MX2014015281A - Compuesto como inhibidor de señalizacion wnt, composicion y uso de los mismos. - Google Patents

Compuesto como inhibidor de señalizacion wnt, composicion y uso de los mismos.

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I como un inhibidor de las trayectorias de transducción de señal WNT, así como a una composición que comprende el compuesto. Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto y al método para inhibir las trayectorias de transducción de señal WNT.

Description

COM PUESTO COMO INHIBIDOR DE SEÑALIZAC IÓN COMPOSICIÓN Y USO DE LOS M ISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto como un inhibidor de la trayectoria de transducción de señal así como a una composición que comprende el la presente invención se refiere al uso del compuesto y al método para inhibir la trayectoria de transducción de señal Antecedentes de la Invención La señalización es importa nte tanto para la embriogénesis como homeostasis en animales La trayectoria WNT está comprendida en de una red de proteínas que regulan los siguientes 1 la producción y secreción de proteínas 2 el enlace de WNT con receptores celulares y la transducción intracelular de las respuestas biológicas activadas por la interacción ikels y MacDonald Moon La denominada trayectoria WNT canónica activada por el enlace de proteínas WNT a correceptores de la superficie celular Frizzled da como resultado un cambio en la cantidad de que alcanza el núcleo en donde interactúa con los factores de transcripción de la familia TC para promover la transcripción de La trayectoria WNT no ca nónica transdúcida por un diferente conjunto de proteínas controla la pola ridad de célula plana en insectos y varios tales gastrulación en La señalización WNT también es conocida por sus roles en controlar la pluripotencia y diferenciación de células madre embriónicas y de adulto Por la formación del rayado primitivo durante la gastrulación fue asociado con la activación WNT localizada en los cuerpos embrioides La derivación de un número de tipos tal como las células de corazón las células betas neuromas dopaminérgicas y hepatocitos de h ígado de células madre embrión icas o células está influenciada por la modulación WNT Inestrosa y Sullivan La trayectoria WNT desempeña un rol particularmente importante en el desarrollo de tejido tal como osteogénesis y condrogénesis Ch un La señalización WNT también está asociada con neuroregeneración del sistema nervioso central de adultos Pueden su rgir enfermedades de la actividad de la trayectoria WNT alterada Por ejemplo la hiperactivación de la trayectoria WNT canónica puede conducir a un crecimiento celular aberrante y el de los cánceres coloréeteles son iniciados por la pérdida del gen de polyposis coli de adenomatosis un supresor de la trayectoria de y La expresión incrementada de prote ínas WNT y la pérdida de inhibidores extracelulares que normalmente suprimen la función de la proteína WNT puede dar surg imiento a tumores dependientes de WNT Por otra la trayectoria WNT no canónica también ha mostrado desempeñar un rol en el progreso de ciertos cánceres y Weeraratna Más la señalización WNT también está implicada en las células madre de cáncer y Kahn La evidencia sugiere que la dirección de la trayectoria de transducción de señal transmitida por puede ser terapéuticamente útil en un amplio rango de enfermedades y Las mutaciones de APC catenina o que conducen a la activación constitutiva de la trayectoria Wnt son eventos importantes en una variedad de cánceres incluyendo cáncer colorectal melanoma carcinoma cáncer cáncer ovario y otros El bloqueo de la trayectoria Wnt en una variedad de cánceres utilizando ya sea métodos qu ímicos o ha mostrado abrogar el crecimiento de célula aberrante y la inhibición de esta trayectoria puede influenciar directamente a las células que sostienen el crecimiento de la célula de y permitir y esto sucede a través de la resistencia a agentes quimioterapéuticos tradicionales Además de la activación originada por mutaciones de la corriente descendente de los productos de gen de los la actividad de trayectoria Wnt aberrante originada por otros ha estado asociada con un amplio rango de Estos cánceres incluyen pero no se limitan a pulmón pequeña y célula no próstata vejiga escarcinoma esofageal de endometrial mesotelioma melanoma sarcoma liposarcoma tiroides leucemia mielocítica aguda y leucemia mielocítica crónica Ahora existe múltiples ejemplos de células de cáncer dependientes de la señalización Wnt autocrina o paracrina activada y líneas celulares de osteosarcoma cánceres de cabeza y cuello y han mostrado derivar protección contra apoptosis mediante señalización Wnt autocrina o paracrina Chan Chen la trayectoria Wnt aberrante que ha estado implicada en el desarrollo de incluye pero no se limita a fibrosis de tal como fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis inducida por radiación fibrosis renal y fibrosis de h ígado C heng Otros trastornos asociados con la señalización WNT aberrante incluyen pero no se limitan a trastornos de los huesos y tal como osteoporosis y diabetes tipo I I asociada con obesidad y enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer Ouchi La señalización WNT también contribuye a la autorenovación y mantenimiento de HSC y la señalización WNT disfuncional es responsable de diversos trastornos que dan como resultado H SC tal como leucemias y otros varios cánceres relacionados con la sangre Por la identificación de métodos y compuestos que modulan las respuestas celula res dependientes de pueden ofrecer un canal para regular las funciones fisiológicas y el tratamiento terapéutico de enfermedades asociadas con la actividad aberrante de las Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona generalmente un compuesto y una composición farmacéutica del en tanto que el compuesto es utilizado como un inhibidor de señalización y el uso de dicho compuesto para inhibir la trayectoria de señalización Definición Tal como se utiliza en la presente la de señalización o se refiere a la trayectoria a través de la cual el enlace de la proteína WNT a los receptores celulares da como resultado cambios en el comportamiento de las La trayectoria WNT implica una variedad de proteínas que incluyen Frizzled Axin APC factores de transcripción y moléculas implicadas en la síntesis y secreción de proteínas Los ejemplos de proteínas implicadas en la secreción de WNTs funcionales incluyen pero no se limitan a porcupina y ws una proteína de tra nsmembrana de 7 pases que residen en el aparato de Golgi y es requerida para la secreción de Wg y Contiene un motivo estructural conservado cuya estructura y función no son La porcupina es un miembro de las transferasas de palmitoilo de enlazado por membrana La modificación de ácido graso de Wnts es importante para su función Wnts están palmitoiladas en uno o dos sitios altamente Los inhibidores de Porcn por consiguiente pueden bloq uear toda la señalización Wnt Vps35p es una subunidad del complejo de multiproteína el complejo de que está implicado en el tráfico de la Vps35p funciona en las proteínas de dirección de enlace tipo WNTs para el reclutamiento en El de trayectoria o de señalización es una molécula orgánica pequeña que inhibe la actividad de señalización WNT y normalmente tiene un peso molecular de aproximadamente 800 o El término método para inhibir la trayectoria se refiere a métodos para inhibir eventos bioqu ímicos conocidos asociados con producción de proteínas WNT funcionales o con respuestas celulares a proteínas Tal como aqu í se las moléculas orgánicas pequeñas pueden inhibir la respuesta WNT de acuerdo con esta definición La es una proteína que enlaza a receptores Frizzled y de modo que activa la señalización WNT canónica o no canónica Los ejemplos específicos de proteínas WNT incluyen M003391 1 3 WNT3a M033131 M030761 8 A 5 0A 0B 1 El de trayectoria es una condición o estado de enfermedad con señalización WNT En un la señalización WNT aberrante es un nivel de la señalización WNT en u na célula o tejido que se sospecha está que excede el nivel de señalización WNT en una célula o tejido En un aspecto el trastorno transmitido por WNT incluye cáncer o El término se refiere a la condición patológica en humanos que está caracterizada por proliferación celular no regulada Los ejemplos incluyen pero no se limitan carcinoma y leucemia Los ejemplos más particulares de cánceres incluyen pero no se limitan a cáncer de pulmón pequeña y no vejiga de hígado hepatoblastoma ca rcinoma de célula escamosa de cabeza y esofageal de liposarcoma leucemia mielocítica aguda y leucemia mielocítica crónica El término se refiere a las condiciones patológicas en humanos que normalmente son caracterizadas por la proliferación no controlada de células de fibroblastos y endurecimiento al Los ejemplos específicos incluyen pero no se limitan a fibrosis de pulmón pulmona r idiopática y fibrosis inducida por fibrosis renal y fibrosis de h ígado que incluye cirrosis Los términos o o se refieren a una reducción tratamiento terapéutico y tratamiento profiláctico o en donde el objetivo es reducir o prevenir el trastorno o condición patológico en cuestión En un después de la administración de un inhibidor de señalización un paciente con cáncer puede experimentar una reducción en el tamaño del El término o incluye inhibir una enfermedad en u n sujeto que experimenta o muestra la patología o s íntoma de la disminuir una enfermedad en sujetos que estén experimentando o mostrando una pato log ia o síntoma de la enfermedad llevar a cabo cualquier disminución mediable en una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o mostrando la patología o síntomas de la enfermedad Hasta el punto en el que el inhibidor de la trayectoria WNT puede evitar el crecimiento exterminar las células de puede ser citostático El término terapéuticamente se refiere a una cantidad de un inhibidor de la trayectoria WNT efectivo para un trastorno de la trayectoria WNT en un sujeto o mam En el caso de la cantidad terapéuticamente efectiva del fá rmaco puede ya sea reducir el número de células de reducir el tamaño del inhibir la infiltración de célula de cáncer en órganos inhibir la metástasis de inhibir el crecimiento de tumor hasta cierto liberar uno o más de los síntomas asociados con el cáncer hasta cierto g La administración combinación uno o más agentes terapéuticos incluye la administración simultánea y consecutiva en cualquier Tal como se utiliza en la presente invención el término fa se refiere a un producto obtenido de mezclar o combinar ingredientes e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes El término significa que los ingredientes por un compuesto de la fórmula 1 y u n ambos se administran a u n paciente en forma simultánea en la forma de una entidad o dosificación El término no significa que los ingredientes por un compuesto de la fórmula 1 o un ambos se administran a un paciente como entidades sepa radas ya sea en forma simultánea concurrente o en con l ímites de tiempo no en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de ingredientes activos en el cuerpo del Lo último también aplica a la terapia de por la administración de tres o más ingredientes U n es un compuesto químico útil en el tratamiento de Los ejemplos no se limitan Gemcitabina I rinotecan arabinosida de Citosina Ciclofosfamida C itoxina C isplatina Vinblastina y Carboplatina Descripción Detallada de la Invención En un la presente invención proporciona un compuesto como un inhibidor de señalización el cual tiene la estructu ra de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del en X7 y Xs son independientemente CR4 Y1 es hidrógeno o cada 4 es el mismo o Y y Y son independientemente halógeno o R cada R3 es el mismo o R1 y R2 son seleccionados independientemente de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene heteroátomos seleccionados de O y y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene heteroátomos seleccionados de O y en donde cada heterocicloalquilo de 3 a 6 y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o y los mismos o diferentes R cada R3 se selecciona independientemente de y en donde cada alquilo y alcoxi puede ser opcionalmente sustituido con C alcoxi o cada R4 se selecciona independientemente de C 1 C C y en donde cada alcoxi C alquenilo y alquinilo puede ser opcionalmente sustituido con C alcoxi o y y R7 son seleccionados independientemente de alquenilo y en donde cada uno de C alquenilo y alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos con C alcoxi o En la fórmula representa las siguientes estructuras de pero no se limitan a En la fórmula I el anillo definido por X1 X y X4 puede ser cualquiera de los siguientes pero no se limita a R y R2 en la fórmula I pueden ser seleccionados independientemente de y heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionados R4 puede ser el mismo o diferente y cada uno es seleccionado independientemente de En una al menos un átomo en la fórmula es al menos un correspondiente seleccionado de 36CI y Tal como se utiliza en la presente el átomo H por en cualquiera grupos sustituyentes comprende todas las variaciones isotópicas por 2H y Tal como se utiliza en la presente otros átomos por ejemplo en cualquiera grupos sustituyentes comprenden todas las variaciones isotópicas incluyendo pero no se limitarse a 36CI En una modalidad el ejemplo del compuesto de la presente invención incluye pero no se limita de amina 1 1 ilq amina amina 1 1 1 de 1 1 1 lamino anona 1 Ipiridi 1 fe amina amina o las sales fisiológicamente aceptable de los En otro la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y comprende normalmente al menos un transportador o diluyente farmacéuticamente en donde el compuesto está en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente Dicha composición puede ser una composición composición inyectable o La composición puede ser fabricada en una forma convencional mediante métodos de granulado o En una modalidad de la presente invención la composición es una composición oral y puede ser una tableta o cápsula de la composición oral comprende el compuesto de la presente invención junto con diluyentes por dextrosa sorbitol celulosa glicina por ácido su sal de magnesio o calcio para junto con por silicato de aluminio de pasta de almidón gelatina tragama metilcelulosa carboximetilcelulosa de sodio polivinilpirrolidona y si desea por ácido alg ínico o su sal de o mezclas por absorbentes sabores y En otra modalidad de la presente invención la composición es una composición inyectable y puede ser una solución o suspensión isotónica acuosa Aún en otra modalidad de la presente invención la composición es un supositorio y puede prepararse a partir de emulsión o suspensión de la composición es esterilizada contiene Dicho adyuvante puede ser un agente de conservación estabilización o emulsificación promotor de sal para regular la presión amortiguador cualquier combinación de los Alternativamente o en forma la composición puede contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas para diferentes tipo agentes que incrementan la tonicidad amortiguadores En una modalidad de la presente invención la composición puede ser una formulación adecuada para la aplicación transdérmica Dicha formulación incluye una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención y un el transportador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al pasaje a través de la piel del También se puede utilizar un dispositivo transdérmico que contiene la formulación El dispositivo transdérmico puede estar en la forma de un vendaje que comprende un elemento de un depósito que contiene un compuesto opcionalmente con opcionalmente una barrera que controla el rango para suministrar el compuesto de la piel del receptor en un rango controlado y predeterminado durante un período de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel De otra forma también se puede utilizar una formulación transdérmica de En otra modalidad de la presente invención la composición puede ser una formulación adecuada para aplicación tópica tal como a la piel y y puede ser una solución acuosa crema o gel conocido en la técnica En otro la presente invención proporciona un método para inhibir la secreción WNT de una contactando la célula con una cantidad efectiva del compuesto antes mencionado o sal fisiológicamente aceptable del o la composición farmacéutica En otro la presente invención proporciona un método para inhibir la señalización WNT en una célula con una cantidad efectiva del compuesto anterior o sal fisiológicamente aceptable del o la composición farmacéutica a En una la célula está contenida dentro de un mam y la cantidad administrada es una cantidad terapéuticamente En otra la inhibición de la señalización WNT da como resultado además la inhibición del crecimiento de la En una modalidad adicional la célula es una célula de Aún en otra modalidad la célula es una célula La proliferación celular se mide utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica Por un ensayo conveniente para medir la proliferación es el Ensayo comercialmente disponible en Promega El procedimiento de ensayo implica agregar el reactivo a células cultivadas en platos de La señal medida a través de un luminómetro o un generación de es proporcionada la cantidad de ATP que es directamente proporcional al número de células viables presentes en el la proliferación celular también puede medirse utilizando ensayos de formación de colonia conocidos en la técnica La presente invención también proporciona un método para tratar cánceres o fibrosis relacionadas con la trayectoria de señalización WNT con una cantidad efectiva del compuesto de origen Los expertos en la técnica pueden estar fácilmente disponibles para determinar si un cáncer está relacionado con la trayectoria analizando células de cáncer utilizando una o varias técnicas conocidas en el Por se puede revisar las células de cáncer con respecto a aberraciones en los niveles de proteínas o ARNs implicados en la señalización utilizando métodos de detección inmune y de ácido Los cánceres o fibrosis en la trayectoria Wnt incluyen aquellos en donde la actividad de uno o más componentes de las trayectorias de señalización Wnt son activados a partir de niveles En una modalidad inhibir la trayectoria de Wnt puede implicar inhibir la secreción Como otro inhibir la trayectoria Wnt puede implicar inhibir los componentes de la corriente descendente de los receptores de la superficie En otra la inhibición de la secreción Wnt puede implicar inhibir la actividad de cualquiera de las proteínas implicadas en la secreción de WNTs la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de la trayectoria WNT en un sujeto que padece del administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor En una modalidad el trastorno es un trastorno de proliferación celular asociado con actividad por ejemplo de la señalización En otra el trastorno resulta de la cantidad incrementada de una proteína Aún en otra modalidad el trastorno de proliferación celular es e incluye pero no se limita a pulmón pequeña y célula no h ígado carcinoma de célula escamosa de cabeza y de endometrial mesotelioma melanoma sa rcoma osteosarcoma liposarcoma leucemia mielocítica aguda y leucemia mielocítica crónica Aún en otra modalidad el trastorno de proliferación celular es e incluye pero no se limita a fibrosis de tal como fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis inducida por fibrosis renal y fibrosis de h ígado incluyendo cirrosis Aún en otra el trastorno es enfermedad de Parkinson retinopatía degeneración Para uso el compuesto de la presente invención puede ser administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva a través de cualquier forma aceptable conocida en la técnica Tal como se utiliza en la presente invención la cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad la edad y la salud relativa del la potencia del compuesto utilizado y otros el resultado satisfactorio es indicado para ser obtenido en forma sistémica en una dosis diaria de aproximadamente a por peso corporal del En una modalidad la dosificación diaria indicada para un mamífero más tal como un huma está dentro del ra ngo de aproximadamente mg hasta aproximadamente 100 mg el compuesto se administra en dosis divididas hasta cuatro veces al d ía o en una forma retardada En otra modalidad las formas de dosificación de unidad adecuadas pa ra administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 100 mg de ingrediente el compuesto de la presente invención puede ser administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva tal como el ingrediente activo en combinación con uno o más agentes tal como combinaciones Puede haber efecto sinérgicos cuando el compuesto de la presente invención se utiliza con un agente quimioterapéutico conocido en la La dosificación de los compuestos coadministrados pueden variar dependiendo del tipo de cofá rmaco el fármaco específico la condición que esté siendo El compuesto de la presente invención o la composición del mismo puede administrarse a través de cualquier ruta convencional En una modalidad se administra en forma entera l tal como y en la forma de tabletas o En otra se administra en forma parenteral y en la forma de soluciones o suspensiones Aún en otra se administra en forma tópica o en la forma de ungüentos o o en forma nasal o de En otro la presente invención también proporciona una combinación farmacéutica un que comprende un primer agente que es el compuesto de la presente invención tal como aqu í se en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente y al menos un el equipo puede comprender instrucciones para su La combinación de la presente invención puede ser utilizada in vitro o in el beneficio terapéutico deseado de la administración puede lograrse contactando la célula tejido u organismo con una composición simple o formulación farmacológica que incluye el compuesto de la presente invención y uno o más o contactando la célula con dos o más composiciones o formulaciones en donde la composición incluye un agente y el otro incluye El agente de la combinación puede admin istra rse al mismo tiempo o por separado dentro de un período de la administración separada puede dar como resultado un beneficio terapéutico El compuesto de la presente invención puede ser concurrente con seguir los otros agentes mediante intervalos que fluctúan de minutos a Un experto en la técnica generalmente puede asegurar el intervalo de tiempo de cada en donde los agentes administrados pueden por separado aún tener la capacidad de ejercer un efecto convenientemente combinado en la tejido u En una se contempla que se pueda contactar la célula tejido u organismo con cuatro o más modalidades en forma sustancialmente simultánea a la sustancia es con menos de aproximadamente un En otra modalidad se pueden administrar uno o más agentes aproximadamente entre 1 minuto y 14 En otro la presente invención proporciona el uso del compuesto de origen o sal fisiológicamente aceptable del o la composición farmacéutica de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno transmitido por la trayectoria tal como el indicado En otro la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención o las sales o derivados del En una el compuesto tiene la fórmula puede prepararse sig uiendo cualquiera de las metodolog ías sintéticas descritas en los ejemplos que se encuentran a En las reacciones los grupos funcionales por ejemplo grupos hidroxi tio o carboxi en donde éstos son recomendables en el producto final pueden ser protegidos o evitar su participación no deseada en las Los grupos de protección convencionales pueden ser utilizados de acuerdo con práctica estándar por la Publicación de Greene y G M Wuts in Groups in Organic C de Protección en Síntesis John Wiley y 1991 Los grupos de partida adecuados para utilizarse en las metodolog ías sintéticas aqu í incluyen grupos de partida de halógeno y otros grupos de partida convencionales conocidos en la técnica el grupo de partida es cloro o En otra modalidad el compuesto de la presente invención o las sales del mismo también puede obtenerse en la forma de o sus cristales pueden incluir por el solvente utilizado para cristalización como Las sales pueden ser convertidas normalmente a compuestos en forma libre tratando con agentes básicos preferentemente con carbonatos de metal carbonato de hidrógeno de metal álcali o hidróxidos de metal preferentemente con carbonato de potasio o hidróxido de Un compuesto de la presente invención en una forma de sal de adición puede convertirse al ácido libre correspondiente trata ndo con un ácido tal como ácido clorh En virtud de la relación cercana entre los compuestos novedosos en forma libre y los que están en forma de sus incluyendo las sales pueden ser utilizados como por en la purificación o identificación de los compuestos cualquier referencia de los compuestos libres que será comprendida como haciendo referencia también a las sales según sea La sales del compuesto de la presente invención con un grupo que forma pueden preparase en una forma conocida en la Por lo tanto las sales de adición de ácido del compuesto de la fórmula se pueden obtener mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención se pueden formar como sales de adición de ácido del compuesto de la fórmula con un átomo de nitrógeno básico con ácidos orgánicos o los ácidos inorgánicos adecuados pero no se limitan ácidos de tal como ácido ácido o ácido los ácidos orgánicos adecuados pero no se limitan ácidos sulfónico o por ejemplo ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido tal como ácido glutámico ácido o ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido 4 ácido ácido ácido ácido ácido metano o ácido ácido 1 ácido ácido ácido 1 ácido o 4 ácido ácido ácido ácido N ácido ácido o u otros ácidos protónicos tal como ácido también es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables para por picratos o Aunque para uso únicamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos cuando es aplicable en la forma de preparaciones Aún en otra el compuesto de la presente invención en forma no oxidada puede prepararse a partir de óxidos del compuesto de la presente invención tratando con un agente de reducción en un solvente orgánico inerte adecuado a una temperatu ra de 0 a el agente de reducción es dióxido de fosfina de borohidruro de borohidruro de tricloruro de o el solvente orgánico inerte es etanol dioxano o Aún en otra modalidad los derivados de profármaco del compuesto de la presente invención pueden ser preparados a través de métodos conocidos en la técnica detalles adicionales consultar la Publicación de Saulnier et and Medicinal Chemistry Letters de Química Bioorgánica Vol 4 p En una modalidad preferida se puede preparar un profármaco adecuado haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la presente invención con un agente de carbamilación adecuado tal como 1 1 o Aún en otra modalidad los derivados protegidos del compuesto de la presente invención pueden ser elaborados por medios conocidos en la técnica Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y a su eliminación se puede encontrar en la Publicación de Groups in Organic C de Protección en Qu ímica edición John Wiley y I Aún en otra el compuesto de la presente invención se puede preparar como sus estereoisómeros El proceso incluye hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con u n agente de resolución ópticamente activo para forma r un par de compuestos separar los diastereómeros y recuperar los enantiómeros ópticamente La resolución de enantiómeros puede llevarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes del compuesto de la presente invención o utilizando complejos disociables tal como sales diastereoméricas Los diastereómeros pueden tener distintas propiedades físicas presentadas mediante puntos de fusión puntos de ebullición reactividad y pueden ser separados fácilmente tomando la ventaja de estas Los diastereómeros pueden separarse mediante cristalización fraccionada cromatografía o mediante técnicas de con base en las diferencias en solubilidad Posteriormente se recupera el enantiómero puro junto con el agente de resolución a través de cualquier medio práctico que pueda no dar como resultado la racemización Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla se puede encontrar en la Publicación de Jean Andre Samuel H Wilen Racemates and Racematos y John Wiley And 1981 En el compuesto de la presente invención puede ser elaborado a través del proceso descrito en los se puede convertir una sal farmacéuticamente aceptable a partir del compuesto de la presente invención Opcionalmente se puede convertir un farmacéuticamente aceptable a partir de una forma no oxidada del compuesto la presente invención se resuelve un isómero individual del compuesto de la presente invención a partir de una mezcla de y Opcionalmente se puede convertir u n derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable a partir de un compuesto no derivado de la presente invención Por lo ya que la producción de los materiales de partida no se describe en forma particula los compuestos son conocidos o pueden ser preparados en forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los ejemplos aquí Un experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son ún icamente representativas de los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención y que se pueden utilizar en forma similar otros métodos Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención se ejemplifica en forma pero no se limita a los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la presente Abreviatura Definición o Explicación DCM Diclorometano DIEA DMF Equivalentes TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano RT Temperatura Ambiente EA Acetato de etilo Ejemplo 1 1 Se disolvieron g y acetoacetato de etilo 601 en MeOH Se disolvió KOH g 1 en MeO y se agregaron en forma de gotas en la se precipitaron algunos sólidos La mezcla se calentó hasta reflujo en un baño de aceite durante 8 y posteriormente se enfrió a temperatura El sólido se filtró y posteriormente se volvió a disolver en agua y posteriormente se volvieron a Se agregó HCI 6N a la filtración para neutralizar hasta obtener Se obtuvo nuevamente el sólido color blanco y se El sólido se lavó en forma adicional con MeOH agua y MeOH y posteriormente se secó mediante vacío para obtener el producto final Paso 2 Se disolvió g en POCI3 La mezcla de reacción se selló en un tubo de presión y se calentó hasta una temperatura de durante 6 Después de que la reacción se enfrió a temperatu ra se eliminó bajo vacío el POC I3 en Se agregó lentamente a la mezcla hielo y se obtuvo como resultado un Se filtró el sólido resultante y se secó bajo vacío para obtener el producto sin pureza Paso A 2 g en 200 mL de alcohol isopropílico se le agregó dimetilacetal N g y la reacción se agitó a una temperatura de durante 18 Después de enfriar la reacción a temperatura se recolectó el precipitado mediante filtración y se lavó con 50 mL de alcohol y se secó con aire para proporcionar el producto 2 carbonitrilo sin purificación adicional Paso Se agregó con 20 mL concentrado HCI en un tubo La reacción se agitó a una temperatura de durante 18 Después de enfriar la reacción a temperatura se agregó agua de hielo a la solución dando como resultado una pasta amarilla El precipitado se recolectó mediante se lavó con agua éter y acetato de y se secó bajo vacío para obtener un sólido amarillo claro MS 1H RMN d 1 J J 1 H Paso Se disolvió en para formar un tipo de La solución se enfrió a una temperatura de en un baño de y posteriormente se agregó en forma de gotas una solución de h g 10 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 5 y posteriormente se calentó en un baño de aceite durante la noche a una temperatura de Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura se filtró para obtener el sólido y posteriormente el sólido se lavó con 70 de MeOH y se secó mediante Se utilizó el producto en el siguiente paso de reacción directamente sin purificación Paso NH2 Se disolvió 1 en MeC N para formar un tipo de suspensión Se agregó NaOH 1 N 1 y se agregó a la mezcla una cantidad de agua igual La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de se agitó hasta que se volvió la solución clara La solución se enfrió nuevamente a una temperatura debajo de y se agregaron en forma de gotas NaOC I 1 1 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después de que se llevó a cabo la reacción la solución se enfrió a una temperatura de y posteriormente se agregó en HCI 1 N para neutraliza r el El precipitado se recolectó y el filtrado se extrajo con 100 mL x 2 La capa orgánica se combinó y se secó sobre y evaporó para producir el producto crudo El material sólido combinado 2 fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación MS 181 1 Paso Se agregó en POCI3 en un tubo de La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de durante 4 horas para obtener una solución clara La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en DCM y se agregó lentamente hielo Se agregó Na saturado a la mezcla para neutralizar el HCI generado en la reacción Se utilizó vacío para eliminar DCM y se extrajo la solución de agua restante mediante 100 mL x 2 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera u na y se secaron mediante y posteriormente se evaporaron bajo vacío para obtener el sólido 1 para utilizarse en el siguiente paso de reacción sin purificación MS 1 Paso Br Phos 4 Se disolvieron ácido 1 g y en BuOH y agua Se agregaron K3P04 g mg y phos mg bajo La mezcla de reacción se selló en un tubo de presión y se calentó a una temperatura de durante 1 hora Después de enfriarse la reacción a temperatura la mezcla se vertió en agua y se extrajo mediante 100 mL x 3 La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto El sólido se purificó mediante columna de gel de silicona con de MeOH contiene N en DCM para obtener puro MS Paso Se disolvieron 1 160 mg y mg 1 en BuOH y se calentaron durante la noche a una temperatura de 1 Después de que la reacción se enfrió a temperatura el solvente orgánico se eliminó bajo El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice con 1 1 para obtener sólido MS 361 1 Paso Se disolvieron y ácido mg en BuOH y agua Se agregaron K3P04 mg y 1 1 mg 1 a la mezcla bajo La reacción se selló en un tubo de presión y se calentó durante la noche a una temperatura de Después de enfriar la reacción a temperatura la mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces mediante EA La capa orgánica combinada se lavó con se seco mediante y se concentró bajo El producto crudo se purificó en forma adicional mediante TLC de preparación con de MeOH en DCM para obtener el producto final MS 1H RMN d J 1 1 H 2 Ejemplo Se disolvieron y ácido en BuOH y agua Se agregaron K3PO4 g mg y mg 1 bajo La mezcla de reacción en el tubo de presión se calentó a una temperatura de 1 durante 1 Después de enfriar la reacción a temperatura se vertió la mezcla en agua se extrajo mediante EA durante tres La capa orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre se concentró bajo vacío para obtener el El producto crudo se purificó mediante columna con MeOH en DC M para obtener el compuesto final 61 MS 1 Paso 2 Se disolvió 150 mg en POCI3 1 el tubo de presión se selló y se calentó a una temperatura de durante 4 Después de enfriar la reacción a temperatura se eliminó el POCI3 en exceso bajo Se agregó lentamente a la mezcla de hielo y posteriormente se agregó en NaHCO3 para neutralizar hasta obtener un pH de Se extrajo tres veces la solución mediante se lavó la capa orgánica combinada con se secó sobre y se concentró bajo El crudo se purificó mediante columna con hasta obtener el gel del compuesto MS Paso Se disolvieron 1 y en tolueno Se agregaron a la mezcla y BINAP bajo La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de Después de enfriar la reacción a temperatura se vertió la mezcla en el se extrajo mediante EA tres La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre posteriormente se concentró bajo El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación mediante para obtener producción 1H RMN d J J J 1 H J J 1 J J J 1 MS Ejemplo Se disolvió en DCM después de que se enfrió la reacción a una temperatura de se agregó lentamente en una pequeña porción La reacción se templó a temperatura ambiente para convertirla en un tipo de suspensión color En 4 se agregaron 100 mL de DCM a la y se lavó con la solución agua y La capa orgánica separada se secó sobre y se eliminó bajo vacío para obtener el sólido amarillo sin purificación adicional producción Paso 2 Br Se disolvió 1 en DCM seco se agregó en forma de gotas a temperatura ambiente POCI3 1 1 La reacción se calentó a una temperatura de durante 2 Después de enfriar la reacción a temperatura se eliminaron bajo vacío DCM y POCI3 en El crudo se volvió a disolver en 100 mL de DC M y se lavó con satu agua y salmuera La capa orgánica separada se secó sobre y se concentró para proporcionar un sólido color El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando de MeOH en DC M para obtener un sólido amarillo pálido 1 1 g producción M S 1 Paso Se disolvieron mg y ácido mg en un tubo de presión con y agua Se agregaron K3P04 mg y mg bajo la protección de La reacción se calentó a una temperatura de durante 30 minutos y posteriormente se enfrió a temperatura La solución se extrajo en agua y se extractó mediante EA tres La capa orgánica combinada se lavó mediante salmuera y se secó sobre y se concentró bajo El crudo se pu rificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea con de MeOH contiene N en DCM para obtener el puro g producción MS 1 Paso Se disolvieron mg y 165 mg en mL de en un tubo La reacción se calentó a una temperatura de durante 6 horas y se enfrió a temperatura El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando de MeOH contiene N en DCM para obtener metilpirid noli puro MS Paso Se agregaron en un tubo de presión amina ácido y Se agregó 2 en el tubo y se calentó a una temperatura de durante 10 Después de enfriar la reacción a temperatura la solución se diluyó mediante 50 mL de agua y se extrajo tres veces mediante La capa orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo El crudo se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea con de MeOH contiene en DCM para obtener puro 1H RMN d J 1 J J J J 1 1 MS 421 1 Ejemplo Se disolvió 1 g 1 en POCI3 y se calentó a una temperatura de 1 durante 24 Después de enfriar la reacción a temperatura se eliminó el POCI3 en exceso bajo Se agregó lentamente una pequeña cantidad de hielo en una solución de saturada y se obtuvieron lotes de burbujas y El sólido se y la solución se extracto mediante EA durante 3 La capa orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo El sólido combinado se secó en forma adicional bajo vacío para obtener sin purificación adicional producción MS 1 Paso Q Se disolvió en DCM y se enfrió mediante un baño de se agregó lentamente 2 en pequeñas La reacción se templó a temperatura ambiente y continúo durante 3 Se agregaron a la solución 100 mL más de y se lavó con una solución agua y La capa orgánica se secó sobre y se concentró bajo vacío para obtener el de sólido color amarillo sin purificación adicional producción Paso O Q Se disolvió de en DCM seco se agregó seguido de la adición en forma de gotas de POCI3 en 5 mL DCM La reacción se calentó a una temperatura de durante 2 Se agregaron a la solución 100 mL más de DC y se lavó con u na solución Na2CO3 saturada agua y salmuera La capa orgánica se secó sobre y se concentró bajo vacío pa ra obtener el sólido El crudo se purificó en forma adicional mediante columna de Silicon utilizando pa ra obtener el sólido color blanco 2 producción M S 1 Paso Se agregaron en el frasco 2 1 ácido 1 mg y 16 mg y se agregaron en forma adicional 16 de dioxano y 4 de agua La reacción se agitó completamente y se calentó a una temperatu ra de durante 4 Después de enfriar la reacción a temperatura la solución se diluyó mediante 100 mL de agua y se extracto mediante EA durante 3 La capa orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo El crudo se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea con 1 para obtener la sólida mg producción MS Paso Se disolvieron y en Tolueno Se agregaron y BINAP a la mezcla bajo La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de Después de enfriar la reacción a temperatura se vertió la mezcla en se extrajo mediante EA durante tres La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre posteriormente se concentró bajo El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación mediante MeOH en DCM hasta obtener amina producción 1H RMN J 1 H 1 J J 1 J J J J J MS Ejemplo A 20 mL de etanol se le agregó monohidrato de gloioxal de fenilo mg y La mezcla se sometió a reflujo durante la Después de enfriar la reacción se filtró el producto precipitado crudo y se lavó con 15 mL de etanol y se secó bajo vacío para obtener sin purificación adicional 1 producción MS 241 1 H RM N M d 1 J 1 J 1 Paso Se disolvieron en tolueno y en Tolueno Se agregaron a la mezcla bajo N2 y BINAP La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de Después de enfriar la reacción a temperatura se vertió la mezcla en se extrajo mediante EA tres La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre posteriormente se concentró bajo El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando MeOH en DCM para obtener producción MS RMN d J 1 J 1 J J J J Un experto en la técnica podrá comprender y saber claramente que se pueden preparar los otros compuestos a través de la misma estrategia a la de los ejemplos 1 a Tabla de Ejemplo Ensayo de Gen Reportero de Trayectoria Materiales y Se transfectaron células de fibroblasto de ratón N Cultivo Tipo con un plásmido que contiene un gen de luciferasa operado por 5 copias de elementos Las células añejadas seleccionadas con 1 de Zeocina se cultivaron en un medio de Eagle modificado por Dulbecco Invitrogen suplementado con de FBS I 50 de penicilina y 50 de estreptomicina a una temperatura de con de en la atmósfera del Se transfectaron células H EK293 de suspensión con un plásmido q ue contiene la secuencia de cADN humana de longitud total conducida por un promotor C y las células estables se seleccionaron en un medio FreeStyle 293 suplementado con 100 de Las células N I H3T3 TC y las células 293 WNT3a se cocultivaron en una placa de 96 depósitos con un medio DMEM suplementado con Después de 16 se midieron las actividades de luciferasa de luciérnaga con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Las células se trataron con diferentes concentraciones de los compuestos de la presente invención durante el Se definieron las IC50s como la concentración cuando los compuestos redujeron la intensidad de luminiscencia en un Para normalizar la cantidad y viabilidad posteriormente se llevó a cabo el ensayo CelITiter Glo en una placa Todos los compuestos presentados en la patente tienen IC50 5 m M en el ensayo de gen reportero de la trayectoria Los ejemplos selectivos se describieron en la tabla que se encuentra a continuación Ejemplo Estudios Mecánicos de ios Inhibidores de la T rayectoria Los compuestos que inhibieron la actividad del gen reportero TC F inducida por las células cocultivadas en el ensayo se les dio seguimiento en el estudio mecánico para identificar el punto de acción de los Se evaluaron dos diferentes uno con la proteína recombinante purificada el otro con un inhibidor I Bu Los resultados de dichos estudios mecánicos mostraron que algunos de los compuestos activos de la presente invención inhiben la activación de la trayectoria WNT en u n punto antes de la interacción con los ya que no inhibieron la activación del gen reportero TCF mediante la proteína Los ca ndidatos de dicha acción incluyen pero no se limitan a porcupina y Ejemplo Efecto de los Inhibidores de la Trayectoria WNT en Células de Cáncer Se espera que los compuestos que inhiben la secreción Wnt y la transducción de señal intracelular inhiban la proliferación de células de cáncer que dependen de la señalización Wnt a utocrina Se sabe que el efecto de los inhibidores de la trayectoria Wnt en la proliferación celular en el cultivo crecimiento independiente de ancla y resistencia a apoptosis en las líneas requiere la señalización a utocrina Los compuestos son evaluados utilizando ensayos estándar en las l íneas celulares dependientes de Wnt conocidas en la literatura publicada de teratocarcinoma de M de y SNU 1076 escamoso de cabeza y Los efectos de los inhibidores se observan en estas líneas confirmando además las actividades esperadas de los REFERENC IAS Akin G Cherian M M Vijayakumar S Liu G Bafico Aaronson Wnt pathway aberrations including autocrine Wnt activation occur at hig h frequency huma n lung carcinoma aberraciones de la trayectoria incluyendo activación Wnt autocrina ocurren en alta frecuencia en carcinoma de pulmón de célula no pequeña 2009 Mayo Bafico Liu Goldin Harris Aa ronson An autocrine mechanism for constitutive pathway Wnt activation in human cáncer cells autocrino para la activación de la trayectoria Wnt constitutiva en células de cáncer Cáncer 2004 Barker N Clevers H Mining the pathway Wnt for cáncer therapeutics la trayectoria Wnt de terapéuticos de Nat Rev Drug 2006 Blom van Lent van der Kraan PM van den Berg To seek shelter from the WNT in signaling as a target for osteoartritis terapy Buscando refugio del WNT en La señalización de WNT como objetivo para la terapia de C urr Drug 2010 1 1 Boonen van Tijn P Zivkovic D Wnt signaling in up or down that is the question de Wnt en enfermedad de hacia arriba 0 hacia está es la Ageing Res 2009 1 Camilli TC Weeraratna Striking the target in intervening in Wnt signaling during cáncer progression el objetivo en condiciones intervención en señalización Wnt durante progreso de Biochem 2010 Sep 1 1 Chan C ui van Hasselt Li H Srivastava G Jin H Ng KM Wang Lee KY Tsao Zhong Robertson Rha Chan Tao Q The tumor suppressor Wnt inhibitory factor 1 is freq uently metylated in nasophary ngeal and esofageal carcinomas factor de inhibidor de Wnt supresor de tumor 1 es metilado frecuentemente en carcinomas nasofaríngeos y Lab 2007 Chen Dodge M Tang Lu J Ma Fan Wei Hao Kilgore J Williams Rot MG Amatruda JF Chen C Lum Small disruption of signaling in tissue regeneration and cáncer transmitida por molécula pequeña de señalización dependiente de Wnt en regeneración de tejido y Nat Chem Biol 2009 Cheng J H She H Han YP Wang J Xiong Asahina Tsukamoto H Wnt antagonism inhibits hepatic stellate cell activation and liver fibrosis antagonismo Wnt inhibe la activación de célula hepática en forma de estrella y fibrosis de Am J Physiol Gastrointest Liver Chun Oh Yang Park Wnt signaling in cartilage development and degeneration Wnt en desarrollo y degeneración de BMB 2008 Julio 41 Cbien Moon WNTS and WNT receptors as terapeutic tools and targets in human disease processes receptores WNTS y WNT como herramientas terapéuticas y objetivos en procesos de enfermedad Front 2007 Enero DeAlmeida Miao Ernst Koeppen Polakis Rubinfeld The soluble wnt receptor inhibits the growt of teratoca rcinomas in vivo receptor wnt inhibe el crecimiento de teratocarcinomas in Cáncer 2007 Junio Bang Eliazer Kelly Agulnick Smart Moorman Kroon Carpenter Production of pancreatic endocrine cells from human embryonic stem cells de células endocrinas que expresan la hormona pancreática de células madre embriónicas Nat 2006 Herbst Kolligs Wnt signaling as a terapeutic target for cáncer Wnt como un objetivo terapéutico para Method Mol Biol 361 Hoeppner LH Secreto FJ Westendorf JJ Wnt signaling as a terapeutic target for bone diseases Wnt como objetivo terapéutico para enfermedades de los Expert Opin Ther 2009 Hwang I Seo Ha H signaling a novel ta rget for terapeutic intervention of fibrotic kidney disease de un objetivo novedoso para intervención terapéutica de enfermedad fibrótica de Arch Pharm 2009 I nestrosa NC Arenas Emerging roles of Wnts in the adult nervous system emergentes de Wnts en sistema nervioso de Nat Rev Neurosci 2010 1 1 Lie DC Colamarino Song HJ Disire Mira H Consiglio Lein Jessberger S Lansford H Dearie Gage FH WNT signalling regulates adult hippocampal neurogenesis señalización WNT regula la neurogénesis hipocampal en Nature 437 Kansara M et Wnt inhibitory factor 1 is epigenetically silenced in human and targeted disruption accelerates osteosarcomagenesis in mice factor de inhibición Wnt 1 es silenciado en forma epigenética en osteosarcoma y acelera la interrupción dirigida de osteosa rcomagénesis en J Clin I 2009 1 MacDonald Tamai He signaling and diseases de mecanismos y Dev 2009 Ju l M ikels AJ Nusse R Wnts as Processing secretion a nd reception como ligandos secreción y 2006 Dic 7461 Moon patway de Sci 1 Morrisey Wnt signaling and pulmonary fibrosis Wnt y fibrosis Am J 2003 Mayo Nusse R WNT signaling and stem cell control WNT y control de célula Cell 18 Ouchi N Higuchi Ohashi Oshima Gokce N Shibata Akasaki Shimono A Walsh Sfrp5 is an inflammatory adipokine that modulans metabolic dysfu nction in obesity es una adipoquina que modula la disfunción metabólica en 2010 J ulio Reya Clevers H Wnt signalling in stem cells and cáncer Wnt en células madre y 2005 Abril Rhee Sen M Lu Wu C Leoni Rubín Corr M Carson Wnt and frizzled receptors as potential targets for noterapy in head a nd neck squamous cell carcinomas Wnt y frízzled como objetivos potenciales para inmunoterapia en carcinoma de célula escamosa de cabeza y 2002 Sep 21 Sullivan GJ et Generation of functional human hepatic endoderm from human induced pluripotent stem cells de endodermo hepático humano funcional de células madre pluripotentes 2010 51 1 F Kah n M Targeting Wnt signaling can we safely eradicate cáncer stem la señalización podemos erradica r en forma segura las células mad re de Clin Cáncer 2010 Junio Ten et WNT signaling mediates organization and axis formation in embryoid bodies señalización WNT transmite la autoorganización y formación de eje en cuerpos Cell Stem Cell Yang Soonpaa M H Adler Roepke Kattman SJ Kennedy M Henckaerts Bonham Abbott Linden RM Field LJ Keller GM H uman cardiovascular progenitor cells develop from a population células progenitoras cardiovasculares humanas se desarrollan a partir de una población derivada de célula madre KDR 2008 Mayo insufficientOCRQuality

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto como inhibidor de señalización WNT, que tiene la estructura de la siguiente fórmula I: Y Y X,:X< o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde, X , X2, X , X4, X5, Xe, X7 y Xs son independientemente CR4 o N; Y1 es hidrógeno o -C(R )3, cada 4 es el mismo o diferente; Y2 y Y 3 son independientemente hidrógeno, halógeno o -C(R3)3, cada R3 es el mismo o diferente; R y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo, quinolinilo, r· . c 6-30 arilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N , O .3 o arilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o dos, y los mismos o diferentes R4; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, C -6 alquilo, y C 1 -6 alcoxi , en donde cada C1 -6 alquilo y C -6 alcoxi puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, C -6 alcoxi o ciano; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, C 1 -6 alcoxi , -S(O)2R5, -C(O)0R5, -C(O)R5, -C(0)N R6R7, C1 6 alquilo, C2-6alquenilo y C2.6 alquinilo, en donde cada C 1 -6 alcoxi , -S(0)2Rs, -C(0)0R5, -C(0)Rs, -C(0)NR6R7, C - .6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino, hidroxilo, C . alcoxi o ciano; y R5, R e y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, C 1 -6 alquilo, C2.6 alquenilo y C2_6 alquinilo, en donde cada uno de C -6 alquilo, C2.6 alquenilo y C2-6 alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos con halo, amino, hidroxilo, C i.6 alcoxi o ciano.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la estructura del centro de la fórmula I , definida por X5, X6, X 7 y X8 es seleccionada de:
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el anillo en la fórmula I definido por X1 X2, X3 y X4 se selecciona de:
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 o 3, en donde R y R2 que son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, ~|~N^ s<¾ fenilo, morfolinilo, piperazinilo, y heteroarilo de 5 o 6 miembros se selecciona de:
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 4, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, -CH3,- CHF2, -CF3 -OCH3, -COOCH3.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde al menos un átomo en la fórmula I es al menos uno del isotopo(s) correspondiente seleccionado de 2H, 1H,11C, 13C, 14C,15N, 170, 180, 3SS, 18F, 36CI y 123l.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es seleccionado de: N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((5-(2-metilpiridin-4-il)piridin-2-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-(4-morfolinobencil)-7-fenilquinazolin-4-amina; N-((6-morfolinopiridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin- 4-amina; N-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metil)-7- fenilquinazolin-4-amina ; 4-(5-(((7-fenilquinazolm-4-il)amino)metil)piridin-2-¡l)t¡omorfolina 1 , 1 -dióxido; N-((6-(6-met¡lpiridin-3-il)pir¡din-3-¡l)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; N-((6-(5-metilp¡r¡d¡n-3-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; 7-fenil-N-((6-(pirid¡n-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; 7-fenil-N-((6-(piridin-3-il)piridin-3-il)metil)qu¡nazol¡n-4-amina; 7-fenil-N-((6-(pir¡din-2-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(piridazin-4-il)piridin-3-il)metil)qukazolin-4-amina; 7-fenil-N-((6-(pirazin-2-il)p¡ridin-3-il)metil)qu¡nazolin-4-amina ; 7-fenil-N-((6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4 amina; N-((6-(2-fluoropiridin-4-il)pirid in-3-il)met il) fenilquinazolin-4-amina; N-((6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4- amina ; N-((6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; N-((5-(6-metilpiridin-3-M)piridin-2-il)metil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; N-(4-(2-fluoropiridin-4-il)bencil)-7-fenilquinazolin-4-amina ; N-bencil-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(4-metilbencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(4-metoxibencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(4-fluorobencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-clorobencil)-7-(2-metilpiridin-4-il) quinazolin-4-amina; N-(4-bromobencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-(trifluorometil)bencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; 4-((7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzonitrilo; N-(4-morfolmobencil)-7-(2-metilpiridin-4-M)quinazolin-4-amina; N-(4-fenilbencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(3-fluoro-4-fenilbencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(4-(3-fluorofenil)bencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin- 4-amina ; 7-(3-fluorofenil)-N-((6-(2-metilpindin-4-M)piridin-3- M)metil)quinazolin-4-amina ; 7-(3-clorofenil)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)met¡l)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-M)pmdin-3-il)metil)-7-nn-tolilquinazolin-4-amina ; 3-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)met¡lamino)quinazolin-7-benzonitrilo; 4-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-M) metilamino)quinazolin-7-benzonitrilo; 7-(2-metilpindin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)pmdin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; 7-(6-metilpiridin-3-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- M)metil)quinazolin-4-amina ; 7-(5 -metilpiridin-3-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-M)pindin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metM)-7-(piridin-2-il)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metMpiridin-4-il)piridin-3-il)metM)-7-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(pirazin-2- ¡l)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piridin-3- ¡l)quinazolin-4-amina ; 7-(2-fluoropiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; 7-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N-((6-(2-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; 7-(2-metoxipiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-M)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; 7-(3-metilpiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpmdin-4-il)piridin-3- ¡l)metil)quinazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-morfolinoquinazolidin-4-amina ; N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metil)-7-(piperidina-1 -il)quinazolidin-4-amina ; 7-(4-metilpiperazin-1 -il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3- M)metil)quinazolin-4-amina ; 1 -(4-(4-((6-(2-metilpiridin-4-il)piridin-3-il)metilamino)quinazolin-7-il)piperazin-1 -M)etanona; 1 , 1 -dióxido de 4-(4-(((2’-metil-[2,4’-bipir¡din]-5- ¡l)metil)amino)quinazolin-7-il)tiomorfol¡na; 7-( 1 ,2, 3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4- ¡l)piridin-3-il)metil)quinazolin-4-amina ; 7-( 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4- ¡l)pir¡din-3-il)met¡l)quinazol¡n-4-amina ; 1 -(4-(4-((6-(2-metilpir¡din-4-il)pir¡din-3-il)metilam¡no)quinazolin-7-¡l)piperidin-¡l)et anona ; N-((2’-metil-[2,4’-bipir¡din]-5-il)met¡l)-7-(4-(metilsulfonil)piperazin-l - il)qu¡nazolin-4-amina; 7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-((6-(2-met¡lp¡ridin-4-il)piridin- 3-il)metil)quinazolin-4-amina; 7-(isoxazol-4-il)-N-((6-(2-metilpiridin-4-il)pirid¡n-3- ¡l)metil)qu¡nazolin-4-amina ; N-((6-(2-metilpirid¡n-4-il)piridin-3-¡l)met¡l)-7-(tiazol-2-il)quinazolin-4-amina ; N-(3-metil-4-(2-met¡lpir¡din-4-il)bencil)-7-(2-met¡lp¡rid¡n-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(3-fluoro-4-(2-met¡lpiridin-4-il)bencil)-7-(2-metilpiridin-4-il)quinazolin-4-amina; N-(4-(2-metilp¡ridin-4-il)bencil)-7-(piraz¡n-2-il)quinazol¡n-4-amina; N-(4-(2-metilp¡ridin-4-il)bencil)-7-(2-fluoropiridin-4-il)quinazolin-4-amina ; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-7-morfolinoq u¡nazolin-4-amina; 2-(3-fluorofen¡l)-N-(4-(2-metilpirid¡n-4-¡l)bencil)pirido[3,4-b]piraz¡n-5-amina ; 2-(3-fluorofenil)-N-((2-metil-[2 ,4’-bipiridin]-5- ¡l)met¡l)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina ; 2-(3-fluorofenil)-N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4- ¡l)bencil)pirido[3,4-b]p¡razin-5-amina ; N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-M)bencil)-2-(3- fluorofen¡l)pirido[3,4-b]pirazin-5-am¡na; 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; N-((2’-metil-[2,4’-b¡piridin]-5-il)metil)-2-(2-metilpiridin-4-il)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2-(2-metilpmdin-4-il)piridin[3,4-b]pirazin-5-amina; N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2-(2-metilpiridin-4-il)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina; N-((2\3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(piraz¡n-2-il)- 2,7-naftiridin-1-amina; 6-(2-metilmorfolino)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2,7-naftiridin-1 - amina; (S)-6-(2-metilmorfolino)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)- 2,7-naftiridin-1-amina; (R)-6-(2-metilmoifolino)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)- 2,7-naftiridin-1-amina; 1-(4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)amino)-2,7-naftiridin- 3-il)piperazin-1-il)etanona; 6-(1H-imidazol-1-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2,7-naftiridin-1 -amina; 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2,7-naftiridin-1 - amina; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(1H-tetrazol-5-il)-2,7-naftiridin-1 -amina; 6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2,7-naftiridin-1-amina; 6-( 1 -metí 1-1 H-pirazol-3-il)-N-(4-(2-met¡lpiridin-4-il)bencil)- 2.7-naftir¡din-1-am¡na; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(tiazol-5-il)-2,7-naft¡ridin 1 -amina ; N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(oxazol-5-il)-2,7-naftiridin-1 -amina; N-((2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(5-metilpiridin- 3-il)-2,7-naftiridin-1 - amina; N-((2\3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(2-metilpiridin- 4-il)-2,7-naftiridin-1 - amina; N-((3-fluoro-2’-metil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1 - amina; N-((2’,3-dimetil-[2,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(5-fluoropiridin 3-il)-2,7-naftiridin-1-amina; N-(3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(pirazin-2-il)-2,7-naftiridin-1 -amina; N-(3-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(pirazin-2-il)- 2.7-naftiridin-1-amina; 4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)amino)-2,7-naftiridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de metilo; 4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)amino)-2,7-naftiridin-3-il)piperazin-2-ona; 2-(4-(8-((4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)amino)-2,7-naftiridin- 3-il)piperazin-1 -il)acetonitrilo; 1 -óxido de 2-metil-4-(4-(((6-(2-metilpiridin-4-il)-2 ,7-naftiridin-1 - il)amino)met¡l)fen¡l)piridina; 6-(2-clorop¡r¡d¡n-4-il)-N-((2’,3-dimetil-[2,4’-bip¡rid¡n]-5-il)metil)-2 , 7-naftiridin-1 - amina ; 6-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-2,7-naftiridin-1 -amina; 2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(((6-(2-metilpiridin-4-il)-2 ,7-naftiridin-1 -il)amino)metil)benzonitrilo; N-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-6-(2-metilpiridin- 4-il)-2,7-naftiridin-1 - amina ; N-((3-cloro-2’-metil-[2 ,4’-bipiridin]-5-il)metil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2 , 7-naftiridin-1 -amina ; 2’-metil-5-(((6-(2-metilpiridin-4-il)-2 ,7-naftiridin-1 -il)amino)metil)-[2,4’-bipiridina]-3-carbonitrilo: N-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)bencil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2,7-naftiridin-1 - amina .
8. U na composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, la cual es una composición oral, una composición inyectable o un supositorio.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición oral es una tableta o cápsula de gelatina; la composición inyectable es una solución o suspensión isotónica acuosa; y el supositorio se prepara a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
1 1 . La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, q ue comprende además al menos uno de los diluyentes seleccionados de lactosa , dextrosa , sucrosa, manitol, sorbitol , celulosa y glicina; lubricantes seleccionados de sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio y calcio y polietilenglicol; enlazadores seleccionados de silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidón, gelatina , tragamaito, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona ; desintegrantes seleccionados de almidones, agar, ácido a lg ínico y su sal de sodio y mezclas efervescentes; aditivos seleccionados de absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
1 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además al menos un adyuvante seleccionados de agentes de conservación , agentes de estabilización, agentes de humectación , agentes emulsificantes, promotores de solución , sales para regular la presión osmótica y amortiguadores.
1 3. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 12, que contiene además solubilizadores, estabilizadores, agentes de incremento de tonicidad , amortiguadores y conservadores.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 3, en donde la composición farmacéutica es para la aplicación tópica, y está en una forma de solución acuosa , ungüento, crema o gel.
1 5. U n método para inhibir la secreción WNT de una célula, en donde el método comprende contactar la célula con una cantidad efectiva del compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 14.
16. Un método para inhibir la señalización WNT en una célula, en donde el método comprende contactar la célula con una cantidad efectiva del compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 14.
17. El uso de un compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 14 para la fabricación de un medicamento tratar un trastorno transmitido por la trayectoria WNT.
18. Un método para tratar un trastorno transmitido por la trayectoria WNT en un sujeto que padece del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 14.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 o el método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el trastorno es cáncer, fibrosis, osteoartritis, enfermedad de Parkinson , retinopatía, degeneración macular.
20. El uso o el método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona de: pulmón , incluyendo célula pequeña y célula no pequeña, seno, próstata, carcinoide, vejiga, gástrico, pancreático, h ígado o hepatocelular, hepatoblastoma , colorectal , renal y carcinoma de célula escamosa de cabeza y cuello, esofageal, de ovario, cervical, endometrial, mesotelioma , melanoma , sarcoma , osteosarcoma , liposarcoma , tiroides, desmoldes, leucemia mielocítica aguda (AML), y leucemia mielocítica crónica (CML).
21 . El uso o el método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la fibrosis se selecciona de esclerosis sistémica , fibrosis de piel, fibrosis pulmonar idiopática , fibrosis renal, fibrosis de hígado, fibrosis ind ucida por fármaco y fibrosis inducida por radiación.
22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 21 , en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 2.5 mg/kg por peso corporal en dosis diarias.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 22 , en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg para humanos.
24. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 23, en donde el compuesto se administra en forma enteral, oral, parenteral , tópica o en forma nasal o de supositorio.
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