JP2008513532A - ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2008513532

本発明は式（Ｉ）の化合物、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害剤としてのそれらの使用ならびに該式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供し、式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｓ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＺは定義された意味を有する。

Description

発明の分野
本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤として作用する化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。さらに本発明は、開示される阻害剤の製造方法、それらを含んでなる組成物及び例えば薬剤としてのそれらの使用方法を提供する。
ｐ５３は腫瘍サプレッサータンパク質であり、細胞増殖と細胞成長停止／アポトーシスの間のバランスの調節において重要な役割を果たす。正常な条件下で、ｐ５３の半減期は非常に短く、結局細胞中のｐ５３のレベルは低い。しかしながら、細胞ＤＮＡ損傷又は細胞ストレス（例えばオンコジーン活性化、末端小粒びらん（ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｅｒｏｓｉｏｎ）、低酸素）に反応して、ｐ５３のレベルは上昇する。このｐ５３レベルの上昇は、細胞を成長停止又はアポトーシスの過程に推進する複数の遺伝子の転写の活性化を生ずる。かくしてｐ５３の重要な機能は、損傷を受けた細胞の制御されない増殖を妨げ、かくしてガンの発生から生物を保護することである。
ＭＤＭ２はｐ５３機能の重要な負の調節物質である。それはｐ５３のアミノ末端トランス活性化（ａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）ドメインに結合することにより、負の自動制御ループを形成し、かくしてＭＤＭ２は転写を活性化するｐ５３の能力を阻害し、且つタンパク質分解的分解に関してｐ５３を標的とする。正常な条件下で、この制御ループはｐ５３の低いレベルの保持を担う。しかしながら、野生型ｐ５３を有する腫瘍において、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用に対抗することにより、活性ｐ５３の平衡濃度を上昇させ得る。これはそのような腫瘍細胞においてｐ５３−媒介前アポトーシス及び抗−増殖効果の復帰を生ずるであろう。
ＭＤＭ２は細胞プロト−オンコジーンである。ガンの領域内でＭＤＭ２の過剰−発現が観察された。ＭＤＭ２は、多様な腫瘍において遺伝子増幅又は転写もしくは翻訳の増加の故に過剰−発現される。ＭＤＭ２増幅が腫瘍発生を促進する機構は、少なくとも部分的にｐ５３とのその相互作用に関連する。ＭＤＭ２を過剰−発現する細胞において、ｐ５３の保護機能は遮断され、かくして細胞はｐ５３のレベルを上昇させて細胞成長停止及び／又はアポトーシスに導くことにより、ＤＮＡ損傷又は細胞ストレスに反応することができない。かくしてＤＮＡ損傷及び／又は細胞ストレスの後、ＭＤＭ２を過剰−発現する細胞は自由に増殖を続け、腫瘍発生表現型を帯びる。これらの条件下で、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の崩壊はｐ５３を解放し、かくして正常な成長停止及び／又はアポトーシスのシグナルが機能することを可能にする。
ＭＤＭ２は、ｐ５３の阻害の他に別の機能を持つこともできる。例えばＭＤＭ２がｐＲｂ−調節転写因子Ｅ２Ｆ１／ＤＰ１と直接相互作用することが示された。この相互作用は、ＭＤＭ２のｐ５３−非依存性発ガン活性に関して決定的であり得る。Ｅ２Ｆ１のあるドメインはｐ５３のＭＤＭ２−結合ドメインに衝撃的な類似性を示す。ＭＤＭ２のｐ５３及びＥ２Ｆ１の両方との相互作用はＭＤＭ２上の同じ結合部位に局在しているので、ＭＤＭ２／ｐ５３アンタゴニストは細胞ｐ５３のみを活性化するのではなく、通常、腫瘍細胞において調節されないＥ２Ｆ１活性も調節するであろうと予測することができる。
現在用いられているＤＮＡ損傷剤（ＤＮＡ ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（化学療法及び放射線療法）の治療的有効性も、ＭＤＭ２によるｐ５３の負の調節を介して制限され得る。かくしてｐ５３のＭＤＭ２フィードバック阻害が妨げられると、機能性ｐ５３レベルの上昇が、アポトーシスに導く野生型ｐ５３機能の復帰及び／又はｐ５３−関連薬
剤耐性の逆転により、そのような薬剤の治療的有効性を向上させるであろう。生体内におけるＭＤＭ２阻害及びＤＮＡ−損傷処置の組み合わせが相乗的な抗−腫瘍効果に導くことが示された（Ｖｏｕｓｄｅｎ Ｋ．Ｈ．著，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．１０３，２０００年，６９１−６９４）。
かくしてＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の崩壊は、野生型ｐ５３を有する腫瘍における治療的介在のための方法を与え、機能性ｐ５３がない腫瘍細胞において抗−増殖効果さえ示すことができ、さらに化学療法及び放射線療法に対して腫瘍形成細胞を増感することができる。
発明の背景
１９９９年５月１８日に公開された特許文献１は、５−ＨＴ受容体アンタゴニストとして、中でも置換フェニルアミノカルボニルインドリル誘導体を記載している。
２０００年５月１８日に公開された特許文献２は、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害剤としての、且つ脈管形成障害の処置において有用なアントラニル酸アミドを記載している。
２００２年３月２１日に公開された特許文献３は、ヒト免疫不全ウイルス及びネコ免疫不全ウイルスの処置のためのケモカイン受容体ＣＸＣＲ４又はＣＣＲ５モジュレーターとして有用な三環式ｔｅｒｔ−アミン誘導体を開示している。
２００２年１０月１０日に公開された特許文献４は、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとしてのＮ−（２−アリールエチル）ベンジルアミンを開示している。さらに特定的に、
６−クロロ−Ｎ−［［３−（４−ピリジニルアミノ）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−エタナミン、
Figure 2008513532
Ｎ−［［３−（４−ピリジニルアミノ）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−エタナミン及び
Figure 2008513532
５−メトキシ−Ｎ−［［３−（４−ピリジニルアミノ）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−エタナミン
Figure 2008513532
が記載されている。
２０００年３月２３日に公開された特許文献５は、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤としてピペラジン−４−フェニル誘導体を提供している。２０００年６月８日に公開された特許文献６は、ｐ５３群のタンパク質のコンホーメーション的安定性の復帰のための三環式化合物を提供している。
２００３年５月２２日に公開された特許文献７は、置換１，４−ベンゾジアゼピン及びＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤としてのその使用を記載している。
２００３年６月２６日に公開された特許文献８は、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−様ペプチドの相互作用を阻害し、抗増殖活性を有するシス−２，４，５−トリフェニル−イミダゾロンを提供している。
２００４年１月１５日に公開された特許文献９は、ＭＤＭ２に結合し、ガン治療において用いることができるビスアリールスルホンアミド化合物を開示している。
ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害する有効且つ有力な小分子に対する必要性が存続している。
本発明の化合物は、構造、それらの薬理学的活性及び／又は薬理学的力価において先行技術と異なる。
日本特許第１１１３０７５０号明細書 欧州特許第１１２９０７４号明細書 欧州特許第１３１７４４３号明細書 欧州特許第１３７９２３９号明細書 国際公開第００／１５３５７号パンフレット 欧州特許第１１３７４１８号明細書 国際公開第０３／０４１７１５号パンフレット 国際公開第０３／５１３５９号パンフレット 国際公開第０４／０５２７８号パンフレット
発明の記述
本発明は、ガンの処置のためのＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害する化合物、阻害するための組成物及び阻害方法を提供する。さらに本発明の化合物及び組成物は、化学療法及び放射線療法の有効性の強化において有用である。
本発明は式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）
Figure 2008513532
［式中、
ｍは０、１又は２であり、ｍが０である場合、直接結合を意味し；
ｎは０、１、２又は３であり、ｎが０である場合、直接結合を意味し；
ｐは０又は１であり、ｐが０である場合、直接結合を意味し；
ｓは０又は１であり、ｓが０である場合、直接結合を意味し；
ｔは０又は１であり、ｔが０である場合、直接結合を意味し；
ＸはＣ（＝Ｏ）又はＣＨＲ８であり；ここで
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ヒドロキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）又はヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）から選ばれ；
Figure 2008513532
は−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；ここで
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、フェニルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル；アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；又はアミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルオキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は場合により一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基を形成することができ；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルであり；
ｐが１である場合、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｚは
Figure 2008513532
から選ばれる基であり、
ここで
各Ｒ１０又はＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ここで
ｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｖが０である場合、直接結合を意味し；
ｒは０又は１であり、ｒが０である場合、直接結合を意味し；
ｕは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｕが０である場合、直接結合を意味し；
Ｒ１９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びＣ１−６アルキルオキシから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｋが０である場合、直接結合を意味し；
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；及びヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；
アリールはフェニル又はナフタレニルであり；
各フェニル又はナフタレニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる
１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
各フェニル又はナフタレニルは場合によりメチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールはピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
但し、
ｍが１であり；フェニル環上のＲ２以外の置換基がメタ位にあり；ｓが０であり；そしてｔが０である場合；
Ｚは（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）又は（ａ−９）から選ばれる基である］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、付加塩又は立体化学的異性体。
式（Ｉ）の化合物は、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
前記の定義及び後記において用いられる複数の用語を下記で説明する。これらの用語はそのまま又は複合用語中で用いられることがある。
前記の定義及び後記において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である；Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなどを定義する；Ｃ１−６アルカンジイルは、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルならびにそれらの分枝異性体、例えば２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、２，２−ジメチルブタンジイル、２，３−ジメチルブタンジイルなどを定義する；Ｃ１−１２アルキルはＣ１−６アルキル及び７〜１２個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む；ヒドロキシＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基上のヒドロキシ置換基を定義する；トリハロメチルは、３個の同一もしくは異なるハロ置換基を含有するメチル、例えばトリフルオロメチルを定義する；Ｃ２−６アルケニルは、１個の二重結合を含有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義する；Ｃ３−７アルキニルは、１個の三重結合を含有し、且つ３〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどを定義する；Ｃ３−７シクロアルキルは３〜１０個の炭素を有する環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。
「付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有機もしくは無機塩基、例えばアミン、アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基又は第４級アンモニウム塩基と、あるいは有機もしくは無機酸、例えば鉱酸、スルホン酸、カルボン酸又はリン含有酸と形成することができる塩を含んでなる。
「付加塩」という用語はさらに、式（Ｉ）の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る塩、金属錯体ならびに水和物及びその塩を含んでなる。
「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩を意味する。上記で言及した製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸及び無毒性の塩基付加塩の形態を含むものとする。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物を、該塩基の形態を適した酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。
酸性を有する式（Ｉ）の化合物を、該酸の形態を適した有機もしくは無機塩基で処理することにより、それらの製薬学的に許容され得る塩基付加塩に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
酸もしくは塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
「金属錯体」という用語は、式（Ｉ）の化合物と１種もしくはそれより多い有機もしくは無機金属塩の間で形成される錯体を意味する。該有機もしくは無機塩の例は、周期系の第２主族の金属、例えばマグネシウム又はカルシウム塩、第３もしくは第４主族の金属、例えばアルミニウム、錫、鉛ならびに周期系の第１〜８遷移族、例えばクロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などのハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホネート、４−メチルフェニルスルホネート、サリチル酸塩、安息香酸塩などを含んでなる。
前記で用いられた「式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体」という用語は、同じ結合の配列により結合した同じ原子から作られているが、互換不可能な異なる三次元構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は示さなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有し得るすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジン−、ピペラジン又はピリダジニル−窒素の１個もしくはそれより多くがＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
後記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語はＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及びすべての立体異性体も含むものとする。
第１の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）ＸがＣ（＝Ｏ）又はＣＨＲ８であり；ここで
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキルあるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルである；ｂ）Ｒ１が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル又はヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルである；
ｃ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルである；
ｄ）Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルオキシである；
ｅ）Ｒ４及びＲ５が場合により一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基を形成することができる；
ｆ）Ｒ６が水素又はＣ１−６アルキルである；
ｇ）ｐが１である場合、Ｒ７が水素、アリールＣ１−６アルキル又はヘテロアリールＣ１−６アルキルである；
ｈ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）及び（ａ−６）から選ばれる基である；
ｉ）各Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる；
ｊ）Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロア
ルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれる；
ｋ）Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができる；
ｌ）Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；及びヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれる；
ｍ）ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルであり；各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる；ならびに
ｎ）各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルが場合によりメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができる。
第２の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）ｎが０、１又は２である；
ｂ）ｐが０である；
ｃ）Ｒ８が水素、アミノカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル又はヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルである；
ｄ）
Figure 2008513532
が−ＣＲ９＝Ｃ＜又は−ＣＨＲ９−ＣＨ＜である；
ｅ）Ｒ１が水素、Ｃ１−１２アルキル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−１２アルキルである；
ｆ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルチオである；
ｇ）Ｒ３が水素又はＣ１−６アルキルである；
ｈ）Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシである；
ｉ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−６）から選ばれる基である；
ｊ）各Ｒ１０又はＲ１１が独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる；
ｋ）ｖが０又は１である；
ｌ）ｒが０又は１である；
ｍ）ｕが０である；
ｎ）Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６及びヒドロキシで置換されたＣ１−１２アルキルから選ばれる；
ｏ）Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルを形成することができる；
ｐ）ｋが２である；
ｑ）Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである；
ｒ）アリールがフェニル又はハロで置換されたフェニルである；ならびに
ｓ）ヘテロアリールがピリジニル又はインドリルである。
第３の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）ｍが０又は２である；
ｂ）ｎが０、２又は３である；
ｃ）ｐが１である；
ｄ）ｓが１である；
ｅ）ｔが１である；
ｆ）ＸがＣ（＝Ｏ）である；
ｇ）
Figure 2008513532
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜である；
ｈ）Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルである；
ｉ）Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、フェニルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル；アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；又はアミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルである；
ｊ）Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルである；
ｋ）Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はアミノである；
ｌ）Ｒ４及びＲ５が場合により一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから
選ばれる２価の基を形成することができる；
ｍ）Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルである；
ｎ）Ｒ７が水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアリールＣ１−６アルキルである；ならびに
ｏ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）又は（ａ−９）から選ばれる基である。
第４の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）Ｒ８が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニルあるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルである；
ｂ）Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる；
ｃ）
Figure 2008513532
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜である；
ｄ）Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−１２アルキルである；
ｅ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルチオである；
ｆ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロアリールである；
ｇ）Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシである；
ｈ）ｐが１である場合、Ｒ７がアリールＣ１−６アルキル又はヒドロキシである；
ｉ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）又は（ａ−１１）から選ばれる基である。
ｊ）各Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−
（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる；
ｋ）ｖが０又は１である；
ｌ）ｕが０又は１である；
ｍ）Ｒ１２が水素又はＣ１−６アルキルである；
ｎ）Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキルから選ばれる；
ｏ）Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができる；
ｐ）ｋが２である；
ｑ）Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれる；
ｒ）Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができる；
ｓ）アリールがフェニル又はハロで置換されたフェニルである；
ｔ）ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルである；ならびに
ｕ）各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが、場合によりＣ１−６アルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる。
第５の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）ｍが０である；
ｂ）ｎが１である；
ｃ）ｐが０である；
ｄ）ｓが０である；
ｅ）ｔが０である；
ｆ）ＸがＣＨＲ８である；
ｇ）Ｒ８が水素である；
ｈ）
Figure 2008513532
が−ＣＲ９＝Ｃ＜である；
ｉ）各Ｒ９が水素である；
ｊ）Ｒ１が水素である；
ｋ）Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシである；
ｌ）Ｒ３が水素である；
ｍ）Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシである；
ｎ）Ｒ６が水素である；
ｏ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）から選ばれる基である；
ｐ）Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる。
好ましい化合物の群は、
Ｒ８が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニルあるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれ；
Figure 2008513532
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、その場合点線は結合であるか、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−１２アルキルであり；Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルチオであり；Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシであり；ｐが１である場合、Ｒ７がアリールＣ１−６アルキル又はヒドロキシであり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）及び（ａ−１１）から選ばれる基であり；各Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ｖが０又は１であり；ｕが０又は１であり；Ｒ１２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキルから選ばれ；Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ｋが
２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル又はピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；アリールがフェニル又はハロで置換されたフェニルであり；ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルであり；各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが場合によりＣ１−６アルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループから成る。
より好ましい化合物の群は、
ｍが０であり；ｎが１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨＲ８であり；Ｒ８が水素であり；
Figure 2008513532
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり；各Ｒ９が水素であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）から選ばれる基であり；Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる
式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループから成る。
最も好ましい化合物は化合物番号１、化合物番号２１、化合物番号４、化合物番号５、化合物番号３６、化合物番号６９、化合物番号１１０、化合物番号１１１、化合物番号１１２、化合物番号２２９及び化合物番号３７である。
Figure 2008513532
Figure 2008513532
通常の方法で式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る塩及びＮ−オキシドならびにその立体化学的異性体を製造することができる。出発材料及び中間体のいくつかは既知化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で一般的に既知の通常の反応順に従って製造することができる。
複数のそのような製造方法を後記でさらに詳細に記載する。最終的な式（Ｉ）の化合物を得るための他の方法を実施例において記載する。
式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することができ、ここでＷは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシなどである。反応に不活性な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−メトキシ−エタノール、プロパノール、ブタノールなど；エーテル、例えば４，４−ジオキサン、１，１’−オキシビスプロパンなど；ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン；あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などの中で反応を行なうことができる。例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような適した塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸ナトリウムの添加は、反応の経過の間に遊離する酸を吸収するのに用いられ得る。少量の適した金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムを加えて反応を促進することができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で簡便に反応を行なうことができ、必要なら高められた圧力において反応を行なうことができる。
Figure 2008513532
本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と呼ばれるＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物をテトラヒドロフランのような適した溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と呼ばれるＸがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を転換することによって製造することができる。
Figure 2008513532
水素化ホウ素ナトリウム、例えばテトラヒドロホウ酸ナトリウム又はポリマー担持シアノトリヒドロボレートのような適した試薬の存在下に、アルコール、例えばメタノールのような適した溶媒中で式（ＩＶ）の適したカルボキシアルデヒドを式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても式（Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。
Figure 2008513532
同じ方法で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の適したカルボキシアルデヒドと反応させることにより、本明細書で式（Ｉ−ｃ）と呼ばれるｔが１である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Figure 2008513532
式（ＶＩＩ）の中間体をテトラヒドロフランのような適した溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、本明細書で式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ばれるｓが１である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Figure 2008513532
当該技術分野において既知の反応又は官能基変換を介し、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の中間体を互いに転換することもできる。複数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例はカルボン酸エステルの対応するカルボン酸又はアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸又はアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；当該技術分野において既知のジアゾ化反応及び続くジアゾ−基の水素による置き換えにより、イミダゾール又はフェニル上のアミノ基を水素により置き換えることができる；アルコールをエステル及びエーテルに転換することができる；第１級アミンをその第２級又は第３級アミンに転換することができる；二重結合を対応する単結合に水素化することができる；適したパラジウム触媒の存在下における一酸化炭素挿入により、フェニル基上のヨード基をエステル基に転換することができる。
本明細書で式（ＩＩ−ａ）の中間体と呼ばれるＸがＣＨ２であり、ｍが０であり、ｓが０であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の中間体は、ラネイニッケルのような金属触媒及び水素のような適した還元剤の存在下に、メタノール又はエタノールのような適した溶媒中で式（ＶＩＩＩ）の中間体を用いて開始されるニトロからアミンへの還元反応により製造することができる。
Figure 2008513532
本明細書で式（ＩＩ−ｂ）の中間体と呼ばれるＸがＣ（＝Ｏ）であり、ｓが０であり、
Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の中間体は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，モノヒドロクロリド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような適した試薬の存在下で式（ＩＸ）の中間体を式（Ｘ）の中間体と反応させることにより製造することができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物のような適した溶媒中で反応を行なうことができる。
Figure 2008513532
テトラヒドロフランのような適した溶媒中で式（ＸＩ）の中間体を水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、式（ＩＶ）の中間体を製造することができる。
Figure 2008513532
２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド及びトリエチルアミンの存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の中間体を製造することができる。
Figure 2008513532
ジイソプロピルエチルアミン中で式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造することができ、ここでＡは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード又はＣ１−６アルキルオキシ、例えばメチルオキシである。
Figure 2008513532
水酸化ナトリウム及び水の存在下に、エタノールのような適した溶媒中で式（ＸＶＩ）の中間体を転換することにより、式（ＸＩＩ）の中間体を製造することができる。
Figure 2008513532
ジイソプロピルエチルアミンのような適した溶媒中で、Ａが上記で定義された通りである式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより式（ＸＶＩ）の中間体を製造することができる。
Figure 2008513532
Figure 2008513532
式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、それらの構造中に少なくとも１個のステレオジェン中心を有することができる。そのようなステレオジェン中心は、Ｒ又はＳ立体配置で存在することができる。
上記で記載した方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、当該技術分野において既知の分割法に従ってそれらを互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そこからアルカリによりエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から該純粋な立体化学的異性体を誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。特定の立体異性体が望まれる場合、好ましくは立体特異的な製造方法により該化合物を合成する。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体は、それらがｐ５３とＭＤＭ２の間の相互作用を阻害する点で、価値のある薬理学的性質を有する。
「ＭＤＭ２」という用語は本明細書で、ｍｄｍ２遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために用いられる。この用語の意味内で、ＭＤＭ２はｍｄｍ２によりコードされるすべてのタンパク質、その突然変異体、その選択的スプライスタンパク質（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｌｉｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）及びそのリン酸化タンパク質を包含する。さらに、本明細書で用いられる場合、「ＭＤＭ２」という用語はＭＤＭ２類似体、例えばＭＤＭ４としても既知のＭＤＭＸならびに他の動物のＭＤＭ２同族体及び類似体、例えばヒト同族体ＨＤＭ２又はヒト類似体ＨＤＭＸを含む。
「相互作用の阻害」又は「相互作用の阻害剤」という用語は本明細書で、１個もしくはそれより多い分子、ペプチド、タンパク質、酵素又は受容体の直接もしくは間接的会合を妨げるか又は減少させること；あるいは１個もしくはそれより多い分子、ペプチド、タンパク質、酵素又は受容体の正常な活性を妨げるか又は低下させることを意味するために用いられる。
「ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の阻害剤」又は「ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤」という用語は本明細書で、Ｃ．１において記載されるアッセイでｐ５３の発現を増加させる薬剤を記
述するために用いられる。この増加は以下の作用機構の１つもしくはそれより多くにより引き起こされ得るが、それらに限られない：
−ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の阻害、
−ＭＤＭ２又はｐ５３タンパク質との直接の会合、
−ユビキチン化又はＳＵＭＯ修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に含まれる上流もしくは下流標的、例えばキナーゼ又は酵素活性との相互作用、
−ＭＤＭ２及びｐ５３の異なる細胞分画への封鎖もしくは輸送、
−ＭＤＭ２と会合するタンパク質、例えば（これらに限られないが）ｐ７３、Ｅ２Ｆ−１、Ｒｂ、ｐ２１ｗａｆ１又はｃｉｐ１のモジュレーション、
−例えばＭＤＭ２の細胞局在化、翻訳後修飾、核輸出又はユビキチンリガーゼ活性に影響を与えることによる（しかしこれらに限られない）ＭＤＭ２発現及び／又はＭＤＭ２活性の下方調節又はその妨害、
−例えばｐ５３タンパク質をその機能的構造形態に保つことによるか、又はミスホールディング（ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ）の予防によるｐ５３タンパク質の直接もしくは間接的な安定化、
−ｐ５３発現又はｐ５３群のメンバー、例えばｐ６３及びｐ７３の発現の増強、
−例えばｐ５３の転写活性の強化による（しかしこれに限られない）ｐ５３活性の向上ならびに／あるいは
−ｐ５３−シグナリング経路の遺伝子及びタンパク質、例えば（これらに限られないが）ｐ２１ｗａｆ１、ｃｉｐ１、ＭＩＣ−１（ＧＤＦ−１５）、ＰＩＧ−３及びＡＴＦ−３の発現の増加。
従って、本発明は薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を開示する。
さらに、本発明はｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を介して媒介される障害の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用にも関し、ここで該化合物は式（Ｉ）の化合物である。
本明細書で用いられる「処置する」又は「処置」という用語は、動物、特に人間における疾患及び／又は状態のいずれの処置も包含し：（ｉ）疾患及び／又は状態にかかり易くされたかも知れないがまだそれにかかったと診断されていない患者において、疾患及び／又は状態が起こるのを予防すること；（ｉｉ）疾患及び／又は状態を阻止する、すなわちその発現を停止させること；（ｉｉｉ）疾患及び／又は状態を軽減する、すなわち疾患及び／又は状態を退かせることを含む。
「ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を介して媒介される障害」という用語を用い、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３又はアポトーシスを誘導するか、細胞死を誘導するか、又は細胞周期を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用の阻害を生ずるか又はそれから生ずるいずれの望ましくないかもしくは有害な状態も意味する。
本発明は、処置の必要な患者、例えば哺乳類（そしてさらに特定的に人間）に本発明の化合物の有効量を投与することによる、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を介して媒介される障害の処置方法も提供する。
本発明の化合物は、腫瘍細胞に機能性ｐ５３がなくても、そのような細胞において抗増殖効果を有することができる。さらに特定的に、本発明の化合物は野生型ｐ５３を有する腫瘍において、及び／又はＭＤＭ２を過剰発現する腫瘍において抗増殖効果を有することができる。
かくして本発明は、処置の必要な患者、例えば哺乳類（そしてさらに特定的に人間）に本発明の化合物の有効量を投与することによる、腫瘍成長を阻害するための方法も提供す
る。
阻害され得る腫瘍の例は肺ガン（例えば腺ガンそして非−小細胞肺ガンを含む）、膵臓ガン（例えば外分泌膵臓ガンのような膵臓ガン）、結腸ガン（例えば結直腸ガン、例えば結腸腺ガン及び結腸腺腫）、食道ガン、口腔鱗状ガン（ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌ガン、胃ガン、鼻咽頭ガン、リンパ球系統（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｉｎｅａｇｅ）の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞ガン、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形ガン、神経芽腫、脳腫瘍、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳ガン（例えば進行乳ガン（ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ））、腎臓ガン、卵巣ガン、頸ガン、子宮内膜ガン、膀胱ガン、進行疾患（ａｄｖａｎｃｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）を含む前立腺ガン、精巣ガン、骨肉腫、頭部及び首のガンならびに表皮ガンであるが、これらに限られない。
本発明の化合物を炎症状態の処置及び予防のために用いることもできる。
かくして本発明は、処置の必要な患者、例えば哺乳類（さらに特定的に人間）に本発明の化合物の有効量を投与することによる、炎症状態の処置及び予防のための方法も提供する。
本発明の化合物を自己免疫疾患及び状態の処置のために用いることもできる。「自己免疫疾患」という用語を用い、動物の免疫系が自己−抗原に不利に反応するいずれの疾患も意味する。「自己−抗原」という用語を用い、動物の体内で正常に見出される抗原を意味する。代表的な自己免疫疾患には：橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、悪性貧血、アジソン病、インスリン−依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ又は狼瘡）、皮膚筋炎、クローン病、ヴェーゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜疾患（Ａｎｔｉ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、抗リン脂質症候群、２５疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート−イートン、筋無力症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多発内分泌障害、ライター病及びスティッフマン症候群が含まれるが、これらに限られない。
かくして本発明は、処置の必要な患者、例えば哺乳類（さらに特定的に人間）に本発明の化合物の有効量を投与することによる、自己免疫疾患及び状態の処置ならびにコンホーメーンション的に不安定な、又はミスホールディングされた（ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ）タンパク質と関連する疾患の処置のための方法も提供する。
本発明の化合物は、コンホーメーション的に不安定な、又はミスホールディングされたタンパク質と関連する疾患の処置のためにも有用であることができる。コンホーメーション的に不安定な、又はミスホールディングされたタンパク質と関連する疾患の例には：嚢胞性線維症（ＣＦＴＲ）、マルファン症候群（フィブリリン）、筋萎縮性側索硬化症、（スーパーオキシドジスムターゼ）、壊血病（コラーゲン）、カエデシロップ尿病（アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体）、骨形成不全症（１型プロコラーゲンプロ−アルファ）、クロイツフェルト−ヤーコブ病（プリオン）、アルツハイマー病（ベータ−アミロイド）、家族性アミロイドーシス（リゾチーム）、白内障（クリスタリン）、家族性高コレステロール血症（ＬＤＬ受容体）、αＩ−抗トリプシン欠乏症、テイ−サックス病（ベータ−ヘキソサミニダーゼ）、色素性網膜炎（ロドプシン）及び妖精症（インスリン受容体）が含まれるが、これらに限られない。
かくして本発明は、処置の必要な患者、例えば哺乳類（さらに特定的に人間）に本発明の化合物の有効量を投与することによる、コンホーメーンション的に不安定な、又はミスホールディングされたタンパク質と関連する疾患の処置のための方法も提供する。
本化合物の有用な薬理学的性質を見ると、それらを投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。
本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基もしくは酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の適したいずれかの性質の添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小匙一杯、大匙一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小匙一杯、大匙一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
本発明の化合物は、ＭＤＭ２とｐ５３又はアポトーシスを誘導するか、細胞死を誘導するか、又は細胞周期を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用を阻害するのに十分な量で投与される。
ＭＤＭ２の腫瘍形成力は、ｐ５３を抑制するその能力によってのみでなく、他の腫瘍サ
プレッサータンパク質、例えば網膜芽腫タンパク質ｐＲｂ及び緊密に関連するＥ２Ｆ１転写因子を調節するその能力によっても決定される。
かくして本発明の化合物は、ＭＤＭ２とＥ２Ｆ転写因子の間の相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
当該技術分野における熟練者は、後記に示される試験結果から、有効量を容易に決定できる。一般に、治療的に有効な量は体重のｋｇ当たり０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ、そして特に体重のｋｇ当たり０．００５ｍｇ〜１０ｍｇであろうことが意図されている。必要な投薬量を１、２、３、４個もしくはそれより多い細分−投薬量として、１日を通じて適した間隔で投与するのが適切であり得る。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たりに０．５〜５００ｍｇ、そして特に１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
本発明の他の側面として、特に薬剤としての使用のための、さらに特定的にガン又は関連疾患の処置における薬剤としての使用のためのｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤と他の抗ガン剤との組み合わせが意図されている。
上記の状態の処置のために、本発明の化合物を１種もしくはそれより多い他の薬剤と、さらに特定的に他の抗−ガン剤と組み合わせて有利に用いることができる。抗−ガン剤の例は：
−白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）又はドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；
−トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）又はトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；
−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）又はテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）又はビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）又はカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
−アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）又はロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）；
−抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｉｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデクス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）又はラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；
−アロマターゼ阻害剤、例えばエクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）及びボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；
−分化剤、例えばレチノイド、ビタミンＤ及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン（ａｃｃｕｔａｎｅ）；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎ
ｅ）；
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドル（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）又はゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
−ＨＤＡＣ阻害剤；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤、例えばベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）；あるいは
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）
である。
「白金配位化合物」という用語は本明細書で、白金をイオンの形態で与えるいずれの腫瘍細胞成長阻害性白金配位化合物をも示すために用いられる。
「タキサン化合物」という用語は、タキサン環系を有し、いちい（Ｔａｘｕｓ）の木のある種からの抽出物に関連するか又はそれに由来する化合物の種類を示す。
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語は、真核細胞中でＤＮＡトポロジーを変えることができる酵素を示すために用いられる。それらは重要な細胞機能及び細胞増殖のために決定的である。真核細胞中には２種類のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型及びＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩは約１００，０００の分子量のモノマー酵素である。その酵素はＤＮＡに結合し、一過的一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（又はそれをほどかせ）、続いてＤＮＡ鎖からの解離の前に切断を再閉する。トポイソメラーゼＩＩは類似の作用機構を有し、それはＤＮＡ鎖切断の誘導又はフリーラジカルの形成を含む。
「カンプトテシン化合物」という用語は、中国の木、カンプトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ ａｃｕｍｉｎａｔａ）及びインドの木、ノタポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ ｆｏｅｔｉｄａ）に由来する水−不溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するか、又はそれに由来する化合物を示すために用いられる。
「ポドフィロトキシン化合物」という用語は、マンドレークの木から抽出される親ポドフィロトキシンに関連するか、又はそれに由来する化合物を示すために用いられる。
「抗−腫瘍ビンカアルカロイド」という用語は、つるにちにちそう（ビンカ・ロゼア（Ｖｉｎｃａ ｒｏｓｅａ））の抽出物に関連するか、又はそれに由来する化合物を示すために用いられる。
「アルキル化剤」という用語は、生理学的条件下でそれらがアルキル基をＤＮＡのような生物学的に肝要な巨大分子に与える能力を有するという共通の特徴を有する多様な化学品の群を包含する。ナイトロジェンマスタード及びニトロソウレアのような比較的重要な薬剤のほとんどの場合、複雑な分解反応の後に活性なアルキル化部分が生体内で生成し、分解反応のいくつかは酵素的である。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖と関連する基本的な機構、特にＤＮＡ合成及び細胞分裂を撹乱する作用である。急速に増殖する組織においてＤＮＡ機能及び一体性を妨げるアルキル化剤の能力は、それらの治療的用途及び多くのそれらの毒性に関する基礎を与える。
「抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体」という用語は、菌・カビ、ストレプトミセス・ペウチクス ｖａｒ．カエシウス（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質及びそれらの誘導体を含み、グリコシド結合により結合した
特異糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする。
原発乳ガンにおけるヒト表皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ ２）の増幅は、ある種の患者の場合に劣った臨床的予後と関連することが示された。トラスツヅマブは高度に精製された組換えＤＮＡ−由来ヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体であり、それはＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性及び特異性で結合する。
多くの乳ガンはエストロゲン受容体を有し、これらの腫瘍の成長をエストロゲンにより刺激することができる。「エストロゲン受容体アンタゴニスト」及び「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストラジオールに結合するエストロゲン受容体（ＥＲ）の競合的阻害剤を示すために用いられる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合すると受容体の三次元的形を変化させ、ＤＮＡ上のエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）へのその結合を調節する。
閉経後の婦人において、循環エストロゲンの主な供給源は、末梢組織中のアロマターゼ酵素によるアドレナール及び卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオン及びテストステロン）のエストロゲン（エストロン及びエストラジオール）への転換からである。アロマターゼ阻害又は不活性化を介するエストロゲンの剥奪は、ホルモン−依存性乳ガンを有するいくらかの閉経後患者のために有効且つ選択的な処置である。
「抗エストロゲン剤」という用語は本明細書で、エストロゲン受容体アンタゴニスト及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターのみでなく、上記の通りアロマターゼ阻害剤も含んで用いられる。
「分化剤」という用語は、種々のやり方で細胞増殖を阻害し、分化を誘導することができる化合物を包含する。ビタミンＤ及びレチノイドは、多様な正常な及び悪性の細胞型の成長及び分化の調節において重要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ’ｓ）は、シトクロムＰ４５０−媒介のレチノイン酸の異化作用の阻害により、内在性レチノイン酸のレベルを向上させる。
ヒトの新形成における最も普通の異常の中に、ＤＮＡメチル化の変化がある。選ばれた遺伝子のプロモーター内の高メチル化は通常、含まれる遺伝子の不活性化を伴う。「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害及び腫瘍サプレッサー遺伝子発現の再活性化を介して作用する化合物を示すために用いられる。
「キナーゼ阻害剤」という用語は、細胞周期経過及びプログラミングされた細胞死（アポトーシス）に含まれるキナーゼの有力な阻害剤を含む。
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｓ及び他の細胞内タンパク質のファルネシル化を妨げるように設計された化合物を示すために用いられる。それらは悪性細胞増殖及び生存に影響を有することが示された。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を、さらに特定的にその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害は、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。
「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」という用語は、細胞周期調節タンパ
ク質を含む、プロテアソーム内の細胞タンパク質の標的とされた分解を阻害する化合物を同定するために用いられる。
上記の通り、本発明の化合物は化学療法及び放射線療法に関する腫瘍細胞の増感においても治療的用途を有する。
従って本発明の化合物を「放射線増感剤（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」及び／又は「化学増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」として用いることができるか、あるいは他の「放射線増感剤」及び／又は「化学増感剤」と組み合わせて与えることができる。
本明細書で用いられる「放射線増感剤」という用語は、電離放射線に対する細胞の感度を向上させるか、及び／又は電離放射線を用いて処置可能な疾患の処置を助長するために、治療的に有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
本明細書で用いられる「化学増感剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感度を向上させるか、及び／又は化学療法薬を用いて処置可能な疾患の処置を助長するために、治療的に有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
放射線増感剤の作用様式に関するいくつかの機構が文献中に示唆されており：酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素下で生物還元剤（ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）のように挙動する低酸素細胞放射線増感剤（例えば２−ニトロイミダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）が含まれ；非−低酸素細胞放射線増感剤（例えばハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基の類似体であることができ、ガン細胞のＤＮＡ中に優先的に導入され、それによりＤＮＡ分子の放射線−誘導切断を促進するか、及び／又は正常なＤＮＡ修復機構を妨げる；そして種々の他の可能な作用機構が疾患の処置における放射線増感剤に関して仮定されている。
多くのガン処置案は現在、ｘ−線の放射と一緒に放射線増感剤を用いる。ｘ−線活性化放射線増感剤の例には以下が含まれるが、これらに限られない：メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ミソニダゾール（ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール（ｐｉｍｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、ミトマイシン Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン及びそれらの治療的に有効な類似体及び誘導体。
ガンの光力学的治療（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性剤として可視光を用いる。光力学的放射線増感剤の例には以下が含まれるが、これらに限られない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ−ａ）、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン及びそれらの治療的に有効な類似体及び誘導体。
放射線増感剤を：標的細胞への放射線増感剤の導入を助長する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素及び／又は酸素の流れを制御する化合物；放射線を追加してかもしくは追加せずに腫瘍に作用する化学療法薬；あるいはガンもしくは他の疾患の処置のための他の治療的に有効な化合物を含むがこれらに限られない１種もしくはそれより多い他の化合物の
治療的に有効な量と一緒に投与することができる。
化学増感剤を：標的細胞への化学増感剤の導入を助長する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素及び／又は酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法薬あるいはガンもしくは他の疾患の処置のための他の治療的に有効な化合物を含むがこれらに限られない１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と一緒に投与することができる。
本発明に従う組み合わせの成分、すなわち他の薬剤及びｐ５３−ＭＤＭ阻害剤の有用な薬理学的性質を見ると、それらを投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。成分を個々の製薬学的組成物において別々に、又は両方の成分を含有する単一の製薬学的組成物において調製することができる。
従って本発明は、他の薬剤及びｐ５３−ＭＤＭ阻害剤を１種もしくはそれより多い製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。
本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための製薬学的組成物の調製における本発明に従う組み合わせの使用に関する。
本発明はさらに、ガンに苦しむ患者の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、第１の活性成分として本発明に従うｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤及び第２の活性成分として抗ガン剤を含有する製品に関する。
他の薬剤及びｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤を同時に（例えば個別の又は単一の組成物において）又はいずれかの順序で逐次的に投与することができる。後者の場合、２種の化合物は有利なもしくは相乗的な効果が達成されることを保証するのに十分なある期間内に、且つ量及びやり方で投与されるであろう。組み合わせの各成分に関する投与の好ましい方法及び順序ならびにそれぞれの投薬量及び管理は、投与される特定の他の薬剤及びｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤、それらの投与経路、処置されている特定の腫瘍ならびに処置されている特定の宿主に依存することは認識されるであろう。最適な投与の方法及び順序ならびに投薬量及び管理は、通常の方法を用いて、且つ本明細書に示される情報を見て、当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
白金配位化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシスプラチンの場合、約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びカルボプラチンの場合、約３００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
タキサン化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルの場合、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びドセタキセルの場合、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
カンプトテシン化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンの場合、約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びトポテカンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエ
トポシドの場合、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びテニポシドの場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
抗−腫瘍ビンカアルカロイドは、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンの場合、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ビンクリスチンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びビノレルビンの場合、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に５−ＦＵの場合、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲンシタビンの場合、約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びカペシタビンの場合、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアのようなアルキル化剤は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドの場合、約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロラムブシルの場合、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンの場合、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びロムスチンの場合、約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンの場合、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンの場合、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びイダルビシンの場合、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
トラスツヅマブは、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置されている状態に依存して１日に約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは１日に２回、経口的に５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で有利に投与され、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な時間、治療を続ける。トレミフェンは１日に１回、経口的に約６０ｍｇの投薬量で有利に投与され、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な時間、治療を続ける。アナストロゾールは１日に１回、経口的に約１ｍｇの投薬量で有利に投与される。ドロロキシフェンは１日に１回、経口的に約２０〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。ラロキシフェンは１日に１回、経口的に約６０ｍｇの投薬量で有利に投与される。エクセメスタンは１日に１回、経口的に約２５ｍｇの投薬量で有利に投与される。
これらの投薬量を例えば処置の過程ごとに１回、２回又はそれより多数回投与することができ、それを例えば７、１４、２１又は２８日ごとに繰り返すことができる。
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体は、標識された化合物及び／又はｐ５３及び／又はＭＤＭ２及び／又は他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素もしくは受容体の間の複合体の形成を検出もしくは測定することを含んでなる、生物学的試料におけるｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の検出又は同定のためにそれらを用いることができる点で、価値のある診断性を有することができる。
検出又は同定法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などのような標識剤で標
識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例には１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈ及び１４Ｃが含まれる。酵素は通常、それ自身が検出可能な反応を触媒する適した物質の共役により検出可能にされる。その例には例えばベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくはホースラディッシュペルオキシダーゼが含まれる。発光物質には例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、アエクオリン（ａｅｑｕｏｒｉｎ）及びルシフェラーゼが含まれる。生物学的試料は、体組織又は体液と定義することができる。体液の例は脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実験部分
後記で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールと定義され、「ＥＤＣ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，モノヒドロクロリドと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
Figure 2008513532
１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．０１４２モル）、１Ｈ−インドール−３−エタナミン（０．０１２９モル）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０３２モル）の混合物を２１０℃で１８時間攪拌し、次いで室温とし、デカンテーションした。残留物をアセトニトリル／水中に取り上げた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２．３ｇ（６４％）の中間体１を与えた。
ｂ）中間体２の製造
Figure 2008513532
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体１（０．００７８モル）及びラネイニッケル（２．２ｇ）の混合物を、３バールの圧力下に室温で３時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．８８ｇ（９５％）の中間体２を与えた。
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
Figure 2008513532
２−エトキシ−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（０．００９モル）、１Ｈ−インドール−３−エタナミン（０．００９モル）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０２２８モル）の混合物を２１０℃で２４時間攪拌し、次いで室温とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り上げ、乾燥した。残留物をＤＣＭ（少量）中に取り上げ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：シクロヘキサン／ＤＣＭ ３０／７０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．６ｇ（２０％）の中間体３を与えた。
ｂ）中間体４の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体３（０．００２モル）及びＨ２／ラネイニッケル（０．６ｇ）の混合物を３バールの圧力下に、室温で１時間３０分水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（少量）中に取り上げ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．４５ｇ（８３％）の中間体４を与えた。
実施例Ａ３
ａ）中間体５の製造
Figure 2008513532
キシレン（６０ｍｌ）中のＮ−３−ピリジニル−アセトアミド（０．０３８モル）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．０５モル）、塩化銅（Ｉ）（０．００３８モル）及び炭酸カリウム（０．０７６モル）の混合物を１８時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温とした。水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６．４ｇ（６５％）の中間体５を与えた。
ｂ）中間体６の製造
Figure 2008513532
ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の中間体５（０．０２５モル）の混合物に水酸化ナトリウム（濃）（１０ｍｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温とした。水を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで濾過した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（７０〜２００μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．５ｇ（２８％）の中間体６を与えた。
ｃ）中間体７の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体６（０．００７モル）及びラネイニッケル（１．５ｇ）の混合物を３バールの圧力下で室温において１時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．２ｇ（９２％）の中間体７を与えた。
実施例Ａ４
中間体８の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１，４−ベンゼンジアミン（０．１３７モル）の混合物に、Ｎ２流下で１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（０．０２６４モル）、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３４４モル）、次いでＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，モノヒドロクロリド（＝ＥＤＣＩ）（０．０３４４モル）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（２０〜４５μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．７５ｇ（２４％）の中間体８を与えた。
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造
Figure 2008513532
１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．００２５モル）、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタナミン（０．００２３モル）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００５７モル）の混合物を２００℃で２時間攪拌し、次いで室温にした。水及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ １００）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４５ｇ）をＤＩＰＥ中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．３３ｇ（６６％）の中間体９を与えた。
ｂ）中間体１０の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体９（０．００１１モル）及びラネイニッケル（０．４ｇ）の混合物を３バールの圧力下に、室温で１時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．３０５ｇ（９７％）の中間体１０を与えた。
実施例Ａ６
ａ）中間体１１の製造
Figure 2008513532
４−フルオロ−ベンゾニトリル（０．０７１モル）、１Ｈ−インドール−３−エタナミン（０．０７１モル）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１７７５モル）の混合物を２１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り上げた。有機層をＨＣｌ ３Ｎで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／アセトニトリル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、８．０７ｇ（４３％）の中間体１１，融点１４４℃を与えた。
ｂ）中間体１２の製造
Figure 2008513532
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０１１５モル）及び水酸化ナトリウム（０．１７モル）の混合物を１８時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温にした。溶媒を蒸発させた。残留物を水酸化ナトリウム ３Ｎ中に取り上げた。水層をＤＣＭで洗浄し、ｐＨ５が得られるまで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥し、１．０６ｇ（３５％）の中間体１２，融点２２５℃を与えた。
ｃ）中間体１３の製造
Figure 2008513532
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体１２（０．００３７モル）、４−ピリジンアミン（０．００３７モル）、２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム，ヨーダイド（０．０１１３モル）及びトリエチルアミン（０．０１５モル）の混合物を９０分間攪拌し且つ還流させ、次いで室温にした。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り上げた。有機層を炭酸カリウム１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０６ｇのＦ１及び０．０８ｇのＦ２を与えた。Ｆ１をジエチルエーテル／アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０３２ｇ（２．４％）の中間体１３の第１のバッチを与えた。Ｆ２及び母液を合わせ、ジエチルエーテル／アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１０５ｇ（１０％）の中間体１３，融点２００℃の第２のバッチを与えた。
実施例Ａ７
中間体１４の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２２７ｍｇ，０．００１５モル）から出発し、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を加えて、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５６ｍｇ（５２％）の中間体１４を淡黄色の油として与えた。
実施例Ａ８
中間体１５の製造
Figure 2008513532
１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１．３ｍｌ，０．００６９モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（５００ｍｇ，０．００３４モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８４０ｍｇ（７０％）の中間体１５をオレンジ色の油として与えた。
実施例Ａ９
中間体１６の製造
Figure 2008513532
４−アミノ−ブタン−１−オール（３１０ｍｇ，０．００２１モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５５ｍｇ（１７％）の中間体１６を黄色の油として与えた。
実施例Ａ１０
中間体１７の製造
Figure 2008513532
４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７９ｍｇ，０．００２５モル）及び４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３２５ｍｇ，０．００２３モル）から出発して、方法５（実施例Ａ２２／３４を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４２５ｍｇ（５３％）の中間体１７を黄色の油として与えた。
実施例Ａ１１
中間体１８の製造
Figure 2008513532
３−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド（３５１ｍｇ，０．００２５モル）及び４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３２５ｍｇ，０．００２３モル）から出発して、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ，０．００２５モル）を加え、方法５（実施例Ａ２２／３４を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１６０ｍｇ（３０％）の中間体１８を黄色の油として与えた。
実施例Ａ１２
中間体１９の製造
Figure 2008513532
ブロモ−酢酸メチルエステル（０．２６ｍｌ，０．００２１モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発して、方法３（実施例Ａ２２／２０を参照されたい）に類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン ６０／４０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１７０ｍｇ（３８％）の中間体１９を黄色の油として与えた。
実施例Ａ１３
中間体２０の製造
Figure 2008513532
方法６
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２００ｍｇ，０．００１３モル）、パラ−トルエンスルホン酸（１２３ｍｇ，０．０００６５モル）及び３Åモレキュラーシーブの混合物に４−アミノ−１−ブタノール（０．１３ｍｌ，０．００１４モル）を室温で加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ，０．００２６モル）をゆっくり加えた。混合物を１８時間室温で攪拌した。モレキュラーシーブを濾過し、混合物を水中に注ぎ出し、溶媒を蒸発させた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて水層を塩基性とし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２６
９ｍｇ（９１％）の中間体２０を黄色の油として与えた。
実施例Ａ１４
中間体２１の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のα−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸（９４ｍｇ，０．０００３５モル）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（５９ｍｇ，０．０００３６モル，分けて加えられる）の混合物を、アルゴン下に室温で３時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３６ｍｇ，０．０００３７モル）を加え、混合物を室温でさらに３時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで水中に注ぎ出した。水酸化ナトリウムの４Ｎ溶液を用いてｐＨを１０に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩酸の３Ｎ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５２ｍｇ（４７％）の中間体２１を与えた。
実施例Ａ１５
ａ）中間体２２の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ（１３０ｍｌ）中の中間体１（３．０ｇ，０．０１１モル）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２６１ｍｇ，０．００２１モル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．０ｇ，０．０６４モル）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。水の添加により反応をクエンチングし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １０／９０から２０／８０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．６５ｇ（９０％）の中間体２２を黄色の固体として与えた。
ｂ）中間体２３の製造
Figure 2008513532
エタノール（１５ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体２２（４．７ｇ，０．００９７モル）の溶液にラネイニッケル（３ｇ）を加えた。反応混合物を１気圧の水素下で１６時間攪拌した。反応を完了させるために、ラネイニッケル（１ｇ）を加え、混合物を１気圧の水素下でさらに４時間攪拌した。セライトパッドを介して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １０／９０から２０／８０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．０ｇ（９２％）の中間体２３を黄色の泡として与えた。
実施例Ａ１６
ａ）中間体２４の製造
Figure 2008513532
臭化水素水溶液（４８％）（５ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジン−４−アミン（０．０１１２モル）の混合物に、−１０℃において臭素（０．０１０４モル）、次いで水（３ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０３６２モル）の溶液を滴下した。混合物を２０℃に戻した。氷を加えた。濃水酸化ナトリウムを用いて混合物を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ：２ｇ（９０％）の中間体２４を与えた。
ｂ）中間体２５の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の中間体２４（０．０１モル）の混合物にメタ−クロロ過安息香酸（０．０１２モル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。水酸化ナトリウム３Ｎ及び水を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．８５ｇ（８６％）の中間体２５を与えた。
ｃ）中間体２６の製造
Figure 2008513532
無水酢酸（１８ｍｌ）中の中間体２５（０．００８６モル）の混合物を１００℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃ中に取り上げ、セライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．６３ｇ（７３％）の中間体２６を与えた。
ｄ）中間体２７の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム３Ｎ（８０ｍｌ）中の中間体２６（０．００７４モル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで８０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に戻した。ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をＤＣＭで２回抽出し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．０２ｇ（６４％）の中間体２７を与えた。
実施例Ａ１７
ａ）中間体２８の製造
Figure 2008513532
臭化水素水溶液（４８％）（６．７ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（０．０１３５モル）の溶液に、−１０℃において臭素（１．３ｍｌ）、次いで水（４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３．３ｇ）の溶液を滴下した。混合物を２０℃に戻し、氷上に注ぎ出し、濃水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．２ｇ（７７％）の中間体２８を与えた。
ｂ）中間体２９の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体２８（０．０１０４モル）の混合物にメタ−クロロ過安息香酸（０．０１２５モル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。水酸化ナトリ
ウム３Ｎ及び氷を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、３ｇ（１００％）の中間体２９を与えた。
ｃ）中間体３０の製造
Figure 2008513532
無水酢酸（２２ｍｌ）中の中間体２９（０．００８６モル）の混合物を１００℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃ中に取り上げた。混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、３．４ｇ（１００％）の中間体３０を与えた。
ｄ）中間体３１の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１８ｍｌ）及び水酸化ナトリウム３Ｎ（１５０ｍｌ）中の中間体３０（０．０１０４モル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで８０℃で１０分間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．８４ｇ（７７％）の中間体３１を与えた。
実施例Ａ１８
ａ）中間体３２の製造
Figure 2008513532
２−エトキシ−４−ニトロアニソール（０．０１０７モル）、６−メトキシトリプタミン（０．０１０７モル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２６８モル）の混合物を２１０℃で５時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ １００％）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．８５ｇ（２２％）の中間体３２を与えた。
ｂ）中間体３３の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（４２ｍｌ）及びＴＨＦ（４２ｍｌ）中の中間体３２（０．００２３モル）及びラネイニッケル（０．８５ｇ）の混合物を、３バールの圧力下に室温で２時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ、０．７４ｇ（９５％）の中間体３３を与えた。
実施例Ａ１９
ａ）中間体３４の製造
Figure 2008513532
ジエチルエーテル（２１ｍｌ）中の５−シアノインドール（０．００７モル）の溶液に、塩化オキサリル（０．０１２モル）を０℃で滴下した。混合物を０℃で５時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、１．４５４ｇ（７３％）の中間体３４を与えた。
ｂ）中間体３５の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＮ−ピリジン−４−イル−ベンゼン−１，４−ジアミン（０．０２２モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００３４モル）の溶液に、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の中間体３４（０．００２７モル）の溶液を５℃で滴下した。週末の間、混合物を攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却した。沈殿を濾過し、乾燥した。残留物をｉＰｒＯＨから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．７５６ｇの粗生成物を与えた。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（５μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．３から８７／１３／１．３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．１から８７／１３／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０９８ｇ（２０％）の中間体３５，融点＞２６４℃を与えた。
実施例Ａ２０
ａ）中間体３６の製造
Figure 2008513532
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−エタナミン（０．０１１モル）、１−フルオロ−４−
ニトロベンゼン（０．０１１モル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３４モル）の混合物を２１０℃で３０分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミンを蒸発させた。沈殿をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解した。有機層を炭酸カリウム１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（２．１ｇ，７７％）をアセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．３ｇ（４７％）の中間体３６，融点１４４℃を与えた。
ｂ）中間体３７の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体３６（０．００６モル）及びラネイニッケル（２ｇ）の混合物を、３バールの圧力下に室温で水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、１．７ｇ（１００％）の中間体３７を与えた。
実施例Ａ２１
ａ）中間体３８の製造
Figure 2008513532
ＤＬ−トリプトファン，メチルエステル（０．００７８モル）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．００７８モル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３５３モル）の混合物を２１０℃で４時間攪拌し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り上げた。ＨＣｌ
３Ｎを加えた。混合物を１５分間攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ １００％、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．７５ｇ（２８％）の中間体３８を与えた。
ｂ）中間体３９の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体３８（０．００２２モル）及びラネイニッケル（０．７５ｇ）の混合物を３バールの圧力下で室温において１時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ、０．６５ｇ（９６％）の中間体３９を与えた。
ｃ）中間体４０の製造
Figure 2008513532
酢酸（４５０ｍｌ）中の中間体３９（０．１３９モル）及び４−ブロモピリジンヒドロクロリド（０．１３９モル）の混合物を１２０℃で３時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、濃水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（少量）を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６２．７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（２０〜４５μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２２ｇ（４１％）の中間体４０を与えた。
ｄ）中間体４１の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（８６ｍｌ）及び水（３４．４ｍｌ）中の中間体４０（０．０５６モル）の溶液に、Ｎ２流下に０℃において、水酸化リチウム，一水和物（０．１１２モル）を分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで蒸発乾固し：２２ｇ（定量的収量）の中間体４１を与えた。
実施例Ａ２２
１）中間体４２の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ（６ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．８５ｍｌ，０．００８８モル）の溶液に、アルゴン下に−７８℃において、ヘキサン中のブチルリチウムの２．５Ｎ溶液（３．４ｍｌ，０．００８１モル）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。４−クロロ−３−メチルピリジンヒドロクロリド（６３０ｍｇ，０．００３８モル）を分けて加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。炭酸ジエチル（１．０ｍｌ，０．００９６モル）を滴下し、混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、次いで室温に温め、２．５時間攪拌した。水をゆっくり添加することにより反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０、次いで９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７４ｍｇ（９％）の中間体４２を与えた。
２）中間体４３の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１０．６ｍｇ，０．０００４４モル）の混合物に、アルゴン下に室温において、トリエチルホスホノアセテート（０．０７５ｍｌ，０．０００３８モル）を滴下した。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５０ｍｇ，０．０００３５モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、７７ｍｇ（８８％）の中間体４３を与えた。
３）中間体４４の製造
Figure 2008513532
アルゴン下に−７８℃において、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ，０．００２０モル）の溶液にヘキサン中のブチルリチウムの２．５Ｎ溶液（０．８０ｍｌ，０．００２０モル）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−クロロピリジン（２１９ｍｇ，０．００１９モル）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１．２５時間攪拌し、次いでプロピオンアルデヒド（０．１４ｍｌ，０．００１９モル）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、最後に室温で４時間攪拌し、水中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１４７ｍｇ（４４％）の中間体４４を与えた。
４）中間体４５の製造
Figure 2008513532
方法２
アルゴン下に−３０℃において、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸，メチルエステル溶液（２００ｍｇ，０．００１２モル）にジエチルエーテル中の３Ｍ臭化エチルマグネシウム溶液（１．１ｍｌ，０．００３２モル）を加えた。混合物を７５℃で２時間３０分加熱し、０℃に冷却し、水でクエンチングした。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用い、得られる混合物をアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １０／９０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５４ｍｇ（２３％）の中間体４５を褐色の油として与えた。
５）中間体４６の製造
Figure 2008513532
アルゴン下に０℃において、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンメタナミン（１５０ｍｇ，０．００１１モル）及びトリエチルアミン（１７７μｌ，０．００１３モル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９８μｌ，０．００１３モル）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応をクエンチングし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８２ｍｇ（３５％）の中間体４６をオレンジ色の油として与えた。
６）中間体４７の製造
Figure 2008513532
方法７
アルゴン下に０℃において、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンメタナミン（１５０ｍｇ，０．００１１モル）及びトリエチルアミン（１７７μｌ，０．００１３モル）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１１５μｌ，０．００１３モル）を滴下した。混合物を室温で１５分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応をクエンチングし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８５ｍｇ（３８％）の中間体４７を白色の固体として与えた。
７）中間体４８の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２−ピリジンメタナミン（１５０ｍｇ，０．００１１モル）及びヒドロシンナモイルクロリド（１８７μｌ，０．００１３モル）から出発し、方法７（実施例Ａ２２／６を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１９１ｍｇ（６６％）の中間体４８を黄色の固体として与えた。
８）中間体４９の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２−ピリジンメタナミン（２００ｍｇ，０．００１４モル）及びプロピオニルクロリド（１４６μｌ，０．００１７モル）から出発し、方法７（実施例Ａ２２／６を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１２６ｍｇ（４５％）の中間体４９を無色の油として与えた。
９）中間体５０の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２−ピリジンメタナミン（１５０ｍｇ，０．００１１モル）及びフェニルアセチルクロリド（１６８μｌ，０．００１３モル）から出発し、方法７（実施例Ａ２２／６を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１２４ｍｇ（４５％）の中間体５０を白色の固体として与えた。
１０）中間体５１及び
５２の製造
Figure 2008513532
方法１
アルゴン下に０℃において、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３７７ｍｇ，０．００２７モル）の溶液に、トルエン／ＴＨＦ（７５／２５）中の１．４Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌した。水の添加により反応混合物をクエンチングし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１９３ｍｇ（３９％）の中間体５１及び２９ｍｇの中間体５２を与えた。
１１）中間体５３の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３００ｍｇ，０．００２１モル）及びＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２．１２ｍｌ，０．００４２モル）から出発し、方法１（実施例Ａ２２／１０を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１６５ｍｇ（４２％）の中間体５３を褐色の油として与えた。
１２）中間体５４の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２９８ｍｇ，０．００１９モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２９３ｍｇ（６２％）の中間体５４を黄色の油として与えた。
１３）中間体５５の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（１００ｍｇ，０．０００６４モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５０ｍｇ（４５％）の中間体５５を黄色の油として与えた。
１４）中間体５６の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（１００ｍｇ，０．０００６４モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３０
ｍｇ（２５％）の中間体５６を黄色の油として与えた。
１５）中間体５７の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（１５７ｍｇ，０．００１０モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３４ｍｇ（４９％）の中間体５７を黄色の油として与えた。
１６）中間体５８の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２００ｍｇ，０．００１３モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２８１ｍｇ（６６％）の中間体５８を黄色の油として与えた。
１７）中間体５９の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２００ｍｇ，０．００１３モル）から出発し、且つトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加えて、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８０ｍｇ（２５％）の中間体５９を黄色の油として与えた。
１８）中間体６０の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２００ｍｇ，０．００１３モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１７６ｍｇ（６８％）の中間体６０を淡黄色の油として与えた。
１９）中間体６１の製造
Figure 2008513532
１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−エタノン（２００ｍｇ，０．００１３モル）から出発し、方法６（実施例Ａ１３を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２７４ｍｇ（７７％）の中間体６１を黄色の油として与えた。
２０）中間体６２の製造
Figure 2008513532
方法３
アルゴン下に０℃において、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％）（５６ｍｇ，０．００１４モル）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（２００ｍｇ，０．００１３モル）の溶液を滴下した。混合物を７０℃に加熱し、３時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、ヨードエタン（０．１０２ｍｌ，０．００１３モル）を滴下した。混合物を７０℃に２時間加熱し、０℃に冷却し、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで２回及びＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１０６ｍｇ（４５％）の中間体６２を褐色の油として与えた。
２１）中間体６３の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（２００ｍｇ，０．００１３モル）から出発し、方法３（実施例Ａ２２／２０を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、８５ｍｇ（３９％）の中間体６３を淡黄色の油として与えた。
２２）中間体６４の製造
Figure 2008513532
方法４
４−クロロ−２−ピリジンメタノール（４００ｍｇ，０．００２８モル）をクロロホルム（２４ｍｌ）中に溶解した。塩化チオニル（０．４０ｍｌ，０．００５６モル）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１８ｍｌ）中に取り戻し、エタノールアミン（１．３８ｍｌ，０．０１４モル）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３１０ｍｇ（６０％）の中間体６４をオレンジ色の油として与えた。
２３）中間体６５の製造
Figure 2008513532
２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０．４５ｍｌ，０．００３４モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（２００ｍｇ，０．００１４モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３９ｍｇ（２３％）の中間体６５を黄色の油として与えた。
２４）中間体６６の製造
Figure 2008513532
ＥｔＯＨ中の３３％メチルアミン溶液（１０ｍｌ）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３０ｍｇ（４０％）の中間体６６をオレンジ色の油として与えた。
２５）中間体６７の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ中の２．０Ｍエチルアミン溶液（３．５ｍｌ，０．００６９モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（２００ｍｇ，０．００１４モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４５ｍｇ（１９％）の中間体６７をオレンジ色の油として与えた。
２６）中間体６８の製造
Figure 2008513532
３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル（２．４５ｇ，０．０２０モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（６００ｍｇ，０．００４２モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７３０ｍｇ（７１％）の中間体６８をオレンジ色の液体として与えた。
２７）中間体６９の製造
Figure 2008513532
中間体６８（３５０ｍｇ，０．００１５モル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ，０．００７８モル）をゆっくり加えた。混合物を８０℃で９時間攪拌した。水で反応をクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７０ｍｇ（２３％）の中間体６９を無色の油として与えた。
２８）中間体７０の製造
Figure 2008513532
アミノ−アセトニトリル（１．２ｇ，０．０１３モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（５００ｍｇ，０．００３４モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１６０ｍｇ（２５％）の中間体７０をオレンジ色の液体として与えた。
２９）中間体７１の製造
Figure 2008513532
Ｎ−メチルピペラジン（１．１６ｍｌ，０．０１０モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３２５ｍｇ（６９％）の中間体７１を黄色の油として与えた。
３０）中間体７２の製造
Figure 2008513532
ジエチルアミン（１．４５ｍｌ，０．０１４モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３００ｍｇ（４３％）の中間体７２を黄色の液体として与えた。
３１）中間体７３の製造
Figure 2008513532
３−アミノプロピオニトリル（１．０２ｍｌ，０．０１４モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（５００ｍｇ，０．００３４モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１８０ｍｇ（２７％）の中間体７３を黄色の油として与えた。
３２）中間体７４の製造
Figure 2008513532
フェネチルアミン（０．５２ｍｌ，０．００４２モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１０ｍｇ（２２％）の中間体７４を無色の油として与えた。
３３）中間体７５の製造
Figure 2008513532
３−フェニル−プロピルアミン（４７０ｍｇ，０．００３５モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９０ｍｇ（１７％）の中間体７５をオレンジ色の油として与えた。
３４）中間体７６の製造
Figure 2008513532
方法５
４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ，０．００１４モル）、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン（２２４ｍｇ，０．００１５モル）、パラ−トルエンスルホン酸（１３４ｍｇ，０．０００７０モル）及び３Åモレキュラーシーブの混合物を、アルゴン下に室温で７時間攪拌した。モレキュラーシーブを濾過し、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ，０．００２８モル）をゆっくり加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素塩の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ８５／１５／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２３０ｍｇ（６０％）の中間体７６を黄色の油として与えた。
３５）中間体７７の製造
Figure 2008513532
ベンジルアミン（０．４６ｍｌ，０．００４２モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（３００ｍｇ，０．００２１モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２４０ｍｇ（５０％）の中間体７７を無色の油として与えた。
３６）中間体７８の製造
Figure 2008513532
ブロモエチルメチルエーテル（０．１３ｍｌ，０．００１４モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（２００ｍｇ，０．００１４モル）から出発し、方法３（実施例Ａ２２／２０を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン ３０／７０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６７ｍｇ（２４％）の中間体７８を黄色の油として与えた。
３７）中間体７９の製造
Figure 2008513532
４−フェニル−ブチルアミン（０．５５ｍｌ，０．００３５モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（２５０ｍｇ，０．００１７モル）から出発し、方法４（実施例Ａ２２／２２を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２６０ｍｇ（５５％）の中間体７９を黄色の油として与えた。
３８）中間体８０の製造
Figure 2008513532
（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（０．２７ｍｌ，０．００１８モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（２００ｍｇ，０．００１４モル）から出発し、方法３（
実施例Ａ２２／２０を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン １０／９０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５７ｍｇ（１６％）の中間体８０を無色の油として与えた。
３９）中間体８１の製造
Figure 2008513532
１−ブロモ−２−エトキシ−エタン（５８９ｍｇ，０．００５２モル）及び４−クロロ−２−ピリジンメタノール（５００ｍｇ，０．００３４モル）から出発し、方法３（ｃＡ２２／２０）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン
１０／９０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２７０ｍｇ（３６％）の中間体８１を無色の油として与えた。
４０）中間体８２の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５００ｍｇ，０．００３５モル）から出発して、方法１（実施例Ａ２２／１０を参照されたい）と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３６ｍｇ（２２％）の中間体８２を黄色の油として与えた。
実施例Ａ２３
ａ）中間体８３の製造
Figure 2008513532
酢酸（２１０ｍｌ）中の２−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼンアミン（１０．５ｇ，０．０５７７モル）の溶液に３７％塩酸溶液（１４．３ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで水（１５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．４ｇ，０．０６３５モル）の溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。水（７０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（１９．２ｇ，０．１１５７モル）及びヨウ素（７．３ｇ，０．０２８８モル）の冷却された溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間及び室温で１６時間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでＤＣＭ中に溶解した。有機溶液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１３．７ｇ（８１％）の中間体８３を黄色の固体として与えた。
ｂ）中間体８４の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ（９５ｍｌ）中の中間体８３（７００ｍｇ，０．００２４モル）、６−メトキシトリプタミン（５０５ｍｇ，０．００２６モル）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７８ｍｇ，０．０００１１モル）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７７ｍｇ，０．０００３２モル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５５ｍｇ，０．００２６モル）の混合物を１００℃で３時間及び１２０℃で１．５時間加熱した。セライトパッドを介する濾過の後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４６４ｍｇ（５５％）の中間体８４を黄色の固体として与えた。
ｃ 中間体８５の製造
Figure 2008513532
エタノール（８．５ｍｌ）及びＴＨＦ（６．８ｍｌ）中の中間体８４（実施例Ａ２３／ｂを参照されたい）（７７３ｍｇ，０．００２２モル）及びラネイニッケル（水中の５０％スラリ）の混合物を、室温で１気圧の水素下に、２４時間攪拌した。セライトを介する濾過の後、溶媒を蒸発させ、６９７ｍｇ（９８％）の中間体８５をすみれ色の泡として与えた。
実施例Ａ２４
中間体８６及び８７の製造
Figure 2008513532
３，４，５−トリクロロ−ピリダジン（２００ｍｇ，０．００１１モル）、中間体２（
実施例Ａ１／ｂを参照されたい）（２７３ｍｇ，０．００１１モル）及びジイソプロピルアミン（０．３８ｍｌ，０．００１１モル）の混合物を２−プロパノール（４．０ｍｌ）中で８０℃において１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃ中に取り戻した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つのピリダジン化合物の１／１混合物として１７９ｍｇ（４１％）の中間体８６及び中間体８７を与えた。
実施例Ａ２５
ａ）中間体８８の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の４−オキシラニル−１−（フェニルメチル）−ピペリジン（０．０６９モル）及びＮａＯＣＨ３（０．０６９モル）の混合物を６時間攪拌し且つ還流させた。溶媒を蒸発させ、次いで残留物を水中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２，９０／１０，８５／１５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、５．０ｇ（２９％）の中間体８８を与えた。
ｂ）中間体８９の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体８８（実施例Ａ２５／ａを参照されたい）（０．０２モル）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ １０％（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて３．１８ｇ（１００％）の中間体８９を与えた。
実施例Ａ２６
ａ）中間体９０の製造
Figure 2008513532
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジルヒドロクロリド（４７５ｍｌ，０．００２０モル）及び４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２６５ｍｇ，０．００１９モル）から出発し、且つトリエチルアミン（０．２９ｍｌ，０．００２１モル）を加え、方法５（実施例Ａ２２／３４を参照されたい）の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇ（２５％）の中間体９０を無色の油として与えた。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
Figure 2008513532
２−プロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−キノリン（０．０００９モル）及び中間体２（０．００１モル）の混合物を６時間攪拌し、且つ還流させ、次いで室温にした。溶媒を蒸発させた。炭酸カリウム１０％を用いて残留物を塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。２−プロパノール及びＨＣｌ／２−プロパノールを加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで室温にした。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルを用いて乾燥し、０．０９ｇ（２３％）の化合物１，融点１７０℃を与えた。
実施例Ｂ２
化合物２の製造
Figure 2008513532
酢酸（１３ｍｌ）中の４−ブロモ−ピリジン，ヒドロクロリド（０．００４４モル）及び中間体４（０．００４４モル）の混合物を１１０℃で４５分間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、炭酸カリウムを用いて塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３８ｇ）を２−プロパノール／ジエチルエーテル中に溶解し、塩酸塩に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．３８５ｇ（２０％）の化合物２，融点１５０℃を与えた。
実施例Ｂ３
化合物３の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１１モル）及び中間体２（０．００１６モル）の混合物を１３０℃で５時間攪拌し、次いで１６０℃で終夜攪拌し、室温にした。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１２ｇ）をアセトニトリル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０４５ｇ（１０％）の化合物３，融点２３８℃を与えた。
実施例Ｂ４
化合物４の製造
Figure 2008513532
酢酸（２ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０００６モル）及び中間体２（０．０００６モル）の混合物を１００℃で３０分間攪拌し、室温にした。水及び次いで水酸化ナトリウム（３Ｎ）を加え、得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．２３３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０２５ｇ（１１％）の化合物４を与えた。
実施例Ｂ５
化合物５の製造
Figure 2008513532
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（０．０００９モル）及び中間体２（０．０００９モル）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、次いで室温にした。混合物を氷水及び水酸化ナトリウム（３Ｎ）中に注ぎ出し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．４９ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（５μｍ）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．０５から８０／２０／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０５４ｇ（１６％）の化合物５を与えた
。
実施例Ｂ６
化合物６の製造
Figure 2008513532
Ｎ２流下に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド（０．００３２モル）の混合物に水素化アルミニウムリチウム（０．００３２モル）を０℃で分けて加えた。混合物を１時間攪拌した。硫酸水素カリウム（５％）を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。この混合物はすぐに使用しなけれはならない。得られる混合物にＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間体７（０．００１６モル）、ポリマー担体上のシアノボロハイドライド（０．００２２モル）（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−３００ ＢＨ３ＣＮ型−容量ＢＨ３ＣＮ−＝２．５／４．５ミリモル／ｇ樹脂）及び酢酸（数滴）を加えた。混合物を１２時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１４ｇ）をＨＣｌ／２−プロパノール中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１２５ｇ（２９％）の化合物６，融点１６０℃を与えた。
実施例Ｂ７
化合物７の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−４−ピリジニル−１，４−ベンゼンジアミン（０．００１６モル）及び６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．００１６モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００１６モル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．５、次いでトルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１３１ｇ（２３％）の化合物７，融点１４５℃を与えた。
実施例Ｂ８
化合物８の製造
Figure 2008513532
酢酸（７ｍｌ）中の４−ブロモ−ピリジン，ヒドロクロリド（０．００６９モル）及び中間体８（０．００８モル）の混合物を１２０℃で１時間攪拌し、次いで室温にした。水を加えた。炭酸カリウムを用いて混合物を塩基性とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（３５〜７０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．６ｇ（６５％）の化合物８，融点２０８℃を与えた。
実施例Ｂ９
化合物９の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体２（０．０００４モル）の混合物に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０００５モル）、次いでポリマー担体上のシアノボロハイドライド（０．０００４モル）（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−３００ ＢＨ３ＣＮ型−容量ＢＨ３ＣＮ−＝２．５／４．５ミリモル／ｇ樹脂）、次いで酢酸（３滴）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。目的とする化合物９と対応する還元されていない中間イミンの混合物である残留物（０．１７ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２ｇ）を分けて加えた。混合物を３０分間攪拌した。水を加えた。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．４）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０３４ｇ）を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０３６ｇ（１６％）の化合物９，融点１３２℃を与えた。
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
Figure 2008513532
酢酸（２ｍｌ）中の４−ブロモ−ピリジン，ヒドロクロリド（０．００１モル）及び中間体１０（０．０００５モル）の混合物を１２０℃で１時間攪拌し、次いで室温にした。氷、次いで水酸化ナトリウム３Ｎを加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０６４ｇ，２９％）を２−プロパノール／ジエチルエーテル中に溶解し、塩酸塩に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０８２ｇ（２９％）の化合物１０，融点＞２５０℃を与えた。
実施例Ｂ１１
化合物１１の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１３（０．００３６モル）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（０．０１４５モル）を加えた。混合物を３時間攪拌し、且つ還流させ、次いで室温にした。ＥｔＯＡｃを加えた。最少量の水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２５ｇ）をアセトニトリル／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１１ｇ（１２％）の化合物１１，融点１２２℃を与えた。
実施例Ｂ１２
化合物８６の製造
Figure 2008513532
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（１５４ｍｇ，０．００１１モル）、中間体２（（２８０ｍｇ，０．０１１モル）及び２−プロパノール中の５Ｎヒドロクロリド溶液（０．１９ｍｌ，０．００１１モル）の混合物を、アルゴン下に１
００℃において２４時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水中に注ぎ出した。得られる混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３０ｍｇ（３３％）の化合物８６をベージュ色の泡として与えた。
実施例Ｂ１３
化合物８７の製造
Figure 2008513532
水（１ｍｌ）及び２−プロパノール（０．２５ｍｌ）中の化合物８６（１１０ｍｇ，０．０００３１モル）、アジ化ナトリウム（２２ｍｇ，０．０００３４モル）及び臭化亜鉛（７０ｍｇ，０．０００３１モル）の混合物を１０５℃で２２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。水酸化ナトリウムの０．２５Ｎ溶液（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び１−ブタノールで洗浄した。有機層を蒸発させ、得られる固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、２６ｍｇ（２１％）の化合物８７をベージュ色の固体，融点２１０℃として与えた。
実施例Ｂ１４
化合物８８の製造
Figure 2008513532
中間体１４（２５４ｍｇ，０．０００７６モル）及び中間体２（１９１ｍｇ，０．０００７６モル）から出発して、化合物８６（方法Ｂ１２）の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３９ｍｇ（３０％）の化合物８８を灰色の泡として与えた。
実施例Ｂ１５
化合物８９の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の化合物８８（１１２ｍｇ，０．０００２０モル）及びパラジウムカーボン（１０重量％）（４３ｍｇ，０．００００４０モル）の混合物を、１気圧の水素下に室温で２６時間攪拌した。セライトを介する濾過の後、溶媒を蒸発させ、残留物をＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２７ｍｇ（３３％）の化合物８９を灰色の泡として与えた。
実施例Ｂ１６
化合物９０の製造
Figure 2008513532
中間体１５（８５０ｍｇ，０．００２４モル）及び中間体２（５６１ｍｇ，０．００２２モル）から出発し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置で１２０℃において２時間加熱して、化合物８６（方法Ｂ１２）の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６８０ｍｇ（５６％）の化合物９０を褐色の泡として与えた。
実施例Ｂ１７
化合物９１の製造
Figure 2008513532
化合物９０（２００ｍｇ，０．０００３６モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。パラジウムカーボン（１０重量％）（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で水素下に、２４時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、１４０ｍｇ（９２％）の化合物９１を緑色の油として与えた。
実施例Ｂ１８
化合物９２の製造
Figure 2008513532
中間体９０（１５０ｍｇ，０．０００４７モル）及び中間体２（１０７ｍｇ，０．０００４２モル）から出発し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置で１２０℃において８０分間加熱して、化合物８６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３０ｍｇ（１４％）の化合物９０を緑色の油として与えた。
実施例Ｂ１９
化合物９３の製造
Figure 2008513532
化合物９２（２３ｍｇ，０．００００４３モル）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解した。パラジウムカーボン（１０重量％）（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で水素下に、２０時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物をＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８ｍｇ（１００％）の化合物９３を緑色の油として与えた。
実施例Ｂ２０
化合物９４の製造
Figure 2008513532
中間体１７（２００ｍｇ，０．０００５６モル）及び中間体２（１４２ｍｇ，０．０００５６モル）から出発し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置
で１２０℃において５０分間加熱して、化合物８６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３５ｍｇ（１１％）の化合物９４を赤色の油として与えた。
実施例Ｂ２１
化合物９５の製造
Figure 2008513532
化合物９４（５０ｍｇ，０．００００８８モル）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解した。２−プロパノール中の５Ｎヒドロクロリド溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５ｍｇ（３６％）の化合物９５を黄色の油として与えた。
実施例Ｂ２２
化合物９６の製造
Figure 2008513532
中間体１８（１６０ｍｇ，０．０００７０モル）及び中間体２（１６０ｍｇ，０．０００６４モル）から出発し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置で１２０℃において１時間加熱して、化合物８６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１００ｍｇ（３５％）の化合物９６を緑色の油として与えた。
実施例Ｂ２３
化合物９７の製造
Figure 2008513532
化合物９６（５０ｍｇ，０．０００１１モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解した。水酸化リチウム（３３ｍｇ，０．０００７９モル）及び水（１滴）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。残留物を水上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、３Ｎヒドロクロリド溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０ｍｇ（４１％）の化合物９７を緑色の油として与えた。
実施例Ｂ２４
化合物９８の製造
Figure 2008513532
中間体１９（１７０ｍｇ，０．０００７９モル）及び中間体２（１８０ｍｇ，０．０００７１モル）から出発し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置で１２０℃において８０分間加熱して、化合物８６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２２４ｍｇ（７３％）の化合物９８を褐色の油として与えた。
実施例Ｂ２５
化合物９９の製造
Figure 2008513532
化合物９８（１００ｍｇ，０．０００２３モル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ，０．０００６９モル）をゆっくり加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。水を用いて反応をクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４０ｍｇ（４３％）の化合物
９９を無色の油として与えた。
実施例Ｂ２６
化合物１００の製造
Figure 2008513532
１−メチル−２−ピロリジノン（２．３ｍｌ）中の中間体２０（１０７ｍｇ，０．０００４７モル）、中間体２（１１８ｍｇ，０．０００４７モル）及び２−プロパノール中の５Ｎヒドロクロリド溶液（０．１２ｍｌ，０．０００７２モル）の混合物をアルゴン下に、１２０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水中に注ぎ出した。得られる混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を単離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６１ｍｇ（２６％）の化合物１００をベージュ色の泡として与えた。
実施例Ｂ２７
化合物１０１の製造
Figure 2008513532
アルゴン下に０℃において、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体２１（５３ｍｇ，０．０００１７モル）の混合物に水素化アルミニウムリチウム（６．５ｍｇ，０．０００１７モル）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、硫酸水素カリウムの５％溶液を用いてクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に可溶化し、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中のＮ−４−ピリジニル−１，４−ベンゼンジアミン（３２ｍｇ，０．０００１７モル）、ナトリウムシアノボロハイドライド（１６ｍｇ，０．００２５モル）及び酢酸（１滴）の混合物に滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌し、水上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５ｍｇ（３４％）の化合物１０１をベージュ色の泡として与えた。
実施例Ｂ２８
化合物１０２の製造
Figure 2008513532
トルエン（７．５ｍｌ）中の中間体２３（５００ｍｇ，０．００１１モル）、２−クロロ−４−ブロモピリジン（２１３ｍｇ，０．００１１モル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８３ｍｇ，０．０００１４モル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６４ｍｇ，０．００２８モル）の混合物を、アルゴン下で１５分間脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ，０．００００４４モル）を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置において１００℃で９０秒間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ３０／７０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５４ｍｇ（４１％）の化合物１０２をベージュ色の泡として与えた。
実施例Ｂ２９
化合物１０３の製造
Figure 2008513532
化合物１０２（７０ｍｇ，０．０００１２モル）を２−プロパノール中の５Ｎヒドロクロリド溶液（１．５ｍｌ）中に溶解した。水（２滴）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて反応をクエンチングし、塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３３ｍｇ（７６％）の化合物１０３を白色の泡として与えた。
実施例Ｂ３０
化合物１０４の製造
Figure 2008513532
酢酸（２ｍｌ）中の４−クロロ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（１７０ｍｇ，０．００１１モル）及び中間体２（２７１ｍｇ，０．００１１モル）の混合物を、アルゴン下に１２０℃において１時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水中に注ぎ出した。得られる混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０／２０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１９０ｍｇ（４７％）の化合物１０４をベージュ色の泡として与えた。
実施例Ｂ３１
化合物１０５の製造
Figure 2008513532
クロロホルム（４ｍｌ）中の化合物１０４（１０６ｍｇ，０．０００２９モル）及び活性化酸化マグネシウム（１４８ｍｇ，０．００１７モル）の混合物を室温で６時間攪拌した。セライトパッドを介する濾過の後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４ｍｇ（３％）の化合物１０５をオレンジ色の固体として与えた。
実施例Ｂ３２
化合物１０６の製造
Figure 2008513532
ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の活性化４Åモレキュラーシーブ及び水素化ナトリウム（３．７２ｍｇ，０．０００１６モル）の混合物に、アルゴン下で室温においてアセトアミドオ
キシム（１１ｍｇ，０．０００１６モル）を加えた。反応混合物を７０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の化合物２００（５０ｍｇ，０．０００１３モル）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。水の添加により反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ７０／３０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１６ｍｇ（３０％）の化合物１０６を黄色の油として与えた。
実施例Ｂ３３
化合物１０７の製造
Figure 2008513532
ベンズアミドキシム（３８ｍｇ，０．０００２８モル）及び化合物２００（９０ｍｇ，０．０００２３モル）から出発し、化合物１０６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３ｍｇ（１２％）の化合物１０７を黄色の固体，融点１７０〜１７４℃として与えた。
実施例Ｂ３４
化合物１０８の製造
Figure 2008513532
Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド（４２ｍｇ，０．０００２８モル）及び化合物２００（９０ｍｇ，０．０００２３モル）から出発し、化合物１０６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５０ｍｇ（４５％）の化合物１０８を黄色の固体，融点１５９〜１６１℃として与えた。
実施例Ｂ３５
化合物１０９の製造
Figure 2008513532
４−クロロ−２，６−ピリジンジカルボン酸，ジメチルエステル（２２８ｍｇ，０．０００９９モル）及び中間体２（２５０ｍｇ，０．０００９９モル）から出発し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置において１２０℃で２時間加熱して、化合物８６の場合と類似の方法に従った。仕上げの後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：アセトン／シクロヘキサン ３０／７０から６０／４０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３０ｍｇ（７％）の化合物１０９を黄色の泡として与えた。
実施例Ｂ３６
化合物１１０の製造
Figure 2008513532
酢酸（３５ｍｌ）中の中間体２７（０．００１６モル）及び中間体２（０．００１８モル）の混合物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波オーブン（Ｐ＝３００Ｗ）中で１２０℃において５分間攪拌し、次いで室温に戻した。氷及び水酸化ナトリウムを加えた。セライト上で混合物を濾過した。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１８２ｇ（２９％）の化合物１１０，融点１３６℃を与えた。
実施例Ｂ３７
化合物１１１の製造
Figure 2008513532
酢酸（３．５ｍｌ）中の中間体３１（０．００１６モル）及び中間体２（０．００１８モル）の混合物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波オーブン（Ｐ＝３００Ｗ）中で１２０℃において５分間攪拌し、次いで室温に冷却し戻した。氷及び濃ＮａＯＨを加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．９ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／アセトンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１３７ｇ（２１％）の化合物１１１，融点１０４℃を与えた。
実施例Ｂ３８
化合物１１２の製造
Figure 2008513532
酢酸（２．７ｍｌ）中の中間体３３（０．００２５モル）及び中間体２７（０．００２５モル）の混合物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波オーブン（Ｐ＝３００Ｗ）中で１１８℃において１０分間攪拌し、次いで室温にした。氷及び３Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．４２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５６ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．５０６ｇ（３５％）の化合物１１２，融点１９４℃を与えた。
実施例Ｂ３９
化合物１１３の製造
Figure 2008513532
Ｎ２流下に０℃において、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体３５（０．０００２モル）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．００２６モル）、次いでＭｅＯＨ（１ｍｌ）を分けて加えた。混合物を０℃において４時間攪拌した。水素化ホウ素リチウム（１５当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水素化ホウ素リチウム（１０当量）を加えた。混合物を室温で４時間３０分間攪拌した。水素化ホウ素リチウム（１５当量）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、水中に注ぎ出した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを蒸発させた。Ｄ
ＣＭを加えた。混合物を濾過し、０．０１ｇの粗生成物の第１のバッチを与えた。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．０３５ｇの粗生成物の第２のバッチを与えた。両方の画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（５μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５から８５／１５／１．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０５６ｇ（２８％）の化合物１１３，融点１５４℃を与えた。
実施例Ｂ４１
化合物３６の製造
Figure 2008513532
酢酸（１３ｍｌ）中の４−ブロモ−ピリジン，ヒドロクロリド（０．０３４モル）及び中間体２（０．０３７４モル）の混合物を１１０℃で４０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、炭酸カリウムで塩基性とした。ＤＣＭを加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いでセライト上で濾過した。濾液をデカンテーションした。セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）中に取り上げた。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。両方の濾液を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１６．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（２５〜４５μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（４．２ｇ）を２−プロパノン中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、３．６ｇ（３２％）の化合物３６，融点２３６℃を与えた。
実施例Ｂ４２
化合物１１５の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ／ＤＭＦ ７５／２５（２０ｍｌ）中の中間体４１（０．００１３モル）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．００１９モル）、ＥＤＣ（０．００１９モル）、ＨＯＢＴ（０．００１９モル）及びトリエチルアミン（０．００１９モル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム１０％を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３２ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０２７ｇ（４％）の化合物１１５を与えた。
実施例Ｂ４３
化合物１１６の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ／ＤＭＦ ７５／２５（２０ｍｌ）中の中間体４１（０．００１３モル）の溶液に、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（０．００１９モル）、ＥＤＣＩ（０．００１９モル）、ＨＯＢＴ（０．００１９モル）及びトリエチルアミン（０．００１９モル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム１０％を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３８ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１０８ｇ（１６％）の化合物１１６を与えた。
実施例Ｂ４４
化合物１１７の製造
Figure 2008513532
酢酸（５ｍｌ）中の中間体２（０．００２モル）及び４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．００２モル）の混合物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波オーブン中で１４０℃において１５分間攪拌した。酢酸を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２７ｇ）をアセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．２３３ｇ（３１％）の化合物１１７，融点２１１℃を与えた。
実施例Ｂ４５
化合物１１８の製造
Figure 2008513532
ＤＣＭ／ＤＭＦ ７５／２５（１０ｍｌ）中の中間体４１（０．００１３モル）の溶液に、５−アミノ−１−ペンタノール（０．００１９モル）、ＥＤＣ（０．００１９モル）、ＨＯＢＴ（０．００１９モル）及びトリエチルアミン（０．００１９モル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム１０％を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３８ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１から８０／２０／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１２８ｇの化合物１１８を与えた。
実施例Ｂ４６
化合物１１９の製造
Figure 2008513532
ＥｔＯＨ中の中間体８６及び８７（１７９ｍｇ，０．０００４５モル）及び１０％パラジウムカーボン（２０ｍｇ）の混合物を１気圧の水素下に、室温で１６時間攪拌した。セライトパッドを介する濾過の後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（４０〜６３μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、７０ｍｇ（４７％）の化合物１１９を黄色の泡として与えた。
実施例Ｂ４７
化合物１２０の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ中の中間体２（０．０５０ｍｇ，０．０００１９９モル）、４−キノリンカルボキシアルデヒド（３１ｍｇ，０．０００１９９モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させ、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを分けて加え、混合物を室温で１時間攪拌し、水を用いて加水分解し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１から８０／２０／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４５ｇ（４５％）の化合物１２０を与えた。
実施例Ｂ４８
化合物１２１の製造
Figure 2008513532
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．００２８モル）及び中間体２（０．００２８モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させ、次いで室温にした。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００２８モル）を分けて加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。氷及び水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をＨＣｌ／イソプロパノール／ジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥した。氷及び水を加えた。水酸化ナトリウム３Ｎを用いて混合物を塩基性にした。混合物をＤＣＭで抽出した。残留物（０．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜４０μｍ）（溶離剤：トルエン／イソプロパノール／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２４ｇ）をイソプロパノール／ＨＣｌ／イソプロパノール／ジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、塩酸塩として単離される０．２３ｇ（２０％）の化合物１２１，融点１３０℃を与えた。
表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。表中で以下の略語を用いた：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を示し、ｉｎｔ．は中間体を示し、ｃｏｍｐ．は化合物を示し、．ＨＣｌは塩酸塩を示し、ｍｐ．は融点を示し、ｍｓ．は質量スペクトルを示す。
Figure 2008513532
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Ｃ．薬理学的実施例：
Ｕ８７ＭＧ細胞は、野生型ｐ５３を有するヒト神経膠芽腫細胞である。この細胞系において、ＭＤＭ２はｐ５３発現を厳しく抑制する。
ｐ５３酵素結合イムノソルベントアッセイを用い、Ｕ８７ＭＧ細胞においてｐ５３を保存する化合物の能力を測定した。ｐ５３アッセイは、２つのポリクローナル抗体を用いる「サンドイッチ」酵素イムノアッセイである。ｐ５３タンパク質に特異的なポリクローナル抗体をプラスチックウェルの表面上に固定化した。アッセイされるべき試料中に存在するいずれのｐ５３も捕獲抗体に結合するであろう。ビオチニル化された検出ポリクローナル抗体もｐ５３タンパク質を認識し、捕獲抗体により保持されているいずれのｐ５３にも結合するであろう。検出抗体には、今度はホースラディッシュペルオキシダーゼ−共役ス
トレプタビジンが結合する。ホースラディッシュペルオキシダーゼは発色基質、ｏ−フェニレンジアミンの転換を触媒し、その強度はプレートに結合したｐ５３タンパク質の量に比例する。着色反応生成物を、分光光度計を用いて定量する。定量は、既知の濃度の精製組換えＨＩＳ標識化ｐ５３タンパク質を用いる標準曲線の構築により達成される（実施例Ｃ．１を参照されたい）。
細胞毒性又は生存に関する比色アッセイを用いてＵ８７ＭＧ腫瘍細胞上で式（Ｉ）の化合物の細胞活性を決定した（実施例Ｃ．２を参照されたい）。
Ｃ．１．ｐ５３ ＥＬＩＳＡ
１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／ｌ 重炭酸ナトリウム及びゲンタマイシンが補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの最少必須培地（ＤＭＥＭ）中で、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中において３７℃でＵ８７ＭＧ細胞（ＡＴＣＣ）を培養した。
Ｕ８７ＭＧ細胞を９６ウェルプレート中にウェル当たり３０．０００個の細胞において播種し、２４時間培養し、加湿インキュベーター中で３７℃において１６時間、化合物で処理した。インキュベーションの後、細胞をリン酸塩−緩衝食塩水で１回洗浄し、ウェル当たり３０μｌの低塩ＲＩＰＡ緩衝液（２０ｍＭ トリス，ｐＨ７．０、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０、０．５％ ＤＯＣ、０．０５％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ アプロチニン及び０．５μ／ｍｌ ロイペプチン）を加えた。プレートを氷上に３０分間置いてライシスを完了させた。下記に記載するサンドイッチＥＬＩＳＡの使用により、ライセート中のｐ５３タンパク質を検出した。
高結合ポリスチレンＥＩＡ／ＲＩＡ ９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ９０１８）に、コーティング緩衝液（０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３，ｐＨ８．２）中の２μｇ／ｍｌの濃度における捕獲抗体ｐＡｂ１２２（Ｒｏｃｈｅ １４１３１４７）をウェル当たり５０μｌでコーティングした。抗体を４℃において終夜付着させた。コーティングされたプレートをリン酸塩−緩衝食塩水（ＰＢＳ）／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０で１回洗浄し、室温における２時間のインキュベーション期間のために３００μｌの遮断緩衝液（ＰＢＳ，１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を加えた。遮断緩衝液中で３〜２００ｎｇ／ｍｌの範囲の精製組換えＨＩＳ標的化ｐ５３タンパク質の希釈を行い、標準として用いた。
プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０で２回洗浄し、遮断緩衝液又は標準を８０μｌ／ウェルで加えた。標準に２０μｌのライシス緩衝液を加えた。試料を他のウェルにウェル当たり２０μｌ ライセートで加えた。４℃における終夜のインキュベーションの後、プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０で２回洗浄した。１００μｌの二次ポリクローナル抗体ｐ５３（ＦＬ−３９３）（Ｔｅｂｕｂｉｏ，ｓｃ−６２４３）のアリコートを遮断緩衝液中の１μｇ／ｍｌの濃度で各ウェルに加え、室温で２時間付着させた。プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０で３回洗浄した。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中の０．０４μｇ／ｍｌにおける検出抗体抗−ウサギＨＲＰ（ｓｃ−２００４，Ｔｅｂｕｂｉｏ）を加え、室温で１時間インキュベーションした。プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０で３回洗浄し、１００μｌの基質緩衝液を加えた（基質緩衝液は、Ｓｉｇｍａからの１０ｍｇ ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）の１個の錠剤及び１２５μｌの３％Ｈ２Ｏ２を２５ｍｌのＯＰＤ緩衝液：３５ｍＭ クエン酸、１３２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ５．６に加えることにより使用の直前に調製された）。５〜１０分後、ウェル当たり５０μｌの停止緩衝液（１Ｍ Ｈ２ＳＯ４）を加えることにより、発色反応（ｃｏｌｏｕｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を停止させた。Ｂｉｏｒａｄマイクロプレートリーダーを用いて４５０／６５５ｎｍの二重の波長における吸光度を測定し、次いで結果を分析した。
各実験に関し、標準（薬剤を含有しない）及びブランクインキュベーション（細胞又は薬剤を含有しない）を平行して行なった。すべての標準及び試料の値からブランクの値を引き去った。各試料に関し、標準中に存在するｐ５３に関する値のパーセンテージとしてｐ５３の値（吸光度単位における）を表した。１３０％より高いパーセンテージ保存を有意と同定した。本明細書で、標準中に存在するｐ５３に関する値の少なくとも１３０％を与える最低用量として、試験化合物の効果を表す（ＬＡＤ）（表Ｆ−２を参照されたい）。
Ｃ．２．増殖アッセイ
試験されるすべての化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、培地中でさらなる希釈を行なった。細胞増殖アッセイにおいて、最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１％（ｖ／ｖ）を決して超えない。標準はＵ８７ＭＧ細胞及びＤＭＳＯを含有し、化合物を含有せず、ブランクはＤＭＳＯを含有するが細胞を含有しない。
Ｕ８７ＭＧ細胞を９６−ウェル細胞培養プレート中に、３０００個の細胞／ウェル／１００μｌにおいて播種した。２４時間後、培地を変え、化合物及び／又は溶媒を２００μｌの最終的な体積まで加えた。４日のインキュベーションの後、培地を２００μｌの新しい培地で置き換え、ＭＴＴに基づくアッセイを用いて細胞成長を評価した。従って、２５μｌのＭＴＴ溶液（リン酸塩−緩衝食塩水中の０．５％のＳｅｒｖａからのＭＴＴ研究銘柄（ｒｅｓｅａｒｃｈ ｇｒａｄｅ））を各ウェルに加え、細胞を３７℃でさらに２時間インキュベーションした。次いで培地を注意深く吸引し、各ウェルに２５μｌの０．１Ｍ
グリシン及び１００μｌのＤＭＳＯを加えることにより、青色のＭＴＴ−ホルマザン生成物を溶解した。プレートをマイクロプレート振盪機上でさらに１０分間振盪してから、Ｂｉｏｒａｄマイクロプレートリーダーにより５４０ｎｍにおける吸光度を読み取った。
実験内で、各実験条件に関する結果は３重の複製ウェルの平均である。初期スクリーニング目的のために、１０−５Ｍの単一の固定濃度で化合物を試験した。活性な化合物に関し、実験を繰り返して完全な濃度−反応曲線を確立した。各実験に関し、標準（薬剤を含有しない）及びブランクインキュベーション（細胞又は薬剤を含有しない）を平行して行なった。すべての標準及び試料の値からブランクの値を引き去った。各試料に関し、細胞成長に関する平均値（吸光度の単位における）を、標準の細胞成長に関する平均値のパーセンテージとして表した。適宜ＩＣ５０−値（細胞成長を標準の５０％まで低下させるのに必要な薬剤の濃度）を、等級付けされたデータ（ｇｒａｄｅｄ ｄａｔａ）に関するプロビット分析を用いて計算した（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．著，Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｅｓ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｇｒａｄｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ １９６２）。本明細書で、試験化合物の効果はｐＩＣ５０（ＩＣ５０−値の負の対数値）として表される（表Ｆ−２を参照されたい）。
Figure 2008513532
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Ｄ．組成物実施例：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニル−ピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでなる１０．０００個の錠剤を与えた。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加えた。次いで７５ｍｌのジクロロメタ
ン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニル−ピロリドン及び３０ｍｌの濃厚染料懸濁液を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2008513532
     ［式中、
    ｍは０、１又は２であり、ｍが０である場合、直接結合を意味し；
    ｎは０、１、２又は３であり、ｎが０である場合、直接結合を意味し；
    ｐは０又は１であり、ｐが０である場合、直接結合を意味し；
    ｓは０又は１であり、ｓが０である場合、直接結合を意味し；
    ｔは０又は１であり、ｔが０である場合、直接結合を意味し；
    ＸはＣ（＝Ｏ）又はＣＨＲ８であり；ここで
    Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ヒドロキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；
    Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）又はヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）から選ばれ；
    Figure 2008513532
     は−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；ここで
    各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルであり；
    Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アル
    キルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、フェニルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル；アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；又はアミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルオキシであるか；あるいは
    Ｒ４及びＲ５は場合により一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基を形成することができ；
    Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルであり；
    ｐが１である場合、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
    Ｚは
    Figure 2008513532
     から選ばれる基であり、
    ここで
    各Ｒ１０又はＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカ
    ルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ここで
    ｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｖが０である場合、直接結合を意味し；
    ｒは０又は１であり、ｒが０である場合、直接結合を意味し；
    ｕは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｕが０である場合、直接結合を意味し；
    Ｒ１９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びＣ１−６アルキルオキシから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
    Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
    Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ここで
    ｋは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｋが０である場合、直接結合を意味し；
    Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；及びヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
    Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；
    アリールはフェニル又はナフタレニルであり；
    各フェニル又はナフタレニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
    各フェニル又はナフタレニルは場合によりメチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
    ヘテロアリールはピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルであり；
    各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２も
    しくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
    各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
    但し、
    ｍが１であり；フェニル環上のＲ２以外の置換基がメタ位にあり；ｓが０であり；そしてｔが０である場合；
    Ｚは（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）又は（ａ−９）から選ばれる基である］
    の化合物、そのＮ−オキシド形態、付加塩又は立体化学的異性体。
  2. Ｒ８が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニルあるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれ；
    Figure 2008513532
     が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−１２アルキルであり；Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルチオであり；Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシであり；ｐが１である場合、Ｒ７がアリールＣ１−６アルキル又はヒドロキシであり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）及び（ａ−１１）から選ばれる基であり；各Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ｖが０又は１であり；ｕが０又は１であり；Ｒ１２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１
    ５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキルから選ばれ；Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル又はピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；アリールがフェニル又はハロで置換されたフェニルであり；ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルであり；各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが場合によりＣ１−６アルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
    請求項１に従う化合物。
  3. ｍが０であり；ｎが１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨＲ８であり；Ｒ８が水素であり；
    Figure 2008513532
     が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり；各Ｒ９が水素であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）から選ばれる基であり；Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる
    請求項１又は２に従う化合物。
  4. 化合物が化合物番号１、化合物番号２１、化合物番号４、化合物番号５、化合物番号３６、化合物番号６９、化合物番号１１０、化合物番号１１１、化合物番号１１２、化合物番号２２９及び化合物番号３７である請求項１、２又は３に従う化合物。
    Figure 2008513532
  5. 薬剤としての使用のための請求項１、２、３又は４に従う化合物。
  6. 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜４に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
  7. 製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜４に記載の化合物を緊密に混合する請求項６に記載の製薬学的組成物の調製方法。
  8. ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用により媒介される障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１、２、３又は４に従う化合物の使用。
  9. 抗−ガン剤及び請求項１、２、３又は４に従う化合物の組み合わせ。
  10. ａ） 式（ＩＩ）の中間体を、Ｗが例えばハロのような適した離脱基である式（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか、
    Figure 2008513532
     ｂ） 本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と呼ばれるＸがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムの存在下に、適した溶媒中で、本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と呼ばれるＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に転換するか、
    Figure 2008513532
     ｃ） 適した試薬の存在下に、適した溶媒中で、式（ＩＶ）の適したカルボキシアルデヒドを式（Ｖ）の中間体と反応させるか、
    Figure 2008513532
     ｄ） 式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の適したカルボキシアルデヒドと反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と呼ばれるｔが１である式（Ｉ）の化合物を生成させるか、あるいは
    Figure 2008513532
     ｅ） 式（ＶＩＩ）の中間体を適した溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ばれるｓが１である式（Ｉ）の化合物を生成させる
    Figure 2008513532
     ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
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