BR112014031263B1 - Composto, composição farmacêutica, método de inibição da secreção wnt, método de inibição da sinalização wnt e uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE INIBIÇÃO DA SECREÇÃO WNT, MÉTODO DE INIBIÇÃO DA SINALIZAÇÃO WNT, USO DE UM COMPOSTO E MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO. A presente invenção refere-se a um composto com a estrutura da Fórmula I como inibidor das vias de transdução de sinal WNT, bem como uma composição compreendendo o composto. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto e o método para inibir as vias de transdução de sinal WNT.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um composto como inibidor da via de transdução de sinal WNT, bem como uma composição compreendendo o mesmo. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto e o método para inibir da via de transdução de sinal WNT.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A sinalização WNT é importante para embriogênese e homeostase em animais adultos. A via WNT é composta em geral de uma rede de proteínas que regulam os seguintes processos: 1, a produção e secreção de proteínas WNT; 2, a ligação de WNT com receptores celulares; e 3, a transdução intracelular das respostas bioquímicas desencadeadas pela interação (Mikels e Nusse, 2006; MacDonald, 2009; Moon, 2005).
[003] A chamada via WNT canônica desencadeada pela ligação de proteínas WNT aos correceptores de superfície celular Frizzled LRP5/6 resulta em uma mudança na quantidade de β-catenina que chega ao núcleo onde interage com os fatores de transcrição da família TCF/LEF para promover a transcrição de genes específicos.
[004] A via WNT não canônica transduzida por um conjunto diferente de proteínas intracelulares controla a polaridade de célula planar em insetos e vários processos como gastrulação em vertebrados.
[005] A sinalização WNT também é conhecida por suas funções em controlar pluripotência e diferenciação de células-tronco embrionárias e adultas (Nusse, 2008). Por exemplo, a formação da linha primitiva durante a gastrulação foi associada com ativação WNT localizada nos organismos embrioides (ten Berge, 2008). A derivação de um número de tipos de células, como células do coração, células beta pancreáticas, neurônios dopaminérgicos e hepatócitos do fígado de células-tronco embrionárias ou células iPS é influenciada pela modulação WNT (Yang, 2008; D’Amour, 2006; Inestrosa and Arenas, 2010; Sullivan, 2010). A via WNT desempenha um papel particularmente importante no desenvolvimento de tecido esquelético como osteogênese e condrogênese (Hoeppner, 2009; Chun, 2008). A sinalização WNT também está associada com neurorregeneração do sistema nervoso central adulto (Lie, 2005).
[006] Doenças podem surgir da atividade da via WNT alterada. Por exemplo, a hiperativação da via WNT canônica pode levar ao crescimento celular anormal (Reya e Clevers, 2005). Notavelmente, 90% dos cânceres colorretais são iniciadas pela perda do gene adenomatose polipose coli (APC), um supressor da via WNT/β-catenina (Kinzler and Vogelstein, 1996). A expressão aumentada de proteínas WNT e a perda de inibidores extracelulares que normalmente suprimem a função da proteína WNT podem dar origem a tumores dependentes de WNT (Polakis, 2007). Por outro lado, a via WNT não canônica também demonstrou desempenhar uma função na progressão de certos tipos de câncer (Camilli and Weeraratna, 2010). Mais recentemente, a sinalização WNT também está implicada no câncer de células-tronco (Takahashi-Yanaga and Kahn, 2010).
[007] Evidência sugere que o direcionamento para a via de transdução de sinal mediada por Wnt seria terapeuticamente útil em uma ampla gama de doenças (Barker and Clevers, 2006). Mutações de APC, beta-catenina ou axina-1 levando à ativação constitutiva da via Wnt canônica são eventos críticos em uma variedade de cânceres humanos, incluindo o câncer colorretal, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer gástrico, câncer de ovário e outros (Polakis, 2007). O bloqueio da via Wnt em uma variedade de cânceres usando abordagens genéticas ou químicas demonstrou anular o crescimento de células anormais (Herbst and Kolligs, 2007). Além disso, a inibição desta via pode influenciar diretamente as células que sustentam o crescimento celular cancerígeno, e habilitar a metástase, e que são pensados para ser resistentes aos agentes quimioterápicos tradicionais.
[008] Além da ativação causada por mutações dos produtos dos genes a jusante dos receptores, a atividade da via Wnt anormal causada por outros mecanismos é associada com uma ampla gama de cânceres. Estes cânceres incluem, entre outros: pulmão (células pequenas e células não pequenas), mama, próstata, carcinoide, bexiga, escarcinoma, esofágico, ovariano, cervical, endometrial, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteossarcoma, lipossarcoma, tireoide, desmoide, leucemia mieloide crônica (AML) e leucemia mieloide crônica (CML). Agora existem vários exemplos de células de câncer dependentes de sinalização Wnt regulada para cima autócrina ou parácrina e linhagens celulares de câncer de osteossarcoma, mama, cabeça e pescoço e de ovário que demonstraram derivar proteção para apoptose por sinalização Wnt autócrina ou parácrina (Kansara, 2009; Bafico, 2004; Akiri, 2009; DeAlmeida, 2007; Chan, 2007; Chen, 2009; Rhee, 2002).
[009] Além disso, a via de Wnt anormal está implicada no desenvolvimento de fibrose, incluindo, entre outras: fibrose do pulmão, como fibrose pulmonar idiopática e fibrose induzida por radiação, fibrose renal e fibrose hepática (Morrisey, 2003; Hwang, 2009; Cheng, 2008).
[010] Outros distúrbios associados com sinalização WNT anormal, incluem, entre outros, distúrbios de osso e cartilagem, como osteoporose e artrose, obesidade associada à diabetes tipo II e doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (Hoeppner, 2009; Ouchi, 2010; Blom, 2010; Boonen, 2009). A sinalização WNT também contribui para a autorrenovação e manutenção do HSC e a sinalização WNT disfuncional é responsável por vários distúrbios resultantes do HSC, tais como leucemias e vários outros cânceres relacionados ao sangue (Reya, 2005).
[011] Nesse sentido, a identificação de métodos e compostos que modulam as respostas celulares dependentes de WNT pode oferecer uma avenida para regular as funções fisiológicas e tratamento terapêutico de doenças associadas à atividade anormal das vias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[012] A presente invenção fornece geralmente um composto e uma composição farmacêutica dos mesmos, enquanto o composto é usado como inibidor de sinalização WNT e o uso desse composto para inibir a via de sinalização WNT.
DEFINIÇÃO
[013] Como usado aqui, “via de sinalização WNT” ou “via WNT” refere-se à via pela qual a ligação da proteína WNT para receptores celulares resulta em mudanças de comportamento da célula. A via WNT envolve uma variedade de proteínas incluindo fatores de transcrição TCF/LEF, Frizzled, Disheveled, Axina, APC, GSK3β, β-catenina, fatores de transcrição LEF/TCF e moléculas envolvidas na síntese e secreção de proteínas WNT. Exemplos de proteínas implicadas na secreção de WNTs funcionais incluem, entre outras, a wntless/evenness interrompida (Wls/Evi), porco-espinho (Porcn) e Vps35p. Wls/Evi é que uma proteína transmembrana de 7 passagens que reside no aparelho de Golgi e é necessária para a secreção de Wg (drosophila) MOM-2 (c. elegans) e Wnt3A. O mesmo contém um motivo estrutural conservado cuja estrutura e função é desconhecida. Porco-espinho (Porcn) é um membro da família O-aciltransferase ligada à membrana (MBOAT) de palmitoil transferases. A modificação de ácido graxo de Wnts é crítica para a sua função. Wnts são palmitoilados em um ou dois sítios altamente conservados. Inibidores de Porcn, portanto, podem bloquear toda a sinalização Wnt funcional. Vps35p é uma subunidade de um complexo de multiproteína chamado complexo retromer que está envolvido no tráfico de proteínas intracelulares. Vps35p funciona na ligação a proteínas alvo como WNTs para recrutamento em vesículas.
[014] “Inibidor da via WNT” ou “Inibidor de sinalização WNT” é uma pequena molécula orgânica que inibe a atividade de sinalização WNT e normalmente tem um peso molecular de cerca de 800 g/mol ou menos.
[015] O termo “um método para inibir a via WNT” refere-se aos métodos para inibir eventos bioquímicos conhecidos associados com a produção de proteínas WNT funcionais ou com respostas celulares para proteínas WNT. Como discutido aqui, pequenas moléculas orgânicas podem inibir a resposta WNT de acordo com esta definição.
[016] “Proteína WNT” é uma proteína que se liga aos co- receptores Frizzled e LRP5/6 a fim de ativar a sinalização WNT canônica ou não canônica. Exemplos específicos de proteínas WNT incluem: WNT-1 (NM005430), WNT-2 (NM003391), WNT-2B/WNT-13 (NM004185), WNT-3 (NM030753), WNT3a (NM033131), WNT-4 (NM030761), WNT-5A (NM003392), WNT-5B (NM032642), WNT-6 (NM006522), WNT-7A (NM004625), WNT-7B (NM058238), WNT-8A (NM058244), WNT-8B (NM003393), WNT-9A/WNT-14) (NM003395), WNT-9B/WNT-15 (NM003396), WNT-10A (NM025216), WNT-10B (NM003394), WNT-11 (NM004626), WNT-16 (NM016087).
[017] “Distúrbio da via WNT” é um estado de doença ou condição com sinalização WNT anormal. Em um aspecto, a sinalização WNT anormal é um nível de sinalização WNT em uma célula ou tecido suspeito de estar doente que excede o nível de sinalização WNT em uma célula normal ou tecido. Em um aspecto específico, o distúrbio mediado por WNT inclui câncer ou fibrose.
[018] O termo “câncer” se refere à condição patológica em humanos que é caracterizada pela proliferação celular não regulada. Exemplos incluem, entre outros: carcinoma, linfoma, blastoma, e leucemia. Mais exemplos particulares de cânceres incluem, entre outros: pulmão (células pequenas e células não pequenas), mama, próstata, carcinoide, bexiga, gástrico, pancreático, fígado (hepatocelular), hepatoblastoma, colorretal, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, esofágico, ovariano, cervical, endometrial, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteossarcoma, lipossarcoma, tireoide, desmoide, leucemia mieloide crônica (AML) e leucemia mieloide crônica (CML).
[019] O termo “fibrose” refere-se à condição patológica em humanos que é normalmente caracterizada pela proliferação descontrolada de células de fibroblastos e endurecimento do tecido. Exemplos específicos incluem, entre outros: fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática e fibrose induzida por radiação), fibrose renal e fibrose hepática incluindo cirrose hepática.
[020] “Inibindo” ou “tratar” ou “tratamento” refere-se à redução, tratamento terapêutico e tratamento profilático ou preventivo, em que o objetivo é reduzir ou evitar a o distúrbio ou condição patológica direcionada. Em um exemplo, após a administração de um inibidor de sinalização WNT, um paciente com câncer pode experimentar uma redução no tamanho do tumor. “Tratamento” ou “tratar” inclui (1) inibir uma doença em um sujeito experimentando ou apresentando a patologia ou os sintomas da doença, (2) atenuar uma doença em um sujeito que está experimentando ou apresentando a patologia ou os sintomas da doença, e/ou (3) afetar qualquer redução mensurável em uma doença em um sujeito ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou os sintomas da doença. Na medida em que o inibidor da via WNT pode impedir o crescimento e/ou matar células cancerígenas, pode ser citostático ou citotóxico.
[021] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um inibidor da via WNT eficaz para “tratar” um distúrbio da via WNT em um sujeito ou mamífero. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz da droga pode reduzir o número de células cancerígenas, reduzir o tamanho do tumor, inibir a infiltração de células cancerígenas em órgãos periféricos, inibir a metástase do tumor, inibir o crescimento do tumor em certa medida, e/ou aliviar um ou mais dos sintomas associados com o câncer em certa medida.
[022] A administração “em combinação com” um ou mais outros agentes terapêuticos inclui administração simultânea (concorrente) e consecutiva em qualquer ordem. Como usado aqui, o termo “combinação farmacêutica” refere-se a um produto resultante da mistura ou combinação de ingredientes ativos e inclui combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são administrados a um paciente simultaneamente sob a forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e um co- agente, são administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo específico, em que essa administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes ativos no organismo do paciente. Este último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[023] Um “agente quimioterápico” é um composto químico útil no tratamento do câncer. Exemplos são, entre outros: Gemcitabina, Irinotecano, Doxorrubicina, 5-Fluoruracil, Citosina arabinoside (“Ara-C”), Ciclofosfamida, Tiotepa, Busulfano, Citoxina, TAXOL, Metotrexato, Cisplatina, Melfalano, Vimblastina e Carboplatina.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[024] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto como inibidor de sinalização WNT, que tem a estrutura da Fórmula I:
Figure img0001
ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, em que, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 e X8 são independentemente CR4 ou N; Yi é hidrogênio ou -C(R4)3, cada R4 é igual ou diferente; Y2 e Y3 são independentemente hidrogênio, halogênio ou -C(R3)3, cada R3 é igual ou diferente; Ri e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, quinolinila,
Figure img0002
, C6-30 arila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo i-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que cada um de quinolinila,
Figure img0003
, C6-30 arila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, e heteroarila de 5 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois e iguais ou diferentes R4; cada R3 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, e C1-6 alcoxi, em que cada um de C1-6 alquila e C16 alcoxi podem ser opcionalmente substituídos com halo, amino, hidroxila, C1-6 alcoxi ou ciano; cada R4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alcoxi, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, em que cada um de C1-6 alcoxi, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila podem ser opcionalmente substituídos com halo, amino, hidroxila, C1-6 alcoxi ou ciano; e R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, em que cada um de C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila podem ser opcionalmente substituídos com halo, amino, hidroxila, C1-6 alcoxi ou ciano.
[025] Em particular, a Fórmula (I) representa as seguintes estruturas de núcleo, entre outras:
Figure img0004
[026] Na Fórmula I, o anel definido por Xi, X2, X3 e X4 pode ser qualquer um dos seguintes grupos, entre outros:
Figure img0005
Figure img0006
[027] Preferencialmente, Ri e R2 na Fórmula I podem ser independente selecionados a partir de hidrogênio, flúor, cloro, metila,
Figure img0007
, fenila, morfolinila, piperazinila e o heteroarila de 5 a 6 membros selecionado a partir de:
Figure img0008
[028] Preferencialmente, R4 pode ser igual ou diferente em cada independentemente selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, ciano, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -COOCH3.
[029] Em uma modalidade, pelo menos um átomo na Fórmula é pelo menos um dos isótopos correspondentes selecionados a partir de 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e 123I.
[030] Como usado aqui, um átomo de H, por exemplo, em quaisquer grupos substituintes (por exemplo, CH2) inclui todas as variações isotópicas apropriadas, por exemplo, H, 2H e 3H.
[031] Como usado aqui, outros átomos, por exemplo, em quaisquer grupos substituintes inclui todas as variações isotópicas apropriadas, incluindo, entre outras, 11C, 13C, 14C , 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e/ou 123I.
[032] Em uma modalidade preferencial, um exemplo do composto da invenção inclui, entre outros: N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((5-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-(4-morfolinobenzil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((6-morfolinopiridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4- amina; 4-(5-(((7-fenilquinazolin-4-il)amino)metil)piridin-2-il)tiomorfolina 1,1-dióxido; N-((6-(6-metilpiridin-3-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((6-(5-metilpiridin-3-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(piridin-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(piridin-3-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(piridin-2-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(piridazin-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(pirazin-2-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; N-((6-(2-fluorpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4- amina; N-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4- amina; N-((5-(6-metilpiridin-3-il)piridin-2-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-(4-(2-fluorpiridin-4-il)benzil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-benzil-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-metilbenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-metoxibenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-fluorbenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-clorobenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-bromobenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-(trifluormetil)benzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; 4-((7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzonitrila; N-(4-morfolinobenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-fenilbenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(3-fluor-4-fenilbenzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-(3-fluorfenil)benzil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; 7-(3-fluorfenil)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin- 4-amina; 7-(3-clorofenil)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin- 4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-m-tolilquinazolin-4- amina; 3-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metilamino)quinazolin-7- il)benzonitrila; 4-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metilamino)quinazolin-7- il)benzonitrila; 7-(2-metilpiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(6-metilpiridin-3-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(5-metilpiridin-3-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridin-2-il)quinazolin- 4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridin-3-il)quinazolin- 4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridin-4-il)quinazolin- 4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridazin-4- il)quinazolin-4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(pirazin-2-il)quinazolin- 4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-amina; 7-(2-fluorpiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(2-metoxipiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(3-metilpiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-morfolinoquinazolin-4- amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piperidin-1- il)quinazolin-4-amina; 7-(4-metilpiperazin-1-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 1-(4-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metilamino)quinazolin-7- il)piperazin-1-il)etanona; 4-(4-(((2’-metil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)amino)quinazolin-7- il)tiomorfolina1,1-dióxido; 7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 1-(4-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metilamino)quinazolin-7- il)piperidin-1-il)etanona; N-((2’-metil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-7-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)quinazolin-4-amina; 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(isoxazol-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)quinazolin-4-amina; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(tiazol-2-il)quinazolin-4- amina; N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-7-(2-metilpiridin-4- il)quinazolin-4-amina; N-(3-fluor-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-7-(2-metilpiridin-4- il)quinazolin-4-amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-7-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-7-(2-fluorpiridin-4-il)quinazolin-4- amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-7-morfolinoquinazolin-4-amina; 2-(3-fluorfenil)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)pirido [3,4-b]pirazin-5- amina; 2-(3-fluorfenil)-N-((2’-metil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)pirido [3,4- b]pirazin-5-amina; 2-(3-fluorfenil)-N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)pirido [3,4- b]pirazin-5-amina; N-(3-fluor-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2-(3-fluorfenil)pirido [3,4- b]pirazin-5-amina; 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)pirido [3,4- b]pirazin-5-amina; N-((2’-metil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-2-(2-metilpiridin-4-il)pirido [3,4- b]pirazin-5-amina; N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2-(2-metilpiridin-4- il)pirido [3,4-b]pirazin-5-amina; N-(3-fluor-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2-(2-metilpiridin-4- il)pirido [3,4-b]pirazin-5-amina; N-((2’,3-dimetil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(pirazin-2-il)-2,7- naftiridin-1-amina; 6-(2-metilmorfolino)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7-naftiridin-1- amina; (S)-6-(2-metilmorfolino)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7- naftiridin-1-amina; (R)-6-(2-metilmorfolino)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7- naftiridin-1-amina; 1-(4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-2,7-naftiridin-3- il)piperazin-1-il)etanona; 6-(1H-imidazol-1-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7-naftiridin-1- amina; 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7- naftiridin-1-amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(1H-tetrazol-5-il)-2,7-naftiridin-1- amina; 6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7- naftiridin-1-amina; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7- naftiridin-1-amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(tiazol-5-il)-2,7-naftiridin-1-amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(oxazol-5-il)-2,7-naftiridin-1- amina; N-((2’,3-dimetil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(5-metilpiridin-3-il)-2,7- naftiridin-1-amina; N-((2’,3-dimetil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7- naftiridin-1-amina; N-((3-fluor-2’-metil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(2-metilpiridin-4-il)- 2,7-naftiridin-1-amina; N-((2’,3-dimetil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(5-fluorpiridin-3-il)-2,7- naftiridin-1-amina; N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(pirazin-2-il)-2,7-naftiridin- 1-amina; N-(3-fluor-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(pirazin-2-il)-2,7-naftiridin- 1-amina; metil-4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-2,7-naftiridin-3- il)piperazine-1-carboxilato; 4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-2,7-naftiridin-3- il)piperazin-2-ona; 2-(4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)amino)-2,7-naftiridin-3- il)piperazin-1-il)acetonitrila; 2-metil-4-(4-(((6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1- il)amino)metil)fenil)piridina 1-óxido; 6-(2-cloropiridin-4-il)-N-((2’,3-dimetil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-2,7- naftiridin-1-amina; 6-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2,7-naftiridin- 1-amina; 2’-metil-4-(((6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1-il)amino)metil)- 2H- [1,4’-bipiridin]-2-ona; 2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(((6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1- il)amino)metil)benzonitrila; N-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7- naftiridin-1-amina; N-((3-cloro-2’-metil- [2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(2-metilpiridin-4-il)- 2,7-naftiridin-1-amina; N-(4-(2-(difluormetil)piridin-4-il)benzil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7- naftiridin-1-amina; ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
[033] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto da presente invenção e normalmente compreende pelo menos um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que dito composto está na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Essa composição pode ser uma composição oral, composição injetável ou supositório. E a composição pode ser fabricada de forma convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento.
[034] Em uma modalidade da invenção, a composição é uma composição oral e pode ser um comprimido ou cápsula de gelatina. Preferencialmente, a composição oral compreende o composto presente junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, juntamente com c) aglutinante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragamayth, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seus sais de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) aditivos, por exemplo, absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes.
[035] Em outra modalidade da invenção, a composição é uma composição injetável e pode ser uma solução ou suspensão aquosa isotônica.
[036] Ainda em outra modalidade da invenção, a composição é um supositório e pode ser preparada a partir de emulsão ou suspensão oleosa.
[037] Preferencialmente, a composição é esterilizada e/ou contém adjuvante. Esse adjuvante pode ser agente para preservar, estabilizar, molhar ou emulsionar, promotor de solução, sal para regular a pressão osmótica, tampão e/ou qualquer combinação dos mesmos.
[038] Alternativamente, ou adicionalmente, a composição pode ainda conter outras substâncias terapeuticamente valiosas para diferentes aplicações, como solubilizantes, estabilizantes, agentes de melhoramento da tonicidade, tampões e/ ou conservantes.
[039] Em uma modalidade da invenção, a composição pode ser uma formulação apropriada para aplicação transdérmica. Essa formulação inclui uma quantidade eficaz do composto da presente invenção e um carreador. Preferencialmente, o carreador pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Um dispositivo que transdérmico contém a formulação também pode ser usado. O dispositivo transdérmico pode ser sob a forma de um curativo compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente, com carreadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e pré-determinada durante um período prolongado de tempo e se destina a fixar o dispositivo na pele. De outra forma, uma formulação transdérmica de matriz também pode ser utilizada.
[040] Em outra modalidade da invenção, a composição pode ser uma formulação apropriada para aplicação tópica, como a pele e olhos e pode ser solução aquosa, pomada, creme ou gel conhecido na técnica.
[041] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para inibir a secreção WNT de uma célula contatando a célula com uma quantidade eficaz do dito composto acima ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica dita acima.
[042] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para inibir a sinalização WNT em uma célula com uma quantidade eficaz do dito composto acima ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica dita acima. Em uma modalidade, a célula está contida dentro de um mamífero, e a quantidade administrada é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em outra modalidade, a inibição da sinalização WNT ainda resulta na inibição do crescimento da célula. Em outra modalidade, a célula é uma célula cancerígena. Ainda em outra modalidade, a célula é uma célula fibrogênica.
[043] A proliferação celular é medida usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, um teste conveniente para medir a proliferação celular é o Teste CellTiter-Glo™ comercialmente disponível de Promega (Madison, WI). O procedimento do ensaio envolve a adição do reagente CellTiter-Glo® para células cultivadas em placas multipoços. O sinal luminescente, medido por um luminômetro ou um dispositivo de imagem, é proporcional à quantidade de ATP presente, que é diretamente proporcional ao número de células viáveis presentes na cultura. Além disso, a proliferação celular também pode ser medida usando um teste de formação de colônia conhecido na técnica.
[044] A presente invenção também fornece um método para tratar cânceres ou fibroses relacionadas com a via de sinalização WNT com uma quantidade eficaz do composto presente. Os especialistas na técnica prontamente serão capazes de determinar se o câncer está relacionado com a via Wnt pela análise das células cancerígenas usando uma das várias técnicas conhecidas. Por exemplo, é possível examinar células cancerígenas para anormalidades nos níveis de proteínas ou mRNAs envolvidos na sinalização Wnt usando métodos de detecção imunes e de ácido nucleico.
[045] Cânceres ou fibroses relacionados com a via Wnt incluem aqueles em que a atividade de um ou mais componentes das vias de sinalização Wnt são reguladas para cima de níveis basais. Em uma modalidade, a inibição da via Wnt pode envolver a inibição da secreção de Wnt. Como outro exemplo, a inibição da via Wnt pode envolver a inibição de componentes a jusante dos receptores de superfície celular. Em outra modalidade, a inibição da secreção Wnt pode envolver a inibição da atividade de qualquer das proteínas implicadas na secreção de WNTs funcionais.
[046] Além disso, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio da via WNT em um sujeito que sofre do distúrbio pela administração ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor WNT. Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio proliferativo celular associado com atividade da sinalização WNT anormal, por exemplo, aumentada. Em outra modalidade, o distúrbio resulta do aumento da quantidade de uma proteína WNT. Ainda em outra modalidade, o distúrbio proliferativo celular é câncer, inclui, entre outros: pulmão (células pequenas e células não pequenas), mama, próstata, carcinoide, bexiga, gástrico, pancreático, fígado (hepatocelular), hepatoblastoma, colorretal, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, esofágico, ovariano, cervical, endometrial, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteossarcoma, lipossarcoma, tireoide, desmoide, leucemia mieloide crônica (AML) e leucemia mieloide crônica (CML). Ainda em outra modalidade, o distúrbio proliferativo celular é fibrose, inclui, entre outros: fibrose pulmonar como fibrose pulmonar idiopática e fibrose induzida por radiação, fibrose renal e fibrose hepática incluindo cirrose hepática. Ainda em outra modalidade, o distúrbio é osteoartrite, doença de Parkinson, retinopatia, degeneração macular.
[047] Para uso terapêutico, o composto da presente invenção pode ser administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz através de alguma forma aceitável conhecida na técnica isoladamente. Como usado aqui, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e saúde relativa do sujeito, a potência do composto utilizado e outros fatores. Geralmente, o resultado satisfatório é indicado para ser obtido sistemicamente em uma dose diária de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal do sujeito. Em uma modalidade, a dose diária indicada para mamífero maior como humano está no intervalo de cerca de 0,5 mg a cerca de 100mg. Preferencialmente, o composto é administrado em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retardada. Em outra modalidade, formas farmacêuticas apropriadas para administração compreendem de ca. 1 a 100 mg de ingrediente ativo.
[048] Alternativamente, o composto da presente invenção pode ser administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz como o ingrediente ativo em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, como combinações farmacêuticas. Pode haver efeitos sinérgicos quando o composto da presente invenção é usado com um agente quimioterápico conhecido na técnica. A dosagem dos compostos coadministrados pode variar dependendo do tipo de co-droga empregada, a droga específica empregada, a condição sendo tratada e assim por diante.
[049] O composto da presente invenção ou a composição do mesmo pode ser administrado por qualquer via convencional. Em uma modalidade, é administrado por via enteral, como por via oral e na forma de comprimidos ou cápsulas. Em outra modalidade, é administrado por via parenteral e na forma de soluções ou suspensões injetáveis. Ainda em outra modalidade, é administrada por via tópica e sob a forma de loções, géis, pomadas ou cremes ou na forma nasal ou supositório.
[050] Em outro aspecto, a invenção também fornece uma combinação farmacêutica, preferencialmente, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é o composto da presente invenção conforme revelado aqui, na forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co-agente. Além disso, o kit pode compreender instruções para sua administração.
[051] A combinação da presente invenção pode ser usada in vitro ou in vivo. Preferencialmente, o benefício terapêutico desejado da administração pode ser alcançado contatando a célula, tecido ou organismo com uma composição ou formulação farmacológica única que inclui o composto da presente invenção e um ou mais agentes, ou contatando a célula com duas ou mais composições ou formulações distintas, em que uma composição inclui um agente e a outra inclui outro. Os agentes da combinação podem ser administrados ao mesmo tempo ou separadamente dentro de um período de tempo. Preferencialmente, a administração separada pode resultar em um benefício terapêutico desejado. O composto presente pode preceder, ser concorrente com e/ou seguinte aos outros agentes por intervalos que variam de minutos a semanas. Um especialista na técnica poderia geralmente assegurar o intervalo do tempo de cada liberação, em que os agentes administrados separadamente poderiam ainda ser capaz de exercer um efeito combinado vantajosamente na célula, tecido ou organismo. Em uma modalidade, está previsto que um é possível contatar a célula, tecido ou organismo com duas, três, quatro ou mais modalidades substancialmente simultaneamente como a substância candidata, ou seja, com menos de cerca de um minuto. Em outra modalidade, um ou mais agentes podem ser administrados entre cerca de 1 minuto a 14 dias.
[052] Em outro aspecto, o presente fornece o uso do presente composto ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou a presente composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado pela via WNT conforme descrito acima.
[053] Em outro aspecto, o presente fornece um processo para preparar o composto da presente invenção ou sais ou derivados dos mesmos.
[054] Em uma modalidade, o composto com Fórmula (I) pode ser preparado seguindo qualquer uma das metodologias sintéticas descritas nos Exemplos abaixo. Nas reações descritas, grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, onde estes são desejados no produto final, podem ser protegidos para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser utilizados em conformidade com a prática padrão (ver, por exemplo, T.W. Greene e P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991). Grupos de saída apropriados para o uso nas metodologias sintéticas descritos incluem grupos de saída halogênio e outros grupos de saída convencionais conhecidos na técnica. Preferencialmente, o grupo de saída é cloro ou bromo.
[055] Em outra modalidade, o composto de invenção ou os sais dos mesmos também podem ser obteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente utilizado para cristalização (presente como solvatos). Sais normalmente podem ser convertidos para compostos em forma livre, tratando com agentes básicos apropriados, preferencialmente com carbonatos de metais alcalinos, carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalinos, mais preferencialmente com carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. Um composto da invenção em uma forma de sal de adição básica pode ser convertido para o ácido livre correspondente tratando com um ácido apropriado, como o ácido clorídrico. Tendo em conta a estreita relação entre os novos compostos em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação de novos compostos, qualquer referência aos compostos livres deve ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes, conforme apropriado.
[056] Sais do presente composto com um grupo de formação de sal podem ser preparados em uma forma conhecida na técnica. Sais de adição ácida de compostos de Fórmula (I), portanto, podem ser obtidos por tratamento com ácido ou com um reagente de troca de ânion apropriado. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da invenção podem ser formadas como sais de adição ácida de compostos de Fórmula (I) com um átomo de nitrogênio básico com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
[057] Preferencialmente, ácidos inorgânicos apropriados incluem, entre outros, ácidos de halogênio, como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
[058] Preferencialmente, ácidos orgânicos apropriados incluem, entre outros, ácidos carboxílicos, fosfóricos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, como o ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano ou etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4- metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfâmico de N, N - etanolamina-, ou ácido N- metil-, N-etil-ou N-propil-sulfâmico ou outros ácidos orgânicos protônicos, como ácido ascórbico.
[059] Como alternativa, também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis para isolamento ou purificação, por exemplo, picratos ou percloratos. Mas para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados, onde aplicável sob a forma de preparações farmacêuticas.
[060] Em outra modalidade, o composto da presente invenção na forma não oxidada pode ser preparado de N-óxidos de compostos da invenção tratando com um agente redutor em um solvente orgânico inerte apropriado a 0 a 80°C. Preferencialmente, o agente redutor é enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo ou semelhantes. Preferencialmente, o solvente orgânico invertido é acetonitrila, etanol, dioxano aquoso ou semelhante.
[061] Ainda em outra modalidade, derivados pró-droga do composto da presente invenção, podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica (para mais detalhes, ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Em uma modalidade preferencial, uma pró-droga apropriada pode ser preparada reagindo um composto não derivado da invenção com um agente de carbamilação apropriado como 1,1- aciloxialquilcarbanocloridrato, para-nitrofenil carbonato ou semelhantes.
[062] Ainda em outra modalidade, derivados protegidos do composto da presente invenção podem ser preparados por meios conhecidos na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e suas remoções pode ser encontrada em T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
[063] Ainda em outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser preparado como seus estereoisômeros individuais. O processo inclui reagir uma mistura racêmica do composto com o agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando o diastereoisômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. A resolução dos enantiômeros pode ser realizada utilizando derivados diastereoisoméricos covalentes do composto da presente invenção, ou usando complexos dissociáveis como sais diastereoisoméricos cristalinos. Diastereoisômeros têm propriedades físicas distintas apresentadas pelos pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidade, reatividade etc. e podem ser facilmente separados aproveitando essas diferenças. Os diastereoisômeros podem ser separados por cristalização fracionada, cromatografia, ou por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de suas misturas racêmicas pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[064] Em conclusão, o composto da presente invenção podia ser preparado pelo processo descrito nos Exemplos; opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável pode ser convertido do composto da presente invenção; opcionalmente um N-óxido farmaceuticamente aceitável pode ser convertido de uma forma não oxidada do composto da presente invenção; opcionalmente, um isômero individual do composto da presente invenção é resolvido a partir de uma mistura de isômeros; e opcionalmente, um derivado pró-droga farmaceuticamente aceitável pode ser convertido em um composto não derivado da presente invenção.
[065] Na medida em que a produção das matérias-primas não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de forma análoga aos métodos conhecidos na técnica ou como revelado nos Exemplos a seguir. Um especialista na técnica apreciará que as transformações acima são apenas representativas dos métodos de preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos podem ser igualmente usados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS
[066] A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada, pelo seguinte e Exemplos que ilustram a preparação dos compostos da invenção.
Figure img0009
Figure img0010
EXEMPLO 1: N-(4-(2-METILPIRIDIN-4-IL)BENZIL)-6-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-2,7- NAFTIRIDIN-1-AMINA (COMPOSTO NO. 1)
Figure img0011
[067] 2-Cianoacetamida (50 g, 601,8 mmol) e etil acetoacetato (75 mL, 601,8 mmol) foram dissolvidos em MeOH. KOH (37,0 g, 1,1 eq) foi dissolvido em MeOH, e adicionado gota a gota na mistura, algum sólido branco apareceu. A mistura foi aquecida para refluxo em banho de óleo por 8h, e então resfriada para RT. O sólido foi filtrado e então redissolvido em água quente, e então filtrado novamente. 6N HCl foi adicionado na filtração para neutralizar até pH<7. O sólido branco apareceu novamente e foi filtrado. O sólido foi ainda lavado com MeOH, água e MeOH, e então seco com vácuo para obter o produto final 3-etinil-4- metilpiridina-2,6-diol (rendimento ~41%).
Figure img0012
[068] 3-etinil-4-metilpiridina-2,6-diol (28,0 g, 195,2 mmol) foi dissolvido em POCl3 (60,0 mL). A mistura de reação foi selada em um tubo de pressão e aquecida para 180X por 6h. Após a reação ser resfriada para temperatura ambiente, o excesso de POCl3 foi removido sob vácuo. Foi lentamente adicionado gelo picado na mistura, e o sólido apareceu. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para obter o produto final 2,6-dicloro-4-metilpiridina-3- carbonitrila (rendimento ~92%) sem purificação adicional.
Figure img0013
[069] 2,6-dicloro-4-metilpiridina-3-carbonitrila (20,0 g, 107,5mmol) em 200 mL de álcool isopropílico foi adicionado N,N-dimetilformamida dimetlacetal (12,82 g, 107,5mmol) e a reação foi agitada a 65X por 18 h. Após resfriar a reação para RT, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com 50 mL de álcool isopropílico, e seco ao ar para gerar o produto 2,6-dicloro-4-((E)- 2-(dimetilamino)vinil)piridina-3-carbonitrila (rendimento ~ 26%) sem purificação adicional.
Figure img0014
[070] 2,6-dicloro-4-((E)-2-(dimetilamino)vinil)piridina-3- carbonitrila (4,0g, 16,6mmol) foi adicionado com 20mL de HCl concentrado em um tubo selado. A reação é agitada a 45X por 18h. Após resfriar a reação para RT, água gelada foi adicionada à solução resultando em pasta amarela pesada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria, éter e etil acetato, e seco sob vácuo para obter sólido amarelo claro 6,8-dicloro-2,7-naftiridin-1(2H)- ona (rendimento ~80%). MS m/z 215,0 (M + 1). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11,75 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (t, J=6,6Hz, 1H), 6,52 (d, J=6,6Hz, 1H).
Figure img0015
[071] 6,8-dicloro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (3,0 g, 13,96 mmol) foi dissolvido em iPrOH (120 mL) para formar um tipo de suspensão. A solução foi resfriada para 0 oC em banho de gelo, e então solução de hidrazina (5,6 g, 80%, 10eq) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a RT por 15 minutes, e então aquecida em banho de óleo a 55 oC durante a noite. Após, a mistura de reação foi resfriada para RT, filtrada para obter o sólido diretamente, e então o sólido foi lavado com 70 mL MeOH e seco com vácuo. O produto 6-cloro-8- hidrazinil-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (rendimento ~98%) foi usado na etapa de reação seguinte diretamente sem purificação adicional.
Figure img0016
[072] 6-cloro-8-hidrazinil-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (1,50 g, 7,12 mmol) foi dissolvido em MeCN (90 mL) para formar um tipo de suspensão. 1N NaOH (17,80 mL, 2,5 eq) foi adicionado, e então quantidade igual de água (107,80 mL) foi adicionada na mistura. A mistura de reação foi aquecida a 50 oC, agitada até se tornar uma solução límpida. A solução foi resfriada para 0oC novamente, e NaOCl (11,05 g, 12% solution, 2,5 eq) foi adicionado gota a gota, e então a reação foi agitada a RT durante a noite. Após a reação ser preparada, a solução foi resfriada para 0oC e então adicionada em 1N HCl para neutralizar (pH ~6). O precipitado foi coletado e o filtrado foi extraído com 100mL x 2 EA. A camada orgânica combinada e seca com Na2SO4 e evaporada para gerar produto bruto adicional. O material sólido combinado 6-cloro-2,7-naftiridin-1(2H)- ona (rendimento ~93%) foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z 181,1 (M + 1).
Figure img0017
[073] 6-cloro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (400 mg, 2,2 mmol) foi adicionado em POCl3 (20,0 mL) em um tubo de pressão. A mistura de reação foi aquecida a 160X por 4 h para obter uma solução límpida. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em DCM, e adicionado gelo picado lentamente. NaHCO3 saturado foi adicionado na mistura para neutralizar HCl gerado na reação. Vácuo para remover DCM e a solução aquosa restante foi extraída com 100mL x 2 EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura uma vez, e seca com Na2SO4, e então evaporada sob vácuo para obter o sólido 1,6-dicloro-2,7-naftiridina (rendimento ~73%) para usar na etapa de reação seguinte sem purificações adicionais. MS m/z 199,0 (M + 1). ETAPA 8:
Figure img0018
[074] (4-bromofenil)metanamina (1,00 g, 5,37 mmol) e ácido 2- metilpiridin-4-il-4-borônico (883,30 mg, 6,45 mmol) foram dissolvidos em BuOH (10,0 mL) e água (2,0 mL). K3PO4(2,28 g, 10,75 mmol), Pd2(dba)3(120,20 mg, 0,27 mmol) e S-phos (220,70 mg, 0,54 mmol) foram adicionados sob N2.A mistura de reação foi selada em um tubo de pressão e aquecida para 125°C por 1h. Após resfriar a reação para RT, a mistura foi vertida na água e extraída com 100mL x 3 EA. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo para gerar o produto bruto. O sólido foi purificado por coluna de gel de silicone com 10% MeOH (contendo ~2N NH3) em DCM para obter a (4-(2-metilpiridin-4- il)fenil)metanamina pura (rendimento ~ 89%). MS m/z 199,1 (M + 1). ETAPA 9:
Figure img0019
[075] 1,6-dicloro-2,7-naftiridina (160 mg, 0,80 mmol) e (4-(2- metilpiridin-4-il)fenil)metanamina (239,10 mg, 1,21 mmol) foram dissolvidos em BuOH (5,0 mL) e aquecidos a 115C durante a noite. Após a reação ser resfriada para RT, o solvente orgânico foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silicone com EA/Hexano (1:1) para obter o sólido N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-cloro-2,7-naftiridin-1-amina (rendimento ~90%). MS m/z 361,1 (M + 1).
Figure img0020
[076] N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-cloro-2,7-naftiridin-1-amina (50,00 mg, 0,14 mmol) e ácido 2-metilpiridin-4-il-4-borônico (56,90 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em BuOH (3,0 mL) e água (0,6 mL). K3PO4 (88,20 mg, 0,028 mmol), Pd2(dba)3 (6,20 mg, 0,014 mmol) e S-phos (11,40 mg, 0,011 mmol) foram adicionados na mistura sob N2.A reação foi selada em um tubo de pressão e aquecida para 105X durante a noite. Após resfriar a reação para RT, a mistura foi vertida em água e extraída com EA três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi ainda purificado por prep-TLC com 5% MeOH em DCM para obter o produto final N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1- amina (rendimento ~70%). MS m/z 418,2 (M + 1). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ2,46 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,94 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 5,94 (br, 1H), 6,97 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). EXEMPLO 2: N-(3-METIL-4-(2-METILPIRIDIN-4-IL)BENZIL)-6-(2-METILPIRIDIN-4-IL)- 2,7-NAFTIRIDIN-1-AMINA (COMPOSTO NO. 2)
Figure img0021
ETAPA 1:
Figure img0022
[077] 6-cloro-2,7-naftiridin-1 (2H)-ona (200 mg, 1,10 mmol) e ácido 2-metilpiridin-4-il-4-borônico (227,60 mg, 1,66 mmol) foram dissolvidos em BuOH (5,0 mL) e água (1,0 mL). K3PO4 (705,20 g, 3,32 mmol), Pd2(dba)3 (49,60 mg, 0,22 mmol) e S-phos (91,00 mg, 0,11 mmol) foram adicionados sob N2.A mistura de reação no tubo de pressão foi aquecida para 130X por 1h. Após resfriar a reação para RT, a mistura foi vertida na água, extraída com EA três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, concentrada sob vácuo para obter o bruto. O produto bruto foi purificado por coluna com 5% MeOH em DCM para obter o composto final 6-(2-metilpiridin-4- il)-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (rendimento ~ 61%). MS m/z 238,1 (M + 1).
Figure img0023
[078] 6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (150 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em POCl3(15,0 mL), o tubo de pressão foi selado e aquecido para 160X por 4 h. Após resfriar a reação para RT, excesso de POCl3 foi removido sob vácuo. Gelo picado foi lentamente adicionado na mistura, e então adicionado em NaHCO3 para neutralizar até pH ~7,5. A solução foi extraída com EA três vezes, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O bruto foi purificado por coluna com EA/Hexano (1:1) para obter o composto 1-cloro-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7- naftiridina (rendimento ~55%). MS m/z 256,1 (M + 1). ETAPA 3:
Figure img0024
[079] 1-cloro-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridina (10,00 mg, 0,039 mmol) e (3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina (10,00 mg, 0,047 mmol) foram dissolvidos em Tolueno (1,0 mL). KOtBu (8,80 mg, 0,078 mmol), Pd(OAc)2 (0,90 mg, 0,0039 mmol) e BINAP (4,90 mg, 0,0078 mmol) foram adicionados na mistura sob N2. A reação foi aquecida para 100°C durante a noite. Após resfriar a reação para RT, a mistura foi vertida em água, extraída com EA três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, então concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC por EA/Hexano (4:1) para obter N- (3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1-amina (8,8mg, rendimento ~52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ2,31 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,91 (d, J = 5,10 Hz, 2H), 5,88 (br, 1H), 7,00 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,77 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). MS m/z 432,2 (M + 1). EXEMPLO 3: 6-(3-FLUORFENIL)-N-((6-(2-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIDIN-3-
Figure img0025
Figure img0026
[080] 6-bromoisoquinolina (1,80g, 8,66 mmol) foi dissolvido em DCM (40 mL), após resfriar a reação para 0oC m-CPBA (2,30 g, 1,3 eq, 77% max) foi adicionado lentamente em pequena porção. A reação foi aquecida para RT para se tornar um tipo de suspensão branca. Em 4 horas, 100mL DCM foram adicionados à solução, e lavados com solução saturada de Na2CO3, água e salmoura. A camada orgânica saturada foi seca com Na2SO4 e removida sob vácuo para obter o sólido amarelo N-óxido 6-bromoisoquinolina sem purificação adicional (1,82 g, rendimento ~93%).
Figure img0027
[081] N-óxido 6-bromoisoquinolina (1,82 g, 8,12 mmol) foi dissolvido em DCM seco (80 mL), POCl3 (1,12 ml, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota a RT. A reação foi aquecida para 45oC por 2 horas. Após resfriar a reação para RT, DCM e excesso de POCl3 foram removidos sob vácuo. O bruto foi redissolvido em 100mL DCM e foi lavado por Na2CO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica saturada foi seca com Na2SO4, e concentrada para fornecer sólido marrom. O bruto foi purificado por coluna flash usando 2% MeOH em DCM para obter um sólido amarelo claro 6-bromo-1-cloroisoquinolina (1,27g, rendimento ~65%). MS m/z 242,0 (M + 1).
Figure img0028
[082] (6-cloropiridin-3-il)metanamina (300mg, 2,1 mmol) e ácido 2-metilpiridin-4-ilborônico (345mg, 2,52 mmol) foram dissolvidos em um tubo de pressão com n-butanol (10 mL) e água (2 mL). K3PO4 (893mg, 4,2mmol), Pd2(dba)3 (96,3 mg, 0,105 mmol), e S-phos (86,4 mg, 0,21mmol) foram adicionados sob a proteção de nitrogênio. A reação foi aquecida para 125℃ por 30 minutos e então resfriada para temperatura ambiente. A solução foi vertida em água e extraída com EA três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada por salmoura e seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O bruto foi ainda purificado por cromatografia flash com 10% MeOH (contendo ~2N NH3) em DCM para obter o puro (6-(2- metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metanamina (0,19g , rendimento ~45%). MS m/z 200,1 (M + 1).
Figure img0029
[083]6-bromo-1-cloroisoquinolina (100mg, 0,41mmol) e (6-(2- metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metanamina (165mg, 0,82mmol) foram dissolvidos em 0,5mL n-BuOH em um tubo selado. A reação foi aquecida para 160oC por 6h e resfriada para RT. O bruto foi purificado por cromatografia flash usando 8% MeOH (contendo ~2N NH3) em DCM para obter o puro 6-bromo-N-((6-(2- metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)isoquinolin-1-amina (116mg, ~70%). MS m/z 405,2 (M + 1).
Figure img0030
[084] 6-bromo-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- il)metil)isoquinolin-1-amina (20mg, 0,05mmol), ácido 3-fluorfenilborônico (10,5mg, 0,075mmol), Na2CO3 (21mg, 0,2mmol) e Tetracis(trifenilfosfina)paládio (5,8mg, 0,005mmol) foram adicionados em um tubo de pressão. Dioxano/água (3:1, 2mL) foi adicionada no tubo e aquecida para 125oC por 10 minutos. Após resfriar a reação para RT, a solução foi diluída com 50mL água e extraída com EA 3 vezes. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O bruto foi ainda purificado por cromatografia flash com 10% MeOH (contendo ~2N NH3) em DCM para obter o puro 6-(3-fluorfenil)-N-((6-(2-metilpiridin-4- il)piridin-3-il)metil)isoquinolin-1-amina (15,8mg, ~75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2,71 (s, 3H), 5,00 (d, J=5,6Hz, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 8,10 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,27-8,31 (m, 2H), 8,39 (s, 2H), 8,72 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,79 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,91 (d, J=1,6Hz, 1H), 10,02 (s, 1H). MS m/z 421,2 (M + 1). EXEMPLO 4: N-(4-(2-METILPIRIDIN-4-IL)BENZIL)-2-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-1 ,6-
Figure img0031
[085] 1,6-naftiridin-5(6H)-ona (2,9 g, 19,84 mmol) foi dissolvido em POCl3 (40 mL) e aquecido para 100oC por 24 h. Após resfriar a reação para temperatura ambiente, o excesso de POCl3 foi removido sob vácuo. Pequena quantidade de gelo picado em solução de Na2CO3 saturada foi adicionado lentamente, e muitas bolhas e sólido apareceram. O sólido foi filtrado, e a solução foi extraída com EA 3 vezes. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O sólido combinado foi ainda seco sob vácuo para obter 5-cloro-1,6-naftiridina sem purificação adicional (2,6g, rendimento ~80%). MS m/z 165,1 (M + 1). ETAPA 2:
Figure img0032
[086] 5-cloro-1,6-naftiridina (1,5 g, 9,11 mmol) foi dissolvido em DCM (45 mL) e resfriado com banho de gelo, m-CPBA (3,7 g, 2 eq, 77% max) foi adicionado em pequena porção e lentamente. A reação foi aquecida para RT e continuada por 3 horas. 100mL mais de DCM foram adicionados na solução, e lavados com solução de Na2CO3 saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo para obter sólido amarelo N- óxido 5-cloro-1,6-naftiridina sem purificação adicional (1,25 g, rendimento ~76%). ETAPA 3:
Figure img0033
[087] N-óxido 5-cloro-1,6-naftiridina (1,2g, 6,64mmol) foi dissolvido em DCM seco (30 mL), Et3N (1,85 mL, 13,29mmol) foi adicionado e seguido pela adição gota a gota de POCl3 (0,93mL, 9,97 mmol) em 5mL DCM seco. A reação foi aquecida para 48oC por 2 horas. 100mL mais de DCM foram adicionados na solução, e lavados com solução de Na2CO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo para obter o sólido amarelo. O bruto foi ainda purificado por coluna de silicone usando EA/Hexano (1:4) para obter sólido branco 2,5- dicloro-1,6-naftiridina (0,6g, rendimento ~45%). MS m/z 199,0 (M+1). ETAPA 4:
Figure img0034
[088] 2,5-dicloro-1,6-naftiridina (200mg, 1,0mmol), ácido 2- metilpiridin-4-il-4-borônico (137mg, 1,0mmol), Na2CO3 (424mg, 4,0mmol) e Tetracis(trifenilfosfina)paládio (116mg, 0,1mmol) foram adicionados em um frasco, dioxano 16mL e água 4mL foram ainda adicionados. A reação foi agitada muito bem e aquecida para 90oC por 4 horas. Após resfriar a reação para RT, a solução foi diluída com 100mL água e extraída com EA 3 vezes. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O bruto foi ainda purificado por cromatografia flash com EA/Hexano (1:1) para obter o sólido 5-cloro-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,6-naftiridina (143mg, rendimento ~56%). MS m/z 256,1 (M + 1) ETAPA 5:
Figure img0035
[089] 5-cloro-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,6-naftiridina (20,00 mg, 0,078 mmol) e (4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina (25 mg, 0,118 mmol) foram dissolvidos em Tolueno (2,0 mL). KOtBu (13,2 mg, 0,118 mmol), Pd(OAc)2 (2,7 mg, 0,012 mmol) e BINAP (15,0 mg, 0,024 mmol )foram adicionados na mistura sob N2. A reação foi aquecida para 100°C durante a noite. Após resfriar a reação para RT, a mistura foi vertida na água, extraída com EA três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, então concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC com 8% MeOH em DCM para N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,6- naftiridin-5-amina (31mg, rendimento ~61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9,12 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,77-8,83 (m, 2H), 8,49 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J=6,4Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,06 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,23 (d, J=6,4Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,93 (d, J=5,6Hz, 2H), 2,72 (s, 6H). MS m/z 432,2 (M + 1). EXEMPLO 5: N-(4-(2-METILPIRIDIN-4-IL)BENZIL)-2-FENILPIRIDO [4,3-B]PIRAZIN-5-
Figure img0036
[090] Para 20mL de etanol foi adicionado fenil glioxal monoidrato (940mg, 6,99mmol) e 2-cloro-3,4-diaminopiridina (1000mg, 6,99mmol). A mistura foi refluxada durante a noite. Após resfriar a reação, o produto precipitado bruto foi filtrado e lavado com 15mL etanol e seco sob vácuo para obter 5-cloro-2- fenilpirido [3,4-b]pirazina sem purificação adicional (1,28g, rendimento ~76%), MS m/z 241,0 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,82 (s, 1H), 8,64 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,38-8,43 (m, 2H), 8,07 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,64-7,68 (m, 3H).
Figure img0037
[091] N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2-fenilpirido [3,4-b]pirazin-5- amina (50mg, 0,21mmol) e (4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanamina (42mg, 0,21mmol) foram dissolvidos em Tolueno (4,0 mL). KOtBu (24 mg, 0,21 mmol), Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,021 mmol) e BINAP (26,4 mg, 0,042 mmol) foi adicionado na m istura sob N2. A reação foi aquecida para 100X durante a noite. Após resfriar a reação para RT, a mistura foi vertida em água, extraída com EA três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, então concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando 7% MeOH em DCM para obter N-(4-(2-metilpiridin-4-il)benzil)-2- fenilpirido [4,3-b]pirazin-5-amina (61mg, rendimento ~72%). MS m/z=404,2 (M+1); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,77 (d, J=6,4Hz, 1H), 8,358,39 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,07 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,60-7,65 (m, 5H),7,14 (d, J=6,0Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,90 (d, J=6,4Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).
[092] Um especialista na técnica pode claramente entender e saber que os outros compostos podem ser preparados pela mesma estratégia dos exemplos 1-5. TABELA DE COMPOSTOS
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EXEMPLO 6: TESTE DE GENE REPÓRTER DA VIA WNT MATERIAIS E MÉTODOS:
[093] Células de fibroblasto de camundongo NIH3T3 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) foram transfectadas com um plasmídeo contendo um gene da luciferase conduzido por 5 cópias de elementos TCF. As células envelhecidas selecionadas com 1 μg/mL de Zeocin (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) são cultivadas em meio de Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com 10% FBS (Invitrogen), 50 unidades/mL penicilina e 50 μg/mL de estreptomicina (Invitrogen) a 37°C com 5% CO2 na atmosfera de ar. Células HEK293 em suspensão (ATCC) foram transfectadas com um plasmídeo contendo sequência do cDNA WNT-3a humana inteira conduzida por um promotor CMV, e células estáveis foram selecionados no meio FreeStyle 293 (Invitrogen) suplementado com 100ug/mL G418.
[094] As células NIH3T3 TCF-Luc e células 293 WNT3a foram co- cultivadas em uma placa de 96 poços com meio DMEM suplementado com 0,5% FBS. Depois de 16 horas, as atividades de luciferase de vaga-lume são medidas com o Sistema de Teste de Luciferase Steady-Glo™ (Promega). As células foram tratadas com diferentes concentrações de compostos desta invenção durante a co-cultura. Os IC50s foram definidos como a concentração quando os compostos reduziram a intensidade de luminescência em 50%. Para normalizar para a viabilidade e a quantidade de células, o teste CellTiter Glo em seguida é realizado em uma placa duplicada.
[095] Todos os compostos apresentados na patente têm IC50 < 5μM do teste de gene reportes da via WNT. Exemplos seletivos foram listados na tabela abaixo.
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Figure img0063
EXEMPLO 7: ESTUDOS MECANÍSTICOS DOS INIBIDORES DA VIA WNT
[096] Compostos que inibiram a atividade de gene repórter TCF induzida pelas células co-cultivadas Wnt-3a no teste principal foram acompanhados em um estudo mecanístico para identificar o ponto de ação dos compostos. Duas diferenças de ativadores foram testadas, um com proteína Wnt-3a recombinante purificada (StemRD Inc., Burlingame, CA), outro com um inibidor de GSK-3b 6-bromoindirubin-3’-oxima (StemRD Inc., Burlingame, CA).
[097] Os resultados desses estudos mecanísticos mostraram que alguns dos compostos ativos nesta invenção inibem a ativação da via WNT em um ponto antes da interação de WNT-3a com os receptores, uma vez que não inibem a ativação do gene repórter TCF pela proteína WNT-3a recombinante. Os candidatos dessa ação incluem, entre outros, wntless/evenness interrompido (Wls/Evi), porco-espinho (Porcn) e Vps35p.
[098] Exemplo 5: Efeito de Inibidores da Via WNT em Células Cancerígenas
[099] Os compostos que inibem a secreção de Wnt e transdução do sinal intracelular são esperados para inibir a proliferação das células cancerígenas que dependem da sinalização Wnt autócrina. O efeito dos inibidores da via Wnt na proliferação das células em cultura 2-D, crescimento independente de ancoragem e resistência a apoptose em linhagens celulares conhecidas como exigentes de sinalização autócrina Wnt. Os compostos são avaliados usando testes padrão nas linhagens celulares dependentes de Wnt conhecidas na literatura publicada: PA-1 (câncer teratocarcinoma de ovário) e MDA-MB-157 (câncer de mama), Saos-2 (osteossarcoma), e SNU1076 (carcinoma escamoso de cabeça e pescoço). Efeitos dos inibidores são vistos nestas linhagens celulares confirmando as atividades esperadas para os compostos. REFERÊNCIA
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Claims (15)

1. COMPOSTO, caracterizado por possuir a estrutura de Fórmula I:
Figure img0064
ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, em que X1, X2, X3, X4, and X6 são independentemente CR4 ou N; X5, X7 e X8 são CR4; Yi é hidrogênio ou -C(R4)3, cada R4 é igual ou diferente; Y2 e Y3 são independentemente hidrogênio, halogênio ou -C(R3)3, cada R3 é igual ou diferente; Ri é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila,
Figure img0065
quinolinila, b ,C6-30 arila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo i-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e heteroarila de 5 ou 6 membros contendo i-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que cada um de quinolinila,
Figure img0066
, C6-30 arila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois e iguais ou diferentes R4; R2 é selecionado a partir de Ci-6 alquila, quinolinila,
Figure img0067
C6-30 arila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que cada um de quinolinila,
Figure img0068
, C6-30 arila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois e iguais ou diferentes R4; em que se X6 é CR4, R2 é quinolinila,
Figure img0069
, C6-30 arila não substituída, heterocicloalquila de 3 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, —^S(0)o-2 em que cada um de quinolinila,
Figure img0070
, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois, iguais ou diferentes, R4; cada R3 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila e C1-6 alcoxi, em que cada um de C1-6 alquila e C1-6 alcoxi podem ser opcionalmente substituídos com halo, amino, hidroxila, C1-6 alcoxi ou ciano; cada R4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alcoxi, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, em que cada um de C1-6 alcoxi, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila podem ser opcionalmente substituídos com halo, amino, hidroxila, C1-6 alcoxi ou ciano; R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, em que cada um de C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila podem ser opcionalmente substituídos com halo, amino, hidroxila, C1-6 alcoxi ou ciano.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela estrutura de núcleo de Fórmula I definida por X5, X6, X7 e X8 ser selecionada a partir de:
Figure img0071
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo anel na Fórmula I definido por X1, X2, X3 e X4 ser selecionado a partir de:
Figure img0072
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, caracterizado por R1 e R2 serem independentemente selecionados a partir de hidrogênio, flúor, cloro, metila,
Figure img0073
fenila, morfolinila, piperazinila, e a heteroarila de 5 ou 6 membros ser selecionada a partir de:
Figure img0074
Figure img0075
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado por cada R4 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, ciano, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -COOCH3.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por pelo menos um átomo na Fórmula I ser pelo menos um de isótopo(s) correspondente(s) selecionado(s) a partir de 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e 123I.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de:
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por ser uma composição oral, uma composição injetável ou um supositório.
10. MÉTODO DE INIBIÇÃO DA SECREÇÃO WNT a partir de uma célula, caracterizado por compreender colocar em contato a célula com uma quantidade eficaz do composto ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 9.
11. MÉTODO DE INIBIÇÂO DA SINALIZAÇÃO WNT em uma célula, caracterizado por compreender colocar em contato a célula com uma quantidade eficaz do composto ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 9.
12. USO DE UM COMPOSTO, ou sal fisiologicamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer gástrico, pancreático, esofágico e de fígado.
13. USO, de acordo a reivindicação 12, caracterizado pela quantidade do composto ser de 0,5 mg a 1000 mg para humanos.
14. USO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo composto ser administrado pela forma enteral, oral, parenteral, tópica ou na forma nasal ou supositório.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de núcleo:
Figure img0086
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/06/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.