JP2016504270A - 眼血管形成(ocularneovasculan)を治療するのに有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に、例えば加齢黄斑変性症のような新生血管形成(neovascularisation)によって特徴付けられる状態の、抗血管新生(anti−angionenic)治療および抗血管新生治療において使用するための化合物に関する。
黄斑の中央領域に影響を与え視力喪失を引き起こす疾患である加齢黄斑変性症(AMD)は、50歳を超える人々における失明の主な原因である(Bressler, 2004)。滲出性AMD(Exudative AMD)はAMDの中で最も重篤な型であり(Ferris et al., 1984)、主に黄斑の下の脈絡膜循環(choroidal circulation)に起因し、脈絡膜新生血管形成(choroidal neovascularization、CNV)によって特徴づけられる。脈絡膜から網膜色素上皮(RPE)への新しい血管の異常増殖であるCNVは(Patz et al., 1977)、最終的に光受容体の喪失、網膜剥離および密な黄斑瘢痕化につながるRPEの下での血液および体液の漏れによる視力喪失につながると考えられている(Fine et al., 2000; Campochiaro et al., 2006)。血管新生および血管漏出における重要な因子である(Dvorak et al., 1995)血管内皮増殖因子(VEGF)は、CNVの進行中にアップレギュレートされ(D’Amore, 1994年; Spilsbury et al., 2000; Anderson et al., 2002 ; Das et al., 2003)、滲出性AMDの治療のための最先の治療標的になっている。
第一の側面において、本発明は、眼新生血管形成の用量依存治療または予防における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
R1は水素原子、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を表し;
R2は水素原子、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または1つ以上の置換基を有していてもよいアリール基を表し;
R3は1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、1つ以上の置換基を有していてもよい含窒素複素環、1つ以上の置換基を有していてもよい含酸素複素環、または1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環を表し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を表し;
Qは−C(O)−、−C(S)−、−SO2− −C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、またはC(O)NHC(S)−を表し;ならびに
Wは水素原子、アミノ、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、1つ以上の置換基を有していてもよい含窒素複素環、1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記式(II)で表される基を表す:
もしくは上記R5およびR6は隣接する窒素原子と一緒になって、1つ以上の置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく、前記複素環は1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
もしくは上記R5およびR6は1つ以上の置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基、または1つ以上の置換基を有していてもよい芳香族縮合シクロアルキリデン基であってもよい。
1.R1はトリフルオロメチル基を表すことができる;
2.R3は含酸素複素環または2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基を表すことができる;
3.R3はフェニル基または2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基により置換された含酸素複素環を表すことができる;
4.Wは、1つ以上の置換基を有していてもよい4−モルホリノ基、または1つ以上の置換基を有していてもよい1−ピペラジニル基を表すことができる;
5.Wは1−ピペラジニル基または4−メチル−1−ピペラジニル基または4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−ピペラジニル基または4−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−ピペラジニル基を表すことができる;
6.R1はトリフルオロメチル基であり、R2=R4=H、R3は4−(3−ピリジル)−フラン−2−イルであり、およびQは−C(O)−であるとき、WはR5またはR6がアミノによって置換されたC1−6アルキル基または置換されたアミノである式(II)で表される基ではない;ならびに
7.R2=R4=H、R3は4−ピリジルであり、およびWはN−ピペリジニルであり、およびQは−C(O)−であるとき、R1は水素ではない。
(1)上記のR1が水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、またはハロゲン原子である化合物;
(2)上記のR1がトリフルオロメチル基である化合物;
(3)上記のR2が水素原子、またはC1−6アルキル基である化合物;
(4)上記のR2が水素原子である化合物;
(5)上記のR3が1つ以上の置換基を有する含窒素5〜10員ヘテロアリール環(nitrogen−containing 5− to 10−membered heteroaryl ring)、または置換基を有していてもよい含酸素5〜10員ヘテロアリール環である化合物;
(6)上記のR3が1つ以上の置換基を有していてもよいピリジル環またはフラン環である化合物;
(7)上記のR3が2−または3−または4−ピリジル環である化合物;
(8)上記のR3が1つ以上の置換基を有していてもよいフラン環である化合物;
(9)上記のR3がフェニル環またはピリジル環で置換されたフラン環である化合物;
(10)上記のR4が水素原子である化合物;
(11)上記のQが−C(O)−または−C(O)NHC(S)−である化合物であって、ここで、C(O)は酸素原子が二重結合を介して炭素原子に結合していることを意味し、およびC(S)は硫黄原子が二重結合を介して炭素原子に結合していることを意味する;
(12)上記のQが−C(O)−である化合物;
(13)上記のWが上記式(II)で表され、R5およびR6は隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環基を形成する化合物;
(14)上記のWが、置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよい1つの窒素原子を含む4〜8員複素環基(4− to 8− membered heterocyclic group)、置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよい1つの窒素原子および1つの酸素原子を含む4〜8員複素環基、または置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよい2つの窒素原子を含む4〜8員複素環基である化合物;
(15)上記のWが、置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよい1つまたは2つの窒素原子を含む4〜8員複素環基である化合物;
(16)上記のWが置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよいモルホリノ基である化合物;
(17)上記のWが、置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよいピペリジニル基またはピペラジニル基である化合物;ならびに
(18)上記のWが、置換基としてC1−6アルキル基を有していてもよいピペラジニル基である化合物。
R1がトリフルオロメチル基であり;
R2およびR4がそれぞれ水素原子であり;
R3がピリジル環またはフラン環であり、そのそれぞれが1つ以上の置換基を有していてもよく;
Qが−C(O)−であり;および
Wが、1つ以上の置換基を有していてもよい1つの窒素原子を含む4〜8員複素環基、1つ以上の置換基を有していてもよい1つの窒素原子および1つの酸素原子を含む4〜8員複素環基、または1つ以上の置換基を有していてもよい2つの窒素原子を含む4〜8員複素環基である。
R1がトリフルオロメチル基であり;
R2およびR4がそれぞれ水素原子であり;
R3がピリジル環またはフラン環であり、そのそれぞれが1つ以上の置換基を有していてもよく;
Qが−C(O)−であり;および
Wがモルホリノ基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であり、そのそれぞれが1つ以上の置換基を有していてもよい。
抗血管新生治療
抗血管新生治療は、好ましくは、異常な血管新生または血管新生促進VEGFアイソフォーム(VEGFXXX)の異常な過剰産生に関連する、任意の疾患または障害の治療または予防を含む。このような疾患または障害は、例えば、血管疾患(例えば、血管収縮および血管収縮を特徴とする障害、ならびに心血管疾患)、悪性および良性腫瘍(例えば、血管新生依存性癌、例えば腫瘍性癌(tumorous cancers))、腫瘍転移、炎症性障害、糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病の他の合併症(例えば、糖尿病性新生血管形成)、トラコーマ、水晶体後部肥大(retrolental hyperplasia)、新生血管緑内障、加齢黄斑変性症、血管腫、移植角膜組織の免疫拒絶、眼外傷または感染に関連する角膜血管新生、オスラー−ウェーバー(Osler−Webber)症候群、心筋血管新生、創部肉芽形成(wound granulation)、毛細血管拡張症、血友病関節(hemophiliac joint)、血管線維腫、毛細血管拡張症乾癬強皮症(telangiectasia psoriasis scleroderma)、化膿性肉芽腫、冠動脈側副(coronary collaterals)、虚血肢血管新生、ルベオーシス、肥満、関節炎(例えば、関節リウマチ)、造血(hematopoieses)、脈管形成、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生内膜過形成、乾癬、多毛症、ならびに増殖性網膜症が挙げられる。本発明の抗血管新生治療はまた、健康な対象に対して行われる非治療的処理、例えば、化粧品の目的で血管の発達を阻害すること、を含んでもよい。異常な血管新生に関連する疾患および障害ならびに抗血管新生治療のさらなる詳細については、WO2008/110777号を参照し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、SRPK1阻害剤として、選択的にスプライシングされたVEGFXXXbアイソフォームが関与している他の障害の治療において、治療剤としても使用され得る。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれるWO2010/058227に示されるように、VEGFXXXbは微小血管透過性亢進障害、上皮細胞生存の障害および上皮濾過膜の開窓(fenestrations)の障害の範囲に対して活性がある。
急性肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、進行癌、アレルギー性呼吸器疾患、肺胞傷害(alveolar injury)、血管新生、関節炎、腹水症、喘息、火傷後の喘息または浮腫、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、骨吸収、水疱性類天疱瘡を含む表皮下水疱形成と関連する水疱性疾患、心血管症状、糸球体またはメサンギウム細胞の増殖に関連する特定の腎疾患、慢性およびアレルギー性炎症、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、角膜血管新生、角膜疾患、冠状動脈および大脳の側副血管形成、冠動脈再狭窄、心疾患後のダメージ、疱疹状皮膚炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、エンドトキシンショック、多形性紅斑、線維症、糸球体腎炎(glomerular nephritis)、糸球体腎炎(glomerulonophritis)、移植片拒絶、グラム陰性敗血症、血管腫、肝硬変、肝不全、帯状疱疹(Herpes Zoster)、宿主対移植片反応(腎臓、肝臓、心臓、および皮膚の虚血再灌流障害および同種移植片拒絶反応)、感染症における創傷治癒不全、単純ヘルペスによる感染症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染症、炎症、癌、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、炎症症状、ステント内再狭窄、ステント内狭窄、虚血、虚血性網膜静脈閉塞症、虚血性網膜症、カポジ肉腫、ケロイド、急性炎症の間の肝疾患、肺同種移植片拒絶(閉塞性気管支炎)、リンパ系悪性腫瘍、未熟児の黄斑変性網膜症、骨髄異形成症候群、心筋血管新生、新生血管緑内障、インスリン非依存性糖尿(NIDDM)、閉塞性細気管支炎、眼の症状または疾患、網膜血管増殖と関連する眼疾患、Osier−Weber−Rendu病、変形性関節症、卵巣過剰刺激症候群、パジェット病、膵炎、天疱瘡、多発性嚢胞腎疾患、ポリープ、閉経後骨粗鬆症(postmenopausal osteoperosis)、子癇前症、乾癬、肺水腫、肺線維症、肺サルコイドーシス、再狭窄、再狭窄、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および加齢黄斑変性症などの網膜症;リウマチ性関節炎、リウマチ性関節炎、ルベオーシス、サルコイドーシス、敗血症、脳卒中、滑膜炎、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎(throiditis)、血栓細小血管症候群(thrombic micoangiopathy syndromes)、移植片拒絶反応、外傷、腫瘍関連血管新生、血管移植片再狭窄、血管移植片再狭窄、フォン・ヒッペル・リンドウ(Von Hippel Lindau)病、創傷治癒。
本発明の化合物は、SRPK1阻害剤として、選択的にスプライシングされたVEGFXXXbアイソフォームが関与している他の障害の治療において治療剤としても使用され得る。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれるWO2009/106855に、VEGFXXXbは神経保護および神経再生効果を有することが示されている。
本発明の化合物は、SRPK1阻害剤として、選択的にスプライシングされたVEGFXXXbアイソフォームが関与している他の障害の治療において治療剤としても使用され得る。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれるWO2011/148200に、VEGFXXXbは、哺乳動物においてVEGFR2媒介性非炎症性疼痛(VEGFR2−mediated non−inflammatory pain)に対する鎮痛効果を有すことが示されている。
・損傷後(例えば、神経損傷原因となる手術もしくは損傷の後)に示される、もしくは癌に関連する、もしくは細胞毒性もしくは放射線療法のような癌治療による疼痛、または糖尿病(糖尿病性神経障害、インスリン炎)もしくは他の全身性もしくは自己免疫性の疾患もしくは病変に関連する神経障害、またはそれらの治療、アルコール中毒もしくはHIV感染、加齢に関連する神経障害、または原因不明の神経障害による疼痛が挙げられる。
本発明の化合物は、SRPK1阻害剤として、選択的にスプライシングされたVEGFXXXbアイソフォームが関与している他の障害の治療において治療剤としても使用され得る。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれるWO2011/036429は、妊娠雌性哺乳類(pregnant female mammal)における低下したVEGFXXXbレベルは、雌性哺乳類が子癇前症を発症するリスクを高めることを示している。したがって、本発明の化合物は、妊娠雌性哺乳類におけるVEGFXXXbレベルを増加させ、子癇前症もしくはそれに関連する合併症を発症する雌性哺乳類のリスク、または母体の子癇前症に関連した胎児もしくは新生児の不全を発症する雌性哺乳類の胎児のリスクを低下させるために使用され得る。
本発明の化合物は、式(I)によって定義され、キナーゼSRPK1およびSRPK2のうち1つまたは両方の阻害剤であり、それゆえ本明細書に記載されるように治療に有用であることが示されている。
本発明の化合物は、所望により、1つ以上の追加の活性剤と同時投与されてもよく、例えば、これらに限定されないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ドパミンアゴニスト(例えば、L−DOPA)、COMT阻害剤、MAO−B阻害剤、抗コリン剤、アセチルコリンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、AMPA受容体アゴニスト、GABA受容体アゴニスト、NMDA受容体アゴニスト、βアドレナリン受容体アゴニスト、ジゴキシン、ドブタミン、抗炎症剤、神経栄養因子、スタチン、アデノシンA2a受容体アンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、免疫調節剤、カンナビノイドアゴニスト、インターフェロンまたは三環系抗うつ剤から、1つ以上の薬剤が選択されてもよい。
本明細書の式(I)の定義は、次のとおりである:
「C1−6アルキル基」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基を指し、1〜6個の炭素原子からなる脂肪族炭化水素から任意の水素原子を除去することにより誘導される1価の基を意味する。具体的には、C1−6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、および2,3−ジメチル−2−ブチル基が挙げられる。
1.4〜8原子が環を構成する
2.環を構成する原子の1つまたは2つが、ヘテロ原子である;
3.1つまたは2つの二重結合が環に含まれてもよい;
4.1つ〜3つのカルボニル基が環に含まれてもよい;および
5.基は、単環式である。
本発明の化合物は、活性剤と、任意の適切な追加の成分を含む組成物の形態で投与されてもよい。組成物は、例えば、局所投与(例えば、点眼剤もしくはクリームもしくはローションとして)または非経口投与(例えば注射、移植もしくは点滴)に適切な医薬組成物(薬剤(medicament))であってもよい。組成物は、あるいは、例えば、食品、食品サプリメント、飲料または飲料サプリメントであってもよい。
本明細書で使用される表現「治療または予防」および類似の用語は、一般的な医療および精神医学的プラクティスに従った任意の利用可能なテストに従って判断されるような、障害を取り除きもしくは回避し、またはその症状を緩和することを意図した、予防的、治癒的(curative)および緩和的(palliative)等の、全ての形態の健康管理(healthcare)を意味する。特定の結果を達成するために合理的に期待して意図するものの、常にそうするというわけではない介入(intervention)は、「治療または予防」という表現に含まれる。障害の進行を遅延させまたは停止させることに成功する介入は、表現「治療または予防」に含まれる。
本明細書で使用される表現「感受しやすい」および類似の用語は、個体または障害について既知の危険因子を使用して評価されるような、医療もしくは精神医学的障害または人格変化を発症する正常よりも高いリスクがある個体を特に指す。そのような個体は、例えば、薬物(medication)が処方される、および/または特別な食事、生活様式もしくは同様の勧告がその個体に対して行われるであろう程度に、1つ以上の特定の障害または人格変化を発症する実質的なリスクを有すると分類され得る。
本明細書で使用される表現「非治療的方法」は、神経的にまたは心理的に正常範囲内にある個人に対し、神経的または心理的種類の機能を正常化しまたは増強しまたは改善するために行われる介入を特に意味する。適切に非治療的に処理され得る神経的機能は、例えば、認知(思考、推論、記憶、想起、イメージングおよび学習を含む)、集中および注意、特に症状の尺度のより軽度側に向けて、ならびに軽度の異常な行動的または人格的特性が挙げられる。適切に非治療的に処理され得る心理的機能は、例えば、悲しみ、不安、抑うつ、怒りっぽさ、不機嫌、十代の気分(teenage moods)、乱れた睡眠パターン、鮮明な夢、悪夢、および夢遊病などの、人間の行動、気分、人格および社会的機能が挙げられる。
本明細書において使用される表現「正常化」および類似の用語は、正常とみなされるであろう状態に実際に達しているか否かに関わらず、一般的に正常な神経的または精神医学的健康に特徴的な状態へ向けた、生理的調整を特に指す。
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明はまた、哺乳動物の範囲内で有用である。このような哺乳動物は、例えば動物園の非ヒト霊長類(例えば、類人猿、サルおよびキツネザル)、ネコやイヌのようなコンパニオンアニマル、イヌ、ウマおよびポニーのような作業およびスポーツ動物、ブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ、牡牛および畜牛のような家畜、げっ歯類のような実験動物(例えば、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、スナネズミ、またはモルモット)が挙げられる。
本発明の実施形態が、今、純粋に例として、かつ添付の図面を参照して説明される。
図1Aは、SRPK1およびSRPK2に対する活性を示す3つの化合物の構造を示す。
図1Bおよび図1Cは、SRPK1およびSRPK2それぞれに対する図1Aの化合物の活性を示す。
図2Aは、ARPE−19細胞における、チューブリン対照と比較したSRSF1発現に対する、図1Aの化合物の効果を示す。
図2Bは、初代RPE細胞における、GAPDHと比較したVEGF165 mRNAアイソフォームの発現に対する、図1Aの化合物の効果を示す。
図2Cは、総タンパク質と比較したVEGF発現に対する、図1Aの化合物の効果を示す。
図2Dは、VEGFXXXb/総VEGF発現の比に対する、図1Aの化合物の効果を示す。
図3Aは、レーザー誘発マウスCNVモデルにおける、図1Aの化合物の効果を示す。
図3Bは、VEGF抗体G6−31と比較した、レーザー誘発ラットCNVモデルにおける、VEGF発現に対するSRPIN340の効果を示す。
図3Cは、SRPIN340で処理した眼からの網膜タンパク質中のVEGF発現に対する、SRPIN340の効果を示す。
図4Aは、SRPIN340によるレーザー誘発CNVの阻害の用量依存的性質を示す。
図4Bは、硝子体内注射後の眼における、SRPIN340の半減期曲線を示す。
図5Aは、CNV病変領域上へ局所的に投与されたSRPIN340点眼薬(drops)の効果を示す。
図5Bは、網膜におけるVEGF165mRNA発現に対する、局所的に投与されたSRPIN340の効果を示す。
図5Cは、局所投与後の眼全体における、SRPIN340の半減期曲線を示す。
図5Dは、局所投与後の眼の後房(posterior chamber)における、SRPIN340の半減期曲線を示す。
図6は、SRPIN340処理後の網膜タンパク質における抗VEGFアイソフォームに対する促進型(pro)の比を示す。
図7は、インビトロアッセイにおける、式(Ia)および表1で定義されている化合物SPHINX、SPHINX6、SPHINX7およびSPHINX8のSRPK1の阻害のレベルを示す。
図8は、インビトロキナーゼアッセイにおける、式(Ia)および表1で定義されている化合物SPHINX、SPHINX12、SPHINX13およびSPHINX14のSRPK1の阻害のレベルを示す。
図9Aは、VEGF165bRNA転写に対する、SPHINX6および7の効果を示す。
図9Bは、VEGF165bタンパク質発現に対する、SPHINX6および7の効果を示す。
図10Aおよび10Bは、SPHINX7がEGFの活性化によって誘導されるSRSF1リン酸化を阻害することを示す。
図11は、SPHINX7が点眼薬として眼における血管新生を阻害することを示す。SRPIN340およびSPHINX7は、CNV形成を有意に阻害した。SPHINX7についてのIC50は、225ng/mlであった。
図12は、SPHINX7が点眼薬として眼における血管新生を阻害することを証明するさらなるデータを示す。ならびに、
図13は、SRPK1を標的にすることによる、前立腺腫瘍増殖の阻害を証明する。
細胞培養
初代ヒトRPE単離は、Bristol Eye bank (Bristol Eye Hospital (BEH))から死後24時間以内に得られたヒトドナー眼球に対して実施された。網膜は脈絡膜RPEシートと一緒にペトリ皿に移され、細かく刻まれ、0.3mg/mlコラゲナーゼが補充されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM):F12(1:1)+GlutaMax(Gibco)中で15分間37℃で消化された。消化された脈絡膜RPEシートは、10%ウシ胎児血清(FBS)、0.5%PenStep(Invitrogen)が補充された培地(DMEM:F12+GlutaMax)中に懸濁され、1500rpm(251g)で10分、ペレット細胞へと回転された。ペレットは25%FBS(Gibco)が補充された培地中に再懸濁され、細胞培養フラスコ(Greiner)内で増殖され、80%コンフルエンスで分割された。ARPE−19(ATCC)細胞は、DMEM:F12+10%FBS中で培養され、80%コンフルエンスで分割された。
MVRL09、MVRL10(SPHINX)、MVRL16(SPHINX6)、MVRL17(SPHINX7)、SPHINX8、SPHINX9、SPHINX10、SPHINX12、SPHINX13、SPHINX14およびSRPIN340を含む候補化合物は、Kinase−Glo assay(Promega; Koresawa and Okabe, 2004)によってスクリーニングされ、その結果が表1に示される。9.6mM MOPS pH7および0.2nM EDTA pH8を含む反応バッファーは、10μΜ SRSF1 RSペプチド(NH2−RSPSYGRSRSRSRSRSRSRSRSNSRSRSY−OH(配列番号:1))および0.1μgの精製SRPK1キナーゼに添加された。候補化合物は、10μΜ〜0.5nΜで系列希釈され、反応混合物に添加され、SRPK1キナーゼが省略された(omitted)および化合物が省略されたウェルもまた対照として加えられた。すべてのウェルは、1%DMSOを含んでいた。1マイクロモーラーのATPが添加され、ATPマイナスのウェルは、バックグラウンド対照として使用された。次いで、プレートは30℃で10分間インキュベートされた。等量のKinase−Glo(Promega, 25μl)が各ウェルに添加され、プレートは、ARVO5x(Perkin Elmer)を使用して発光について測定された。
SRタンパク質リン酸化阻害剤、SRPIN340(N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチンアミド;Ascent Scientific, Cambridge)、MVRL09(N−[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド)、MVRL10(5−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]フラン−2−カルボ−オキサミド)が用いられた。〜60%コンフルエントの細胞は、少なくとも12時間血清飢餓され、5または10μΜ化合物阻害剤で処理された。24時間後にmRNAが抽出され、48時間後、タンパク質がさらなる分析のために抽出された。
定型的なPCRが、VEGF165およびVEGF165b mRNAを検出するために使用された。5−10%のcDNAが、以下を含む反応混合物に添加された:2×PCR Master Mix (Promega)、エキソン7b(5’−GGC AGC TTG AGT TAA ACG AAC−3’(配列番号:2))およびエキソン8bの3’UTR(5’−ATG GAT CCG TAT CAG TCT TTC CTG G−3’(配列番号:3))に相補的なプライマー(各1μΜ)、およびDNase/RNaseフリー水。全てのサンプルは、陰性対照(逆転写酵素なしの、水およびcDNA(−RT))、および陽性対照(プラスミド発現ベクター(pcDNA)中のVEGF165およびVEGF165b pcDNA)と並行して測定された。反応混合物は95℃で60秒間変性し、55℃で60秒間アニーリングし、72℃で60秒間伸長させて、30〜35回、温度サイクルされた(PCR Express, Thermo Electron Coorporation, Basingstoke)。PCR産物は、0.5μg/ml臭化エチジウム(BioRad)を含む2.5%アガロースゲル上で分離され、紫外線トランスイルミネーター(BioRad)下で可視化された。
タンパク質サンプル(30〜50μg)は、1×ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ローディングバッファー(100mM Tris−HCl、4%SDS、20%グリセロール、0.2%(w/v)ブロモフェノールブルー、および最終濃度5%2−メルカプトエタノール、 pH6.8)と混合された。タンパク質を変性させるために、サンプルは100℃で5分間煮沸された。
初代ヒトRPE細胞は、記載されるように(Gammons et al Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 54(9) 6052−6062)、24時間SPHINXの濃度を増加させて処理され、続いてRNA抽出され、前述されるように(Bates et al 2002)、VEGF165(200bp)またはVEGF165b(130bp)を検出するプライマーを用いてRT−PCRが行われた。細胞はSPHINX6および7で処理され、PCRが繰り返された。
6〜8週齢のC57/B6マウス(B&K Laboratories)およびアダルトノルウェー・ブラウンラット(Harlan Laboratories)は、50mg/kgケタミンおよび0.5mg/kgメデトミジンの混合物の腹腔内注射により麻酔された。2.5%塩酸フェニレフリンおよび1%トロピックアミドにより瞳孔が拡張された。4つの光凝固病変は、それぞれの眼で1〜2ディスク直径の距離で、乳頭周囲の分布で網膜血管の間に、クリプトン赤色レーザー(マウス:250mW,0.01s,75μm、ラット:200mW,0.01s,75μm、 IRIS Medical 810nm Oculight Slx laser)により届けられた(delivered)。処理時に網膜下気泡を有するレーザー病変のみが、研究に取り入れられた。レーザー光凝固後すぐに、動物は、両眼に硝子体内注射を受け(0日目および7日目)、または、片眼に100μg/mL SRPIN340もしくは異なる用量のSPHINX7(10μl体積)の一日二回の局所点眼薬および他の眼に対照ビヒクルが与えられた。動物は4日目または14日目のいずれかに間引かれ、眼は、網膜解剖およびタンパク質抽出のために外され、または、固定され摘出されイソレクチン−B4について脈絡膜染色され検査された。
1×106 PC−3 RFP(赤色蛍光タンパク質)細胞が、ヌードマウスの前立腺に外科的に投入された。腫瘍体積は、IVIS Lumina imaging systemを用いて毎週2回測定された(総フラックス:光子/秒として表される)。腫瘍が2×l09平均光子/秒に達すると、マウスは、20μg SPHINXまたはビヒクルのいずれかのIP注射で週に三回処理された。31日後、マウスは間引きされ、さらなる分析のために腫瘍が抽出された。N=9、p<0.01、2要因ANOVA。
インビボでのSRPIN340の薬物動態を決定するために、質量分析ベースの戦略が採用された。初めに、SRPIN340および分子誘導体MVRL09は、100μg/mlから0μg/mlまで水で系列希釈され(最初のストックはDMSOに溶解された)、分析された。クロマトグラムは、SRPIN340(349.1Da)およびMVRL09(351Da)に予想された分子量で明瞭なピークを作り出した。ピーク下面積が統合され、線形応答を確認するための濃度に対するプロットが観察された。SRPIN340は、20ngの硝子体内注射後の眼組織で、および5μgの単回局所適用後の眼組織で調べられた。単回投与後、マウスは1、4、8、24および48時間の時点で安楽死させられた。サンプル、SRPIN340(検体)および対照処理されたものは、ホモジナイズされ、等量(100μl)アセトニトリルまたはアセトンでサンプルからタンパク質が沈殿させられた。
特記しない場合、データは平均±SEMとして示される。すべてのデータ、グラフおよび統計的分析は、Microsoft Excel(Microsoft Office Software)、GraphPad Prism(GraphPad Software Inc.)、およびImage Jにより算出された。全ての結果は、p<0.05(*)、P<0.01(**)およびp<0.001(***)で統計的に有意であるとみなされた。
新規SRPK1阻害剤の同定
新規SRPK1および高度に関連するSRPK2阻害剤を同定するために、ある範囲の阻害剤がインビトロキナーゼアッセイ(Promega; Koresawa and Okabe, 2004)でスクリーニングされた。以前に同定されたSRPK阻害剤SRPIN340(Fukuhara et al., 2006)は、新規候補化合物MVRL10(5−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]フラン−2−カルボキサミド)およびMVRL09(N−[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド)の同定のための陽性対照として使用された。構造的誘導体SRPIN349は、陰性対照として使用された(図1)。SRPIN349はSRPIN340と同様の構成を有しているが、トリフルオロメチル部分の代わりに水素原子を有する。3つ全ての阻害剤は、SRPK1キナーゼを阻害するいくらかの能力を示し、MVRL09は10μΜより大きいIC50で最も低い効果である。SRPIN340およびMVRL10の両方が、それぞれ0.96μΜおよび0.85μΜのIC50値でSRPK1活性を強力に阻害した(図1B)。このアッセイで得られた結果は、SRPIN340について公表されたIC50と一致している(0.89μΜ; Fukuhara et al., 2006)。新規候補化合物MVRL16(SPHINX6)、MVRL17(SPHINX7)がまた、同じインビトロキナーゼアッセイを用いて同定され、それぞれ173nMおよび54nMのIC50値を示している(図7)。ピペラジン構造が欠落しているMVRL18(SPHINX8)、SPHINX9およびSPHINX10は、インビトロアッセイでは活性を示さなかった。
我々は、血管新生促進VEGFアイソフォームVEGF165の発現を低下させ、インビボにおいてCNVを阻害するため、SRPK1の小分子化合物阻害剤を使用した。我々は、阻害剤が、インビトロで、SRSF1 RSドメインのセリン残基のSRPK1リン酸化を防止することを同定した。SRPK1のSRSF1との相互作用は、文献(Aubol et al., 2003; Velazquez−Dones et al., 2005; Ngo et al., 2005)に詳しく記載されている。SRSF1は、VEGFを含む多数の遺伝子の選択的スプライシングを制御するプロトオンコジーンSRタンパク質である(Sanford et al., 2005)。ここで、我々は、ARPE−19細胞へのSRPK1阻害剤の反復投与がSRPK1発現非依存的にSRSF1の発現を低下させたことを示し、これはSRSF1のリン酸化がその細胞質安定性のために必要となる可能性があることを示唆している。さらに、SRPK1阻害剤SRPIN340およびMVRL09は、RNAレベルでVEGF165発現を低下させ、タンパク質レベルでの総VEGF発現を有意に低下させた。MVRL10はVEGFタンパク質レベルに影響を与えなかったが、促進型−および抗−血管新生VEGFアイソフォームの発現比率についてのさらなる調査が、MVRL10は抗血管新生VEGFアイソフォームの発現を優位にする比率に有意に切り替えたことを示した。100nMでのSPHINX7は、RNAレベルでVEGF165の量を低減すること(図9A)、タンパク質レベルでVEGF165bを増加させること(図9B)、および10μΜでSRSF1リン酸化を阻害すること(図10Aおよび10B)が示されている。マウスレーザー誘発CNVモデルにおいてインビボで試験した場合、3つ全ての阻害剤が新生血管病変の面積を低下させ、SPHINX7、SRPIN340およびMVRL10(SPHINX)は有意を達成した。
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Claims (19)
- 眼新生血管形成の用量依存治療または予防における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ;
R1は水素原子、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を表し;
R2は水素原子、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または1つ以上の置換基を有していてもよいアリール基を表し;
R3は1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、1つ以上の置換基を有していてもよい含窒素複素環、1つ以上の置換基を有していてもよい含酸素複素環、または1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環を表し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を表し;
Qは−C(O)−、−C(S)−、−SO2− −C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、またはC(O)NHC(S)−を表し;ならびに
Wは水素原子、アミノ、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、1つ以上の置換基を有していてもよい含窒素複素環、1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記式(II)で表される基を表す:
もしくは上記R5およびR6は隣接する窒素原子と一緒になって、1つ以上の置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく、前記複素環は1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
もしくは上記R5およびR6は1つ以上の置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基、または1つ以上の置換基を有していてもよい芳香族縮合シクロアルキリデン基であってもよい。 - 眼新生血管形成の局所治療または予防における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 前記眼新生血管形成の局所治療または予防が、用量依存的治療または予防である、請求項2に記載の使用のための化合物。
- 前記眼新生血管形成が、例えば加齢黄斑変性症のような脈絡膜新生血管形成である、請求項1、2または3に記載の使用のための化合物。
- 前記眼新生血管形成が、網膜新生血管形成である、請求項1、2または3に記載の使用のための化合物。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ;
R1は水素原子、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を表し;
R2は水素原子、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または1つ以上の置換基を有していてもよいアリール基を表し;
R3は1つ以上の置換基を有していてもよい含酸素複素環、または1つ以上の置換基を有していてもよい2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基を表し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を表し;
Qは−C(O)−、−C(S)−、−SO2− −C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、またはC(O)NHC(S)−を表し;ならびに
Wは水素原子、アミノ、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、1つ以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、1つ以上の置換基を有していてもよい含窒素複素環、1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記式(II)で表される基を表す:
もしくは上記R5およびR6は隣接する窒素原子と一緒になって、1つ以上の置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく、前記複素環は1つ以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
もしくは上記R5およびR6は1つ以上の置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基、または1つ以上の置換基を有していてもよい芳香族縮合シクロアルキリデン基であってもよい。 - 哺乳動物対象の抗血管新生治療において使用するための、請求項6に記載の化合物。
- 微小血管透過性亢進障害(microvascular hyperpermeability disorders)の治療もしくは予防における、またはVEGFXXXアイソフォームの血管新生促進透過性促進特性(pro−angiogenic pro−permeability properties)の制御における、または増加した透過性の無い(without increased permeability)上皮細胞生存の支援における、上皮濾過膜の開窓(fenestrations)の性質(例えば数密度および/またはサイズ)の低下における使用のための、請求項6に記載の化合物。
- 神経障害(neuropathic)および神経変性障害(neurodegenerative disorder)の治療もしくは予防における使用のための、またはインビボもしくはインビトロでの神経保護(neuroprotective)もしくは神経再生(neuroregenerative)剤としての使用のための、請求項6に記載の化合物。
- VEGFR2媒介性非炎症性疼痛(VEGFR2−mediated non−inflammatory pain)の治療または予防における使用のための、請求項6に記載の化合物。
- 子癇前症もしくはそれに関連する合併症を発症する雌性哺乳類(female mammal)のリスク、または母体の子癇前症に関連した胎児もしくは新生児の不全を発症する雌性哺乳類の胎児のリスクの低下における使用のための、請求項6に記載の化合物。
- 請求項6に記載の式(I)の化合物、任意に1つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、任意に1つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を含む、眼内注射に適した形態の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、任意に1つ以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を含む、眼への局所投与に適した形態の医薬組成物。
- R1がトリフルオロメチル基を表す、請求項6に記載の化合物、または請求項1〜5もしくは7〜11のいずれか1項に記載の使用のための化合物、または請求項12〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R3が、含酸素複素環または2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基を表し、それらのそれぞれが1つ以上の置換基を有していてもよい、請求項15に記載の化合物、使用のための化合物または医薬組成物。
- R3が、フェニル基または2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基により置換された含酸素複素環を表す、請求項16に記載の化合物、使用のための化合物または医薬組成物。
- Wが、1つ以上の置換基を有していてもよい4−モルホリノ基または1つ以上の置換基を有していてもよい1−ピペラジニル基を表す、請求項15〜17のいずれか1項に記載の化合物、使用のための化合物または医薬組成物。
- Wが、1−ピペラジニル基または4−メチル−1−ピペラジニル基または4−(ジメチルアミノ)エチル)−1−ピペラジニル基または4−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−ピペラジニル基を表す、請求項15〜18のいずれか1項に記載の化合物、使用のための化合物または医薬組成物。
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