ES2649673T3 - Compuesto como inhibidor de la señalización WNT, composición, y uso del mismo - Google Patents

Compuesto como inhibidor de la señalización WNT, composición, y uso del mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I:**Fórmula** o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente CR4 o N; Y1 es hidrógeno o -C(R4)3, y cada R4 es igual o diferente; Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, halógeno o -C(R3)3, y cada R3 es igual o diferente; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, quinolinilo,**Fórmula** , arilo C6-30, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada quinolinilo,**Fórmula** , arilo C6-30, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos R4 iguales o diferentes; R2 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6, quinolinilo,**Fórmula** , arilo C6-30, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada quinolinilo,**Fórmula** , arilo C6-30, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos R4 iguales o diferentes; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6, en el que cada uno de los alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1- 6 o ciano; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en los que cada uno de alcoxi C1-6, -S(O)2R5, -C(O)OR5, - C(O)R5, -C(O)NR6R7, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6 o ciano; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en los que cada uno de alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6 o ciano; y en la que la estructura central de la Fórmula I definida mediante X5, X6, X7 y X8 se selecciona de:**Fórmula**

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Los cánceres o fibrosis relacionados con la ruta Wnt incluyen aquellos en los que está incrementada la actividad de uno o más componentes de las rutas de señalización Wnt desde los niveles basales. En una realización, la inhibición de la ruta Wnt puede implicar la inhibición de la secreción de Wnt. Como otro ejemplo, la inhibición de la ruta Wnt puede implicar la inhibición de los componentes posteriores a los receptores de la superficie celular. En otra realización, la inhibición de la secreción de Wnt puede implicar la inhibición de la actividad de cualquiera de las proteínas implicadas en la secreción de WNTs funcionales.
Además, la invención proporciona dicho compuesto anterior o la sal fisiológicamente aceptable del mismo, o dicha composición farmacéutica anterior, para el uso en un método para el tratamiento de un trastorno de la ruta WNT en un sujeto que padece el trastorno, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de WNT. En una realización, el trastorno es un trastorno proliferativo celular asociado a una actividad anormal, p.ej. incrementada, de la señalización WNT. En otra realización, el trastorno es el resultado de una cantidad incrementada de una proteína WNT. En otra realización, el trastorno proliferativo celular es cáncer, que incluye, pero sin limitación: de pulmón (microcítico y no microcítico), mama, próstata, carcinoide, vejiga, gástrico, pancreático, de hígado (hepatocelular), hepatoblastoma, colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, esofágico, ovárico, de cuello uterino, endometrial, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, de tiroides, desmoides, leucemia mielocítica aguda (LMA), y leucemia mielocítica crónica (LMC). En otra realización, el trastorno proliferativo celular es fibrosis, que incluye, pero sin limitación: fibrosis pulmonar, tal como fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis inducida por radiación, fibrosis renal y fibrosis hepática, que incluye cirrosis hepática. En otra realización, el trastorno es osteoartritis, enfermedad de Parkinson, retinopatía, degeneración macular.
Para el uso terapéutico, el compuesto de la presente invención se podría administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz por medio de cualquier modo aceptable conocido en la técnica por sí solo. Tal como se usa en la presente memoria, la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se indica que el resultado satisfactorio se obtiene de manera sistémica a una dosis diaria de alrededor de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal del sujeto. En una realización, la dosis diaria indicada para un mamífero de mayor tamaño, como un ser humano, está en el intervalo de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 100 mg. Preferiblemente, el compuesto se administra en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. En otra realización, las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración oral comprenden alrededor de 1 a 100 mg de ingrediente activo.
De manera alternativa, el compuesto de la presente invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz como ingrediente activo en combinación con uno o más agentes terapéuticos, tal como en combinaciones farmacéuticas. Puede haber efectos sinérgicos cuando se usa el compuesto de la presente invención con un agente quimioterápico conocido en la técnica. La dosis de los compuestos co-administrados podría variar dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, el fármaco específico empleado, la afección a tratar, etc.
El compuesto de la presente invención o la composición del mismo se pueden administrar mediante cualquier vía convencional. En una realización, se administra de manera enteral, tal como de manera oral, y en forma de comprimidos o cápsulas. En otra realización, se administra de manera parenteral y en forma de soluciones o suspensiones inyectables. En otra realización, se administra de manera tópica y en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en forma nasal o de supositorio.
También se describe una combinación farmacéutica, preferiblemente, un kit, que comprende a) un primer agente que es el compuesto de la presente invención tal como se describe en la presente memoria, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente. Además, el kit puede comprender instrucciones para su administración.
La combinación de la presente invención se puede usar in vitro o in vivo. Preferiblemente, se puede conseguir el beneficio terapéutico deseado de la administración poniendo en contacto una célula, tejido u organismo con una composición simple o una formulación farmacológica que incluye el compuesto de la presente invención y uno o más agentes, o poniendo en contacto la célula con dos o más composiciones o formulaciones diferentes, en las que una composición incluye un agente y la otra incluye otro agente. Los agentes de la combinación se pueden administrar al mismo tiempo o por separado dentro de un periodo de tiempo. Preferiblemente, la administración por separado puede dar como resultado un beneficio terapéutico deseado. El presente compuesto puede preceder, ser concurrente y/o seguir a los otros agentes a intervalos que oscilan de minutos a semanas. Una persona experta en la técnica podría garantizar en general el intervalo de tiempo de cada administración, en el que los agentes administrados por separado todavía podrían ejercer un efecto combinado ventajoso sobre la célula, tejido u organismo. En una realización, se contempla que se puede poner en contacto la célula, tejido u organismo con dos, tres, cuatro o más modalidades de manera sustancialmente simultánea como sustancia candidata, es decir, con menos de alrededor de un minuto. En otra realización, se pueden administrar uno o más agentes entre alrededor de 1 minuto a 14 días.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del presente compuesto o la sal fisiológicamente aceptable del mismo, o la presente composición farmacéutica, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la ruta WNT, como se describió anteriormente.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de la presente invención
o las sales o derivados del mismo.
En una realización, el compuesto que tiene la Fórmula (I) se puede preparar siguiendo cualquiera de las metodologías sintéticas descritas más adelante en los Ejemplos. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, se pueden proteger para evitar la participación indeseable en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (véase, p.ej., T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991). Los grupos salientes adecuados para el uso en las metodologías sintéticas descritas incluyen grupos salientes de halógenos y otros grupos salientes convencionales conocidos en la técnica. Preferiblemente, el grupo saliente es cloro o bromo.
En otra realización, el compuesto de la invención o las sales del mismo también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presente como solvato). Las sales se pueden convertir normalmente en los compuestos en forma libre mediante tratamiento con agentes básicos adecuados, preferiblemente con carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, más preferiblemente con carbonato potásico o hidróxido sódico. Un compuesto de la invención en forma de sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos nuevos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, que incluyen las sales que se pueden usar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos nuevos, se debe entender que cualquier referencia a los compuestos libres se refiere también a las sales correspondientes, según sea adecuado.
Las sales del presente compuesto con un grupo que forma sales se pueden preparar de una manera conocida en la técnica. Las sales de adición de ácido del compuesto de Fórmula (I) se pueden obtener así mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención se pueden formar como sales de adición de ácido del compuesto de Fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Preferiblemente, los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, haluros de hidrógeno, tales como ácido clorhídrico, o ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Preferiblemente, los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácidos carboxílicos, fosfóricos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano-o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3-o 4metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
De manera alternativa, también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables para el aislamiento o la purificación, por ejemplo picratos o percloratos. Pero para el uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres, cuando sean aplicables en forma de preparaciones farmacéuticas.
En otra realización, se puede preparar el compuesto de la presente invención en forma no oxidada a partir de Nóxidos del compuesto de la invención mediante tratamiento con un agente reductor en un disolvente orgánico inerte adecuado a una temperatura de 0 a 80 °C. Preferiblemente, el agente reductor es azufre, dióxido de azufre, trifenil fosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares. Preferiblemente, el disolvente orgánico inerte es acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares.
En otra realización, se pueden preparar derivados de profármacos del compuesto de la presente invención mediante métodos conocidos en la técnica (para detalles adicionales, véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985). En una realización preferible, se puede preparar un profármaco adecuado haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la invención con un agente carbamilante adecuado, tal como 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares.
En otra realización, se pueden producir derivados protegidos del compuesto de la presente invención mediante medios conocidos en la técnica. Se puede hallar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
En otra realización, se puede preparar un compuesto de la presente invención en forma de sus estereoisómeros individuales. El proceso incluye hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separar los diastereómeros y recuperar
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1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): δ11,75 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=6,6 Hz, 1H). Etapa 5:
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Se disolvió 6,8-dicloro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (3,0 g, 13,96 mmol) en iPrOH (120 mL) para formar una especie de suspensión. La disolución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, y después se añadió gota a gota una disolución de hidrazina (5,6 g, 80%, 10 eq). La mezcla se agitó a TA durante 15 minutos, y después se calentó en un baño de aceite a 55 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción a TA, se filtró para conseguir el sólido directamente, y después el sólido se lavó con 70 mL de MeOH y se secó a vacío. El producto 6-cloro-8-hidrazinil-2,7naftiridin-1(2H)-ona (rendimiento del ~98%) se usó en la siguiente etapa de reacción directamente sin purificación adicional.
Etapa 6:
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Se disolvió 6-cloro-8-hidrazinil-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (1,50 g, 7,12 mmol) en MeCN (90 mL) para formar una especie de suspensión. Se añadió NaOH 1 N (17,80 mL, 2,5 eq), y después se añadió una cantidad igual de agua (107,80 mL) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C, y se agitó hasta que se convirtió en una disolución clara. La disolución se enfrió a 0 °C de nuevo, y se añadió NaOCl (11,05 g, disolución del 12%, 2,5 eq) gota a gota, y después la reacción se agitó a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C y después se añadió HCl 1 N para neutralizarla (pH ~6). Se recogió el precipitado, y el filtrado se extrajo con 2 x 100 mL de AE. La capa orgánica se combinó y se secó sobre Na2SO4, y se evaporó para proporcionar un producto bruto adicional. El material sólido combinado de 6-cloro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (rendimiento del ~93%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS m/z 181,1 (M+1).
Etapa 7:
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Se añadió 6-cloro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (400 mg, 2,2 mmol) en POCl3 (20,0 mL) en un tubo de presión. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 4 h hasta conseguir una disolución clara. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en DCM, y se añadió lentamente hielo triturado. Se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla para neutralizar el HCl generado en la reacción. Se aplicó vacío para eliminar el DCM, y la disolución acuosa restante se extrajo con 2 x 100 mL de AE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, y se secaron con Na2SO4, y después se evaporaron a vacío para conseguir el sólido de 1,6-dicloro-2,7-naftiridina (rendimiento del ~73%) para usarlo en la siguiente etapa de reacción sin purificaciones adicionales. MS m/z 199,0 (M+1).
Etapa 8:
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Se disolvió (4-bromofenil)metanamina (1,00 g, 5,37 mmol) y ácido 2-metilpiridin-4-il-4-borónico (883,30 mg, 6,45 mmol) en BuOH (10,0 mL) y agua (2,0 mL). Se añadió K3PO4 (2,28 g, 10,75 mmol), Pd2(dba)3 (120,20 mg, 0,27 mmol) y S-phos (220,70 mg, 0,54 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se selló en un tubo de presión y se calentó
a 125 °C durante 1 h. Después de enfriar la reacción a TA, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con 3 x 100 mL de AE. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto. El sólido se purificó mediante una columna de gel de sílice con un 10% de MeOH (que contenía NH3 ~2 N) en DCM para conseguir la (4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina pura (rendimiento del ~ 89%). MS m/z 199,1 (M + 1).
Etapa 9:
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Se disolvió 1,6-dicloro-2,7-naftiridina (160 mg, 0,80 mmol) y (4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina (239,10 mg, 1,21
10 mmol) en BuOH (5,0 mL), y se calentó a 115 °C durante la noche. Después de enfriar la reacción a TA, el disolvente orgánico se eliminó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice con AE/Hexano (1:1) para conseguir el sólido de N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-cloro-2,7-naftiridin-1-amina (rendimiento del ~90%). MS m/z 361,1 (M + 1).
Etapa 10:
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Se disolvió N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-cloro-2,7-naftiridin-1-amina (50,00 mg, 0,14 mmol) y ácido 2-metilpiridin
4-il-4-borónico (56,90 mg, 0,42 mmol) en BuOH (3,0 mL) y agua (0,6 mL). Se añadió K3PO4 (88,20 mg, 0,028 mmol),
Pd2(dba)3 (6,20 mg, 0,014 mmol) y S-phos (11,40 mg, 0,011 mmol) a la mezcla bajo N2. La reacción se selló en un
tubo de presión y se calentó a 105 °C durante la noche. Después de enfriar la reacción a TA, la mezcla se vertió en 20 agua y se extrajo con AE tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante CCF prep. con un 5% de MeOH en DCM
para conseguir el producto final N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1-amina
(rendimiento del ~70%). MS m/z 418,2 (M + 1). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ2,46 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,94 (d, J =
5,10 Hz, 2H), 5,94 (ancho, 1H), 6,97 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 25 2H), 7,63 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,30 (s,
1H).
Ejemplo 2: N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1-amina (Compuesto Nº 2)
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Etapa 1:
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Se disolvió 6-cloro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (200 mg, 1,10 mmol) y ácido 2-metilpiridin-4-il-4-borónico (227,60 mg, 1,66 mmol) en BuOH (5,0 mL) y agua (1,0 mL). Se añadió K3PO4 (705,20 g, 3,32 mmol), Pd2(dba)3 (49,60 mg, 0,22 mmol) y S-phos (91,00 mg, 0,11 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó en el tubo de presión a 130 °C durante 1 h. Después de enfriar la reacción a TA, la mezcla se vertió en la agua, y se extrajo con AE tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para conseguir el producto bruto. El producto bruto se purificó con una columna con MeOH al 5% en DCM para conseguir el compuesto final 6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (rendimiento del ~ 61%). MS m/z 238,1 (M + 1).
Etapa 2:
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Se disolvió 6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (150 mg, 0,63 mmol) en POCl3 (15,0 mL), se selló el tubo de presión y se calentó a 160 °C durante 4 h. Después de enfriar la reacción a TA, se eliminó el exceso de POCl3 a vacío. Se añadió hielo triturado lentamente a la mezcla, y después se añadió NaHCO3 para neutralizarla hasta pH ~7,5. La disolución se extrajo con AE tres veces, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
15 Na2SO4, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó en una columna con AE/Hexano (1:1) para conseguir el compuesto 1-cloro-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridina (rendimiento del ~55%). MS m/z 256,1 (M + 1).
Etapa 3:
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Se disolvió 1-cloro-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridina (10,00 mg, 0,039 mmol) y (3-metil-4-(2-metilpiridin-4
20 il)fenil)metanamina (10,00 mg, 0,047 mmol) en tolueno (1,0 mL). Se añadió KOtBu (8,80 mg, 0,078 mmol), Pd(OAc)2 (0,90 mg, 0,0039 mmol) y BINAP (4,90 mg, 0,0078 mmol) a la mezcla bajo N2. La reacción se calentó a 100 ºC durante la noche. Después de enfriar la reacción a TA, la mezcla se vertió en la agua, y se extrajo con AE tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y después se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante CCF prep. con AE/Hexano (4:1) para conseguir N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4
25 il)bencil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1-amina (8,8 mg, rendimiento del ~52%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,31 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,91 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 5,88 (ancho, 1H), 7,00 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,77 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). MS m/z 432,2 (M
+ 1).
30 Ejemplo de referencia 3: 6-(3-fluorofenil)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)isoquinolin-1-amina (Compuesto Nº 3)
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Etapa 1:
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Se disolvió 6-bromoisoquinolina (1,80 g, 8,66 mmol) en DCM (40 mL), después de enfriar la reacción a 0 °C se añadió lentamente m-CPBA (2,30 g, 1,3 eq, 77% max.) en porciones pequeñas. La reacción se calentó a TA para convertirse en una especie de suspensión blanca. En 4 horas, se añadieron 100 mL de DCM a la disolución, y se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, agua y salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se eliminó a vacío para conseguir el sólido amarillo N-óxido de 6-bromoisoquinolina sin purificación adicional (1,82 g, rendimiento del ~93%).
Etapa 2:
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Se disolvió N-óxido de 6-bromoisoquinolina (1,82 g, 8,12 mmol) en DCM seco (80 mL), y se añadió POCl3 (1,12 ml, 1,5 eq) gota a gota a TA. La reacción se calentó a 45 °C durante 2 horas. Después de enfriar la reacción a TA, se eliminó el DCM y el exceso de POCl3 a vacío. El producto bruto se redisolvió en 100 mL de DCM y se lavó con Na2CO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar un sólido marrón. El producto bruto se purificó en columna rápida mediante el uso de MeOH al 2% en DCM para conseguir el sólido amarillo pálido 6-bromo-1-cloroisoquinolina (1,27 g, rendimiento del ~65%). MS m/z 242,0 (M + 1).
Etapa 3:
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Se disolvió (6-cloropiridin-3-il)metanamina (300 mg, 2,1 mmol) y ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (345 mg, 2,52 mmol) en un tubo de presión con n-butanol (10 mL) y agua (2 mL). Se añadió K3PO4 (893 mg, 4,2 mmol), Pd2(dba)3 (96,3 mg, 0,105 mmol), y S-phos (86,4 mg, 0,21 mmol) con protección de nitrógeno. La reacción se calentó a 125 °C durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La disolución se vertió en agua y se extrajo con AE tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía rápida con MeOH al 10% (que contenía NH3 ~2 N) en DCM para conseguir la (6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metanamina pura (0,19 g, rendimiento del ~45%). MS m/z 200,1 (M + 1).
Etapa 4:
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Se disolvió 6-bromo-1-cloroisoquinolina (100 mg, 0,41 mmol) y (6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metanamina (165 mg, 0,82 mmol) en 0,5 mL de n-BuOH en un tubo sellado. La reacción se calentó a 160 °C durante 6 h y se enfrió a TA. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida con el uso de MeOH al 8% (que contenía NH3 ~2 N) en DCM para conseguir la 6-bromo-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)isoquinolin-1-amina pura (116 mg, ~70%). MS m/z 405,2 (M + 1).
Etapa 5:
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Etapa 1:
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A 20 mL de etanol se le añadió fenil glioxal monohidrato (940 mg, 6,99 mmol) y 2-cloro-3,4-diaminopiridina (1000 mg, 6,99 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar la reacción, el producto bruto precipitado se filtró y se lavó con 15 mL de etanol y se secó a vacío para conseguir 5-cloro-2-fenilpirido[3,4b]pirazina sin purificación adicional (1,28 g, rendimiento del ~76%), MS m/z 241,0 (M + 1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,82 (s, 1H), 8,64 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,38-8,43 (m, 2H), 8,07 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,64-7,68 (m, 3H).
Etapa 2:
imagen30
Se disolvió N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2-fenilpirido[3,4-b]pirazin-5-amina (50 mg, 0,21 mmol) y (4-(2-metilpiridin4-il)fenil)metanamina (42 mg, 0,21 mmol) en tolueno (4,0 mL). Se añadió KOtBu (24 mg, 0,21 mmol), Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,021 mmol) y BINAP (26,4 mg, 0,042 mmol) a la mezcla bajo N2. La reacción se calentó a 100 ºC durante la noche. Después de enfriar la reacción a TA, la mezcla se vertió en la agua, y se extrajo con AE tres veces. La capa 15 orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y después se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida con el uso de MeOH al 7% en DCM para conseguir N-(4-(2metilpiridin-4-il)bencil)-2-fenilpirido[4,3-b]pirazin-5-amina (61 mg, rendimiento del ~72%). MS m/z=404,2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,77 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,35-8,39 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,60-7,65 (m, 5H),7,14 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,90 (d,
20 J=6,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).
Una persona experta en la técnica puede entender claramente y saber que los otros compuestos se podrían preparar mediante la misma estrategia que en los ejemplos 1-5.
Tabla de compuestos (de los cuales los compuestos 48, 49 y 56-82 son una referencia solamente, y no se hallan dentro del alcance de la invención):
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
6
imagen31 MS m/z=404,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
7
imagen32 MS m/z=403,2 (M+1);
8
imagen33 MS m/z=437,2 (M+1);
9
imagen34 MS m/z=421,2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,958,18 (m, 6H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,35 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,92 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H)
10
imagen35 MS m/z=422,2 (M+1);
11
imagen36 MS m/z=475,2 (M+1);
12
imagen37 MS m/z=436,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
13
imagen38 MS m/z=405,2 (M+1);
14
imagen39 MS m/z=418,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,46 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,94 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 5,94 (ancho, 1H), 6,97 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
15
imagen40 MS m/z=418,2 (M+1);
16
imagen41 MS m/z=428,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,64 (s, 3H), 4,96 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 5,99 (ancho, 1H), 7,31 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
17
imagen42 MS m/z=428,2 (M+1);
18
imagen43 MS m/z=420,2 (M+1);
19
imagen44 MS m/z=417,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
20
imagen45 MS m/z=326,1 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,58 (s, 3H), 4,90 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,96 (ancho, 1H), 6,91 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,62 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J=5,7 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H).
21
imagen46 MS m/z=404,2 (M+1);
22
imagen47 MS m/z=422,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,64 (s, 3H), 4,96 (d, J = 5,40 Hz, 2H), 5,96 (ancho, 1H), 7,01 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
23
imagen48 MS m/z=421,2 (M+1);
24
imagen49 MS m/z=404,2 (M+1);
25
imagen50 MS m/z=403,2 (M+1);
26
imagen51 MS m/z=404,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
27
imagen52 MS m/z=476,2 (M+1);
28
imagen53 MS m/z=440,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,61 (s, 3H), 4,88 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 5,98 (ancho, 1H), 6,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,11 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,4 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
29
imagen54 MS m/z=473,2 (M+1);
30
imagen55 MS m/z=497,2 (M+1);
31
imagen56 MS m/z=436,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,63 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,96 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 6,02 (ancho, 1H), 7,02 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 9,34 (s, 1H).
32
imagen57 MS m/z=423,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
33
imagen58 MS m/z=461,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,69 (s, 3H), 3,06 (t, 4H), 4,18 (t, 4H), 4,79 (d, J = 5,40 Hz, 2H), 5,85 (ancho, 1H), 6,76 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,99 d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,69 (q, 1H), 7,76 (q, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).
34
imagen59 MS m/z=405,2 (M+1);
35
imagen60 MS m/z=405,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,64 (s, 3H), 4,96 (d, J = 5,40 Hz, 2H), 5,96 (ancho, 1H), 7,05 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,67 (m, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,71 (d, J = 1,50 Hz, 1H).
36
imagen61 MS m/z=405,2 (M+1);
37
imagen62 MS m/z=412,2 (M+1);
38
imagen63 MS m/z=425,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
39
imagen64 MS m/z=460,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ2,56 (s, 3H), 3,13 (t, 4H), 4,28 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,79 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).
40
imagen65 MS m/z=443,2 (M+1);
41
imagen66 MS m/z=439,2 (M+1);
42
imagen67 MS m/z=494,2 (M+1);
43
imagen68 MS m/z=426,2 (M+1);
44
imagen69 MS m/z=435,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
45
imagen70 MS m/z=464,2 (M+1);
Ref. 46
imagen71 MS m/z=361,2 (M+1); Este es un Ejemplo de referencia
47
imagen72 MS m/z=341,1 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ2,31 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ref. 48
imagen73 MS m/z=328,1 (M+1); Este es un Ejemplo de referencia
Ref. 49
imagen74 MS m/z = 330,1 (M+1); Este es un Ejemplo de referencia
50
imagen75 MS m/z=422,2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 802-8,37 (m, 8H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=6,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,93 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H).
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
51
imagen76 MS m/z=419,2 (M+1);
52
imagen77 MS m/z=422,2 (M+1);
53
imagen78 MS m/z=422,2 (M+1);
54
imagen79 MS m/z=472,2 (M+1);
55
imagen80 MS m/z=433,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
56
imagen81 MS m/z=405,2 (M+1);
57
imagen82 MS m/z=423,2 (M+1);
58
imagen83 MS m/z=403,2 (M+1);
59
imagen84 MS m/z=437,2 (M+1);
60
imagen85 MS m/z=402,2 (M+1);
61
imagen86 MS m/z=417,2 (M+1); 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ2,45 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,94 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 5,93 (ancho, 1H), 7,00 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,20 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
62
imagen87 MS m/z=403,2 (M+1);
63
imagen88 MS m/z=417,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,63 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,93 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 8,07 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,40 Hz, 1H).
64
imagen89 MS m/z=416,2 (M+1);
65
imagen90 MS m/z=417,2 (M+1);
66
imagen91 MS m/z=403,2 (M+1);
67
imagen92 MS m/z=404,2 (M+1);
68
imagen93 MS m/z=404,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
69
imagen94 MS m/z=405,2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,84-8,86 (m, 1H), 8,758,82 (m, 4H), 8,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,00 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,73 (s, 1H).
70
imagen95 MS m/z=419,2 (M+1);
71
imagen96 MS m/z=418,2 (M+1);
72
imagen97 MS m/z=435,2 (M+1);
73
imagen98 MS m/z=432,2 (M+1);
74
imagen99 MS m/z=405,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
75
imagen100 MS m/z=422,2 (M+1);
76
imagen101 MS m/z=423,2 (M+1);
77
imagen102 MS m/z=436,2 (M+1);
78
imagen103 MS m/z=440,2 (M+1);
79
imagen104 MS m/z=419,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
80
imagen105 MS m/z=420,2 (M+1);
81
imagen106 MS m/z=433,2 (M+1);
82
imagen107 MS m/z=437,2 (M+1);
83
imagen108 MS m/z=420,2 (M+1);
84
imagen109 MS m/z=426,2 (M+1);
85
imagen110 MS m/z=426,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
86
imagen111 MS m/z=426,2 (M+1);
87
imagen112 MS m/z=453,2 (M+1);
88
imagen113 MS m/z=393,1 (M+1);
89
imagen114 MS m/z=407,2 (M+1);
90
imagen115 MS m/z=395,1 (M+1);
91
imagen116 MS m/z=409,2 (M+1);
92
imagen117 MS m/z=407,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
93
imagen118 MS m/z=410,2 (M+1);
94
imagen119 MS m/z=394,1 (M+1);
95
imagen120 MS m/z=433,2 (M+1);
96
imagen121 MS m/z=433,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,30 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,98 (ancho, 1H), 6,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,56 (m, 2H), 9,25 (s, 1H).
97
imagen122 MS m/z=437,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,90 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,00 (ancho, 1H), 6,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,54 (m, 1H), 9,25 (s, 1H).
98
imagen123 MS m/z=437,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
99
imagen124 MS m/z=419,2 (M+1);
100
imagen125 MS m/z=423,2 (M+1);
101
imagen126 MS m/z=469,2 (M+1);
102
imagen127 MS m/z=425,2 (M+1);
103
imagen128 MS m/z=450,2 (M+1);
104
imagen129 MS m/z=434,2 (M+1);
Nº
Estructura del Compuesto Caracterización física del compuesto
105
imagen130 MS m/z=453,2 (M+1);
106
imagen131 MS m/z=438,2 (M+1);
107
imagen132 MS m/z=443,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ2,30 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,00 (ancho, 1H), 7,03 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 9,30 (s, 1H).
108
imagen133 MS m/z=448,2 (M+1);
109
imagen134 MS m/z=453,2 (M+1);
110
imagen135 MS m/z=444,2 (M+1);
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139

Claims (9)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen8
  2. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal fisiológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  3. 9.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 8 que es una composición oral, una composición inyectable o un supositorio, y en la que preferiblemente la composición oral es un comprimido o una cápsula de gelatina; la composición inyectable es una solución o suspensión isotónica acuosa; y el supositorio se prepara a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
  4. 10.
    Un compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para el uso en un método de inhibición de la secreción WNT de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz del compuesto o la sal fisiológicamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica.
  5. 11.
    Un compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para el uso en un método de inhibición de la señalización WNT en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz del compuesto
    o la sal fisiológicamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica.
  6. 12.
    Un compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para el uso en un método para el tratamiento de un trastorno mediado por la ruta WNT en un sujeto que lo padece, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal fisiológicamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica.
  7. 13.
    El compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para el uso en un método para el tratamiento de un trastorno mediado por la ruta WNT en un sujeto que lo padece, en el que dicho trastorno es cáncer, fibrosis, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, retinopatía, degeneración macular, y preferiblemente el cáncer se selecciona de: pulmón, que incluye el microcítico y el no microcítico, de mama, próstata, carcinoide, vejiga, gástrico, pancreático, de hígado o hepatocelular, hepatoblastoma, colorrectal, renal y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, esofágico, ovárico, de cuello uterino, endometrial, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, de tiroides, desmoides, leucemia mielocítica aguda (LMA), y leucemia mielocítica crónica (LMC), y la fibrosis se selecciona de esclerosis sistémica, fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis inducida por fármacos y fibrosis inducida por radiación.
  8. 14.
    El compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para el uso en un método para el tratamiento de un trastorno mediado por la ruta WNT en un sujeto que lo padece de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal a dosis diarias, y preferiblemente la cantidad terapéuticamente eficaz es 0,5 mg a 1000 mg para seres humanos.
  9. 15.
    El compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para el uso en un método para el tratamiento de un trastorno mediado por la ruta WNT en un sujeto que lo padece de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el compuesto se administra de manera enteral, oral, parenteral, tópica o nasal o en forma de supositorio.
    49
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