JP2009514881A - キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Auroraプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と、上述の化合物および組成物を使用して種々の障害を処置する方法と、上述の化合物を調製するプロセスにも関する。
Auroraプロテインには、3種類の関連するセリン/スレオニンキナーゼ(Aurora−A、−Bおよび−C)があり、細胞周期の分裂期の進行にとって必須である。特に、Aurora−Aは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成および染色体の正確な分離に重要な役割を果たす。Aurora−Bは、染色体パッセンジャータンパクであり、中期板への染色体の整列、紡錘の集合チェックポイントを制御するのに中心的な役割を果たし、細胞質分裂を正しく終了させるために中心的な役割を果たす。
本発明は、Auroraプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および薬学的に受容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、式I
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFはジメチルホルムアミドであり、
n−BuOHはn−ブタノールであり、
t−BuOHはtert−ブタノールであり、
EtOHはエタノールであり、
MeOHはメタノールであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
Rtは保持時間であり、
DCMはジクロロメタンであり、
MeCNはアセトニトリルであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TBTUは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
1H NMRは核磁気共鳴である。
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mM トリスホスフェート)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(1.96g、8.69mmol)およびN−(4−メルカプトフェニル)シクロペンタンカルボキサミド(2.06g、8.69mmol)のアセトニトリル(40ml)溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.88g、8.69mmol、1.21ml)を滴下し、この溶液を0℃で10分間攪拌し、室温で2時間攪拌した。水(15ml)を添加し、懸濁物を濾過し、水(30ml)で洗浄し、乾燥して、淡黄色固体として標題化合物を得た(1.87g、49%)。
3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(160mg、1.63mmol)およびN−(4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド(600mg、1.63mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(248mg、1.96mmol、0.34ml)を添加した。次いで、この混合物を80℃で18時間攪拌し、室温まで冷却した。EtOAc(40ml)を添加し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を7:3 EtOAc:ヘキサン→EtOAc→5%MeOH:EtOAcのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト色固体として標題化合物を得た(431mg、62%)。
N−(4−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド(200mg、0.47mmol)および3−シクロプロピルアゼチジン−3−オール塩酸塩(70mg、0.47mmol)のn−BuOH(5ml)懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン(239mg、1.88mmol、0.30ml)を添加した。この混合物を100℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、EtOAc(30ml)および飽和NaHCO3で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をEtOAc→5%MeOH:EtOAcのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体として標題化合物を得た(70mg、30%)。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(25g、0.128mol)のDMF(100ml)溶液を攪拌し、この溶液にジイソプロピルアミン(19.8g、0.154mol)を添加し、次いで3−アミノ−5−メチルピラゾール(13.7g、0.154mol)を10分間かけて滴下した。この溶液を50℃で16時間加熱し、16時間経過後には出発物質は全て反応していた(LC/MS分析による)。この混合物を周囲温度まで冷却し、水(250ml)に注いだ。沈殿を濾過し、湿った固体をジエチルエーテル(300ml)でスラリー状にした。この固体を再び濾過し、メタノール(100ml)で再び懸濁させた。濾過生成物を焼結物上で風乾し、減圧下で乾燥させた。これにより、オフホワイト色固体として標題化合物を得た(22.1g、収率66%)。
6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−アミン(8g、31.2mmol)のメタノール(200ml)懸濁物を0℃で攪拌し、この懸濁物に、オキソン(44g、71.7mmol)の水(100ml)懸濁物を10分間かけて滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、周囲温度まで加温し、さらに2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を炭酸水素ナトリウム水溶液でスラリー状にした。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を酢酸エチルでスラリー状にし、濾過し、乾燥した。これにより、オフホワイト色固体として標題化合物を得た(7.9g、88%)。
N−(3−フルオロ−4−メルカプトフェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(1.0g、4.8mmol)および6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(1.4g、4.8mmol)のt−ブタノール(10ml)溶液を70℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ガソリン 20%−60%)で精製し、白色固体として標題化合物を得た(800mg、40%)。ES+419。
N−(4−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(160mg、0.38mmol)、3−シクロプロピル(cycloropyl)アゼチジン−3−オール塩酸塩(70mg、0.49mmol)およびDIPEA(0.20ml)をn−ブタノール(1.5ml)に混合し、この混合物をマイクロ波で130℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(10ml)、水(2×10ml)、食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ガソリン 30%−80%)で精製し、白色固体として標題化合物を得た(55mg、29%)。
1−(ジフェニルメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン(30g、0.126mol)のトリエチルアミン(63g、0.628mol)のスラリーを攪拌し、これに三酸化硫黄ピリジン錯体(60g、0.376mol)の無水DMSO(300ml)溶液を30分かけて滴下した。得られた混合物を50℃で30分間加温した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(1L)および酢酸エチル(800ml)の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。次いで、有機溶液をあわせ、水(3×200ml)で洗浄し、飽和食塩水(200ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで5−10% 酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製した。生成物を白色固体として得た(26.2g、86%)。
シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF(0.5M、600ml、0.5mol)溶液を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。この温度で沈殿が生じた。N−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(24.2g、0.102mol)の無水THF(130ml)溶液を30分かけて滴下した。この混合物を−78℃でさらに90分間攪拌し、90分経過後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(400ml)および水(100ml)をゆっくり添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、周囲温度まで加温した。次いで、有機層を分離し(水層は、マグネシウム塩のエマルションであったが、有機層とは容易に分離可能であった)、水層を酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。次いで、有機溶液をあわせ、飽和食塩水(300ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。残渣をシリカゲルで20−30% 酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製した。得られたアルコール(28.3g)をエーテル(350ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。HClエーテル溶液(2M、130ml)を15分かけて滴下した。HCl塩が溶液から析出した。得られたスラリーを0℃でさらに10分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテル(2×100ml)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥した。これにより、生成物を白色固体として得た(28.2g、88%)。
1−ベンズヒドリル−3−シクロプロピルアゼチジン−3−オール塩酸塩(7.78g、24.50mmol)の酢酸エチル(100ml)懸濁物に飽和NaHCO3(100ml)を添加した。この混合物を分液漏斗に移し、全ての固体が溶解するまで激しく振り混ぜた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、油状物になるまで濃縮した。この油状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、−78℃まで冷却した。[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]三フッ化硫黄(5.98g、27.05mmol、5.0ml)を滴下し、この溶液を−78℃で30分間攪拌し、0℃まで加温し、さらに1時間攪拌した。飽和NaHCO3(50ml)および食塩水(50ml)で反応を停止させ、水層をジクロロメタン(50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いて5%酢酸エチル/ガソリンで溶出して精製した。得られたアルコールをエーテル(100ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。HClエーテル溶液(2M、25ml)を5分かけて滴下した。HCl塩が溶液から析出した。得られたスラリーを0℃でさらに10分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテル(20ml)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥した。これにより、生成物を白色固体として得た(4.71g、61%)。
湿った10%パラジウム/炭素(Degussa catalyst)に、窒素雰囲気下でエタノール(100ml)を添加した。1−ベンズヒドリル−3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(6.74g、21.23mmol)のエタノール(50ml)溶液にこの触媒を添加し、混合物をParrシェーカー水素添加装置を用いて60psiで5時間水素添加した。反応物をセライト濾過し、油状物になるまで濃縮した。エーテル(50ml)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、沈殿が生成するまで攪拌した。懸濁物を濾過し、濾過ケーキをエーテル(20ml)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥した。これにより、生成物をオフホワイト色固体として得た(3.00g、93%)。
6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(150g、0.58mol)、3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(132.2g、0.87mol)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(208g、1.61mol)およびイソプロパノール(1.125L)を添加し、加熱して23時間還流させた。この反応物を85℃まで冷却するとわずかに濁った溶液になり、これを濾過し、均一溶液を容積が最小になるまで濃縮した。EtOAc(1L)を添加し、容積が最小になるまで濾過した。EtOAc(1L)およびH2O(1L)を添加し、層を分離した(抽出中に有機物から生成物が結晶化し始めた)。水層をEtOAc(500ml)でさらに抽出した。第1の有機物を乾燥するまで濃縮し、白色固体を得た。ヘキサン(750ml)を第2の有機抽出物に添加し、スラリーを周囲温度で攪拌し、0℃で30分間冷却した。濾過し、大量のヘプタンで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥した。濾過ケーキと、第1の抽出物からの白色固体とを合わせ、所望の生成物155.1gを得た(155.1g、77%)。
6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(130g、389mmol)のMeOH(5.2L)溶液を0℃まで冷却した。温度を5℃未満に維持しながら、このスラリーにオキソン(526g、855mmol)のH2O(5.2L)溶液をゆっくりと添加した。添加後、反応物を一晩で室温まで加温した。10% NaHSO3(325ml)溶液および10% K2CO3(2.6L)溶液を添加して反応混合物を中和し、溶液を濾過し、濾過ケーキをH2O(3.3L)で洗浄した。この固体をH2O(2.6L)でスラリー状にし、溶液を濾過し、濾過ケーキをH2O(3.3L)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥した(72.3g、51%)。
6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(61g、170mmol)および3,3,3−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)プロパンアミド(41g、175mmol)のCH3CN(1300mL)スラリーを加熱し、1.5時間還流させた。この時間中に、スラリーは淡い黄色がかった色から濃い明るい白色に変わった。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、0℃で15分間攪拌した。濾過し、冷CH3CN(650mL)で洗浄した。得られた固体を家庭用掃除機で減圧し、38℃で20時間乾燥させた。白色固体をEtOAc(1300mL)およびNaHCO3(飽和)(1300mL)とともに適切な容器に入れた。この混合物を固体がなくなるまで攪拌した。次いで、層を分離し、水層をEtOAc(390mL)で洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、EtOAc(130mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで容積が最小になるまで濃縮した。得られた混合物をEtOAcおよびヘキサンから再結晶させ、所望の生成物を白色固体として得た(56.2g、72%)。
2−(6−アミノピリジン−3−イルチオ)−6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(300mg、0.7mmol)およびBOC2O(220mg、1mmol)を4.5M 水酸化ナトリウム溶液(0.470ml)およびDCM(10ml)に溶かした溶液にDMAP(5mg)を添加した。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12g、SiO2、EtOAc/ガソリン)で精製し、所望の中間体(60mg、17%)を得た。ES+ 513。この中間体(60mg、0.12mmol)をピリジン(2ml)に溶解し、3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド(34mg、0.23mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド3滴をさらに添加し、さらに30分攪拌して完全に生成物に変換させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(2ml)/TFA(1ml)に溶解し、室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取LCMSで生成し、凍結乾燥し(MeCN/H2O/TFA)、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(25mg、33%)。
4−アミノチオフェノールを溶融させ、フラスコに入れた。脱気EtOAc(1950mL)を添加した。K2CO3(92g、670mmol)の脱気H2O(1300容積)溶液を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、温度を10℃未満に維持しながら、3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド(55.2g、600mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温まで加温した。有機層を分離し、食塩水(1300mL)溶液で洗浄した。次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この固体をヘプタン/EtOAc(390mL/390mL)中で30分間攪拌してスラリー状にした。ヘプタン(780mL)を添加し、スラリーを0℃で30分間冷却した。スラリーを濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥し、所望の化合物を得た(51.3g、87.2%)。
S−4−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)フェニル 3,3,3−トリフルオロプロパンチオエート(44.8g、189mmol)およびEtOH(70mL)をフラスコに入れた。温度を30℃未満に維持しつつ、濃HCl(22.5mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応物を50℃で17.5時間加熱した。反応混合物を50℃で減圧蒸留し、容積を41mLまで減らした。この反応物を室温まで冷却し、H2O(51mL)を添加した。このスラリーを濾過し、濾過ケーキをH2O(3×35mL)で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、所望の化合物(19.9g、58%)を得た。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いて、Aurora−2を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/ml ピルベートキナーゼおよび10μg/ml ラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイの最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals)400μMおよびペプチド(Kemptide,American Peptide(カリフォルニア州サニーベール))570μMであった。40nMのAurora−2存在下、30℃でアッセイを行なった。
25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび10% グリセロールからなるアッセイバッファー溶液を調製した。22nM Aurora−B溶液(1.7mM DTTおよび1.5mM Kemptide(LRRASLG)を含有する)をアッセイバッファーで調製した。96ウェルプレート中で、Aurora−B溶液22μLに化合物ストックDMSO溶液2μlを添加し、混合物を25℃で10分間平衡化させた。最終アッセイ濃度が800μMになるように、アッセイバッファーで調製したストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)16μlを添加することによって酵素反応を開始させた。3時間後に、500mMリン酸16μLを添加することによって反応を停止させ、ペプチド基質への33P取り込み濃度を以下の方法によって決定した。
本発明の化合物を、放射能活性によるアッセイを用いてヒトItkキナーゼのインヒビターとして評価した。
以下に示すアッセイを用いて、JAKを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaClおよび0.01% BSAを含有するキナーゼバッファーで反応を行った。このアッセイの基質濃度は、ATP(200uCi/μmole ATP)5μMおよびポリ(Glu)4Tyr 1μMであった。1nM JAK3を用いて25℃で反応を行った。
JAK−2酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15μMであり、最終ATP濃度が12μMである以外は、上述の実施例13に記載されるようにアッセイを行なった。
放射分析フィルター−結合アッセイを用いて、FLT−3活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みを観察する。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ATP 90μMおよびpE4Y 0.5mg/mlであった(両者ともSigma Chemicals(ミズーリ州セントルイス)から)。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に0.01〜5μMであった。典型的には、試験化合物の10mM DMSOストックから順次希釈し、12点の滴定を行なった。室温で反応を行った。
さまざまな種(雄CD−1マウス、雄Sprague−Dawleyラット、雄Beagleイヌ、雄Cynomolgusサルおよびプールしておいた性別混合のヒト)由来のミクロソームの減少時間プロフィールを作成することによって、ミクロソーム安定性をモニタリングした。化合物のDMSOストック溶液(典型的には10mM)を希釈してアセトニトリル溶液(0.5mM)を得ることによって、化合物のスパイク溶液を作成した。化合物(最終濃度5μM)を、肝臓ミクロソームタンパク質(1mg/mL)およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態(NADPH)−再生システム(RGS)[2mMのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADP)、20.5mMのイソクエン酸、1mLあたり0.5Uのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、30mMの塩化マグネシウムおよび0.1M リン酸バッファー(PB)pH7.4からなる]からなる最終反応混合物(1000μL)とともに、0.1M PB(pH7.4)存在下でインキュベートした。
ECACCから得たColo205細胞を用い、以下に示すアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力および細胞生存率に与える影響について化合物をスクリーニングした。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を用いて、N−末端が切断された(Δ27)Ablキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび3% DMSOを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals、ミズーリ州セントルイス)110μMおよびペプチド(EAIYAAPFAKKK,American Peptide(カリフォルニア州サニーベール))70μMであった。21nM Ablキナーゼを用いて30℃で反応を行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、200μM NADH、60μg/ml ピルベートキナーゼおよび20μg/ml ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
Upstate Cell Signaling Solutions(Dundee,UK)でヒトAblのT315I変異形態を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。最終反応容積25μlで、ヒトAblのT315I変異(5〜10mU)を8mM MOPS(pH7.0)、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM 酢酸Mg、[γ−33P−ATP](特異的な活性約500cpm/pmol、最終的なアッセイ濃度10mM)および目的の試験化合物とともに最終濃度が0〜4μnMの範囲でインキュベートした。MgATP混合物を添加することによって反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加することによって反応を停止させた。反応物10μlをP30濾過マットの上に置き、75mM リン酸で5分間の洗浄を3回繰り返し、メタノールで1回洗浄し、乾燥させてシンチレーション計数した。阻害IC50値は、インヒビター濃度の関数として残った酵素活性の非線形回帰分析から決定した(Prism 3.0,Graphpad Software,カリフォルニア州サンディエゴ)。
放射能活性なホスフェート取り込みアッセイを用いてPlk4を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび2mM DTTの混合物でアッセイを行なった。最終基質濃度は、[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)15μMおよびペプチド(KKKMDATFADQ)300μMであった。25nM Plk4存在下25℃でアッセイを行なった。上に列挙した試薬のうち、ATPおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液30μlを96ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの(典型的には、最終濃度が10μMから順に開始して2倍に希釈)を含有するDMSOストック2μlを2ッ組で添加した(最終DMSO濃度5%)。プレートを25℃で10分間プレインキュベーションし、[γ−33P]−ATP 8μL(最終濃度15μM)を添加して反応を開始させた。180分後に、100μLの0.14M リン酸を添加して、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore,カタログ番号MAPHN0B50)を100μLの0.2M リン酸を用いて前処理した後、停止させたアッセイ混合物125μLを添加した。プレートを200μLの0.2Mリン酸を用いて4回洗浄した。乾燥後、Optiphase「SuperMix」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)100μLをウェルに添加した後、シンチレーション計数した(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac)。全てのデータ点の値から平均バックグラウンド値を引いた後、Prismソフトウェアパッケージ(Macintosh,GraphPad Software(米国カリフォルニア州サンディエゴ)のGraphPad Prism version 3.0cx)を用いた初期速度データの非線形回帰分析によってKi(app)データを算出した。
当業者に既知のスクリーニング法を用いて、Arg(Ab1−2)、FGFR1、MLK1、Tie2およびTrkAを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。上述の酵素は全て、ATPのKmまたはそれに近いATP濃度でスクリーニングした。
Claims (17)
- R5がCH2CF3である、請求項3に記載の化合物。
- Cyがシクロプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、組成物。
- 生体サンプルにおいてAuroraプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体サンプルと請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程を含む、方法。
- 患者において増殖性障害を処置する方法であって、該患者に請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記増殖性障害が、処置の必要な患者において黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎癌(renal cancer)、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭部および頸部の癌、腎癌(kidney cancer)、肝臓癌から選択される癌、黒色腫、肉腫、または甲状腺癌から選択され、前記方法が、該患者に請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、請求項12に記載の方法。
- 処置の必要な被検体において癌を処置する方法であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の治療薬剤とを逐次投与するか、または同時に投与する工程を含む、方法。
- 前記治療薬剤が、タキサン、bcr−ablインヒビター、EGFRインヒビター、DNA損傷剤および代謝拮抗物質から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記治療薬剤が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記治療薬剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEKインヒビター、U0126、KSPインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項14に記載の方法。
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CA2694381A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
CA2685876A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
ES2369596T3 (es) * | 2007-05-04 | 2011-12-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de amino-tiazolil-pirimidina y su uso para el tratamiento del cáncer. |
UA99459C2 (en) * | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
CN101687852A (zh) * | 2007-05-24 | 2010-03-31 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物 |
WO2008154026A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
WO2009018415A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
EP2727910B1 (en) | 2007-09-21 | 2016-03-16 | Array Biopharma, Inc. | Pyridin-2-yl-thiourea and Pyridin-2-yl-amine derivatives as intermediates for the preparation of Pyridin-2yl-amino-1,2,4-thiadiazole glucokinase activators |
WO2009086012A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Curis, Inc. | Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety |
US20110033461A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-02-10 | Vladimir Ratushny | Combination Therapy for the Treatment of Cancer |
ATE543811T1 (de) * | 2008-03-13 | 2012-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridazinderivate als faktor-xia-inhibitoren |
AU2009225665B9 (en) * | 2008-03-17 | 2015-01-15 | The Scripps Research Institute | Combined chemical and genetic approaches for generation of induced pluripotent stem cells |
KR20110017445A (ko) * | 2008-06-11 | 2011-02-21 | 아스트라제네카 아베 | 암 및 골수증식성 장애의 치료에 유용한 트리시클릭 2,4-디아미노-l,3,5-트리아진 유도체 |
MX2011002484A (es) * | 2008-09-05 | 2011-09-26 | Avila Therapeutics Inc | Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles. |
KR20110071098A (ko) * | 2008-09-30 | 2011-06-28 | 아스트라제네카 아베 | 복소환 jak 키나제 억제제 |
AU2009330727B2 (en) | 2008-12-22 | 2016-07-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of Aurora kinase inhibitors and anti-CD20 antibodies |
KR20120016676A (ko) * | 2009-06-09 | 2012-02-24 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
RU2012114902A (ru) | 2009-09-16 | 2013-10-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы |
BR112012015721A2 (pt) | 2009-12-30 | 2017-09-26 | Avila Therapeutics Inc | modificação covalente de proteínas dirigida por ligante |
WO2012000103A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | University Health Network | Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor |
BR112013002182B8 (pt) * | 2010-07-30 | 2023-02-28 | Oncotherapy Science Inc | Compostos derivados de quinolina, composição farmacêutica, inibidor de melk, agente modulador de expressão de melk, agente antitumor, agente terapêutico e/ou preventivo para uma doença que envolve a superexpressão de melk contendo os mesmos e uso dos referidos compostos |
WO2012112674A2 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
MY161925A (en) | 2011-07-27 | 2017-05-15 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
JP2014524456A (ja) | 2011-08-25 | 2014-09-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | セリン/スレオニンpak1阻害剤 |
CN103781779B (zh) * | 2011-09-05 | 2016-06-08 | 浙江海正药业股份有限公司 | 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 |
AU2012345732B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-07-14 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
BR112014015549A8 (pt) | 2011-12-22 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | composto, método de inibição da atividade pak1, método para o tratamento, processo, composição, utilização de um composto e invenção |
EP2852586A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-04-01 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
NZ700928A (en) | 2012-04-24 | 2017-06-30 | Vertex Pharma | Dna-pk inhibitors |
WO2013173506A2 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
US9539259B2 (en) | 2012-05-23 | 2017-01-10 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
MX367055B (es) | 2012-06-26 | 2019-08-02 | Del Mar Pharmaceuticals | El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa. |
CA2890018A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Nant Holdings Ip, Llc | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications |
KR102216284B1 (ko) | 2013-03-12 | 2021-02-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Dna-pk 억제제 |
US9550760B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-24 | Nantbioscience, Inc. | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications |
US11491154B2 (en) | 2013-04-08 | 2022-11-08 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
HUE041877T2 (hu) | 2013-10-17 | 2019-06-28 | Vertex Pharma | (S)-N-Metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propán-2-il)kinolin-4-karboxamid kokristályai és deuterált származékai DNS-PK inhibitorokként |
WO2015085289A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies |
MY191736A (en) | 2014-12-23 | 2022-07-13 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
EP3302465A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-04-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
RU2758669C2 (ru) | 2016-09-27 | 2021-11-01 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк |
EP4095135A1 (en) * | 2016-12-14 | 2022-11-30 | Intervet International B.V. | Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors |
US11440898B2 (en) | 2016-12-28 | 2022-09-13 | Minoryx Therapeutics S.L. | Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase |
CN106841420A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-06-13 | 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 | 一种LC‑MS/MS测定大鼠血浆中Ly‑7u浓度的方法 |
WO2019195658A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
CN110132795A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-16 | 华核(天津)新技术开发有限公司 | 放射性去污效率测试方法 |
WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
CA3170252A1 (en) * | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Chun-Ping Chang | Pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses |
US11643394B2 (en) | 2020-04-30 | 2023-05-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Krüppel-like factor 15 (KLF15) small molecule agonists in kidney disease |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004000833A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase |
JP2004517894A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
WO2008131103A2 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors |
JP2009514887A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3133081A (en) | 1964-05-12 | J-aminoindazole derivatives | ||
US3935183A (en) * | 1970-01-26 | 1976-01-27 | Imperial Chemical Industries Limited | Indazole-azo phenyl compounds |
BE754242A (fr) | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
US3998951A (en) | 1974-03-13 | 1976-12-21 | Fmc Corporation | Substituted 2-arylquinazolines as fungicides |
DE2458965C3 (de) | 1974-12-13 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
MA18829A1 (fr) | 1979-05-18 | 1980-12-31 | Ciba Geigy Ag | Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique |
DOP1981004033A (es) | 1980-12-23 | 1990-12-29 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas. |
SE8102193L (sv) | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
SE8102194L (sv) | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna |
JPS58124773A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤 |
EP0136976A3 (de) | 1983-08-23 | 1985-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren |
DE3725638A1 (de) | 1987-08-03 | 1989-02-16 | Bayer Ag | Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5597920A (en) | 1992-04-30 | 1997-01-28 | Neurogen Corporation | Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes |
JPH0665237A (ja) | 1992-05-07 | 1994-03-08 | Nissan Chem Ind Ltd | 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤 |
PT672042E (pt) | 1993-10-01 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Derivados de pirimidinoamina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao |
AU700964B2 (en) | 1994-11-10 | 1999-01-14 | Cor Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
IL117659A (en) | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
US5935966A (en) | 1995-09-01 | 1999-08-10 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
WO1997009325A1 (en) | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6716575B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
EP0912559B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-11-06 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
JPH10130150A (ja) | 1996-09-05 | 1998-05-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 酢酸アミド誘導体からなる医薬 |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998014450A1 (en) | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
KR20000049048A (ko) | 1996-10-11 | 2000-07-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제 |
BR9814817A (pt) | 1997-10-10 | 2002-01-08 | Cytovia Inc | Inibidores de apoptose de dipeptìdio e o uso dos mesmos |
US6267952B1 (en) * | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
JP2000026421A (ja) | 1998-01-29 | 2000-01-25 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤 |
BR9908004A (pt) | 1998-02-17 | 2001-12-18 | Tularik Inc | Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral |
ATE295177T1 (de) | 1998-03-16 | 2005-05-15 | Cytovia Inc | Dipeptid kaspase inhibitoren und deren verwendung |
ID27600A (id) | 1998-06-02 | 2001-04-12 | Osi Pharm Inc | KOMPOSISI PIROLO (2,3d) PIRIMIDIN DAN PENGGUNAANNYA |
WO1999065897A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
WO2000011003A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
DK1119567T3 (da) | 1998-10-08 | 2005-07-25 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater |
GB9828640D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
MXPA01009805A (es) | 1999-03-29 | 2004-07-30 | Univ Ulster | Peptido. |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US20020065270A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
BR0104424A (pt) | 2000-02-05 | 2002-01-08 | Vertex Pharma | Composições de pirazol úteis como inibidores de erk |
HUP0301117A3 (en) * | 2000-02-17 | 2004-01-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
DE60111509T2 (de) | 2000-04-03 | 2006-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease |
PL360439A1 (en) | 2000-06-28 | 2004-09-06 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
SI1385870T1 (sl) | 2000-07-21 | 2010-08-31 | Schering Corp | Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C |
BR0113574A (pt) | 2000-08-31 | 2003-07-22 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase |
HUP0302173A2 (hu) | 2000-09-15 | 2003-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kináz inhibitorokként alkalmazható pirazolvegyületek |
US7473691B2 (en) | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
ATE335737T1 (de) | 2000-09-15 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren |
US6613776B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6610677B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6641579B1 (en) | 2000-09-29 | 2003-11-04 | Spectrasonics Imaging, Inc. | Apparatus and method for ablating cardiac tissue |
US6716851B2 (en) | 2000-12-12 | 2004-04-06 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
DE10061863A1 (de) | 2000-12-12 | 2002-06-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA) |
MY130778A (en) | 2001-02-09 | 2007-07-31 | Vertex Pharma | Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof |
US6759983B2 (en) * | 2001-03-28 | 2004-07-06 | Strategic Analysis, Inc. | Method and device for precise geolocation of low-power, broadband, amplitude-modulated signals |
DE60223790T4 (de) * | 2001-03-29 | 2009-05-07 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase |
WO2002083667A2 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
WO2002085909A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3 |
CA2446864C (en) | 2001-05-16 | 2011-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of src and other protein kinases |
JP4541695B2 (ja) * | 2001-06-15 | 2010-09-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとしての5−(2−アミノピリミジン−4−イル)ベンズイソキサゾール |
ES2271283T3 (es) | 2001-07-03 | 2007-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoxazolil-pirimidinas como inhibidores de las proteinas quinasas src y lck. |
US6698980B2 (en) * | 2001-07-30 | 2004-03-02 | Stewart Mining Products Inc. | Rock stabilizing apparatus and method |
WO2003026664A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Corporation | 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors |
US6569499B2 (en) * | 2001-10-02 | 2003-05-27 | Xerox Corporation | Apparatus and method for coating photoreceptor substrates |
DE60236322D1 (de) * | 2001-12-07 | 2010-06-17 | Vertex Pharma | Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer |
US20040009981A1 (en) | 2002-03-15 | 2004-01-15 | David Bebbington | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
DE60332433D1 (de) | 2002-03-15 | 2010-06-17 | Vertex Pharma | Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer |
US7863282B2 (en) * | 2003-03-14 | 2011-01-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
EP1485381B8 (en) | 2002-03-15 | 2010-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases |
EP1485376B1 (en) * | 2002-03-15 | 2007-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
US20030207873A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-11-06 | Edmund Harrington | Inhibitors of Src and other protein kinases |
AU2003237121A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
US7361665B2 (en) * | 2002-07-09 | 2008-04-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases |
WO2004013140A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3 |
US7262200B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
JP2004224944A (ja) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Kuraray Plast Co Ltd | 高周波接着性に優れた熱可塑性樹脂組成物 |
EP1678169B1 (en) | 2003-10-17 | 2009-07-22 | Astrazeneca AB | 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer |
MY141220A (en) * | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
GB0402653D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Cyclacel Ltd | Compounds |
ATE529430T1 (de) | 2005-07-28 | 2011-11-15 | Vertex Pharma | Caspase-hemmer-propharmaka |
ATE542814T1 (de) | 2005-08-18 | 2012-02-15 | Vertex Pharma | Pyrazinkinaseinhibitoren |
WO2007023382A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors |
KR101487027B1 (ko) * | 2005-09-30 | 2015-01-28 | 미카나 테라퓨틱스, 인크. | 치환된 피라졸 화합물 |
WO2007059299A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2086965B1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
EP2099787B1 (en) * | 2006-12-19 | 2010-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
CN101573342A (zh) * | 2006-12-29 | 2009-11-04 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的5,6-取代的嘧啶类化合物 |
WO2008112646A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
AU2008226466B2 (en) | 2007-03-09 | 2013-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
MX2009009590A (es) * | 2007-03-09 | 2009-11-10 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
JP2010522194A (ja) * | 2007-03-20 | 2010-07-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害薬として有用なアミノピリミジン |
CA2685876A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
CA2694381A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
AU2008247595A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
CN101687852A (zh) * | 2007-05-24 | 2010-03-31 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物 |
NZ624460A (en) | 2009-03-20 | 2015-12-24 | Vertex Pharma | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
-
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- 2012-12-19 JP JP2012276504A patent/JP2013075904A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004517894A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2004517926A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2004518743A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
WO2004000833A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase |
JP2009514887A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
WO2008131103A2 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536760A (ja) * | 2007-08-15 | 2010-12-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 |
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