KR101824300B1 - Wnt 신호전달 억제제로서 화합물, 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 WNT 신호 전달 경로의 억제제로서 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 화합물의 용도 및 WNT 신호 전달 경로를 억제하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 WNT 신호 전달 경로의 억제제로서의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 상기 화합물의 용도 및 WNT 신호 전달 경로를 억제하는 방법에 관한 것이다.
WNT 신호전달은 성체 동물에서의 배아발생 및 항상성 모두에 중요하다. WNT 경로는 일반적으로 하기 과정을 조절하는 단백질의 네트워크로 구성된다: 1. WNT 단백질의 생산 및 분비; 2. WNT의 세포 수용체와의 결합; 및 3. 상호작용에 의해 촉발된 생화학적 반응의 세포내 전달(Mikels and Nusse, 2006; MacDonald, 2009; Moon, 2005).
WNT 단백질이 세포 표면 공-수용체 프리즐드(Frizzled) LRP5/6에 결합함으로써 촉발되는 소위 표준 WNT 경로는 핵에 도달하는 β-카테닌 양의 변화를 야기하며, 핵에서 그것은 TCF/LEF 패밀리 전사 인자와 상호작용하여 특정 유전자의 전사를 촉진한다.
다른 세트의 세포내 단백질에 의해 전달되는 비-표준 WNT 경로는 곤충에서의 평면 세포 극성(planar cell polarity) 및 척추동물에서의 낭포형성(gastrulation)과 같은 몇 가지 공정을 제어한다.
WNT 신호전달은 또한 배아 및 성체 줄기 세포의 전분화능 및 분화를 제어하는 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(Nusse, 2008). 예를 들면, 낭포형성 동안 원시선(primitive streak)의 형성은 배양체(embryoid body)에서의 국지화된 WNT 활성화와 연관되었다(ten Berge, 2008). 심장 세포, 췌장 베타 세포, 도파민작용 뉴런 및 배아 줄기 세포 또는 iPS 세포 유래의 간세포와 같은 많은 세포 유형의 유래는 WNT 조절에 의해 영향을 받는다(Yang, 2008; D'Amour, 2006; Inestrosa and Arenas, 2010; Sullivan, 2010). WNT 경로는 골 형성 및 연골형성과 같은 골격 조직 발달에서 특히 중요한 역할을 한다(Hoeppner, 2009; Chun, 2008). WNT 신호전달은 또한 성인 중추신경계의 신경재생과 연관되어 있다(Lie, 2005).
질환은 변경된 WNT 경로 활성으로부터 발생할 수 있다. 예를 들면, 표준 WNT 경로의 과활성화는 비정상적인 세포 성장을 야기할 수 있다(Reya and Clevers, 2005). 특히, 결장직장암의 90%는 WNT/β-카테닌 경로의 억제제인 선종증 결장 폴립증(APC) 유전자의 손실에 의해 개시된다(Kinzler and Vogelstein, 1996). WNT 단백질의 발현 증가 및 정상적으로 WNT 단백질 기능을 억제하는 세포외 억제제의 손실은 WNT-의존적 종양을 야기할 수 있다(Polakis, 2007). 한편, 비-표준 WNT 경로 역시 특정 암의 진행에서 역할을 하는 것으로 나타났다(Camilli and Weeraratna, 2010). 보다 최근에, WNT 신호전달은 또한 암 줄기세포와 연관되어 있다(Takahashi-Yanaga 및 Kahn, 2010).
증거는 Wnt-매개된 신호 전달 경로를 표적화하는 것이 광범위한 질환에서 치료적으로 유용할 것임을 제시한다(Barker and Clevers, 2006). 표준 Wnt 경로의 항시적 활성화를 야기하는 APC, 베타-카테닌 또는 악신-1의 돌연변이는 결장직장암, 흑색종, 간세포 암종, 위암, 난소암 등을 포함하는 다양한 인간 암에서 중요한 사건이다(Polakis, 2007). 유전적 또는 화학적 접근법을 이용한 다양한 암에서의 Wnt 경로의 차단은 비정상적인 세포 성장을 폐지하는 것으로 나타났다(Herbst and Kolligs, 2007). 더욱이, 이 경로의 억제는 암 세포의 성장을 지속시키고 전이를 가능하게 하는 세포에 직접 영향을 미칠 수 있으며, 전통적인 화학치료제에 내성인 세포에 직접 영향을 미칠 수 있다.
수용체의 하류에 있는 유전자 생성물의 돌연변이에 의해 야기되는 활성화 외에도, 다른 기전에 의해 야기된 비정상적인 Wnt 경로 활성은 광범위한 암과 연관되어 왔다. 이들 암은 비제한적으로: 폐(소세포 및 비소세포), 유방, 전립선, 카르시노이드, 방광, 암종, 식도, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선, 유건종, 만성 골수구성 백혈병(AML), 및 만성 골수구성 백혈병(CML)을 포함한다. 현재 상향조절된 자가분비 또는 측분비 Wnt 신호전달에 의존적인 암 세포의 다수의 예가 있으며, 골육종, 유방, 두경부 및 난소암 유래의 세포주들은 자가분비 또는 측분비 Wnt 신호전달에 의해 세포자멸사로부터 보호받는 것으로 나타났다(Kansara, 2009; Bafico, 2004; Akiri, 2009; DeAlmeida, 2007; Chan, 2007; Chen, 2009; Rhee, 2002).
더욱이, 비정상적인 Wnt 경로는 섬유증의 발달과 관련되어 왔으며, 이는 비제한적으로: 폐 섬유증, 예컨대 특발성 폐 섬유증 및 방사선-유도된 섬유증, 신장 섬유증 및 간 섬유증을 포함한다(Morrisey, 2003; Hwang, 2009; Cheng, 2008).
비정상적인 WNT 신호전달과 연관된 다른 장애들은, 비제한적으로 골다공증 및 골관절염과 같은 골 및 연골 장애, 비만 연관된 II형 당뇨병, 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 포함한다(Hoeppner, 2009; Ouchi, 2010; Blom, 2010; Boonen, 2009). WNT 신호전달은 또한 HSC의 자가-재생 및 유지에 기여하며, 기능부전인 WNT 신호전달은 백혈병 및 다양한 다른 혈액 관련 암과 같은 HSC로부터 비롯된 다양한 장애의 원인이다(Reya, 2005).
따라서, WNT-의존적 세포성 반응을 조절하는 방법과 화합물을 확인하는 것은 상기 경로의 비정상적인 활성과 연관된 질환의 생리적 기능 및 치료적 치료를 조절하기 위한 길을 제공할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 WNT 신호전달 억제제로서 사용되는 화합물 및 이의 약제학적 조성물, 및 WNT 신호전달 경로를 억제하는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, "WNT 신호전달 경로" 또는 "WNT 경로"는 WNT 단백질의 세포성 수용체에의 결합이 세포 거동의 변화를 야기하는 경로를 지칭한다. WNT 경로는 프리즐드(Frizzled), 디쉐벨드(Disheveled), Axin, APC, GSK3β, β-카테닌, LEF/TCF 전사 인자, 및 WNT 단백질의 합성 및 분비와 관련된 분자들을 포함하는 다양한 단백질을 포함한다. 기능성 WNT의 분비와 연관된 단백질의 예는, 비제한적으로 wwntless/evenness interrupted(Wls/Evi), 호저(Porcn), 및 Vps35p를 포함한다. Wls/Evi는 골지체에 존재하는 7 pass 막통과 단백질이며 Wg(드로소필라) MOM-2(c. elegans) 및 Wnt3A의 분비에 필요하다. 그것은 구조 및 기능 둘 모두가 알려지지 않은 보존된 구조적 모티프를 함유한다. 호저(Porcn)은 팔미토일 전이효소의 막-결합 O-아실트랜스페라제(MBOAT) 패밀리의 멤버이다. Wnt의 지방산 변형은 이들의 기능에 매우 중요하다. Wnt는 하나 또는 2개의 고도로 보존된 부위 상에서 팔미토일화된다. 따라서 Porcn의 억제제는 모든 기능성 Wnt 신호전달을 차단할 수 있다. Vps35p는 세포내 단백질 수송과 관련된 레트로머 복합체로 불리는 다중단백질 복합체의 서브유닛이다. Vps35p는 소포 내로의 동원을 위해 WNT와 같은 표적 단백질에 결합하는 기능을 한다.
"WNT 경로 억제제" 또는 "WNT 신호전달 억제제"는 WNT 신호전달 활성을 억제하고 전형적으로 약 800 g/mol 이하의 분자량을 갖는 작은 유기 분자이다.
용어 "WNT 경로를 억제하는 방법"은 기능성 WNT 단백질의 생산과 연관되거나 또는 WNT 단백질에 대한 세포성 반응과 연관된 공지된 생화학적 사건을 억제하는 방법을 가리킨다. 본원에서 논의된 바와 같이, 작은 유기 분자들은 이 정의에 따라 WNT 반응을 억제할 수 있다.
"WNT 단백질"은 표준 또는 비-표준 WNT 신호전달을 활성화하기 위해 프리즐드 및 LRP5/6 공-수용체에 결합하는 단백질이다. WNT 단백질의 구체적인 예는 하기를 포함한다: WNT-1 (NM005430), WNT-2 (NM003391), WNT-2B/WNT-13 (NM004185), WNT-3 (NM030753), WNT3a (NM033131), WNT-4 (NM030761), WNT-5A (NM003392), WNT-5B (NM032642), WNT-6 (NM006522), WNT-7A (NM004625), WNT-7B (NM058238), WNT-8A (NM058244), WNT-8B (NM003393), WNT-9A/WNT-14) (NM003395), WNT-9B/WNT-15 (NM003396), WNT-10A (NM025216), WNT-10B (NM003394), WNT-11 (NM004626), WNT-16 (NM016087).
"WNT 경로 장애"는 비정상적인 WNT 신호전달을 갖는 병태 또는 질환 상태이다. 일 측면에서, 상기 비정상적인 WNT 신호전달은 정상 세포 또는 조직에서의 WNT 신호전달 수준을 초과하는, 질병에 걸린 것으로 의심되는 세포 또는 조직에서의 WNT 신호전달 수준이다. 하나의 특정 측면에서, WNT-매개된 장애는 암 또는 섬유증을 포함한다.
용어 "암"은 조절되지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 인간에서의 병리적 상태를 지칭한다. 예는 비제한적으로: 암종, 림프종, 모세포종, 및 백혈병을 포함한다. 암의 보다 특정한 예는 비제한적으로: 폐(소세포 및 비소세포), 유방, 전립선, 카르시노이드, 방광, 위, 췌장, 간(간세포), 간모세포종, 결직장, 두경부 편평상피 세포암종, 식도, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선, 유건종, 만성 골수구성 백혈병(AML), 및 만성 골수구성 백혈병 (CML)을 포함한다.
용어 "섬유증"은 섬유아세포 세포의 제어되지 않은 증식 및 조직 경화를 특징으로 하는 병리적 상태를 지칭한다. 특정한 예들은 비제한적으로: 폐 섬유증(특발성 폐 섬유증 및 방사선-유도된 섬유증), 신장 섬유증 및 간경변증을 포함하는 간 섬유증을 포함한다.
"억제하는 것" 또는 "치료하는 것" 또는 "치료"는 감소, 치료적 치료 및 예방적 치료를 지칭하며, 여기서 상기 목적은 목표로 하는 병리적 장애 또는 병태를 감소시키거나 예방하는 것이다. 일 예에서, WNT 신호전달 억제제의 투여 후, 암 환자는 종양 크기의 감소를 겪을 수 있다. "치료" 또는 "치료하는 것"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 대상에서 질환을 억제하는 것, (2) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 대상에서 질환을 개선하는 것, 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 대상 또는 환자에서 어떤 측정가능한 질환의 감소에 영향을 미치는 것을 포함한다. WNT 경로 억제제가 성장을 막고/막거나 암 세포를 사멸할 수 있도록, 그것은 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 대상 또는 포유동물에서 WNT 경로 장애를 "치료"하는데 효과적인 WNT 경로 억제제의 양을 지칭한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤을 억제하고, 종양 전이를 억제하고, 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/하거나 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화할 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제와 "병용된" 투여는 임의의 순서로 동시(병행) 및 연속적인 투여를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조합"은 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 수득된 생성물을 지칭하며, 활성 성분의 고정된 조합 및 고정되지 않은 조합을 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들면 화학식 (1)의 화합물 및 공동-제제가 단일체 또는 단일 복용량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "고정되지 않은 조합"은 활성 성분, 예를 들면 화학식 (1)의 화합물 및 공동-제제가 별개의 독립체로서 특정 시간 제한 없이 동시에, 병행하여 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에서 활성 성분의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 예는 비제한적으로: 젬시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라바이노사이드("아라-C"), 사이클로포스파마이드, 티오테파, 부설판, 사이톡신, 탁솔, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카보플라틴을 포함한다.
발명의 설명
일 측면에서, 본 발명은 WNT 신호전달 억제제로서 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이 화합물은 화학식 I의 구조를 갖고,
(I)
상기 화학식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Y1은 수소 또는 -C(R4)3이고, 각각의 R4는 동일 또는 상이하고;
Y2 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C(R3)3이고, 각각의 R3은 동일 또는 상이하고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 퀴놀리닐,, C6 -30 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 퀴놀리닐,, C6 -30 아릴, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴은 1 또는 2개의, 및 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시는 할로, 아미노, 하이드록실, C1 -6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1 -6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐은 할로, 아미노, 하이드록실, C1 -6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고; 및
R5, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있다.
특히, 화학식 I은 하기의 코어 구조를 비제한적으로 나타낸다:
화학식 I에서, X1, X2, X3 및 X4에서 규정된 고리는 비제한적으로 임의의 하기의 그룹일 수 있다:
바람직하게는, 화학식 I 중 R1 및 R2는 수소, 불소, 염소, 메틸,, 페닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 및 하기로부터 선택된 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있다:
바람직하게는, R4는 동일 또는 상이할 수 있고 각각은 수소, 염소, 불소, 시아노, -CH3,-CHF2, -CF3, -OCH3, -COOCH3로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 I 중 적어도 하나의 원자는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I로부터 선택된 상응하는 동위원소(들) 중 적어도 하나이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면 임의의 치환체 그룹 (예를 들면, CH2) 중 H 원자는 모든 적당한 동위원소 변동, 예를 들면, H, 2H 및 3H을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면 임의의 치환체 그룹 다른 원자는 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및/또는 123I를 비제한적으로 포함하는 모든 적당한 동위원소 변동을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((5-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-(4-모폴리노벤질)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((6-모폴리노피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
4-(5-(((7-페닐퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드;
N-((6-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(5-메틸피리딘-3-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
7-페닐-N-((6-(피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-페닐-N-((6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-페닐-N-((6-(피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-페닐-N-((6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-페닐-N-((6-(피라진-2-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-페닐-N-((6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-플루오로피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-((5-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-7-페닐퀴나졸린-4-아민;
N-벤질-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-메틸벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-메톡시벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-플루오로벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-클로로벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-브로모벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
4-((7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-일아미노)메틸)벤조니트릴;
N-(4-모폴리노벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-페닐벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-플루오로-4-페닐벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(3-플루오로페닐)벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-플루오로페닐)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-클로로페닐)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-m-톨릴퀴나졸린-4-아민;
3-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸아미노)퀴나졸린-7-일)벤조니트릴;
4-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸아미노)퀴나졸린-7-일)벤조니트릴;
7-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(6-메틸피리딘-3-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(5-메틸피리딘-3-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피리다진-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피라진-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(3-메틸피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-모폴리노퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
1-(4-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸아미노)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-일)에타논;
4-(4-(((2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)아미노)퀴나졸린-7-일)티오모폴린1,1-디옥사이드;
7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
1-(4-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)에타논;
N-((2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
7-(이속사졸-4-일)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)-7-(티아졸-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-7-(2-메틸피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-7-(피라진-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-7-(2-플루오로피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-7-모폴리노퀴나졸린-4-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(3-플루오로페닐)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
N-((2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민;
N-((2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
(S)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
(R)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
1-(4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(1H-테트라졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(티아졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(옥사졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
메틸-4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트;
4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-2-온;
2-(4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)아세토니트릴;
2-메틸-4-(4-(((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)페닐)피리딘 1-옥사이드;
6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
2'-메틸-4-(((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)-2H-[1,4'-바이피리딘]-2-온;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
N-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-클로로-2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 상기 화합물, 및 보통 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 그와 같은 조성물은 경구 조성물, 주사가능 조성물 또는 좌약일 수 있다. 그리고 본 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 본 조성물은 경구 조성물이고 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 바람직하게는, 경구 조성물은 본 화합물을 하기와 함께 포함한다: a) 희석제, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활성, 스테아르산, 그것의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 대해서는, c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가메이쓰, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 및 원한다면, d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 한천, 알긴산 또는 그것의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 첨가물, 예를 들면, 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제.
또 하나의 본 발명의 구현예에서, 본 조성물은 주사가능 조성물이고, 수성 등장의 용액 또는 서스펜션일 수 있다.
또 하나의 본 발명의 구현예에서, 본 조성물은 좌약이고 지방 에멀젼 또는 서스펜션으로부터 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 조성물은 멸균된 및/또는 아쥬반트(adjuvant)를 함유한다. 그와 같은 아쥬반트는 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압을 제졸하는 염, 완충제 및/또는 이들의 임의 조합일 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 본 조성물은 상이한 적용을 위한 다른 치료적으로 귀중한 물질, 예컨대 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제, 완충제 및/또는 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 본 조성물은 경피 적용에 적당한 제형일 수 있다. 그와 같은 제형은 효과적인 양의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함한다. 바람직하게는, 담체는 숙주의 피부를 통한 여과를 돕기 위해 흡수성 약리적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 제형을 함유하는 경피 디바이스가 또한 사용될 수 있다. 경피 디바이스는 받침 부재를 포함하는 붕대, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 병원소(저장기), 임의로 장기적인 기간에 걸쳐 조절된 및 예정된 속도에서 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 디바이스를 피부에 고정시키는 수단의 형태일 수 있다. 달리, 매트릭스 경피 제형가 또한 사용될 수 있다.
또 하나의 본 발명의 구현예에서, 본 조성물은 국소 적용, 예컨대 피부 및 눈에 적당한 제형일 수 있고, 당해기술에서 잘 알려진 수용액, 연고, 크림 또는 겔일 수 있다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 상기 세포를 효과적인 양의 상기 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염, 또는 상기 약제학적 조성물과 접촉시켜 세포로부터 WNT 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 효과적인 양의 상기 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염, 또는 상기 약제학적 조성물로 세포에서 WNT 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 세포는 포유동물 내에 함유되고, 투여된 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 하나의 구현예에서, WNT 신호전달의 억제로 또한 세포의 성장이 억제된다. 추가 구현예에서, 상기 세포는 암 세포이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 세포는 섬유형성 세포이다.
세포 증식은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 측정된다. 예를 들면, 세포 증식을 측정하기 위한 편리한 검정은 Promega (Madison, WI)로부터 상업적으로 이용가능한 CellTiter-GloTM 검정이다. 검정 절차는 CellTiter-Glo® 시약을 다중-웰 디쉬 상에서 배양된 세포에 부가하는 것을 수반한다. 발광분석기 또는 이미지화 디바이스에 의해 측정된 발광 신호는, 배양물에 존재하는 생존가능 세포의 수에 직접적으로 비례하는 존재하는 ATP의 양에 비례한다. 또한, 세포 증식은 당해기술에서 공지된 콜로니 형성 검정을 사용하여 또한 측정될 수 있다.
본 발명은 WNT 신호전달 경로와 관련된 암 또는 섬유증을 효과적인 양의 본 화합물로 치료하는 방법을 또한 제공한다. 당해분야의 숙련가는, 당해기술에서 공지된 몇 개의 기술 중의 하나를 사용하여 암 세포를 분석하여 암이 Wnt 경로와 관련되어 있는 지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 면역 및 핵산 검출 방법을 사용하여 Wnt 신호전달과 연루된 단백질 또는 mRNA의 수준의 비정상에 대해 암 세포를 시험할 수 있다.
Wnt 경로과 관련된 암 또는 섬유증은, Wnt 신호전달 경로의 하나 이상의 성분의 활성이 기저 수준으로부터 상향조절된 것을 포함한다. 일 구현예에서, Wnt 경로의 억제는 Wnt 분비의 억제를 수반할 수 있다. 또 하나의 예로서, Wnt 경로의 억제는 세포 표면 수용체의 성분 다운스트림의 억제를 수반할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, Wnt 분비의 억제는 기능성 WNT의 분비와 연루된 임의의 단백질의 활성의 억제를 수반할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 상기 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 WNT 억제제를 투여하여 장애를 앓고 있는 대상체에서 WNT 경로 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 장애는 WNT 신호전달의 비정상적인, 예를 들면, 증가된 활성과 연관된 세포 증식성 장애이다. 또 하나의 구현예에서, 장애는 증가된 양의 WNT 단백질로부터 유래한다. 또 하나의 구현예에서, 세포 증식성 장애는 하기를 비제한적으로 포함하는 암이다: 폐 (소세포 및 비-소세포), 유방, 전립선, 카르시노이드, 방광, 위, 췌장, 간 (간세포), 간모세포종, 결직장, 두부암 및 목 편평상피 세포 암종, 식도, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선, 유건종, 만성 골수구성 백혈병 (AML), 및 만성 골수구성 백혈병 (CML). 또 하나의 구현예에서, 세포 증식성 장애는 하기를 비제한적으로 포함하는 섬유증이다: 폐 섬유증, 예컨대 특발성 폐 섬유증 및 방사선-유도된 섬유증, 신장 섬유증 및 간경변증을 포함하는 간 섬유증. 또 하나의 구현예에서, 장애는 골관절염, 파킨슨병, 망막병증, 황반 변성.
치료적인 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 단독으로 당해기술에서 공지된 임의의 허용가능한 방식을 통해 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 치료적으로 효과적인 양은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 널리 변할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 약 0.03 내지 2.5 mg/kg / 대상체의 체중의 1 일 복용량으로 전신으로 수득되는 것으로 명시된다. 일 구현예에서, 인간과 같은 더 큰 포유동물에 대한 명시된 1일 복용량은 약 0.5mg 내지 약 100mg의 범위이다. 바람직하게는, 화합물은 분할 용량 최대 4 회/1일로 또는 지연 형태로 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 경구 투여용 적당한 단위 복용 형태는 약 1 내지 100 mg 활성 성분을 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와의 조합, 예컨대 약제학적 조합으로 활성 성분으로서 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 당해기술에서 공지된 화학치료제와 함께 사용될 때 상승작용 효과가 있을 수 있다. 공-투여된 화합물의 복용량은 이용된 공-약물의 유형, 이용된 특정 약물, 치료될 병태 등에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 조성물은 임의의 종래의 경로에 의해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 장으로, 예컨대 경구로, 및 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 비경구로 및 주사가능 용액 또는 서스펜션의 형태로 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 국소로 및 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태, 또는 코 또는 좌약 형태로 투여된다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적 조합, 바람직하게는, 하기를 포함하는 키트를 또한 제공한다: a) 본원에서 개시된 바와 같이, 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의, 본 발명의 화합물인 제 1 제제, 및 b) 적어도 하나의 공-제제. 또한, 상기 키트는 그것의 투여를 위한 설명을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합은 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 투여의 원하는 치료적 이점은 세포, 조직 또는 유기체를, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리적 제형과 접촉시키거나, 또는 상기 세포를 2 이상의 뚜렷이 다른 조성물 또는 제형과 접촉시켜서 달성될 수 있고, 여기서 하나의 조성물은 하나의 제제를 포함하고, 다른 조성물은 또 하나의 제제를 포함한다. 조합의 제제는 투여된 동시에 또는 일정 기간 내에 별도로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 별도의 투여로 원하는 치료적 이점을 얻을 수 있다. 본 화합물은 분 내지 주의 간격으로 다른 제제에 선행하고, 그것과 함께 및/또는 그 제제 다음일 수 있다. 당업자는 각 전달의 시간의 간격을 일반적으로 보장할 수 있고, 여기서 별도로 투여된 제제는 세포, 조직 또는 유기체에 대한 유익하게 조합된 효과를 여전히 발휘할 수 있다. 일 구현예에서, 사람은 후보 물질로서 실질적으로 동시에, 즉, 약 1 분 미만에 2, 3, 4 또는 그 초과 양상을 갖는 세포, 조직 또는 유기체와 접촉할 수 있다는 것이 고려된다. 또 하나의 구현예에서, 하나 이상의 제제는 약 1 분 내지 14 일에 투여될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은, 상기에서 기재된 바와 같이, WNT 경로 매개된 장애를 치료하는 약제의 제조를 위한, 본 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염, 또는 본 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 화학식 I을 갖는 화합물은 하기 실시예에서 기재된 합성 방법 중 임의의 하나에 따라 제조될 수 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능 그룹, 예를 들면 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹 (여기서 이들은 최종 생성물에서 요구된다)은, 반응에서 그의 원치않는 참여를 피하기 위해 보호될 수 있다. 종래의 보호 그룹은 표준 실시에 따라 사용될 수 있다 (참고 예를 들면, T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts in "Protecting Groups in Organic Chemistry", John Wiley 및 Sons, 1991). 기재된 합성 방법에서 사용하기 위한 적당한 이들 그룹은 할로겐 이탈 그룹 및 당해기술에서 공지된 다른 종래의 이탈 그룹을 포함한다. 바람직하게는, 이탈 그룹은 클로로 또는 브로모이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 수화물의 형태로 또한 얻을 수 있거나, 그의 결정은 예를 들면 (용매화물로서 존재하는) 결정화를 위해 사용된 용매를 포함할 수 있다. 염은 적당한 염기성 제제로, 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 또는 알칼리 금속 하이드록사이드로, 더 바람직하게는 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 유리 형태로 화합물로 보통 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적당한 산, 예컨대 염산으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들면 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하는 그의 염의 형태의 것 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절한 경우, 상응하는 염을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
염 형성 그룹을 갖는 본 발명의 염은 당해기술에서 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 산에 의한 또는 적당한 음이온 교환 시약에 의한 처리에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기 또는 무기산과 함께 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 산 부가 염으로서 형성될 수 있다.
바람직하게는, 적당한 무기산은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산.
바람직하게는, 적당한 유기산은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복실, 인산, 설폰 또는 설팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, -말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카복실산, 아다만탄카복실산, 벤조산, 살리실산, 4 아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-, 3- 또는 4 메틸벤젠설폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N 사이클로헥실설팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-설팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산.
대안적으로, 단리 또는 정제를 위한 약제학적으로 허용될 수 없는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다. 치료 용도가 아니라면, 단지 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유리 화합물은, 약제학적 제제의 형태로 적용가능한 경우 이용된다.
또 하나의 구현예에서, 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 중에 환원제로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 환원제는 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드, 인 트리클로라이드, 트리브로마이드 등이다. 바람직하게는, 불활성 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(세부 사항을 위해, 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조한다). 바람직한 구현예에서, 적절한 전구약물은 본 발명의 유도체화되지 않은 화합물을 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등과 같은 적합한 카바밀화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호 그룹의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley 및 Sons, Inc., 1999]에서 확인할 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 그의 개별적인 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 상기 공정은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하는 단계, 상기 부분입체이성질체를 분리하는 단계 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 단계를 포함한다. 거울상이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질 유도체를 이용하거나, 또는 결정성 부분입체이성질체 염과 같은 해리될 수 있는 복합체를 이용하여 수행될 수 있다. 부분입체이성질체는 용융점, 비점, 용해도, 반응성 등에 의해 표시되는 뚜렷이 다른 물리적 특성을 가지며, 이들 비유사성을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정에 의해, 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 그리고 나서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 라세미화를 야기하지 않을 임의의 실질적인 방법에 의해, 분할제와 함께 회수된다. 그의 라세미 혼합물로부터의 화합물의 입체이성질체의 분해에 적용될 수 있는 기술의 보다 상세한 설명은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley 및 Sons, Inc., 1981]에서 확인할 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 화합물은 실시예에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있고;
임의로 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 화합물로부터 전환될 수 있으며;
임의로 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드가 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태로부터 전환될 수 있고;
임의로 본 발명의 화합물의 별개의 이성질체가 이성질체의 혼합물로부터 분해되고;
임의로 약제학적으로 허용가능한 전구약물 유도체가 본 발명의 유도체화되지 않은 화합물로부터 전환될 수 있다.
개시 물질의 생산이 특별히 기재되지 않는 한, 상기 화합물은 공지되거나 또는 본 기술분야에서 공지되거나 하기 실시예에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 본 기술분야의 숙련가는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조방법을 대표한다는 것과, 다른 잘 알려진 방법이 유사하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
바람직한
구현예의
상세한 설명
본 발명은 하기 및 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 실시예에 의해 비제한적으로 추가로 예시된다.
실시예
1: N-(4-(2-
메틸피리딘
-4-일)벤질)-6-(2-
메틸피리딘
-4-일)-2,7-
나프티리딘
-1-아민 (화합물 번호 1)
단계 1:
2-시아노아세트아마이드 (50 g, 601.8 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (75 mL, 601.8 mmol)을 MeOH에서 용해시켰다. KOH (37.0 g, 1.1 eq)을 MeOH에서 용해시키고, 혼합물에 적가하고, 일부 백색 고형물이 생성되었다. 혼합물을 오일 배쓰에서 8 시간 동안 가열 환류하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 고형물을 여과하고 그 다음 뜨거운 물에 재용해시키고, 그 다음 다시 여과했다. 6N HCl을 여과물에 부가하여 pH<7까지 중화시켰다. 백색 고형물이 다시 석출되었고 여과했다. 고형물을 MeOH, 물 및 MeOH로 추가로 세정하고, 그 다음 진공으로 건조하여 최종 생성물 3-에티닐-4-메틸피리딘-2,6-디올 (수율 ~41%)를 얻었다.
단계 2:
3-에티닐-4-메틸피리딘-2,6-디올 (28.0 g, 195.2 mmol)을 POCl3 (60.0 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 압력관에서 밀봉하고 6 시간 동안 180 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 과도한 POCl3을 진공 하에서 제거했다. 부서진 얼음을 혼합물에 서서히 부가하고, 고형물이 생성되었다. 고형물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 최종 생성물 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카보니트릴 (수율 ~92%)을 추가 순도 없이 얻었다.
단계 3:
200 mL의 이소프로필 알코올 중 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카보니트릴 (20.0 g, 107.5mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (12.82 g, 107.5mmol)을 부가하고 반응을 65 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과로 수집하고 50 mL의 이소프로필 알코올로 세정하고, 공기 건조하여 생성물 2,6-디클로로-4-((E)-2-(디메틸아미노)비닐)피리딘-3-카보니트릴 (수율 ~ 26%)을 추가 정제 없이 얻었다.
단계 4:
2,6-디클로로-4-((E)-2-(디메틸아미노)비닐)피리딘-3-카보니트릴 (4.0g, 16.6mmol)을 밀봉된 튜브에서 20mL 농축된 HCl와 함께 부가했다. 반응을 45 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 빙수를 용액에 부가하여 무거운 황색 슬러리를 얻었다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉수, 에테르 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공하에서 건조하여 밝은 황색 고형물 6,8-디클로로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (수율 ~80%)를 얻었다. MS m/z 215.0 (M + 1). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.75 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.52 (d, J=6.6Hz, 1H).
단계 5:
6,8-디클로로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (3.0 g, 13.96 mmol)을 iPrOH (120 mL)에서 용해시켜 일종의 서스펜션을 형성했다. 용액을 빙욕에서 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 하이드라진 용액 (5.6 g, 80%, 10eq)을 적가(added dropwise)했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 오일 배쓰에서 55 ℃에서 밤새 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하여 고형물을 직접적으로 얻었고, 그 다음 고형물을 70 mL MeOH로 세정하고 진공으로 건조했다. 생성물 6-클로로-8-히드라지닐-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (수율 ~98%)을 추가 정제없이 다음 단계 반응에서 직접적으로 사용했다.
단계 6:
6-클로로-8-히드라지닐-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (1.50 g, 7.12 mmol)을 MeCN (90 mL)에서 용해시켜서 일종의 서스펜션을 형성했다. 1N NaOH (17.80 mL, 2.5 eq)을 부가하고, 그 다음 동등량의 물 (107.80 mL)을 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 가열하고, 맑은 용액이 될 때까지 교반했다. 용액을 0 ℃로 다시 냉각하고, NaOCl (11.05 g, 12% 용액, 2.5 eq)을 적가하고, 그 다음 반응을 실온에서 밤새 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 용액을 0 ℃로 냉각하고 그 다음 1N HCl로 부가하여 중화시켰다 (pH ~6). 침전물을 수집하고 여과물을 100mL x 2 EA로 추출했다. 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 추가의 조 생성물을 얻었다. 조합된 고형 물질 6-클로로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (수율 ~93%)을 추가 정제없이 다음 반응에서 사용했다. MS m/z 181.1 (M + 1).
단계 7:
6-클로로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (400 mg, 2.2 mmol)을 POCl3 (20.0 mL)에서 압력관에서 부가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 160 ℃까지 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 실온으로 냉각하고 DCM에서 붓고, 부서진 얼음을 서서히 부가했다. 포화된 NaHCO3을 혼합물에 부가하여 반응에서 산출된 HCl을 중화시켰다. 진공으로 DCM을 제거하고 남겨진 수용액을 100mL x 2 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 한번 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 그 다음 진공 하에서 증발하여 고형물 1,6-디클로로-2,7-나프티리딘 (수율 ~73%)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용했다. MS m/z 199.0 (M + 1).
단계 8:
(4-브로모페닐)메탄아민 (1.00 g, 5.37 mmol) 및 2-메틸피리딘-4-일-4-보론산 (883.30 mg, 6.45 mmol)을 BuOH (10.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에서 용해시켰다. K3PO4 (2.28 g, 10.75 mmol), Pd2(dba)3 (120.20 mg, 0.27 mmol) 및 S-phos (220.70 mg, 0.54 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 압력관에서 밀봉하고 1 시간 동안 125 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 부가하고 100mL x 3 EA로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 고형물을 DCM 중 (~2N NH3을 함유하는) 10% MeOH을 갖는 실리콘 겔 칼럼으로 정제하여 순수한 (4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄아민 (수율 ~ 89%)를 얻었다. MS m/z 199.1 (M + 1).
단계 9:
1,6-디클로로-2,7-나프티리딘 (160 mg, 0.80 mmol) 및 (4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄아민 (239.10 mg, 1.21 mmol)을 BuOH (5.0 mL)에서 용해시키고 밤새 동안 115 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 유기 용매를 진공 하에서 제거했다. 미가공의 생성물을 EA/헥산 (1:1)을 갖는 실리콘 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고형물 N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-클로로-2,7-나프티리딘-1-아민 (수율 ~90%)를 얻었다. MS m/z 361.1 (M + 1).
단계 10:
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-클로로-2,7-나프티리딘-1-아민 (50.00 mg, 0.14 mmol) 및 2-메틸피리딘-4-일-4-보론산 (56.90 mg, 0.42 mmol)을 BuOH (3.0 mL) 및 물 (0.6 mL)에서 용해시켰다. K3PO4 (88.20 mg, 0.028 mmol), Pd2(dba)3 (6.20 mg, 0.014 mmol) 및 S-phos (11.40 mg, 0.011 mmol)을 N2 하에서 혼합물에 부가했다. 반응을 압력관에서 밀봉하고 밤새 동안 105 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에서 붓고 EA로 3회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미가공의 생성물을 DCM 중 5% MeOH를 갖는 분취-TLC롤 추가로 정제하여 최종 생성물 N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민 (수율 ~70%)를 얻었다. MS m/z 418.2 (M + 1). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.46 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.94 (d, J = 5.10 Hz, 2H), 5.94 (br, 1H), 6.97 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
실시예
2: N-(3-
메틸
-4-(2-
메틸피리딘
-4-일)벤질)-6-(2-
메틸피리딘
-4-일)-2,7-나
프티
리딘-1-아민 (화합물 번호 2)
단계 1:
6-클로로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (200 mg, 1.10 mmol) 및 2-메틸피리딘-4-일-4-보론산 (227.60 mg, 1.66 mmol)을 BuOH (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에서 용해시켰다. K3PO4 (705.20 g, 3.32 mmol), Pd2(dba)3 (49.60 mg, 0.22 mmol) 및 S-phos (91.00 mg, 0.11 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 압력관에서 1 시간 동안 130 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 미가공물을 얻었다. 미가공의 생성물을 DCM 중 5% MeOH를 갖는 칼럼으로 정제하여 최종 화합물 6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (수율 ~ 61%)를 얻었다. MS m/z 238.1 (M + 1).
단계 2:
6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (150 mg, 0.63 mmol)을 POCl3 (15.0 mL)에서 용해시키고, 압력관을 밀봉하고 4 시간 동안 160 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 과도한 POCl3을 진공 하에서 제거했다. 부서진 얼음을 혼합물에 서서히 부가하고, 그 다음 NaHCO3 에 부가하여 pH ~7.5까지 중화시켰다. 용액을 EA로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. 조 물질을 EA/헥산 (1:1)을 갖는 칼럼으로 정제하여 화합물 1-클로로-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘 (수율 ~55%)를 얻었다. MS m/z 256.1 (M + 1).
단계 3:
1-클로로-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘 (10.00 mg, 0.039 mmol) 및 (3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄아민 (10.00 mg, 0.047 mmol)을 톨루엔 (1.0 mL)에서 용해시켰다. KOtBu (8.80 mg, 0.078 mmol), Pd(OAc)2 (0.90 mg, 0.0039 mmol) 및 BINAP (4.90 mg, 0.0078 mmol)을 N2 하에서 혼합물에 부가했다. 반응을 밤새 동안 100 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 진공 하에서 농축했다. 미가공의 생성물을 EA/헥산 (4:1)에 의한 분취-TLC로 정제하여 N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민 (8.8mg, 수율 ~52%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.31 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.91 (d, J = 5.10 Hz, 2H), 5.88 (br, 1H), 7.00 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.77 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H). MS m/z 432.2 (M + 1).
실시예
3: 6-(3-
플루오로페닐
)-N-((6-(2-
메틸피리딘
-4-일)피리딘-3-일)
메틸
)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 번호 3)
단계 1:
6-브로모이소퀴놀린 (1.80g, 8.66 mmol)을 DCM (40 mL)에서 용해시키고, 반응을 0 ℃로 냉각한 후 m-CPBA (2.30 g, 1.3 eq, 77% max)을 소량씩 서서히 부가했다. 반응을 실온까지 따뜻하게 하여 일종의 백색 서스펜션이 되도록했다. 4 시간 내에, 100mL DCM을 용액에 부가하고, 포화된 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 세정했다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 제거하여 황색 고형물 N-옥사이드 6-브로모이소퀴놀린을 추가 정제없이 얻었다 (1.82 g, 수율 ~93%).
단계 2:
N-옥사이드 6-브로모이소퀴놀린 (1.82 g, 8.12 mmol)을 건조 DCM (80 mL)에서 용해시키고, POCl3 (1.12 ml, 1.5 eq)을 실온에서 적가했다. 반응을 2 시간 동안 45 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, DCM 및 과도한 POCl3을 진공 하에서 제거했다. 조 물질을 100mL DCM에 재용해시키고 포화된 Na2CO3, 물 및 염수로 세정했다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 갈색 고형물을 얻었다. 조 물질을 DCM 중 2% MeOH을 사용하는 플래시 칼럼으로 정제하여 담황색 고형물 6-브로모-1-클로로이소퀴놀린 (1.27g, 수율 ~65%)를 얻었다. MS m/z 242.0 (M + 1).
단계 3:
(6-클로로피리딘-3-일)메탄아민 (300mg, 2.1 mmol) 및 2-메틸피리딘-4-일보론산 (345mg, 2.52 mmol)을 n-부탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL)과 함께 압력관에서 용해시켰다. K3PO4 (893mg, 4.2mmol), Pd2(dba)3 (96.3 mg, 0.105 mmol), 및 S-phos (86.4 mg, 0.21mmol)을 질소 보호 하에서 부가했다. 반응을 30 분 동안 125 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 용액을 물에 넣고 EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 DCM 중 (~2N NH3을 함유하는) 10% MeOH을 갖는 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 순수한 (6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메탄아민 (0.19g, 수율 ~45%)를 얻었다. MS m/z 200.1 (M + 1).
단계 4:
6-브로모-1-클로로이소퀴놀린 (100mg, 0.41mmol) 및 (6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메탄아민 (165mg, 0.82mmol)을 밀봉된 튜브에서 0.5mL n-BuOH에서 용해시켰다. 반응을 6 시간 동안 160 ℃까지 가열하고 실온으로 냉각했다. 조 물질을 DCM 중 (~2N NH3을 함유하는) 8% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 6-브로모-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민 (116mg, ~70%)를 얻었다. MS m/z 405.2 (M + 1).
단계 5:
6-브로모-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민 (20mg, 0.05mmol), 3-플루오로페닐보론산 (10.5mg, 0.075mmol), Na2CO3 (21mg, 0.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.8mg, 0.005mmol)을 압력관에서 부가했다. 디옥산/물 (3:1, 2mL)을 상기 관에 부가하고 10 분 동안 125 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 용액을 50mL 물로 희석하고 EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 DCM 중 (~2N NH3을 함유하는) 10% MeOH를 갖는 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 6-(3-플루오로페닐)-N-((6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민 (15.8mg, ~75%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.71 (s, 3H), 5.00 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6Hz, 1H), 10.02 (s, 1H). MS m/z 421.2 (M + 1).
실시예
4: N-(4-(2-
메틸피리딘
-4-일)벤질)-2-(2-
메틸피리딘
-4-일)-1,6-
나프티리딘
-5-아민 (화합물 번호 4)
단계 1:
1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (2.9 g, 19.84 mmol)을 POCl3 (40 mL)에서 용해시키고 24 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 과도한 POCl3을 진공 하에서 제거했다. 포화된 Na2CO3 용액 중 소량 부서진 얼음을 서서히 부가하고, 많은 기포 및 고형물이 생성되었다. 고형물을 여과하고, 용액을 EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조합된 고형물을 진공 하에서 추가로 건조하여 5-클로로-1,6-나프티리딘을 추가 정제 없이 얻었다 (2.6g, 수율 ~80%)를 얻었다. MS m/z 165.1 (M + 1).
단계 2:
5-클로로-1,6-나프티리딘 (1.5 g, 9.11 mmol)을 DCM (45 mL)에서 용해시키고 빙욕으로 냉각하고, m-CPBA (3.7 g, 2 eq, 77% max)을 소량씩 및 서서히 부가했다. 반응을 실온까지 따뜻하게 하고 3 시간 동안 계속했다. 100mL 초과의 DCM을 용액에 부가하고, 포화된 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 황색 고형물 N-옥사이드 5-클로로-1,6-나프티리딘을 추가 정제 없이 얻었다 (1.25 g, 수율 ~76%).
단계 3:
N-옥사이드 5-클로로-1,6-나프티리딘 (1.2g, 6.64mmol)을 건조 DCM (30 mL)에서 용해시키고, Et3N (1.85 mL, 13.29mmol)을 부가하고 그 다음 5mL 건조 DCM 중 POCl3 (0.93mL, 9.97 mmol)을 적가했다. 반응을 2 시간 동안 48 ℃로 가열했다. 100mL 초과의 DCM을 용액에 부가하고, 포화된 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 조 물질을 EA/헥산 (1:4)을 사용하는 실리콘 칼럼으로 추가 정제하여 백색 고형물 2,5-디클로로-1,6-나프티리딘 (0.6g, 수율 ~45%)를 얻었다. MS m/z 199.0 (M + 1)
단계 4:
2,5-디클로로-1,6-나프티리딘 (200mg, 1.0mmol), 2-메틸피리딘-4-일-4-보론산 (137mg, 1.0mmol), Na2CO3 (424mg, 4.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (116mg, 0.1mmol)을 플라스크에서 부가하고, 디옥산 16mL 및 물 4mL을 추가 부가했다. 반응을 아주 잘 교반하고 4 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 용액을 100mL 물로 희석하고 EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 EA/헥산 (1:1)을 갖는 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 고형물 5-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘 (143mg, 수율 ~56%)를 얻었다. MS m/z 256.1 (M + 1)
단계 5:
5-클로로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘 (20.00 mg, 0.078 mmol) 및 (4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄아민 (25 mg, 0.118 mmol)을 톨루엔 (2.0 mL)에서 용해시켰다. KOtBu (13.2 mg, 0.118 mmol), Pd(OAc)2 (2.7 mg, 0.012 mmol) 및 BINAP (15.0 mg, 0.024 mmol)을 N2 하에서 혼합물에 부가했다. 반응을 밤새 동안 100 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 진공 하에서 농축했다. 미가공의 생성물을 DCM 중 8% MeOH에 의한 분취-TLC로 정제하여 N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민 (31mg, 수율 ~61%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.77-8.83 (m, 2H), 8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.93 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.72 (s, 6H). MS m/z 432.2 (M + 1).
실시예
5: N-(4-(2-
메틸피리딘
-4-일)벤질)-2-
페닐피리도[4,3-b]피라진
-5-아민 (화합물 번호 5)
단계 1:
20mL의 에탄올에 페닐 글라이옥살 모노수화물 (940mg, 6.99mmol) 및 2-클로로-3,4-디아미노피리딘 (1000mg, 6.99mmol)을 부가했다. 혼합물을 밤새 동안 환류했다. 반응을 냉각한 후, 미가공의 침전된 생성물을 여과하고 15mL 에탄올로 세정하고 진공하에서 건조하여 5-클로로-2-페닐피리도[3,4-b]피라진을 추가 정제없이 얻었다 (1.28g, 수율 ~76%), MS m/z 241.0 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 8.07 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 3H).
단계 2:
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-페닐피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (50mg, 0.21mmol) 및 (4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄아민 (42mg, 0.21mmol)을 톨루엔 (4.0 mL)에서 용해시켰다. KOtBu (24 mg, 0.21 mmol), Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.021 mmol) 및 BINAP (26.4 mg, 0.042 mmol)을 N2 하에서 혼합물에 부가했다. 반응을 밤새 동안 100 ℃까지 가열했다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, EA로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 진공 하에서 농축했다. 미가공의 생성물을 DCM 중 7% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민 (61mg, 수율 ~72%)를 얻었다. MS m/z=404.2 (M+1); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.77 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 5H),7.14 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.71 (s, 3H).
당업자는, 다른 화합물이 실시예 1-5와 동일한 전략으로 제조될 수 있다는 것을 명확히 이해하고 알 수 있다.
실시예
6:
WNT
경로 리포터 유전자 검정.
물질 및 방법:
NIH3T3 마우스 섬유아세포 세포(American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 5 카피의 TCF 요소에 의해 구동되는 루시퍼라아제 유전자를 함유하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 1 μg/mL의 제오신(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)을 이용하여 선택된 안정적인 세포를 대기압에서 5% CO2로 37℃에서 10% FBS(Invitrogen), 50 unit/mL 페니실린 및 50 μg/mL의 스트렙토마이신(Invitrogen)이 첨가된 둘베코 변형된 이글 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 배양한다. 현탁 HEK293 세포(ATCC)를 CMV 프로모터에 의해 구동되는 전장 인간 WNT-3a cDNA 서열을 함유하는 플라스미드로 형질감염시켰고, 100ug/mL G418이 첨가된 프리스타일(FreeStyle) 293 배지(Invitrogen)에서 안정한 세포를 선택하였다.
NIH3T3 TCF-Luc 세포 및 293 WNT3a 세포를 0.5% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 갖는 96-웰 플레이트에서 공동배양하였다. 16시간 후, 개똥벌레 루시퍼라아제 활성을 Steady-Glo™ 루시퍼라아제 분석 시스템(Promega)으로 측정한다. 공동-배양 동안 상기 세포를 상이한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하였다. IC50을 화합물이 발광 세기를 50%로 감소시킬 때의 농도로 정의하였다. 세포 양 및 생존력을 정규화하기 위해, 다음으로 CellTiter Glo 분석을 중복 플레이트에서 수행한다.
특허에 제시된 모든 화합물들은 WNT 경로 리포터 유전자 검정에서 IC50 < 5μM를 갖는다. 선택적 예를 하기 표에 열거하였다.
실시예
7:
WNT
경로 억제제의 기계론적 연구.
일차 분석에서 공동-배양된 Wnt-3a 세포에 의해 유도된 TCF 리포터 유전자 활성을 억제했던 화합물들을 기계론적 연구에서 추적관찰하여 상기 화합물들의 작용점을 확인하였다. 2개의 상이한 활성제를 평가하였는데, 하나는 정제된 재조합 Wnt-3a 단백질(StemRD Inc., Burlingame, CA)로, 다른 하나는 GSK-3b 억제제 6-브로모인디루빈-3'-옥심(StemRD Inc., Burlingame, CA)으로 평가하였다.
본 발명에서의 활성 화합물들 중 일부가 재조합 WNT-3a 단백질에 의해 TCF 리포터 유전자 활성화를 억제하지 않았기 때문에, 상기 기계론적 연구의 결과들은 수용체와의 WNT-3a 상호작용 이전에 이들이 하나의 점에서 WNT 경로 활성화를 억제한다는 것을 보여주었다. 상기 작용의 후보는, 비제한적으로 wntless/evenness interrupted(Wls/Evi), 호저(Porcn), 및 Vps35p를 포함한다.
실시예
5: 암 세포에 대한
WNT
경로 억제제의 효과
Wnt 분비 및 세포내 신호 전달을 억제하는 화합물들은 자가분비 Wnt 신호전달에 의존하는 암 세포의 증식을 억제할 것으로 예상된다. 2-D 배양에서의 세포 증식, 부착 비의존적 성장(anchorage independent growth) 및 세포주에서의 세포사멸 내성은 Wnt 자가분비 신호전달을 필요로 하는 것으로 알려져 있다. 화합물들은 공개된 문헌에 공지된 Wnt 의존적 세포주 상에서의 표준 분석을 이용하여 평가된다: PA-1(난소 기형암종 암), MDA-MB-157(유방암), Saos-2(골육종) 및 SNU1076(두경부 편평상피암종). 상기 억제제의 효과가 이들 세포주에서 나타나는데, 이는 화합물에 대해 예상되는 활성을 추가로 확인시켜준다.
참조:
Claims (34)
- 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X8은 CR4이고;
Y1은 수소 또는 -C(R4)3이고, 각각의 R4는 동일 또는 상이하고;
Y2 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C(R3)3이고, 각각의 R3은 동일 또는 상이하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 퀴놀리닐, , C6-30 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 퀴놀리닐, , C6-30아릴, 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 할로겐, C1-6 알킬, 퀴놀리닐, , C6-30 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 퀴놀리닐, , C6-30아릴, 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, 만약 X6이 CR4이면, R2는 퀴놀리닐, , 비치환된 C6-30 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 퀴놀리닐, , 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 옥사이드, C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
R5, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
X5, X6, X7 및 X8에 의해 정의되는 화학식 I의 코아(core) 구조는
이다. - 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X8은 CR4이고;
Y1은 수소 또는 -C(R4)3이고, 각각의 R4는 동일 또는 상이하고;
Y2 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -C(R3)3이고, 각각의 R3은 동일 또는 상이하고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 퀴놀리닐, , C6-30 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 퀴놀리닐, , C6-30아릴, 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 퀴놀리닐, , N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 퀴놀리닐, , 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, 만약 X6이 CR4이면, R2는 퀴놀리닐, , 비치환된 C6-30 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 퀴놀리닐, , 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 R4로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 옥사이드, C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
R5, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 할로, 아미노, 하이드록실, C1-6 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
X5, X6, X7 및 X8에 의해 정의되는 화학식 I의 코아(core) 구조는 이다. - 제5항에 있어서, 각각의 R4는 수소, 염소, 불소, 시아노, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -COOCH3로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중 적어도 하나의 원자는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I로부터 선택된 동위원소(들) 중 적어도 하나인 화합물.
- 유효량의 제1항, 제2항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포로부터 WNT 분비 또는 신호전달을 시험관 내에서 억제하는 방법.
- WNT 경로 매개된(WNT pathway mediated) 장애를 치료하기 위한, 제1항, 제2항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제로서, 상기 장애는 암, 섬유증, 골관절염, 파킨슨병, 망막병증, 및 황반 변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제.
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