JP2002535244A - 非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体 - Google Patents

非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体

Info

Publication number
JP2002535244A
JP2002535244A JP2000574479A JP2000574479A JP2002535244A JP 2002535244 A JP2002535244 A JP 2002535244A JP 2000574479 A JP2000574479 A JP 2000574479A JP 2000574479 A JP2000574479 A JP 2000574479A JP 2002535244 A JP2002535244 A JP 2002535244A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
gnrh
solution
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000574479A
Other languages
English (en)
Inventor
マーク・ブライアン・アンダーソン
ハーレッシュ・エヌ・バジー
ディビッド・ロバート・ルチン
ジェネビーブ・デガスマン・パデレス
ベッド・ピー・パサック
ランス・クリストファー・クリスティー
ユーフェン・ホン
アイリーン・バレンズエラ・トンプキンス
ハイタオ・リー
ジェイムス・ファウスト
Original Assignee
アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド filed Critical アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
Publication of JP2002535244A publication Critical patent/JP2002535244A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を阻害することが可能な非ペプチドＧｎＲＨ剤が記載されている。このような化合物、及び、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック、活性代謝産物は、哺乳類の生殖疾患及びステロイドホルモン依存性腫瘍の治療、並びに、性腺刺激ホルモン抑制が指標となる生殖能力調節に好適である。それらの調製に有用な化合物及び中間体の合成方法も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の技術分野及び産業上の利用可能性 本発明は、一般にヒト性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に影響
する化合物に関する。より具体的には、非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬又は作用薬、
及び、その調製方法に関する。これらの非ペプチドＧｎＲＨ剤は、好適な物理的
、化学的及び生物学的特質を有し、下垂体−性腺軸の調節により介在される疾患
又は症状に対する有用な薬剤である。本発明の化合物は、ペプチド剤の分解及び
生物分散の問題を避けるものである。
【０００２】発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）としても知られている、性腺刺激
ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、生殖生物学において中心的な役割を果た
している。数多くの類似体が、数が増加している臨床適応症に対し使用されてき
た。ＧｎＲＨデカペプチド（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２又はｐ−ＥＨＷＳＹＧＬ
ＲＰＧ−ＮＨ２）は、酵素プロセッシングによる巨大前駆体より内側基底視床下
部のニューロン中で生産される。デカペプチドは下垂体門脈の循環系へ拍動状に
放出され、ＧｎＲＨは、下垂体門脈の循環系で、脳基底部に位置する下垂体前葉
中の高親和性受容体（７−トランスメンブレンＧ−タンパク質連結受容体）と相
互作用する。ＧｎＲＨは、下垂体中で２つの性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン
）：黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を誘発す
る。精巣及び卵巣中で、ＬＨは、テストステロン及びエストラジオールのそれぞ
れの生産を刺激する。ＦＳＨは、女性の卵胞成長と男性の精子形成を刺激する。
適正に機能しているとき、ＧｎＲＨの拍動間隔の放出及び濃度レベルは、性腺の
ステロイド合成の維持、並びに、成長及び性的発達に関連する通常の生殖機能に
とって重大なものである。
【０００３】 ＧｎＲＨに対する下垂体の応答は、一生を通じて大きく変化する。ＧｎＲＨ及び
性腺刺激ホルモンは、妊娠約１０週間目に初めて現れる。ＧｎＲＨに対する感度
は、生後最初の３カ月間で急激に上昇した後、思春期が開始するまで減少する。
思春期前、ＧｎＲＨに対するＦＳＨ応答は、ＬＨのそれより大きい。いったん思
春期が開始すると、ＧｎＲＨに対する感度が増し、拍動状のＬＨ分泌が結果とし
て生じる。思春期後期及び生殖期間を通して、ＬＨ応答はＦＳＨのそれより大き
く、拍動状のＧｎＲＨ放出が１日中生じる。拍動状のＧｎＲＨ放出は、拍動状の
ＬＨ及びＦＳＨ放出をもたらし、よって、テストステロン及びエストラジオール
が性腺から放出される。更年期後、ＦＳＨ及びＬＨ濃度が上昇して、閉経後のＦ
ＳＨ濃度はＬＨのそれより高くなる。
【０００４】 動物及びヒトに対するＧｎＲＨ作用薬及び拮抗薬の長期にわたる投与で、ＬＨ及
びＦＳＨ双方の循環濃度は減少する。ＧｎＲＨ作用薬は、下垂体上の受容体を刺
激する内因性ＧｎＲＨに似せた化合物であり、ＬＨ及びＦＳＨの放出を招く。性
腺ホルモン生産における一過性の上昇又は「再燃」応答後、ＧｎＲＨ拮抗薬の長
期にわたる投与により、ＧｎＲＨ受容体の調整低下が生じる。ＧｎＲＨ受容体の
調整低下及び下垂体の脱感作により、ＬＨ及びＦＳＨ循環濃度が減少する。症状
を悪化させるホルモンの再燃があるにもかかわらず、ＧｎＲＨ作用薬は、性ステ
ロイド依存性病態変化に対する優れた治療薬であった。例えば、ＧｎＲＨ作用薬
は、テストステロン生産を減少させ、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）において前立腺
の大きさを減少させ、前立腺ガンにおいて腫瘍成長を遅くするのに使用されてき
た。この化合物は、胸部及び卵巣ガンの治療にも使用されてきた。
【０００５】 近年、ＧｎＲＨ拮抗薬は、臨床評価にも利用されるようになった。ＧｎＲＨ拮抗
薬は，作用薬に伴う再燃が観察されることなく、下垂体に直接作用する。（通常
デカペプチドである）ＧｎＲＨ拮抗薬の使用は、胸部、卵巣及び前立腺ガンの治
療に関する文献中で報告がなされてきた。作用薬等、拮抗薬のその他の使用とし
て、（痛みを伴う子宮内膜症を含む）子宮内膜症、子宮筋腫、（多嚢胞性卵巣疾
患を含む）卵巣及び乳房嚢胞性疾患、前立腺肥大、（例えば２次的無月経等の）
無月経、並びに、早熟思春期等が挙げられる。これらの化合物は、月経前症候群
（ＰＭＳ）の症状の緩和にも利用できる。さらに、拮抗薬は、哺乳類男性中の性
腺刺激ホルモン分泌を調整して、（例えば、男性用避妊薬として）精子形成を阻
止し、また男性の性交不快感を治療するのにも使用できる。重要なことに、Ｇｎ
ＲＨ拮抗薬（及び作用薬）は、下垂体−性腺軸の可逆的な抑制が望まれる治療に
利用できる。
【０００６】 下垂体前葉細胞及びある種の腫瘍細胞型におけるＧｎＲＨ受容体の存在は、これ
らの受容体に作用し、ホルモン依存性及びホルモン非依存性ガンの両方を治療す
る薬品の発展の機会を付与した。 ５０年以上の間、アンドロゲン遮断は、前立腺ガン腫転移の治療に対する最も効
果的な治療系であった。根本的原理は、単純である――前立腺は、適正な成長、
維持及び機能の為にアンドロゲンを必要とする。さらに、前立腺ガン及び良性前
立腺肥大は、男性に見られるものであり、継続的なアンドロゲンの曝露という環
境下で発達する。このように、ＧｎＲＨ拮抗薬を利用して前立腺−性腺軸を遮断
することで、アンドロゲン生産を減少させ、腫瘍成長を調整する結果となる。そ
の上、ＧｎＲＨ拮抗薬は、腫瘍細胞上の受容体を閉塞することにより腫瘍成長に
直接作用する。性ホルモン及びＧｎＲＨの双方に対し直接応答するこれらのガン
種に対して、拮抗薬は２つの機構で腫瘍成長を遅延させる効果があるはずである
。ＧｎＲＨ受容体は、多くの前立腺及び乳房ガン細胞に存在するので、ＧｎＲＨ
拮抗薬は、ホルモン非依存性腫瘍の治療にも効果的であると推測される。近時の
文献例は、ＧｎＲＨ受容体が数多くのガン細胞種上に存在することを示唆してい
る：
【０００７】 ・前立腺ガン：ＧｎＲＨ作用薬は、試験管内及び生体内において、アンドロゲン
依存性（ＬＮＣａＰ）及びアンドロゲン非依存性（ＤＵ１４５）ヒト前立腺ガン
細胞種の双方の成長を阻害する作用を発揮する。Ｍｏｎｔａｇｎａｎｉら、Ａｒ
ｃｈ．Ｉｔａｌ．Ｕｒｏｌ．Ａｎｄｒｏｌ． １９９７年、６９（４）、２５７
−２６３頁。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ヌードマウス中のアンドロゲン非依存性ＰＣ−
３前立腺ガンの成長を阻害する。Ｊｕｎｇｗｉｒｔｈら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ，１
９９７年、３２（３）１６４−１７２頁。 ・卵巣ガン：ヒト卵巣ガン中のＧｎＲＨ受容体の実例による説明は、その悪性腫
瘍におけるＧｎＲＨアナログに基づく治療的アプローチの使用に基本原理を付与
した。Ｓｒｋａｌｏｖｉｃら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ、１９９８年、１２（３
）、４８９−４９８頁。 ・胸部ガン：胸部ガンは、４０歳を超える女性に最も一般的な種類のガンである
。内分泌系介入は、進行した胸部ガン、特にエストロゲン依存性ガンの治療技術
として主要な治療の選択肢を代表するものである。性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン及びその受容体遺伝子は、繊維嚢胞性病及びガンを有するヒト胸部中で発現す
る。Ｋｏｔｔｌｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９７年、７１（４）、
５９５−５９９頁。
【０００８】 これまで、利用できるＧｎＲＨ拮抗薬は、主にＧｎＲＨのペプチドアナログであ
った。参照、例えば、国際公報Ｎｏ．ＷＯ９３／０３０５８。ペプチドホルモン
のペプチド拮抗薬は、しばしば、極めて強力である；しかしながら、ペプチド拮
抗薬の使用は概して問題を伴う、なぜなら、ペプチドは生理的酵素により分解さ
れ、しばしば治療されるべき生物体中に分散するのに不十分であるからだ。すな
わち、そのようなことから、薬としての効果が制限される。結局、現在ペプチド
ホルモンＧｎＲＨの非ペプチド拮抗薬が必要とされる。
【０００９】発明の要約 本発明の目的は、上記作用機構の双方を活用した小分子非ペプチドＧｎＲＨ拮抗
薬を発展させることである。非ペプチドＧｎＲＨ剤は、ペプチドと比べて、物理
的、化学的及び生物的性質に優れており、腫瘍細胞上の受容体を直接標的とする
ことによって、前立腺−性腺軸を介して介在する疾患に対する有用な薬剤であろ
う。この受容体に作用して、ホルモン依存性及びホルモン非依存性ガンの双方を
治療する薬品を開発する必要がある。 本発明の別の目的は、ＧｎＲＨ受容体に結合する、すなわち活性を調節するＧｎ
ＲＨ剤（作用薬又は拮抗薬）、特に強力なＧｎＲＨ拮抗薬である非ペプチド化合
物を付与することである。本発明の別の目的は、ＧｎＲＨの治療的調節を必要と
する個人に対する効果的な治療を付与し、ＧｎＲＨ調節により介在された疾患及
び症状の治療方法を付与することである。
【００１０】 このような目的は、ＧｎＲＨ調節により介在された症状に対する医薬品として有
用な本発明の非ペプチドＧｎＲＨ化合物により達成された。本発明の化合物は、
より良く生物分散し、生理学的酵素による分解に対して耐性があるので、ペプチ
ド化合物より医薬上好適なものである。さらに、本発明は、化合物の合成方法、
及び、化合物を製造するのに有用な中間体化合物を供する。 本発明は、一般式Ｉ：
【００１１】
【化１１】
【００１２】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２から選択され；
【００１３】
【化１２】
【００１４】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でもよく、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基、好ましくは低級アルキル基
から選択される； で表される化合物に関する。
【００１５】 ある実施形態において、Ｒ１又はＲ２は、−ＯＨ又は＝Ｏであってよく；及び／
又は、Ｒ８も水素であってよく； 並びに／又は、ＲはＣＯＲ若しくは水素であってよく；及び／又は、Ｒ８は、炭
素原子をいずれの所望の数で有していてよく； 並びに／又は、Ｒ８及びＲ９は、環を形成してもよく；及び／又は、Ｒ５とＲ６ 、若しくは、Ｒ３とＲ４等の隣接するＲ基は、いずれもＲ６及びＲ７に関して記
載したような環を形成してよく； 並びに／又は、Ｒ６は、ＣＯＲであってよく；及び／又は、前記（ｈｅｔ）基は
、置換若しくは無置換であって良い。 また、別の実施形態において、Ｒ８及び／又はＲ９は、複素環基、又は、式Ｉの
窒素とアミド結合を形成する化合物から選択されてもよい。 すなわち、Ｒ８及びＲ９は、一般式Ｉの窒素と結合する炭素で開始するいずれの
基であってよい。 本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩ：
【００１６】
【化１３】
【００１７】 式中、不特定基は上記定義したものである。 特に好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化１４】
【００１９】 式中、Ｒ８は、上記定義したものである。好ましいＲ８として：アリール基、−
ＣＨ２−アリール基、−ＣＨ２−複素アリール基、−ＣＨ２−シクロアルキル基
、及び、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール基が挙げられ、ｎは、１〜４の整数であ
る。 本発明の好ましい化合物として、シクロヘキシル置換基でのシス及びトランス両
方の異性体：
【００２０】
【化１５】
【００２１】
【化１６】
【００２２】 等：
【００２３】
【化１７】
【００２４】 が挙げられる。 上記式の化合物の他に、本発明のＧｎＲＨ剤として、そのような化合物の医薬上
許容される塩、多量体型、プロドラック及び活性代謝産物が挙げられる。このよ
うな非ペプチド剤は、生物分散及び生理学的酵素による分解に対する耐性がより
良いので、ペプチド剤より医薬上好適である。 本発明は、また医薬上許容される基剤又は希釈剤と組み合せた本発明のＧｎＲＨ
剤を治療上効果的な量有する医薬組成物にも関する。その上、本発明は、本発明
のＧｎＲＨ剤を治療上効果的な量投与することからなる、哺乳類中の性腺刺激ホ
ルモン分泌の調整方法にも関する。 本発明は、式Ｉの化合物を製造するのに有用な方法及び中間体にも関する。 その他の本発明の特徴、目的及び優位性は、以下の発明の詳細な記載及びその好
ましい実施形態より明らかとなる。発明の詳細な記載及び好ましい実施形態 本発明の化合物には、１つ又は複数の不斉中心を含有し、すなわち、エナンチオ
マー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体型を生じうるものがある。本発
明は、そのようなありうる立体異性型、並びに、そのラセミ体及び光学的に純粋
な型全てを含むものとする。ここで記載される化合物は、オレフィン二重結合を
含有する場合、Ｅ及びＺ幾何異性体を包含することを意図する。 ここで表される化学式は、互変異性体現象を示していても良い。本明細書中に示
された構造式は、ありうる互変異性体型の１つを表すものにすぎず、本発明は、
なお互変異性体型全てを包含するものと理解されるべきである。
【００２５】 「アルキル基」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の
アルキル基を表す。アルキル基の例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。「低級アルキル基」という
用語は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ１−８アルキル基）を表す。
好適な置換アルキル基として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフ
ルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ヒドロキシ
メチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる
。 「アルケニル基」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
のアルケニル基を表す。アルケニル基の例示として、２−プロペニル基、２−ブ
テニル基、３−ブテニル基、２，２−メチルプロペニル基、２−ヘキセニル等が
挙げられる。
【００２６】 「アルキニル基」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
のアルキニル基を表す。アルキニル基の例として、２−プロピニル基、３，４−
メチルペンチニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられる。 「炭素環」という用語は、各環に３〜７個の炭素原子を有する単環状又は複環状
の（ヘテロ原子を含有しない）炭素環構造を表し、飽和、部分的に飽和又は不飽
和でもよい。「炭素環」の例として、シクロアルキル基及びアリール基が挙げら
れる。 「複素環」という用語は、各環に３〜７個の原子（炭素原子及びヘテロ原子）を
有する、Ｎ，Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子が１つ又は複数ある単環状又は
複環状の環構造を表し、飽和、部分的に飽和又は不飽和でもよい。「複素環」の
例として、テトラヒドロキシフラニル基、テトラヒドロキシピラニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
【００２７】 ここで用いられる「シクロアルキル基」という用語は、二環型又は三環型のシク
ロアルキル構造等、３〜１２個の炭素を有する飽和炭素環を表す。好適な「シク
ロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。 「アリール基」及び「ヘテロアリール基」という用語は、単環状及び複環状の不
飽和又は芳香族環構造を表し、「アリール基」は炭素環のものをいい、「ヘテロ
アリール基」は複素環のものをいう。芳香族環構造の例として、フェニル基、ナ
フチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、フリル基、チエニル基、
ピロロリル基、ピリジル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピ
ラジニル基、ピリダジニル基、１，２，３−トリアジニル基、１，２，４−オキ
サジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１−Ｈ−テトラゾール−５
−イル、インドリル基、キノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル
基（チオナフテニル基）等が挙げられる。そのような基は、１つ又は複数の好適
な置換基、例えば、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ）；低級アルキル基；ＯＨ
；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＯ２Ｈ；Ｏ−低級アルキル基；アリール基；アリール−低級
アルキル基；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＣＦ３；ＯＣＦ３；等から選択される置換基で任
意に置換されてよい。そのような基は、縮合環構造又は架橋結合、例えば、ＯＣ
Ｈ２−Ｏ等で任意に置換されてもよい。
【００２８】 「アリール−低級アルキル基」という用語は、アリール基を結合した低級アルキ
ル基を表す。例として、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基、ナフチ
ルメチル基等が挙げられる。アリール基−低級アルキル基は、任意に置換されて
もよい。 一般に、式Ｉ中の、不特定基に関する様々な基や官能基は、１つ又は複数の好適
な置換基により任意に置換されてよい。置換基の例として、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ
，Ｂｒ又はＩ）、低級アルキル基、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−
Ｏ−低級アルキル基、−アリール基、−アリール−低級アルキル基、−ＣＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ
アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｏ−ハロアルキル基（例
えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２）等が挙げられる。 式Ｉの化合物に加え、本発明のＧｎＲＨ剤は医薬上許容される塩、多量体型、プ
ロドラック、及び、式Ｉの化合物の活性代謝産物を含有する。このような非ペプ
チド剤は、生物分散性がよりよく、生理学的酵素による分解に対して耐性を有す
るので、ペプチド剤より医薬上優れている。
【００２９】 さらに、式Ｉは、利用できれば、化合物の非溶媒和型同様、溶媒和型も包含する
ことを意図されている。このように、式Ｉとして、水和物及び非水和物型等の示
した構造を有する化合物が挙げられる。 上記で示したように、本発明によるＧｎＲＨ剤として、当業者に既知の技法を用
いて容易に得ることができる、式Ｉの化合物の活性互変異性体及び立体異性体型
も挙げることができる。例えば、光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、例えば、
キラル合成及びキラル剤を使用して立体特異的合成で調製することができるし、
あるいはラセミ混合物は、従来の技法を用いて分割することができる。
【００３０】 さらにＧｎＲＨ剤として、式Ｉの化合物の活性型の多価又は多量体型が挙げるこ
とができる。そのような「多重物」は、例えば基剤部位が提供する骨格を使用し
て、多数の活性化合物を互いに極めて近接させて結合又は位置させることにより
作られる。さまざまな大きさの（すなわち、異なる数の活性化合物を結合する）
多重物を試験して、受容体結合に関する最適なサイズの多量体に達することがで
きる。このような受容体結合基間の間隔が最適な活性受容体結合化合物の多価型
が付与されることにより、受容体結合が強化されうる（参照、例えば、Ｌｅｅら
、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、２３：４２５５）。当業者は、好適な基剤部
位又は連結（ｌｉｎｋｅｒ）単位を選択することにより、多重度及び間隔を調節
することができる。有用な基として、本発明の活性化合物が持つ官能基と反応す
ることができる官能基を多数含有する分子支持体が挙げられる。ＢＳＡ（牛血清
アルブミン）又はＨＡＳ等のタンパク質、ペンタペプチド、デカペプチド、ペン
タデカペプチド等のペプチド、並びに、標的有機体内の吸収性、輸送性及び残存
への有益な効果に応じて選択される非生物化合物等、いろいろな基剤部位が高活
性多重物を構築するのに使用される。アミノ基、メルカプト基、水酸基、アルキ
ルアミノ基等の基剤部位上の官能基は、本発明の化合物への安定した結合、固定
化化合物間の最適な配置、及び、最適な生物学的性質を得るよう選択できる。
【００３１】 さらに、本発明のＧｎＲＨ剤として、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が挙げ
られる。「医薬上許容される」という用語は、医薬上許容され、ＧｎＲＨ剤が投
与される患者に対して実質的に無毒である塩の型を表す。医薬上許容される塩と
して、好適な無毒有機若しくは無機酸又は塩基から形成される従来の酸付加塩又
は塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、
並びに、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、
イセチオニック酸（ｉｓｅｔｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、蓚酸、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安
息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マレイン水素酸、グルタ
ミン酸、サリチル酸、スルファミン酸及びフマル酸などの有機酸から誘導される
ものが挙げられる。塩基付加塩の例として、水酸化アンモニウム（例えば、水酸
化テトラメチルアンモニウム等の４級水酸化アンモニウム）、アルカリ又はアル
カリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグ
ネシウム）水酸化物等の無機塩基から誘導されるもの、並びに、アミン、ベンジ
ルアミン、ピペリジン及びピロリジン等の有機塩基から誘導されるものが挙げら
れる。
【００３２】 「プロドラック」という用語は、医薬上許容される式Ｉの化合物（又はその塩）
の代謝前駆体を表す。プロドラックは、患者に投与されるときは不活性であって
もよいが、生体内では式Ｉの活性化合物に変換されているものである。「活性代
謝産物」という用語は、医薬上許容され効果的な式Ｉの化合物の代謝産物を表す
。式Ｉの化合物のプロドラック及び活性代謝産物は、 当業者に既知の技法を用
いて測定できる。 いろいろな既知の検定及び技法が、ＧｎＲＨ系での様々な化合物型の活性水準を
測定するのに用いられる。リガンド結合検定は、関係する受容体との相互作用を
測定するのに使用される。結合に関係する場合、受容体結合による定量可能な変
化を示す蛍光剤、酵素、放射性同位体等を標識とする、標識受容体を使用できる
。または、当業者は、抗体が標識される場合、受容体へ抗体を付与することがで
き、シグナル増幅可能とすることができる。リガンドが検出可能な水準で標識さ
れる場合、受容体に結合したリガンドの拮抗的置換により結合を測定することも
できる。作用薬及び／又は拮抗薬活性に関係する場合、無傷の有機体又は細胞を
調査して、関係する化合物の結合に応答した有機体又は細胞機能における変化を
測定することができる。細胞応答を定量するのに、カリォルニア州、レッドウッ
ド市のモレキュラー・デバイス社から販売されるミクロ生理機能測定器等、様々
な機器を利用することができる。ＧｎＲＨ拮抗薬活性の測定に有用な試験管内及
び生体内検定は、当業者に既知である。参照、例えば、Ｂｏｗｅｒｓら、「１ｎ
ｇのＬＨＲＨで処理したラット下垂体培養細胞中のＬＨ抑制」、Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ、１９８０年、１０６：６７５−６８３頁（試験管内）、及び、Ｃ
ｏｒｂｉｎら、「ラットにおける抗排卵活性（ＡＯＡ）」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９７５年、２：１−２３頁（生体内）。使用できる特定
の試験手順は、以下に記載される。
【００３３】 例えば、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、以下の細胞外酸化率変化を測定することによ
り機能的に検定できる。ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞中のＧ
ｎＲＨにより介在された細胞外酸化率を弱める化合物の性能は、試験管内におけ
るその化合物の拮抗薬の測定値として測定できる。約１００，０００細胞／小室
を、アガロース懸濁媒（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社）中で固定化し、
Ｃｙｔｏｓｅｎsｅｒ（登録商標）ミクロ生理機能測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅ社）を用いて不緩衝化ＭＥＭ液で灌流する。基礎酸化率が安定に
なるまで（約１時間）、細胞を平衡化する。コントロール服用応答曲線は、Ｇｎ
ＲＨ（１０−１１Ｍ〜１０−７Ｍ）に対して行われた。ＧｎＲＨで刺激する前、
化合物を１５分間インキュベートする。試験化合物をインキュベートした後、様
々な濃度の試験化合物を、存在させ又は存在させずに、ＧｎＲＨに対する反復服
用応答曲線を得た。Ｓｃｈｉｌｄ回帰分析を化合物に関し行い、化合物が、Ｇｎ
ＲＨ受容体との拮抗的相互作用により、ＧｎＲＨが介在した細胞外酸化率増加を
弱めているかどうかを測定した。
【００３４】 別の試験として、総イノシトールリン酸蓄積を、細胞から蟻酸抽出し、Ｄｏｗｅ
ｘカラムでリン酸を分離して測定することができる。細胞をトリプシンで分解し
、２つの１２ウェルプレートへ入れ、無イノシトール液中、３Ｈ−ミオイノシト
ール（ｍＬ当たり０．５Ｃｉ−２ｍＣｉ）で、１６〜１８時間前標識する。そし
て、液を吸引して、１ＸＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ．７．５）、又
は、作用薬を含有する無血清ＤＭＥＭ、１ＸＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（
ｐＨ．７．５）で細胞を洗浄して、そして２０ｍＭ ＬｉＣｌを添加して、細胞
を所望の時間インキュベートする。液を吸引して、氷冷した１０ｍＭ蟻酸を添加
して反応を停止させ、細胞脂質も抽出した。イノシトールリン酸を、Ｄｏｗｅｘ
カラムによるイオン交換クロマトグラフィーで分離する。そのカラムは、１０ｍ
Ｍミオイノシトール及び１０ｍＭ蟻酸の５ｍＬ液で洗浄し、そして６０ｍＭ蟻酸
ナトリウム及び５ｍＭホウ砂の１０ｍＬ液で洗浄し、全イノシトールリン酸は、
１ｍＭ蟻酸アンモニウム及び０．１ｍＭ蟻酸４．５ｍＬで溶出される。 本発明の好ましいＧｎＲＨ剤として、約１０μＭ以下のＫｉ値を有するものが挙
げられる。特に好ましいＧｎＲＨ剤は、ナノモル範囲のＫｉ値を有するものであ
る。 以下の表中に、本発明の好ましい化合物を示す：
【００３５】
【化１８】
【００３６】
【化１９】
【００３７】
【化２０】
【００３８】 本発明の医薬組成物は、ＧｎＲＨ抑制が有効な量の少なくとも１つの本発明のＧ
ｎＲＨ剤、及び、不活性若しくは医薬上許容できる基剤又は希釈剤からなる。こ
の組成物は、所望の投与型、例えば非経口又は経口に好適な投与単位型で調製で
きる。 ＧｎＲＨ作用又は拮抗作用により介在された疾患又は症状を治療するために、（
活性成分としての）治療上効果的な量の（すなわち、治療効果を達成するのに効
果的なＧｎＲＨ調節量の）少なくとも１つの本発明のＧｎＲＨ剤と、１つ若しく
は複数の医薬上好適な基剤又は希釈剤とを組み合わせて調整した好適な処方で投
与される。そのような処方は、例えば、既知の様式で、成分を適当な混合、粒状
化、及び、圧縮又は溶解するなど、従来の技法に従い調整することができる。任
意に、異なるＧｎＲＨ拮抗薬など、１つ又は複数の異なる活性成分を医薬組成物
として用いることができる。 医薬基剤は、固体又は液体でもよい。固体基剤の例として、ラクトース、スクロ
ース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体基剤の例示として、シロップ、ピー
ナッツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、基剤又は希釈剤として、単
独、又は、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、メチルメタクリレート等と組み合わせたグリセリルモノステアレートやグリセ
リルジステアレート等の当業者に既知の時間遅延又は時間放出物質を挙げること
ができる。
【００３９】 様々な医薬型を用いることができる。例えば、固形基剤を使用する場合、調剤を
錠剤、硬ゼラチンカプセル、粉末、ペレット、トローチ又はトローチ剤の型にす
ることができる。固形基剤量は、例えば約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲の量で幅広く
変わる。液体基剤を使用する場合、調剤は、シロップ、乳化物、軟ゼラチンカプ
セル、滅菌注入液、アンプル若しくは注射瓶中で懸濁液、又は、非水溶性液体懸
濁液の型にすることができる。 安定な水溶性投薬型を得るために、式Ｉの化合物の医薬上許容できる塩を、コハ
ク酸、若しくは、より好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液等の有機又は無機酸水
溶液中に溶解させてよい。可溶性塩型が利用できない場合、薬剤を１つ又は複数
の好適な共溶媒中に溶解させてよい。好ましい共溶媒の例として、総体積の０％
〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が挙げられる。実施形態例
として、式Ｉの化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解させて、水で希釈する。組成物は、
水、等張性の塩水又はデキストロース溶液等の好適な水性賦形剤中で、式Ｉの化
合物の塩溶液の型にすることもできる。
【００４０】 本発明の医薬組成物は、混合、溶解、粒状化、糖衣錠作成、糊状化、乳化、カプ
セル封入、封入又は凍結乾燥など従来の技法を用いて製造することができる。 医薬組成物は、医薬調剤中への活性化合物の加工を容易にするよう選択される補
形薬又は補助薬からなる生理学的に許容できる基剤を１つ又は複数使用して、従
来の技法で配合することができる。好適な配合は、選択される投与経路の観点か
ら選択される。 注入可能な調剤を調整する為に、水性溶液、好ましくは、Ｈａｎｋの溶液、Ｒｉ
ｎｇｅｒの溶液又は生理学塩水緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液中に、
本発明の薬剤を処方することもできる。粘膜経由投与の為に、浸透させるべき障
壁に好適な浸透剤を処方中に使用でき、当業者に既知のものから選択することが
できる。
【００４１】 経口投与のために、活性成分と当業者に既知の医薬上許容できる基剤とを組み合
わせて、薬剤を容易に処方することができる。そのような基剤により、本発明の
化合物を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、
懸濁液等として、治療すべき患者が経口摂取できるよう処方することができる。
経口使用の為の医薬調剤は、固形補形薬と１つ又は複数の薬剤とを組み合わせ、
得られた混合物を任意に顆粒に粉砕して、好適な補助剤を添加した後、顆粒混合
物を加工処理して、必要な場合、錠剤又は糖衣錠核を得ることにより得られる。
好適な補形薬として、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又は
ソルビトール）、並びに、セルロース調剤（例えば、トウモロコシデンプン、小
麦デンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、及び／又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））が挙げられる。必要な場合
、架橋ＰＶＰ、寒天、アルギニン酸又はナトリウムアルギニン酸等のそれらの塩
等の分解剤を添加することもできる。
【００４２】 糖衣錠核に、好適な被覆を施すことができる。この目的の為、濃糖液を使用する
ことができ、それは、アラビアゴム、ＰＶＰ、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ
、登録商標）ゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、及
び／又は、１つ若しくは複数の好適な有機溶媒を任意に含有してよい。染料又は
顔料を、識別の為又は異なる組み合わせの活性成分用量を特徴付ける為、錠剤又
は糖衣錠被覆物に添加することができる。 経口投与に好適な医薬型として、ゼラチンで作られたｐｕｓｈ−ｆｉｔカプセル
、並びに、ゼラチン及びグリセロールやソルビトール等の可塑剤で作られた軟密
封カプセルが挙げられる。ｐｕｓｈ−ｆｉｔカプセルは、ラクトース等の増量剤
、デンプン等の結合剤、及び／又は、タルクやステアリン酸マグネシウム等の滑
剤、並びに、任意の安定剤を１つ又は複数混合した活性成分を含有することがで
きる。軟カプセル中には、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリ
コール等の好適な液体中に、活性化合物を溶解又は懸濁することができる。さら
に、口内投与の為に、組成物を、従来の用法で処方した錠剤又はトローチ剤の型
にすることができる。
【００４３】 吸入による投与の場合、本発明の使用の為の化合物は、例えば、ジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸
化炭素、又は、その他の好適なガス等の好適な高圧ガスを使用して、エアゾール
スプレー押し出しの形態で、加圧容器又は噴霧器から簡便に伝達することができ
る。加圧エアゾールの場合、バブルを設置して調整した量伝達することにより、
服用単位を決定することができる。例えば、ゼラチン等の吸入器や吹き入れ器中
で使用するカプセル及び薬包は、薬剤及びラクトースやデンプン等の好適な固体
主薬の粉末混合物を含有して処方することができる。 薬剤は、注入による、例えば巨丸剤注入や継続注入などによる非経口投与用に処
方できる。注入用の処方は、アンプル等の単服用型又は多服用容器中で、添加保
存料と共に調整することができる。組成物は、油性又は水性賦形剤中で、懸濁液
、溶液又は乳化剤の型をとることができ、懸濁剤、安定化剤、分散剤等の処方用
剤を含有することができる。
【００４４】 非経口投与の為の医薬調剤として、水溶性型にある活性化合物水溶液が挙げられ
る。さらに、活性化合物の懸濁液は好適な油性注入懸濁液として調整することが
できる。好適な脂質溶媒又は賦形剤として、ゴマ油等の脂肪油、又は、オレイン
酸エチル、トリグリセリド若しくはリポソーム等の合成脂肪酸エステル等が挙げ
られる。水溶性注入可能な懸濁液に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
ソルビトール又はデキストラン等、懸濁液粘度を増加させる物質を含有させるこ
とができる。懸濁液に、任意に好適な安定化剤、又は、化合物の溶解度を増加す
る薬剤を含有させ、高濃度溶液を調整可能にすることができる。 その他に、活性成分を、使用前、例えば滅菌無発熱物質水等の好適な賦形剤での
構築用の粉末型にすることができる。化合物は、座薬、又は、例えばココアバタ
ー若しくはその他のグリセリド等の従来の座薬主剤を含有する座薬や貯留浣腸剤
等、直腸作用組成物として処方してもよい。
【００４５】 さらに、上記記載の処方に加え、化合物は、蓄積調剤として処方することもでき
る。このような長期作用処方は、（例えば、皮下若しくは筋内）皮下植え込みに
より又は筋肉注射により投与することができる。すなわち、化合物は、（例えば
、許容できる油中で乳化物として）例えば好適な重合性若しくは疎水性材料、又
は、イオン交換樹脂で、難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方することがで
きる。 本発明の疎水性化合物のための医薬基剤の例として、ベンジルアルコール、非極
性界面活性剤、水混和性有機重合体及び水相からなる共溶媒系が挙げられる。共
溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤとは、無水エタノールでメスアップした、３
％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０
及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００である）でよい。ＶＰＤ共溶媒
系（ＶＰＤ：５Ｗ）とは、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤ
からなるものである。この共溶媒系は疎水性化合物を良く溶解し、得られる処方
は投与系において低毒性である。明らかなように、好適な共溶媒系の割合は、溶
解度及び毒性の特徴に照らして異なっているであろう。さらに、共溶媒成分の特
質は変化する：例えば、その他の低毒性非極性界面活性剤がポリソルベート８０
の代わりに使用でき：ポリエチレングリコールの割合量を変えることができ；１
つ又は複数のその他の生体適合性重合体（例えば、ＰＶＰ）を添加、又は、ポリ
エチレングリコールに置き換えてもよい；そして、その他の糖及び多糖をデキス
トロースに置換してよい。
【００４６】 その他、疎水性医薬化合物の別の運搬系を用いることができる。リポソーム及び
乳化剤は、疎水性薬物に対する運搬賦形剤又は基剤の例として知られ、好適な調
剤を処方するのに使用することができる。毒性の増加を招くかもしれないが、ジ
メチルスルホキシド等、ある有機溶媒も用いることができる。さらに、治療剤を
含有する固体疎水性重合体の半透性マトリックス等、継続放出系を使用して運搬
を活性化することができる。様々な継続放出物質が利用でき、当業者に既知であ
る。継続放出カプセルは、その化学的性質により、２、３週間から最大１００日
を超える間の継続した期間、化合物を放出する。治療剤の化学的性質及び生物学
的安定性により、タンパク質安定化の為の他の技法も容易に用いることができる
。 医薬組成物も、好適な固体若しくはゲル相基剤又は補形薬を含有しても良い。こ
のような基剤又は補形薬の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、
デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等の重合体
が挙げられる。
【００４７】 本発明の化合物には、医薬上適合性のある対イオンとの塩として付与できるもの
がある。医薬上許容できる塩として、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、コハク酸等の酸を含む多くの酸で形成することができる。塩は、対応する無
塩基型のものより、水溶性又はその他のプロトン性溶媒の方が、より可溶性とな
る傾向がある。 本発明の組成物中で使用される薬剤の実際の投薬量は、使用する特定の複合体、
処方する特定の組成物、投与形態、並びに、治療する特定の部位、ホスト及び疾
患に従って変化する。与えられた症状に対する最適な投薬量は、当業者が従来の
投薬量測定試験に使用して、与えられた化合物の実験データに応じて確かめるこ
とができる。経口投与のために、一般に用いられる１日の投薬量例は、好適な間
隔で繰り返される治療クールで、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であ
ろう。プロドラックの投与は、完全活性化合物の重量水準と化学的に同等の重量
水準で投薬できる。
【００４８】 本発明に従った特定の医薬調剤の例を、以下に示す。 非経口組成物：注入投与に好適な本発明の医薬組成物を調整するために、式Ｉの
化合物の医薬上許容できる水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯ中に溶解して、そして
０．９％滅菌塩水１０ｍＬで混合した。得られた混合液を注入投与に好適な単位
服用型に封入した。 経口投与：経口投与可能な医薬組成物を調整するために、式Ｉの化合物１００ｍ
ｇを７５０ｍｇラクトース中に混合した。得られた混合物を、硬ゼラチンカプセ
ル等の経口投与に好適な単位服用型に封入した。
【００４９】ＧｎＲＨ試薬と化合物の合成 Ａ．ビルディングブロック例： ナフタレンベースのビルディングブロック：有用なアシル化剤を連続的なフリー
デル−クラフツアルキル化により調製した。それを以下に示す：
【００５０】
【化２１】
【００５１】 化合物２は以下のようにして調製できた。 大きな三角フラスコ中の３リットルの濃塩酸に、２，５−ジメチル−２，５−ヘ
キサンジオール（２００ｇ，１．３７ｍｏｌ）を固体として分割添加した。当該
ジオールは濃塩酸にすばやく溶け、目的物の２，５−ジクロロ−２，５−ジメチ
ルヘキサンが形成され、溶液中に沈澱した。当該反応物を、室温で４時間攪拌し
た。１リットルの５０％酢酸エチル−ヘキサンを添加し、有機層を分離し、水で
数回洗浄した（ｐＨ試験紙で中性になるまで）。有機溶媒を室温で減圧除去した
。粗２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサンをヘキサンに溶解させ、シリ
カゲルパッド（１０：１比）に通し、ヘキサンで溶出した。この最後の濾過ステ
ップ後、有機溶媒を減圧除去して、白色固体を得た。純粋な２，５−ジクロロ−
２，５−ジメチルヘキサンを、２３０ｇ、収率９２％で得た。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，δ）：１．９６（４Ｈ，ｓ）；１．６１（１２Ｈ，ｓ）。 同様の方法を用い、２，４−ジメチル−２，４−ペンタンジオールを変換して、
２，４−ジクロロ−２，４−ジメチルペンタンを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3，δ）：２．４２（２Ｈ，ｓ）；１．７３（１２Ｈ，ｓ）。
【００５２】 １，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ４ ：２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン２（１０ｇ，５４．７ｍｍｏ
ｌ）のトルエン溶液（２７０Ｍｌ，０．２Ｍ）に、三塩化アルミニウム（５．４
７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を固体として１５分間かけてゆっくりと添加した。ヘキサ
ンを用いたｔｌｃで調べたところ、当該反応は１０分後に完了した。未反応の三
塩化アルミニウムを、１０分間かけて水でゆっくりと失活させた。追加のトルエ
ン（２５０ｍＬ）を加え、水層から生成物を抽出した。有機層をシリカゲルパッ
ド（４０ｇ）に通し、トルエンで溶出した。当該有機層を減圧留去し、乾燥し、
１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ４ （１１ｇ，収率９７％）を得た。ＮＭＲ １．２９（ｓ，６Ｈ），１．２８（
ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１
Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【００５３】 メチル ５−〔（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレニル）メチル〕−２−フロエート６：１，１，４，４，６
−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン４（２０ｇ，９９ｍ
ｍｏｌ）及びメチル ５−（クロロメチル）−２−フロエート５（１７．２８ｇ
，９９ｍｍｏｌ）含有の塩化メチレン溶液（５００ｍＬ，０．２Ｍ）に、三塩化
アルミニウム（１６．４６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を固体として、塩化メチレンの
還流温度でゆっくりと添加した。当該溶液をさらに２時間還流した。当該反応を
１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いたｔｌｃでモニターした。反応を室温ま
で冷却し、未反応の三塩化アルミニウムを、１５分間かけて水で失活させた。粗
生成物を塩化メチレンで抽出し、シリカゲル（８０ｇ）に通し、塩化メチレンで
溶出した。溶媒を減圧留去してシロップを得た。粗生成物をシリカゲル（３００
ｇ）を用いてプラグフィルトレーションカラムで精製した。メチル ５−〔（３
，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）メチル〕−２−フロエート６を２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１
５．４ｇ（収率４６％）を得た。ＮＭＲ １．２５（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ
，６Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ
），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ）。
【００５４】 ５−〔（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル〕−２−フロイックアシッド７：メチル ５−〔（３
，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）メチル〕−２−フロエート６（１５．１ｇ，４４ｍｍｏｌ）含有の、Ｍ
ｅＯＨ（１７５ｍＬ）及び水（１７５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．５３ｇ，
８８．３ｍｍｏｌ）の水（２９ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を1晩攪拌し
た。ｔｌｃで反応完了が示された後、当該溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性
化した。酢酸エチルを用いて、粗生成物を有機層に抽出し、濃縮して、５−〔（
３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
タレニル）メチル〕−２−フロイックアシッド７（１５．０ｇ，収率９９％）を
得た。ＮＭＲ １．２６（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，
４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ）
，７．１０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ）。
【００５５】 ５−〔（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル〕−２−フロイルクロライド８：５−〔（３，５，５
，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
メチル〕−２−フロイックアシッド７（２０．１５ｇ，６１．７７ｍｍｏｌ）含
有の塩化メチレン溶液（３１０ｍＬ）に、チオニルクロライド（４５ｍＬ，６１
７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流させ、もう１バッチのチオニルク
ロライド（４５ｍＬ，６１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で1晩、反応物を攪拌
した。当該溶液を濃縮してシロップ状にし、シリカゲルパッド（５０ｇ）に通し
、３％ヘキサンで洗浄し、減圧濃縮して、５−〔（３，５，５，８，８−ペンタ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル〕−２−フ
ロイルクロライド８（１７ｇ，収率８０％）を得た。ＮＭＲ １．２６（ｓ，６
Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），
４．００（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１
１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）。
【００５６】 上記一般式に含まれる様々な官能基を含有する他のビルディングブロックは、こ
れら反応条件下で調製することができた。
【００５７】 Ｂ．アシル化の実施例： 以下のアシル化の一般的合成方法を用いることができるいくつかの実施例を、次
のスキームに示す。
【００５８】
【化２２】
【００５９】 アミンをジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル等（０
．２Ｍ濃度）中に溶解又は懸濁させ、酸クロライド試薬（１．００ｍｍｏｌ当量
）を添加した。当該混合物に、トリエチルアミン（５．００ｍｍｏｌ当量）を添
加し、室温で１２−４８時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出液（例えば３：１ ヘキサン
：酢酸エチル）で溶出した。溶媒を減圧除去し、アシル化された生成物を得た。
もう一方としては、当該反応混合物をジクロロメタンで希釈（用いたジクロロメ
タン量の５倍）し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した。当該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、適切な溶出液（例えば３：１ ヘキサン：酢酸エチル）で溶出した。溶
媒を減圧除去し、アシル化された生成物を得た。
【００６０】 一般の反応経路を用いて、多数の化合物を容易に調製し、純粋な又は純粋でない
物質としてその活性を調べることができた。当該反応経路は、アニリン、アミン
、ベンジルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アルコール等にも用いた。 一般的な方法によりアシル化された様々な構造を有する特定の例を以下に示す：
【００６１】
【化２３】
【００６２】
【化２４】
【００６３】 Ｃ．グアニジン含有化合物の合成及びアシル化
【００６４】
【化２５】
【００６５】ステップ１：１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル化によって保護さ れた化合物の調製 ：以下の２とおりのステップ１（Ａ）と１（Ｂ）により、２つ
の一般的な１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル化方法を示す。ステップ１（Ａ） ：ジアミン（２．００ｍｍｏｌ当量）のＴＨＦ溶液（０．７Ｍ
）に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）カルボキサミジン）（１．００ｍｍｏｌ当量）のＴＨＦ溶液（０．７Ｍ）を
添加した。当該溶液を室温で３時間（ｈ）、又は、ｔｌｃ（薄層クロマトグラフ
ィー）で化合物の変換が見られなくなるまで、攪拌した。溶媒を減圧除去し、シ
ロップ状の残渣を得、これを酢酸エチル（反応で用いられたＴＨＦの体積量の１
．５倍まで、又は、得られた残渣を溶解させるのに必要な溶媒の体積）に溶かし
、中性のｐＨになるまで水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、適
切な溶出液（容易に決めることができる、例えば開始時点で５％ＭｅＯＨ−ジク
ロロメタンを用いる）で溶出した。溶媒を減圧除去し、１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏ
ｃ）−グアニジノメチル結合アミンを得た。さらに、ジアミン上の保護されたＮ
，Ｎ’−ジＢｏｃ−グアニジン単位を置き換えるために、１，３−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（ＣＡＳ Ｎ
ｏ．１０７８１９−９０−０）のような他の試薬を用いることができた。又は、
１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カ
ルボキサミジン）を、上記のような溶液としてではなく、固体として直接添加す
ることもできた。
【００６６】ステップ１（Ｂ） ：ジアミン（１．００ｍｍｏｌ当量）のＴＨＦ溶液（０．０７
Ｍ）に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）カルボキサミジン）（１．００ｍｍｏｌ当量）を固体として（１０分間か
けて）分割添加した。当該溶液を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し
、シロップ状の残渣を得、酢酸エチル（反応で用いたＴＨＦの体積量の０．５倍
、又は、得られた残渣を溶解させるのに必要な溶媒の体積）に溶かし、水で２回
洗浄した。層を分離し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、１００％酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、次いで１００％イソプ
ロピルアルコールで溶出して純粋な生成物を得た。溶媒を減圧除去し、目的物を
得た。特有のＴＬＣ条件は１５：８５：０．１ メタノール／クロロホルム／酢
酸であった。所望の保護された化合物の特有の収率は４０％〜４４％であった。
【００６７】ステップ２−還元アミノ化（任意） ：還元アミノ化は適切な方法で行うことがで
きた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた、アルデヒドやケトンの
還元アミノ化については、一般に、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９９６，６１：３８４９を参照。２とおりの還元アミノ化方法を以
下に示す。
【００６８】ステップ２（Ａ） ：３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフトアルデヒド（１．００ｍｍｏｌ当量）と１−（Ｎ，Ｎ’−
ジＢｏｃ）−グアニジノメチル結合アミン（１．００ｍｍｏｌ当量）を、メタノ
ール（０．０９Ｍ）に溶解させた。次いで、１％氷酢酸−メタノール溶液（用い
たメタノールの体積の１０％）を添加し、さらにＮａＣＮＢＨ3 （１．００ｍｍ
ｏｌ当量）を添加し、反応内容物を1晩攪拌した。当該反応をＴＬＣで調べ、３
成分（アルデヒド、目的物、出発グアニジン誘導体）を確認した。その反応を水
（用いたメタノールの体積の５０％）を添加して終了させ、ジクロロメタン（用
いたメタノールの体積の１０倍）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出液（例えば、未反応のアルデヒ
ドを除去するための３：１ 酢酸エチル／ヘキサン、次いで１：１ 酢酸エチル
／ヘキサンで溶出）で溶出して、所望の還元アミノ化物を得た。時には、２時間
還流して加温することにより、イミン形成反応を容易にさせた。トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウムを用いた、アルデヒドやケトンの還元アミノ化について
の記載がある。Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６
，６１：３８４９も参照。
【００６９】ステップ２（Ｂ） ：３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフト−アルデヒド（１．００ｍｍｏｌ当量）と１−（Ｎ，Ｎ’
−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル結合アミン（１．００ｍｍｏｌ当量）を、メタ
ノール（０．０９Ｍ）に溶解させた。次いで、ＮａＢＨ4（１．００ｍｍｏｌ当
量）を（以下で得られる少量の生成物を添加したエタノール中で、又は、固体と
して注意深く）添加し、反応内容物を1晩攪拌した。当該反応をＴＬＣで調べ、
３成分（アルデヒド、目的物、出発グアニジン誘導体）を確認した。その反応を
水（用いたメタノールの体積の５０％）を添加して終了させ、ジクロロメタン（
用いたメタノールの体積の１０倍）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出液（当業者が容易に決定でき
るように、又は、例えば、未反応のアルデヒドを除去するための３：１酢酸エチ
ル／ヘキサン、次いで１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で溶出して、所望の
還元アミノ化物を得た。時には、２時間還流して加温することにより、イミン形
成反応を容易にさせた。
【００７０】ステップ３−アシル化 ：還元アミノ化からの生成物（１．００ｍｍｏｌ当量）を
ジクロロメタン（〜０．２から０．０５Ｍ、物質の溶解度による）に溶解させ、
トリエチルアミン（２．００ｍｍｏｌ当量）と２−フロイルクロライド試薬８（
１．００ｍｍｏｌ当量）を添加した。反応内容物を室温（ＲＴ）で1晩攪拌した
。当該反応混合物をジクロロメタン（用いたジクロロメタン量の５倍）で希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出溶
媒（例えば、３：１ ヘキサン：酢酸エチル）で溶出した。当該溶媒を減圧除去
し、アシル化された生成物を得た。
【００７１】ステップ４−塩基性基の脱保護 ：アシル化ステップからの生成物（１．００ｍｍ
ｏｌ当量）を２５−５０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（０．０２Ｍ）に溶解さ
せ、反応内容物を室温で攪拌した（１５−２０分間、溶液はわずかに赤色がかっ
た橙色になった）。さらに１時間２０分、又は、ＢＯＣ脱保護が完了するまで、
当該反応内容物を攪拌した。減圧濃縮して反応を終了させ、水／アセトニトリル
（０．００６Ｍ）を添加し、1晩凍結乾燥させた。最終化合物は、高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により精製した。溶媒を減圧除去し、その生成物
（収率３０％〜５０％）を得た。 四塩化錫を用いたＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣグアニジンの除去のもうひとつの方法
は、それにより対応する塩化グアニジウム塩を得ることができるが、Ｍｉｅｌら
，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８：７８６５−７８
６６に記載されている。 化合物９は、ステップ＃２を除外した上記ステップに従って調製することができ
、これを以下のスキームに示す：
【００７２】
【化２６】
【００７３】試薬の調製： 化合物の合成に有用な試薬は、従来技術に従って得るか又は調製す
ることができた。例えば、一般の塩形態及びｓｔｏｃｋ試薬溶液からのフリーの
アミンの調製は、少量の反応に有用でありえた。Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら、“
ナトリウムトリアセトキシホウ素水和物を用いたアルデヒドケトンの還元的アミ
ノ化”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１：３８４９も参照。
【００７４】 フリーの塩基のメタノール性溶液は、フリーの塩基をメタノールに溶解させて
、塩酸塩、２塩酸塩、臭化水素酸塩又は他の塩から調製することができた。アミ
ンフリー塩基、特に第１級アミンは、空気中の二酸化炭素を吸収して塩を形成す
るので、この方法において、ナトリウムメトキシドを添加した後は、空気にさら
さないよう注意すべきである。フリー塩基のメタノール溶液０．１Ｍ、１０ｍＬ
を、以下のようにして調製することができた。攪拌棒を備えた計量された三角フ
ラスコ中に、１．０ｍｍｏｌのモノ塩化水素塩をはかりとり、メタノール７ｍＬ
を添加した。攪拌されたスラリーに、ナトリウムメトキシド２２９ｍＬ（１．０
ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２５ｗｔ％、４．３７Ｍ）溶液を添加し、フ
ラスコに栓をし、その混合物を２時間強く攪拌した。スラリーは、より細かい乳
状の塩化ナトリウムの沈澱が形成されて、時々その外観が変わることがあった。
１５ｍＬ媒体焼結ガラス漏斗を用いて、当該スラリーを濾過し、フィルターケー
スを１−２ｍＬのメタノールで洗浄し、その濾液を２０ｍＬバイアルに移し、メ
タノールで１０ｍＬまで希釈した。塩化ナトリウムの理論収量は約５９ｍｇであ
るが、通常はメタノール中へのわずかな溶解性のために、同量は回収されなかっ
た。２塩酸塩とするために、２当量のナトリウムメトキシド（４５８ｍＬ）が必
要であった。
【００７５】 ０．５Ｍの水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液を、以下のようにして調製
することができた。水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）
を純粋な（非変性の）無水エタノール（２５ｍＬ）中で、２−３分間攪拌した。
媒体焼結ガラス漏斗を用いて、当該懸濁液を濾過し、少量の不溶固体（一般には
、水素化ホウ素の全質量の約５％、又は、２５ｍｇ）を除去した。濾液は、少量
の水素のみを排出した無色溶液であった。この溶液は、２、３時間後にはかなり
分解してゼラチン状沈澱を形成するので、すぐに用いるべきである。水素化ホウ
素ナトリウムは吸湿性なので、その固体を秤量後すぐに、溶液とすることによっ
て空気との接触を避けた。水素化ホウ素ナトリウムは、室温で、エタノール中で
約４％の溶解度を有した。これは、０．８Ｍよりやや大きいものに相当した。し
かし、時には、５分間以上攪拌した後に濃縮したにもかかわらず、少量％の固体
が不溶のまま残った。
【００７６】 式Ｉの化合物の少量の合成を行うために、以下に記載した反応を行い、上記スキ
ームの反応において有用な様々な反応物を調製することができた。当該明細書の
以下において、特に記載がない限りは、下記における全ての温度は摂氏であり、
全ての部及び百分率は重量によるものである。 様々な出発物質及び他の試薬は、特に記載がない限りは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ株
式会社のような販売会社から購入することができ、さらに精製することなく使用
できた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）は、ＳｕｒｅＳｅａｌ（登録商標）ボトル入りでＡｌｄｒｉｃｈから購入
し、そのまま用いた。全ての溶媒は、特に記載がない限りは、当該技術分野で通
常の方法を用いて精製した。 下記の反応は、窒素の正の圧力下又は乾燥管を用いて、周囲温度で（特に記載が
ない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコをラバーセプタで固定して物質及
び試薬をシリンジを用いて添加した。ガラス容器をオーブン乾燥及び／又は熱乾
燥した。分析用薄層クロマトグラフィーを、裏ガラス付きシリカゲル６０°Ｆ２
５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比（
ｖ／ｖ）で溶出した。当該反応をＴＬＣで調べ、出発物質の消費が判断されたと
きに終了した。
【００７７】 ｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬又はホスホモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、エタノール中２０ｗｔ％）を用いて、そのチッププレー
トを視覚化し、加熱して活性化した。反応溶媒又は抽出溶媒を用いて、その反応
体積を２倍にすることによって、操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を一般的に行い、次い
で抽出体積の２５％体積（特に記載がない限り）の示された水溶液で洗浄した。
濾過前に、生成物含有溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で回転エバポレー
ターを用いてその溶媒を留去し、溶媒の減圧除去を認めた。特に記載がない限り
、Ｂａｋｅｒグレードのフラッシュシリカゲル（４７−６１ｍｍ）を用い、シリ
カゲル：粗生成物の比を約２０：１〜５０：１にして、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３：
２９２３）を行った。記載された圧力又は周囲圧力で水素化分解を行った。
【００７８】1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ装置で記録し
、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、７５ＭＨｚで操作して記録した。参照標準として
のクロロホルム（７．２５ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）又はＣＤ3ＯＤ（３．
４及び４．８ｐｐｍ及び４９．３ｐｐｍ）、又は、適切であれば内部標準のテト
ラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3溶
液（ｐｐｍで報告）として得た。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて用いた。多数の
ピークが報告された場合は、以下の略語を用いた：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブ
レット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝広がった、ｄｄ＝ダブ
レット・オブ・ダブレッツ、ｄｔ＝ダブレット・オブ・トリプレッツ。カップリ
ング定数が記載されている場合は、ヘルツで報告した。 赤外スペクトルを、ニートオイル、ＫＢｒペレット又はＣＤＣｌ3溶液として、
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで記録し、波数（ｃ
ｍ-1）で報告した。質量スペクトルは、ＬＳＩＭＳ又はエレクトロスプレーを用
いて得た。融点は測定しなかった。ビルディングブロック１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンの調製 ：
【００７９】
【化２７】
【００８０】 Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７：２４９
７−２５０２（及びそこでの参考文献）に従って、１−Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジンを調製し、Ｄｒａｋｅら，Ｓｙｎｔｈ．，１９９４，５７９−５
８２に従って、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで保護し、１−Ｈ−ピラゾ
ール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン
）を得た。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキ サンの調製 ：
【００８１】
【化２８】
【００８２】 １，４−ビス−アミノメチル−シクロヘキサン２２（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）
のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン）２１（２２．０ｇ、０．０７
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。（１−Ｈ−ピラゾール−１−
（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン）は、ＴＨ
Ｆに溶解させる必要はなく、むしろ固体としてその工程にそのまま添加してもよ
い。）当該溶液を室温で３時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、シロップ状残
渣を得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、中性ｐＨになるまで水で洗浄した
。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出し
た。溶媒を減圧除去し、１１．６ｇ（収率４３％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ
）−グアニジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキサン（化合物２３）を得た
。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，２Ｈ），１．８２
−０．９７（ｍ，２８Ｈ，１．５でのシングレットとともに）。
【００８３】 １−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルシクロヘキ
サンのもうひとつの調製を以下に示す。シス／トランス１，４−ビス−アミノメ
チル−シクロヘキサン（９．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０３ｍＬ、
０．０７Ｍ）溶液に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）カルボキサミジン）（１９．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を固
体として（１０分間かけて）分割添加した。当該溶液を室温で０．５時間攪拌し
た。その溶媒を減圧除去し、シロップ状残渣を得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に
溶かし、水で２回洗浄した。当該層を分離し、生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、１００％酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、
次いで１００％イソプロピルアルコールで溶出して純粋な生成物を得た。溶媒を
減圧除去し、１０．２ｇ（収率４２％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニ
ジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキサンを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）δ １１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６
（ｄｔ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，２Ｈ），１．８２−０．９７（ｍ，２８Ｈ，
１．５でのシングレットとともに）。還元アミノ化 ：
【００８４】
【化２９】
【００８５】 ３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
トアルデヒド（０．２０２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏ
ｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキサン（化合物２３、０．
３３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次い
で、１％氷酢酸−メタノール（１００μＬ）溶液を添加し、さらにＮａＣＮＢＨ
3（５５．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応内容物を1晩
攪拌した。当該反応をＴＬＣで調べ、３成分（アルデヒド、目的物、出発グアニ
ジン誘導体）を確認した。その反応を水（〜５ｍＬ）を添加して終了させ、ジク
ロロメタン（〜１００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー
にかけて、３：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出して未反応のアルデヒドを除去
し、次いで１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、目的物（化合物２５、シク
ロヘキシル、シス／トランス混合物）を得た。溶媒を減圧除去した（特有の一般
的収率範囲は５０〜８０％）。アシル化誘導体の調製及びグアニジンの脱保護 ：
【００８６】
【化３０】
【００８７】 還元アミノ化からの生成物２５（１．０当量）をジクロロメタン（１０−１５ｍ
Ｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２当量）と２−フロイルクロライド試薬（
１．０当量）を添加した。反応内容物を室温で1晩攪拌した。当該反応物をジク
ロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３
：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。当該溶媒を減圧除去し、化合物２６を
得た。 アシル化反応からの生成物２６（１．０当量）を５０％ＴＦＡ−ジクロロメタン
溶液（２０−２５ｍＬ）に溶解させ、反応内容物を室温で攪拌した（１５−２０
分間、溶液はわずかに赤色がかった橙色になった）。脱保護が完了するまで、さ
らに１時間２０分、当該反応内容物を攪拌した。減圧濃縮して反応を終了させ、
水／アセトニトリル（〜５０ｍＬ）を添加し、1晩凍結乾燥させた。最終化合物
をＨＰＬＣ法により精製した。溶媒を減圧除去し、化合物２７を得た。
【００８８】 以下に代表的な化合物（ｅ）−（ｋ）の調製に関して述べる。酸性条件下での加
水分解により、対応の脱保護された（フリーのグアニジニル）化合物を得るため
に、化合物（ｅ）−（ｋ）を上記のように用いることができた。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルシクロヘキ サンの調製 ：
【００８９】
【化３１】
【００９０】 シス／トランス−１，３−ビス−アミノメチルシクロヘキサン（７．５ｇ、５２
．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（７．６５ｇ、２６．３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を
室温で５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混
合物を溶出液として用いて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２．２ｇ（収率２２％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチ
ル−３−アミノメチルシクロヘキサン（化合物（ｅ））を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８
１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２７−１．５８（ｍ，２６Ｈ），０．８９（ｍ，１
Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】 もう一方で、化合物（ｅ）は以下のようにして調製することもできた。シス／ト
ランス１，３−ビス−アミノメチルシクロヘキサン（１０．０ｇ、７０．３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液に、１−Ｈ−ピラゾール−１
−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン）（２１
．８ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を固体として（１０分間かけて）分割添加した。当
該溶液を室温で０．５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、シロップ状残渣を
得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水で２回洗浄した。当該層を分離し、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００％酢酸エチルで
溶出して非極性不純物を除去し、次いで１００％イソプロピルアルコールで溶出
して純粋な生成物を得た。溶媒を減圧除去し、１１．４ｇ（収率４１％）の１−
（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルシクロヘキサン
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６
１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２７−１．５８（ｍ，２６
Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルベンゼンの 調製 ：
【００９２】
【化３２】
【００９３】 ｐ−キシリレンジアミン（６．４４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（６．６３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８．０ｇ（収率９２％）の１
−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルベンゼン（化
合物（ｆ））を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，４Ｈ），４．６０（ｄ，
２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，
９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルベンゼンの 調製 ：
【００９４】
【化３３】
【００９５】 ｍ−キシリレンジアミン（７．１４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（７．５７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７．９ｇ（収率８０％）の１
−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルベンゼン（化
合物（ｇ））を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．
６２（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．
５２（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジン−４−アミノブタンの調製 ：
【００９６】
【化３４】
【００９７】 １，４−ジアミノブタン（４．１５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（６．８３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇ（収率４０％）の１
−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノ−４−アミノブタン（化合物（ｈ））を
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６
（ｔ，２Ｈ），０．８６−１．６５（ｍ，２４Ｈ）。
【００９８】 化合物（ｈ）のもう一方の調製方法を以下に示す。１，４−ジアミノブタン（６
．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７２ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液に、１−
Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボ
キサミジン）（２１．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を固体として（１０分間かけて
）分割添加した。当該溶液を室温で０．５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し
、シロップ状残渣を得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水で２回洗浄した
。当該層を分離し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１
００％酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、次いで１００％イソプロピ
ルアルコールで溶出して純粋な生成物を得た。溶媒を減圧除去し、１０．０ｇ（
収率４４％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノ−４−アミノブタンを
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６
（ｔ，２Ｈ），０．８６−１．６５（ｍ，２４Ｈ）。１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−アミノメチルベンゼンの調製 ：
【００９９】
【化３５】
【０１００】 １−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−カルボニトリルベンゼン（４．８ｇ、
３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体溶液（９
０ｍＬ）を添加した。当該混合物を、窒素下、１６時間、還流温度で加熱した。
室温まで冷却後、１ＭのＨＣｌ−メタノール溶液（１００ｍＬ）を添加した。当
該反応混合物を、３時間、加熱還流した。沈澱した生成物を濾過により集め、ジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、５．９ｇ（収率８３％）の生成物を塩酸
塩として（化合物（ｉ））得た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．６５
（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９
８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−２−アミノメチルベンゼンの 調製 ：
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】 ｏ−キシリレンジアミン（７．１４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（７．５７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）
−グアニジノメチル−３−アミノメチルベンゼン（化合物（ｊ））を得た。 もう一方で、化合物（ｊ）は、化合物（ｅ）の上記調製の片方と類似の方法で調
製することができた。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−２−アミノメチルシクロヘキ サンの調製 ：
【０１０３】
【化３７】
【０１０４】 シス／トランス−１，２−ビス−アミノメチルシクロヘキサン（７．５ｇ、５２
．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（７．６５ｇ、２６．３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を
室温で５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混
合物を溶出液として用いて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−２−アミノメチルシク
ロヘキサン（化合物（ｋ））を得た。 もう一方で、化合物（ｋ）は、化合物（ｅ）の上記調製の片方と類似の方法で調
製することができた。 Ｄ．ピリミジン化合物 ピリミジンは、以下の方法に従って利用することができた：
【０１０５】
【化３８】
【０１０６】 ピリミジン含有化合物の調製の一般的方法は以下のようであった。１，３−ジア
ミン２９のＴＨＦ溶液に、２８を添加し、１２時間還流した。溶媒を減圧除去し
、所望の付加物をカラムクロマトグラフィーで精製した。上記一般的方法に従っ
て、純粋な３１をアシル化し、１１を得た。 当業者が認めるように、本発明の様々な化合物は、上記教示に基づいて調製でき
た。上記化学反応は、本発明のＧｎＲＨ試薬の調製に一般に適用できた。このよ
うに、他のＧｎＲＨ試薬は、例えば、妨害基の保護によって、他の従来の試薬と
ともに用いることを適合させることによって、及び／又は反応条件の機械的な修
飾によって、当業者が容易に認識できるような、適切な修飾によって同様に調製
できた。
【０１０７】試験管内薬理学放射能リガンド結合 ヒトＧｎＲＨ受容体のｃＤＮＡを安定にトランスフェクションしたヒト胎児腎臓
２９３細胞より調整された細胞膜を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１ｍＭのＥＤＴＡ
，２．５ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．１％牛血清アルブミンを含有する結合検定緩
衝液中に懸濁した。膜（約１０〜１００ｆｍｏｌのＧｎＲＨ受容体を含有するウ
ェルあたり５〜５０μｇ総タンパク質）を、１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ（約０．０
５ｎＭ）と共に、総体積２００μｌの９６ウェルプレート２つを同様にインキュ
ベートして、試験化合物を１時間室温に置いた。化合物全てを１％ＤＭＳＯ（最
終検定濃度）結合検定緩衝液中で希釈した。非特異性結合を１００ｎＭＧｎＲＨ
の存在下で測定した。０．１％ポリエチレンイミンで浸漬した９６ウェル・パッ
カードＧＦ／Ｃフィルター中で急速濾過を行い、反応を終了した。フィルターを
ＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、乾燥して、液体シンチレーション計数器によりパッ
カード・トップカウント上で勘定した。
【０１０８】 検定条件は、他の種類で化合物活性を評価するのも同様にした。同等の数のＧｎ
ＲＨ受容体を、各種類の検定に対して利用した。ラットＧｎＲＨ受容体結合のた
め、膜をラット下垂体より調整して、約２５〜３０μｇ／ウェルの総膜タンパク
質を利用した。牛ＧｎＲＨ受容体結合のため、膜を牛下垂体より調整して、約４
０〜５０μｇ／ウェルで利用した。ネズミＧｎＲＨ受容体結合のため、膜をネズ
ミＧｎＲＨ受容体を安定に発現する２９３細胞より調整して、約２５〜３０μｇ
／ウェルの総タンパク質を利用した。コントロールペプチド及び試験化合物に関
するＩＣ５０値をグラフパッド・プリズム（登録商標）ソフトウェアを利用して
計算した。放射能リガンド結合実験の結果を図１に示す。表１は、４種由来のＧ
ｎＲＨ受容体での様々なペプチド及び非ペプチド化合物の親和性の複数の実験に
よる平均値を示す。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】 図１。ＨＥＫ−２９３細胞で発現したｈＧｎＲＨ受容体への１２５Ｉ−ＧｎＲＨ
−Ａ結合に対する化合物の効果。１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ（約０．０５ｎＭ）結
合をｈＧｎＲＨ受容体に置き換えるＧｎＲＨ（四角）及び９（三角）の性能を実
験した。示された値は、２つの同様に行った実験の１つの代表的なものから得ら
れたものである。 様々な式Ｉの化合物を、通常上記される一般的な反応スキームに従い合成した。
粗成物化合物を、拮抗放射能リガンド結合検定を使用して試験した。ＧｎＲＨ拮
抗結合検定の結果を表に示した（各化合物を、１又は１０μＭで試験した）。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】総イノシトールリン酸測定 作用薬又は拮抗薬としての化合物活性を評価する為、総イノシトールリン酸蓄積
を測定する検定を用いた。ｈＧｎＲＨ受容体を含有する２９３細胞を、ＤＭＥＭ
液を用いて、２４ウェルプレート（約２０００００細胞／ウェル）に置いた。次
の日、１６〜１８時間かけて、無イノシトール液中の３［Ｈ］−ミオイノシトー
ル（０．５Ｃｉ／ｍｌ）を、細胞に充填した。液を吸引して、細胞を無血清ＤＭ
ＥＭで洗浄した。液を吸引して、そして、細胞を試験化合物又は賦形剤で３７℃
、３０分間処理した。そして、ＧｎＲＨ最大濃度の１／２量（１ｎＭ）又は賦形
剤を細胞へ添加して、３７℃で４５分間平衡化を行った。液を氷冷した１０ｍＭ
蟻酸に置換して、反応を停止させ、細胞脂質を抽出した。イノシトールリン酸を
、１０ｍＭミオイノシトール及び１０ｍＭ蟻酸の２．５ｍｌ液で洗浄したＤｏｗ
ｅｘカラム上で、イオン交換クロマトグラフィーで分離した。カラムを６０ｍＭ
蟻酸ナトリウム及び５ｍＭホウ砂の５ｍｌ液で洗浄し、総イノシトールリン酸を
、１Ｍ蟻酸アンモニウム及び０．１Ｍ蟻酸の５ｍＬ液で溶出した。カラム溶出物
を、１５ｍＬシンチレーション・カクテルを含有する液体シンチレーションガラ
ス瓶へ添加した。典型的な実験結果を図２に示した。
【０１１３】
【表３】
【０１１４】 図２。ｈＧｎＲＨ受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞中のＧｎＲＨ刺激総イノ
シトールリン酸蓄積に対する化合物の効果。ペプチド拮抗薬、アンチド及び非ペ
プチド化合物９について、［３Ｈ］イノシトールリン酸のＧｎＲＨ刺激増加を妨
害する効能を実験した。いずれの化合物も単独で総［３Ｈ］イノシトールリン酸
増加を刺激しなかったが（表示せず）、化合物は全てＧｎＲＨペプチドの最大濃
度の１／２量により介在された刺激を阻害することができる。約０．８ｎＭのＥ
Ｃ５０での［３Ｈ］イノシトールリン酸蓄積が、ＧｎＲＨ単独投薬依存的に増加
した。示された実験中、アンチド及び化合物１のＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒ
ｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０３９−３１０８
，１９７３年）の方法で測定した。示された値は、２つずつ同様に行った実験の
１つから得たものである。
【０１１５】生体内薬理学動物効能実験 実験プロトコール：オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０
ｇ）を去勢して、術後１０日間平癒させた。去勢後１０日の動物へ、大腿部静脈
及び動脈のカテーテルを内在させて、遠隔浸出及び血液サンプリングを容易にし
た。実験の日に、動物を居住カゴに住ませたまま処置室に順応させた。基礎血液
サンプルを全ての動物から抜き取った。基礎サンプリングに続いて、賦形剤（１
０％ＤＭＳＯ、１０％クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）／塩水）、アンチド
（１．０μｇ）又は化合物１１（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射で投与した。血液
サンプリングは、注入後１０、６０、９０、１２０、１８０、２４０分で行った
。血液を遠心分離して、血清を回収して、検定するまで−７０℃フリーザーに保
存した。血清サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ株式会社から販売されるＤＳＬ−４６００ＡＣＴＩＶＥ ＬＨ被
覆管免疫放射能測定検定キットを用いて分析した。 結果及び論考：性腺の除去は、視床下部上のテストステロンのネガティブ・フィ
ードバックを排除し、ＧｎＲＨを上昇させ、最終的にＬＨを上昇させる。図３は
、コントロール及び術後１０日の去勢ラットにおけるＬＨ及びテストステロンの
血漿濃度を表す。これらのラット中、ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨが介在するＬ
Ｈ濃度上昇を減少させると予想された。アンチド、ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は、
去勢ラットモデル中のＬＨを減少させる（図４）。化合物１１、小分子ＧｎＲＨ
拮抗薬も去勢ラットモデル中のＬＨを抑制した（図４）。
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
【表５】
【０１１８】薬物動態学試験 実験プロトコール：右外部頸静脈を切開して、上大静脈中へ静脈注射カテーテル
で、ラットの調整を行い、回復させた。薬剤を１０％ＤＭＳＯ、１０％クレマフ
ォア及び８０％塩水混合液中に溶解させ、投薬量１０ｍｇ／ｋｇで静脈注射で投
与した。血液サンプルを示した時間で取り、化合物を０．２ｍＬ血漿より、内用
基準に等しい塩化ブチルで抽出した。サンプルを、ベータ−標準４Ｘ５０ｍｍＣ
１８カラム上で、４０〜８０％アセトニトリル−１０ｍＭリン酸アンモニウム緩
衝液の流速１ｍｌ／分のグラジエントを用いて、ＨＰＬＣで分析した。 結果及び論考：ラットＧｎＲＨ受容体で優れた親和性を有する化合物１１は、ラ
ット血漿において約３時間の半減期を有し、静脈注入４時間後、血漿中１００〜
２００ｎＭの濃度を有した（図５）。
【０１１９】
【表６】
【０１２０】 ラット、マウス、牛及びヒトのＧｎＲＨ受容体に対する表示したペプチドの結合
は、文献で報告されたものとよく一致した。本発明の非ペプチド化合物は、その
結合様態において、顕著な種類の相違を示した。これらの化合物のいくつかは、
ヒトＧｎＲＨ受容体で高親和性（＜１００ｎＭ）を示した。機能的に、イノシト
ールリン酸検定における活性を評価した非ペプチド化合物の全てが、組み換えヒ
トＧｎＲＨ受容体を含有する細胞中でのＧｎＲＨ刺激総イノシトールリン酸蓄積
の拮抗薬として作用した。化合物１１の静脈注射投与は、長期的な血漿ＬＨ濃度
上昇のモデルである去勢オスラット中の血漿ＬＨ濃度を減少させた。本化合物は
、３時間の半減期、及び、効能と相関する血漿濃度を有した。これらのデータは
、共に取り上げると、非ペプチド化合物がＧｎＲＨ受容体拮抗薬として有用性が
あることを示唆する。 使用したペプチド作用薬及び拮抗薬は、表示化合物：
【０１２１】
【化３９】
【０１２２】
【化４０】
【０１２３】 得られた化合物のデータを、以下のようにして得た：細胞培養 ラットＧｎＲＨ受容体（ＧＧＨ３）を安定にトランスフェクションしたＧＨ３細
胞を、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃｈｉｎ博士（ハーバード医学校、マサセッチュー州、
ボストン）により提供された。この細胞は、過去に広範に特徴付けられていた（
Ｋａｉｓｅｒら、１９９７年）。この細胞を、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／スト
レプトマイシン、０．６ｇ／ＬのＧ４１８及び１０％熱不活性化牛胎児血清（Ｆ
ＢＳ）を含有する：低グルコースＤｕｌｂｅｃｃｏの改変イーグル液（ＤＭＥＭ
）中で培養した。 ヒトＧｎＲＨ受容体のｃＤＮＡをプラスミド発現ベクター、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏｇｅｎ）中へクローニングして、ＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｎＲＨ−
Ｒ／２９３）中へ安定にトランスフェクションしたした。この細胞種は、Ｓｔｕ
ａｒｔ Ｓｅａｌｆｏｎ博士（マウント・シナイ医学校、ニューヨーク州、ニュ
ーヨーク市）より提供された。この細胞を、０．２ｇ／ＬのＧ４１８、１００Ｕ
／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中
で培養した。ＧＧＨ３及びｈＧｎＲＨ−Ｒ／２９３細胞の双方を、総イノシトー
ルリン酸測定、及び、化合物の効能のミクロ生理機能測定評価の両方に利用した
。
【０１２４】放射能リガンド調整 ＧｎＲＨ放射能リガンド作用薬アナログ、［ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０，Ｄ−Ａｌａ６ ］ＧｎＲＨエチルアミド（１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ）を放射能リガンドとして使
用した。０．１Ｍ酢酸中で希釈したＧｎＲＨ−Ａ１μｇを、３５μｌの０．０５
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４〜７．６）及び１ｍＣｉのＮａ［１２５Ｉ］を含有
するヨードゲン（登録商標）被覆ホウ珪酸ガラス管（Ｐｉｅｒｃｅ社）へ添加し
た。反応溶液をボルテックスして、１分間室温でインキュベートした。１分後、
混合液をボルテックスして、さらに追加時間インキュベートした。２ｍｌの０．
５Ｍ酢酸／１％ＢＳＡを反応管へ添加して、混合液をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカー
ドリッジへ添加した。カードリッジを５ｍＬの水及び５ｍＬの０．５Ｍ酢酸で続
けて洗浄して、それから、６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％０．５Ｍ酢酸１ｍＬで５回
溶出した。溶出液を３倍量のＨＰＬＣ緩衝液Ａ（０．１％ＴＦＡ水溶液）で希釈
して、Ｃ１８カラム上に充填した。ヨー素処理物を、０．１％ＴＦＡを含有する
２５〜１００％ＣＨ３ＣＮグラジエントで、２０〜２５分かけて溶出した。放射
能画分（７５０μｌ／画分）を、１００μｌの１０％ＢＳＡを含有する洗浄した
ポリプロピレン管中に回収した。画分を放射能リガンド結合による生物学的活性
で評価した。放射能リガンドの特異的活性は、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった
。
【０１２５】ミクロ生理機能測定 シトセンサー（登録商標）ミクロ生理機能測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ
ｉｃｅ社、カルフォルニア州、サニーヴェール）は、様々な刺激に対する細胞応
答を測定するための実時間、非侵襲性、非放射能の半導体系システムである。そ
れは、ｐＨ感受性シリコンセンサー、培養細胞が固定化された微小容量（ｍｉｃ
ｒｏｖｏｌｕｍｅ）流動室部分を形成する光アドレスで呼び出せる分圧センサー
を基本とする（Ｐｉｔｃｈｆｏｒｄら、１９９５年；Ｐａｒｃｅら、１９８９年
；Ｏｗｉｃｋｉら、１９９４年）。さらなる参照文献； Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．Ｃ．，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｓｓｅ，Ｄ．Ｆ．Ｈａｆｅｍａｎ，Ｇ
．Ｌ．Ｋｉｒｋ，Ｄ．Ｊ．Ｏｌｓｏｎ，Ｈ．Ｇ．Ｗａｄａ及びＪ．Ｗ．Ｐａｒｃ
ｅ。光アドレスで呼び出せる分圧センサー：原理及び生物学的適用、Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃ．２３：８７−１１３頁、１
９９４年。 Ｐａｒｃｅ，Ｊ．Ｗ．，Ｊ．Ｃ．Ｏｗｉｃｋｉ，Ｋ．Ｍ．Ｋｅｒｃｓｏ，Ｇ．Ｂ
．Ｓｉｇａｌ，Ｈ．Ｇ．Ｗａｄａ，Ｖ．Ｃ．Ｍｕｉｒ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｓｓｅ，
Ｋ．Ｌ．Ｒｏｓｓ， Ｂ．Ｉ．Ｓｉｋｉｃ，Ｈ．Ｍ．ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ、シ
リコンバイオセンサーを用いた細胞に影響する薬剤の検出：Ｓｃｉｅｎｃｅ、２
４６：２４３−２４７頁、１９８９年。 Ｐｉｔｃｈｆｏｒｄ，Ｓ，Ｋ．ＤｅＭｏｏｒ及びＢ．Ｓ．Ｇｌａｅｓｅｒ、神経
成長因子がＰＣ１２細胞中の急速な代謝応答を刺激する。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．２６８（Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７）：Ｃ９３６−Ｃ９４３頁、１
９９５年。
【０１２６】 ２５ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％ＢＳＡを含有する低緩衝ミネラルエッセンシャ
ル液（ＭＥＭ、シグマ社）中、ポリカーボネート膜（３μｍ孔）の細胞カプセル
カップ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社、カルフォルニア州、サニーヴェ
ール）上に、５０００００細胞／カプセル密度で、ＧＧＨ３細胞を接種した。細
胞がセンサー室内のシリコンセンサーと近接併置されるセンサー室中へカプセル
カップを移して、微小体積のセンサー室中でのｐＨの小変化を測定した。２つの
流体貯蔵器のうちの１つより、約１００μｌ／分の速度で細胞へ継続的に横断さ
せて、低緩衝液のポンプ輸送を行った。どの容器からどの貯蔵器で細胞上の灌流
をするか、選択バルブを定めた。 シトセンサー（登録商標）ミクロ生理機能測定器は、ｐＨの線状関数である電圧
シグナルを毎秒生じる。酸性化率を測定するために、排出された酸代謝産物が細
胞の細胞外液中に蓄積するよう、細胞を含有するセンサー室への流れを周期的に
中断した。本実験中、８０秒間液に灌流させ、続いて４０秒間液の流れを停止さ
せた流れサイクルの２分間、細胞を３７℃に維持した。この４０秒間の間に、酸
性化率を３０秒間で測定した。この様式で、単一酸性化率を２分ごとに計算した
。シトセンサー（登録商標）ミクロ生理機能測定器は、そのようなセンサー単位
を８つ含有し、８つの同時実験を行うことができる。システムに連結したコンピ
ューターを利用して、個々にプログラムによって、各ユニットをコントロールし
た。
【０１２７】 ＣＣＨ３細胞は、最初、低緩衝ＭＥＭ液中で３０〜６０分間平衡化して、無刺激
の基礎酸性化率（μＶ／秒で測定）を測定した。基礎酸性化率が、２０分間にわ
たり１０％未満に変化した時、実験を開始した。経時実験は、酸性化率測定前の
作用薬露出に最適な時間、及び、様々な作用薬に対する酸性化応答のピークを得
るのに必要な露出持続時間を測定するために行った。この経時実験より、酸性化
率データを回収する少なくとも１分前に、ＧｎＲＨペプチド作用薬へ細胞を露出
すべきことが測定された。ピーク酸性化率は、最初の２分露出サイクルで通常生
じた。ＧｎＲＨのピーク応答を把握する為に、細胞を、合計４分間、拮抗薬へ露
出させた。単独又は各化合物の様々な試験濃度と組み合わせてたＧｎＲＨ（１０
ｎＭ〜１０μＭ）での４分間の刺激の前に、細胞を、２０〜６０分間、化合物へ
露出させた。全ての化合物は、上記の最終濃度１％のＤＭＳＯ低緩衝ＭＥＭ液で
試験した。
【０１２８】選択性概要 ＧｎＲＨ受容体に対する化合物の結合特異性を測定するために、様々な結合及び
活性機能検定で、化合物を試験した。以下表２は、他の検定における化合物２０
の活性を示したものである。
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
【表８】
【０１３１】 図６は、ＧＧＨ３細胞の細胞外酸化率のＧｎＲＨ刺激による増加における化合物
１３６の効果を示したものである。ＧｎＲＨは、ＧＧＨ３細胞の細胞外酸化率を
、投薬量依存的に増加させた。化合物１３６は、ＧｎＲＨに対する最大応答を減
少させることなく、ＧｎＲＨに対する投薬量応答曲線を右側にシフトさせた。こ
のことは、この化合物が、本受容体においてＧｎＲＨの競合的受容体拮抗薬であ
ることを示唆する。示した値は１つの実験からのものである。
【０１３２】
【表９】
【０１３３】 本発明の化合物の調製方法の１例を、以下に示す：
【０１３４】
【化４１】
【０１３５】 ４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン：
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】 ｍ−クレゾール（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びメチルビニルケトン（３．２ｍ
Ｌ、３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム液（２５ｍＬ）へ、ジイソプロピルエチルア
ミンを添加した。混合液を１６時間還流加熱して、室温に冷却して、蒸発させた
。残渣は、５０％生成物、及び、５０％開始物質、開始物質を含有する。開始物
質をｔ−ブチルジメチルシリルエーテルで分離した。生成物を栓濾過で分離した
。収率４．５ｇ（６８％）。 ２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール：
【０１３８】
【化４３】
【０１３９】 Ｍｇ（５７２ｍｇ，２３．５６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．３４ｇ，２３．５６
ｍｍｏｌ）から調整したメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（５０ｍ
Ｌ）へ、４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン（２．１ｇ，１１．７８
ｍｍｏｌ）の１０ｍＬエーテル溶液を添加した。溶液を、室温で３０分間攪拌し
て、その後水及び希塩酸で終息させた。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾
燥して、シリカ栓で濾過した。無色シロップ１．９１ｇ（８３％）。 ４，４，７−トリメチルクロマン：
【０１４０】
【化４４】
【０１４１】 塩化アルミニウム（１．３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ二硫化炭素液へ、
２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール（１．９ｇ、９．７
９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ二硫化炭素液を添加した。混合液を２時間還流加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍＬ酢酸エチル及び１０ｍＬ水で希釈した。有機
相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥して、クイックカラムで精製した。淡黄色シ
ロップ１．５ｇ（８７％）。 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−６−イル）メチル］−２−フロオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−
フロオエート：
【０１４２】
【化４５】
【０１４３】 塩化亜鉛（９５０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のニトロメタン液（２０ｍＬ）へ、
４，４，７−トリメチルクロマン（１．２３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びエチル
−５−クロロメチル−２−フルオエート（６５６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のニ
トロメタン液（１５ｍＬ）を添加した。混合液を１６時間室温で攪拌した。乾燥
蒸発させて、酢酸エチル及び水（１：１，１００ｍＬ）で粉砕した。有機相を通
常操作し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いた栓濾過で、これら２つの化
合物の混合液を得た。１．３４ｇ（クロマンを基準に４６％）。 Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フルアミド、
及び、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−フルア
ミド：
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−６−イル）メチル］−２−フルオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−
フルオエートの混合物（１．３４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−
Ｈ２Ｏ液（７：５：５、２０ｍＬ）へ、水酸化リチウム１水和物（７８４ｍｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間室温で攪拌した。溶媒を乾燥蒸
発させて、３０ｍＬ酢酸エチル及び５０ｍＬ水で希釈した。希塩酸で酸性化後、
酢酸エチル相を分離して、乾燥、蒸発させ、相当する酸混合物１．０３ｇ（定量
）を得た。酸は、カラムクロマトグラフィーや結晶化で分離できなかった。 酸混合物（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）液へ
、塩化チオニル（３９２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ） を添加した。混合液を１時間
還流して、蒸発させた。残渣をヘキサン−酢酸エチル（９：１，２０ｍＬ）中に
溶解して、シリカゲル栓（０．５ｃｍＸ１．０ｃｍ）を介して濾過した。 １０ｍＬ残渣酢酸エチル液へ、２，４，６−トリメトキシフェニルアミン塩酸（
１４５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２５６
ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌した。カ
ラム及びＨＰＬＣを組み合わせて精製を行い、１５ｍｇ及び２１ｍｇの２つの組
成物（１２％）を得た。 本発明の化合物の生物学的利用能を以下の表に示した。 本発明のある化合物の生体内薬理学を以下のように試験した：
【０１４６】生体内実験：一般 大人オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを：Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕ
ｅ Ｄａｗｌｅｙ社（サン・デエゴ）から購入した。動物をカゴごとに２匹住ま
せ、温度調節（２２±２℃）された部屋で、１２時間光／１２時間暗黒（０６０
０ｈの光）の光周期で管理した。ラット・クロウ（Ｔｅｋｌａｄ ｒａｔ ｄｉ
ｅｔ社）及び水道水をアドリビタムに付与した。 ＧｎＲＨ拮抗薬の活性を評価する動物モデル： 去勢オスラットモデル 原理： 性腺を外科的に除去して、テストステロンの循環を除外し、視床下部上のテスト
ステロンのネガティブ・フィードバックを除いた。結果として、ＧｎＲＨは上昇
し、最終的にＬＨが上昇した（図＃１）。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨが介在す
るＬＨ濃度上昇を減少させると予想された。アンチド、ＧｎＲＨペプチド拮抗薬
は、去勢ラット中のＬＨ濃度を減少させた（図＃８）。このモデルは、小分子Ｇ
ｎＲＨ拮抗薬を評価するのに好適であるようだった。
【０１４７】 プロトコール： オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２００ｇ〜２２５ｇ）ラットをハロタン麻
酔の下、陰嚢アプローチで去勢した。動物を、術後１４日間試験前に回復させた
。去勢後１３日目、動物をハロタン麻酔して、頸静脈カニューレを体内に留置し
、装備した。カニューレ挿入の手順の詳細は、過去に記述されている｛Ｈａｒｍ
ｓ及びＯｊｅｄａ、１９７４年｝。 試験日に、動物をその居住カゴに住ませたまま、処置室に順応させた。基礎血液
サンプルを全ての動物から引き抜いた。基礎サンプリングに続いてすぐ、賦形剤
又は試験化合物を様々な経路で投与した。用いた投与経路は、静脈注射（ｉｖ）
、筋肉注射（ｉｍ）、腹膜内注射（ｉｐ）、皮下注射（ｓｃ）及び経口投与（ｐ
ｏ）である。血液サンプルは、処置後多数の時点で、ヘパリンを含有した管中へ
引き抜いた。血液をすぐに遠心分離して、血漿を回収し、検定するまで−２０℃
のフリーザーに保存した。血漿サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社のＤＳＬ−４６００ ＡＣＴＩＶＥ
ＬＨ被覆管（ｃｏａｔｅｄ ｔｕｂｅ）免疫放射測定検定キットを使用して、分
析した。
【０１４８】化合物の処方： （表題１で記された）処方＃１；１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモフォアーＥＬ、
８０％生理学塩水。 （表題２で記された）処方＃２；１０％クレモフォアーＥＬ、９０％生理学塩水
結果 参照、図９〜１１及び表無去勢オスラット 原理： テストステロンは視床下部−下垂体−性腺軸によって調節されるホルモンである
。ＧｎＲＨは、視床下部から拍動状に分泌され、下垂体前葉を刺激して、性腺刺
激ホルモンＬＨ及びＦＳＨを放出する。テストステロンは、精巣がＬＨにより刺
激されたとき生成される。分泌テストステロンの量は、得られたＬＨ量にほぼ直
接比例して増加する。（Ｇｕｙｔｏｎ１９８６年）。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＬＨを
阻害することにより、テストステロン濃度を減少させると予想される。
【０１４９】 プロトコール１： オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２００ｇ〜２７５ｇ）ラットを１匹ずつ住
ませ、試験前１週間順応させた。試験日に、ｉｐ，ｓｃ，ｏｒ，ｐｏなどの様々
な投与経路で、賦形剤又は試験化合物を動物へ投薬した。血液サンプルは、処置
後、予定した時点で個々の動物よりハロタン麻酔下で心臓穿刺して得た。血液サ
ンプルは、ヘパリンを含有した管中へ引き抜いた。血液をすぐに遠心分離して、
血漿を回収し、検定するまで−２０℃のフリーザーに保存した。血漿サンプルは
、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社
のＤＳＬ−４０００ ＡＣＴＩＶＥ テストステロン被覆管放射能免疫検定キッ
トを使用して、分析した。 プロトコール２： オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２５０ｇ〜２７５ｇ）ラットを１匹ずつ住
ませ、試験前１週間順応させた。我々は、試験７日前に埋め込んだミクロレナタ
ン（ｍｉｃｒｏｒｅｎａｔｈａｎｅ，ＭＲＥ）カテーテルを使用して、頸静脈よ
りサンプリングを繰り返すことができる技法を発展させた。外科的手法の詳細は
、過去に記載されている｛Ｈａｒｍｓ及びＯｊｅｄａ、１９７４年｝。試験日、
動物をその居住するカゴに住ませたまま処置室に順応させた。基礎血液サンプル
を、全ての動物から引き抜いた。基礎サンプリングに続いてすぐ、賦形剤又は試
験化合物を様々な経路で投与した。用いた投与経路は、静脈注射（ｉｖ）、筋肉
注射（ｉｍ）及び経口投与（ｐｏ）である。血液サンプルは、処置後多数の時点
で、ヘパリンを含有した管中へ引き抜いた。血液をすぐに遠心分離して、血漿を
回収し、検定するまで−２０℃のフリーザーに保存した。血漿サンプルは、Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社のＤＳ
Ｌ−４０００ ＡＣＴＩＶＥテストステロン被覆管放射能免疫検定キットを使用
して、分析した。
【０１５０】 プロトコール３：化合物Ｎｏ．１３４の反復投薬試験 オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２５０ｇ〜２７５ｇ）ラットを２匹ずつ住
ませ、試験前１週間順応させた。毎日の賦形剤処置は、それぞれ、ｉｍ，ｓｃ，
ｏｒ，ｐｏで、７日間午前８時〜９時の間投与した。８日目の午前８時〜９時の
間に、血液サンプルを、ハロタン麻酔の下、頸静脈より引き抜いた。その手順は
、４５〜６０秒で完成した。次の７日間、動物の１グループに賦形剤処置を継続
する一方、もう一方のグループの動物には処置しなかった。サンプルを上述のよ
うに回収して、続く７日目この処置摂生をした。テストステロン濃度は、賦形剤
処置した動物及び無処置の動物の間で異ならなかった。
【０１５１】 化合物１３４（１００ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を、７日間午前８時〜９時の間毎
日ｉｍ投薬した。サンプルを上述のように回収して、続いて７日目の処置をした
。 全て血液サンプルは、ヘパリンを含有した管中へ引き抜いた。血液をすぐに遠心
分離して、血漿を回収し、次の日に検定されるまで−２０℃のフリーザーに保存
した。血漿サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ株式会社のＤＳＬ−４０００ ＡＣＴＩＶＥテストステロン被覆管
放射能免疫検定キットを使用して、分析した。結果 参照、表２及び図１２〜１４。
【０１５２】
【表１０】
【０１５３】
【表１１】
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
【表１３】
【０１５６】
【表１４】
【０１５７】図の説明 図１：棒グラフは、去勢（ＣＸ）及び無去勢ラット中の基礎ＬＨ及びテストステ
ロン濃度を示す。 図２：線表示は、賦形剤及びアンチド処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。アンチド（２．０及び２０ｕｇ；ｓｃ）は、去勢ラット中
のＬＨを抑制する。 図３：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表され
るＬＨ濃度を示す。化合物１３４（１．０、５．０及び１００ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ
）は、去勢ラット中のＬＨを投薬量依存的に抑制する。 図４：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表され
るＬＨ濃度を示す。化合物１３４（２０又は１００ｍｇ／ｋｇ；ｉｐ）は、去勢
ラット中のＬＨを抑制する。 図５：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表され
るＬＨ濃度を示す。化合物１３４（２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）は、去勢ラット中の
ＬＨを抑制する。
【０１５８】
【表１５】
【０１５９】
【表１６】
【０１６０】
【表１７】
【０１６１】
【表１８】
【０１６２】
【表１９】
【０１６３】
【表２０】
【０１６４】図の説明 プロトコール１の表示： 図１２：棒グラフは、静脈注射６時間後の賦形剤及び化合物処置した動物のテス
トステロン濃度を示す。化合物１３６は、賦形剤処置した動物と比較してテスト
ステロン濃度を抑制した。＊＝ｐ＜０．０５，ｔ−検定 プロトコール２の表示： 図１３：線表示は、賦形剤及び化合物１３４処置したラット中の、１２時間経過
後及び２４時間の時点のテストステロン濃度を示す。賦形剤及び化合物１３４は
、経口胃管栄養法で摂取させた。最大投薬量の化合物１３４は、試験期間中テス
トステロンを抑制する。
【０１６５】 プロトコール３の表示： 図１４：棒グラフは、賦形剤、化合物１３４及びコントロール処置した動物中の
テストステロン濃度を示す。無色の棒は、前処置物のテストステロン濃度を表し
、べた塗りの棒は反復処置７日後のテストステロン濃度を表す。化合物１３４は
、前処置、賦形剤及びコントロール処置した動物と比較してテストステロン濃度
を顕著に抑制した。＊＝ｐ＜０．０５．，ｔ−検定
【０１６６】
【表２１】
【０１６７】
【表２２】
【０１６８】手順メモ 麻酔、断食、外科手術等、動物の内分泌学試験に一般に使用される手順のいくつ
かは、試験されたホルモン濃度を影響することが実証されていた（Ｂ．Ｅ．Ｈｏ
ｗｌａｎｄら、Ｅｘｐｅｒｅｎｔｉａ，１９７４年）。黄体形成ホルモン及びテ
ストステロンはストレッサーに感応する。同じ種とストレッサーが使用されてい
る場合でも、ＨＰＧ軸おけるストレッサーの効果について、数多くの報告が矛盾
している。例えば、抑制又は固定されたオスラットは、低ＬＨ濃度（Ｋｒｕｈｌ
ｉｃｈら、１９７４年；ＤｕＲｕｉｓｓｅａｕら、１９７８年）、普通ＬＨ濃度
（Ｔａｃｈｅら、１９８０年；Ｃｈａｒｐｅｎｅｔら、１９８２年；Ｃｏｌｌｕ
ら、１９８４年）、高ＬＨ濃度（Ｂｒｉｓｋｉら、１９８４年）を有すると報告
されてきた。同様に、血漿テストステロン濃度は、ストレスに満ちた状況にさら
した後変化するが、また逆のデータが現れており、解釈が困難である。例えば、
強度の運動をしている間、血漿テストステロン濃度は増加（Ｄｅｓｓｙｐｒｉｓ
ら、１９７６年）、減少（Ｓｕｔｔｏｎら、１９７３年）、又は、変化しない（
Ｌａｍｂ、１９７５年）と報告されてきた。テストステロン濃度における固定の
効果は、循環濃度の低下を報告した大部分の観察（Ｔａｃｈｅら、１９８０年；
Ｃｈａｒｐｅｎｅｔら、１９８２年；Ｃｏｌｌｕら、１９８４年）とより一致し
ている。しかしながら、ストレッサーは循環テストステロン濃度変化を誘発し、
使用するストレスの種類、期間、苛烈さによって、テストステロン濃度のストレ
ス誘導変化が異なることが認められている。ストレスに対するＬＨ及びテストス
テロンの感受性を考慮して、私たちは、ストレスを最小にした条件下でＬＨ及び
テストステロンを評価するプロトコールを最適化した。 調整された本発明の化合物は、添付した表に示した。 化合物は、上記で付与した一般的な実験で調整できる。特別な実施例を以下に示
す。ピリミジン含有化合物
【０１６９】
【化４７】
【０１７０】 ２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランメチル］−４−ピリミ
ジンアミン１、及び、４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラン
メチル］−４−ピリミジンアミン２： ２５０ｍＬ丸底フラスコへ、２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．５
６ｍｍｏｌ）及び２００ｍＬ ＴＨＦを入れた。この溶液へ、トリエチルアミン
（１４．０ｍＬ、１００．６８ｍｍｏｌ）及び［Ｒ］−テトラヒドロフルフリル
アミンを添加した。溶液を１晩攪拌した。反応混合液を水へ注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、
回転エバボレーターで濃縮した。粗成物化合物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：
１ｖ／ｖ〜１：１ｖ／ｖ）でシリカゲルクロマトグラフィーして精製し、２（１
．３ｇ）及び１（３．９８ｇ）を得た。 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオドアセトアミ
ド３の調製。 ｍ−キシレンジアミン（２８．７６ｇ、２１１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
３００ｍＬ、．７Ｍ）へ、トリフルオド酢酸エチル（１０ｇ、７０．３８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ、１．４Ｍ）を滴下した。この溶液を室温で１晩攪
拌した。反応をＴＬＣで測定した。溶液を濃縮して、残渣を４Ｎ塩酸でｐＨ２に
酸性化して、水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。分離した水相を、水酸化ア
ンモニウムでｐＨ１１に塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。分離した有
機相を水／塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、３（８．７
１ｇ、収率５３％）を得た。 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒド
ロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベン
ジル）−２−フルアミド９：
【０１７１】
【化４８】
【０１７２】
【化４９】
【０１７３】 エチル３−（アミノメチル）ベンジルカーバメート５の調製 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド３（１０．６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）溶液へ、エチルクロロフォルメート（１
当量）、続いてトリエチルアミンを添加した。反応を室温で３０分間攪拌した。
粗成物を塩化メチレンで抽出して、濃縮して、エチル３−｛［（トリフルオロア
セチル）アミノ］メチル｝ベンジルカーバメート４を得た。この粗成物をメタノ
ール（１００ｍＬ）及び２ＮのＫ２ＣＯ３中に溶解して、１晩攪拌した。反応混
合液を、２０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化して、塩化メチレンで抽
出して、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して５（５．２ｇ）を得た。
【０１７４】 ３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−
４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジルカーバメート６の調製： ４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランメチル］−４−ピリミ
ジンアミン２があるエチル３−（アミノメチル）ベンジルカーバメート５のクロ
ロベンゼン溶液へ、トリエチルアミンを添加した。反応混合液を１晩還流した。
溶液を室温に冷却して、シリカゲルカラムに充填して、ヘキサン／酢酸エチル（
１：１，ｖ／ｖ）で溶出し、３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−
フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジナイル）アミノ］メチル｝ベンジル）
カーバメート６（収率７３％）を得た。 エチル３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミ
ノ｝−４−ピリミジナイル）アミノ］メチル｝ベンジル）カーバメート６をエチ
レングリコール及び水酸化カリウム（１：１，ｖ／ｖ）中に溶解した。 溶液を
１晩１００℃に加熱した。混合液を室温に冷却して、塩水で洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、Ｎ４−［３−（アミノメチル０ベンジル）−Ｎ２−［（２
Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−４−ピリミジンジアミン７を得た
（８２％収率）。
【０１７５】 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ
−２−フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジ
ル）−２−フルアミド９の調製 エチル３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミ
ノ｝−４−ピリミジナイル）アミノ］メチル｝ベンジル）カーバメート６を、エ
チレングリコール及び水酸化カリウム液（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解した。溶液
を、１晩１００℃に加熱した。混合液を室温に冷却して、クロロホルムで抽出し
て、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、Ｎ４−［３−アミノメチル
０ベンジル］−Ｎ２−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−２，
４−ピリミジンジアミン７を得た（収率８２％）。この生成物、７を（１８２ｍ
ｇ，．５８０ｍｍｏｌ）及び２−フロイルクロライド剤８を、ジクロロメタン、
続いてトリエチルアミンへ溶解した。反応は室温で１晩攪拌させた。粗成物をシ
リカゲルカラムで精製して、酢酸エチル／ヘキサン（４：１，ｖ／ｖ）で溶出し
て、５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（３−［［（２−｛［（２Ｒ）−テトラ
ヒドロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝
ベンジル）−２−フルアミド９（１５９．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：□□□□□□□□ｓ□□□□□□□□□□□□□ｓ□□□□□□□１
．６５（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ）
，４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．
０１（ｂｒｄ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１ｈ），６
．０３（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６
（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，
１Ｈ）。ＭＳ：６２２．４（Ｍ＋１）
【０１７６】 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２ナフタレンジル）メチル］−Ｎ−（３−｛［４−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ
−２フラニルメチル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジル
）−２−フルアミド１２：
【０１７７】
【化５０】
【０１７８】 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル）メチル］−２−フル
アミド１１の調整 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド３及び２−フロイルクロライド剤８の溶液へ、トリエチルアミンを添加した。
反応混合液を室温で１時間攪拌した。粗成物混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（
４：４，ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−［
（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフ
タレニル）メチル］−Ｎ−（３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル
｝ベンジル）−２−フルアミド１０を得た。精製化合物を、メタノール（１００
ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ，１００ｍＬ）中へ溶解した。反応は、７
０℃で１晩加熱した。溶液を室温に冷却して、２０％ＮａＯＨでｐＨ１４に塩基
性化して、塩化メチレンで抽出して、塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し
て、Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−５−［（３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２
−フルアミド１１を得た（４．９７ｇ、収率８５．１％）。
【０１７９】 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２ナフタレンジル）メチル］−Ｎ−（３−［［４−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ
−２フラニルメチル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジル
）−２−フルアミド１２： Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル）メチル］−２−フル
アミド１１のクロロベンゼン溶液へ、２−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒド
ロ−２−フランメチル］−４−ピリミジニンアミン及びトリエチルアミンを添加
した。反応混合液を、１晩還流した。そして、冷却した混合液をシリカゲルクロ
マトグラフィー、続いてＨＰＬＣで精製した。５−［（３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレンジル）メチル］−Ｎ
−（３−［［（４−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２フラニルメチル］アミノ｝
−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−フルアミド１２が生じ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□□□□□□□□ｓ□□□□□□□１．２５
（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．７０−１．
９８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６１（
ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８
７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．６０，４．３７（ｄ，２Ｈ），４．
６０（ｄ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．３（ｂ
ｒｄ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８（
ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４（
ｓ，１Ｈ），９．５（ｂｒｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２２．３（Ｍ＋１
） 複素環含有化合物の実施例
【０１８０】
【化５１】
【０１８１】 ４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン；
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】 ｍ−クレゾール（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びメチルビニルケトン（３．２ｍ
Ｌ、３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム液（２５ｍＬ）へ、ジイソプロピルエチルア
ミンを添加した。混合液を１６時間還流加熱して、室温に冷却して、蒸発させた
。残渣は、５０％生成物及び５０％開始物質を含有する。開始物質をｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルで分離した。生成物を５０％ヘキサン／酢酸エチルのシ
リカゲルを使用した栓濾過で分離した。収率４．５ｇ（６８％）。代わりの精製
手法として、粗成物反応混合液を蒸発させて、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解して、
０．５当量のイミダゾール及び０．５当量のｔＢＤＭＳＣｌを添加した。反応は
３時間室温で攪拌して、そして、溶液を減圧除去した。残渣へ、７５ｍＬ酢酸エ
チル及び７５ｍＬ水を（１／１の割合で）添加した。酢酸エチル相を分離して、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧除去した。粗成物をシリカゲルのパット
上へおき、シリル化ｍ−クレゾールをヘキサンで除去した。生成物を、５〜１０
％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して得た。溶液を減圧除去して、所望の生成
物を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｔ，１Ｈ），６．６５−６．８０（
ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．２５及び２．
３５（それぞれ２ｓ，３Ｈ）。 ２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール：
【０１８４】
【化５３】
【０１８５】 Ｍｇ（５７２ｍｇ，２３．５６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．３４ｇ，２３．５６
ｍｍｏｌ）から調整したメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（５０ｍ
Ｌ）へ、４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン（２．１ｇ，１１．７８
ｍｍｏｌ）の１０ｍＬエーテル溶液を添加した。溶液を、室温で３０分間攪拌し
て、その後水及び希塩酸で終息させた。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾
燥して、シリカ栓で濾過して、無色シロップを得た。１．９１ｇ（８３％）、Ａ
ＰＣＩを使用した質量スペクトル分析＋ｖｅ１７７（Ｍ＋−ＯＨ） ４，４，７−トリメチルクロマン：
【０１８６】
【化５４】
【０１８７】 塩化アルミニウム（１．３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ二硫化炭素液へ、
２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール（１．９ｇ、９．７
９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ二硫化炭素液を添加した。混合液を２時間還流加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍＬ酢酸エチル及び１０ｍＬ水で希釈した。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーで精製して
、淡黄色シロップ１．５ｇ（８７％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：７．０５（
ｂｒｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．２０（
ｔ，２Ｈ），２．３５（２ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｓ，
６Ｈ）。 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマン
−６−イル）メチル］−２−フルオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマン−８−イル）メチル］−２−
フルオエート：
【０１８８】
【化５５】
【０１８９】 塩化亜鉛（９５０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（２０ｍＬ）へ
、４，４，７−トリメチルクロマン（１．２３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びエチ
ル−５−クロロメチル−２−フルオエート（６５６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の
混合物のニトロメタン溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合液を室温で１６時間攪
拌した。反応は蒸発乾燥させ、酢酸エチル−水（１：１，１００ｍＬ）で粉砕し
た。有機相を通常操作して、ヘキサンの酢酸エチル液（９：１）を用いた栓濾過
をして、これら２種の化合物の混合物を得た。１．３４ｇ（４６％、クロマン基
準） Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フルアミド、
及び、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−フルア
ミド：
【０１９０】
【化５６】
【０１９１】 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−６−イル）メチル］−２−フルオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−
フルオエートの混合物（１．３４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−
Ｈ２Ｏ液（７：５：５、２０ｍＬ）へ、水酸化リチウム１水和物（７８４ｍｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発乾
燥させて、３０ｍＬ酢酸エチル及び５０ｍＬ水で希釈した。希塩酸で酸性化後、
酢酸エチル相を分離して、乾燥、減圧蒸発させ、相当する酸混合物１．０３ｇ（
定量）を得た。これらの酸は、カラムクロマトグラフィーや結晶化で分離できな
かった。酸混合物（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）液へ、塩化チオニル（３９２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ） を添加した。混合液
を１時間還流して、蒸発させた。残渣をヘキサン−酢酸エチル（９：１，２０ｍ
Ｌ）中に溶解して、シリカゲル栓（０．５ｃｍＸ１．０ｃｍ）を介して濾過した
。残渣物の酢酸エチル液１０ｍＬへ、２，４，６−トリメトキシフェニルアミン
塩酸（１４５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（
２５６ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１６時間攪拌した
。反応を水（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル相を分離した。カラム及びＨＰ
ＬＣを組み合わせて精製を行い、１５ｍｇ及び２１ｍｇの２つの組成物（１２％
）を得た。異性体を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー用いて分離した。直鎖異性
体：１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ
），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ）
，６．１５（ｓ，２Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），３．８１，３．８０（それぞれ２ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，
３Ｈ），１．８１（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），４６６．２でのＭ＋、
角異性体：ＡＸＣ０７３０２：７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ
），６．８８（ｄ，ｈｉｄｄｅｎ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．９５（
ｓ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ
），３．６（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，２Ｈ），１．
１１（ｓ，６Ｈ），４６６．１でのＭ＋ 芳香族化合物の実施例
【０１９２】
【化５７】
【０１９３】 化合物１８３ チモール(１当量、３３．３ｍｍｏｌ)及びメチル５−（クロロメチル）−２−フ
ルオエート(１当量、３３．３ｍｍｏｌ)をニトロメタン（１２０ｍＬ、０．２Ｍ
）中へ溶解した。２５ｍＬニトロメタン中に溶解した三塩化アルミニウム(１当
量、３３．３ｍｍｏｌ)を、窒素下、上記溶液へ添加し、１０分かけてゆっくり
還流加熱した。加熱をやめ、窒素下に１晩置いた。反応を１００ｍＬ水で停止さ
せ、ジクロロメタンで抽出した。粗成物混合物を蒸発乾燥させ、栓クロマトグラ
フィーカラムへ充填して（１ｇ粗成物／１００ｇシリカゲル割合）。カラムを７
及び１１％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、所望の生成物を得た（２．９ｇ、
３０％）。エステルに対し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ液（３５／２５／２５）
中で水酸化リチウムによる加水分解をして、酸にした。
【０１９４】 ５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）−２−フラン
カルボン酸 (１当量、３．６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ)及び２，６−ジメトキシアニ
リン(１当量、３．６ｍｍｏｌ)を含有する溶液を、ＤＭＦ中へ溶解させた。この
混合液へ、ＨＡＴＵ(１当量、３．６ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン
(１当量、３．６ｍｍｏｌ)を添加して、１晩攪拌した。混合液を、１０分間４５
℃で加熱した。溶液を酢酸エチル（３倍量）中に入れ、水で洗浄した。有機相を
蒸発させ、シロップにして、３０及び５０％酢酸エチル／ヘキサンで、栓カラム
クロマトグラフィー（１：１００ｇ粗成物／ｇシリカゲル）上で溶出し、Ｎ−（
２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２
−メチルベンジル）−２−フルアミドを得た（８２０ｍｇｓ，収率５５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７
．０８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），
６．６４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），６．６１ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
，５．９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），３．９５ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ
），３．８５ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），３．１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．２３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），１．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）及び
１．２３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）
【０１９５】 カリウムｔ−ブトキシド(１．０５当量、０．１２８ｍｍｏｌ)を、メタノール中
（２４μＬ）に溶解させた。上記フルアミド(１．０当量、０．１２２ｍｍｏｌ
、１Ｍ)のＤＭＦ溶液へ、ｔ−ブトキシド溶液を添加して、３０分間攪拌した。
２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０当量、０．１２２ｍｍｏｌ）を（２０
％メタノール／ＤＭＦ、１Ｍ）が添加され、４８時間室温で攪拌して、逆相ＨＰ
ＬＣ（方法：３５−７５％、９０分、アセトニトリルの０．１％ＴＦＡ水溶液）
で精製して、生じた（８．５ｍｇｓ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：７．０４ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ、ｔ），６．８５ｐｐｍ（１
Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ｄ），６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），６．５３ｐｐｍ（
１Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，ｄ），５．７６（１Ｈ，Ｊ＝
３．４０Ｈｚ，ｄ），３．８８（２Ｈ，Ｊ＝３．４０／４．５３Ｈｚ，ｄｄ），
３．７８（２Ｈ，ｓ），３．５８（６Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，Ｊ＝３．４０
／４．５４Ｈｚ，ｄｄ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，ｐｅｎｔｅｔ），２．０４（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９
５（３Ｈ，ｓ）
【０１９６】 化合物Ａ １，１，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを文献、Ｊ
ｏｈｎ．Ｊ． Ｐａｒｌｏｗ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４９（１３）
２５７７：に基づき合成した。 それを、前述したようにフリーデル−クラフツ
反応により、メチル５−（クロロメチル）−２−フルオエートに結合し、２つの
主な部分異性体を得た。所望の異性体を加水分解後、１０％アセトン／ヘプタン
（１ｇ／１０ｍＬ）系より３〜５の連続再結晶を行い、分離した。そして、前述
したように酸を塩化チオニルで酸クロライドに変換した。 ５−［（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）メチル］−２−フルオイルクロライド(１．０当量、０．３２ｍｍｏｌ
、０．２Ｍ)の２ｍＬ酢酸エチル溶液中へ、２，４，６トリメトキシアニリン１
塩酸塩(１．０当量、０．３２ｍｍｏｌ)を添加した。トリエチルアミン（過剰量
）をこの混合液へ添加して、１晩攪拌した。粗成物を減圧乾燥して、栓カラムク
ロマトグラフィー（１：１００粗成物質量／シリカゲル割合）で、２０及び３０
％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製した。ある場合、部分異性体を２５
％酢酸エチル／ヘキサン（１ｇ／７５ｍＬ化合物／体積）中で再結晶して分離し
て、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（３，８，８−トリメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フル
アミド（１２０ｍｇｓ，収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．
２８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，Ｊ
＝３．４０Ｈｚ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．１９（２Ｈ，ｓ），６．０
０（１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ｄ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，
ｓ），３．８２（６Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，ｔ），２．
２５（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），１．６
９−１．６３（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．２６
（６Ｈ，ｓ）元素：計算値Ｃ（７２．５５），Ｈ（７．１８），Ｎ（３．０２）
；実験値Ｃ（７２．６７），Ｈ（７．２２），Ｎ（２．９８） 化合物２２８
【０１９７】
【化５８】
【０１９８】 化合物ＩＩ ３，５−ジメトキシアニリン（化合物Ｉ：１．５３ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液中へ、メタンスルホニルクロライド（０．８８ｍ
Ｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（１．４０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下
した。反応混合液を室温で１５時間攪拌した。粗成物を乾燥して、フラッシュク
ロマトグラフィー（３０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物ＩＩ（
２．１０ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（□□□□□□Ｈｚ
、ＣＤＣｌ３）２．９６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），６．２０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ
）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】 化合物ＩＩＩ （ＣＨ３）４ＮＮＯ３（１．１２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）溶液中へ、無水トリフリック酸を滴下した。反応混合液を０℃で
１．５時間攪拌した。滴下漏斗中へ化合物ＩＩ（１．７５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ溶液１０ｍＬを入れ、その溶液をニトロニウムトリフラート反応混合
液へ−７８℃で添加した。反応混合液を−７８℃で３０分間保存して、徐々に室
温に温めた。それを１５時間攪拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で
停止させ、混合液を３０分間攪拌した。水相をＤＣＭ（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗成物を、ＨＰＬＣで精製
して、化合物ＩＩＩ（２５０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２７５
（Ｍ−Ｈ）− 化合物ＩＶ 化合物ＩＩＩ（１０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２
ｍＬ）溶液中へ、２０ｍｇＰｄ／Ｃ及びＮＨ２ＮＨ２（１ｍＬ）を添加した。反
応混合液を９時間還流した。反応混合液をセライトパットへ通した。溶液を乾燥
して、化合物ＩＶ（９０ｍｇ、９５％）を茶色固体として得た。この化合物を直
接次の過程に使用した。
【０２００】 化合物２２８ 化合物ＩＶ（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−［（３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）］−２−フル
オイルクロライド（６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）中
、ＴＥＡ（４４□Ｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１晩
攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％、酢酸エチル／ヘキサン）で
化合物２２８が白色固体として得られた（６５ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（
□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）１．０４（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ
），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３
．６３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ
），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９０（ｓ，１
Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋ いくつかの化合物の補足実験（ＮＭＲ）を以下に示した。
【０２０１】化合物２０ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．６
６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ
，２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６
２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．４４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物１２６ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＤＳＭＯ）２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（
ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８６（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ３７９（Ｍ
＋Ｈ）＋ 化合物１４０ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＤＳＭＯ）２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３２（
ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，２
Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６８（
ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４５８（Ｍ＋
Ｈ）＋ 化合物２１１ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）３．７６−３．８３（ｍ，１５Ｈ
），４．０７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０（ｓ
，１Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．４６（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物２２０ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）３．７２−３．７７（ｍ，１５Ｈ
），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．０８（ｓ
，２Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−Ｍ
Ｓｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】化合物２２６ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）２．３３−２．４８（ｍ，１２Ｈ
），３．８４（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４７２（Ｍ＋
Ｈ）＋ 化合物２３１ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）０．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ
），１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３
．８０−３．８３（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ），７．０７−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ
−ＭＳｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物２３２ １ Ｈ ＮＭＲ□□□□□□Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）０．６６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ
），１．２３（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．
８１（ｓ，１２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ
），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０６−７．２８（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋ その他の芳香族含有化合物の実施例
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】 ５−（シクロヘキシル−２―メチルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキ
シフェニル）−２−フルアミドの合成 化合物１（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びメチルフルオエート（３．５ｇ、
２０．３ｍｍｏｌ）混合物の１００ｍＬニトロメタン溶液へ、ＡｌＣｌ３（５．
４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２（５０ｍＬ）液を室温で添加した。溶
液を７０〜７５℃へ１晩加熱した。暗茶色混合物を室温に冷却して、３００ｍＬ
氷冷水へゆっくり注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出した。濃縮有機相を、シリ
カゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１５：１〜９：１、ｖ／
ｖ）で溶出して精製し、９２０ｍｇ化合物２を得て、そして加水分解して、通常
の手法に従いトリメトキシアニリンでカップリングして、化合物を良い収率で得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□１．２３−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．７
３−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３
．８３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋１）＋
【０２０５】
【化６０】
【０２０６】 ５−（５−アセチル−２，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリメ
トキシフェニル）−２−フルアミドの合成 化合物３（１４．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及びメチルフルオエート（１６．４
ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の２００ｍ
Ｌニトロメタン混合液を攪拌して、８０℃に１晩加熱した。混合液を操作して、
シリカゲルカラムで、ヘキサン／酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ）で溶出して精製
して、４及び５の混合液（３：１、全１６．２ｇ）を得た。４及び５の混合液（
２．０ｇ）を、２ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）で室温で加水分解
して、６及び７の混合物を得て、アセトン及びヘプタンで再結晶し、６（４６０
ｍｇ）を得た。 化合物６（１５０ｍｇ、．５５ｍｍｏｌ）を塩化チオニルで処理して、トリメト
キシアニリンでカップリングして、ＡＸＣ０７４８５（１２４ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），
２．５４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０
０（ｄ，１ｈ），６．１６（ｓ，２ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ
，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４３８．７（Ｍ＋
１） ５−（５−イソプロペニル−２，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−
トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０２０７】
【化６１】
【０２０８】 化合物６（２５０ｍｇ、．９２ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液へ、窒素下、
０℃でメチルリチウム（１．４Ｍヘキサン液、３当量）を添加した。溶液を０℃
で３時間攪拌して、水で停止して酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧濃縮した。粗成物化合物をＳＯＣｌ２で処理して、トリメト
キシアニリンでカップリングして、ＡＸＣ０７４９９（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３ｈ），２
．１１（ｓ，３ｈ０，３．５９（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．６０
（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，
２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ）
，７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３６．２（Ｍ＋１） ５−［（４，６−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−Ｎ
−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０２０９】
【化６２】
【０２１０】 化合物９（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、メチルフルオエート（１２．７ｇ、６
８．７ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（９．１ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のフリーデル
−クラフツ反応を、ニトロメタン中、８０℃で２時間行った。溶液を２００ｍＬ
氷冷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、２：１の割合の部
分異性体１０及び１１（１５．５ｇ）混合液を得た。 混合液を２ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中で加水分解して、酸類
似体の混合液を得た。
【０２１１】 酸混合液（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ベンゼンホウ素酸（１．２ｇ、８．９
ｍｍｏｌ）、［Ｐ（Ｐｈ３）］４Ｐｄ及び炭酸カリウム（２Ｎ、１１ｍＬ）のＤ
ＭＦ液（２０ｍＬ）を、８０℃で１晩加熱した。水溶液の操作後、残渣をシリカ
ゲルカラムを通して、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）
溶媒混合液で溶出し、２つの部分異性体混合液を得て、ヘキサン及び酢酸エチル
中で再結晶して、１２（６１０ｍｇ）を得た。化合物１２を、通常の手法でトリ
メトキシアニリンでカップリングして、ＡＸＣ０７４６８を良い収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□２．２４（ｄ，３Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０
３（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ
，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４７２．１（
Ｍ＋１） ５−［５−（２，２−ジメチルプロパノール−２，４−ジメトキシベンジル］−
Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０２１２】
【化６３】
【０２１３】 化合物１５を、化合物１３より、２つの過程のフリーデル−クラフツ反応で（通
常の手法を参照して）部分選択性良く普通の収率で調整した。化合物１５を加水
分解して、トリメトキシアニリンでカップリングして、化合物を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□１．１８（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８
１（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ
，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ
），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。Ｍｓ（ＡＰＣＩ）：５１２
．１（Ｍ＋１） ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）カルボニル］−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−フルアミド及び５−［ヒドロキシ（３，５，５，８，８−ペンタメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（２，４，６
−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０２１４】
【化６４】
【０２１５】 化合物１９（９．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ４（８．２ｇ、８２．７
ｍｍｏｌ）混合物のクロロホルム及びジクロロメタン混合溶媒溶液を、７０℃で
１晩加熱した。水溶性操作後、化合物２０を、シリカゲルカラムでヘキサン／酢
酸エチル／酢酸（９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出した。ＡＸＣ０７０４２
を、アミノ結合形成の通常の手法で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□１．
２６−１．３１（２ｓ，１１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ
），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７
．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０６．２（Ｍ＋１）
【０２１６】 化合物（５０ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）及びジエチルエーテル液（０．５
ｍＬ）中で、ＮａＢＨ４（１．５当量）で処理した。溶液を室温で１．５時間攪
拌後、水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、化合物を白色
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□１．２４，１．２８，１．２
９（３ｓ，１２Ｈ），１．６６，１．６７（２ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ
），２．５５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５
．９８（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），７．０８，７．１０（２ｓ，２Ｈ
），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０８
．２（Ｍ＋１） ５−（５−｛１−［（エチルアミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−メチ
ルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの
合成
【０２１７】
【化６５】
【０２１８】 化合物２２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（８ｍｌ）を、
３分間還流加熱した。未反応の塩化チオニルを回転エバポレーターで除去した。
濃縮された残渣を、ジクロロメタンに溶解した。この溶液へ、エチルアミン（過
剰量）を添加して、化合物２３（１．３ｇ）を得た。化合物を、通常の操作で記
載したように３つの過程（フリーデル−クラフツ反応、加水分解及びアミノ結合
形成）で、ＡＸＣ０７５５５に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：□０．
９４−１．０２（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），
３．１７（ｑ，２ｈ），３．８０，３．８１（２ｓ，９Ｈ），４．０１（ｓ，２
Ｈ），５．３９（ｂｒｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），６．１７ ９ｓ，２
Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１ ９ｓ，１Ｈ）
。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４９３．２（Ｍ＋１） 補足例：
【０２１９】
【化６６】
【０２２０】 有用な中間体を以下のように得た： メチル−５−（クロロメチル）−２−フルオエートの調整
【０２２１】
【化６７】
【０２２２】
【表２３】
【０２２３】 ２．８８モルスケールバッチのメチル−５−（クロロ−メチル）−２−フルオエ
ート（２）のための手順の箇条書き −１２Ｌ ３又丸底フラスコ（ｒ．ｂ）に、滴下漏斗；高架電動スターラー；熱
電対；及び氷冷槽を装備した。（窒素ブランケットが推奨できるが、必ずしも必
要でない） −２．２ＬのＤＣＭ、続いて２．２Ｌ濃塩酸をｒ．ｂに入れた。（有為な発熱反
応は、観察されなかった；２相が形成した。） −攪拌を開始した。（両相が充分混合しているか確認した。） −１．１Ｌ硫酸を、空間が許す限り添加漏斗へ入れた。反応器を０〜１０℃に冷
却した。発熱反応が静まるまで、硫酸を最初に滴下して（約１／２添加）、そし
て、滴下速度を軽い流れにまで上昇させた。（安全目的の為、温度を２０℃以下
に維持した）。 −冷却槽へ、水を室温でいれた。（これは、有為に反応速度を低下させないよう
に、後続の滴下に対する熱吸込み装置として作用する） −０．３７１ｋｇメチル２−フルオエートをｒ．ｂへ一度に入れた。（発熱反応
は、見られなかった、緑／茶色溶液）
【０２２４】 −０．５２０ｋｇのＺｎＣｌ２を何度も分けて入れた。（ある程度気泡が生じた
−塩酸ガスであると考えられる；発熱反応を水槽で調節した） −０．３７１Ｌホルムアルデヒドを洗浄した滴下漏斗へ入れた。反応器へ２．５
〜３．５時間かけて添加した。（温度は、水槽で室温に維持した；ゆっくりした
添加により、「遊離」ホルムアルデヒド間での重合反応はさらに僅かであった）
−室温で１晩攪拌した。 −反応がＴＬＣ（以下を参照）で完了した時点で、水相を除去した。０．５５０
ｋｇシリカ栓で有機相を濾過した（乾燥充填、約１０ｃｍ厚さ）。さらに生成物
が生じず、ＴＬＣで指示されなくなるまで、約４ＬのＤＣＭで溶出した。（ある
程度の酸蒸気が濾液中にもまだ存在するので、本過程は適切な換気がなされて行
われた）
【０２２５】 −濃縮して、色が黄色〜茶色の範囲にある油分を得た（約０．５Ｌ）。 −同量のＤＣＭ、約０．５Ｌを入れた。２Ｘ０．２Ｌの蒸留水で洗浄した。それ
から、有機相を０．０５Ｌ炭酸水素ナトリウム塩の蒸留水溶液０．１５Ｌで洗浄
した。（ｐＨ７−１０であることを確認した。水相中において、有為な生成物の
喪失はなかった） −水相を除去して、硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、０．０５ｋｇシリカ（約
５ｃｍ厚さ）で濾過した。さらに生成物が生じなくなるまで、ＤＣＭで溶出した
。 −ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）を用いた回転エバポレーター
で濃縮した。そして、高減圧ポンプ中に油性物を１晩置いた（黄色〜薄茶色油）
。 収率範囲：９５−１００％ 精製率：９５−９８％（ＨＰＬＣ Ａ％）
【０２２６】 さらなるコメント 視覚：３０％酢酸エチル／ヘキサン（ｒ．ｆ．開始物質−０．５２，ｒ．ｆ．精
製物−０．４０）を使用したＴＬＣ（２５４ ｎｍ）により、反応を追った。 ＨＰＬＣ：（方法及びスペクトルを付与した）ＴＦＡ法。開始物質ｒｔ＝１２．
６７分、生成物ｒｔ＝１７．３７分 ＮＭＲ：１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：（スペクトル付与）３．９３（ｓ，３Ｈ），４．
６３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ）
【０２２７】 反応が完了しなかった場合、元の体積の１０％のホルムアルデヒドを４時間毎に
添加した。温度効果を鋭意に調査しなかったが、各手順で限定した範囲にポット
温度を維持することは簡便であった。濾過後の有機相中に存在する酸蒸気のため
、換気フードの外部での操作は問題が多いので、ｐＨが中性化するまで換気フー
ドの外側へ移動する時は注意するべきである。ホルムアルデヒドの添加率が上昇
した場合、重合形成により、反応はホルムアルデヒドの消費が原因で完了しなく
なるであろう。水相に排出されている多量の酸に適合する準備ができるよう、本
方法を開始する前に安全面での準備を行うべきである。酸水溶液相の中和には多
くの塩基が必要であるが、かなり多くの発熱が生じ、長期の添加期間が必要とな
るゆえ、推奨できない。最終生成物の安定性データが得られていないので、この
生成物は冷却しておく必要がある。−２０℃のＮａｌｇｅｎｅ容器中で生成物を
保存すると、本化合物が結晶化して、物質が僅かに暗色化するが、この物質を使
用した後の反応に影響しないようである。
【０２２８】 本発明の化合物は： １．ホルモン依存性ガン／腫瘍 ２．直接相互作用によるホルモン非依存性ガン／腫瘍 ３．その他の作用機構での使用 での治療に有効であるはずだ。 出願人の発明は、ここで特に記載していないその他の多くの実施形態を含有する
。したがって、本開示は前述の実施例又は好ましい実施形態に限定されて読むべ
きでない。
【０２２９】
【表２４】
【０２３０】
【表２５】
【０２３１】
【表２６】
【０２３２】
【表２７】
【０２３３】
【表２８】
【０２３４】
【表２９】
【０２３５】
【表３０】
【０２３６】
【表３１】
【０２３７】
【表３２】
【０２３８】
【表３３】
【０２３９】
【表３４】
【０２４０】
【表３５】
【０２４１】
【表３６】
【０２４２】
【表３７】
【０２４３】
【表３８】
【０２４４】
【表３９】
【０２４５】
【表４０】
【０２４６】
【表４１】
【０２４７】
【表４２】
【０２４８】
【表４３】
【０２４９】
【表４４】
【０２５０】
【表４５】
【０２５１】
【表４６】
【０２５２】
【表４７】
【０２５３】
【表４８】
【０２５４】
【表４９】
【０２５５】
【表５０】
【０２５６】
【表５１】
【０２５７】
【表５２】
【０２５８】
【表５３】
【０２５９】
【表５４】
【０２６０】
【表５５】
【０２６１】
【表５６】
【０２６２】
【表５７】
【０２６３】
【表５８】
【０２６４】
【表５９】
【０２６５】
【表６０】
【０２６６】
【表６１】
【０２６７】
【表６２】
【０２６８】
【表６３】
【０２６９】
【表６４】
【０２７０】
【表６５】
【０２７１】
【表６６】
【０２７２】
【表６７】
【０２７３】
【表６８】
【０２７４】
【表６９】
【０２７５】
【表７０】
【０２７６】
【表７１】
【０２７７】
【表７２】
【０２７８】
【表７３】
【０２７９】
【表７４】
【０２８０】
【表７５】
【０２８１】
【表７６】
【０２８２】
【表７７】
【０２８３】
【表７８】
【０２８４】
【表７９】
【０２８５】
【表８０】
【０２８６】
【表８１】
【０２８７】
【表８２】
【０２８８】
【表８３】
【０２８９】
【表８４】
【０２９０】
【表８５】
【０２９１】
【表８６】
【０２９２】
【表８７】
【０２９３】
【表８８】
【０２９４】
【表８９】
【０２９５】
【表９０】
【０２９６】
【表９１】
【０２９７】
【表９２】
【０２９８】
【表９３】
【０２９９】
【表９４】
【０３００】
【表９５】
【０３０１】
【表９６】
【０３０２】
【表９７】
【０３０３】
【表９８】
【０３０４】
【表９９】
【０３０５】
【表１００】
【０３０６】
【表１０１】
【０３０７】
【表１０２】
【０３０８】
【表１０３】
【０３０９】
【表１０４】
【０３１０】
【表１０５】
【０３１１】
【表１０６】
【０３１２】
【表１０７】
【０３１３】
【表１０８】
【０３１４】
【表１０９】
【０３１５】
【表１１０】
【０３１６】
【表１１１】
【０３１７】
【表１１２】
【０３１８】
【表１１３】
【０３１９】
【表１１４】
【０３２０】
【表１１５】
【０３２１】
【表１１６】
【０３２２】
【表１１７】
【０３２３】
【表１１８】
【０３２４】
【表１１９】
【０３２５】
【表１２０】
【０３２６】
【表１２１】
【０３２７】
【表１２２】
【０３２８】
【表１２３】
【０３２９】
【表１２４】
【０３３０】
【表１２５】
【０３３１】
【表１２６】
【０３３２】
【表１２７】
【０３３３】
【表１２８】
【０３３４】
【表１２９】
【０３３５】
【表１３０】
【０３３６】
【表１３１】
【０３３７】
【表１３２】
【０３３８】
【表１３３】
【０３３９】
【表１３４】
【０３４０】
【表１３５】
【０３４１】
【表１３６】
【０３４２】
【表１３７】
【０３４３】
【表１３８】
【０３４４】
【表１３９】
【０３４５】
【表１４０】
【０３４６】
【表１４１】
【０３４７】
【表１４２】
【０３４８】
【表１４３】
【０３４９】
【表１４４】
【０３５０】
【表１４５】
【０３５１】
【表１４６】
【０３５２】
【表１４７】
【０３５３】
【表１４８】
【０３５４】
【表１４９】
【０３５５】
【表１５０】
【０３５６】
【表１５１】
【０３５７】
【表１５２】
【０３５８】
【表１５３】
【０３５９】
【表１５４】
【０３６０】
【表１５５】
【０３６１】
【表１５６】
【０３６２】
【表１５７】
【０３６３】
【表１５８】
【０３６４】
【表１５９】
【０３６５】
【表１６０】
【０３６６】
【表１６１】
【０３６７】
【表１６２】
【０３６８】
【表１６３】
【０３６９】
【表１６４】
【０３７０】
【表１６５】
【０３７１】
【表１６６】
【０３７２】
【表１６７】
【０３７３】
【表１６８】
【０３７４】
【表１６９】
【０３７５】
【表１７０】
【０３７６】
【表１７１】
【０３７７】
【表１７２】
【０３７８】
【表１７３】
【０３７９】
【表１７４】
【０３８０】
【表１７５】
【０３８１】
【表１７６】
【０３８２】
【表１７７】
【０３８３】
【表１７８】
【０３８４】
【表１７９】
【０３８５】
【表１８０】
【０３８６】
【表１８１】
【０３８７】
【表１８２】
【０３８８】
【表１８３】
【０３８９】
【表１８４】
【０３９０】
【表１８５】
【０３９１】
【表１８６】
【０３９２】
【表１８７】
【０３９３】
【表１８８】
【０３９４】
【表１８９】
【０３９５】
【表１９０】
【０３９６】
【表１９１】
【０３９７】
【表１９２】
【０３９８】
【表１９３】
【０３９９】
【表１９４】
【０４００】
【表１９５】
【０４０１】
【表１９６】
【０４０２】
【表１９７】
【０４０３】
【表１９８】
【０４０４】
【表１９９】
【０４０５】
【表２００】
【０４０６】
【表２０１】
【０４０７】
【表２０２】
【０４０８】
【表２０３】
【０４０９】
【表２０４】
【０４１０】
【表２０５】
【０４１１】
【表２０６】
【０４１２】
【表２０７】
【０４１３】
【表２０８】
【０４１４】
【表２０９】
【０４１５】
【表２１０】
【０４１６】
【表２１１】
【０４１７】
【表２１２】
【０４１８】
【表２１３】
【０４１９】
【表２１４】
【０４２０】
【表２１５】
【０４２１】
【表２１６】
【０４２２】
【表２１７】
【０４２３】
【表２１８】
【０４２４】
【表２１９】
【０４２５】
【表２２０】
【０４２６】
【表２２１】
【０４２７】
【表２２２】
【０４２８】
【表２２３】
【０４２９】
【表２２４】
【０４３０】
【表２２５】
【０４３１】
【表２２６】
【０４３２】
【表２２７】
【０４３３】
【表２２８】
【０４３４】
【表２２９】
【０４３５】
【表２３０】
【０４３６】
【表２３１】
【０４３７】
【表２３２】
【０４３８】
【表２３３】
【０４３９】
【表２３４】
【０４４０】
【表２３５】
【０４４１】
【表２３６】
【０４４２】
【表２３７】
【０４４３】
【表２３８】
【０４４４】
【表２３９】
【０４４５】
【表２４０】
【０４４６】
【表２４１】
【０４４７】
【表２４２】
【０４４８】
【表２４３】
【０４４９】
【表２４４】
【０４５０】
【表２４５】
【０４５１】
【表２４６】
【０４５２】
【表２４７】
【０４５３】
【表２４８】
【０４５４】
【表２４９】
【０４５５】
【表２５０】
【０４５６】
【表２５１】
【０４５７】
【表２５２】
【０４５８】
【表２５３】
【０４５９】
【表２５４】
【０４６０】
【表２５５】
【０４６１】
【表２５６】
【０４６２】
【表２５７】
【０４６３】
【表２５８】
【０４６４】
【表２５９】
【０４６５】
【表２６０】
【０４６６】
【表２６１】
【０４６７】
【表２６２】
【０４６８】
【表２６３】
【０４６９】
【表２６４】
【０４７０】
【表２６５】
【０４７１】
【表２６６】
【０４７２】
【表２６７】
【０４７３】
【表２６８】
【０４７４】
【表２６９】
【０４７５】
【表２７０】
【０４７６】
【表２７１】
【０４７７】
【表２７２】
【０４７８】
【表２７３】
【０４７９】
【表２７４】
【０４８０】
【表２７５】
【０４８１】
【表２７６】
【０４８２】
【表２７７】
【０４８３】
【表２７８】
【０４８４】
【表２７９】
【０４８５】
【表２８０】
【０４８６】
【表２８１】
【０４８７】
【表２８２】
【０４８８】
【表２８３】
【０４８９】
【表２８４】
【０４９０】
【表２８５】
【０４９１】
【表２８６】
【０４９２】
【表２８７】
【０４９３】
【表２８８】
【０４９４】
【表２８９】
【０４９５】
【表２９０】
【０４９６】
【表２９１】
【０４９７】
【表２９２】
【０４９８】
【表２９３】
【０４９９】
【表２９４】
【０５００】
【表２９５】
【０５０１】
【表２９６】
【０５０２】
【表２９７】
【０５０３】
【表２９８】
【０５０４】
【表２９９】
【０５０５】
【表３００】
【０５０６】
【表３０１】
【０５０７】
【表３０２】
【０５０８】
【表３０３】
【０５０９】
【表３０４】
【０５１０】
【表３０５】
【０５１１】
【表３０６】
【０５１２】
【表３０７】
【０５１３】
【表３０８】
【０５１４】
【表３０９】
【０５１５】
【表３１０】
【０５１６】
【表３１１】
【０５１７】
【表３１２】
【０５１８】
【表３１３】
【０５１９】
【表３１４】
【０５２０】
【表３１５】
【０５２１】
【表３１６】
【０５２２】
【表３１７】
【０５２３】
【表３１８】
【０５２４】
【表３１９】
【０５２５】
【表３２０】
【０５２６】
【表３２１】
【０５２７】
【表３２２】
【０５２８】
【表３２３】
【０５２９】
【表３２４】
【０５３０】
【表３２５】
【０５３１】
【表３２６】
【０５３２】
【表３２７】
【０５３３】
【表３２８】
【０５３４】
【表３２９】
【０５３５】
【表３３０】
【０５３６】
【表３３１】
【０５３７】
【表３３２】
【０５３８】
【表３３３】
【０５３９】
【表３３４】
【０５４０】
【表３３５】
【０５４１】
【表３３６】
【０５４２】
【表３３７】
【０５４３】
【表３３８】
【０５４４】
【表３３９】
【０５４５】
【表３４０】
【０５４６】
【表３４１】
【０５４７】
【表３４２】
【０５４８】
【表３４３】
【０５４９】
【表３４４】
【０５５０】
【表３４５】
【０５５１】
【表３４６】
【０５５２】
【表３４７】
【０５５３】
【表３４８】
【０５５４】
【表３４９】
【０５５５】
【表３５０】
【０５５６】
【表３５１】
【０５５７】
【表３５２】
【０５５８】
【表３５３】
【０５５９】
【表３５４】
【０５６０】
【表３５５】
【０５６１】
【表３５６】
【０５６２】
【表３５７】
【０５６３】
【表３５８】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２８日（２０００．９．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体
【特許請求の範囲】
【化１】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化２】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化３】 ：を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック若し
くは活性代謝産物。
【化４】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化５】 を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック若しく
は活性代謝産物。
【化６】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化７】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択される；
【化８】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、各自Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール
基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したもの
であり、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜
１２の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される。
【化９】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択され、
【化１０】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される； あるいは、Ｒ１又はＲ２は、−ＯＨ又は＝Ｏであってよく；及び／又は、Ｒ８も
水素であって良く； 並びに／又は、ＲはＣＯＲ若しくは水素であってよく；及び／又は、Ｒ８は、炭
素原子をいずれの所望の数で有していてよく； 並びに／又は、Ｒ８及びＲ９は、環を形成してもよく；及び／又は、Ｒ５とＲ６ 、若しくは、Ｒ３とＲ４等の隣接するＲ基は、いずれもＲ６及びＲ７に関して記
載したような環を形成してよく； 並びに／又は、Ｒ６は、ＣＯＲであってよく；及び／又は、前記（ｈｅｔ）基は
、置換若しくは無置換であって良い。 又は、Ｒ８及び／若しくはＲ９は、複素環基、又は、式Ｉの窒素とアミド結合を
形成する化合物から選択されてもよい。
【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の技術分野及び産業上の利用可能性 本発明は、一般にヒト性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に影響
する化合物に関する。より具体的には、非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬又は作用薬、
及び、その調製方法に関する。これらの非ペプチドＧｎＲＨ剤は、好適な物理的
、化学的及び生物学的特質を有し、下垂体−性腺軸の調節により介在される疾患
又は症状に対する有用な薬剤である。本発明の化合物は、ペプチド剤の分解及び
生物分散の問題を避けるものである。
【０００２】発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）としても知られている、性腺刺激
ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、生殖生物学において中心的な役割を果た
している。数多くの類似体が、数が増加している臨床適応症に対し使用されてき
た。ＧｎＲＨデカペプチド（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２又はｐ−ＥＨＷＳＹＧＬ
ＲＰＧ−ＮＨ２）は、酵素プロセッシングによる巨大前駆体より内側基底視床下
部のニューロン中で生産される。デカペプチドは下垂体門脈の循環系へ拍動状に
放出され、ＧｎＲＨは、下垂体門脈の循環系で、脳基底部に位置する下垂体前葉
中の高親和性受容体（７−トランスメンブレンＧ−タンパク質連結受容体）と相
互作用する。ＧｎＲＨは、下垂体中で２つの性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン
）：黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を誘発す
る。精巣及び卵巣中で、ＬＨは、テストステロン及びエストラジオールのそれぞ
れの生産を刺激する。ＦＳＨは、女性の卵胞成長と男性の精子形成を刺激する。
適正に機能しているとき、ＧｎＲＨの拍動間隔の放出及び濃度レベルは、性腺の
ステロイド合成の維持、並びに、成長及び性的発達に関連する通常の生殖機能に
とって重大なものである。
【０００３】 ＧｎＲＨに対する下垂体の応答は、一生を通じて大きく変化する。ＧｎＲＨ及び
性腺刺激ホルモンは、妊娠約１０週間目に初めて現れる。ＧｎＲＨに対する感度
は、生後最初の３カ月間で急激に上昇した後、思春期が開始するまで減少する。
思春期前、ＧｎＲＨに対するＦＳＨ応答は、ＬＨのそれより大きい。いったん思
春期が開始すると、ＧｎＲＨに対する感度が増し、拍動状のＬＨ分泌が結果とし
て生じる。思春期後期及び生殖期間を通して、ＬＨ応答はＦＳＨのそれより大き
く、拍動状のＧｎＲＨ放出が１日中生じる。拍動状のＧｎＲＨ放出は、拍動状の
ＬＨ及びＦＳＨ放出をもたらし、よって、テストステロン及びエストラジオール
が性腺から放出される。更年期後、ＦＳＨ及びＬＨ濃度が上昇して、閉経後のＦ
ＳＨ濃度はＬＨのそれより高くなる。
【０００４】 動物及びヒトに対するＧｎＲＨ作用薬及び拮抗薬の長期にわたる投与で、ＬＨ及
びＦＳＨ双方の循環濃度は減少する。ＧｎＲＨ作用薬は、下垂体上の受容体を刺
激する内因性ＧｎＲＨに似せた化合物であり、ＬＨ及びＦＳＨの放出を招く。性
腺ホルモン生産における一過性の上昇又は「再燃」応答後、ＧｎＲＨ拮抗薬の長
期にわたる投与により、ＧｎＲＨ受容体の調整低下が生じる。ＧｎＲＨ受容体の
調整低下及び下垂体の脱感作により、ＬＨ及びＦＳＨ循環濃度が減少する。症状
を悪化させるホルモンの再燃があるにもかかわらず、ＧｎＲＨ作用薬は、性ステ
ロイド依存性病態変化に対する優れた治療薬であった。例えば、ＧｎＲＨ作用薬
は、テストステロン生産を減少させ、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）において前立腺
の大きさを減少させ、前立腺ガンにおいて腫瘍成長を遅くするのに使用されてき
た。この化合物は、胸部及び卵巣ガンの治療にも使用されてきた。
【０００５】 近年、ＧｎＲＨ拮抗薬は、臨床評価にも利用されるようになった。ＧｎＲＨ拮抗
薬は，作用薬に伴う再燃が観察されることなく、下垂体に直接作用する。（通常
デカペプチドである）ＧｎＲＨ拮抗薬の使用は、胸部、卵巣及び前立腺ガンの治
療に関する文献中で報告がなされてきた。作用薬等、拮抗薬のその他の使用とし
て、（痛みを伴う子宮内膜症を含む）子宮内膜症、子宮筋腫、（多嚢胞性卵巣疾
患を含む）卵巣及び乳房嚢胞性疾患、前立腺肥大、（例えば２次的無月経等の）
無月経、並びに、早熟思春期等が挙げられる。これらの化合物は、月経前症候群
（ＰＭＳ）の症状の緩和にも利用できる。さらに、拮抗薬は、哺乳類男性中の性
腺刺激ホルモン分泌を調整して、（例えば、男性用避妊薬として）精子形成を阻
止し、また男性の性交不快感を治療するのにも使用できる。重要なことに、Ｇｎ
ＲＨ拮抗薬（及び作用薬）は、下垂体−性腺軸の可逆的な抑制が望まれる治療に
利用できる。
【０００６】 下垂体前葉細胞及びある種の腫瘍細胞型におけるＧｎＲＨ受容体の存在は、これ
らの受容体に作用し、ホルモン依存性及びホルモン非依存性ガンの両方を治療す
る薬品の発展の機会を付与した。 ５０年以上の間、アンドロゲン遮断は、前立腺ガン腫転移の治療に対する最も効
果的な治療系であった。根本的原理は、単純である――前立腺は、適正な成長、
維持及び機能の為にアンドロゲンを必要とする。さらに、前立腺ガン及び良性前
立腺肥大は、男性に見られるものであり、継続的なアンドロゲンの曝露という環
境下で発達する。このように、ＧｎＲＨ拮抗薬を利用して前立腺−性腺軸を遮断
することで、アンドロゲン生産を減少させ、腫瘍成長を調整する結果となる。そ
の上、ＧｎＲＨ拮抗薬は、腫瘍細胞上の受容体を閉塞することにより腫瘍成長に
直接作用する。性ホルモン及びＧｎＲＨの双方に対し直接応答するこれらのガン
種に対して、拮抗薬は２つの機構で腫瘍成長を遅延させる効果があるはずである
。ＧｎＲＨ受容体は、多くの前立腺及び乳房ガン細胞に存在するので、ＧｎＲＨ
拮抗薬は、ホルモン非依存性腫瘍の治療にも効果的であると推測される。近時の
文献例は、ＧｎＲＨ受容体が数多くのガン細胞種上に存在することを示唆してい
る：
【０００７】 ・前立腺ガン：ＧｎＲＨ作用薬は、試験管内及び生体内において、アンドロゲン
依存性（ＬＮＣａＰ）及びアンドロゲン非依存性（ＤＵ１４５）ヒト前立腺ガン
細胞種の双方の成長を阻害する作用を発揮する。Ｍｏｎｔａｇｎａｎｉら、Ａｒ
ｃｈ．Ｉｔａｌ．Ｕｒｏｌ．Ａｎｄｒｏｌ． １９９７年、６９（４）、２５７
−２６３頁。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ヌードマウス中のアンドロゲン非依存性ＰＣ−
３前立腺ガンの成長を阻害する。Ｊｕｎｇｗｉｒｔｈら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ，１
９９７年、３２（３）１６４−１７２頁。 ・卵巣ガン：ヒト卵巣ガン中のＧｎＲＨ受容体の実例による説明は、その悪性腫
瘍におけるＧｎＲＨアナログに基づく治療的アプローチの使用に基本原理を付与
した。Ｓｒｋａｌｏｖｉｃら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ、１９９８年、１２（３
）、４８９−４９８頁。 ・胸部ガン：胸部ガンは、４０歳を超える女性に最も一般的な種類のガンである
。内分泌系介入は、進行した胸部ガン、特にエストロゲン依存性ガンの治療技術
として主要な治療の選択肢を代表するものである。性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン及びその受容体遺伝子は、繊維嚢胞性病及びガンを有するヒト胸部中で発現す
る。Ｋｏｔｔｌｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９７年、７１（４）、
５９５−５９９頁。
【０００８】 これまで、利用できるＧｎＲＨ拮抗薬は、主にＧｎＲＨのペプチドアナログであ
った。参照、例えば、国際公報Ｎｏ．ＷＯ９３／０３０５８。ペプチドホルモン
のペプチド拮抗薬は、しばしば、極めて強力である；しかしながら、ペプチド拮
抗薬の使用は概して問題を伴う、なぜなら、ペプチドは生理的酵素により分解さ
れ、しばしば治療されるべき生物体中に分散するのに不十分であるからだ。すな
わち、そのようなことから、薬としての効果が制限される。結局、現在ペプチド
ホルモンＧｎＲＨの非ペプチド拮抗薬が必要とされる。
【０００９】発明の要約 本発明の目的は、上記作用機構の双方を活用した小分子非ペプチドＧｎＲＨ拮抗
薬を発展させることである。非ペプチドＧｎＲＨ剤は、ペプチドと比べて、物理
的、化学的及び生物的性質に優れており、腫瘍細胞上の受容体を直接標的とする
ことによって、前立腺−性腺軸を介して介在する疾患に対する有用な薬剤であろ
う。この受容体に作用して、ホルモン依存性及びホルモン非依存性ガンの双方を
治療する薬品を開発する必要がある。 本発明の別の目的は、ＧｎＲＨ受容体に結合する、すなわち活性を調節するＧｎ
ＲＨ剤（作用薬又は拮抗薬）、特に強力なＧｎＲＨ拮抗薬である非ペプチド化合
物を付与することである。本発明の別の目的は、ＧｎＲＨの治療的調節を必要と
する個人に対する効果的な治療を付与し、ＧｎＲＨ調節により介在された疾患及
び症状の治療方法を付与することである。
【００１０】 このような目的は、ＧｎＲＨ調節により介在された症状に対する医薬品として有
用な本発明の非ペプチドＧｎＲＨ化合物により達成された。本発明の化合物は、
より良く生物分散し、生理学的酵素による分解に対して耐性があるので、ペプチ
ド化合物より医薬上好適なものである。さらに、本発明は、化合物の合成方法、
及び、化合物を製造するのに有用な中間体化合物を供する。 本発明は、一般式Ｉ：
【００１１】
【化１１】
【００１２】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２から選択され；
【００１３】
【化１２】
【００１４】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でもよく、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；
【００１５】 Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基、好ましくは低級アルキル基
から選択される； で表される化合物に関する。
【００１６】 ある実施形態において、Ｒ１又はＲ２は、−ＯＨ又は＝Ｏであってよく；及び／
又は、Ｒ８も水素であってよく； 並びに／又は、ＲはＣＯＲ若しくは水素であってよく；及び／又は、Ｒ８は、炭
素原子をいずれの所望の数で有していてよく； 並びに／又は、Ｒ８及びＲ９は、環を形成してもよく；及び／又は、Ｒ５とＲ６ 、若しくは、Ｒ３とＲ４等の隣接するＲ基は、いずれもＲ６及びＲ７に関して記
載したような環を形成してよく； 並びに／又は、Ｒ６は、ＣＯＲであってよく；及び／又は、前記（ｈｅｔ）基は
、置換若しくは無置換であって良い。 また、別の実施形態において、Ｒ８及び／又はＲ９は、複素環基、又は、式Ｉの
窒素とアミド結合を形成する化合物から選択されてもよい。 すなわち、Ｒ８及びＲ９は、一般式Ｉの窒素と結合する炭素で開始するいずれの
基であってよい。 本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩ：
【００１７】
【化１３】
【００１８】 式中、不特定基は上記定義したものである。 特に好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【００１９】
【化１４】
【００２０】 式中、Ｒ８は、上記定義したものである。好ましいＲ８として：アリール基、−
ＣＨ２−アリール基、−ＣＨ２−複素アリール基、−ＣＨ２−シクロアルキル基
、及び、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール基が挙げられ、ｎは、１〜４の整数であ
る。 本発明の好ましい化合物として、シクロヘキシル置換基でのシス及びトランス両
方の異性体：
【００２１】
【化１５】
【００２２】
【化１６】
【００２３】 等：
【００２４】
【化１７】
【００２５】 が挙げられる。 上記式の化合物の他に、本発明のＧｎＲＨ剤として、そのような化合物の医薬上
許容される塩、多量体型、プロドラック及び活性代謝産物が挙げられる。このよ
うな非ペプチド剤は、生物分散及び生理学的酵素による分解に対する耐性がより
良いので、ペプチド剤より医薬上好適である。 本発明は、また医薬上許容される基剤又は希釈剤と組み合せた本発明のＧｎＲＨ
剤を治療上効果的な量有する医薬組成物にも関する。その上、本発明は、本発明
のＧｎＲＨ剤を治療上効果的な量投与することからなる、哺乳類中の性腺刺激ホ
ルモン分泌の調整方法にも関する。 本発明は、式Ｉの化合物を製造するのに有用な方法及び中間体にも関する。 その他の本発明の特徴、目的及び優位性は、以下の発明の詳細な記載及びその好
ましい実施形態より明らかとなる。
【００２６】発明の詳細な記載及び好ましい実施形態 本発明の化合物には、１つ又は複数の不斉中心を含有し、すなわち、エナンチオ
マー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体型を生じうるものがある。本発
明は、そのようなありうる立体異性型、並びに、そのラセミ体及び光学的に純粋
な型全てを含むものとする。ここで記載される化合物は、オレフィン二重結合を
含有する場合、Ｅ及びＺ幾何異性体を包含することを意図する。 ここで表される化学式は、互変異性体現象を示していても良い。本明細書中に示
された構造式は、ありうる互変異性体型の１つを表すものにすぎず、本発明は、
なお互変異性体型全てを包含するものと理解されるべきである。
【００２７】 「アルキル基」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の
アルキル基を表す。アルキル基の例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。「低級アルキル基」という
用語は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ１−８アルキル基）を表す。
好適な置換アルキル基として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフ
ルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ヒドロキシ
メチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる
。 「アルケニル基」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
のアルケニル基を表す。アルケニル基の例示として、２−プロペニル基、２−ブ
テニル基、３−ブテニル基、２，２−メチルプロペニル基、２−ヘキセニル等が
挙げられる。
【００２８】 「アルキニル基」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
のアルキニル基を表す。アルキニル基の例として、２−プロピニル基、３，４−
メチルペンチニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられる。 「炭素環」という用語は、各環に３〜７個の炭素原子を有する単環状又は複環状
の（ヘテロ原子を含有しない）炭素環構造を表し、飽和、部分的に飽和又は不飽
和でもよい。「炭素環」の例として、シクロアルキル基及びアリール基が挙げら
れる。 「複素環」という用語は、各環に３〜７個の原子（炭素原子及びヘテロ原子）を
有する、Ｎ，Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子が１つ又は複数ある単環状又は
複環状の環構造を表し、飽和、部分的に飽和又は不飽和でもよい。「複素環」の
例として、テトラヒドロキシフラニル基、テトラヒドロキシピラニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
【００２９】 ここで用いられる「シクロアルキル基」という用語は、二環型又は三環型のシク
ロアルキル構造等、３〜１２個の炭素を有する飽和炭素環を表す。好適な「シク
ロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。 「アリール基」及び「ヘテロアリール基」という用語は、単環状及び複環状の不
飽和又は芳香族環構造を表し、「アリール基」は炭素環のものをいい、「ヘテロ
アリール基」は複素環のものをいう。芳香族環構造の例として、フェニル基、ナ
フチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、フリル基、チエニル基、
ピロロリル基、ピリジル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピ
ラジニル基、ピリダジニル基、１，２，３−トリアジニル基、１，２，４−オキ
サジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１−Ｈ−テトラゾール−５
−イル、インドリル基、キノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル
基（チオナフテニル基）等が挙げられる。そのような基は、１つ又は複数の好適
な置換基、例えば、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ）；低級アルキル基；ＯＨ
；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＯ２Ｈ；Ｏ−低級アルキル基；アリール基；アリール−低級
アルキル基；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＣＦ３；ＯＣＦ３；等から選択される置換基で任
意に置換されてよい。そのような基は、縮合環構造又は架橋結合、例えば、ＯＣ
Ｈ２−Ｏ等で任意に置換されてもよい。
【００３０】 「アリール−低級アルキル基」という用語は、アリール基を結合した低級アルキ
ル基を表す。例として、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基、ナフチ
ルメチル基等が挙げられる。アリール基−低級アルキル基は、任意に置換されて
もよい。 一般に、式Ｉ中の、不特定基に関する様々な基や官能基は、１つ又は複数の好適
な置換基により任意に置換されてよい。置換基の例として、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ
，Ｂｒ又はＩ）、低級アルキル基、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−
Ｏ−低級アルキル基、−アリール基、−アリール−低級アルキル基、−ＣＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ
アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｏ−ハロアルキル基（例
えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２）等が挙げられる。 式Ｉの化合物に加え、本発明のＧｎＲＨ剤は医薬上許容される塩、多量体型、プ
ロドラック、及び、式Ｉの化合物の活性代謝産物を含有する。このような非ペプ
チド剤は、生物分散性がよりよく、生理学的酵素による分解に対して耐性を有す
るので、ペプチド剤より医薬上優れている。
【００３１】 さらに、式Ｉは、利用できれば、化合物の非溶媒和型同様、溶媒和型も包含する
ことを意図されている。このように、式Ｉとして、水和物及び非水和物型等の示
した構造を有する化合物が挙げられる。 上記で示したように、本発明によるＧｎＲＨ剤として、当業者に既知の技法を用
いて容易に得ることができる、式Ｉの化合物の活性互変異性体及び立体異性体型
も挙げることができる。例えば、光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、例えば、
キラル合成及びキラル剤を使用して立体特異的合成で調製することができるし、
あるいはラセミ混合物は、従来の技法を用いて分割することができる。
【００３２】 さらにＧｎＲＨ剤として、式Ｉの化合物の活性型の多価又は多量体型が挙げるこ
とができる。そのような「多重物」は、例えば基剤部位が提供する骨格を使用し
て、多数の活性化合物を互いに極めて近接させて結合又は位置させることにより
作られる。さまざまな大きさの（すなわち、異なる数の活性化合物を結合する）
多重物を試験して、受容体結合に関する最適なサイズの多量体に達することがで
きる。このような受容体結合基間の間隔が最適な活性受容体結合化合物の多価型
が付与されることにより、受容体結合が強化されうる（参照、例えば、Ｌｅｅら
、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、２３：４２５５）。当業者は、好適な基剤部
位又は連結（ｌｉｎｋｅｒ）単位を選択することにより、多重度及び間隔を調節
することができる。有用な基として、本発明の活性化合物が持つ官能基と反応す
ることができる官能基を多数含有する分子支持体が挙げられる。ＢＳＡ（牛血清
アルブミン）又はＨＡＳ等のタンパク質、ペンタペプチド、デカペプチド、ペン
タデカペプチド等のペプチド、並びに、標的有機体内の吸収性、輸送性及び残存
への有益な効果に応じて選択される非生物化合物等、いろいろな基剤部位が高活
性多重物を構築するのに使用される。アミノ基、メルカプト基、水酸基、アルキ
ルアミノ基等の基剤部位上の官能基は、本発明の化合物への安定した結合、固定
化化合物間の最適な配置、及び、最適な生物学的性質を得るよう選択できる。
【００３３】 さらに、本発明のＧｎＲＨ剤として、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が挙げ
られる。「医薬上許容される」という用語は、医薬上許容され、ＧｎＲＨ剤が投
与される患者に対して実質的に無毒である塩の型を表す。医薬上許容される塩と
して、好適な無毒有機若しくは無機酸又は塩基から形成される従来の酸付加塩又
は塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、
並びに、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、
イセチオニック酸（ｉｓｅｔｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、蓚酸、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安
息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マレイン水素酸、グルタ
ミン酸、サリチル酸、スルファミン酸及びフマル酸などの有機酸から誘導される
ものが挙げられる。塩基付加塩の例として、水酸化アンモニウム（例えば、水酸
化テトラメチルアンモニウム等の４級水酸化アンモニウム）、アルカリ又はアル
カリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグ
ネシウム）水酸化物等の無機塩基から誘導されるもの、並びに、アミン、ベンジ
ルアミン、ピペリジン及びピロリジン等の有機塩基から誘導されるものが挙げら
れる。
【００３４】 「プロドラック」という用語は、医薬上許容される式Ｉの化合物（又はその塩）
の代謝前駆体を表す。プロドラックは、患者に投与されるときは不活性であって
もよいが、生体内では式Ｉの活性化合物に変換されているものである。「活性代
謝産物」という用語は、医薬上許容され効果的な式Ｉの化合物の代謝産物を表す
。式Ｉの化合物のプロドラック及び活性代謝産物は、 当業者に既知の技法を用
いて測定できる。 いろいろな既知の検定及び技法が、ＧｎＲＨ系での様々な化合物型の活性水準を
測定するのに用いられる。リガンド結合検定は、関係する受容体との相互作用を
測定するのに使用される。結合に関係する場合、受容体結合による定量可能な変
化を示す蛍光剤、酵素、放射性同位体等を標識とする、標識受容体を使用できる
。または、当業者は、抗体が標識される場合、受容体へ抗体を付与することがで
き、シグナル増幅可能とすることができる。リガンドが検出可能な水準で標識さ
れる場合、受容体に結合したリガンドの拮抗的置換により結合を測定することも
できる。作用薬及び／又は拮抗薬活性に関係する場合、無傷の有機体又は細胞を
調査して、関係する化合物の結合に応答した有機体又は細胞機能における変化を
測定することができる。細胞応答を定量するのに、カリォルニア州、レッドウッ
ド市のモレキュラー・デバイス社から販売されるミクロ生理機能測定器等、様々
な機器を利用することができる。ＧｎＲＨ拮抗薬活性の測定に有用な試験管内及
び生体内検定は、当業者に既知である。参照、例えば、Ｂｏｗｅｒｓら、「１ｎ
ｇのＬＨＲＨで処理したラット下垂体培養細胞中のＬＨ抑制」、Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ、１９８０年、１０６：６７５−６８３頁（試験管内）、及び、Ｃ
ｏｒｂｉｎら、「ラットにおける抗排卵活性（ＡＯＡ）」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９７５年、２：１−２３頁（生体内）。使用できる特定
の試験手順は、以下に記載される。
【００３５】 例えば、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、以下の細胞外酸化率変化を測定することによ
り機能的に検定できる。ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞中のＧ
ｎＲＨにより介在された細胞外酸化率を弱める化合物の性能は、試験管内におけ
るその化合物の拮抗薬の測定値として測定できる。約１００，０００細胞／小室
を、アガロース懸濁媒（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社）中で固定化し、
Ｃｙｔｏｓｅｎsｅｒ（登録商標）ミクロ生理機能測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅ社）を用いて不緩衝化ＭＥＭ液で灌流する。基礎酸化率が安定に
なるまで（約１時間）、細胞を平衡化する。コントロール服用応答曲線は、Ｇｎ
ＲＨ（１０−１１Ｍ〜１０−７Ｍ）に対して行われた。ＧｎＲＨで刺激する前、
化合物を１５分間インキュベートする。試験化合物をインキュベートした後、様
々な濃度の試験化合物を、存在させ又は存在させずに、ＧｎＲＨに対する反復服
用応答曲線を得た。Ｓｃｈｉｌｄ回帰分析を化合物に関し行い、化合物が、Ｇｎ
ＲＨ受容体との拮抗的相互作用により、ＧｎＲＨが介在した細胞外酸化率増加を
弱めているかどうかを測定した。
【００３６】 別の試験として、総イノシトールリン酸蓄積を、細胞から蟻酸抽出し、Ｄｏｗｅ
ｘカラムでリン酸を分離して測定することができる。細胞をトリプシンで分解し
、２つの１２ウェルプレートへ入れ、無イノシトール液中、３Ｈ−ミオイノシト
ール（ｍＬ当たり０．５Ｃｉ−２ｍＣｉ）で、１６〜１８時間前標識する。そし
て、液を吸引して、１ＸＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ．７．５）、又
は、作用薬を含有する無血清ＤＭＥＭ、１ＸＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（
ｐＨ．７．５）で細胞を洗浄して、そして２０ｍＭ ＬｉＣｌを添加して、細胞
を所望の時間インキュベートする。液を吸引して、氷冷した１０ｍＭ蟻酸を添加
して反応を停止させ、細胞脂質も抽出した。イノシトールリン酸を、Ｄｏｗｅｘ
カラムによるイオン交換クロマトグラフィーで分離する。そのカラムは、１０ｍ
Ｍミオイノシトール及び１０ｍＭ蟻酸の５ｍＬ液で洗浄し、そして６０ｍＭ蟻酸
ナトリウム及び５ｍＭホウ砂の１０ｍＬ液で洗浄し、全イノシトールリン酸は、
１ｍＭ蟻酸アンモニウム及び０．１ｍＭ蟻酸４．５ｍＬで溶出される。 本発明の好ましいＧｎＲＨ剤として、約１０μＭ以下のＫｉ値を有するものが挙
げられる。特に好ましいＧｎＲＨ剤は、ナノモル範囲のＫｉ値を有するものであ
る。 以下の表中に、本発明の好ましい化合物を示す：
【００３７】
【化１８】
【００３８】
【化１９】
【００３９】 本発明の医薬組成物は、ＧｎＲＨ抑制が有効な量の少なくとも１つの本発明のＧ
ｎＲＨ剤、及び、不活性若しくは医薬上許容できる基剤又は希釈剤からなる。こ
の組成物は、所望の投与型、例えば非経口又は経口に好適な投与単位型で調製で
きる。 ＧｎＲＨ作用又は拮抗作用により介在された疾患又は症状を治療するために、（
活性成分としての）治療上効果的な量の（すなわち、治療効果を達成するのに効
果的なＧｎＲＨ調節量の）少なくとも１つの本発明のＧｎＲＨ剤と、１つ若しく
は複数の医薬上好適な基剤又は希釈剤とを組み合わせて調整した好適な処方で投
与される。そのような処方は、例えば、既知の様式で、成分を適当な混合、粒状
化、及び、圧縮又は溶解するなど、従来の技法に従い調整することができる。任
意に、異なるＧｎＲＨ拮抗薬など、１つ又は複数の異なる活性成分を医薬組成物
として用いることができる。 医薬基剤は、固体又は液体でもよい。固体基剤の例として、ラクトース、スクロ
ース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体基剤の例示として、シロップ、ピー
ナッツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、基剤又は希釈剤として、単
独、又は、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、メチルメタクリレート等と組み合わせたグリセリルモノステアレートやグリセ
リルジステアレート等の当業者に既知の時間遅延又は時間放出物質を挙げること
ができる。
【００４０】 様々な医薬型を用いることができる。例えば、固形基剤を使用する場合、調剤を
錠剤、硬ゼラチンカプセル、粉末、ペレット、トローチ又はトローチ剤の型にす
ることができる。固形基剤量は、例えば約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲の量で幅広く
変わる。液体基剤を使用する場合、調剤は、シロップ、乳化物、軟ゼラチンカプ
セル、滅菌注入液、アンプル若しくは注射瓶中で懸濁液、又は、非水溶性液体懸
濁液の型にすることができる。 安定な水溶性投薬型を得るために、式Ｉの化合物の医薬上許容できる塩を、コハ
ク酸、若しくは、より好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液等の有機又は無機酸水
溶液中に溶解させてよい。可溶性塩型が利用できない場合、薬剤を１つ又は複数
の好適な共溶媒中に溶解させてよい。好ましい共溶媒の例として、総体積の０％
〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が挙げられる。実施形態例
として、式Ｉの化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解させて、水で希釈する。組成物は、
水、等張性の塩水又はデキストロース溶液等の好適な水性賦形剤中で、式Ｉの化
合物の塩溶液の型にすることもできる。
【００４１】 本発明の医薬組成物は、混合、溶解、粒状化、糖衣錠作成、糊状化、乳化、カプ
セル封入、封入又は凍結乾燥など従来の技法を用いて製造することができる。 医薬組成物は、医薬調剤中への活性化合物の加工を容易にするよう選択される補
形薬又は補助薬からなる生理学的に許容できる基剤を１つ又は複数使用して、従
来の技法で配合することができる。好適な配合は、選択される投与経路の観点か
ら選択される。 注入可能な調剤を調整する為に、水性溶液、好ましくは、Ｈａｎｋの溶液、Ｒｉ
ｎｇｅｒの溶液又は生理学塩水緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液中に、
本発明の薬剤を処方することもできる。粘膜経由投与の為に、浸透させるべき障
壁に好適な浸透剤を処方中に使用でき、当業者に既知のものから選択することが
できる。
【００４２】 経口投与のために、活性成分と当業者に既知の医薬上許容できる基剤とを組み合
わせて、薬剤を容易に処方することができる。そのような基剤により、本発明の
化合物を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、
懸濁液等として、治療すべき患者が経口摂取できるよう処方することができる。
経口使用の為の医薬調剤は、固形補形薬と１つ又は複数の薬剤とを組み合わせ、
得られた混合物を任意に顆粒に粉砕して、好適な補助剤を添加した後、顆粒混合
物を加工処理して、必要な場合、錠剤又は糖衣錠核を得ることにより得られる。
好適な補形薬として、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又は
ソルビトール）、並びに、セルロース調剤（例えば、トウモロコシデンプン、小
麦デンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、及び／又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））が挙げられる。必要な場合
、架橋ＰＶＰ、寒天、アルギニン酸又はナトリウムアルギニン酸等のそれらの塩
等の分解剤を添加することもできる。
【００４３】 糖衣錠核に、好適な被覆を施すことができる。この目的の為、濃糖液を使用する
ことができ、それは、アラビアゴム、ＰＶＰ、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ
、登録商標）ゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、及
び／又は、１つ若しくは複数の好適な有機溶媒を任意に含有してよい。染料又は
顔料を、識別の為又は異なる組み合わせの活性成分用量を特徴付ける為、錠剤又
は糖衣錠被覆物に添加することができる。 経口投与に好適な医薬型として、ゼラチンで作られたｐｕｓｈ−ｆｉｔカプセル
、並びに、ゼラチン及びグリセロールやソルビトール等の可塑剤で作られた軟密
封カプセルが挙げられる。ｐｕｓｈ−ｆｉｔカプセルは、ラクトース等の増量剤
、デンプン等の結合剤、及び／又は、タルクやステアリン酸マグネシウム等の滑
剤、並びに、任意の安定剤を１つ又は複数混合した活性成分を含有することがで
きる。軟カプセル中には、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリ
コール等の好適な液体中に、活性化合物を溶解又は懸濁することができる。さら
に、口内投与の為に、組成物を、従来の用法で処方した錠剤又はトローチ剤の型
にすることができる。
【００４４】 吸入による投与の場合、本発明の使用の為の化合物は、例えば、ジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸
化炭素、又は、その他の好適なガス等の好適な高圧ガスを使用して、エアゾール
スプレー押し出しの形態で、加圧容器又は噴霧器から簡便に伝達することができ
る。加圧エアゾールの場合、バブルを設置して調整した量伝達することにより、
服用単位を決定することができる。例えば、ゼラチン等の吸入器や吹き入れ器中
で使用するカプセル及び薬包は、薬剤及びラクトースやデンプン等の好適な固体
主薬の粉末混合物を含有して処方することができる。 薬剤は、注入による、例えば巨丸剤注入や継続注入などによる非経口投与用に処
方できる。注入用の処方は、アンプル等の単服用型又は多服用容器中で、添加保
存料と共に調整することができる。組成物は、油性又は水性賦形剤中で、懸濁液
、溶液又は乳化剤の型をとることができ、懸濁剤、安定化剤、分散剤等の処方用
剤を含有することができる。
【００４５】 非経口投与の為の医薬調剤として、水溶性型にある活性化合物水溶液が挙げられ
る。さらに、活性化合物の懸濁液は好適な油性注入懸濁液として調整することが
できる。好適な脂質溶媒又は賦形剤として、ゴマ油等の脂肪油、又は、オレイン
酸エチル、トリグリセリド若しくはリポソーム等の合成脂肪酸エステル等が挙げ
られる。水溶性注入可能な懸濁液に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
ソルビトール又はデキストラン等、懸濁液粘度を増加させる物質を含有させるこ
とができる。懸濁液に、任意に好適な安定化剤、又は、化合物の溶解度を増加す
る薬剤を含有させ、高濃度溶液を調整可能にすることができる。 その他に、活性成分を、使用前、例えば滅菌無発熱物質水等の好適な賦形剤での
構築用の粉末型にすることができる。化合物は、座薬、又は、例えばココアバタ
ー若しくはその他のグリセリド等の従来の座薬主剤を含有する座薬や貯留浣腸剤
等、直腸作用組成物として処方してもよい。
【００４６】 さらに、上記記載の処方に加え、化合物は、蓄積調剤として処方することもでき
る。このような長期作用処方は、（例えば、皮下若しくは筋内）皮下植え込みに
より又は筋肉注射により投与することができる。すなわち、化合物は、（例えば
、許容できる油中で乳化物として）例えば好適な重合性若しくは疎水性材料、又
は、イオン交換樹脂で、難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方することがで
きる。 本発明の疎水性化合物のための医薬基剤の例として、ベンジルアルコール、非極
性界面活性剤、水混和性有機重合体及び水相からなる共溶媒系が挙げられる。共
溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤとは、無水エタノールでメスアップした、３
％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０
及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００である）でよい。ＶＰＤ共溶媒
系（ＶＰＤ：５Ｗ）とは、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤ
からなるものである。この共溶媒系は疎水性化合物を良く溶解し、得られる処方
は投与系において低毒性である。明らかなように、好適な共溶媒系の割合は、溶
解度及び毒性の特徴に照らして異なっているであろう。さらに、共溶媒成分の特
質は変化する：例えば、その他の低毒性非極性界面活性剤がポリソルベート８０
の代わりに使用でき：ポリエチレングリコールの割合量を変えることができ；１
つ又は複数のその他の生体適合性重合体（例えば、ＰＶＰ）を添加、又は、ポリ
エチレングリコールに置き換えてもよい；そして、その他の糖及び多糖をデキス
トロースに置換してよい。
【００４７】 その他、疎水性医薬化合物の別の運搬系を用いることができる。リポソーム及び
乳化剤は、疎水性薬物に対する運搬賦形剤又は基剤の例として知られ、好適な調
剤を処方するのに使用することができる。毒性の増加を招くかもしれないが、ジ
メチルスルホキシド等、ある有機溶媒も用いることができる。さらに、治療剤を
含有する固体疎水性重合体の半透性マトリックス等、継続放出系を使用して運搬
を活性化することができる。様々な継続放出物質が利用でき、当業者に既知であ
る。継続放出カプセルは、その化学的性質により、２、３週間から最大１００日
を超える間の継続した期間、化合物を放出する。治療剤の化学的性質及び生物学
的安定性により、タンパク質安定化の為の他の技法も容易に用いることができる
。 医薬組成物も、好適な固体若しくはゲル相基剤又は補形薬を含有しても良い。こ
のような基剤又は補形薬の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、
デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等の重合体
が挙げられる。
【００４８】 本発明の化合物には、医薬上適合性のある対イオンとの塩として付与できるもの
がある。医薬上許容できる塩として、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、コハク酸等の酸を含む多くの酸で形成することができる。塩は、対応する無
塩基型のものより、水溶性又はその他のプロトン性溶媒の方が、より可溶性とな
る傾向がある。 本発明の組成物中で使用される薬剤の実際の投薬量は、使用する特定の複合体、
処方する特定の組成物、投与形態、並びに、治療する特定の部位、ホスト及び疾
患に従って変化する。与えられた症状に対する最適な投薬量は、当業者が従来の
投薬量測定試験に使用して、与えられた化合物の実験データに応じて確かめるこ
とができる。経口投与のために、一般に用いられる１日の投薬量例は、好適な間
隔で繰り返される治療クールで、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であ
ろう。プロドラックの投与は、完全活性化合物の重量水準と化学的に同等の重量
水準で投薬できる。
【００４９】 本発明に従った特定の医薬調剤の例を、以下に示す。 非経口組成物：注入投与に好適な本発明の医薬組成物を調整するために、式Ｉの
化合物の医薬上許容できる水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯ中に溶解して、そして
０．９％滅菌塩水１０ｍＬで混合した。得られた混合液を注入投与に好適な単位
服用型に封入した。 経口投与：経口投与可能な医薬組成物を調整するために、式Ｉの化合物１００ｍ
ｇを７５０ｍｇラクトース中に混合した。得られた混合物を、硬ゼラチンカプセ
ル等の経口投与に好適な単位服用型に封入した。
【００５０】ＧｎＲＨ試薬と化合物の合成 Ａ．ビルディングブロック例： ナフタレンベースのビルディングブロック：有用なアシル化剤を連続的なフリー
デル−クラフツアルキル化により調製した。それを以下に示す：
【００５１】
【化２０】
【００５２】 化合物２は以下のようにして調製できた。 大きな三角フラスコ中の３リットルの濃塩酸に、２，５−ジメチル−２，５−ヘ
キサンジオール（２００ｇ，１．３７ｍｏｌ）を固体として分割添加した。当該
ジオールは濃塩酸にすばやく溶け、目的物の２，５−ジクロロ−２，５−ジメチ
ルヘキサンが形成され、溶液中に沈澱した。当該反応物を、室温で４時間攪拌し
た。１リットルの５０％酢酸エチル−ヘキサンを添加し、有機層を分離し、水で
数回洗浄した（ｐＨ試験紙で中性になるまで）。有機溶媒を室温で減圧除去した
。粗２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサンをヘキサンに溶解させ、シリ
カゲルパッド（１０：１比）に通し、ヘキサンで溶出した。この最後の濾過ステ
ップ後、有機溶媒を減圧除去して、白色固体を得た。純粋な２，５−ジクロロ−
２，５−ジメチルヘキサンを、２３０ｇ、収率９２％で得た。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，δ）：１．９６（４Ｈ，ｓ）；１．６１（１２Ｈ，ｓ）。 同様の方法を用い、２，４−ジメチル−２，４−ペンタンジオールを変換して、
２，４−ジクロロ−２，４−ジメチルペンタンを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3，δ）：２．４２（２Ｈ，ｓ）；１．７３（１２Ｈ，ｓ）。
【００５３】 １，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ４ ：２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン２（１０ｇ，５４．７ｍｍｏ
ｌ）のトルエン溶液（２７０Ｍｌ，０．２Ｍ）に、三塩化アルミニウム（５．４
７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を固体として１５分間かけてゆっくりと添加した。ヘキサ
ンを用いたｔｌｃで調べたところ、当該反応は１０分後に完了した。未反応の三
塩化アルミニウムを、１０分間かけて水でゆっくりと失活させた。追加のトルエ
ン（２５０ｍＬ）を加え、水層から生成物を抽出した。有機層をシリカゲルパッ
ド（４０ｇ）に通し、トルエンで溶出した。当該有機層を減圧留去し、乾燥し、
１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ４ （１１ｇ，収率９７％）を得た。ＮＭＲ １．２９（ｓ，６Ｈ），１．２８（
ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１
Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【００５４】 メチル ５−〔（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレニル）メチル〕−２−フロエート６：１，１，４，４，６
−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン４（２０ｇ，９９ｍ
ｍｏｌ）及びメチル ５−（クロロメチル）−２−フロエート５（１７．２８ｇ
，９９ｍｍｏｌ）含有の塩化メチレン溶液（５００ｍＬ，０．２Ｍ）に、三塩化
アルミニウム（１６．４６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を固体として、塩化メチレンの
還流温度でゆっくりと添加した。当該溶液をさらに２時間還流した。当該反応を
１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いたｔｌｃでモニターした。反応を室温ま
で冷却し、未反応の三塩化アルミニウムを、１５分間かけて水で失活させた。粗
生成物を塩化メチレンで抽出し、シリカゲル（８０ｇ）に通し、塩化メチレンで
溶出した。溶媒を減圧留去してシロップを得た。粗生成物をシリカゲル（３００
ｇ）を用いてプラグフィルトレーションカラムで精製した。メチル ５−〔（３
，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）メチル〕−２−フロエート６を２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１
５．４ｇ（収率４６％）を得た。ＮＭＲ １．２５（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ
，６Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ
），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ）。
【００５５】 ５−〔（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル〕−２−フロイックアシッド７：メチル ５−〔（３
，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）メチル〕−２−フロエート６（１５．１ｇ，４４ｍｍｏｌ）含有の、Ｍ
ｅＯＨ（１７５ｍＬ）及び水（１７５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．５３ｇ，
８８．３ｍｍｏｌ）の水（２９ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を1晩攪拌し
た。ｔｌｃで反応完了が示された後、当該溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性
化した。酢酸エチルを用いて、粗生成物を有機層に抽出し、濃縮して、５−〔（
３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
タレニル）メチル〕−２−フロイックアシッド７（１５．０ｇ，収率９９％）を
得た。ＮＭＲ １．２６（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，
４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ）
，７．１０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ）。
【００５６】 ５−〔（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル〕−２−フロイルクロライド８：５−〔（３，５，５
，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
メチル〕−２−フロイックアシッド７（２０．１５ｇ，６１．７７ｍｍｏｌ）含
有の塩化メチレン溶液（３１０ｍＬ）に、チオニルクロライド（４５ｍＬ，６１
７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流させ、もう１バッチのチオニルク
ロライド（４５ｍＬ，６１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で1晩、反応物を攪拌
した。当該溶液を濃縮してシロップ状にし、シリカゲルパッド（５０ｇ）に通し
、３％ヘキサンで洗浄し、減圧濃縮して、５−〔（３，５，５，８，８−ペンタ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル〕−２−フ
ロイルクロライド８（１７ｇ，収率８０％）を得た。ＮＭＲ １．２６（ｓ，６
Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），
４．００（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１
１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）。
【００５７】 上記一般式に含まれる様々な官能基を含有する他のビルディングブロックは、こ
れら反応条件下で調製することができた。
【００５８】 Ｂ．アシル化の実施例： 以下のアシル化の一般的合成方法を用いることができるいくつかの実施例を、次
のスキームに示す。
【００５９】
【化２１】
【００６０】 アミンをジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル等（０
．２Ｍ濃度）中に溶解又は懸濁させ、酸クロライド試薬（１．００ｍｍｏｌ当量
）を添加した。当該混合物に、トリエチルアミン（５．００ｍｍｏｌ当量）を添
加し、室温で１２−４８時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出液（例えば３：１ ヘキサン
：酢酸エチル）で溶出した。溶媒を減圧除去し、アシル化された生成物を得た。
もう一方としては、当該反応混合物をジクロロメタンで希釈（用いたジクロロメ
タン量の５倍）し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した。当該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、適切な溶出液（例えば３：１ ヘキサン：酢酸エチル）で溶出した。溶
媒を減圧除去し、アシル化された生成物を得た。
【００６１】 一般の反応経路を用いて、多数の化合物を容易に調製し、純粋な又は純粋でない
物質としてその活性を調べることができた。当該反応経路は、アニリン、アミン
、ベンジルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アルコール等にも用いた。 一般的な方法によりアシル化された様々な構造を有する特定の例を以下に示す：
【００６２】
【化２２】
【００６３】
【化２３】
【００６４】 Ｃ．グアニジン含有化合物の合成及びアシル化
【００６５】
【化２４】
【００６６】ステップ１：１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル化によって保護さ れた化合物の調製 ：以下の２とおりのステップ１（Ａ）と１（Ｂ）により、２つ
の一般的な１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル化方法を示す。ステップ１（Ａ） ：ジアミン（２．００ｍｍｏｌ当量）のＴＨＦ溶液（０．７Ｍ
）に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）カルボキサミジン）（１．００ｍｍｏｌ当量）のＴＨＦ溶液（０．７Ｍ）を
添加した。当該溶液を室温で３時間（ｈ）、又は、ｔｌｃ（薄層クロマトグラフ
ィー）で化合物の変換が見られなくなるまで、攪拌した。溶媒を減圧除去し、シ
ロップ状の残渣を得、これを酢酸エチル（反応で用いられたＴＨＦの体積量の１
．５倍まで、又は、得られた残渣を溶解させるのに必要な溶媒の体積）に溶かし
、中性のｐＨになるまで水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、適
切な溶出液（容易に決めることができる、例えば開始時点で５％ＭｅＯＨ−ジク
ロロメタンを用いる）で溶出した。溶媒を減圧除去し、１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏ
ｃ）−グアニジノメチル結合アミンを得た。さらに、ジアミン上の保護されたＮ
，Ｎ’−ジＢｏｃ−グアニジン単位を置き換えるために、１，３−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（ＣＡＳ Ｎ
ｏ．１０７８１９−９０−０）のような他の試薬を用いることができた。又は、
１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カ
ルボキサミジン）を、上記のような溶液としてではなく、固体として直接添加す
ることもできた。
【００６７】ステップ１（Ｂ） ：ジアミン（１．００ｍｍｏｌ当量）のＴＨＦ溶液（０．０７
Ｍ）に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）カルボキサミジン）（１．００ｍｍｏｌ当量）を固体として（１０分間か
けて）分割添加した。当該溶液を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し
、シロップ状の残渣を得、酢酸エチル（反応で用いたＴＨＦの体積量の０．５倍
、又は、得られた残渣を溶解させるのに必要な溶媒の体積）に溶かし、水で２回
洗浄した。層を分離し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、１００％酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、次いで１００％イソプ
ロピルアルコールで溶出して純粋な生成物を得た。溶媒を減圧除去し、目的物を
得た。特有のＴＬＣ条件は１５：８５：０．１ メタノール／クロロホルム／酢
酸であった。所望の保護された化合物の特有の収率は４０％〜４４％であった。
【００６８】ステップ２−還元アミノ化（任意） ：還元アミノ化は適切な方法で行うことがで
きた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた、アルデヒドやケトンの
還元アミノ化については、一般に、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９９６，６１：３８４９を参照。２とおりの還元アミノ化方法を以
下に示す。
【００６９】ステップ２（Ａ） ：３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフトアルデヒド（１．００ｍｍｏｌ当量）と１−（Ｎ，Ｎ’−
ジＢｏｃ）−グアニジノメチル結合アミン（１．００ｍｍｏｌ当量）を、メタノ
ール（０．０９Ｍ）に溶解させた。次いで、１％氷酢酸−メタノール溶液（用い
たメタノールの体積の１０％）を添加し、さらにＮａＣＮＢＨ3 （１．００ｍｍ
ｏｌ当量）を添加し、反応内容物を1晩攪拌した。当該反応をＴＬＣで調べ、３
成分（アルデヒド、目的物、出発グアニジン誘導体）を確認した。その反応を水
（用いたメタノールの体積の５０％）を添加して終了させ、ジクロロメタン（用
いたメタノールの体積の１０倍）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出液（例えば、未反応のアルデヒ
ドを除去するための３：１ 酢酸エチル／ヘキサン、次いで１：１ 酢酸エチル
／ヘキサンで溶出）で溶出して、所望の還元アミノ化物を得た。時には、２時間
還流して加温することにより、イミン形成反応を容易にさせた。トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウムを用いた、アルデヒドやケトンの還元アミノ化について
の記載がある。Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６
，６１：３８４９も参照。
【００７０】ステップ２（Ｂ） ：３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフト−アルデヒド（１．００ｍｍｏｌ当量）と１−（Ｎ，Ｎ’
−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル結合アミン（１．００ｍｍｏｌ当量）を、メタ
ノール（０．０９Ｍ）に溶解させた。次いで、ＮａＢＨ4（１．００ｍｍｏｌ当
量）を（以下で得られる少量の生成物を添加したエタノール中で、又は、固体と
して注意深く）添加し、反応内容物を1晩攪拌した。当該反応をＴＬＣで調べ、
３成分（アルデヒド、目的物、出発グアニジン誘導体）を確認した。その反応を
水（用いたメタノールの体積の５０％）を添加して終了させ、ジクロロメタン（
用いたメタノールの体積の１０倍）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出液（当業者が容易に決定でき
るように、又は、例えば、未反応のアルデヒドを除去するための３：１酢酸エチ
ル／ヘキサン、次いで１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で溶出して、所望の
還元アミノ化物を得た。時には、２時間還流して加温することにより、イミン形
成反応を容易にさせた。
【００７１】ステップ３−アシル化 ：還元アミノ化からの生成物（１．００ｍｍｏｌ当量）を
ジクロロメタン（〜０．２から０．０５Ｍ、物質の溶解度による）に溶解させ、
トリエチルアミン（２．００ｍｍｏｌ当量）と２−フロイルクロライド試薬８（
１．００ｍｍｏｌ当量）を添加した。反応内容物を室温（ＲＴ）で1晩攪拌した
。当該反応混合物をジクロロメタン（用いたジクロロメタン量の５倍）で希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、適切な溶出溶
媒（例えば、３：１ ヘキサン：酢酸エチル）で溶出した。当該溶媒を減圧除去
し、アシル化された生成物を得た。
【００７２】ステップ４−塩基性基の脱保護 ：アシル化ステップからの生成物（１．００ｍｍ
ｏｌ当量）を２５−５０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（０．０２Ｍ）に溶解さ
せ、反応内容物を室温で攪拌した（１５−２０分間、溶液はわずかに赤色がかっ
た橙色になった）。さらに１時間２０分、又は、ＢＯＣ脱保護が完了するまで、
当該反応内容物を攪拌した。減圧濃縮して反応を終了させ、水／アセトニトリル
（０．００６Ｍ）を添加し、1晩凍結乾燥させた。最終化合物は、高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により精製した。溶媒を減圧除去し、その生成物
（収率３０％〜５０％）を得た。 四塩化錫を用いたＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣグアニジンの除去のもうひとつの方法
は、それにより対応する塩化グアニジウム塩を得ることができるが、Ｍｉｅｌら
，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８：７８６５−７８
６６に記載されている。 化合物９は、ステップ＃２を除外した上記ステップに従って調製することができ
、これを以下のスキームに示す：
【００７３】
【化２５】
【００７４】試薬の調製： 化合物の合成に有用な試薬は、従来技術に従って得るか又は調製す
ることができた。例えば、一般の塩形態及びｓｔｏｃｋ試薬溶液からのフリーの
アミンの調製は、少量の反応に有用でありえた。Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら、“
ナトリウムトリアセトキシホウ素水和物を用いたアルデヒドケトンの還元的アミ
ノ化”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１：３８４９も参照。
【００７５】 フリーの塩基のメタノール性溶液は、フリーの塩基をメタノールに溶解させて
、塩酸塩、２塩酸塩、臭化水素酸塩又は他の塩から調製することができた。アミ
ンフリー塩基、特に第１級アミンは、空気中の二酸化炭素を吸収して塩を形成す
るので、この方法において、ナトリウムメトキシドを添加した後は、空気にさら
さないよう注意すべきである。フリー塩基のメタノール溶液０．１Ｍ、１０ｍＬ
を、以下のようにして調製することができた。攪拌棒を備えた計量された三角フ
ラスコ中に、１．０ｍｍｏｌのモノ塩化水素塩をはかりとり、メタノール７ｍＬ
を添加した。攪拌されたスラリーに、ナトリウムメトキシド２２９ｍＬ（１．０
ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２５ｗｔ％、４．３７Ｍ）溶液を添加し、フ
ラスコに栓をし、その混合物を２時間強く攪拌した。スラリーは、より細かい乳
状の塩化ナトリウムの沈澱が形成されて、時々その外観が変わることがあった。
１５ｍＬ媒体焼結ガラス漏斗を用いて、当該スラリーを濾過し、フィルターケー
スを１−２ｍＬのメタノールで洗浄し、その濾液を２０ｍＬバイアルに移し、メ
タノールで１０ｍＬまで希釈した。塩化ナトリウムの理論収量は約５９ｍｇであ
るが、通常はメタノール中へのわずかな溶解性のために、同量は回収されなかっ
た。２塩酸塩とするために、２当量のナトリウムメトキシド（４５８ｍＬ）が必
要であった。
【００７６】 ０．５Ｍの水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液を、以下のようにして調製
することができた。水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）
を純粋な（非変性の）無水エタノール（２５ｍＬ）中で、２−３分間攪拌した。
媒体焼結ガラス漏斗を用いて、当該懸濁液を濾過し、少量の不溶固体（一般には
、水素化ホウ素の全質量の約５％、又は、２５ｍｇ）を除去した。濾液は、少量
の水素のみを排出した無色溶液であった。この溶液は、２、３時間後にはかなり
分解してゼラチン状沈澱を形成するので、すぐに用いるべきである。水素化ホウ
素ナトリウムは吸湿性なので、その固体を秤量後すぐに、溶液とすることによっ
て空気との接触を避けた。水素化ホウ素ナトリウムは、室温で、エタノール中で
約４％の溶解度を有した。これは、０．８Ｍよりやや大きいものに相当した。し
かし、時には、５分間以上攪拌した後に濃縮したにもかかわらず、少量％の固体
が不溶のまま残った。
【００７７】 式Ｉの化合物の少量の合成を行うために、以下に記載した反応を行い、上記スキ
ームの反応において有用な様々な反応物を調製することができた。当該明細書の
以下において、特に記載がない限りは、下記における全ての温度は摂氏であり、
全ての部及び百分率は重量によるものである。 様々な出発物質及び他の試薬は、特に記載がない限りは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ株
式会社のような販売会社から購入することができ、さらに精製することなく使用
できた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）は、ＳｕｒｅＳｅａｌ（登録商標）ボトル入りでＡｌｄｒｉｃｈから購入
し、そのまま用いた。全ての溶媒は、特に記載がない限りは、当該技術分野で通
常の方法を用いて精製した。 下記の反応は、窒素の正の圧力下又は乾燥管を用いて、周囲温度で（特に記載が
ない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコをラバーセプタで固定して物質及
び試薬をシリンジを用いて添加した。ガラス容器をオーブン乾燥及び／又は熱乾
燥した。分析用薄層クロマトグラフィーを、裏ガラス付きシリカゲル６０°Ｆ２
５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比（
ｖ／ｖ）で溶出した。当該反応をＴＬＣで調べ、出発物質の消費が判断されたと
きに終了した。
【００７８】 ｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬又はホスホモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、エタノール中２０ｗｔ％）を用いて、そのチッププレー
トを視覚化し、加熱して活性化した。反応溶媒又は抽出溶媒を用いて、その反応
体積を２倍にすることによって、操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を一般的に行い、次い
で抽出体積の２５％体積（特に記載がない限り）の示された水溶液で洗浄した。
濾過前に、生成物含有溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で回転エバポレー
ターを用いてその溶媒を留去し、溶媒の減圧除去を認めた。特に記載がない限り
、Ｂａｋｅｒグレードのフラッシュシリカゲル（４７−６１ｍｍ）を用い、シリ
カゲル：粗生成物の比を約２０：１〜５０：１にして、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３：
２９２３）を行った。記載された圧力又は周囲圧力で水素化分解を行った。
【００７９】1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ装置で記録し
、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、７５ＭＨｚで操作して記録した。参照標準として
のクロロホルム（７．２５ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）又はＣＤ3ＯＤ（３．
４及び４．８ｐｐｍ及び４９．３ｐｐｍ）、又は、適切であれば内部標準のテト
ラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3溶
液（ｐｐｍで報告）として得た。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて用いた。多数の
ピークが報告された場合は、以下の略語を用いた：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブ
レット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝広がった、ｄｄ＝ダブ
レット・オブ・ダブレッツ、ｄｔ＝ダブレット・オブ・トリプレッツ。カップリ
ング定数が記載されている場合は、ヘルツで報告した。 赤外スペクトルを、ニートオイル、ＫＢｒペレット又はＣＤＣｌ3溶液として、
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで記録し、波数（ｃ
ｍ-1）で報告した。質量スペクトルは、ＬＳＩＭＳ又はエレクトロスプレーを用
いて得た。融点は測定しなかった。ビルディングブロック１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンの調製 ：
【００８０】
【化２６】
【００８１】 Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７：２４９
７−２５０２（及びそこでの参考文献）に従って、１−Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジンを調製し、Ｄｒａｋｅら，Ｓｙｎｔｈ．，１９９４，５７９−５
８２に従って、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで保護し、１−Ｈ−ピラゾ
ール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン
）を得た。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキ サンの調製 ：
【００８２】
【化２７】
【００８３】 １，４−ビス−アミノメチル−シクロヘキサン２２（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）
のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン）２１（２２．０ｇ、０．０７
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。（１−Ｈ−ピラゾール−１−
（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン）は、ＴＨ
Ｆに溶解させる必要はなく、むしろ固体としてその工程にそのまま添加してもよ
い。）当該溶液を室温で３時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、シロップ状残
渣を得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、中性ｐＨになるまで水で洗浄した
。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出し
た。溶媒を減圧除去し、１１．６ｇ（収率４３％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ
）−グアニジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキサン（化合物２３）を得た
。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，２Ｈ），１．８２
−０．９７（ｍ，２８Ｈ，１．５でのシングレットとともに）。
【００８４】 １−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルシクロヘキ
サンのもうひとつの調製を以下に示す。シス／トランス１，４−ビス−アミノメ
チル−シクロヘキサン（９．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０３ｍＬ、
０．０７Ｍ）溶液に、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）カルボキサミジン）（１９．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を固
体として（１０分間かけて）分割添加した。当該溶液を室温で０．５時間攪拌し
た。その溶媒を減圧除去し、シロップ状残渣を得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に
溶かし、水で２回洗浄した。当該層を分離し、生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、１００％酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、
次いで１００％イソプロピルアルコールで溶出して純粋な生成物を得た。溶媒を
減圧除去し、１０．２ｇ（収率４２％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニ
ジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキサンを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）δ １１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６
（ｄｔ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，２Ｈ），１．８２−０．９７（ｍ，２８Ｈ，
１．５でのシングレットとともに）。還元アミノ化 ：
【００８５】
【化２８】
【００８６】 ３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
トアルデヒド（０．２０２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏ
ｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルシクロヘキサン（化合物２３、０．
３３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次い
で、１％氷酢酸−メタノール（１００μＬ）溶液を添加し、さらにＮａＣＮＢＨ
3（５５．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応内容物を1晩
攪拌した。当該反応をＴＬＣで調べ、３成分（アルデヒド、目的物、出発グアニ
ジン誘導体）を確認した。その反応を水（〜５ｍＬ）を添加して終了させ、ジク
ロロメタン（〜１００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー
にかけて、３：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出して未反応のアルデヒドを除去
し、次いで１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、目的物（化合物２５、シク
ロヘキシル、シス／トランス混合物）を得た。溶媒を減圧除去した（特有の一般
的収率範囲は５０〜８０％）。アシル化誘導体の調製及びグアニジンの脱保護 ：
【００８７】
【化２９】
【００８８】 還元アミノ化からの生成物２５（１．０当量）をジクロロメタン（１０−１５ｍ
Ｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２当量）と２−フロイルクロライド試薬（
１．０当量）を添加した。反応内容物を室温で1晩攪拌した。当該反応物をジク
ロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３
：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。当該溶媒を減圧除去し、化合物２６を
得た。 アシル化反応からの生成物２６（１．０当量）を５０％ＴＦＡ−ジクロロメタン
溶液（２０−２５ｍＬ）に溶解させ、反応内容物を室温で攪拌した（１５−２０
分間、溶液はわずかに赤色がかった橙色になった）。脱保護が完了するまで、さ
らに１時間２０分、当該反応内容物を攪拌した。減圧濃縮して反応を終了させ、
水／アセトニトリル（〜５０ｍＬ）を添加し、1晩凍結乾燥させた。最終化合物
をＨＰＬＣ法により精製した。溶媒を減圧除去し、化合物２７を得た。
【００８９】 以下に代表的な化合物（ｅ）−（ｋ）の調製に関して述べる。酸性条件下での加
水分解により、対応の脱保護された（フリーのグアニジニル）化合物を得るため
に、化合物（ｅ）−（ｋ）を上記のように用いることができた。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルシクロヘキ サンの調製 ：
【００９０】
【化３０】
【００９１】 シス／トランス−１，３−ビス−アミノメチルシクロヘキサン（７．５ｇ、５２
．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（７．６５ｇ、２６．３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を
室温で５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混
合物を溶出液として用いて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２．２ｇ（収率２２％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチ
ル−３−アミノメチルシクロヘキサン（化合物（ｅ））を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８
１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２７−１．５８（ｍ，２６Ｈ），０．８９（ｍ，１
Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】 もう一方で、化合物（ｅ）は以下のようにして調製することもできた。シス／ト
ランス１，３−ビス−アミノメチルシクロヘキサン（１０．０ｇ、７０．３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液に、１−Ｈ−ピラゾール−１
−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン）（２１
．８ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を固体として（１０分間かけて）分割添加した。当
該溶液を室温で０．５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、シロップ状残渣を
得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水で２回洗浄した。当該層を分離し、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００％酢酸エチルで
溶出して非極性不純物を除去し、次いで１００％イソプロピルアルコールで溶出
して純粋な生成物を得た。溶媒を減圧除去し、１１．４ｇ（収率４１％）の１−
（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルシクロヘキサン
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６
１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２７−１．５８（ｍ，２６
Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルベンゼンの 調製 ：
【００９３】
【化３１】
【００９４】 ｐ−キシリレンジアミン（６．４４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（６．６３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８．０ｇ（収率９２％）の１
−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−４−アミノメチルベンゼン（化
合物（ｆ））を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，４Ｈ），４．６０（ｄ，
２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，
９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルベンゼンの 調製 ：
【００９５】
【化３２】
【００９６】 ｍ−キシリレンジアミン（７．１４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（７．５７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７．９ｇ（収率８０％）の１
−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−３−アミノメチルベンゼン（化
合物（ｇ））を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．５４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．
６２（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．
５２（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジン−４−アミノブタンの調製 ：
【００９７】
【化３３】
【００９８】 １，４−ジアミノブタン（４．１５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（６．８３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇ（収率４０％）の１
−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノ−４−アミノブタン（化合物（ｈ））を
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６
（ｔ，２Ｈ），０．８６−１．６５（ｍ，２４Ｈ）。
【００９９】 化合物（ｈ）のもう一方の調製方法を以下に示す。１，４−ジアミノブタン（６
．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７２ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液に、１−
Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボ
キサミジン）（２１．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を固体として（１０分間かけて
）分割添加した。当該溶液を室温で０．５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し
、シロップ状残渣を得、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水で２回洗浄した
。当該層を分離し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１
００％酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、次いで１００％イソプロピ
ルアルコールで溶出して純粋な生成物を得た。溶媒を減圧除去し、１０．０ｇ（
収率４４％）の１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノ−４−アミノブタンを
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６
（ｔ，２Ｈ），０．８６−１．６５（ｍ，２４Ｈ）。１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−アミノメチルベンゼンの調製 ：
【０１００】
【化３４】
【０１０１】 １−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−４−カルボニトリルベンゼン（４．８ｇ、
３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体溶液（９
０ｍＬ）を添加した。当該混合物を、窒素下、１６時間、還流温度で加熱した。
室温まで冷却後、１ＭのＨＣｌ−メタノール溶液（１００ｍＬ）を添加した。当
該反応混合物を、３時間、加熱還流した。沈澱した生成物を濾過により集め、ジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、５．９ｇ（収率８３％）の生成物を塩酸
塩として（化合物（ｉ））得た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．６５
（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９
８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ）。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−２−アミノメチルベンゼンの 調製 ：
【０１０２】
【化３５】
【０１０３】 ｏ−キシリレンジアミン（７．１４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ
）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−
チオシュードウレア（７．５７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を室温で５時間攪拌した。その溶媒を
減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混合物を溶出液として用いて、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）
−グアニジノメチル−３−アミノメチルベンゼン（化合物（ｊ））を得た。 もう一方で、化合物（ｊ）は、化合物（ｅ）の上記調製の片方と類似の方法で調
製することができた。１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−２−アミノメチルシクロヘキ サンの調製 ：
【０１０４】
【化３６】
【０１０５】 シス／トランス−１，２−ビス−アミノメチルシクロヘキサン（７．５ｇ、５２
．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（７．６５ｇ、２６．３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０．５時間以内で添加した。当該溶液を
室温で５時間攪拌した。その溶媒を減圧除去し、塩化メチレン／メタノールの混
合物を溶出液として用いて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、１−（Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ）−グアニジノメチル−２−アミノメチルシク
ロヘキサン（化合物（ｋ））を得た。 もう一方で、化合物（ｋ）は、化合物（ｅ）の上記調製の片方と類似の方法で調
製することができた。 Ｄ．ピリミジン化合物 ピリミジンは、以下の方法に従って利用することができた：
【０１０６】
【化３７】
【０１０７】 ピリミジン含有化合物の調製の一般的方法は以下のようであった。１，３−ジア
ミン２９のＴＨＦ溶液に、２８を添加し、１２時間還流した。溶媒を減圧除去し
、所望の付加物をカラムクロマトグラフィーで精製した。上記一般的方法に従っ
て、純粋な３１をアシル化し、１１を得た。 当業者が認めるように、本発明の様々な化合物は、上記教示に基づいて調製でき
た。上記化学反応は、本発明のＧｎＲＨ試薬の調製に一般に適用できた。このよ
うに、他のＧｎＲＨ試薬は、例えば、妨害基の保護によって、他の従来の試薬と
ともに用いることを適合させることによって、及び／又は反応条件の機械的な修
飾によって、当業者が容易に認識できるような、適切な修飾によって同様に調製
できた。
【０１０８】試験管内薬理学放射能リガンド結合 ヒトＧｎＲＨ受容体のｃＤＮＡを安定にトランスフェクションしたヒト胎児腎臓
２９３細胞より調整された細胞膜を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１ｍＭのＥＤＴＡ
，２．５ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．１％牛血清アルブミンを含有する結合検定緩
衝液中に懸濁した。膜（約１０〜１００ｆｍｏｌのＧｎＲＨ受容体を含有するウ
ェルあたり５〜５０μｇ総タンパク質）を、１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ（約０．０
５ｎＭ）と共に、総体積２００μｌの９６ウェルプレート２つを同様にインキュ
ベートして、試験化合物を１時間室温に置いた。化合物全てを１％ＤＭＳＯ（最
終検定濃度）結合検定緩衝液中で希釈した。非特異性結合を１００ｎＭＧｎＲＨ
の存在下で測定した。０．１％ポリエチレンイミンで浸漬した９６ウェル・パッ
カードＧＦ／Ｃフィルター中で急速濾過を行い、反応を終了した。フィルターを
ＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、乾燥して、液体シンチレーション計数器によりパッ
カード・トップカウント上で勘定した。
【０１０９】 検定条件は、他の種類で化合物活性を評価するのも同様にした。同等の数のＧｎ
ＲＨ受容体を、各種類の検定に対して利用した。ラットＧｎＲＨ受容体結合のた
め、膜をラット下垂体より調整して、約２５〜３０μｇ／ウェルの総膜タンパク
質を利用した。牛ＧｎＲＨ受容体結合のため、膜を牛下垂体より調整して、約４
０〜５０μｇ／ウェルで利用した。ネズミＧｎＲＨ受容体結合のため、膜をネズ
ミＧｎＲＨ受容体を安定に発現する２９３細胞より調整して、約２５〜３０μｇ
／ウェルの総タンパク質を利用した。コントロールペプチド及び試験化合物に関
するＩＣ５０値をグラフパッド・プリズム（登録商標）ソフトウェアを利用して
計算した。放射能リガンド結合実験の結果を図１に示す。表１は、４種由来のＧ
ｎＲＨ受容体での様々なペプチド及び非ペプチド化合物の親和性の複数の実験に
よる平均値を示す。 図１。ＨＥＫ−２９３細胞で発現したｈＧｎＲＨ受容体への１２５Ｉ−ＧｎＲＨ
−Ａ結合に対する化合物の効果。１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ（約０．０５ｎＭ）結
合をｈＧｎＲＨ受容体に置き換えるＧｎＲＨ（四角）及び９（三角）の性能を実
験した。示された値は、２つの同様に行った実験の１つの代表的なものから得ら
れたものである。 様々な式Ｉの化合物を、通常上記される一般的な反応スキームに従い合成した。
粗成物化合物を、拮抗放射能リガンド結合検定を使用して試験した。ＧｎＲＨ拮
抗結合検定の結果を表に示した（各化合物を、１又は１０μＭで試験した）。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】総イノシトールリン酸測定 作用薬又は拮抗薬としての化合物活性を評価する為、総イノシトールリン酸蓄積
を測定する検定を用いた。ｈＧｎＲＨ受容体を含有する２９３細胞を、ＤＭＥＭ
液を用いて、２４ウェルプレート（約２０００００細胞／ウェル）に置いた。次
の日、１６〜１８時間かけて、無イノシトール液中の３［Ｈ］−ミオイノシトー
ル（０．５Ｃｉ／ｍｌ）を、細胞に充填した。液を吸引して、細胞を無血清ＤＭ
ＥＭで洗浄した。液を吸引して、そして、細胞を試験化合物又は賦形剤で３７℃
、３０分間処理した。そして、ＧｎＲＨ最大濃度の１／２量（１ｎＭ）又は賦形
剤を細胞へ添加して、３７℃で４５分間平衡化を行った。液を氷冷した１０ｍＭ
蟻酸に置換して、反応を停止させ、細胞脂質を抽出した。イノシトールリン酸を
、１０ｍＭミオイノシトール及び１０ｍＭ蟻酸の２．５ｍｌ液で洗浄したＤｏｗ
ｅｘカラム上で、イオン交換クロマトグラフィーで分離した。カラムを６０ｍＭ
蟻酸ナトリウム及び５ｍＭホウ砂の５ｍｌ液で洗浄し、総イノシトールリン酸を
、１Ｍ蟻酸アンモニウム及び０．１Ｍ蟻酸の５ｍＬ液で溶出した。カラム溶出物
を、１５ｍＬシンチレーション・カクテルを含有する液体シンチレーションガラ
ス瓶へ添加した。典型的な実験結果を図２に示した。 図２。ｈＧｎＲＨ受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞中のＧｎＲＨ刺激総イノ
シトールリン酸蓄積に対する化合物の効果。ペプチド拮抗薬、アンチド及び非ペ
プチド化合物９について、［３Ｈ］イノシトールリン酸のＧｎＲＨ刺激増加を妨
害する効能を実験した。いずれの化合物も単独で総［３Ｈ］イノシトールリン酸
増加を刺激しなかったが（表示せず）、化合物は全てＧｎＲＨペプチドの最大濃
度の１／２量により介在された刺激を阻害することができる。約０．８ｎＭのＥ
Ｃ５０での［３Ｈ］イノシトールリン酸蓄積が、ＧｎＲＨ単独投薬依存的に増加
した。示された実験中、アンチド及び化合物１のＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒ
ｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０３９−３１０８
，１９７３年）の方法で測定した。示された値は、２つずつ同様に行った実験の
１つから得たものである。
【０１１２】生体内薬理学動物効能実験 実験プロトコール：オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０
ｇ）を去勢して、術後１０日間平癒させた。去勢後１０日の動物へ、大腿部静脈
及び動脈のカテーテルを内在させて、遠隔浸出及び血液サンプリングを容易にし
た。実験の日に、動物を居住カゴに住ませたまま処置室に順応させた。基礎血液
サンプルを全ての動物から抜き取った。基礎サンプリングに続いて、賦形剤（１
０％ＤＭＳＯ、１０％クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）／塩水）、アンチド
（１．０μｇ）又は化合物１１（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射で投与した。血液
サンプリングは、注入後１０、６０、９０、１２０、１８０、２４０分で行った
。血液を遠心分離して、血清を回収して、検定するまで−７０℃フリーザーに保
存した。血清サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ株式会社から販売されるＤＳＬ−４６００ＡＣＴＩＶＥ ＬＨ被
覆管免疫放射能測定検定キットを用いて分析した。 結果及び論考：性腺の除去は、視床下部上のテストステロンのネガティブ・フィ
ードバックを排除し、ＧｎＲＨを上昇させ、最終的にＬＨを上昇させる。図３は
、コントロール及び術後１０日の去勢ラットにおけるＬＨ及びテストステロンの
血漿濃度を表す。これらのラット中、ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨが介在するＬ
Ｈ濃度上昇を減少させると予想された。アンチド、ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は、
去勢ラットモデル中のＬＨを減少させる（図４）。化合物１１、小分子ＧｎＲＨ
拮抗薬も去勢ラットモデル中のＬＨを抑制した（図４）。
【０１１３】薬物動態学試験 実験プロトコール：右外部頸静脈を切開して、上大静脈中へ静脈注射カテーテル
で、ラットの調整を行い、回復させた。薬剤を１０％ＤＭＳＯ、１０％クレマフ
ォア及び８０％塩水混合液中に溶解させ、投薬量１０ｍｇ／ｋｇで静脈注射で投
与した。血液サンプルを示した時間で取り、化合物を０．２ｍＬ血漿より、内用
基準に等しい塩化ブチルで抽出した。サンプルを、ベータ−標準４Ｘ５０ｍｍＣ
１８カラム上で、４０〜８０％アセトニトリル−１０ｍＭリン酸アンモニウム緩
衝液の流速１ｍｌ／分のグラジエントを用いて、ＨＰＬＣで分析した。 結果及び論考：ラットＧｎＲＨ受容体で優れた親和性を有する化合物１１は、ラ
ット血漿において約３時間の半減期を有し、静脈注入４時間後、血漿中１００〜
２００ｎＭの濃度を有した（図５）。
【０１１４】 ラット、マウス、牛及びヒトのＧｎＲＨ受容体に対する表示したペプチドの結合
は、文献で報告されたものとよく一致した。本発明の非ペプチド化合物は、その
結合様態において、顕著な種類の相違を示した。これらの化合物のいくつかは、
ヒトＧｎＲＨ受容体で高親和性（＜１００ｎＭ）を示した。機能的に、イノシト
ールリン酸検定における活性を評価した非ペプチド化合物の全てが、組み換えヒ
トＧｎＲＨ受容体を含有する細胞中でのＧｎＲＨ刺激総イノシトールリン酸蓄積
の拮抗薬として作用した。化合物１１の静脈注射投与は、長期的な血漿ＬＨ濃度
上昇のモデルである去勢オスラット中の血漿ＬＨ濃度を減少させた。本化合物は
、３時間の半減期、及び、効能と相関する血漿濃度を有した。これらのデータは
、共に取り上げると、非ペプチド化合物がＧｎＲＨ受容体拮抗薬として有用性が
あることを示唆する。 使用したペプチド作用薬及び拮抗薬は、表示化合物：
【０１１５】
【化３８】
【０１１６】
【化３９】
【０１１７】 得られた化合物のデータを、以下のようにして得た：細胞培養 ラットＧｎＲＨ受容体（ＧＧＨ３）を安定にトランスフェクションしたＧＨ３細
胞を、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃｈｉｎ博士（ハーバード医学校、マサセッチュー州、
ボストン）により提供された。この細胞は、過去に広範に特徴付けられていた（
Ｋａｉｓｅｒら、１９９７年）。この細胞を、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／スト
レプトマイシン、０．６ｇ／ＬのＧ４１８及び１０％熱不活性化牛胎児血清（Ｆ
ＢＳ）を含有する：低グルコースＤｕｌｂｅｃｃｏの改変イーグル液（ＤＭＥＭ
）中で培養した。 ヒトＧｎＲＨ受容体のｃＤＮＡをプラスミド発現ベクター、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏｇｅｎ）中へクローニングして、ＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｎＲＨ−
Ｒ／２９３）中へ安定にトランスフェクションしたした。この細胞種は、Ｓｔｕ
ａｒｔ Ｓｅａｌｆｏｎ博士（マウント・シナイ医学校、ニューヨーク州、ニュ
ーヨーク市）より提供された。この細胞を、０．２ｇ／ＬのＧ４１８、１００Ｕ
／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中
で培養した。ＧＧＨ３及びｈＧｎＲＨ−Ｒ／２９３細胞の双方を、総イノシトー
ルリン酸測定、及び、化合物の効能のミクロ生理機能測定評価の両方に利用した
。
【０１１８】放射能リガンド調整 ＧｎＲＨ放射能リガンド作用薬アナログ、［ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０，Ｄ−Ａｌａ６ ］ＧｎＲＨエチルアミド（１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ）を放射能リガンドとして使
用した。０．１Ｍ酢酸中で希釈したＧｎＲＨ−Ａ１μｇを、３５μｌの０．０５
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４〜７．６）及び１ｍＣｉのＮａ［１２５Ｉ］を含有
するヨードゲン（登録商標）被覆ホウ珪酸ガラス管（Ｐｉｅｒｃｅ社）へ添加し
た。反応溶液をボルテックスして、１分間室温でインキュベートした。１分後、
混合液をボルテックスして、さらにさらに1分間インキュベートした。２ｍｌの
０．５Ｍ酢酸／１％ＢＳＡを反応管へ添加して、混合液をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋ
カードリッジへ添加した。カードリッジを５ｍＬの水及び５ｍＬの０．５Ｍ酢酸
で続けて洗浄して、それから、６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％０．５Ｍ酢酸１ｍＬで
５回溶出した。溶出液を３倍量のＨＰＬＣ緩衝液Ａ（０．１％ＴＦＡ水溶液）で
希釈して、Ｃ１８カラム上に充填した。ヨー素処理物を、０．１％ＴＦＡを含有
する２５〜１００％ＣＨ３ＣＮグラジエントで、２０〜２５分かけて溶出した。
放射能画分（７５０μｌ／画分）を、１００μｌの１０％ＢＳＡを含有する洗浄
したポリプロピレン管中に回収した。画分を放射能リガンド結合による生物学的
活性で評価した。放射能リガンドの特異的活性は、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであ
った。
【０１１９】ミクロ生理機能測定 シトセンサー（登録商標）ミクロ生理機能測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ
ｉｃｅ社、カルフォルニア州、サニーヴェール）は、様々な刺激に対する細胞応
答を測定するための実時間、非侵襲性、非放射能の半導体系システムである。そ
れは、ｐＨ感受性シリコンセンサー、培養細胞が固定化された微小容量（ｍｉｃ
ｒｏｖｏｌｕｍｅ）流動室部分を形成する光アドレスで呼び出せる分圧センサー
を基本とする（Ｐｉｔｃｈｆｏｒｄら、１９９５年；Ｐａｒｃｅら、１９８９年
；Ｏｗｉｃｋｉら、１９９４年）。さらなる参照文献； Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．Ｃ．，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｓｓｅ，Ｄ．Ｆ．Ｈａｆｅｍａｎ，Ｇ
．Ｌ．Ｋｉｒｋ，Ｄ．Ｊ．Ｏｌｓｏｎ，Ｈ．Ｇ．Ｗａｄａ及びＪ．Ｗ．Ｐａｒｃ
ｅ。光アドレスで呼び出せる分圧センサー：原理及び生物学的適用、Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃ．２３：８７−１１３頁、１
９９４年。 Ｐａｒｃｅ，Ｊ．Ｗ．，Ｊ．Ｃ．Ｏｗｉｃｋｉ，Ｋ．Ｍ．Ｋｅｒｃｓｏ，Ｇ．Ｂ
．Ｓｉｇａｌ，Ｈ．Ｇ．Ｗａｄａ，Ｖ．Ｃ．Ｍｕｉｒ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｓｓｅ，
Ｋ．Ｌ．Ｒｏｓｓ， Ｂ．Ｉ．Ｓｉｋｉｃ，Ｈ．Ｍ．ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ、シ
リコンバイオセンサーを用いた細胞に影響する薬剤の検出：Ｓｃｉｅｎｃｅ、２
４６：２４３−２４７頁、１９８９年。 Ｐｉｔｃｈｆｏｒｄ，Ｓ，Ｋ．ＤｅＭｏｏｒ及びＢ．Ｓ．Ｇｌａｅｓｅｒ、神経
成長因子がＰＣ１２細胞中の急速な代謝応答を刺激する。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．２６８（Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７）：Ｃ９３６−Ｃ９４３頁、１
９９５年。
【０１２０】 ２５ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％ＢＳＡを含有する低緩衝ミネラルエッセンシャ
ル液（ＭＥＭ、シグマ社）中、ポリカーボネート膜（３μｍ孔）の細胞カプセル
カップ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社、カルフォルニア州、サニーヴェ
ール）上に、５０００００細胞／カプセル密度で、ＧＧＨ３細胞を接種した。細
胞がセンサー室内のシリコンセンサーと近接併置されるセンサー室中へカプセル
カップを移して、微小体積のセンサー室中でのｐＨの小変化を測定した。２つの
流体貯蔵器のうちの１つより、約１００μｌ／分の速度で細胞へ継続的に横断さ
せて、低緩衝液のポンプ輸送を行った。どの容器からどの貯蔵器で細胞上の灌流
をするか、選択バルブを定めた。 シトセンサー（登録商標）ミクロ生理機能測定器は、ｐＨの線状関数である電圧
シグナルを毎秒生じる。酸性化率を測定するために、排出された酸代謝産物が細
胞の細胞外液中に蓄積するよう、細胞を含有するセンサー室への流れを周期的に
中断した。本実験中、８０秒間液に灌流させ、続いて４０秒間液の流れを停止さ
せた流れサイクルの２分間、細胞を３７℃に維持した。この４０秒間の間に、酸
性化率を３０秒間で測定した。この様式で、単一酸性化率を２分ごとに計算した
。シトセンサー（登録商標）ミクロ生理機能測定器は、そのようなセンサー単位
を８つ含有し、８つの同時実験を行うことができる。システムに連結したコンピ
ューターを利用して、個々にプログラムによって、各ユニットをコントロールし
た。
【０１２１】 ＣＣＨ３細胞は、最初、低緩衝ＭＥＭ液中で３０〜６０分間平衡化して、無刺激
の基礎酸性化率（μＶ／秒で測定）を測定した。基礎酸性化率が、２０分間にわ
たり１０％未満に変化した時、実験を開始した。経時実験は、酸性化率測定前の
作用薬露出に最適な時間、及び、様々な作用薬に対する酸性化応答のピークを得
るのに必要な露出持続時間を測定するために行った。この経時実験より、酸性化
率データを回収する少なくとも１分前に、ＧｎＲＨペプチド作用薬へ細胞を露出
すべきことが測定された。ピーク酸性化率は、最初の２分露出サイクルで通常生
じた。ＧｎＲＨのピーク応答を把握する為に、細胞を、合計４分間、拮抗薬へ露
出させた。単独又は各化合物の様々な試験濃度と組み合わせてたＧｎＲＨ（１０
ｎＭ〜１０μＭ）での４分間の刺激の前に、細胞を、２０〜６０分間、化合物へ
露出させた。全ての化合物は、上記の最終濃度１％のＤＭＳＯ低緩衝ＭＥＭ液で
試験した。
【０１２２】選択性概要 ＧｎＲＨ受容体に対する化合物の結合特異性を測定するために、様々な結合及び
活性機能検定で、化合物を試験した。以下表２は、他の検定における化合物２０
の活性を示したものである。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【０１２５】 図６は、ＧＧＨ３細胞の細胞外酸化率のＧｎＲＨ刺激による増加における化合物
１３６の効果を示したものである。ＧｎＲＨは、ＧＧＨ３細胞の細胞外酸化率を
、投薬量依存的に増加させた。化合物１３６は、ＧｎＲＨに対する最大応答を減
少させることなく、ＧｎＲＨに対する投薬量応答曲線を右側にシフトさせた。こ
のことは、この化合物が、本受容体においてＧｎＲＨの競合的受容体拮抗薬であ
ることを示唆する。示した値は１つの実験からのものである。 本発明の化合物の調製方法の１例を、以下に示す：
【０１２６】
【化４０】
【０１２７】 ４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】 ｍ−クレゾール（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びメチルビニルケトン（３．２ｍ
Ｌ、３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム液（２５ｍＬ）へ、ジイソプロピルエチルア
ミンを添加した。混合液を１６時間還流加熱して、室温に冷却して、蒸発させた
。残渣は、５０％生成物、及び、５０％開始物質、開始物質を含有する。開始物
質をｔ−ブチルジメチルシリルエーテルで分離した。生成物を栓濾過で分離した
。収率４．５ｇ（６８％）。 ２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール：
【０１３０】
【化４２】
【０１３１】 Ｍｇ（５７２ｍｇ，２３．５６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．３４ｇ，２３．５６
ｍｍｏｌ）から調整したメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（５０ｍ
Ｌ）へ、４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン（２．１ｇ，１１．７８
ｍｍｏｌ）の１０ｍＬエーテル溶液を添加した。溶液を、室温で３０分間攪拌し
て、その後水及び希塩酸で終息させた。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾
燥して、シリカ栓で濾過した。無色シロップ１．９１ｇ（８３％）。 ４，４，７−トリメチルクロマン：
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】 塩化アルミニウム（１．３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ二硫化炭素液へ、
２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール（１．９ｇ、９．７
９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ二硫化炭素液を添加した。混合液を２時間還流加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍＬ酢酸エチル及び１０ｍＬ水で希釈した。有機
相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥して、クイックカラムで精製した。淡黄色シ
ロップ１．５ｇ（８７％）。 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−６−イル）メチル］−２−フロオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−
フロオエート：
【０１３４】
【化４４】
【０１３５】 塩化亜鉛（９５０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のニトロメタン液（２０ｍＬ）へ、
４，４，７−トリメチルクロマン（１．２３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びエチル
−５−クロロメチル−２−フルオエート（６５６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のニ
トロメタン液（１５ｍＬ）を添加した。混合液を１６時間室温で攪拌した。乾燥
蒸発させて、酢酸エチル及び水（１：１，１００ｍＬ）で粉砕した。有機相を通
常操作し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いた栓濾過で、これら２つの化
合物の混合液を得た。１．３４ｇ（クロマンを基準に４６％）。 Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フルアミド、
及び、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−フルア
ミド：
【０１３６】
【化４５】
【０１３７】 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−６−イル）メチル］−２−フルオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−
フルオエートの混合物（１．３４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−
Ｈ２Ｏ液（７：５：５、２０ｍＬ）へ、水酸化リチウム１水和物（７８４ｍｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間室温で攪拌した。溶媒を乾燥蒸
発させて、３０ｍＬ酢酸エチル及び５０ｍＬ水で希釈した。希塩酸で酸性化後、
酢酸エチル相を分離して、乾燥、蒸発させ、相当する酸混合物１．０３ｇ（定量
）を得た。酸は、カラムクロマトグラフィーや結晶化で分離できなかった。 酸混合物（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）液へ
、塩化チオニル（３９２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ） を添加した。混合液を１時間
還流して、蒸発させた。残渣をヘキサン−酢酸エチル（９：１，２０ｍＬ）中に
溶解して、シリカゲル栓（０．５ｃｍＸ１．０ｃｍ）を介して濾過した。 １０ｍＬ残渣酢酸エチル液へ、２，４，６−トリメトキシフェニルアミン塩酸（
１４５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２５６
ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌した。カ
ラム及びＨＰＬＣを組み合わせて精製を行い、１５ｍｇ及び２１ｍｇの２つの組
成物（１２％）を得た。 本発明の化合物の生物学的利用能を以下の表に示した。 本発明のある化合物の生体内薬理学を以下のように試験した：
【０１３８】生体内実験：一般 大人オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを：Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕ
ｅ Ｄａｗｌｅｙ社（サン・デエゴ）から購入した。動物をカゴごとに２匹住ま
せ、温度調節（２２±２℃）された部屋で、１２時間光／１２時間暗黒（０６０
０ｈの光）の光周期で管理した。ラット・クロウ（Ｔｅｋｌａｄ ｒａｔ ｄｉ
ｅｔ社）及び水道水をアドリビタムに付与した。 ＧｎＲＨ拮抗薬の活性を評価する動物モデル： 去勢オスラットモデル 原理： 性腺を外科的に除去して、テストステロンの循環を除外し、視床下部上のテスト
ステロンのネガティブ・フィードバックを除いた。結果として、ＧｎＲＨは上昇
し、最終的にＬＨが上昇した（図＃１）。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨが介在す
るＬＨ濃度上昇を減少させると予想された。アンチド、ＧｎＲＨペプチド拮抗薬
は、去勢ラット中のＬＨ濃度を減少させた（図＃８）。このモデルは、小分子Ｇ
ｎＲＨ拮抗薬を評価するのに好適であるようだった。
【０１３９】 プロトコール： オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２００ｇ〜２２５ｇ）ラットをハロタン麻
酔の下、陰嚢アプローチで去勢した。動物を、術後１４日間試験前に回復させた
。去勢後１３日目、動物をハロタン麻酔して、頸静脈カニューレを体内に留置し
、装備した。カニューレ挿入の手順の詳細は、過去に記述されている｛Ｈａｒｍ
ｓ及びＯｊｅｄａ、１９７４年｝。 試験日に、動物をその居住カゴに住ませたまま、処置室に順応させた。基礎血液
サンプルを全ての動物から引き抜いた。基礎サンプリングに続いてすぐ、賦形剤
又は試験化合物を様々な経路で投与した。用いた投与経路は、静脈注射（ｉｖ）
、筋肉注射（ｉｍ）、腹膜内注射（ｉｐ）、皮下注射（ｓｃ）及び経口投与（ｐ
ｏ）である。血液サンプルは、処置後多数の時点で、ヘパリンを含有した管中へ
引き抜いた。血液をすぐに遠心分離して、血漿を回収し、検定するまで−２０℃
のフリーザーに保存した。血漿サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社のＤＳＬ−４６００ ＡＣＴＩＶＥ
ＬＨ被覆管（ｃｏａｔｅｄ ｔｕｂｅ）免疫放射測定検定キットを使用して、分
析した。
【０１４０】 化合物の処方： （表題１で記された）処方＃１；１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモフォアーＥＬ、
８０％生理学塩水。 （表題２で記された）処方＃２；１０％クレモフォアーＥＬ、９０％生理学塩水
結果 参照、図９〜１１及び表無去勢オスラット 原理： テストステロンは視床下部−下垂体−性腺軸によって調節されるホルモンである
。ＧｎＲＨは、視床下部から拍動状に分泌され、下垂体前葉を刺激して、性腺刺
激ホルモンＬＨ及びＦＳＨを放出する。テストステロンは、精巣がＬＨにより刺
激されたとき生成される。分泌テストステロンの量は、得られたＬＨ量にほぼ直
接比例して増加する。（Ｇｕｙｔｏｎ１９８６年）。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＬＨを
阻害することにより、テストステロン濃度を減少させると予想される。
【０１４１】 プロトコール１： オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２００ｇ〜２７５ｇ）ラットを１匹ずつ住
ませ、試験前１週間順応させた。試験日に、ｉｐ，ｓｃ，ｏｒ，ｐｏなどの様々
な投与経路で、賦形剤又は試験化合物を動物へ投薬した。血液サンプルは、処置
後、予定した時点で個々の動物よりハロタン麻酔下で心臓穿刺して得た。血液サ
ンプルは、ヘパリンを含有した管中へ引き抜いた。血液をすぐに遠心分離して、
血漿を回収し、検定するまで−２０℃のフリーザーに保存した。血漿サンプルは
、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社
のＤＳＬ−４０００ ＡＣＴＩＶＥ テストステロン被覆管放射能免疫検定キッ
トを使用して、分析した。 プロトコール２： オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２５０ｇ〜２７５ｇ）ラットを１匹ずつ住
ませ、試験前１週間順応させた。我々は、試験７日前に埋め込んだミクロレナタ
ン（ｍｉｃｒｏｒｅｎａｔｈａｎｅ，ＭＲＥ）カテーテルを使用して、頸静脈よ
りサンプリングを繰り返すことができる技法を発展させた。外科的手法の詳細は
、過去に記載されている｛Ｈａｒｍｓ及びＯｊｅｄａ、１９７４年｝。試験日、
動物をその居住するカゴに住ませたまま処置室に順応させた。基礎血液サンプル
を、全ての動物から引き抜いた。基礎サンプリングに続いてすぐ、賦形剤又は試
験化合物を様々な経路で投与した。用いた投与経路は、静脈注射（ｉｖ）、筋肉
注射（ｉｍ）及び経口投与（ｐｏ）である。血液サンプルは、処置後多数の時点
で、ヘパリンを含有した管中へ引き抜いた。血液をすぐに遠心分離して、血漿を
回収し、検定するまで−２０℃のフリーザーに保存した。血漿サンプルは、Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社のＤＳ
Ｌ−４０００ ＡＣＴＩＶＥテストステロン被覆管放射能免疫検定キットを使用
して、分析した。
【０１４２】 プロトコール３：化合物Ｎｏ．１３４の反復投薬試験 オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２５０ｇ〜２７５ｇ）ラットを２匹ずつ住
ませ、試験前１週間順応させた。毎日の賦形剤処置は、それぞれ、ｉｍ，ｓｃ，
ｏｒ，ｐｏで、７日間午前８時〜９時の間投与した。８日目の午前８時〜９時の
間に、血液サンプルを、ハロタン麻酔の下、頸静脈より引き抜いた。その手順は
、４５〜６０秒で完成した。次の７日間、動物の１グループに賦形剤処置を継続
する一方、もう一方のグループの動物には処置しなかった。サンプルを上述のよ
うに回収して、続く７日目この処置摂生をした。テストステロン濃度は、賦形剤
処置した動物及び無処置の動物の間で異ならなかった。
【０１４３】 化合物１３４（１００ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を、７日間午前８時〜９時の間毎
日ｉｍ投薬した。サンプルを上述のように回収して、続いて７日目の処置をした
。 全て血液サンプルは、ヘパリンを含有した管中へ引き抜いた。血液をすぐに遠心
分離して、血漿を回収し、次の日に検定されるまで−２０℃のフリーザーに保存
した。血漿サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ株式会社のＤＳＬ−４０００ ＡＣＴＩＶＥテストステロン被覆管
放射能免疫検定キットを使用して、分析した。結果 参照、表２及び図１２〜１４。
【０１４４】図の説明 図７：棒グラフは、去勢（ＣＸ）及び無去勢ラット中の基礎ＬＨ及びテストステ
ロン濃度を示す。 図８：線表示は、賦形剤及びアンチド処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。アンチド（２．０及び２０ｕｇ；ｓｃ）は、去勢ラット中
のＬＨを抑制する。 図９：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表され
るＬＨ濃度を示す。化合物１３４（１．０、５．０及び１００ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ
）は、去勢ラット中のＬＨを投薬量依存的に抑制する。
【０１４５】 図１０：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。化合物１３４（２０又は１００ｍｇ／ｋｇ；ｉｐ）は、去
勢ラット中のＬＨを抑制する。 図１１：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。化合物１３４（２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）は、去勢ラット中
のＬＨを抑制する。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
【表５】
【０１４８】図の説明 プロトコール１の表示： 図１２：棒グラフは、静脈注射６時間後の賦形剤及び化合物処置した動物のテス
トステロン濃度を示す。化合物１３６は、賦形剤処置した動物と比較してテスト
ステロン濃度を抑制した。＊＝ｐ＜０．０５，ｔ−検定 プロトコール２の表示： 図１３：線表示は、賦形剤及び化合物１３４処置したラット中の、１２時間経過
後及び２４時間の時点のテストステロン濃度を示す。賦形剤及び化合物１３４は
、経口胃管栄養法で摂取させた。最大投薬量の化合物１３４は、試験期間中テス
トステロンを抑制する。 プロトコール３の表示： 図１４：棒グラフは、賦形剤、化合物１３４及びコントロール処置した動物中の
テストステロン濃度を示す。無色の棒は、前処置物のテストステロン濃度を表し
、べた塗りの棒は反復処置７日後のテストステロン濃度を表す。化合物１３４は
、前処置、賦形剤及びコントロール処置した動物と比較してテストステロン濃度
を顕著に抑制した。＊＝ｐ＜０．０５．，ｔ−検定
【０１４９】
【表６】
【０１５０】
【表７】
【０１５１】手順メモ 麻酔、断食、外科手術等、動物の内分泌学試験に一般に使用される手順のいくつ
かは、試験されたホルモン濃度を影響することが実証されていた（Ｂ．Ｅ．Ｈｏ
ｗｌａｎｄら、Ｅｘｐｅｒｅｎｔｉａ，１９７４年）。黄体形成ホルモン及びテ
ストステロンはストレッサーに感応する。同じ種とストレッサーが使用されてい
る場合でも、ＨＰＧ軸おけるストレッサーの効果について、数多くの報告が矛盾
している。例えば、抑制又は固定されたオスラットは、低ＬＨ濃度（Ｋｒｕｈｌ
ｉｃｈら、１９７４年；ＤｕＲｕｉｓｓｅａｕら、１９７８年）、普通ＬＨ濃度
（Ｔａｃｈｅら、１９８０年；Ｃｈａｒｐｅｎｅｔら、１９８２年；Ｃｏｌｌｕ
ら、１９８４年）、高ＬＨ濃度（Ｂｒｉｓｋｉら、１９８４年）を有すると報告
されてきた。同様に、血漿テストステロン濃度は、ストレスに満ちた状況にさら
した後変化するが、また逆のデータが現れており、解釈が困難である。例えば、
強度の運動をしている間、血漿テストステロン濃度は増加（Ｄｅｓｓｙｐｒｉｓ
ら、１９７６年）、減少（Ｓｕｔｔｏｎら、１９７３年）、又は、変化しない（
Ｌａｍｂ、１９７５年）と報告されてきた。テストステロン濃度における固定の
効果は、循環濃度の低下を報告した大部分の観察（Ｔａｃｈｅら、１９８０年；
Ｃｈａｒｐｅｎｅｔら、１９８２年；Ｃｏｌｌｕら、１９８４年）とより一致し
ている。しかしながら、ストレッサーは循環テストステロン濃度変化を誘発し、
使用するストレスの種類、期間、苛烈さによって、テストステロン濃度のストレ
ス誘導変化が異なることが認められている。ストレスに対するＬＨ及びテストス
テロンの感受性を考慮して、私たちは、ストレスを最小にした条件下でＬＨ及び
テストステロンを評価するプロトコールを最適化した。 調整された本発明の化合物は、添付した表に示した。 化合物は、上記で付与した一般的な実験で調整できる。特別な実施例を以下に示
す。ピリミジン含有化合物
【０１５２】
【化４６】
【０１５３】 ２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランメチル］−４−ピリミ
ジンアミン１、及び、４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラン
メチル］−４−ピリミジンアミン２： ２５０ｍＬ丸底フラスコへ、２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．５
６ｍｍｏｌ）及び２００ｍＬ ＴＨＦを入れた。この溶液へ、トリエチルアミン
（１４．０ｍＬ、１００．６８ｍｍｏｌ）及び［Ｒ］−テトラヒドロフルフリル
アミンを添加した。溶液を１晩攪拌した。反応混合液を水へ注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、
回転エバボレーターで濃縮した。粗成物化合物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：
１ｖ／ｖ〜１：１ｖ／ｖ）でシリカゲルクロマトグラフィーして精製し、２（１
．３ｇ）及び１（３．９８ｇ）を得た。 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオドアセトアミ
ド３の調製。 ｍ−キシレンジアミン（２８．７６ｇ、２１１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
３００ｍＬ、．７Ｍ）へ、トリフルオド酢酸エチル（１０ｇ、７０．３８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ、１．４Ｍ）を滴下した。この溶液を室温で１晩攪
拌した。反応をＴＬＣで測定した。溶液を濃縮して、残渣を４Ｎ塩酸でｐＨ２に
酸性化して、水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。分離した水相を、水酸化ア
ンモニウムでｐＨ１１に塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。分離した有
機相を水／塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、３（８．７
１ｇ、収率５３％）を得た。 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒド
ロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベン
ジル）−２−フルアミド９：
【０１５４】
【化４７】
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】 エチル３−（アミノメチル）ベンジルカーバメート５の調製 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド３（１０．６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）溶液へ、エチルクロロフォルメート（１
当量）、続いてトリエチルアミンを添加した。反応を室温で３０分間攪拌した。
粗成物を塩化メチレンで抽出して、濃縮して、エチル３−｛［（トリフルオロア
セチル）アミノ］メチル｝ベンジルカーバメート４を得た。この粗成物をメタノ
ール（１００ｍＬ）及び２ＮのＫ２ＣＯ３中に溶解して、１晩攪拌した。反応混
合液を、２０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化して、塩化メチレンで抽
出して、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して５（５．２ｇ）を得た。
【０１５７】 ３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−
４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジルカーバメート６の調製： ４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランメチル］−４−ピリミ
ジンアミン２があるエチル３−（アミノメチル）ベンジルカーバメート５のクロ
ロベンゼン溶液へ、トリエチルアミンを添加した。反応混合液を１晩還流した。
溶液を室温に冷却して、シリカゲルカラムに充填して、ヘキサン／酢酸エチル（
１：１，ｖ／ｖ）で溶出し、３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−
フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジナイル）アミノ］メチル｝ベンジル）
カーバメート６（収率７３％）を得た。 エチル３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミ
ノ｝−４−ピリミジナイル）アミノ］メチル｝ベンジル）カーバメート６をエチ
レングリコール及び水酸化カリウム（１：１，ｖ／ｖ）中に溶解した。 溶液を
１晩１００℃に加熱した。混合液を室温に冷却して、塩水で洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、Ｎ４−［３−（アミノメチル０ベンジル）−Ｎ２−［（２
Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−４−ピリミジンジアミン７を得た
（８２％収率）。
【０１５８】 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ
−２−フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジ
ル）−２−フルアミド９の調製 エチル３−｛［（２−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］アミ
ノ｝−４−ピリミジナイル）アミノ］メチル｝ベンジル）カーバメート６を、エ
チレングリコール及び水酸化カリウム液（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解した。溶液
を、１晩１００℃に加熱した。混合液を室温に冷却して、クロロホルムで抽出し
て、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、Ｎ４−［３−アミノメチル
０ベンジル］−Ｎ２−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−２，
４−ピリミジンジアミン７を得た（収率８２％）。この生成物、７を（１８２ｍ
ｇ，．５８０ｍｍｏｌ）及び２−フロイルクロライド剤８を、ジクロロメタン、
続いてトリエチルアミンへ溶解した。反応は室温で１晩攪拌させた。粗成物をシ
リカゲルカラムで精製して、酢酸エチル／ヘキサン（４：１，ｖ／ｖ）で溶出し
て、５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（３−［［（２−｛［（２Ｒ）−テトラ
ヒドロ−２−フラニルメチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝
ベンジル）−２−フルアミド９（１５９．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：１．１９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｍ，５Ｈ
），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３
．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，
１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｂｒｄ，１
Ｈ），５．３０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ
），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７
．０７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：６
２２．４（Ｍ＋１）
【０１５９】 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２ナフタレンジル）メチル］−Ｎ−（３−｛［４−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ
−２フラニルメチル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジル
）−２−フルアミド１２：
【０１６０】
【化４９】
【０１６１】 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル）メチル］−２−フル
アミド１１の調整 Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド３及び２−フロイルクロライド剤８の溶液へ、トリエチルアミンを添加した。
反応混合液を室温で１時間攪拌した。粗成物混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（
４：４，ｖ／ｖ）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−［
（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフ
タレニル）メチル］−Ｎ−（３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル
｝ベンジル）−２−フルアミド１０を得た。精製化合物を、メタノール（１００
ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ，１００ｍＬ）中へ溶解した。反応は、７
０℃で１晩加熱した。溶液を室温に冷却して、２０％ＮａＯＨでｐＨ１４に塩基
性化して、塩化メチレンで抽出して、塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し
て、Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−５−［（３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２
−フルアミド１１を得た（４．９７ｇ、収率８５．１％）。
【０１６２】 ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２ナフタレンジル）メチル］−Ｎ−（３−［［４−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ
−２フラニルメチル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジル
）−２−フルアミド１２： Ｎ−［３−（アミノメチル）ベンジル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル）メチル］−２−フル
アミド１１のクロロベンゼン溶液へ、２−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒド
ロ−２−フランメチル］−４−ピリミジニンアミン及びトリエチルアミンを添加
した。反応混合液を、１晩還流した。そして、冷却した混合液をシリカゲルクロ
マトグラフィー、続いてＨＰＬＣで精製した。５−［（３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレンジル）メチル］−Ｎ
−（３−［［（４−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２フラニルメチル］アミノ｝
−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−フルアミド１２が生じ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ
），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，
３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ）
，３．６３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８７−４．０
６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．６０，４．３７（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｄ，
２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．３（ｂｒｄ，１Ｈ
），６．７５（ｂｒｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）
，７．０（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）
，９．５（ｂｒｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２２．３（Ｍ＋１） 複素環含有化合物の実施例
【０１６３】
【化５０】
【０１６４】 ４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン：
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】 ｍ−クレゾール（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びメチルビニルケトン（３．２ｍ
Ｌ、３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム液（２５ｍＬ）へ、ジイソプロピルエチルア
ミンを添加した。混合液を１６時間還流加熱して、室温に冷却して、蒸発させた
。残渣は、５０％生成物及び５０％開始物質を含有する。開始物質をｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルで分離した。生成物を５０％ヘキサン／酢酸エチルのシ
リカゲルを使用した栓濾過で分離した。収率４．５ｇ（６８％）。代わりの精製
手法として、粗成物反応混合液を蒸発させて、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解して、
０．５当量のイミダゾール及び０．５当量のｔＢＤＭＳＣｌを添加した。反応は
３時間室温で攪拌して、そして、溶液を減圧除去した。残渣へ、７５ｍＬ酢酸エ
チル及び７５ｍＬ水を（１／１の割合で）添加した。酢酸エチル相を分離して、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧除去した。粗成物をシリカゲルのパット
上へおき、シリル化ｍ−クレゾールをヘキサンで除去した。生成物を、５〜１０
％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して得た。溶液を減圧除去して、所望の生成
物を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｔ，１Ｈ），６．６５−６．８０（
ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．２５及び２．
３５（それぞれ２ｓ，３Ｈ）。 ２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール：
【０１６７】
【化５２】
【０１６８】 Ｍｇ（５７２ｍｇ，２３．５６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．３４ｇ，２３．５６
ｍｍｏｌ）から調整したメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（５０ｍ
Ｌ）へ、４−（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン（２．１ｇ，１１．７８
ｍｍｏｌ）の１０ｍＬエーテル溶液を添加した。溶液を、室温で３０分間攪拌し
て、その後水及び希塩酸で終息させた。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾
燥して、シリカ栓で濾過して、無色シロップを得た。１．９１ｇ（８３％）、Ａ
ＰＣＩを使用した質量スペクトル分析＋ｖｅ１７７（Ｍ＋−ＯＨ） ４，４，７−トリメチルクロマン：
【０１６９】
【化５３】
【０１７０】 塩化アルミニウム（１．３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ二硫化炭素液へ、
２−メチル−４（３−メチルフェノキシ）−２−ブタノール（１．９ｇ、９．７
９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ二硫化炭素液を添加した。混合液を２時間還流加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍＬ酢酸エチル及び１０ｍＬ水で希釈した。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーで精製して
、淡黄色シロップ１．５ｇ（８７％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：７．０５（
ｂｒｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．２０（
ｔ，２Ｈ），２．３５（２ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｓ，
６Ｈ）。 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマン
−６−イル）メチル］−２−フルオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマン−８−イル）メチル］−２−
フルオエート：
【０１７１】
【化５４】
【０１７２】 塩化亜鉛（９５０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（２０ｍＬ）へ
、４，４，７−トリメチルクロマン（１．２３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びエチ
ル−５−クロロメチル−２−フルオエート（６５６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の
混合物のニトロメタン溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合液を室温で１６時間攪
拌した。反応は蒸発乾燥させ、酢酸エチル−水（１：１，１００ｍＬ）で粉砕し
た。有機相を通常操作して、ヘキサンの酢酸エチル液（９：１）を用いた栓濾過
をして、これら２種の化合物の混合物を得た。１．３４ｇ（４６％、クロマン基
準） Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−２−フルアミド、
及び、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（４，４，７−トリ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−フルア
ミド：
【０１７３】
【化５５】
【０１７４】 エチル−５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−６−イル）メチル］−２−フルオエート、及び、エチル−５−［（４，４，７
−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−２−
フルオエートの混合物（１．３４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−
Ｈ２Ｏ液（７：５：５、２０ｍＬ）へ、水酸化リチウム１水和物（７８４ｍｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発乾
燥させて、３０ｍＬ酢酸エチル及び５０ｍＬ水で希釈した。希塩酸で酸性化後、
酢酸エチル相を分離して、乾燥、減圧蒸発させ、相当する酸混合物１．０３ｇ（
定量）を得た。これらの酸は、カラムクロマトグラフィーや結晶化で分離できな
かった。酸混合物（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）液へ、塩化チオニル（３９２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ） を添加した。混合液
を１時間還流して、蒸発させた。残渣をヘキサン−酢酸エチル（９：１，２０ｍ
Ｌ）中に溶解して、シリカゲル栓（０．５ｃｍＸ１．０ｃｍ）を介して濾過した
。
【０１７５】 残渣物の酢酸エチル液１０ｍＬへ、２，４，６−トリメトキシフェニルアミン塩
酸（１４５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２
５６ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１６時間攪拌した。
反応を水（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル相を分離した。カラム及びＨＰＬ
Ｃを組み合わせて精製を行い、１５ｍｇ及び２１ｍｇの２つの組成物（１２％）
を得た。異性体を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー用いて分離した。直鎖異性体
：１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），
６．１５（ｓ，２Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），３．８１，３．８０（それぞれ２ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３
Ｈ），１．８１（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），４６６．２でのＭ＋、角
異性体：ＡＸＣ０７３０２：７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ）
，６．８８（ｄ，ｈｉｄｄｅｎ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ
，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）
，３．６（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，２Ｈ），１．１
１（ｓ，６Ｈ），４６６．１でのＭ＋ 芳香族化合物の実施例
【０１７６】
【化５６】
【０１７７】 化合物１８３ チモール(１当量、３３．３ｍｍｏｌ)及びメチル５−（クロロメチル）−２−フ
ルオエート(１当量、３３．３ｍｍｏｌ)をニトロメタン（１２０ｍＬ、０．２Ｍ
）中へ溶解した。２５ｍＬニトロメタン中に溶解した三塩化アルミニウム(１当
量、３３．３ｍｍｏｌ)を、窒素下、上記溶液へ添加し、１０分かけてゆっくり
還流加熱した。加熱をやめ、窒素下に１晩置いた。反応を１００ｍＬ水で停止さ
せ、ジクロロメタンで抽出した。粗成物混合物を蒸発乾燥させ、栓クロマトグラ
フィーカラムへ充填して（１ｇ粗成物／１００ｇシリカゲル割合）。カラムを７
及び１１％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、所望の生成物を得た（２．９ｇ、
３０％）。エステルに対し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ液（３５／２５／２５）
中で水酸化リチウムによる加水分解をして、酸にした。 ５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）−２−フラン
カルボン酸 (１当量、３．６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ)及び２，６−ジメトキシアニ
リン(１当量、３．６ｍｍｏｌ)を含有する溶液を、ＤＭＦ中へ溶解させた。この
混合液へ、ＨＡＴＵ(１当量、３．６ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン
(１当量、３．６ｍｍｏｌ)を添加して、１晩攪拌した。混合液を、１０分間４５
℃で加熱した。溶液を酢酸エチル（３倍量）中に入れ、水で洗浄した。有機相を
蒸発させ、シロップにして、３０及び５０％酢酸エチル／ヘキサンで、栓カラム
クロマトグラフィー（１：１００ｇ粗成物／ｇシリカゲル）上で溶出し、Ｎ−（
２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２
−メチルベンジル）−２−フルアミドを得た（８２０ｍｇｓ，収率５５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７
．０８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），６．９９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），
６．６４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），６．６１ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
，５．９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），３．９５ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ
），３．８５ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），３．１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．２３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），１．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）及び
１．２３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）
【０１７８】 カリウムｔ−ブトキシド(１．０５当量、０．１２８ｍｍｏｌ)を、メタノール中
（２４μＬ）に溶解させた。上記フルアミド(１．０当量、０．１２２ｍｍｏｌ
、１Ｍ)のＤＭＦ溶液へ、ｔ−ブトキシド溶液を添加して、３０分間攪拌した。
２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０当量、０．１２２ｍｍｏｌ）を（２０
％メタノール／ＤＭＦ、１Ｍ）が添加され、４８時間室温で攪拌して、逆相ＨＰ
ＬＣ（方法：３５−７５％、９０分、アセトニトリルの０．１％ＴＦＡ水溶液）
で精製して、生じた（８．５ｍｇｓ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：７．０４ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ、ｔ），６．８５ｐｐｍ（１
Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ｄ），６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），６．５３ｐｐｍ（
１Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，ｄ），５．７６（１Ｈ，Ｊ＝
３．４０Ｈｚ，ｄ），３．８８（２Ｈ，Ｊ＝３．４０／４．５３Ｈｚ，ｄｄ），
３．７８（２Ｈ，ｓ），３．５８（６Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，Ｊ＝３．４０
／４．５４Ｈｚ，ｄｄ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，ｐｅｎｔｅｔ），２．０４（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９
５（３Ｈ，ｓ）
【０１７９】 化合物Ａ １，１，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを文献、Ｊ
ｏｈｎ．Ｊ． Ｐａｒｌｏｗ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４９（１３）
２５７７：に基づき合成した。 それを、前述したようにフリーデル−クラフツ
反応により、メチル５−（クロロメチル）−２−フルオエートに結合し、２つの
主な部分異性体を得た。所望の異性体を加水分解後、１０％アセトン／ヘプタン
（１ｇ／１０ｍＬ）系より３〜５の連続再結晶を行い、分離した。そして、前述
したように酸を塩化チオニルで酸クロライドに変換した。 ５−［（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）メチル］−２−フルオイルクロライド(１．０当量、０．３２ｍｍｏｌ
、０．２Ｍ)の２ｍＬ酢酸エチル溶液中へ、２，４，６トリメトキシアニリン１
塩酸塩(１．０当量、０．３２ｍｍｏｌ)を添加した。トリエチルアミン（過剰量
）をこの混合液へ添加して、１晩攪拌した。粗成物を減圧乾燥して、栓カラムク
ロマトグラフィー（１：１００粗成物質量／シリカゲル割合）で、２０及び３０
％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製した。ある場合、部分異性体を２５
％酢酸エチル／ヘキサン（１ｇ／７５ｍＬ化合物／体積）中で再結晶して分離し
て、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−［（３，８，８−トリメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フル
アミド（１２０ｍｇｓ，収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．
２８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，Ｊ
＝３．４０Ｈｚ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．１９（２Ｈ，ｓ），６．０
０（１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ｄ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，
ｓ），３．８２（６Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，ｔ），２．
２５（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），１．６
９−１．６３（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．２６
（６Ｈ，ｓ）元素：計算値Ｃ（７２．５５），Ｈ（７．１８），Ｎ（３．０２）
；実験値Ｃ（７２．６７），Ｈ（７．２２），Ｎ（２．９８） 化合物２２８
【０１８０】
【化５７】
【０１８１】 化合物ＩＩ ３，５−ジメトキシアニリン（化合物Ｉ：１．５３ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液中へ、メタンスルホニルクロライド（０．８８ｍ
Ｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（１．４０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下
した。反応混合液を室温で１５時間攪拌した。粗成物を乾燥して、フラッシュク
ロマトグラフィー（３０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物ＩＩ（
２．１０ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）２．９６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３Ｈｚ），６．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ）。Ａ
ＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】 化合物ＩＩＩ （ＣＨ３）４ＮＮＯ３（１．１２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）溶液中へ、無水トリフリック酸を滴下した。反応混合液を０℃で
１．５時間攪拌した。滴下漏斗中へ化合物ＩＩ（１．７５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ溶液１０ｍＬを入れ、その溶液をニトロニウムトリフラート反応混合
液へ−７８℃で添加した。反応混合液を−７８℃で３０分間保存して、徐々に室
温に温めた。それを１５時間攪拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で
停止させ、混合液を３０分間攪拌した。水相をＤＣＭ（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗成物を、ＨＰＬＣで精製
して、化合物ＩＩＩ（２５０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２７５（Ｍ−
Ｈ）− 化合物ＩＶ 化合物ＩＩＩ（１０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２
ｍＬ）溶液中へ、２０ｍｇＰｄ／Ｃ及びＮＨ２ＮＨ２（１ｍＬ）を添加した。反
応混合液を９時間還流した。反応混合液をセライトパットへ通した。溶液を乾燥
して、化合物ＩＶ（９０ｍｇ、９５％）を茶色固体として得た。この化合物を直
接次の過程に使用した。
【０１８３】 化合物２２８ 化合物ＩＶ（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−［（３，５，５，８，８−ペ
ンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）］−２−フル
オイルクロライド（６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）中
、ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１晩
攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％、酢酸エチル／ヘキサン）で
化合物２２８が白色固体として得られた（６５ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲσ
（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）１．０４（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），
２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６
３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．
８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
，８．２４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋ いくつかの化合物の補足実験（ＮＭＲ）を以下に示した。
【０１８４】化合物２０ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．６６
（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，
２Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６２
（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７
．４４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物１２６ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＤＳＭＯ）２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ
，６Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ３７９（Ｍ＋
Ｈ）＋ 化合物１４０ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＤＳＭＯ）２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ
，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ
），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ
，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ
）＋ 化合物２１１ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）３．７６−３．８３（ｍ，１５Ｈ）
，４．０７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０（ｓ，
１Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
，７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７
．４６（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物２２０ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）３．７２−３．７７（ｍ，１５Ｈ）
，３．９０（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．０８（ｓ，
２Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
，７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】化合物２２６ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）２．３３−２．４８（ｍ，１２Ｈ）
，３．８４（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３
Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ
），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ
）＋ 化合物２３１ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）０．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．
８０−３．８３（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３Ｈｚ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３
Ｈｚ），７．０７−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−
ＭＳｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋ 化合物２３２ １ Ｈ ＮＭＲσ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）０．６６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，１．２３（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８
１（ｓ，１２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）
，６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７
．０６−７．２８（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋ その他の芳香族含有化合物の実施例
【０１８６】
【化５８】
【０１８７】 ５−（シクロヘキシル−２―メチルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキ
シフェニル）−２−フルアミドの合成 化合物１（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びメチルフルオエート（３．５ｇ、
２０．３ｍｍｏｌ）混合物の１００ｍＬニトロメタン溶液へ、ＡｌＣｌ３（５．
４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２（５０ｍＬ）液を室温で添加した。溶
液を７０〜７５℃へ１晩加熱した。暗茶色混合物を室温に冷却して、３００ｍＬ
氷冷水へゆっくり注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出した。濃縮有機相を、シリ
カゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１５：１〜９：１、ｖ／
ｖ）で溶出して精製し、９２０ｍｇ化合物２を得て、そして加水分解して、通常
の手法に従いトリメトキシアニリンでカップリングして、化合物を良い収率で得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ１．２３−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．７
３−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３
．８３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋１）＋
【０１８８】
【化５９】
【０１８９】 ５−（５−アセチル−２，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリメ
トキシフェニル）−２−フルアミドの合成 化合物３（１４．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及びメチルフルオエート（１６．４
ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の２００ｍ
Ｌニトロメタン混合液を攪拌して、８０℃に１晩加熱した。混合液を操作して、
シリカゲルカラムで、ヘキサン／酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ）で溶出して精製
して、４及び５の混合液（３：１、全１６．２ｇ）を得た。４及び５の混合液（
２．０ｇ）を、２ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）で室温で加水分解
して、６及び７の混合物を得て、アセトン及びヘプタンで再結晶し、６（４６０
ｍｇ）を得た。 化合物６（１５０ｍｇ、．５５ｍｍｏｌ）を塩化チオニルで処理して、トリメト
キシアニリンでカップリングして、ＡＸＣ０７４８５（１２４ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），
２．５４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０
０（ｄ，１ｈ），６．１６（ｓ，２ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ
，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４３８．７（Ｍ＋
１） ５−（５−イソプロペニル−２，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−
トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０１９０】
【化６０】
【０１９１】 化合物６（２５０ｍｇ、．９２ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液へ、窒素下、
０℃でメチルリチウム（１．４Ｍヘキサン液、３当量）を添加した。溶液を０℃
で３時間攪拌して、水で停止して酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧濃縮した。粗成物化合物をＳＯＣｌ２で処理して、トリメト
キシアニリンでカップリングして、ＡＸＣ０７４９９（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３ｈ），２
．１１（ｓ，３ｈ０，３．５９（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．６０
（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，
２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ）
，７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３６．２（Ｍ＋１） ５−［（４，６−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−Ｎ
−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０１９２】
【化６１】
【０１９３】 化合物９（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、メチルフルオエート（１２．７ｇ、６
８．７ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（９．１ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のフリーデル
−クラフツ反応を、ニトロメタン中、８０℃で２時間行った。溶液を２００ｍＬ
氷冷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、２：１の割合の部
分異性体１０及び１１（１５．５ｇ）混合液を得た。 混合液を２ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中で加水分解して、酸類
似体の混合液を得た。
【０１９４】 酸混合液（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ベンゼンホウ素酸（１．２ｇ、８．９
ｍｍｏｌ）、［Ｐ（Ｐｈ３）］４Ｐｄ及び炭酸カリウム（２Ｎ、１１ｍＬ）のＤ
ＭＦ液（２０ｍＬ）を、８０℃で１晩加熱した。水溶液の操作後、残渣をシリカ
ゲルカラムを通して、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）
溶媒混合液で溶出し、２つの部分異性体混合液を得て、ヘキサン及び酢酸エチル
中で再結晶して、１２（６１０ｍｇ）を得た。化合物１２を、通常の手法でトリ
メトキシアニリンでカップリングして、ＡＸＣ０７４６８を良い収率で得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ２．２４（ｄ，３Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．０
３（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ
，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４７２．１（
Ｍ＋１） ５−［５−（２，２−ジメチルプロパノール−２，４−ジメトキシベンジル］−
Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０１９５】
【化６２】
【０１９６】 化合物１５を、化合物１３より、２つの過程のフリーデル−クラフツ反応で（通
常の手法を参照して）部分選択性良く普通の収率で調整した。化合物１５を加水
分解して、トリメトキシアニリンでカップリングして、化合物を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ１．１８（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８
１（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ
，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ
），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。Ｍｓ（ＡＰＣＩ）：５１２
．１（Ｍ＋１） ５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）カルボニル］−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−フルアミド及び５−［ヒドロキシ（３，５，５，８，８−ペンタメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル）メチル］−Ｎ−（２，４，６
−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの合成
【０１９７】
【化６３】
【０１９８】 化合物１９（９．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ４（８．２ｇ、８２．７
ｍｍｏｌ）混合物のクロロホルム及びジクロロメタン混合溶媒溶液を、７０℃で
１晩加熱した。水溶性操作後、化合物２０を、シリカゲルカラムでヘキサン／酢
酸エチル／酢酸（９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出した。ＡＸＣ０７０４２
を、アミノ結合形成の通常の手法で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ１．
２６−１．３１（２ｓ，１１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ
），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７
．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０６．２（Ｍ＋１）
【０１９９】 化合物（５０ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）及びジエチルエーテル液（０．５
ｍＬ）中で、ＮａＢＨ４（１．５当量）で処理した。溶液を室温で１．５時間攪
拌後、水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、化合物を白色
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ１．２４，１．２８，１．２
９（３ｓ，１２Ｈ），１．６６，１．６７（２ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ
），２．５５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５
．９８（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），７．０８，７．１０（２ｓ，２Ｈ
），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０８
．２（Ｍ＋１） ５−（５−｛１−［（エチルアミノ）カルボニル］シクロプロピル｝−２−メチ
ルベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−フルアミドの
合成
【０２００】
【化６４】
【０２０１】 化合物２２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（８ｍｌ）を、
３分間還流加熱した。未反応の塩化チオニルを回転エバポレーターで除去した。
濃縮された残渣を、ジクロロメタンに溶解した。この溶液へ、エチルアミン（過
剰量）を添加して、化合物２３（１．３ｇ）を得た。化合物を、通常の操作で記
載したように３つの過程（フリーデル−クラフツ反応、加水分解及びアミノ結合
形成）で、ＡＸＣ０７５５５に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ０．
９４−１．０２（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），
３．１７（ｑ，２ｈ），３．８０，３．８１（２ｓ，９Ｈ），４．０１（ｓ，２
Ｈ），５．３９（ｂｒｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），６．１７ ９ｓ，２
Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１ ９ｓ，１Ｈ）
。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４９３．２（Ｍ＋１） 補足例：
【０２０２】
【化６５】
【０２０３】 有用な中間体を以下のように得た： メチル−５−（クロロメチル）−２−フルオエートの調整
【０２０４】
【化６６】
【０２０５】
【表８】
【０２０６】 ２．８８モルスケールバッチのメチル−５−（クロロ−メチル）−２−フルオエ
ート（２）のための手順の箇条書き −１２Ｌ ３又丸底フラスコ（ｒ．ｂ）に、滴下漏斗；高架電動スターラー；熱
電対；及び氷冷槽を装備した。（窒素ブランケットが推奨できるが、必ずしも必
要でない） −２．２ＬのＤＣＭ、続いて２．２Ｌ濃塩酸をｒ．ｂに入れた。（有為な発熱反
応は、観察されなかった；２相が形成した。） −攪拌を開始した。（両相が充分混合しているか確認した。） −１．１Ｌ硫酸を、空間が許す限り添加漏斗へ入れた。反応器を０〜１０℃に冷
却した。発熱反応が静まるまで、硫酸を最初に滴下して（約１／２添加）、そし
て、滴下速度を軽い流れにまで上昇させた。（安全目的の為、温度を２０℃以下
に維持した）。 −冷却槽へ、水を室温でいれた。（これは、有為に反応速度を低下させないよう
に、後続の滴下に対する熱吸込み装置として作用する） −０．３７１ｋｇメチル２−フルオエートをｒ．ｂへ一度に入れた。（発熱反応
は、見られなかった、緑／茶色溶液）
【０２０７】 −０．５２０ｋｇのＺｎＣｌ２を何度も分けて入れた。（ある程度気泡が生じた
−塩酸ガスであると考えられる；発熱反応を水槽で調節した） −０．３７１Ｌホルムアルデヒドを洗浄した滴下漏斗へ入れた。反応器へ２．５
〜３．５時間かけて添加した。（温度は、水槽で室温に維持した；ゆっくりした
添加により、「遊離」ホルムアルデヒド間での重合反応はさらに僅かであった）
−室温で１晩攪拌した。 −反応がＴＬＣ（以下を参照）で完了した時点で、水相を除去した。０．５５０
ｋｇシリカ栓で有機相を濾過した（乾燥充填、約１０ｃｍ厚さ）。さらに生成物
が生じず、ＴＬＣで指示されなくなるまで、約４ＬのＤＣＭで溶出した。（ある
程度の酸蒸気が濾液中にもまだ存在するので、本過程は適切な換気がなされて行
われた）
【０２０８】 −濃縮して、色が黄色〜茶色の範囲にある油分を得た（約０．５Ｌ）。 −同量のＤＣＭ、約０．５Ｌを入れた。２Ｘ０．２Ｌの蒸留水で洗浄した。それ
から、有機相を０．０５Ｌ炭酸水素ナトリウム塩の蒸留水溶液０．１５Ｌで洗浄
した。（ｐＨ７−１０であることを確認した。水相中において、有為な生成物の
喪失はなかった） −水相を除去して、硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、０．０５ｋｇシリカ（約
５ｃｍ厚さ）で濾過した。さらに生成物が生じなくなるまで、ＤＣＭで溶出した
。 −ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）を用いた回転エバポレーター
で濃縮した。そして、高減圧ポンプ中に油性物を１晩置いた（黄色〜薄茶色油）
。 収率範囲：９５−１００％ 精製率：９５−９８％（ＨＰＬＣ Ａ％）
【０２０９】 さらなるコメント 視覚：３０％酢酸エチル／ヘキサン（ｒ．ｆ．開始物質−０．５２，ｒ．ｆ．精
製物−０．４０）を使用したＴＬＣ（２５４ ｎｍ）により、反応を追った。 ＨＰＬＣ：（方法及びスペクトルを付与した）ＴＦＡ法。開始物質ｒｔ＝１２．
６７分、生成物ｒｔ＝１７．３７分 ＮＭＲ：１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：（スペクトル付与）３．９３（ｓ，３Ｈ），４．
６３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ）
【０２１０】 反応が完了しなかった場合、元の体積の１０％のホルムアルデヒドを４時間毎に
添加した。温度効果を鋭意に調査しなかったが、各手順で限定した範囲にポット
温度を維持することは簡便であった。濾過後の有機相中に存在する酸蒸気のため
、換気フードの外部での操作は問題が多いので、ｐＨが中性化するまで換気フー
ドの外側へ移動する時は注意するべきである。ホルムアルデヒドの添加率が上昇
した場合、重合形成により、反応はホルムアルデヒドの消費が原因で完了しなく
なるであろう。水相に排出されている多量の酸に適合する準備ができるよう、本
方法を開始する前に、安全面での準備を行うべきである。酸水溶液相の中和には
、多くの塩基が必要であるが、かなり多くの発熱が生じ、長期の添加期間が必要
となるゆえ、推奨できない。最終生成物の安定性データが得られていないので、
この生成物は冷却しておく必要がある。−２０℃のＮａｌｇｅｎｅ容器中で生成
物を保存すると、本化合物が結晶化して、物質が僅かに暗色化するが、この物質
を使用した後の反応に影響しないようである。
【０２１１】 本発明の化合物は： １．ホルモン依存性ガン／腫瘍 ２．直接相互作用によるホルモン非依存性ガン／腫瘍 ３．その他の作用機構での使用 での治療に有効であるはずだ。 出願人の発明は、ここで特に記載していないその他の多くの実施形態を含有する
。したがって、本開示は前述の実施例又は好ましい実施形態に限定されて読むべ
きでない。 以下の化合物は、上記のように製造される。ある化合物の一定の性質は、先に論
じた技法を用いて測定することもできる。Ｓ％Ｒは、残存する基質である。Ｓ％
Ｒが、０に近いほど１００％阻害に近い。
【０２１２】
【表９】
【０２１３】
【表１０】
【０２１４】
【表１１】
【０２１５】
【表１２】
【０２１６】
【表１３】
【０２１７】
【表１４】
【０２１８】
【表１５】
【０２１９】
【表１６】
【０２２０】
【表１７】
【０２２１】
【表１８】
【０２２２】
【表１９】
【０２２３】
【表２０】
【０２２４】
【表２１】
【０２２５】
【表２２】
【０２２６】
【表２３】
【０２２７】
【表２４】
【０２２８】
【表２５】
【０２２９】
【表２６】
【０２３０】
【表２７】
【０２３１】
【表２８】
【０２３２】
【表２９】
【０２３３】
【表３０】
【０２３４】
【表３１】
【０２３５】
【表３２】
【０２３６】
【表３３】
【０２３７】
【表３４】
【０２３８】
【表３５】
【０２３９】
【表３６】
【０２４０】
【表３７】
【０２４１】
【表３８】
【０２４２】
【表３９】
【０２４３】
【表４０】
【０２４４】
【表４１】
【０２４５】
【表４２】
【０２４６】
【表４３】
【０２４７】
【表４４】
【０２４８】
【表４５】
【０２４９】
【表４６】
【０２５０】
【表４７】
【０２５１】
【表４８】
【０２５２】
【表４９】
【０２５３】
【表５０】
【０２５４】
【表５１】
【０２５５】
【表５２】
【０２５６】
【表５３】
【０２５７】
【表５４】
【０２５８】
【表５５】
【０２５９】
【表５６】
【０２６０】
【表５７】
【０２６１】
【表５８】
【０２６２】
【表５９】
【０２６３】
【表６０】
【０２６４】
【表６１】
【０２６５】
【表６２】
【０２６６】
【表６３】
【０２６７】
【表６４】
【０２６８】
【表６５】
【０２６９】
【表６６】
【０２７０】
【表６７】
【０２７１】
【表６８】
【０２７２】
【表６９】
【０２７３】
【表７０】
【０２７４】 この表は、本発明の化合物の生物学的利用能を示したものである。性質は、先に
記載した方法を使用して測定した。表派、2つの部分に分かれる。
【０２７５】
【表７１】
【０２７６】
【表７２】
【０２７７】
【表７３】
【０２７８】
【表７４】
【０２７９】
【表７５】
【０２８０】
【表７６】
【０２８１】
【表７７】
【０２８２】
【表７８】
【０２８３】
【表７９】
【０２８４】
【表８０】
【０２８５】
【表８１】
【０２８６】
【表８２】
【０２８７】
【表８３】
【０２８８】
【表８４】
【０２８９】 以下の化合物は、先に論じた手法を用いて製造し、試験した。データは、２つの
部分に分かれ、受容体に対する化合物の結合を示す。
【０２９０】
【表８５】
【０２９１】
【表８６】
【０２９２】
【表８７】
【０２９３】
【表８８】
【０２９４】
【表８９】
【０２９５】
【表９０】
【０２９６】
【表９１】
【０２９７】
【表９２】
【０２９８】
【表９３】
【０２９９】
【表９４】
【０３００】
【表９５】
【０３０１】
【表９６】
【０３０２】
【表９７】
【０３０３】
【表９８】
【０３０４】
【表９９】
【０３０５】
【表１００】
【０３０６】
【表１０１】
【０３０７】
【表１０２】
【０３０８】
【表１０３】
【０３０９】
【表１０４】
【０３１０】
【表１０５】
【０３１１】
【表１０６】
【０３１２】
【表１０７】
【０３１３】
【表１０８】
【０３１４】
【表１０９】
【０３１５】
【表１１０】
【０３１６】
【表１１１】
【０３１７】
【表１１２】
【０３１８】
【表１１３】
【０３１９】
【表１１４】
【０３２０】
【表１１５】
【０３２１】
【表１１６】
【０３２２】
【表１１７】
【０３２３】
【表１１８】
【０３２４】
【表１１９】
【０３２５】
【表１２０】
【０３２６】
【表１２１】
【０３２７】
【表１２２】
【０３２８】
【表１２３】
【０３２９】
【表１２４】
【０３３０】
【表１２５】
【０３３１】
【表１２６】
【０３３２】
【表１２７】
【０３３３】
【表１２８】
【０３３４】
【表１２９】
【０３３５】
【表１３０】
【０３３６】
【表１３１】
【０３３７】
【表１３２】
【０３３８】
【表１３３】
【０３３９】
【表１３４】
【０３４０】
【表１３５】
【０３４１】
【表１３６】
【０３４２】
【表１３７】
【０３４３】
【表１３８】
【０３４４】
【表１３９】
【０３４５】
【表１４０】
【０３４６】
【表１４１】
【０３４７】
【表１４２】
【０３４８】
【表１４３】
【０３４９】
【表１４４】
【０３５０】
【表１４５】
【０３５１】
【表１４６】
【０３５２】
【表１４７】
【０３５３】
【表１４８】
【０３５４】
【表１４９】
【０３５５】
【表１５０】
【０３５６】
【表１５１】
【０３５７】
【表１５２】
【０３５８】
【表１５３】
【０３５９】
【表１５４】
【０３６０】
【表１５５】
【０３６１】
【表１５６】
【０３６２】
【表１５７】
【０３６３】
【表１５８】
【０３６４】
【表１５９】
【０３６５】
【表１６０】
【０３６６】
【表１６１】
【０３６７】
【表１６２】
【０３６８】
【表１６３】
【０３６９】
【表１６４】
【０３７０】
【表１６５】
【０３７１】
【表１６６】
【０３７２】
【表１６７】
【０３７３】
【表１６８】
【０３７４】
【表１６９】
【０３７５】
【表１７０】
【０３７６】
【表１７１】
【０３７７】
【表１７２】
【０３７８】
【表１７３】
【０３７９】
【表１７４】
【０３８０】
【表１７５】
【０３８１】
【表１７６】
【０３８２】
【表１７７】
【０３８３】
【表１７８】
【０３８４】
【表１７９】
【０３８５】
【表１８０】
【０３８６】
【表１８１】
【０３８７】
【表１８２】
【０３８８】
【表１８３】
【０３８９】
【表１８４】
【０３９０】
【表１８５】
【０３９１】
【表１８６】
【０３９２】
【表１８７】
【０３９３】
【表１８８】
【０３９４】
【表１８９】
【０３９５】
【表１９０】
【０３９６】
【表１９１】
【０３９７】
【表１９２】
【０３９８】
【表１９３】
【０３９９】
【表１９４】
【０４００】
【表１９５】
【０４０１】
【表１９６】
【０４０２】
【表１９７】
【０４０３】
【表１９８】
【０４０４】
【表１９９】
【０４０５】
【表２００】
【０４０６】
【表２０１】
【０４０７】
【表２０２】
【０４０８】
【表２０３】
【０４０９】
【表２０４】
【０４１０】
【表２０５】
【０４１１】
【表２０６】
【０４１２】
【表２０７】
【０４１３】
【表２０８】
【０４１４】
【表２０９】
【０４１５】
【表２１０】
【０４１６】
【表２１１】
【０４１７】
【表２１２】
【０４１８】
【表２１３】
【０４１９】
【表２１４】
【０４２０】
【表２１５】
【０４２１】
【表２１６】
【０４２２】
【表２１７】
【０４２３】
【表２１８】
【０４２４】
【表２１９】
【０４２５】
【表２２０】
【０４２６】
【表２２１】
【０４２７】
【表２２２】
【０４２８】
【表２２３】
【０４２９】
【表２２４】
【０４３０】
【表２２５】
【０４３１】
【表２２６】
【０４３２】
【表２２７】
【０４３３】
【表２２８】
【０４３４】
【表２２９】
【０４３５】
【表２３０】
【０４３６】
【表２３１】
【０４３７】
【表２３２】
【０４３８】
【表２３３】
【０４３９】
【表２３４】
【０４４０】
【表２３５】
【０４４１】
【表２３６】
【０４４２】
【表２３７】
【０４４３】
【表２３８】
【０４４４】
【表２３９】
【０４４５】
【表２４０】
【０４４６】
【表２４１】
【０４４７】
【表２４２】
【０４４８】
【表２４３】
【０４４９】
【表２４４】
【０４５０】
【表２４５】
【０４５１】
【表２４６】
【０４５２】
【表２４７】
【０４５３】
【表２４８】
【０４５４】
【表２４９】
【０４５５】
【表２５０】
【０４５６】
【表２５１】
【０４５７】
【表２５２】
【０４５８】
【表２５３】
【０４５９】
【表２５４】
【０４６０】
【表２５５】
【０４６１】
【表２５６】
【０４６２】
【表２５７】
【０４６３】
【表２５８】
【０４６４】
【表２５９】
【０４６５】
【表２６０】
【０４６６】
【表２６１】
【０４６７】
【表２６２】
【０４６８】
【表２６３】
【０４６９】
【表２６４】
【０４７０】
【表２６５】
【０４７１】
【表２６６】
【０４７２】
【表２６７】
【０４７３】
【表２６８】
【０４７４】
【表２６９】
【０４７５】
【表２７０】
【０４７６】
【表２７１】
【０４７７】
【表２７２】
【０４７８】
【表２７３】
【０４７９】
【表２７４】
【０４８０】
【表２７５】
【０４８１】
【表２７６】
【０４８２】
【表２７７】
【０４８３】
【表２７８】
【０４８４】
【表２７９】
【０４８５】
【表２８０】
【０４８６】
【表２８１】
【０４８７】
【表２８２】
【０４８８】
【表２８３】
【０４８９】
【表２８４】
【０４９０】
【表２８５】
【０４９１】
【表２８６】
【０４９２】
【表２８７】
【０４９３】
【表２８８】
【０４９４】
【表２８９】
【０４９５】
【表２９０】
【０４９６】
【表２９１】
【０４９７】
【表２９２】
【０４９８】
【表２９３】
【０４９９】
【表２９４】
【０５００】
【表２９５】
【０５０１】
【表２９６】
【０５０２】
【表２９７】
【０５０３】
【表２９８】
【０５０４】
【表２９９】
【０５０５】
【表３００】
【０５０６】
【表３０１】
【０５０７】
【表３０２】
【０５０８】
【表３０３】
【０５０９】
【表３０４】
【０５１０】
【表３０５】
【０５１１】
【表３０６】
【０５１２】
【表３０７】
【０５１３】
【表３０８】
【０５１４】
【表３０９】
【０５１５】
【表３１０】
【０５１６】
【表３１１】
【０５１７】
【表３１２】
【０５１８】
【表３１３】
【０５１９】
【表３１４】
【０５２０】
【表３１５】
【０５２１】
【表３１６】
【０５２２】
【表３１７】
【０５２３】
【表３１８】
【０５２４】
【表３１９】
【０５２５】
【表３２０】
【０５２６】
【表３２１】
【０５２７】
【表３２２】
【０５２８】
【表３２３】
【０５２９】
【表３２４】
【０５３０】
【表３２５】
【０５３１】
【表３２６】
【０５３２】
【表３２７】
【０５３３】
【表３２８】
【０５３４】
【表３２９】
【０５３５】
【表３３０】
【０５３６】
【表３３１】
【０５３７】
【表３３２】
【０５３８】
【表３３３】
【０５３９】
【表３３４】
【０５４０】
【表３３５】
【０５４１】
【表３３６】
【０５４２】
【表３３７】
【０５４３】
【表３３８】
【０５４４】
【表３３９】
【０５４５】
【表３４０】
【０５４６】
【表３４１】
【０５４７】
【表３４２】
【０５４８】
【表３４３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ＨＥＫ−２９３細胞で発現したｈＧｎＲＨ受容体への１２５Ｉ−ＧｎＲ
Ｈ−Ａ結合に対する化合物の効果を示す。
【図２】 図２は、ｈＧｎＲＨ受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞中のＧｎＲＨ刺激総イ
ノシトールリン酸蓄積に対する化合物の効果を示す。
【図３】 図３は、コントロール及び術後１０日の去勢ラットにおけるＬＨ及びテストステ
ロンの血漿濃度を表す。
【図４】 図４Ａは、小分子ＧｎＲＨ拮抗薬処理した去勢ラットにおけるＬＨ及びテストス
テロンの血漿濃度を表す。
【図５】 図４Ｂは、化合物１１処理した去勢ラットにおけるＬＨ及びテストステロンの血
漿濃度を表す。
【図６】 図５は、静脈注入後のラット血漿中の化合物１１の血漿濃度を示す。
【図７】 図６は、ＧＧＨ３細胞の細胞外酸化率のＧｎＲＨ刺激による増加における化合物
１３６の効果を示したものである。
【図８】 図７：棒グラフは、去勢（ＣＸ）及び無去勢ラット中の基礎ＬＨ及びテストステ
ロン濃度を示す。
【図９】 図８：線表示は、賦形剤及びアンチド処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。
【図１０】 図９：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表され
るＬＨ濃度を示す。
【図１１】 図１０：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。
【図１２】 図１１：線表示は、賦形剤及び化合物処置した動物中の基礎ＬＨの百分率で表さ
れるＬＨ濃度を示す。
【図１３】 図１２：棒グラフは、静脈注射６時間後の賦形剤及び化合物処置した動物のテス
トステロン濃度を示す。
【図１４】 図１３：線表示は、賦形剤及び化合物１３４処置したラット中の、１２時間経過
後及び２４時間の時点のテストステロン濃度を示す。
【図１５】 図１４：棒グラフは、賦形剤、化合物１３４及びコントロール処置した動物中の
テストステロン濃度を示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月２０日（２０００．１０．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化２】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化３】 ：を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック若し
くは活性代謝産物。
【化４】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化５】 を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック若しく
は活性代謝産物。
【化６】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
【化７】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択される；
【化８】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、各自Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール
基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したもの
であり、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜
１２の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つは、水素以外のものである；
Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される。
【化９】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択され、
【化１０】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つは、水素以外のものである；
Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される； あるいは、Ｒ１又はＲ２は、−ＯＨ又は＝Ｏであってよく；及び／又は、Ｒ８も
水素であって良く； 並びに／又は、ＲはＣＯＲ若しくは水素であってよく；及び／又は、Ｒ８は、炭
素原子をいずれの所望の数で有していてよく； 並びに／又は、Ｒ８及びＲ９は、環を形成してもよく；及び／又は、Ｒ５とＲ６ 、若しくは、Ｒ３とＲ４等の隣接するＲ基は、いずれもＲ６及びＲ７に関して記
載したような環を形成してよく； 並びに／又は、Ｒ６は、ＣＯＲであってよく；及び／又は、前記（ｈｅｔ）基は
、置換若しくは無置換であって良い。 又は、Ｒ８及び／若しくはＲ９は、複素環基、又は、式Ｉの窒素とアミド結合を
形成する化合物から選択されてもよい。
【化１１】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択される；
【化１２】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、各自Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール
基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したもの
であり、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜
１２の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される。
【化１３】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択され、
【化１４】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される； あるいは、Ｒ１又はＲ２は、−ＯＨ又は＝Ｏであってよく；及び／又は、Ｒ８も
水素であって良く； 並びに／又は、ＲはＣＯＲ若しくは水素であってよく；及び／又は、Ｒ８は、炭
素原子をいずれの所望の数で有していてよく； 並びに／又は、Ｒ８及びＲ９は、環を形成してもよく；及び／又は、Ｒ５とＲ６ 、若しくは、Ｒ３とＲ４等の隣接するＲ基は、いずれもＲ６及びＲ７に関して記
載したような環を形成してよく； 並びに／又は、Ｒ６は、ＣＯＲであってよく；及び／又は、前記（ｈｅｔ）基は
、置換若しくは無置換であって良い。 又は、Ｒ８及び／若しくはＲ９は、複素環基、又は、式Ｉの窒素とアミド結合を
形成する化合物から選択されてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4375 31/4375 31/4427 31/4427 31/496 31/496 31/501 31/501 31/506 31/506 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 5/02 Ａ６１Ｐ 5/02 5/04 5/04 13/08 13/08 15/00 15/00 15/16 15/16 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 407/06 407/06 409/12 409/12 471/04 １１３ 471/04 １１３ 487/04 １４０ 487/04 １４０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ディビッド・ロバート・ルチン アメリカ合衆国 92024 カリフォルニア 州 エンシニタス シャドウ・マウンテ ン・ドライブ 1772 (72)発明者 ジェネビーブ・デガスマン・パデレス アメリカ合衆国 92121 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ シー・ミスト・コー ト 5183 (72)発明者 ベッド・ピー・パサック アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ビア・カンディディ ズ 4140−157 (72)発明者 ランス・クリストファー・クリスティー アメリカ合衆国 92083 カリフォルニア 州 ビスタ ミナ・プレイス 518 (72)発明者 ユーフェン・ホン アメリカ合衆国 92128 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ アシュレイ・プレイ ス 11980 (72)発明者 アイリーン・バレンズエラ・トンプキンス アメリカ合衆国 92026 カリフォルニア 州 エスコンディド ウエスト・ライラッ ク・ロード 10129 (72)発明者 ハイタオ・リー アメリカ合衆国 92122 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ 3112 パルミラ・ド ライブ 9699 (72)発明者 ジェイムス・ファウスト アメリカ合衆国 92127 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ 2010 バーナード・ センター・ドライブ 15684 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 DD10 EE03 FF01 GG04 HH02 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC75 CC79 CC92 DD06 DD12 DD26 DD29 DD34 DD62 DD75 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ01 KK01 LL07 PP07 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA08 BB02 BC13 BC17 BC28 BC37 BC38 BC39 BC42 BC48 BC82 CB05 CB09 GA02 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA86 ZB26 ZC03

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
    、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
  2. 【請求項２】 【化２】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
    、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 ：を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック若し
    くは活性代謝産物。
  4. 【請求項４】 【化４】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
    、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
  5. 【請求項５】 式： 【化５】 を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック若しく
    は活性代謝産物。
  6. 【請求項６】 【化６】 ：からなる群より選択された式を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩
    、多量体、プロドラック若しくは活性代謝産物。
  7. 【請求項７】 治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、
    その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック又は活性代謝産物；及び、医薬
    上許容される基剤又は希釈剤からなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】 治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、
    その医薬上許容される塩、多量体、プロドラック又は活性代謝産物を投与するこ
    とからなる、哺乳類中の性腺刺激ホルモン分泌を調節する方法。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物： 【化７】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択される； 【化８】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
    子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
    でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
    Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
    、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
    にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
    い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、各自Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール
    基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したもの
    であり、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜
    １２の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
    アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
    ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
    り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
    の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
    及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
    ５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
    ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
    Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
    在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
    囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物： 【化９】 式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２より選択され、 【化１０】 は、１〜４個、好ましくは２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
    子を含有する５員複素環であり、環は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和
    でも良く、芳香族でも良い； Ｒ１及びＲ２は、各自Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２Ｏ
    Ｒ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは、置換及び無置換のアルキル基
    、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基並び
    にヘテロアリール基から選択され、存在する（任意の置換基のいずれも含有しな
    い）炭素原子の総数は１〜１２の範囲にある； Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
    アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
    ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
    り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
    の範囲にある； Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、
    アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、
    ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びにＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒは上記定義したものであ
    り、存在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は１〜１２
    の範囲にある；又は、Ｒ６及びＲ７は、原子が結合されて一緒になって、Ｏ，Ｎ
    及びＳから選択される最大４個のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された
    ５若しくは６員環を形成する； Ｒ８は、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
    ルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＨ２ＯＲ、ＯＲ並びに
    Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される親油性基であり、Ｒは上記定義したものであり、存
    在する（任意の置換基のいずれも含有しない）炭素原子の総数は、６〜２０の範
    囲にある；そして、 Ｒ９は、Ｈ、並びに、置換及び無置換のアルキル基から選択される； あるいは、Ｒ１又はＲ２は、−ＯＨ又は＝Ｏであってよく；及び／又は、Ｒ８も
    水素であって良く； 並びに／又は、ＲはＣＯＲ若しくは水素であってよく；及び／又は、Ｒ８は、炭
    素原子をいずれの所望の数で有していてよく； 並びに／又は、Ｒ８及びＲ９は、環を形成してもよく；及び／又は、Ｒ５とＲ６ 、若しくは、Ｒ３とＲ４等の隣接するＲ基は、いずれもＲ６及びＲ７に関して記
    載したような環を形成してよく； 並びに／又は、Ｒ６は、ＣＯＲであってよく；及び／又は、前記（ｈｅｔ）基は
    、置換若しくは無置換であって良い。 又は、Ｒ８及び／若しくはＲ９は、複素環基、又は、式Ｉの窒素とアミド結合を
    形成する化合物から選択されてもよい。
JP2000574479A 1998-08-20 1999-08-20 非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体 Pending JP2002535244A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9752098P 1998-08-20 1998-08-20
US60/097,520 1998-08-20
PCT/US1999/018790 WO2000020358A2 (en) 1998-08-20 1999-08-20 NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002535244A true JP2002535244A (ja) 2002-10-22

Family

ID=22263796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000574479A Pending JP2002535244A (ja) 1998-08-20 1999-08-20 非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1105120B1 (ja)
JP (1) JP2002535244A (ja)
KR (1) KR20010085402A (ja)
CN (1) CN1379666A (ja)
AP (1) AP2001002053A0 (ja)
AT (1) ATE291423T1 (ja)
AU (1) AU759310B2 (ja)
BG (1) BG105362A (ja)
BR (1) BR9913374A (ja)
CA (1) CA2341346A1 (ja)
CZ (1) CZ2001523A3 (ja)
DE (1) DE69924387D1 (ja)
EA (1) EA200100255A1 (ja)
EE (1) EE200100102A (ja)
ES (1) ES2237966T3 (ja)
GE (1) GEP20043315B (ja)
HR (1) HRP20010206A2 (ja)
HU (1) HUP0103622A3 (ja)
ID (1) ID29244A (ja)
IL (1) IL141396A0 (ja)
IS (1) IS5846A (ja)
LT (1) LT4904B (ja)
LV (1) LV12732B (ja)
NO (1) NO20010309L (ja)
NZ (1) NZ509252A (ja)
OA (1) OA11599A (ja)
PL (1) PL356984A1 (ja)
SI (1) SI20746A (ja)
SK (1) SK2262001A3 (ja)
TR (1) TR200100631T2 (ja)
WO (1) WO2000020358A2 (ja)
YU (1) YU13701A (ja)
ZA (1) ZA200100831B (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500448A (ja) * 1999-06-01 2003-01-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗菌化合物
JP2003524620A (ja) * 1999-03-24 2003-08-19 アノーメッド インコーポレイティド ケモカインレセプター結合複素環化合物
JP2004300156A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
JP2007525460A (ja) * 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
JP2008517942A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
JP2008524192A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 タケダ・ケンブリッジ・リミテッド ケイ素化合物およびその使用
JP2009503117A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのベンゾイミダゾール誘導体
JP2011500598A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP2011528025A (ja) * 2008-07-16 2011-11-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化学化合物
JP2016504270A (ja) * 2012-10-17 2016-02-12 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル 眼血管形成（ｏｃｕｌａｒｎｅｏｖａｓｃｕｌａｎ）を治療するのに有用な化合物
JP2016504378A (ja) * 2013-01-08 2016-02-12 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド ベンジルアミン誘導体

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2149814T3 (es) * 1992-04-22 2000-11-16 Ligand Pharm Inc Compuestos que tienen selectividad para los receptores de retinoides x.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
JP2005501006A (ja) * 2001-06-06 2005-01-13 アグロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 非ペプチドＧｎＲＨ薬、医薬組成物、その利用法、これら物質とその中間体の調製方法
ATE438637T1 (de) 2001-06-11 2009-08-15 Virochem Pharma Inc Thiophenderivate als antivirale mittel gegen flavivirus-infektion
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
GB0126292D0 (en) * 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2005170790A (ja) * 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US6521395B1 (en) * 2002-01-30 2003-02-18 Eastman Kodak Company Infrared couplers for incorporating and recovering metadata
AU2003202115A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
JP2005538064A (ja) 2002-06-13 2005-12-15 ファイザー・インク 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
EP1562611B1 (en) * 2002-11-20 2006-08-02 Paradigm Therapeutics Ltd. Heterocyclic silicon compounds and their use in the treatment of diseases or conditions associated with gnrh (gonadotropin-releasing hormone)
ZA200507112B (en) * 2003-03-31 2007-03-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Novel quinoline, tetrahydroquinazoline, and pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
WO2004108133A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
JP2007516192A (ja) * 2003-07-09 2007-06-21 パラダイム・セラピューティクス・リミテッド 有機ケイ素化合物およびその使用
US7407649B2 (en) 2003-07-10 2008-08-05 Paradigm Therapeutics Ltd Silicon compounds and their use
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
EP2546246A3 (en) 2005-05-13 2013-04-24 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
CA2612227C (en) 2005-06-14 2014-04-22 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US20090209522A1 (en) * 2005-06-28 2009-08-20 Graham Andrew Showell Heterocyclic Non-Peptide GNRH Antagonists
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
WO2007131996A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Genmedica Therapeutics Sl Meta-xylylenediamine vanadate salts
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
JPWO2009057199A1 (ja) 2007-10-31 2011-03-10 財団法人乙卯研究所 レチノイドプロドラッグ化合物
AU2008355098B2 (en) 2008-04-21 2012-11-15 Gpcr Therapeutics, Inc Heterocyclic compounds
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
SG187209A1 (en) 2010-08-05 2013-03-28 Amgen Inc Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
CN102050823A (zh) * 2010-10-27 2011-05-11 华东理工大学 新型光稳定剂-鸟嘌呤类似物的合成及表征
WO2012112567A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 Georgetown University Small molecule inhibitors of agbl2
WO2012155199A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
PL2736888T3 (pl) 2011-07-26 2016-04-29 Sanofi Sa Pochodne kwasu 3-heteroaroiloamino-propionowego i ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych
EP2776411B1 (en) * 2011-11-07 2019-06-26 The University of Queensland Modulators of c3a receptors
WO2017070235A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN113557235A (zh) 2019-03-06 2021-10-26 C4医药公司 用于药物治疗的杂环化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499002A (en) * 1968-06-20 1970-03-03 Robins Co Inc A H 1-carbamoyl-3-aroylpyrrolidines
NL6913261A (ja) * 1968-09-09 1970-03-11
US3932444A (en) * 1972-04-28 1976-01-13 E. I. Du Pont De Nemours & Co. 4-Imidazolylsulfonylimidazoles
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
GB1491776A (en) * 1976-09-08 1977-11-16 Pfizer Ltd Thiadiazoles
US4096153A (en) * 1977-01-21 1978-06-20 American Home Products Corporation Arylene-bis-tetrazole-5-carboxamides
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
JPH06509075A (ja) 1991-07-01 1994-10-13 ユニヴァーシティ　テクノロジーズ　インターナショナル　インコーポレイテッド ＧｎＲＨ及び他の生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体
US5622976A (en) * 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
EP0761654B1 (en) * 1995-08-24 2003-06-18 Basf Aktiengesellschaft Isoxazole- and isothiazole-5-carboxamide derivatives, their preparation and their use as herbicides
CZ183198A3 (cs) * 1995-12-14 1998-10-14 Merck And Co., Inc. Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek
JP2000511532A (ja) * 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
US5878393A (en) * 1996-09-09 1999-03-02 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. High quality concatenative reading system

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003524620A (ja) * 1999-03-24 2003-08-19 アノーメッド インコーポレイティド ケモカインレセプター結合複素環化合物
JP2003500448A (ja) * 1999-06-01 2003-01-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗菌化合物
JP4733836B2 (ja) * 1999-06-01 2011-07-27 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗菌化合物
JP2004300156A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
JP2007525460A (ja) * 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
JP2008517942A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
JP2008524192A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 タケダ・ケンブリッジ・リミテッド ケイ素化合物およびその使用
JP2009503117A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのベンゾイミダゾール誘導体
JP2011500598A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP2011528025A (ja) * 2008-07-16 2011-11-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化学化合物
JP2016504270A (ja) * 2012-10-17 2016-02-12 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル 眼血管形成（ｏｃｕｌａｒｎｅｏｖａｓｃｕｌａｎ）を治療するのに有用な化合物
JP2016504378A (ja) * 2013-01-08 2016-02-12 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド ベンジルアミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ATE291423T1 (de) 2005-04-15
SI20746A (sl) 2002-06-30
ZA200100831B (en) 2002-08-22
ID29244A (id) 2001-08-16
ES2237966T3 (es) 2005-08-01
IL141396A0 (en) 2002-03-10
WO2000020358A2 (en) 2000-04-13
LT4904B (lt) 2002-04-25
DE69924387D1 (de) 2005-04-28
EP1105120A4 (en) 2001-12-19
TR200100631T2 (tr) 2002-08-21
AU759310B2 (en) 2003-04-10
BG105362A (en) 2001-12-31
SK2262001A3 (en) 2002-12-03
EE200100102A (et) 2002-06-17
LV12732B (en) 2002-03-20
BR9913374A (pt) 2001-05-15
OA11599A (en) 2004-08-23
CN1379666A (zh) 2002-11-13
WO2000020358B1 (en) 2001-01-04
GEP20043315B (en) 2004-02-10
CZ2001523A3 (cs) 2002-05-15
WO2000020358A3 (en) 2000-11-16
NO20010309D0 (no) 2001-01-19
YU13701A (sh) 2005-06-10
HRP20010206A2 (en) 2004-02-29
AP2001002053A0 (en) 2001-03-31
PL356984A1 (en) 2004-07-12
CA2341346A1 (en) 2000-04-13
LV12732A (en) 2001-10-20
AU2470900A (en) 2000-04-26
EP1105120B1 (en) 2005-03-23
EP1105120A2 (en) 2001-06-13
EA200100255A1 (ru) 2002-02-28
NO20010309L (no) 2001-04-11
IS5846A (is) 2001-02-16
KR20010085402A (ko) 2001-09-07
HUP0103622A3 (en) 2003-01-28
NZ509252A (en) 2004-05-28
HUP0103622A2 (hu) 2002-04-29
LT2001024A (en) 2001-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002535244A (ja) 非ペプチドＧｎＲＨ剤、その調製方法及び中間体
KR101238430B1 (ko) 이미다조［4,5-ｄ］피리미딘, 그들의 용도 및 제조방법
US7101878B1 (en) Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
JP5376956B2 (ja) デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療
US6833372B2 (en) Non-peptide GnRH agents, Pharmaceutical compositions, and methods for their use
US20050250846A1 (en) Non-peptide GnRH agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
KR20010041656A (ko) 비-펩타이드 성선자극호르몬-방출 호르몬 제제
CZ2004819A3 (cs) Deriváty benzimidazolu a jejich použití jako antagonistů GnRH
CN103442566B (zh) 治疗癌症的化合物
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
US20040010033A1 (en) Non-peptide GnRH agents, methods and intermediates for their preparation
JP2005501006A (ja) 非ペプチドＧｎＲＨ薬、医薬組成物、その利用法、これら物質とその中間体の調製方法
JP2022526450A (ja) Ｃｄ４０－ｃｄ１５４結合の阻害剤
MXPA01001834A (en) NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION
CA3213381A1 (en) Pyrazolopyrimidinone compounds
MXPA00008537A (en) NON-PEPTIDE GnRH AGENTS

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20040323