JP6579714B2 - 化合物 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
nは、1、2、3または0であり;
R1は、H;1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、1以上の置換基を有していてもよい1個の窒素原子および1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい3個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、または1以上の置換基を有していてもよい、縮合芳香族複素環基であり;
Xは、CH、O、NHまたはNであり;
Yは、CH、O、NHまたはNであり;
Zは、O、S、NまたはNHであり;および
R2は、H、それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基;フェニル基;4〜8員の複素環基;または縮合芳香族複素環基である;
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
2.R1は、フェニル基、2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基、またはピリミジニル基であってもよく;
3.ZはOであり;
4.XおよびYはCHであり;
5.R2は、テトラヒドロピラニル基、フェニル基または2−もしくは3−もしくは4−ピリジル基を表してもよい。
(1)上記nが1または2であるような化合物;
(2)上記nが1であるような化合物;
(3)上記R1が、1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基;1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の複素環基または1以上の置換基を有していてもよい1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基であるような化合物;
(4)上記R1が2−または3−または4−ピリジル基であるような化合物;
(5)上記XおよびYがCHまたはNから独立して選択されるような化合物;
(6)上記XおよびYがともにCHであるような化合物;
(7)上記ZがOまたはSまたはNHであるような化合物;
(8)上記ZがOであるような化合物;
(9)上記R2が水素;C1−6アルキル基;1以上の置換基を有していてもよい4〜8員の炭素環;1以上の置換基を有していてもよい窒素を含有する4〜8員のヘテロアリール環、または1以上の置換基を有していてもよい酸素を含有する4〜8員のヘテロアリール環または縮合芳香族複素環基であるような化合物;
(10)上記R2が水素、メチルまたは1以上の置換基を有していてもよい窒素を含有する6員のヘテロアリール環であるような化合物;
(11)上記R2が1以上の置換基を有していてもよいピリジル環またはピリミジニル環であるような化合物;
(12)上記R2が2−または3−または4−ピリジル環であるような化合物
などが挙げられる。
本発明の化合物は、SRPK1特異的阻害剤である。ゆえに、SRPK1が関与する任意の疾患または症状を治療または予防する方法において使用されうる。そのような症状および治療を以下に記載する。
本発明の化合物は、抗血管新生治療に使用することができる。抗血管新生治療には、好ましくは、血管新生促進VEGFアイソフォーム(VEGFxxx)の異常な血管新生または異常な過剰産生に関連する任意の疾患または障害の治療または予防が含まれる。このような疾患および障害としては、例えば、血管疾患(例えば、血管収縮および血管収縮を特徴とする障害、ならびに心血管疾患)、悪性および良性新生物(例えば、血管新生依存性癌(例えば腫瘍性癌))、腫瘍転移、炎症性障害、糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病の他の合併症(例えば、糖尿病性血管新生)、トラコーマ、後腹膜肥厚、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、血管腫、移植角膜組織の免疫拒絶、眼損傷または感染に伴う角膜血管新生、オスラー−ウェーバー症候群、血管形成症、血友病関節、血管線維腫、毛細血管拡張症乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、ルベーゼ症、肥満、関節炎(例えば、関節リウマチ)、造血、脈管形成、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生内膜過形成、乾癬、多毛症および増殖性網膜症などが挙げられる。また、本発明による抗血管新生治療は、健康な患者に対して行われる非治療的処置、例えば化粧目的での血管発生を阻害するための治療的処置を含みうる。異常な血管新生および抗血管新生治療に関連する疾患および障害のさらなる詳細については、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2008/110777号を参照されたい。
SRPK1阻害剤としての本発明の化合物は、選択的にスプライスされたVEGFxxxbアイソフォームが関与する他の疾患の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、VEGFxxxbは、微小血管透過性亢進疾患、上皮細胞生存の障害および上皮濾過膜の開窓の障害に対して有効であることが、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2010/058227号に示されている。
急性肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、進行癌、アレルギー性呼吸器疾患、血管新生、関節炎、腹水、喘息、喘息または熱傷後の浮腫、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、骨吸収、水疱性類天疱瘡を含む表皮下水疱形成に関連する水疱性障害、心臓血管症状、糸球体またはメサンギウム細胞の増殖に関連する特定の腎疾患、慢性およびアレルギー性炎症、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、角膜血管新生、角膜疾患、冠状動脈および脳の側副血管新生、冠状動脈再狭窄、心臓病に続く損傷、疱疹状皮膚炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、内毒素性ショック、多形性紅斑、線維症、糸球体腎炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、グラム陰性敗血症、血管腫、肝硬変、肝不全、帯状疱疹、宿主対移植片反応(虚血再灌流傷害および腎臓、肝臓、心臓、および皮膚の同種移植片拒絶)、単純ヘルペス感染、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)からの感染、炎症、癌、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、ステント内再狭窄、ステント内狭窄、虚血、虚血性網膜−静脈閉塞、カポジ肉腫、ケロイド、急性炎症時の肝疾患、肺同種移植片拒絶(閉塞性気管支炎)、慢性閉塞性肺疾患、新生血管新生緑内障、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)、リンパ性白血病(リンパ球性白血病)、リンパ性白血病、網膜血管増殖に関連する眼疾患、オスラーウェーバーランデュ疾患、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、卵巣過刺激症候群、パジェット病、膵炎、類天疱瘡、多発性嚢胞腎疾患、ポリープ、閉経後骨粗鬆症、子癇前症、乾癬、肺水腫、肺線維症、肺サルコイドーシス、再狭窄、再狭窄、糖尿病性網膜症を含む網膜症、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症;リウマチ性関節炎、関節リウマチ、ルベーゼ症、サルコイドーシス、敗血症、脳卒中、滑膜炎、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、血栓性細小血管症症候群、外傷、腫瘍関連血管新生、血管移植片再狭窄、移植片拒絶反応、血管移植片再狭窄、フォンヒッペルリンダウ病、創傷治癒。
SRPK1阻害剤としての本発明の化合物は、選択的にスプライスされたVEGFxxxbアイソフォームが関与する他の疾患の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、国際公開第2009/106855号(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)において、VEGFxxxbが神経保護効果および神経再生効果を有することが示されている。
SRPK1阻害剤としての本発明の化合物は、選択的にスプライスされたVEGFxxxbアイソフォームが関与する他の疾患の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、国際公開第2011/148200号(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)において、VEGFxxxbが哺乳動物のVEGFR2媒介性の非炎症性疼痛に対して鎮痛効果を有することが示されている。
SRPK1阻害剤としての本発明の化合物は、選択的にスプライスされたVEGFxxxbアイソフォームが関与する他の疾患の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、国際公開第2011/036429号(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)において、妊娠したメスの哺乳動物のVEGFxxxbレベルの低下は、メスの哺乳動物が子癇前症を発症するリスクを増加させることが示されている。したがって、本発明の化合物は、妊娠中のメスの哺乳動物のVEGFxxxbレベルを上昇させて、子癇前症、メスの哺乳動物が子癇前症またはそれに関連する合併症を発症する、またはメスの哺乳動物の胎児が母体の子癇前症に関連する胎児または新生児の欠損を発症するリスクを低減させる。
本発明の化合物は、式(I)によって定義される通りであり、キナーゼSRPK1およびSRPK2の一方または両方の阻害剤であることが示されており、ゆえに本明細書に記載の治療に有用である。
本発明の化合物は、必要に応じて、例えば、これに制限されないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト(例えばL−ドーパ)、COMT阻害剤、MAO−B阻害剤、抗コリン作動薬、アセチルコリンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、AMPA受容体アゴニスト、GABA受容体アゴニスト、NMDA受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体アゴニスト、ジゴキシン、ドブタミン、抗炎症薬、神経栄養因子、スタチン、アデノシンA2a受容体アンタゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、免疫調節剤、カンナビノイドアゴニスト、インターフェロンまたは三環系抗うつ薬から選択される1種以上の追加の活性薬剤とともに同時投与してもよい。
本明細書における式(I)の定義において、「C1−6アルキル基」とは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、炭素数1〜6の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を除いた1価の基である。具体的には、C1−6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、2,3−ジメチル−2−ブチル基等のアルキル基が挙げられる。
1.4〜8個の原子で環が構成され、
2.環を構成する原子の1個または2個はヘテロ原子であり、
3.環内に1以上の二重結合が含まれていてもよく、
4.1〜3個のカルボニル基が環に含まれていてもよく、かつ
5.基が単環式である。
本発明による化合物は、活性薬剤および任意の適切な追加成分を含む組成物の形態で投与してもよい。組成物は、例えば、局所投与(例えば、点眼剤もしくはクリームもしくはローション)もしくは非経口投与(例えば、注射、移植または注入)に好適な医薬組成物(医薬)であってもよい。あるいは、組成物は、例えば、食料品、食品サプリメント、飲料または飲料サプリメントであってもよい。
本明細書で使用される「治療する」または「予防する」という表現および類似の用語は、一般的な医学的および精神医学的慣習に従って利用可能な試験のいずれかに従って判定されるように、障害を除去もしくは回避する、またはその症状を緩和することを意図した、予防的、治癒的および緩和的ケアを含む健康管理のすべての形態を指す。「治療または予防する」という表現には、特定の結果を達成する合理的な期待を狙っているが、必ずしもそうとは限らない介入が含まれる。「治療または予防する」という表現の範疇には、障害の進行を遅延または停止させるのに成功する介入が含まれる。
本明細書で使用される「影響を受けやすい(susceptible to)」という表現および類似の用語は、個体または障害の既知の危険因子を用いて評価されるように、医学的もしくは精神医学的障害、または性格変化を発症するリスクが通常よりも高い個体を特に指す。そのような個体は、例えば、投薬が処方され、かつ/または特別な食事、生活様式もしくは同様の推奨がその個体になされる程度に、1以上の特定の障害または人格の変化を発症する実質的なリスクを有すると分類されてもよい。
本明細書で使用される「非治療法(non−therapeutic method)」との表現は、特に、神経学的または心理学的種類の機能を正常化または増強または改善するために、正常範囲内で神経学的または心理学的に罹患した個体に対して行われる介入を指す。非治療的に適切に治療されうる神経学的機能としては、例えば、特に症状のスケールのより緩やかな収束、ならびに軽度の異常な行動や性格の特性への、認知(思考、推論、記憶、想起、想像力および学習など)、集中および注意等が挙げられる。非治療的に適切に治療することができる心理的機能としては、例えば、人間の行動、気分、人格および社会的機能(例えば、悲しみ、不安、うつ病、不機嫌、不機嫌、10代の気分、睡眠パターンの乱れ、鮮やかな夢、悪夢、夢遊病)等が挙げられる。
本明細書で使用される「標準化」との表現および類似する用語は、特に、正常と特徴づけられる状態に実際に到達するか否かにかかわらず、一般的な正常な神経学的または精神医学的な健康の特徴である状態への生理学的調整を指す。
本発明は、ヒトの治療に有用であることに加えて、広範囲の哺乳動物においても有用である。このような哺乳動物としては、例えば、例えば動物園の非ヒト霊長類(例えば、類人猿、サル、およびエルム)、猫またはイヌ等のコンパニオン動物、ウマおよびポニーなどの労働およびスポーツ動物、家畜(例えばブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ、ウシ、ウシ)、ならびに実験動物(例えば、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、アレチネズミまたはモルモット)等が挙げられる。
[合成プロトコル]
化合物の一般的な合成プロトコルを以下のスキーム1に示し、化合物12の合成例(本明細書ではSPHINX31ともいう)を下のスキーム2に示す。これらの化合物は様々な方法で合成することができるが、これは最短かつ最も効率的である。このプロトコルを変形して本明細書に記載の他の化合物を合成することは、当業者の願望の範囲内である。
t−ブチル4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3)
候補化合物をKinase−Gloアッセイ(Promega;KoresawaおよびOkabe、2004)によりスクリーニングし、その結果を表1および表2に示す。9.6mM MOPS pH7および0.2nM EDTA pH8を含む反応緩衝液を、10μM SRSF1 RSペプチド(NH2−RSPSYGRSRSRSRSRSRSRSRSNSRSRSY−OH(配列番号1))および精製SRPK1キナーゼ0.1μgに添加した。候補化合物を10μM〜0.5nMで連続希釈して反応混合物に添加し、SRPK1キナーゼを省いたウェルおよび化合物を省いたウェルも対照として加えた。全てのウェルは1%のDMSOを含有していた。1マイクロモルのATPを添加し、ATPを差し引いたウェルをバックグラウンド対照として用いた。次いで、プレートを30℃で10分間インキュベートした。等量のキナーゼ−Glo(Promega、25μl)を各ウェルに添加し、プレートをFluostar Optima(BMG Labtech)を用いて発光について読み取った。
SRSK1発現を抑制できないWT1突然変異体を有するDDS細胞(DDS=Denys Drash症候群)とも呼ばれるDenys Drash足細胞を、SPHINX31、または参照化合物であるSPHINX7もしくはSPHINXの濃度を増加させて処理した。
6〜8週齢のC57/B6マウス(B&K Laboratories)および成人ノルウェーブラウンラット(Harlan Laboratories)を、50mg/kgケタミンおよび0.5mg/kgメデトミジンの混合物の腹腔内注射により麻酔した。瞳孔を2.5%フェニレフリン塩酸塩および1%トロピカミドで拡張した。各眼の1〜2の円板直径の距離での乳頭周囲分布における網膜血管間にクリプトンレッドレーザー(マウス:250mW、0.01s、75μm、ラット:200mW、0.01s、75μm、IRIS Medical 810nm Oculight Slxレーザー)で4つの光凝固病変をもたらした。治療時に網膜下の泡を伴うレーザー病変のみがこの試験に含まれた。レーザー光凝固の直後、動物には、両眼に硝子体内注射(0日目および7日目)を与えるか、片眼に対照化合物SRPIN340、SPHINX7またはSPHINX31を、他方の眼にコントロール賦形剤を1日2回局所点眼した。動物を4日目または14日目に採取し、眼を網膜解剖およびタンパク質抽出のために固定しないか、または固定および除核し、脈絡膜をイソレクチン−B4について染色し、またはフルオレセイン血管造影によって画像化した。
IonWorksパッチクランプ電気生理学を用いて、化合物をヒトether−a−go−go関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について試験した。3倍段階希釈液(Essen Biosciences)を用いて8点の濃度−応答曲線を作成した。
ウサギは、片眼につき50μgのSPHINX31、および50μgのパゾパニブを200μlの点眼液として用いて、6日間毎日3回処置した。最後の点眼から12時間後にウサギを剖検し、血液および肝臓を採取し、網膜を脈絡膜/強膜から切断し、切開を行い、平らにし、写真を撮影した。両眼の区画を17の異なる領域に切断した。すべてのサンプルを秤量した。網膜および脈絡膜/強膜試料ならびに上記の肝臓および血漿から逆相抽出により化合物を抽出し、目の異なる領域、血液および肝臓において質量分析で定量した。各試料に対し、SPHINX31およびパゾパニブについて組織1グラム当たりの量を計算し、平均化した。
眼用滴剤として1眼につき2μgのSPHINX31でマウスを6日間処理し、製造業者の指示により推奨されるようにMicron IV Ganzfield ERGシステムを用いてERGを行った。
10μg/mlメラニン中で、10μg/ml のSPHINX31またはパゾパニブを37℃で1時間インキュベートした。次いで、溶液を15kgで15分間回転させ、上清を回収し、化合物をアセトニトリルで抽出した。次に、それらを定量のために質量分析に供した。
[新規SRPK1阻害剤の同定]
新規なSRPK1阻害剤を同定するために、さまざまな阻害剤をインビトロキナーゼアッセイ(Promega;KoresawaおよびOkabe、2004)でスクリーニングした。以前に同定されたSRPK阻害剤SPHINXおよびSPHINX7を新規候補の同定のための陽性対照として用いた。キナーゼアッセイは、表1の化合物12〜14(それぞれSPHINX31〜33と呼ばれる)が、以前に報告された化合物と比較して10〜20倍の効力の上昇を有することを示しており、IC50値が3.2〜17nMであることを示した(図1)。
Bressler,S.,Bressler,N.M.,Clemons,T.,Ferris,F.L.,Milton,R.C.,Klien,R.,Klien,B.およびAge−Related Eye Dis Study,G.(2004)「片側性血管新生AMD患者の仲間の眼における新血管AMDの発生のための眼の危険因子」,Investigative Ophthalmology & Visual Science,45,U924−U924.
Ferris,F.L.,Fine,S.L.およびHyman,L.(1984)「新血管黄斑症による加齢黄斑変性および失明」,Archives of Ophthalmology,102(11),1640−1642.
Patz,A.,Fine,S.L.,Finkelstein,D.およびYassur,Y.(1977)「黄斑診断と脈絡膜血管新生の管理」,Transactions American Academy of Ophthalmology and Otolaryngology,83(3),468−475.
Fine,S.L.,Berger,J.W.,Maguire,M.G.およびHo,A.C.(2000)「薬物療法:加齢性黄斑変性」,New England Journal of Medicine,342(7),483−492.
Campochiaro,P.A.,Nguyen,Q.D.,Shah,S.M.,Klein,M.L.,Holz,E.,Frank,R.N.,Saperstein,D.A.,Gupta,A.,Stout,J.T.,Macko,J.,DiBartolomeo,R.およびWei,L.L.(2006)「新生血管関連黄斑変性のためのアデノウイルスベクター送達色素上皮由来因子:第I相臨床試験の結果」,Human Gene Therapy,17(2),167−176.
Dvorak,H.F.,Brown,L.F.,Detmar,M.およびDvorak,A.M.(1995)「血管透過性因子血管内皮増殖因子、微小血管透過性および血管新生」,American Journal of Pathology,146(5),1029−1039.
D’Amore,P.A.,Shima,D.T.,Adamis,A.P.,Yeo,K.T.,Yeo,T.K.,Allende,R.およびFolkman,J.(1994)「低酸素によるVEGF/VPFと塩基性FGFの分化制御」,Faseb Journal,8(4),A116−A116.
Spilsbury,K.,Garrett,K.L.,Shen,W.Y.,Constable,I.J.およびRakoczy,P.E.(2000)網膜「色素上皮における血管内皮増殖因子(VEGF)の過剰発現は、脈絡膜血管新生の発達につながる」,American Journal of Pathology,157(1),135−144.
Anderson,D.H.,Mullins,R.F.,Hageman,G.S.およびJohnson,L.V.(2002)「視点−老化の眼におけるドルーゼ形成における局所炎症の役割」,American Journal of Ophthalmology,134(3),411−431.
Das,A.,Fanslow,W.,Cerretti,D.,Warren,E.,Talarico,N.およびMcGuire,P.(2003)「アンジオポエチン/Tek相互作用がMMP−9発現および網膜血管新生を調節する」,Laboratory Investigation,83(11),1637−1645.
Leung,D.W.,Cachianes,G.,Kuang,W.J.,Goeddel,D.V.およびFerrara,N.(1989)「血管内皮増殖因子は分泌された血管新生マイトジェンである」,Science,246(4935),1306−1309.
Jingjing,L.,Xue,Y.,Agarwal,N.およびRoque,R.S.(1999)「ヒトミュラー細胞は、血管内皮増殖因子の新しいスプライシング変異体であるVEGF183を発現する」,Iovs,40(3),752−759.
Houck,K.A.,Ferrara,N.,Winer,J.,Cachianes,G.,Li,B.およびLeung,D.W.(1991)「血管内皮増殖因子ファミリー−第4分子種の同定とRNAの選択的スプライシングの特徴付け」,Molecular Endocrinology,5(12),1806−1814.
Mineur,P.,Colige,A.C.,Deroanne,C.F.,Dubail,J.,Kesteloot,F.,Habraken,Y.,Noel,A.,Voo,S.,Waltenberger,J.,Lapiere,C.M.,Nusgens,B.V.およびLambert,C.A.(2007)「新たに同定された生物学的に活性でタンパク質分解耐性のVEGF−AアイソフォームVEGF111は、遺伝毒性物質によって誘導される」Journal of Cell Biology,179(6),1261−1273.
Tischer,E.,Gospodarowicz,D.,Mitchell,R.,Silva,M.,Schilling,J.,Lau,K.,Crisp,T.,Fiddes,J.C.およびAbraham,J.A.(1989)「血管内皮増殖因子 − 血小板由来成長因子遺伝子ファミリーの新しいメンバー」,Biochemical and Biophysical Research Communications,165(3),1198−1206.
Neufeld,G.,Cohen,T.,Gengrinovitch,S.およびPoltorak,Z.(1999)「血管内皮成長因子(VEGF)およびその受容体」,Faseb Journal,13(1),9−22.
Bates,D.O.,Cui,T.G.,Doughty,J.M.,Winkler,M.,Sugiono,M.,Shields,J.D.,Peat,D.,Gillatt,D.およびHarper,S.J.(2002)「血管内皮増殖因子の阻害スプライスバリアントであるVEGF(165)bは、腎細胞癌において下方制御されている」,Cancer Research,62(14),4123−4131.
Woolard,J.,Wang,W.Y.,Bevan,H.S.,Qiu,Y.,Morbidelli,L.,Pritchard−Jones,R.O.,Cui,T.G.,Sugiono,M.,Waine,E.,Perrin,R.,Foster,R.,Digby−Bell,J.,Shields,J.D.,Whittles,C.E.,Mushens,R.E.,Gillatt,D.A.,Ziche,M.,Harper,S.J.およびBates,D.O.(2004)「VEGF(165)b、阻害性血管内皮増殖因子スプライスバリアント:作用機序、血管新生に対するインビボ効果および内因性タンパク質発現」,Cancer Research, 64(21),7822−7835.
Perrin,R.M.,Konopatskaya,O.,Qiu,Y.,Harper,S., Bates,D.O.およびChurchill,A.J.(2005)「糖尿病性網膜症は、血管内皮増殖因子の抗血管新生アイソフォームから血管新生促進アイソフォームへのスプライシングの切り替えに関連している」,Diabetologia,48(11),2422−2427.
Varey,A.H.R.,Rennel,E.S.,Qiu,Y.,Bevan,H.S.,Perrin,R.M.,Raffy,S.,Dixon,A.R.,Paraskeva,C.,Zaccheo,O.,Hassan,A.B.,Harper,S.J.およびBates,D.O.(2008)「抗血管新生VEGF−AアイソフォームであるVEGF(165)bは、実験的な結腸直腸癌において、ベバシズマブ処理に結合し、阻害する:血管新生VEGF−Aアイソフォームのバランスは治療に影響を与える」,British Journal of Cancer,98(8),1366−1379.
Pritchard−Jones,R.O.,Dunn,D.B.A.,Qiu,Y.,Varey,A.H.R.,Orlando,A.,Rigby,H.,Harper,S.J.およびBates,D.O.(2007)「悪性メラノーマにおけるVEGFの阻害アイソフォームであるVEGF(xxx)bの発現」,British Journal of Cancer,97(2),223−230.
Hua,J.,Spee,C.,Kase,S.,Rennel,E.S.,Magnussen,A.L.,Qiu,Y.,Varey,A.,Dhayade,S.,Churchill,A.J.,Harper,S.J.,Bates,D.O.およびHinton,D.R.(2010)「組換えヒトVEGF(165)bは実験的な脈絡膜血管新生を阻害する」,Investigative Ophthalmology & Visual Science,51(8),4282−4288.
Magnussen,A.L.,Rennel,E.S.,Hua,J.,Bevan,H.S.,Long,N.B.,Lehrling,C.,Gammons,M.,Floege,J.,Harper,S.J.,Agostini,H.T.,Bates,D.O.およびChurchill,A.J.(2010)「VEGF−A(165)bは網膜における細胞保護作用および抗血管新生作用を有する」,Investigative Ophthalmology & Visual Science,51(8),4273−4281.
Gragoudas,E.S.(2004)「眼の血管新生におけるVEGF阻害試験−1(VEGION−1):第II相/第III相Macugen(TM)(ペガプタニブナトリウム)臨床試験の有効性の結果」,Iovs,45(Suppl. 1),U924.
Rosenfeld,P.J.,Rich,R.M.およびLalwani,G.A.(2006)「ラニビズマブ:第III相臨床試験結果」,Ophthalmology clinics of North America,19(3),361−72.
Brown,D.M.,Kaiser,P.K.,Michels,M.,Soubrane,G.,Heier,J.S.,Kim,R.Y.,Sy,J.P.,Schneider,S.およびGrp,A.S.(2006)「新生血管年齢関連黄斑変性のためのラニビズマブ対ベルテポルフィン」,New England Journal of Medicine,355(14),1432−1444.
Brown,D.M.,Michels,M.,Kaiser,P.K.,Heier,J.S.,Sy,J.P.およびIanchulev,T.(2009)「血管新生黄斑変性のためのラニビズマブ対Verteporfin光力学療法:ANCHOR研究の2年間の結果」,Ophthalmology,116(1),57−65.
Schmidt−Erfurth,U.,Eldem,B.,Guymer,R.,Korobelnik,J.−F.,Schlingemann,R.O.,Axer−Siegel,R.,Wiedemann,P.,Simader,C.,Gekkieva,M.,Weichselberger,A.およびGrp,E.S.(2011)「新生血管年齢関連黄斑変性症における月間〜四半期のラニビツマブ治療の有効性と安全性:EXCITE研究」,Ophthalmology,118(5).
Good,T.J.およびKahook,M.Y.(2010)「緑内障の病態生理におけるエンドセリンの役割」,Expert Opinion on Therapeutic Targets,14(6),647−654.
Jager,R.D.,Aiello,L.P.,Patel,S.C.およびCunningham,E.T.(2004)「硝子体内注射のリスク:包括的レビュー」,Retina−the Journal of Retinal and Vitreous Diseases,24(5),676−698.
Nowak,D.G.,Amin,E.M.,Rennel,E.S.,Hoareau−Aveilla,C.,Gammons,M.,Damodoran,G.,Hagiwara,M.,Harper,S.J.,Woolard,J.,Ladomery,M.R.およびBates,D.O.(2010)「血管新生促進アイソフォームから抗血管新生アイソフォームへの血管内皮増殖因子(VEGF)スプライシングの調節」,Journal of Biological Chemistry,285(8),5532−5540.
Amin,E.M.,Oltean,S.,Hua,J.,Gammons,M.V.R.,Hamdollah−Zadeh,M.,Welsh,G.I.,Cheung,M.−K.,Ni,L.,Kase,S.,Renne,E.S.,Symonds,K.E.,Nowak,D.G.,Royer−Pokora,B.,Saleem,M.A.,Hagiwara,M.,Schumacher,V.A.,Harper,S.J.,Hinton,D.R.,Bates,D.O.およびLadomery,M.R.(2011)「VEGFスプライシングを改変することでWT1突然変異体はSRPK1が下流の血管新生標的であることを明らかにする」,Cancer Cell, 20(6),768−780.
Sanford,J.R.,Ellis,J.D.,Cazalla,D.およびCaceres,J.F.(2005a)「可逆的リン酸化は、スプライシング因子2/選択的スプライシング因子の核および細胞質の機能に特異的に影響する」,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,102(42),15042−15047.
Nowak,D.G.,Woolard,J.,Amin,E.M.,Konopatskaya,O.,Saleem,M.A.,Churchill,A.J.,Ladomery,M.R.,Harper,S.J.およびBates,D.O.(2008)「VEGFの血管新生促進アイソフォームおよび抗血管新生アイソフォームの発現は、スプライシングおよび成長因子によって特異的に調節される」,Journal of Cell Science,121(20),3487−3495.
Doukas,J.,Mahesh,S.,Umeda,N.,Kachi,S.,Akiyama,H.,Yokoi,K.,Cao,J.,Chen,Z.,Dellamary,L.,Tam,B.,Racanelli−Layton,A.,Hood,J.,Martin,M.,Noronha,G.,Soll,R.およびCampochiaro,P.A.(2008)「多標的キナーゼ阻害剤の局所投与は、脈絡膜血管新生および網膜浮腫を抑制する」,Journal of Cellular Physiology,216(1),29−37.
Fukuhara,T.,Hosoya,T.,Shimizu,S.,Sumi,K.,Oshiro,T.,Yoshinaka,Y.,Suzuki,M.,Yamamoto,N.,Herzenberg,L.A.およびHagiwara,M.(2006)「ウイルス複製中の宿主SRタンパク質キナーゼおよびRNAスプライシング機構の利用」,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,103(30),11329−11333.
Rennel,E.S.,Regula,J.T.,Harper,S.J.,Thomas,M.,Klein,C.およびBates,D.O.(2011)「Ang−2特異的ヒト中和抗体が眼血管新生を阻害する」,Microcirculation,18(7).
Aubol,B.E.,Chakrabarti,S.,Ngo,J.,Shaffer,J.,Nolen,B.,Fu,X.D.,Ghosh,G.およびAdams,J.A.(2003)「選択的スプライシング因子/スプライシング因子2の進行性リン酸化」,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,100(22),12601−12606.
Velazquez−Dones,A.,Hagopian,J.C.,Ma,C.T.,Zhong,X.Y.,Zhou,H.L.,Ghosh,G.,Fu,X.D.およびAdams,J.A.(2005)「SRPK1およびClk/StyによるASF/SF2リン酸化の質量分析および動態分析」,Journal of Biological Chemistry,280(50),41761−41768.
Ngo,J.C.K.,Chakrabarti,S.,Ding,J.H.,Velazquez−Dones,A.,Nolen,B.,Aubol,B.E.,Adams,J.A.,Fu,X.D.およびGhosh,G.(2005)「スプライシング因子ASF/SF2のリン酸化におけるSRPKとClk/Styキナーゼとの相互作用は、ASF/SF2内のドッキングモチーフによって調節される」,Molecular Cell,20(1),77−89.
Xu,J.,Dou,T.,Liu,C.,Fu,M.,Huang,Y.,Gu,S.,Zhou,Y.およびXie,Y.(2011)「血管内皮成長因子Aにおける選択的スプライシングエキソンの進化」,Gene,487(2).
Caires,K.C.,de Avila,J.M.,Cupp,A.S.およびMcLean,D.J.(2012)「VEGFAファミリーのアイソフォームは、インビボでの精子幹細胞ホメオスタシスを調節する」,Endocrinology,153(2).
Zhao,M.,Shi,X.,Liang,J.,Miao,Y.,Xie,W.,Zhang,Y.およびLi,X.(2011)「酸素誘発性網膜症のマウスモデルにおけるVEGFの血管新生促進性および抗血管新生アイソフォームの発現」,Experimental Eye Research,93(6),921−926.
Harris,S.,Craze,M.,Newton,J.,Fisher,M.,Shima,D.T.,Tozer,G.M.およびKanthou,C.(2012)「抗血管新生VEGF(VEGFxxxb)アイソフォームが存在するか?訓話」,Plos One,7(5).
McFee,R.M.,Rozell,T.G.およびCupp,A.S.(2012)「血管新生促進および抗血管新生VEGFAアイソフォームのバランスは、卵胞発達を調節する」,Cell and Tissue Research,349(3).
Ishida,S.,Usui,T.,Yamashiro,K.,Kaji,Y.,Amano,S.,Ogura,Y.,Hida,T.,Oguchi,Y.,Ambati,J.,Miller,J.W.,Gragoudas,E.S.,Ng,Y.S.,D’Amore,P.A.,Shima,D.T.およびAdamis,A.P.(2003)「VEGF(164)媒介性炎症は、病的ではあるが、生理的ではない、虚血誘導性の網膜血管新生に必要である」,Journal of Experimental Medicine,198(3),483−489.
Geroski,D.H.およびEdelhauser,H.F.(2000)「後眼部眼疾患のためのドラッグデリバリー」,Investigative Ophthalmology & Visual Science,41(5),961−964.
Keyt,B.A.,Nguyen,H.V.,Berleau,L.T.,Duarte,C.M.,Park,J.,Chen,H.およびFerrara,N.(1996)「KDRおよびFLT−1受容体に結合する血管内皮増殖因子決定因子の同定−部位特異的変異誘発による受容体選択的VEGF変異体の生成」,Journal of Biological Chemistry,271(10),5638−5646.
Stalmans,I.,Ng,Y.S.,Rohan,R.,Fruttiger,M.,Bouche,A.,Yuce,A.,Fujisawa,H.,Hermans,B.,Shani,M.,Jansen,S.,Hicklin,D.,Anderson,D.J.,Gardiner,T.,Hammes,H.P.,Moons,L.,Dewerchin,M.,Collen,D.,Carmeliet,P.およびD’Amore,P.A.(2002)「VEGFアイソフォームを選択的に発現するマウスの網膜における細動脈および静脈のパターニング」,Journal of Clinical Investigation,109(3).
Gammons,M.V.,Dick,A.D.,Harper,S.J.,Bates,D.O.(2013)「SRPK1阻害は、未熟児網膜症のラットモデルにおいてVEGFスプライシングを調節して病理学的血管新生を低減する」Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.vol.54(8)5797−5806.
Gammons,M.V.,Fedorov,O.,Ivison,D.,Du,C.,Clark,T.,Hopkins,C.,Hagiwara,M.,Dick,A.D.,Cox,R.,Harper,S.J.,Hancox,J.C.およびBates,D.O.(2013)「局所抗血管新生SRPK1阻害剤は、滲出性AMDのげっ歯類モデルにおいて脈絡膜血管新生を低減させる」Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.54(9)6052−6062.
Federov O,Niesen FH,Knapp S.「示差走査型蛍光光度計を用いたキナーゼ阻害剤選択性プロファイリング」In: Kuster B,ed.「キナーゼ阻害剤:方法およびプロトコル」:Springer,2011:109−18.
Carter JG,Gammons MV,Damodaran G,Churchill AJ,Harper SJ,Bates DO.(2015)「VEGF−Aのカルボキシル末端は、抗血管新生療法の潜在的標的である」Angiogenesis 18(1),23−30.
Claims (15)
- 眼血管新生の用量依存的な治療もしくは予防における使用のための、眼血管新生の局所的な治療もしくは予防における使用のための、または用量依存的な治療もしくは予防である眼血管新生の局所的な治療もしくは予防における使用のための、式(I):
式中、
nは、1、2、3または0であり;
R1は、1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、1以上の置換基を有していてもよい1個の窒素原子および1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい3個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、または1以上の置換基を有していてもよい、縮合芳香族複素環基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CHまたはNであり;
Zは、O、SまたはNHであり;および
R2は、H、それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基;フェニル基;4〜8員の複素環基;または縮合芳香族複素環基である;
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - nは、1、2、3または0であり;
R1は、1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を有する4〜8員の複素環基、1以上の置換基を有していてもよい1個の窒素原子および1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基、または1以上の置換基を有していてもよい2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CHまたはNであり;
Zは、O、SまたはNHであり;および
R2は、フェニル基;4〜8員の複素環基または縮合芳香族複素環基である、請求項1に記載の式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 前記眼血管新生は脈絡膜血管新生である、請求項1または2に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記眼血管新生は網膜血管新生である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 哺乳動物患者の抗血管新生治療における使用のための、または用量依存的な治療である哺乳動物患者の抗血管新生治療における使用のための、請求項1または2に記載の式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記抗血管新生治療は癌の治療を含む、請求項5に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
- a.微小血管透過性亢進疾患の治療または予防における、またはVEGFxxxアイソフォームの血管新生誘導の浸透亢進特性(pro−permeability properties)の制御における、または透過性の増加なしでの上皮細胞の生存の支持における、または上皮濾過膜の開窓(fenestrations of epithelial filtration membranes)の性質の低下における使用のための、
b.神経障害および神経変性疾患の治療もしくは予防における使用のための、もしくはインビボもしくはインビトロにおける神経保護剤もしくは神経再生剤としての使用のための、
c.VEGFR2媒介性の非炎症性疼痛の治療もしくは予防における使用のための、または
d.メスの哺乳動物が子癇前症もしくはそれに関連する合併症を発症する、もしくはメスの哺乳動物の胎児が母体の子癇前症に関連する胎児もしくは新生児の欠陥を発症するリスクの低減における使用のための、請求項1または2に記載の式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 式(I):
式中、
nは、1、2、3または0であり;
R1は、1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、1以上の置換基を有していてもよい1個の窒素原子および1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基;1以上の置換基を有していてもよい3個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、または1以上の置換基を有していてもよい、縮合芳香族複素環基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CHまたはNであり;
Zは、O、SまたはNHであり;および
R2は、H、それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基;フェニル基;4〜8員の複素環基または縮合芳香族複素環基である、を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - nは、1、2、3または0であり;
R1は、1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基;1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、1以上の置換基を有していてもよい1個の窒素原子および1個の酸素原子を含む4〜8員の複素環基、または1以上の置換基を有していてもよい2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CHまたはNであり;
Zは、O、SまたはNHであり;および
R2は、フェニル基;4〜8員の複素環基または縮合芳香族複素環基である、
請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - R1は、
a.1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を含む4〜8員の複素環基、
b.1以上の置換基を有していてもよい、1個の窒素原子を含む6員の芳香族複素環基、
c.それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、2−、3−もしくは4−ピリジル基、
d.1以上の置換基を有していてもよい、ピリミジニル基、
e.1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基、または
f.1以上の置換基を有していてもよい、フェニル基
を表す、請求項8または9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - R2は、1以上の置換基を有していてもよい、窒素もしくは酸素を含有する4〜8員の芳香族複素環を表す、または、R2は、1以上の置換基を有していてもよい、窒素を含有する4〜8員の芳香族複素環を表す、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
- R2は、
a.それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、2−、3−もしくは4−ピリジル基、
b.1以上の置換基を有していてもよい、酸素を含有する4〜8員の複素環、
c.1以上の置換基を有していてもよい、4〜8員の炭素環基、
d.1以上の置換基を有していてもよい、フェニル基、
e.H、もしくは1以上の置換基を有していてもよいC1−6アルキル、
f.1以上の置換基を有していてもよい、メチル基、または
g.1以上の置換基を有していてもよい、テトラヒドロピラニル基
を表す、請求項8〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - a.XおよびYはCHであり、かつ、ZはOである、
b.XおよびYはCHであり、かつ、ZはSである、
c.XおよびYはNであり、かつ、ZはOである、または
d.XはNであり、YはCHであり、かつ、ZはOであり、
この際、nは1もしくは2であってもよい、請求項8〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - nは、1または2であり、
R 1 は、それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、2−、3−もしくは4−ピリジル基またはフェニル基であり、
R 2 は、H、または、それぞれ1以上の置換基を有していてもよい、C 1−6 アルキル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、もしくはテトラヒドロピラニル基であり、
XおよびYはCHであり、かつ、ZはOである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)を有する化合物を含む医薬組成物、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)を有する化合物、1以上の他の活性成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、または眼内注射に適した形態もしくは眼への局所投与に適した形態である請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)を有する化合物を含む医薬組成物。
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