JP2010533147A - 代謝調節型グルタミン酸レセプターのモジュレーターとしてのピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)国際特許公開WO2006/122011は、C型肝炎ウイルスの複製に対し抑制活性を有する、4−(2−(4−(オクチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルについて記載している。
(ii)Mizutaniら、(2004)、J.Med.Chem.47(20):4818−4828は、AChEに対する阻害剤として、3−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−3−メチル−1Hピラゾール−4−イル)−N−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミンについて記載している。
(iii)国際特許公開WO2001/64674は、炎症促進性のサイトカイン生成阻害特性及びアデノシンA3受容体遮断特性を有するN−フェニル−4−(1Hピラゾール−3−イル)チアゾール−2−アミンヒドロブロミドについて記載している。Dhimanら、(2001)、Ind.J.Chem.、Section B、40B(7):636−639、Dorokhovら、(2004)、Russian Chem.Bull.、Int.Ed.、53(3):676−680及びStachel(1962)Chem.Ber.、95:2166−2171は、3位にてアミノフェニル複素環で置換されているピラゾールを得るための合成経路について記載している。Moreら、(2006)、Ind.J.Het.Chem.16(2):155−158は、3位でアミノフェニル複素環により置換されているインダゾールを得るための合成経路について記載している。
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態を提供し、
式中、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立して、C、N、O、S及びC=Cの群から選択され、1〜3つのAm基でさらに置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール環を表し、
mは、1〜3の範囲の整数であり、
Am基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C3〜C6)アルキニル−OR1、−(C3〜C6)アルキニル−NR1R2、−(C3〜C6)アルケニル−OR1、−(C3〜C6)アルケニル−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=NR2)−NR3R4、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4及び−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=S)−NR2R3の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Amの任意の2つの基(A1及びA2)は、一緒になって、場合によって置換されている3から10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、C及びNの群から選択され、1〜3つのBn基でさらに置換されていてもよい5員のヘテロアリール環を表し、
nは、1〜3の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C3〜C6)アルキニル−OR5、−(C3〜C6)アルキニル−NR5R6、−(C3〜C6)アルケニル−OR5、−(C3〜C6)アルケニル−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=NR6)−NR7R8、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8及び−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=S)−NR6R7の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Bnの任意の2つの基(B1及びB2)は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M2は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−R9、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキル−NR9R10、−(C2〜C6)アルキル−OR9、−(C2〜C6)アルキル−SR9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R11、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R11、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR11R12及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R11の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、
(i)M2及びM3がHであり、X1、X3及びX4がCであり、X2がSであり、Y1、Y2及びY3がCであり、Y4がNHであり、m及びnが両方とも1であり、A1がHであり、B1がY1上で−CN置換されている場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできず、
ただし、
(ii)M1がアリールであり、M2がHであり、X1及びX4がCであり、X2がSであり、X3がNであり、Y1、Y2及びY3がCであり、Y4がNHであり、nが1であり、B1がY1上でアルキル置換されている場合、M3は、場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできず、
ただし、
(iii)式(I)
は、
であることはできない。
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態を提供し、
式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、C、N、O、S及びC=Cの群から選択され、1から3つのAm基でさらに置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール環を表し、
mは、1〜3の範囲の整数であり、
Am基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C3〜C6)アルキニル−OR1、−(C3〜C6)アルキニル−NR1R2、−(C3〜C6)アルケニル−OR1、−(C3〜C6)アルケニル−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=NR2)−NR3R4、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4及び−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=S)−NR2R3の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Amの任意の2つの基(A1及びA2)は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)の任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C3〜C6)アルキニル−OR5、−(C3〜C6)アルキニル−NR5R6、−(C3〜C6)アルケニル−OR5、−(C3〜C6)アルケニル−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=NR6)−NR7R8、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8及び−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=S)−NR6R7の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Bnの任意の2つの基(B1及びB2)は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M2は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−R9、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキル−NR9R10、−(C2〜C6)アルキル−OR9、−(C2〜C6)アルキル−SR9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R11、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R11、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR11R12及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R11の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、
(i)M2及びM3がHであり、X1がSであり、X2及びX3がCであり、m及びnが両方とも1であり、A1がHであり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできず、
ただし、
(ii)M1がアリールであり、M2がHであり、X1がSであり、X2がNであり、X3がCであり、nが1であり、B1がアルキルである場合、M3は、場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできず、
ただし、
(iii)式(I)
は、
であることはできない。
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態を提供し、
式中、
X1は、A1でさらに置換されていてもよいC又はNから選択され、
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C3〜C6)アルキニル−OR1、−(C3〜C6)アルキニル−NR1R2、−(C3〜C6)アルケニル−OR1、−(C3〜C6)アルケニル−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4及び−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=S)−NR2R3の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)の任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C3〜C6)アルキニル−OR5、−(C3〜C6)アルキニル−NR5R6、−(C3〜C6)アルケニル−OR5、−(C3〜C6)アルケニル−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8及び−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=S)−NR6R7の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、
(i)M3がHであり、X1がCであり、m及びnが両方とも1であり、A1がHであり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできず、
ただし、
(ii)M1がアリールであり、X1がNであり、nが1であり、B1がアルキルである場合、M3は、場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできない。
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態を提供し、
式中、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R5、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR5R6及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R5の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5及びR6は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、条件(ii)に従い、
M1がアリールであり、nが1であり、B1がアルキルである場合、M3は場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできない。
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態を提供し、
式中、
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7及び−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員環の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、条件(i)に従い、
M3がHであり、A1がHであり、nが1であり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできない。
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7及び−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリールの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、条件(i)に従い、
M3がHであり、A1がHであり、nが1であり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできない。
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている、3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7及び−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている、3〜10員環の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される。
3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
1−(3−メチル−4−(5−(フェニルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン
N−(2−クロロフェニル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−フェニル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−フェニルチアゾール−2−アミン
N−フェニル−3−(3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
3−(3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(ピリジン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(ピリジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン及び
4−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
5−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
2−メチル−1−(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
シクロヘキシル(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン
N−シクロヘキシル−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
2−メチル−1−(4−(5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
2−メチル−1−(4−(5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
N−シクロペンチル−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
5−メチル−N−(ピラジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
5−メチル−4−(1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル
N−(6−エチルピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−イソプロピル−4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−クロロ−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン
5−フェニル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
5−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−イル)メタノール
N−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−シクロプロピル−4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
4−(3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン及び
4−(2−(6−フルオロピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
以下に挙げるのは、本発明を説明するために明細書及び特許請求の範囲に使用された様々な用語の定義である。
本明細書に記載されるmGluR4のアロステリックモジュレーター、及び医薬として許容されるその塩、その溶媒和物及びその水和物は、医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品の調製に使用することができる。適切な医薬として許容される担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び無菌の、水性又は有機の溶液を含む。mGluR4のアロステリックモジュレーターは、本明細書に記載されている範囲において所望の投与量を得るのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在することになる。本発明の化合物を調合及び投与するための技法は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy、第196版、Mack Publishing Co.、Easton、PA(1995)に見出すことができる。
本発明による化合物、特に式(I)〜(III−B)の化合物は、有機合成の分野で知られている方法で調製することができ、その一部が以下の合成スキーム記載されている。以下に記載されたスキームのすべてにおいて、化学の原理に従い、必要に応じて感受性又は反応性の基に対する保護基が使用されていることはよく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される(Green T.W.and Wuts P.G.M.、(1991)、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、John Wiley & Sons)。このような基は、当業者にはすぐに明らかな方法を用いて、化合物合成の好都合な段階で取り除かれる。方法の選択並びに反応条件及び実施の順序は、式(I)〜(III−B)の化合物の調製と一致していなければならない。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム13
特に明記されていない限り、すべての出発物質は、市販品製造元から入手したもので、さらなる精製なしで使用した。
N−(2−クロロフェニル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(最終生成物1−3)
tert−ブチル4−シアノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
スキーム1、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(9.34mmol、1.00g)のDCM(20mL)中溶液に、DIEA(9.34mmol、1.60mL)、(Boc)2O(9.34mmol、2.04g)及びDMAP(0.93mmol、0.11g)を逐次加えた。室温で14時間撹拌後、この反応混合物を水でクエンチした。水相をDCMで抽出した。有機相をNaHCO3及びブラインの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン/AcOEt(85:15)を溶出剤として用いて、この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、白色固体として、tert−ブチル4−シアノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(7.96mmol、1.65g、85%)を生成した。
スキーム1、ステップ2、方法Bに従い、上記化合物を生成した:tert−ブチル4−シアノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(7.96mmol、1.65g)及びヒドロキシルアミン50%(15.9mmol、0.98mL)の水中混合物及びEtOH(20mL)を80℃で4時間加熱した。溶媒の蒸発後、tert−ブチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート1.90g(7.91mmol、99%)を得た。この粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。
スキーム1、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:DBU(0.26mmol、0.04mL)を、1−クロロ−2−イソチオシアナトベンゼン(0.26mmol、34μl)及び3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミジンアセテート(0.26mmol、60mg)のDMF(5mL)中溶液に窒素下で加えた。この反応混合物を、アミジンが全部消耗されるまで室温で撹拌した。次いで、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.26mmol、60mg)を滴加し、この反応混合物を5分間撹拌した。次いで、NaOHの3M(3mL)溶液を加えた。この反応混合物を、室温で1時間撹拌した。EtOHの蒸発後、水を加え、水相をAcOEtで抽出した。有機相をHClの1M溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ナトリウムメチレート(2.60mmol、140mg)をMeOH中に溶解した粗生成物に加え、この反応混合物を70℃で2時間加熱した(ピラゾール環上にイソチオシアネートを添加することにより得たN−(2−クロロフェニル)−4−(5−(3−フルオロフェニルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボチオアミドの切断)。水を滴加し、化合物をAcOEtで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(50:50)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体として、N−(2−クロロフェニル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(51μmol、15mg、20%)を得た。
3−(3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(最終化合物1−9)
エチル1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート及びエチル1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
スキーム1、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:エチル5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(2.74mmol、500mg)、1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(2.74mmol、0.39mL)及びK2CO3(2.74mmol、379mg)のアセトニトリル(10mL)中懸濁液を、70℃で一晩加熱した。水を加え、水相をAcOEtで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(80:20)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色の油として、エチル1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート及びエチル1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの混合物(2.15mmol、650mg、78%)を生成した。
スキーム1、ステップ2、方法Aに従い、上記化合物を生成した:トリメチルアルミニウムのヘプタン中2M溶液(13.2mmol、6.61mL)を、塩化アンモニウム(13.2mmol、708mg)の乾性トルエン(20mL)中懸濁液に、0℃で、アルゴン雰囲気下で、滴加した。この反応混合物を、ガスの発生がそれ以上観察されなくなるまで室温で撹拌した。エチル1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート及び1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの混合物(1.32mmol、400mg)の添加後、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を0℃に冷却し、MeOHを加え、よって必然的に撹拌を1時間室温で行った。この反応混合物を、DCMとシリカの混合物に加え、次いで空のカートリッジ上で濾過した。このカートリッジをまずDCMで溶出し、次いで溶出剤としてDCM/MeOH(80:20)を用いて溶出した。濾過及び蒸発の後、1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド及び1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミドの混合物(0.57mmol、175mg、49%)を白色固体として得た。
スキーム1、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:DBU(567μmol、86.3mg)を、1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド及び1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミドの混合物(567μモル、175mg)と、イソチオシアナトベンゼン(567μmol、76.6mg)との乾性DMF中溶液に、アルゴン下で加えた。この反応混合物を、アミジンが全部消耗されるまで、室温で撹拌した。次いで、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(567μmol、130mg)を滴加し、5分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(70:30)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色の油として、3−(1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン及び3−(1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミンの混合物(0.47mmol、190mg、83%)を生成した。
スキーム1、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:3−(1−(4−メトキシベンジル)−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン及び3−(1−(4−メトキシベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(0.39mmol、160mg)のTFA(2mL)中混合物とジクロロエタン(2mL)との溶液を、還流下で12時間撹拌した。溶媒の蒸発後の、DCMを加え、有機相をNH4OH及びブラインの飽和溶液で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(95:5)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として、3−(3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(024mmol、70mg、62%)を生成した。
3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(最終化合物1−5)
1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル及び1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
スキーム1、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:トリフェニルホスフィン(11mmol、2.9g)、(4−メトキシフェニル)メタノール(10mmol、1.4g)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(11mmol、2.6g)を3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(9.3mmol、1.0g)のDCM(40mL)中溶液に0℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相をNH4OHとブラインの飽和溶液で洗浄した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成された粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(90:10)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することより、1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル及び1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの混合物(9.3mmol、2.1g、100%)を生成した。
スキーム1、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:化合物を、実施例1、ステップ2、方法Bに従い、1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル及び1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの混合物(9.30mmol、2.1g)から調製した。反応条件:80℃で12時間。(N’−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド及び(N’−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミドの混合物2.42g(9.30mmol、100%)を得た。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム1、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:実施例2、ステップ3に従い、1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミド及び1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミドの混合物(0.30mmol、0.15g)から表題化合物を調製した。3−(1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン40mg(0.11mmol、36%)を白色固体として得た。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム1、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:表題化合物を、実施例2、ステップ4に従い、3−(1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン及び1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシミドアミドの混合物(0.11mmol、43mg)から調製した。3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン11mg(43μmol、37%)を白色固体として得た。
N−(ピリジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−12)
1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及び1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
スキーム2、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:エチル1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート及びエチル1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの混合物(2.80mmol、0.92g)と、LiOH(28.0mmol、1.20g)との水/THF(1:1、20mL)中溶液を、80℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後、水相をDCMで抽出し、次いでHClの1M溶液で、pH=1〜2まで酸性化し、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色固体として、1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及び1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物(2.33mmol、0.70g、83%)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム2、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及び1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物(2.33mmol、0.70g)と、塩化オキサリル(4.66mmol、0.41mL)と、DMF(3滴)との溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒の蒸発後、粗原料の残留物をトルエンで処理し、乾燥するまで同時蒸着することによって、1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライド及び1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドの混合物(2.33mmol、0.74g)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム2、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:TMSジアゾメタン(8.7mmol、4.3mL)の溶液を、1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライド及び1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロライドの混合物(2.33mmol、0.74g)のアセトニトリル(10mL)中溶液に0℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。HBr(9.9mmol、1.1mL、48%)を、反応混合物に0℃で加えた。この反応混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒の蒸発後、AcOEtを加え、水相を、NaOH 1M溶液で中和させた。水相をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色油として、2−ブロモ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン及び2−ブロモ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンの混合物(2.33mmol、0.88g、100%)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム2、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:2−ブロモ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン及び2−ブロモ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンの混合物(0.95mmol、0.15g)と、1−(ピリジン−2−イル)チオ尿素(1.19mmol、0.45g)とのアセトン(15mL)中溶液を、一晩還流下で撹拌した。濾過後、沈殿物をアセトン及びAcOEtで洗浄し、次いで乾燥することによって、白色固体として、4−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン及び4−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミンの混合物(0.58mmol、0.25g)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム2、ステップ5に従い、上記化合物を生成した:4−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン及び4−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミンの混合物(0.58mmol、0.25g)のTFA(3mL)中溶液を、還流下で12時間撹拌した(又は150℃で、10分間電子レンジで加熱)。溶媒の蒸発後、粗原料の残留物をNaHCO3の飽和溶液で中和させた。所期の化合物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/AcOEt(90:10)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、白色固体として、N−(ピリジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン(0.27mmol、85mg、47%)を生成した。
5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−16)
N−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
スキーム3、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(34.4mmol、8.00g)、塩化オキサリル(68.9mmol、5.92mL)及びDMF(1滴)のDCM(80mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。蒸発後、粗生成物をDCM(30mL)中に溶解し、0℃で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(103mmol、6.31g)のDCM(100mL)中溶液に加え、続いてEt3N(138mmol、19.2mL)に加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をNa2CO3(300mL)の飽和溶液でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、ベージュの固体として、N−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(33.8mmol、9.30g、98%)を生成した。
スキーム3、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:エチル臭化マグネシウム(3N、37.2mmol、12.4mL)を、N−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(33.8mmol、9.30g)のTHF(80mL)中溶液に室温で滴加し、この反応混合物を1時間撹拌した。次いでエチル臭化マグネシウム(3N、37.2mmol、12.4mL)を加え、この反応混合物を1時間撹拌した。最後に、エチル臭化マグネシウム(3N、74.4mmol、24.8mL)をさらにいくらか加え、この反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。この反応物をHCl(1N、300mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の油として、1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(32.7mmol、8.00g、97%)を生成した。
スキーム3、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(32.7mmol、8.00g)及びCuBr2(55.7mmol、12.4g)のAcOEt(130mL)中溶液を、還流下で2時間撹拌した。シリカの添加及び蒸発後、溶出剤としてDCM/MeOH(99:1)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで粗原料の残留物を精製することによって、蒸発後、無色の油として、2−ブロモ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(23.8mmol、7.70g、73%)を生成した。
スキーム3、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:2−ブロモ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(23.8mmol、7.70g)及び1−(ピリジン−2−イル)チオ尿素(26.2mmol、4.02g)のEtOH(200mL)中溶液を、還流下で一晩撹拌した。この反応物を水(200mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/AcOEt(98:2)を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、ベージュの固体として、4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチル−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(20.7mmol、7.80g、87%)を生成した。
スキーム3ステップ5に従い、上記化合物を生成した:4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチル−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(0.37mmol、140mg)のTFA(1.5mL)中溶液を、150℃で、30分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をNa2CO3の飽和溶液で中和し、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(95:5)を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Et2Oで洗浄することによって、蒸発後、白色固体として、5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(0.15mmol、38mg、40%)を生成した。
5−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−32)
N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロチアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン
スキーム4、ステップ1方法Aに従い、上記化合物を生成した:N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.38mmol、500mg)及びN−クロロスクシンイミド(1.38mmol、184mg)のDMF(3mL)中溶液を、50℃で1時間撹拌した。この反応混合物をAcOEt(250mL)で希釈し、有機相をNa2CO3の飽和溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、ベージュの固体として、N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロチアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.16mmol、460mg、84%)を生成した。
スキーム4、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロチアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.50mmol、140mg)のTFA(2mL)中溶液を、150℃で、10分間電子レンジで加熱した。溶媒の蒸発後、粗原料の残留物をNa2CO3(50mL)の飽和溶液で中和した。水相をDCM/MeOH(70:30、50mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(95:5)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Et2Oで洗浄することによって、蒸発後、白色固体として、5−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(0.25mmol、70mg、50%)を生成した。
5−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−56)
N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロチアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン
スキーム4、ステップ1、方法Bに従い、上記化合物を生成した:Select−Fluor(0.13mmol、48mg)を、4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(0.27mmol、100mg)及び2,6−ジメチルピリジン(0.27mmol、32μL)のDMF(3mL)中溶液に、0℃で少しずつ加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。次いでSelect−Fluor(0.13mmol、48mg)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、ベージュの固体を生成した。生成した粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(70:30)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、白色固体として、N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロチアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.12mmol、46mg、44%)を生成した。
スキーム4、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:N−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロチアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.12mmol、46mg)のTFA(1mL)中溶液を、140℃で、10分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をNa2CO3(10mL)及び水(20mL)の飽和溶液で中和した。水相を濾過することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(95:5)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、褐色固体として、5−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(61μmo1、16mg、51%)を生成した。
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル(最終化合物1−47)
3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソプロパンニトリル
スキーム5、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ブロモエタノン(9.70mmol、3.00g)及びシアン化カリウム(14.6mmol、948mg)の水/MeOH/THF(1:1:1)120mL中溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)で希釈し、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソプロパンニトリル(9.40mmol、2.40g、97%)を生成した。
スキーム5、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソプロパンニトリル(9.40mmol、2.40g)及び1−(ピリジン−2−イル)チオ尿素(9.40mmol、1.44g)のピリジン(30mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。この反応物を水(100mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。生成した粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(60:40)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、褐色固体として、4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル(0.93mmol、360mg、10%)を生成した。
スキーム5、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル(0.93mmol、360mg)のTFA(3mL)中溶液を、140℃で、5分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をNa2CO3(40mL)及び水(50mL)の飽和溶液で中和した。水相を濾過することによって、褐色固体を生成し、これをDMF/水で三度再結晶化することによって、オフホワイト色の固体として、4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル(0.24mmol、65mg、26%)を生成した。
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−54)
4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール
スキーム6、ステップ1:4−ヨード−1H−ピラゾール(26.3mmol、5.11g)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(29.0mmol、3.95mL)及びK2CO3(39.5mmol、5.46g)のアセトニトリル(150mL)中懸濁液を、60℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶出剤としてDCMを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として、4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール(23.2mmol、7.3g、88%)を生成した。
スキーム6、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール(6.05mmol、1.90g)、(Z)−3,3,3−トリフルオロ−1−メトキシプロプ−1−エン(18.1mmol、2.29g)、炭酸銀(6.05mmol、1.67g)、Pd(OAc)2(0.18mmol、41mg)及びPPh3(0.36mmol、95mg)のDMF(30mL)中溶液を、80℃で2日間撹拌した。HCl(1N、100mL)の添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物を水(100mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成された粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(70:30)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、ベージュの固体として、3,3,3−トリフルオロ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(3.25mmol、970mg、54%)を生成した。
スキーム6、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:3,3,3−トリフルオロ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−オン(2.51mmol、750mg)、1−(ピリジン−2−イル)チオ尿素(2.51mmol、385mg)及びヨウ素(2.51mmol、638mg)のピリジン(15mL)中溶液を、90℃で6時間撹拌した。この反応物を水(100mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(60:40)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、ベージュの固体として、4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン(1.58mmol、680mg、63%)を、生成した。
スキーム6、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン(1.58mmol、680mg)のTFA(5mL)中溶液を、150℃で、10分間電子レンジで加熱した。この反応混合物をNa2CO3(40mL)及び水(70mL)の飽和溶液で中和した。水相を濾過することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH/Et3N(94:5:1)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、ベージュの固体を生成した。次いでこの生成物を、溶出剤として水/ACN(30:70〜50:50)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、MeOHで洗浄することによって、蒸発後、オフホワイト色の固体として、4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン(0.55mmol、170mg、35%)を生成した。
5−フェニル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−55)
1−(4−メトキシベンジル)−4−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾール
スキーム7、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール(4.78mmol、1.50g)、エチニルベンゼン(6.21mmol、0.68mL)、PdCl2(PPh3)2(0.24mmol、168mg)及びCuI(0.48mmol、91mg)のジエチルアミン(30mL)中溶液を、50℃で3時間撹拌した。この反応物を水(150mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。生成した粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(80:20)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、ベージュの固体として、1−(4−メトキシベンジル)−4−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾール(3.92mmol、1.13g、82%)を生成した。
スキーム7、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:1−(4−メトキシベンジル)−4−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾール(3.12mmol、900mg)、SnCl2(12.5mmol、2.37g)及びHCl(37%、20mL)のEtOH(20mL)中溶液を90℃で一晩撹拌した。この反応物を水(100mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(96:4)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、白色固体として、2−フェニル−1−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(1.99mmol、370mg、64%)を生成した。
スキーム7、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:2−フェニル−1−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(0.54mmol、100mg)及びCuBr2(0.91mmol、204g)のAcOEt(5mL)中溶液を、還流下で4時間撹拌した。シリカの添加及び蒸発後、粗原料の残留物を、溶出剤としてDCM/MeOH(99:1)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、褐色固体として、2−ブロモ−2−フェニル−1−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(0.23mmol、60mg、42%)を生成した。
スキーム7、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:2−ブロモ−2−フェニル−1−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(0.23mmol、60mg)及び1−(ピリジン−2−イル)チオ尿素(0.23mmol、35mg)のEtOH(4mL)中溶液を、90℃で一晩撹拌した。この反応物をNa2CO3(50mL)の飽和溶液でクエンチし、水相をDCM/MeOH(90:10、50mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(96:4)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーゲルで精製することによって、蒸発後、白色固体として、5−フェニル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(53μモル、17mg、24%)を生成した。
(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−イル)メタノール(最終化合物1−57)
スキーム8に従い、上記化合物を生成した:N−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.41mmol、100mg、Co.nr.1−25)、ホルムアルデヒド(0.5mL、水中30%)及びEt3N(0.5mL)のTHF(0.5mL)中溶液を、100℃で15分間、電子レンジで加熱した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCM/MeOH(90:10)で抽出した。有機相MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤として水/ACN(80:20)を用いて、C18カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、白色固体として、(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−イル)メタノール(91μmol、25mg、22%)を生成した。
4−(3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−61)
(E)−エチル−2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノエート
スキーム9、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:エチル3−オキソペンタノエート(13.9mmol、2.00g)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(13.9mmol、1.84mL)のDMF(10mL)中溶液を、120℃で、30分間電子レンジで加熱した。溶媒の蒸発後、(E)−エチル2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノエート2.76g(13.9mmol)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
スキーム9、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:(E)−エチル−2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノエート(13.9mmol、2.76g)及びヒドラジン(13.9mmol、0.44mL)のEtOH(50mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒の蒸発後、生成した粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(80:20)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、黄色の油として、エチル3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(6.00モル、1.01g、43%)を生成した。
スキーム9、ステップ3に従い、上記混合物を生成した:エチル3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(5.95mmol、1.0g)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(6.54mmol、0.89mL)及びK2CO3(17.8mmol、2.46g)のアセトン(20mL)中懸濁液を、60℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後、水を加え、水相をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(95:5)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として、エチル5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート及びエチル3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの混合物(2.77mmol、800mg、47%)を生成した。
スキーム9、ステップ4に従い、上記混合物を生成した:LiOH(8.32mmol、356mg)の水(4mL)中溶液を、エチル5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート及びエチル3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの混合物(2.77mmol、800mg)のMeOH/THF(1:1、5mL)中溶液に加え、この反応混合物を80℃で3時間加熱した。溶媒の蒸発後、HCl 2Mを加え、水相をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって無色の油として、3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及び5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物(2.77mmol、0.70g、100%)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム9、ステップ5に従い、上記混合物を生成した:3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及び5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の混合物(2.77mmol、722mg)と、塩化チオニル(8.32mmol、0.60mL)と、DMF(数滴)とのDCM(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒の蒸発後、粗原料の残留物をトルエンで処理し、乾燥するまで同時蒸着することによって、3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−塩化カルボニル及び5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−塩化カルボニルの混合物(2.77mmol、0.77g)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム9、ステップ6に従い、上記混合物を生成した:TMSジアゾメタン(6.10mmol、3.05mL)の溶液を、3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−塩化カルボニル及び5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−塩化カルボニルの混合物(2.77mmol、0.77g)のアセトニトリル(10mL)中溶液に0℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。HBr(9.71mmol、1.1mL、48%)を0℃で反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/AcOEt(60:40)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、オフホワイト色の固体として、2−ブロモ−1−(3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン及び2−ブロモ−1−(5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンの混合物(2.37mmol、0.80g、86%)を生成した。
スキーム9、ステップ7に従い、上記混合物を生成した:2−ブロモ−1−(3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン及び2−ブロモ−1−(5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンの混合物(1.19mmol、400mg)と、1−(ピリジン−2−イル)チオ尿素(1.19mmol、182mg)とのEtOH(2.5mL)中溶液を還流下で2時間撹拌した。濾過後、沈殿物を乾燥することによって、白色固体として、4−(3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン及び4−(5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミンの混合物(1.18mmol、464mg)を生成した。この粗生成物を精製なしで使用した。
スキーム9、ステップ8に従い、上記化合物を生成した:4−(3−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン及び4−(5−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミンの混合物(1.18mmol、464mg)のTFA(0.5mL)中溶液を140℃で、5分間電子レンジで加熱した。粗原料の残留物を、Na2CO3の飽和溶液で中和し、水相をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成したオレンジ色の油を、溶出剤としてDCM/MeOH(100:0〜90:10)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、白色固体として、4−(3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(0.77mmol、209mg、65%)を生成した。
1−(3−メチル−4−(5−(フェニルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン(最終の化合物1−2)
スキーム10、方法Aに従い、上記化合物を生成した:無水酢酸(36μL、0.39mmol)及びピリジン(31μL、0.39mmol)を、3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(0.39mmol、0.10mg、Co.nr.1−1)のDCM(5mL)中溶液に室温で加えた。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。有機相を水で、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、MeOH中で粉末にすることによって、濾過及び蒸発後、白色固体として、1−(3−メチル−4−(5−(フェニルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン(0.30mmol、90mg、77%)を生成した。
2−メチル−1−(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン(最終化合物1−26)
スキーム10、方法Bに従い、上記化合物を生成した:N−(5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39mmol、100mg、Co.nr.1−16)及びEt3N(0.51mmol、0.07mL)のTHF(5mL)中冷却溶液(0℃)に、塩化イソブチリル(0.39mmol、0.04mL)を滴加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(99:1)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、オフホワイト色の固体として、2−メチル−1−(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン(0.16mmol、53mg、42%)を生成した。
4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(最終の化合物1−27)
スキーム11、方法Aに従い、上記化合物を生成した:N−(5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39mmol、100mg、Co.nr.1−16)、シアン酸カリウム(0.47mmol、18.2mg)、AcOH(2mL)及び水(50mL)の溶液を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCM/MeOH(90:10)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(98:2)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、白色固体として、4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(0.39mmol、49mg、42%)を生成した。
(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(最終化合物1−34)
スキーム11、方法Bに従い、上記化合物を生成した:N−(5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39mmol、100mg、Co.nr.1−16)、ピペリジン−1−塩化カルボニル(0.58mmol、73μL)及びDBU(0.58mmol、87μL)のTHF(4mL)中溶液を、室温で24時間撹拌した。ピペリジン−1−塩化カルボニル(0.78mmol、97μL)及びDBU(0.78mmol、116μL)の添加後、この反応混合物を4日間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、ベージュの固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(98:2)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Et2O/ペンタン(50:50)で洗浄することによって、蒸発後、白色固体として、(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.19mmol、72mg、50%)を生成した。
N−イソプロピル−4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(最終化合物1−50)
スキーム11、方法Cに従い、上記化合物を生成した:N−(5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39mmol、100mg、Co.nr.1−16)、2−イソシアナトプロパン(0.58mmol、57μL)のTHF(4mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(99:1)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Et2Oで洗浄することによって、蒸発後、白色固体として、N−イソプロピル−4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(0.25mmol、85mg、64%)を生成した。
5−メチル−4−(1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(最終化合物1−45)
スキーム12に従い、上記化合物を生成した:メタン塩化スルホニル(36μL、0.47mmol)をN−(5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39mmol、100mg、Co.nr.1−16)、Et3N(0.58mmol、81μL)のTHF(5mL)中溶液に滴加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、褐色固体を生成した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(98:2)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Et2Oで洗浄することによって、蒸発後、白色固体として、5−メチル−4−(1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(0.20mmol、66mg、51%)を生成した。
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(最終化合物2−1)
1−(4−メトキシベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
スキーム13、ステップ1に従い、上記化合物を生成した:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(7.38mmol、1.43g)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(7.38mmol、1.00mL)及びK2CO3(7.38mmol、1.02g)のアセトニトリル(10mL)中懸濁液を、80℃で5時間加熱した。水を加え、水相をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、1−(4−メトキシベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(6.68mmol、2.10g、91%)を生成した。
スキーム13、ステップ2に従い、上記化合物を生成した:Pd(PPh3)4(0.42mmol、488mg)を、1−(4−メトキシベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(4.22mmol、1.33g)、2,6−ジブロモピリジン(4.22mmol、1.00g)及びK3PO4(6.33mL)の2M溶液のDME(10mL)中溶液に加えた。この反応混合物を80℃で5時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCMを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、黄色の油として、2−ブロモ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(2.90mmol、1.00g、61%)を生成した。
スキーム13、ステップ3に従い、上記化合物を生成した:2−ブロモ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(0.58mmol、200mg)、2,5−ジフルオロアニリン(0.58mmol、58μL)及びKOtBu(0.58mmol、65mg)のトルエン(5mL)中溶液を、100℃で15時間撹拌した。この反応物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(98:2)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、オレンジ色の油として、N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.25mmol、100mg、43%)を生成した。
スキーム13、ステップ4に従い、上記化合物を生成した:N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.26mmol、100mg)のTFA(5mL)中溶液を、120℃で、10分間電子レンジで加熱した。この反応混合物にNaHCO3の飽和溶液を加え、形成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。生成した粗生成物を、溶出剤としてDCM/MeOH(95:5)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、蒸発後、褐色固体として、N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.11mmol、30mg、43%)を生成した。
LCMSは、以下の条件でWaters Micromass ZQ2996システムに記録した。
流速1mL/分を用いて、Agilent製Zorbax SB−C18カートリッジ(3.5μm、4.6×50mm)上で、逆相HPLCを実施した。使用した勾配条件は、95%A(水+0.5%のギ酸)、5%B(アセトニトリル+0.5%のギ酸)から5.0分で100%B、これを6.0分まで維持し、6.5分の時点で、初期状態と平衡させ、これを7.5分まで続ける。注入量は、5〜20μL。ES MS検出器を使用して、正と負の両イオン化モードで取得した。コーン電圧は、正と負の両イオン化モードとも、30Vであった。
流速1.5mL/分を用いて、Agilent製Zorbax SB−C18カートリッジ(1.8μm、4.6×30mm)で、逆相HPLCを実施した。使用した勾配条件は、90%A(水+0.05%のギ酸)、10%B(アセトニトリル+0.05%のギ酸)から3.5分で100%Bにし、これを3.7分まで維持し、3.8分の時点で、初期状態と平衡させ、これを4.5分まで続けた。注入量は、5〜20μL。ES MS検出器を使用した、正と負の両イオン化モードで取得した。コーン電圧は、正と負の両イオン化モードとも、30Vであった。
本発明において提供された化合物は、mGluR4のポジティブアロステリックモジュレーターである。よって、このような化合物は、オルトステリックグルタメートの認識部位に結合しているようではなく、これら自体がmGluR4を活性化することはない。代わりに、グルタメート又はmGluR4作用剤の濃度へのmGluR4の反応は、式I〜IIIの化合物が存在する場合増加する。式I〜IIIの化合物は、受容体の機能を増強するその能力によって、mGluR4での効果を発揮することが予想される。
本発明の化合物は、mGluR4 受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである。これらの活性は、蛍光Ca2+感受性色素、Fluo4−(AM)及びFluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale,CA)を用いて、組換え型ヒトmGluR4a受容体における、細胞内Ca2+濃度の変化を検出することにより試験された。
ヒトの代謝調節型グルタミン酸レセプター(hmGluR4)(受入番号NM_000841.1、NCBI Nucleotide database browser)をコード化するcDNAを、ハイグロマイシン抵抗遺伝子も含有する発現ベクターへとサブクローニングした。平行して、活性化シグナルを細胞内カルシウムフラックスへと送る再指示が可能なGタンパク質をコード化するcDNAを、ピューロマイシン抵抗遺伝子も含有する、異なる発現ベクターへとサブクローニングした。PolyFect試薬(Qiagen)を用いて、製造元の手順書に従い、これら両ベクターをHEK293細胞へとトランスフェクトし、ハイグロマイシン及びピューロマイシンでの処理を行うことにより、プラスミドの1つ又は複数の複製を安定して統合した、抗生剤抵抗性細胞の選択が可能となった。hmGluR4を発現する陽性細胞クローンは、グルタメート又は既知の選択性mGluR4オルトステリック作用剤及び拮抗剤に反応するカルシウム流の変化を測定する機能的アッセイで同定された。
ヒトのmGluR4 HEK−293細胞は、25,000細胞/穴の密度で、黒壁、透明底面の、ポリ−L−オルニチンでコーティングされた384穴プレート内での、ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100単位/mL)及びストレプトマイシン(100μg/mL)を含有する、グルタミン/グルタメートを含まないDMEM培地内での、37℃/5%CO2でのFLIPR384アッセイの24時間前にプレートから出した。
(Y=最低値+(最高値−最低値)/(1+10^((LogEC50−X)*Hill Slope)
こうして、EC50値を求めた。
表5:選択した化合物の活性データ
*表の説明:
(+):1μM<EC50<10μM
(++):500nM<EC50<1μM
(+++):EC50<500nM
本発明の配合物の典型的な配合例は以下の通りである。
活性成分 5〜50mg
ジリン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 200mgまで
水性懸濁液は、1ミリリットル当たり、活性化合物のうちの1種類を1〜5mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを50mg、安息香酸ナトリウムを1mg、ソルビトールを500mg及び水を1mLまで含有するように、経口投与用に調製する。
10容量%のプロピレングリコール及び水の中で、本発明の活性成分1.5重量%を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色石油 15g
水 100gまで
Claims (33)
- 一般式(I)による化合物、
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態
(式中、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立して、C、N、O、S及びC=Cの群から選択され、1〜3つのAm基でさらに置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール環を表し、
mは、1〜3の範囲の整数であり、
Am基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C3〜C6)アルキニル−OR1、−(C3〜C6)アルキニル−NR1R2、−(C3〜C6)アルケニル−OR1、−(C3〜C6)アルケニル−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=NR2)−NR3R4、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4及び−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=S)−NR2R3の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Amの任意の2つの基(A1及びA2)は、一緒になって、場合によって置換されている3から10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、C及びNの群から選択され、1〜3つのBn基でさらに置換されていてもよい5員のヘテロアリール環を表し、
nは、1〜3の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C3〜C6)アルキニル−OR5、−(C3〜C6)アルキニル−NR5R6、−(C3〜C6)アルケニル−OR5、−(C3〜C6)アルケニル−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=NR6)−NR7R8、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8及び−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=S)−NR6R7の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Bnの任意の2つの基(B1及びB2)は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M2は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−R9、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキル−NR9R10、−(C2〜C6)アルキル−OR9、−(C2〜C6)アルキル−SR9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R11、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R11、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR11R12及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R11の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、
(i)M2及びM3がHであり、X1、X3及びX4がCであり、X2がSであり、Y1、Y2及びY3がCであり、Y4がNHであり、m及びnが両方とも1であり、A1がHであり、B1がY1上で−CN置換されている場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできず、
ただし、
(ii)M1がアリールであり、M2がHであり、X1及びX4がCであり、X2がSであり、X3がNであり、Y1、Y2及びY3がCであり、Y4がNHであり、nが1であり、B1がY1上でアルキル置換されている場合、M3は、場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできず、
ただし、
(iii)式(I)
は、
であることはできない)。 - 式(II)を有する、請求項1に記載の化合物、
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、C、N、O、S及びC=Cの群から選択され、1から3つのAm基でさらに置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール環を表し、
mは、1〜3の範囲の整数であり、
Am基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C3〜C6)アルキニル−OR1、−(C3〜C6)アルキニル−NR1R2、−(C3〜C6)アルケニル−OR1、−(C3〜C6)アルケニル−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−OR2、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=NR2)−NR3R4、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4及び−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=S)−NR2R3の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Amの任意の2つの基(A1及びA2)は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)の任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C3〜C6)アルキニル−OR5、−(C3〜C6)アルキニル−NR5R6、−(C3〜C6)アルケニル−OR5、−(C3〜C6)アルケニル−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−OC(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−OR6、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=NR6)−NR7R8、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8及び−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=S)−NR6R7の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
Bnの任意の2つの基(B1及びB2)は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M2は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−R9、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキル−NR9R10、−(C2〜C6)アルキル−OR9、−(C2〜C6)アルキル−SR9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R11、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R11、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR11R12及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R11の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9、R10、R11及びR12は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、
(i)M2及びM3がHであり、X1がSであり、X2及びX3がCであり、m及びnが両方とも1であり、A1がHであり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできず、
ただし、
(ii)M1がアリールであり、M2がHであり、X1がSであり、X2がNであり、X3がCであり、nが1であり、B1がアルキルである場合、M3は、場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできず、
ただし、
(iii)式(I)
は、
であることはできない)。 - 式(III)を有する、請求項2に記載の化合物、
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態
(式中、
X1は、A1でさらに置換されていてもよいC又はNから選択され、
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C3〜C6)アルキニル−OR1、−(C3〜C6)アルキニル−NR1R2、−(C3〜C6)アルケニル−OR1、−(C3〜C6)アルケニル−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4及び−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=S)−NR2R3の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)の任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C3〜C6)アルキニル−OR5、−(C3〜C6)アルキニル−NR5R6、−(C3〜C6)アルケニル−OR5、−(C3〜C6)アルケニル−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8及び−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=S)−NR6R7の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、
(i)M3がHであり、X1がCであり、m及びnが両方とも1であり、A1がHであり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできず、
ただし、
(ii)M1がアリールであり、X1がNであり、nが1であり、B1がアルキルである場合、M3は、場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできない)。 - 式(III−A)を有する、請求項3に記載の化合物、
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態
(式中、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−NR3R4の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R5、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR5R6及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R5の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5及びR6は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、条件(ii)に従い、
M1がアリールであり、nが1であり、B1がアルキルである場合、M3は場合によって置換されている−S(O)2アリールであることはできない)。 - 式(III−B)を有する、請求項3に記載の化合物、
医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態
(式中、
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7及び−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員環の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、条件(i)に従い、
M3がHであり、A1がHであり、nが1であり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできない)。 - 式(III−B)を有する、請求項5に記載の化合物
(式中、
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7及び−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、アリールの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される、
ただし、条件(i)に従い、
M3がHであり、A1がHであり、nが1であり、B1が−CNである場合、M1は、−O−(C1〜C8)アルキルで場合によって置換されているアリールであることはできない)。 - 式(III−B)を有する、請求項5に記載の化合物
(式中、
A1基は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR1、−O−(C2〜C6)アルキル−OR1、−NR1(C2〜C6)アルキル−OR2、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR1−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR1、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR1R2、−(C0〜C6)アルキル−S−R1、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R1、−NR1−(C2〜C6)アルキル−S−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−S(=O)2R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−S(=O)2R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR1R2、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR2R3、−(C0〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1C(=O)−R2、−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2C(=O)−R3、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R1、−NR1−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R2、−(C0〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3、−O−(C2〜C6)アルキル−NR1−C(=O)−NR2R3及び−NR1−(C2〜C6)アルキル−NR2−C(=O)−の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R1、R2、R3又はR4)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている、3〜10員の炭素環又は複素環を形成してもよく、
nは、1〜2の範囲の整数であり、
Bn基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、−SH、−NH2及び−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−(C0〜C6)アルキル−OR5、−O−(C2〜C6)アルキル−OR5、−NR5(C2〜C6)アルキル−OR6、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−NR5−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR5、−(C1〜C6)アルキルハロ−NR5R6、−(C0〜C6)アルキル−S−R5、−O−(C2〜C6)アルキル−S−R5、−NR5−(C2〜C6)アルキル−S−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−S(=O)2R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−S(=O)2R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR5R6、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR6R7、−(C0〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5C(=O)−R6、−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6C(=O)−R7、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R5、−NR5−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R6、−(C0〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7、−O−(C2〜C6)アルキル−NR5−C(=O)−NR6R7及び−NR5−(C2〜C6)アルキル−NR6−C(=O)−NR7R8の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素であるか、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり、
R(R5、R6、R7又はR8)のうちの任意の2つの基は、一緒になって、場合によって置換されている、3〜10員環の炭素環又は複素環を形成してもよく、
M1は、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルの群から選択される、場合によって置換されている3〜10員環から選択され、
M3は、水素、又は−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R9、−(C2〜C6)アルキル−S(O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR9R10及び−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−R9の群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択され、
R9及びR10は、水素、又は−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、複素環及び−(C1〜C6)アルキルアリールの群から選択される、場合によって置換されている基の群から選択される)。 - 光学異性体として存在することができ、ラセミ混合物であるか、又は個々の光学異性体の1つ若しくは両方のいずれかである、請求項1から7までに記載の化合物。
- 3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
1−(3−メチル−4−(5−(フェニルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン
N−(2−クロロフェニル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−フェニル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−フェニルチアゾール−2−アミン
N−フェニル−3−(3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
3−(3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(ピリジン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(ピリジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン及び
4−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミンから選択される、請求項1から3までに記載の化合物、並びに医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態。 - N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−メチル−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
5−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
2−メチル−1−(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
シクロヘキシル(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン
N−シクロヘキシル−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
2−メチル−1−(4−(5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
(4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
2−メチル−1−(4−(5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
N−シクロペンチル−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
5−メチル−N−(ピラジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
N−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
5−メチル−4−(1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
N−(3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル
N−(6−エチルピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(6−クロロピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−イソプロピル−4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
N−(6−フルオロピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
5−クロロ−N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン
5−フェニル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
5−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−イル)メタノール
N−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−2−アミン
N−シクロプロピル−4−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
4−(3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
4−(2−(6−フルオロピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミドから選択される、請求項1又は2に記載の化合物、並びに医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態及びそのN−オキシド形態。 - 請求項1から10までに記載の化合物の治療有効量と、医薬として許容される担体及び/又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- その治療又は予防がmGluR4アロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物の状態を治療又は予防する方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- その治療又は予防がmGluR4ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物の状態を治療又は予防する方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 耽溺、耐性又は依存症、情動障害、例えばうつ病及び不安など、精神医学的疾患、例えば精神性障害、注意欠陥/多動性障害及び双極性障害など、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦譫妄、他の形態の神経変性、神経毒性並びに虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- パーキンソン病及び運動障害、例えば動作緩慢、固縮、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、L−ドーパ−誘発性ジスキネジア、ドーパミン作用薬誘発性ジスキネジア、運動過剰障害、ジルドゥラトゥレット症候群、静止時振戦、動作時振戦、無動症、無動−強固症候群、静坐不能、無定位運動症、固定姿勢保持困難、チック、姿勢保持障害、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病及び舞踏病様運動、痙攣、間代性筋痙攣、ヘミバリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 認知障害、すなわち、譫妄、物質誘発性持続性譫妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソンALS認知症複合、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症及び軽度の認知障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 情動障害、不安、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、対人恐怖症、他の恐怖症、物質誘発性不安障害、急性ストレス障害を治療するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 気分障害、すなわち、双極性障害(I及びII)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、物質誘発性気分障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 神経変性、神経毒性又は虚血、例えば脳卒中、脊椎損傷、脳低酸素症、脳内血腫、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦譫妄の群から選択される神経疾患を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 多発性硬化症の形態、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、進行再発型多発性硬化症から選択される炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 偏頭痛を治療するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む方法。
- てんかん及び振戦、側頭葉てんかん、例えば、慢性脳炎、外傷性脳損傷、脳卒中又は虚血など別の疾患又は傷害に続発するてんかんを治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊椎損傷、脳低酸素症又は脳内血腫から生じる炎症及び/又は神経変性を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊椎損傷、脳低酸素症又は脳内血腫から生じる感覚症状、運動症状又は認知症状を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 髄芽腫を治療するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 炎症性疼痛又は神経因性疼痛を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- グルタメート機能不全に伴う様々な代謝障害のリスクを治療若しくは予防、改善、制御又は減少させるのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 2型糖尿病を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 網膜の疾患又は障害、網膜変性症又は黄斑変性症を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 胃食道逆流性疾患(GERD)、下部食道括約筋疾患又は障害、消化管運動疾患、大腸炎、クローン病又は過敏性大腸症候群(IBS)を含めた消化管の疾患又は障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、請求項1から11までに記載の化合物/組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む方法。
- 請求項12から30までのいずれかに記載の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項1から10までに記載の化合物の使用。
- 代謝調節型グルタミン酸レセプターを画像化するためのトレーサーを調製するための、請求項1から10までに記載の化合物の使用。
- 呈味剤、香味剤、着香増強剤又は食品添加剤又は飲料添加剤としての、請求項1から10までに記載の化合物の使用。
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