JP2010530420A - Janusキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳類のJAKキナーゼ(例えばJAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2)及びPDK1を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりJAK1、JAK2、JAK3 TYK2、及びPDK1の活性を阻害する方法も提供する。本発明の1つの実施態様は、式I:
本発明は、4つの既知の哺乳類JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2)及びPDK1を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりJAK1、JAK2、JAK3、TYK2、及びPDK1の活性を阻害する方法も提供する。本発明の1つの実施態様は、式I:
Yは、N又はCR3であり;
Zは、N又はCR2であり;
R1は、水素、ハロ、シアノ、又はC1−3アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、1ないし3個のハロで置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、シアノ、又はC1−3アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、1ないし3個のハロで置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、SOmR8、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、R11、(C1−6アルキル)NR7R8、(C1−6アルキル)OR12、(C=O)NH2、NH(C=O)R12、NH(SOmR8)、N(SOmR8)2、NHCH2(C3−6シクロアルキル)、(C1−6アルキル)R11、O(C1−6アルキル)R11、CH2OR11、CH2NH(C=O)OR12であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、独立してハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;
CH2NR10CH2(C=O)NHR11、CH2NR10CH2(C=O)NHOR12、CH2NR10CH2CH2NH(C=O)OR12、CH2NR10(C=O)R12、CH2NR10CH2(C=O)R11、CH2NR10CH2(C=O)OR12、CH2NR10CH2(C=O)NHR12、CH2NR10CH2(C=O)NHR11、CH2NR10CH2(C=O)NHR11、CH2NR10CH2(C=O)NR6R7、CH2NR10CH2R11、CH2NR10R11、CH2NR10R12、CH=NOR12、CH2OCH2(C=O)NHCH2R11、CH2OCH2(C=O)R11、CH2OCH2(C=O)NHR12、CH2OCH2(C=O)NR10R12、CH2OR11、CH2O(C2−7アルキニル)、CH2OR12、CH2O(C=O)NHR12、(C=O)NR10R11、(C=O)NR10CH2R11、(C=O)R11、(C=O)NR10CH2CH2R11、(C=O)NR10R12、(C=O)NH(C1−6アルケニル)、CH(NH2)(C=O)NH2、CH(NH(C=O)CH3)((C=O)NH2)、CH(NH(C=O)OCH3)((C=O)NH2)、CH2NH(C=O)OCH3、CH2NH(C=O)SO2CH3、CH2NH(C=O)R10、CH2NH(C=O)R12、CH2(C=O)NR10R12、CH2(C=O)N(R10)(C2−6アルキニル)、C1−6アルキル(C=O)NR10R11、CHR11(C=O)NR10R12、(C=O)NR10R12、CHR11(C=O)OR12、CH2SO2R12、CH2SO2−(C1−6アルキル)−(C=O)NR10R12、CH2SO2R11、NHSO2NR10R12、SO2R12、又はR11であり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、NR6R7、CH2OR12、OP=O(CH3)2、P=O(CH3)(OCH3)、及びR11からなる群より選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよく、前記アルケニル基は、1ないし3個のハロで置換されていてもよく;
R9は、水素又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素、カルボベンゾキシ、SOmR8、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)OH、又は(C=O)Hであり;
mは、ゼロから2までの整数である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(3−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(4−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(3−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−メトキシピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(4−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−[(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル5−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピラジン−2−カルボキシラート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−カルボキシラート;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−カルボン酸;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−(3−ピリジニルアミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−({6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(アゼチジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2,5−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル4−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(4−ピリジン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−tert−ブチルフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル[4−(4−(アミノカルボニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−チエニル)フェニル]カルバメート;
5−(4−シアノフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−シクロプロピルフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−({[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
エチルN−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}グリシナート;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[({[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((3−ピロリジニルアミノ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−(((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((3−アゼチジニルアミノ)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}プロリン;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
ジエチル(1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)ホスホナート;
2−[(6−{[3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル[2−({[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}アミノ)エチル]カルバメート;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソ−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−オキソシクロペンタ−1−エン−1−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル−4−{1−[6−({3−アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;
メチル−4−{1−[6−({3−アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−ヒドロキシ−1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−3−メチル−1−モルホリン−4−イルブチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシ−2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル4−[[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](ヒドロキシ)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
2−({6−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[ヒドロキシ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[ヒドロキシ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル4−[[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
2−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[(シス)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1S)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[(トランス)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
3−C−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1,5−アンヒドロ−2−デオキシペンチトール;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピペリジン−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}(2−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバメート;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;
2−({6−[({2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]−2−オキソエチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(2−{[2−(ジメチルホスホリル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル](メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−({アセチル[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(メトキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−オキソ−2−((テトラヒドロ−3−フラニルメチル)アミノ)エトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−オキソ−2−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ)エトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((2−シクロヘキシルメチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ)エトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((2−((2−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((2−((2−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチルメチルカルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−シアノ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−エトキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ピラジン−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−イソプロポキシエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(シクロブチルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ヘプタ−3−イン−1−イルオキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1,3−オキサゾール−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ピリミジン−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(メトキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(エトキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メトキシエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(メチルスルホニル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−フルオロプロパ−2−エン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−エチル−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メチル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチル−N−(ピラジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−{[6−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチル−N−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(オキセタン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
2−[(6−{[(シアノアセチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノ−3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1,2−ジアミノ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{2−アミノ−1−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−2−オキソエチル}カルバメート;
2−({6−[1−(アセチルアミノ)−2−アミノ−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}カルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニルアミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−(ヒドロキシメチル)イソニコチンアミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
2−({6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[2−オキソ−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−[(6−{2−[(シアノメチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5−イル]アミノ}−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(メチルアミノ)−1−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](モルホリン−4−イル)アセテート;
2−{[6−(2−アミノ−1−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(ジメチルアミノ)−1−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノシクロプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−アミノ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{1,1−ジメチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(エチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(tert−ブチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(プロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(イソブチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4−ヒドロキシブチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2R,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2S,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({2−[(エチルスルホニル)メチル]ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−({6−[(エチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−({6−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル−2−((6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6’−(ヒドロキシメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−(2,3’−ビピリジン−6−イルアミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(1’−メチル−6’−オキソ−1’、6’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−6−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N,N−ジメチルニコチンアミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−オキセタン−3−イルニコチンアミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
エチル{4−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセテート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(5−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(5−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(ヒドロキシメチル)−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−アミノカルボニル}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ニコチンアミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[5−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−メチル−5−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[(アゼチジン−3−イルオキシ)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
4−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}モルホリン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−フルオロ−2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−メトキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−フルオロ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−メトキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−フルオロ−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−6−フルオロピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}カルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メトキシピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチルジメチルホスフィナート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−4−オキシド−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−4−オキシド−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}メチルホスフィナート;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(4−ピリジン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(4−ヒドロキシフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(2−ヒドロキシフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−アミノフェニル)−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,4’−ビピリジン−5−イル)−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−チオフェン−3−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−ヒドロキシ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[フルオロ(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{1−ヒドロキシ−1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[ヒドロキシ(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{ヒドロキシ[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−ヒドロキシ−1−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[{1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−tert−ブチルフェニル)−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−シアノフェニル)−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({2−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[3−(フルオロメチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(フルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
[4−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリミジン−2−イル]メチルメチルカルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリミジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(2−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−シアノピリダジン−3−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−アミノピリダジン−3−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル[3−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]アセテート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリジン−3−イルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリジン−4−イルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリミジン−5−イルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2−ピペラジン−1−イルピリジン−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{{4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル}アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−エチニル−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
[4−(4−(アミノカルボニル)−5−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−チエニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチルピバラート;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(3−クロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
本発明の化合物は、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、及びPDK1の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
方法1
本発明の化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム1に記載されている。2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド(I)を、第三級アミン塩基の存在下にベンジルオキシクロロホルマートで処理し、続いてN−ヨードスクシンイミドに暴露することにより、保護された5−ヨードチオフェンIIIを誘導する。5−ヨードチオフェンIIIを、パラジウム触媒の存在下に種々のアリール及びヘテロアリールホウ素種にカップリングさせることで、5−アリールチオフェンIVを得て、これを水素化分解により脱保護し得て、2−アミノチオフェンVを得る。次に、2−アミノチオフェンVを、置換されていてもよい適当な6員のハロゲン化された複素環(R2)と、パラジウム触媒によりカップリングさせることで、最終生成物2−アミノチオフェンVIを生成させる。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム2においても記載されている。2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド(I)を、置換されていてもよい適当な6員のハロゲン化された複素環(R2)と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、2−アミノチオフェンVIIを得て、これをN−ヨードスクシンイミドで処理することによってさらに仕上げて、ヨードチオフェンVIIIを得ることができる。このヨードチオフェンを、パラジウム触媒の存在下に、種々のアリール及びヘテロアリールホウ素種にカップリングさせて、5−位にアリール又はヘテロアリール環をもつ最終生成物チオフェンVIを得ることができる。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム3においても記載されている。アリール又はヘテロアリールアルデヒドIXを、適当なウィッティッヒ(Wittig)試薬及び塩基を用いて、1個の炭素により同族体化することができ、かつ対応するメチルエノールエーテルXを、酸性条件下に加水分解して、アリール又はヘテロアリールアセトアルデヒドXIを得ることができる。アルデヒドを、第三級アミン塩基の存在下に2−シアノアセトアミド及び硫黄と縮合させることにより、チオフェンXIIを得ることができ、これを、置換されていてもよい適当な6員のハロゲン化された複素環(R2)と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、2−アミノピリジルチオフェンVIを得ることができる。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム4においても記載されている。適当なアリール又はヘテロアリールヨウ化物XIIIを、最初にヨード−マグネシウム交換を行なうこと、次にシアン化第一銅−塩化リチウム複合体の存在下に、臭化アリルを導入することにより、臭化アリルにカップリングすることができる。得られたアリル化された芳香族XIVを、触媒量の四酸化オスミウムを用いて、化学量論的な量の再酸化剤の存在下にジヒドロキシル化して、ジオールXVを得ることができ、これを切断してアリール又はヘテロアリールアセチルアルデヒドXIを得ることができる。このアルデヒドを2−シアノアセトアミド及び硫黄と縮合させて、チオフェンXIIを得ることができ、これを、置換されていてもよい適当な6員のハロゲン化された複素環(R2)と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、2−アミノピリジルチオフェンVIを得ることができる。
本発明化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム5に記載されている。ニトロチオフェンXVIを、様々な強塩基性の条件を用いて、クロロホルムでアルキル化して、ジクロロメチル付加物XVIIを得る。酸性又は塩基性条件下でアルデヒドXVIIIに加水分解すること、それに続き、ヒドロキシルアミンと縮合させることにより、オキシムXIVを得る。遷移金属に触媒されるアミドXVへの転位と、それに続く種々のアリール及びヘテロアリールボロネートとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、官能基化されたニトロチオフェン中間体XVIを得る。ニトロ基を還元し、かつ、置換されていてもよい適当な6員のハロゲン化された複素環(R2)と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、2−アミノピリジルチオフェンVIを得ることができる。
本発明化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム6に記載されている。2−アミノチオフェン−3−ニトリル(XVII)を、第三級アミンの存在下に、2炭酸ジ−tert−ブチルで処理すること、それに続き、N−ヨードスクシンイミドに暴露させることにより、保護された5−ヨードチオフェンXIXを得る。5−ヨードチオフェンXIXを、パラジウム触媒の存在下に、種々のアリール及びヘテロアリールホウ素種とカップリングさせて、5−アリール又はヘテロアリールチオフェンXXを得ることができ、これを、酸で脱保護して、2−アミノチオフェンXXIを得ることができる。2−アミノチオフェンXXIは、次に、置換されていてもよい適当な6員のハロゲン化された複素環(R2)との、パラジウム触媒を用いたパラジウム触媒カップリングにより、2−アミノピリジルチオフェンXXIIを産生する。最後に、2−アミノピリジルチオフェンXXIIを、塩基で加水分解することにより、最終的な3−アミドチオフェン生成物VIを得る。
1.式Iの全ての最終生成物は、NMR、LCMSにより分析した。
2.中間体は、NMR及び/又はTLC及び/又はLCMSにより分析した。
3.殆どの化合物は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、及び/又はスウィッシュ(溶媒中に懸濁した後、固体を濾過する)により精製した。
4.反応の経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)及び/又はLCMSにより追跡し、かつ反応時間は例示ためにのみ示されている。
テトラヒドロフラン(200mL)中の2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド(5g、35.2mmol)の攪拌された溶液に、アルゴン下で、ジイソプロピルエチルアミン(9.52ml、54.5mmol)及びベンジルオキシカルボニルクロリド(7.53mL、52.8mmol)を添加した。60時間の攪拌の後、追加のジイソプロピルエチルアミン(9.52ml、54.5mmol)及びベンジルオキシカルボニルクロリド(7.53mL、52.8mmol)を添加した。さらなる24時間の後、懸濁液を濾過し、得られた溶液を〜30mLに濃縮し、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水との3:1混合物(40mL)、及び食塩水(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた白色固体と褐色の油との混合物を、酢酸エチル(10mL)及びヘキサン(10mL)の混合物で粉砕し、そして次に濾過により固体を収集した。真空乾燥により、標題化合物を固体として得た。
計算値C13H13N2O3S[M+H]+:277,実測値:277。
ジクロロメタン(440mL)中のベンジル[3−(アミノカルボニル)−2−チエニル]カルバメート(4.39g、15.88mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.57g、15.88mmol)を添加した。追加量のN−ヨードスクシンイミド(1.07g)を、次の60分間にわたり3回に分けて添加し、反応を完了まで進めた。暗色の反応混合物を酢酸エチル(700mL)、ヘキサン(100mL)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、150mL)、及び水酸化ナトリウム水溶液(1M、300mL)で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)及び食塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を固体として得た。
計算値C13H12IN2O3S[M+H]+:403,実測値:403。
5mLのマイクロ波用反応容器中に密閉された1,2−ジメトキシエタン(10mL)中の、ベンジル[3−(アミノカルボニル)−5−ヨード−2−チエニル]カルバメート
(250mg、0.622mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(349mg、2.21mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(21.8mg、0.031mmol)、及び炭酸ナトリウム(6.22mL、12.43mmol)の懸濁液を、真空/アルゴンフラッシュを5サイクル行なうことにより酸素をパージした。反応溶液を、バイオタージ(Biotage)マイクロウェーブにおいて、100℃で5分間加熱した。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間に分配した。層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び食塩水(2x20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、0−4% メタノール/ジクロロメタン溶出を用いて精製して、標題化合物を得た。
計算値C19H15F2N2O3S[M+H]+:389,実測値:389。
エタノール(130mL)中の、ベンジル[3−(アミノカルボニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−チエニル]カルバメート(240mg、0.618mmol)及び10%炭素上パラジウム(326mg、0.306mmol)の懸濁液を、混合物を激しく攪拌しながら、15秒間の真空/水素パージ(バルーンにより供給)フィルサイクルを5回行なうことにより、水素雰囲気下においた。反応を加熱して18時間還流し、そして次に室温に冷却した。懸濁液を濾過した;濾液を収集及び濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C11H9F2N2OS[M+H]+:255,実測値:255。
標題化合物は、中間体1工程3に記載したように、出発物質として、ベンジル[3−(アミノカルボニル)−5−ヨード−2−チエニル]カルバメート(中間体1、工程2)(300mg、0.746mmol)及び2−フルオロフェニルボロン酸(157mg、1.12mmol)から合成した。
計算値C19H16FN2O3S[M+H]+:371,実測値:371。
標題化合物は、中間体1工程4に記載したように、ベンジル[3−(アミノカルボニル)−5−(2−フルオロフェニル)−2−チエニル]カルバメート(1.39g、3.74mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H10FN2OS[M+H]+:237,実測値:237。
アルゴン下の、テトラヒドロフラン(60mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(9.79g、28.6mmol)の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(3.21g、28.6mmol)を装入して、赤色の懸濁液を得た。45分後、テトラヒドロフラン(10mL)中の2,5−ジクロロベンズアルデヒドの溶液(5g、28.6mmol)を、カニューレを介して添加し、この移送を追加(2x2.5mL)のテトラヒドロフランにより定量化させた。2時間の攪拌後、懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。ヘキサン(50mL)を添加して沈澱を得て、これを濾過により除去し、これによって2,5−ジクロロベンズアルデヒドと2−(2,5−ジクロロフェニル)ビニルメチルエーテルとの混合物を得た。粗生成物の混合物を、テトラヒドロフラン(60mL)中の、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(9.79g、28.6mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(3.21g、28.6mmol)の別の混合物中に添加し、そしてさらに2時間反応させた。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。ヘキサン(50mL)を添加して沈澱を得て、これを濾過により除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−(2,5−ジクロロフェニル)ビニルメチルエーテルを得た。
1H NMR(600MHz,DMSO)(*は、マイナーな異性体を示す):7.96(d,J=2.6Hz,1H)*,7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.42(d,J=12.9Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H)*,7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)*,7.16(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.56(d,J=7.3Hz,1H)*,5.90(d,J=12.9Hz,1H),5.44(d,J=7.3Hz,1H)*,3.82(s,3H)*,3.63(s,3H)。
2−(2,5−ジクロロフェニル)ビニルメチルエーテル(3.78g、18.61mmol)と、ジオキサン中の塩化水素(4M、34.9mL、140mmol)との溶液を、30分間攪拌し、そして次に、ジエチルエーテル(50mL)で希釈した。反応混合物を水浴中に置いた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)を添加した(注意:ガス発生)。2層を分離し、そして有機層をリン酸緩衝水溶液(1M、pH=8、20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):9.65(t,J=0.9Hz,1H),7.47(m,2H),7.37(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),3.93(s,2H)。
コンデンサーを具備した100mLフラスコ内の、エタノール(35mL)中の、(2,5−ジクロロフェニル)アセトアルヒド(3.34g、17.67mmol)、2−シアノアセトアミド(1.485g、17.67mmol)、硫黄(0.567g、17.67mmol)、及びモルホリン(1.539mL、17.67mmol)の懸濁液を、真空/アルゴンフラッシュの3サイクルでアルゴン雰囲気下に置き、そして次に70℃に加熱した。14時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。粗油を、酢酸エチル(140mL)、イソプロピルアルコール(10mL)、及びクエン酸水溶液(1M、25mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を、水(25mL)、5:1の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液食塩水(30mL)、及び食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。黄色の粗固体をジクロロメタンで粉砕して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.63(s,1H),7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.32(bs,1H),7.25(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.84(bs,1H)。
標題化合物を、中間体3工程1に記載の一般的な方法に従い、出発物質としての2,4,6−トリフルオロベンズアルデヒド(5g、31.2mmol)から調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO)(*は、マイナーな異性体を示す):7.22(d,J=13.2Hz,1H),7.14(m,2H),7.08(m,2H)*,6.44(d,J=6.8Hz,1H)*,5.57(d,J=13.2Hz,1H),5.02(d,J=6.2Hz,1H)*,3.64(s,3H),3.62(s,3H)*。
標題化合物を、中間体3工程2に記載の一般的な方法に従い、出発物質としての1,3,5−トリフルオロ−2−[(E,Z)−2−メトキシビニル]ベンゼン(5.87g、31.2mmol)から調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):9.63(s,1H),7.18(m,2H),3.84(s,2H)。
標題化合物を、中間体3工程3に記載の一般的な方法に従い、出発物質としての(2,4,6−トリフルオロフェニル)アセトアルデヒド(3.64g、20.9mmol)から調製した。
計算値C11H8F3N2OS[M+H]:273,実測値:273。
シアン化銅(I)(0.854g、9.54mmol)及び塩化リチウム(0.809g、19.08mmol)を含有する100mLフラスコを、真空下に置き、150℃で90分間加熱し、そして室温に冷却した。テトラヒドロフラン(75mL)中のメチル4−ヨードベンゾアート(12.5g、47.7mmol)の溶液を含有する500mLフラスコを、アルゴン下で、−25℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体(49.1mL、1M、49.1mmol)を、16分間にわたり、内部温度を−20℃以下に維持しながら添加した。45分後、シアン化銅(I)及び塩化リチウムを、超音波処理によってテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、そして得られた溶液を、カニューレにより透明な橙色の反応混合物に移した。さらに25分後、臭化アリル(4.13mL、47.7mmol)を、10分間にわたり、反応温度を−15℃未満に維持しながら添加し、そして次に、反応を5℃で24時間保持した。次に、60mLの、9:1のNH4Cl(飽和):NH3(飽和)を、続いて50mLの水及び200mLのジクロロメタンを添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水100mLで洗浄し、そして次に、100mLのジクロロメタン及び100mLのクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水150mLで洗浄し、MgSO4及びNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、油及び固体を得た。綿栓を通して油を濾過し、次にフラスコ全体をヘキサン(4x2mL)ですすいだ;これらのすすぎ液は、綿を通して濾過した後に、油と合わせた。この溶液を濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),5.93(m,1H),5.07(m,1H),5.05(m,1H),3.79(s,3H),3.41(d,J=6.7Hz,1H)。
テトラヒドロフラン(37mL)中のメチル4−アリルベンゾアート(5.66g、32.1mmol)の溶液に、0℃においてアルゴン雰囲気下に、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム(3M、26.8mL、80mmol)の溶液を装入した。反応混合物を室温に温め、さらなる4時間後、これを0℃に冷却し、この時点で飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を徐々に添加し、続いてジエチルエーテル(100mL)を添加した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),5.90(m,1H),5.02(m,1H),4.99(m,1H),4.88(s,1H),3.27(m,2H),1.35(s,6H)。
アセトン(11mL)及び水(22mL)中の、2−(4−アリルフェニル)プロパン−2−オール(5.53g、31.4mmol)及びN−メチルモルホリンN−オキシド(3.86g、32.9mmol)の二相混合物に、四酸化オスミウム(3.14mL、0.157mmol)を、激しく攪拌しながら添加した。24時間後、亜ジチオン酸(0.15g)、フロリジル(1.5g)、及び水(8mL)を添加して、さらに15分間攪拌した後、セライトのパッドを通して濾過した。フィルタ―をアセトン(2x5mL、次に2x10mL)で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮してアセトンを除去した。残留液を、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(20mL)、及び塩化水素水溶液(1M、20mL)で希釈し、層を分離し、そして酸性(pH=1)の水層を、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を、3:1 水:食塩水(12mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、及び食塩水(10mL)で洗浄した。水層を合わせ、固体塩化ナトリウムを用いて90分間の攪拌により飽和し、そして次に、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5−20% メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標題化合物を油として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),4.86(s,1H),4.50(t,J=5.7Hz,1H),4.47(d,J=5.3Hz,1H),3.55(m,1H),3.23(m,2H),2.67(dd,J=13.8,8.8Hz,1H),2.43(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),1.35(s,6H)。
水(85mL)及びジエチルエーテル(170mL)中の3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロパン−1,2−ジオール(5.44g、25.9mmol)の二相混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(11.07g、51.7mmol)を装入して、激しく2時間攪拌した。次に反応混合物を、ジエチルエーテル(50mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)との間に分配して、層を分離した。水層をジエチルエーテル(2x100mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残留水を除去するため、濃縮された物質をジクロロメタン(70mL)中に溶解し、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):9.63(t,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),4.95(s,1H),3.68(d,J=2.0Hz,2H),1.35(s,6H)。
標題化合物は、[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アセトアルデヒド(3.65g、20.5mmol)を出発物質として使用して、中間体3工程3の一般的なチオフェン合成法に従って調製した。
計算値C14H17N2O2S[M+H]+:277,実測値:277。
臭化アリル(4.33mL、50mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)及びジエチルエーテル(25mL)中の臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(50mmol)の溶液に滴下添加した。16時間後、反応懸濁液をジエチルエーテル(100mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で希釈した。層を分離して、有機層を水(25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.18(m,2H),7.08(d,2H),5.90(m,1H),5.03(m,1H),5.00(m,1H),3.32(d,J=6.7Hz,2H)。
標題化合物を、中間体5工程3の方法に従い、1−アリルー4−フルオロベンゼン(3.76g、27.6mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.18(m,2H),7.02(m,2H),4.52(m,2H),3.55(m,1H),3.25(m,1H),3.21(m,1H),2.72(dd,J=13.7,4.6Hz,1H),2.46(m,1H)。
標題化合物を、中間体5工程4の方法に従い、3−(4−フルオロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(3.69g、21.7mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):9.63(t,J=1.8Hz,1H),7.24(m,2H),7.14(m,2H),3.78(d,J=1.5Hz,2H)。
標題化合物を、中間体3工程3の一般的なチオフェン合成法に従い、(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(2.93g、21.2mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H10FN2OS[M+H]+:237,実測値:237。
標題化合物を、中間体5工程3の方法に従い、1−アリルー4−クロロベンゼン(6.19g、40.6mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.24(d,2H),7.18(d,2H),4.56(m,2H),3.55(m,1H),3.26(m,1H),3.21(m,1H),2.72(dd,1H),2.46(m,1H)。
標題化合物を、中間体5工程4の方法に従い、3−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(5.42g、29.0mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):9.63(t,1H),7.36(d,2H),7.22(d,2H),3.77(d,2H)。
標題化合物を、中間体3工程3の一般的なチオフェン合成法に従い、(4−クロロフェニル)アセトアルデヒド(4.04g、26.1mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H10ClN2OS[M+H]+:253,実測値:253。
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(147g、0.48mol)を、テトラヒドロフラン(1.5L)中に、アルゴン雰囲気下で懸濁し、そして0℃に冷却し、t−BuOK(51.6g、0.46mol)を分割添加した。次いで、テトラヒドロフラン(500mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(40.6g、0.2mol)の溶液を、反応混合物に添加した。この溶液を、室温で1時間攪拌した。溶液を氷水に注入し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を脱水し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.2−7.3(m,3H),6.2(d,1H),5.8(d,1H),3.7(s,3H)。
テトラヒドロフラン(666mL)中の化合物2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ビニルメチルエーテル(115.5g、0.5mol)の溶液に、−78℃において、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mを240mL、0.6mol)を添加し、そして得られた混合物を、−78℃で1時間攪拌した。反応混合物に、テトラヒドロフラン(283mL)中のアセトン(37.7g、0.65mol)の溶液を滴下添加した。次いで、反応溶液を徐々に0℃に温め、30分間攪拌し、そして次に室温で30分間攪拌した。水(300mL)を添加して、反応をクエンチした。二相の混合物を、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を脱水し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.9−7.3(m,3H),6.2(d,1H),5.8(d,1H),3.73(s,3H),1.55(s,6H)。
アセトン(5mL)中の2−{3−フルオロ−4−[2−メトキシビニル]フェニル}プロパン−2−オール(100mg、0.48mmol)の室温の溶液に、4M 塩酸水溶液(5mL、20mmol)を滴下添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。混合物を次に、25mLの水及び50mLのジエチルエーテルで希釈した。水相をジエチルエーテル(2x)で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.76(s,1H),7.14−7.28(m,3H),3.73(s,2H),1.57(s,6H)。
無水ジメチルホルムアミド(240mL)中の[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アセトアルデヒド(74.5g、0.38mol)の溶液を、2−シアノアセトアミド(44.5g、0.53mmol)及び硫黄(17g、0.53mmol)で処理した。反応混合物に、氷浴を使用してトリエチルアミン(53.6g、0.53mmol)を滴下添加し、結果として生じる発熱量を制御した。反応を室温で一晩攪拌し、次いで、氷水(800mL)及び酢酸エチル(80mL)の混合物に注入した。形成されたエマルジョン及び不溶性物質を濾過した。濾液を、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機層を真空濃縮し、そして得られた残渣を、先の濾過からのフィルターケークと合わせた。この合わせた物質を、酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.55(s,4H),7.46(s,4H),7.41(t,1H),6.23−6.26(br,2H),5.11(s,1H),1.39(s,6H).計算値C14H16FN2O2S[M+H]+:295;実測値295。
無水テトラヒドロフラン(300mL)中のジイソプロピルアミン(93mL、0.66mol)の溶液に、−50℃において、n−BuLi(212mL、ヘキサン中2M、0.53moL)を滴下添加した。溶液を、室温で30分間攪拌した。この溶液を次に、無水テトラヒドロフラン(900mL)中の1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(84g、0.44mol)の冷却された(−75℃)溶液に、滴下添加した。混合物を、−78℃で1時間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド(63.6mL、0.82mol)を添加し、そして混合物を2時間攪拌した。冷却浴を除去して、混合物を徐々に室温に温めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして冷却した1M 塩酸水溶液(1L)に注入した。水相を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた相を脱水し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶化して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),7.66(d,2H)。
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1133g、3.7mol)を、アルゴン雰囲気下に、テトラヒドロフラン(7.0L)中に懸濁し、そして氷水冷却を用いて攪拌した。t−BuOK(397g、3.54mol)を、分割添加した。次いで、テトラヒドロフラン(2.7L)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(340g、1.54mol)の溶液を添加し、そして反応を室温で6時間攪拌した。溶液を次に、氷水に注入し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を脱水し、そして真空濃縮した。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(d,2H),6.30(d,0.3H),5.70(d,0.6H),5.10(d,0.3H),3.75(s,3H)。
メチルtert−ブチルエステル(300mL)中の2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)ビニルメチルエーテル(45g、0.18mol)の冷却された(−78℃)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5Mを75mL、0.19mol)を添加し、そして混合物を−78℃で1時間攪拌した。メチルtert−ブチルエーテル(100mL)中のアセトン(13.6g、0.24mol)の溶液を、反応混合物に滴下添加し、そして得られた溶液を−78℃で2時間攪拌した。水(90mL)を添加して、反応をクエンチした。得られた二相の混合物を、酢酸エチル(2x)で抽出した。この有機層を脱水し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.35(d,1H),6.96(d,2H),5.72(d,1H),3.72(s,3H),1.50(s,6H)。
アセトン(25mL)中の2−{3,5−ジフルオロ−4−[2−メトキシビニル]フェニル}プロパン−2−オール(5.0g、22mmol)の溶液を、4M 塩酸水溶液(25mL、100mmol)に、氷水冷却により10℃未満の温度を維持しながら添加した。次に、混合物を室温で6時間攪拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(2x)で抽出し、そして合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで有機層を脱水し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),7.00(d,2H),3.72(s,2H),1.50(s,6H)。
無水ジメチルホルムアミド(250mL)中の[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アセトアルデヒド(84.5g、0.395mol)の溶液を、2−シアノアセトアミド(36.5g、0.434mol)及び硫黄(13.9g、0.434mol)で処理した。反応混合物に、トリエチルアミン(43.8g、0.434mol)を、氷浴を用いて熱発生を制御しながら滴下添加した。反応を室温で一晩攪拌し、そして次に、氷水(2500mL)及び酢酸エチル(50mL)の混合物に注入した。エマルジョンが形成し、そして不溶性物質を濾過した。濾液を、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を脱水し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、先の濾過からのフィルターケークと合わせた。この合わせた物質を、酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.50(s,4H),7.18(d,2H),6.70−6.90(br,1H),5.25(s,1H),1.40(s,6H)。計算値C14H15FN2O2S[M+H]+:313;実測値313。
DMF(110mL)中の、2−ブロモ−5−ニトロチオフェン(29g、139mmol)及びクロロホルム(12.37mL、153mmol)の溶液を、THF(225mL)/DMF(180mL)中の、カリウムtert−ブトキシド(62.6g、558mmol)の溶液に滴下添加した。添加の間、内部温度をモニターして、<−60℃に維持した。添加完了時に、反応を−78℃で30分間攪拌した。2N HClを添加し、そして生成物をEtOAc(3x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を褐色の油として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.88(s,1H),7.70(s,1H)。
5−ブロモ−3−(ジクロロメチル)−2−ニトロチオフェン(60.5g、208mmol)及び塩化亜鉛(113g、832mmol)を、還流中のギ酸(800mL)の中で一晩攪拌した。室温に冷却後、水を添加し、そして生成物をEtOAc(4x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):10.27(s,1H),7.66(s,1H)。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボアルデヒド(22.5g、95mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(6.96g、100mmol)、及び酢酸ナトリウム(8.21g、100mmol)を、エタノール(225mL)中で、室温において一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和NaHCO3を添加し、そして生成物をEtOAc(3x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の固体として得た。
計算値C5H4BrN2O3S[M+1]+:251,253,実測値:251,253。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボアルデヒドオキシム(45g、179mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.73g、14.34mmol)、dppe(1.428g、3.58mmol)、及びRu(PPh3)3(CO)H2(3.29g、3.58mmol)を、トルエン(750mL)中に取った。フラスコを排気し、そしてN2(3x)をバックフィル(back−filled)した後、N2下に、111℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−100% EtOAc−トルエン)により直接精製して、EtOH−ヘキサンからの再結晶化の後に、標題化合物を褐色の針として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.52(s,1H)。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(1g、3.98mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.236g、4.38mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.230g、0.199mmol)を、THF(14mL)/2N NaCO3(6mL)中に取った。反応を、80℃で一晩攪拌した。室温にし、得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、EtOH中で粉砕して、標題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):8.13(s,1H),8.10(d,2H),7.99(d,2H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),3.25(s,3H)。
ニトロ還元、方法A: 5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(0.96g、2.94mmol)及び、Vをドープした(doped)Pt/C(0.191g、0.029mmol)を、MeOH(60mL)中で、H2のバルーン下に、室温で90分間攪拌した。触媒を、セライトを通した濾過により除去し、これを次にDMFで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をEtOH中で粉砕して、標題化合物を暗褐色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.81(m,3H),7.70(s,2H),7.53(d,2H),7.31(br s,1H),6.89(br s,1H),3.15(s,3H)。
計算値C12H13N2O3S2[M+H]+:297,実測値:297。
2,5−ジブロモピリジン(2g、8.44mmol)を、バイアルに入れ、これを排気し、そしてアルゴンで3回バックフィルした。次に、無水ジオキサン(8.4mL)を添加して、懸濁液を攪拌した。別のバイアル内で、2−メチルプロパンニトリル(0.76ml、8.44mmol)を、ナトリウム1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド(トルエン中0.6Mを28.1ml、16.9mmol)の溶液に添加した。これを10分間攪拌し、次に懸濁液に添加した。反応を、70℃で1.5時間加熱した。これを次に、室温に冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−75%酢酸エチル)により精製を行ない、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.75(d,1H),8.16(dd,1H),7.60(d,1H),1.70(s,6H)。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(300mg、1.33mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(355mg、1.40mmol)、ジクロロビス−(1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン)パラジウム−ジクロロメタン付加物(54.4mg、0.067mmol)、及び酢酸カリウム(392mg、4.00mmol)を、脱気したジオキサン(9ml)中に取った。この懸濁液を、80℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、メタノール及び1N 塩酸(3mL)中に取り、そしてこの溶液を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液中に取り、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて減圧下に濃縮し、そして得られた固体を、逆相HPLCにより精製して、標題化合物の混合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
該ボロン酸のMS:計算値C9H12BN2O2[M+H]+:191,実測値:191。
トリフルオロ酢酸塩としての2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]プロパンニトリル及び[6−(1−シアノ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸の混合物(260mg、合わせて約0.673mmol)、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(169mg、0.673mmol)(中間体10、工程4)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38.9mg、0.034mmol)を、充分に脱気したテトラヒドロフラン(2.7ml)及び充分に脱気した2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.7ml)中に溶解した。反応を、70℃で4時間攪拌した。これを次に、室温に冷却し、酢酸エチル中に取り、そして水(2x)及び食塩水(2x)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C14H13N4O3S[M+H]+:317,実測値:317。
ニトロ還元、方法B: 5−[6−(1−シアノ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(95mg、0.29mmol)、及び塩化鉄(III)(2.33mg、0.014mmol)を、バイアルに入れた。バイアルを排気し、そしてアルゴンで3回バックフィルした。脱気したメタノール(4.1mL)を添加し、そして溶液を65℃で10分間加熱した。次いで、ヒドラジン水和物(0.04mL、0.86mmol)を添加し、そして反応を65℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を、真空濃縮した。残渣を、水及び酢酸エチル中に取った。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.82(d,1H),7.80(dd,1H),7.73(s,1H),7.64(s,2H),7.57(d,1H),1.70(s,6H)。
1,4−ジブロモベンゼン(3.3g、13.99mmol)及び2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.91mL、14.27mmol)を、THF(60mL)中に取り、そして−78℃に冷却後、t−BuLi(16.46mL、28.0mmol)を滴下添加した。−78℃で40分間攪拌した後、追加のt−BuLi(16.46mL、28.0mmol)を添加した。30分後、オキセタン−3−オン(1.01g、13.99mmol)を添加し、そして反応混合物を、90分にわたり室温とした。水を、続いて飽和NH4Clを添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6−50% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.67(d,2H),7.59(d,2H),6.38(s,1H),4.74(d,2H),4.60(d,2H),1.26(s,12H)。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(1.44g、5.74mmol)、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキセタン−3−オール(1.821g、6.60mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.331g、0.287mmol)を、THF(25mL)/2N Na2CO3(10mL)中に取り、そして反応混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和NH4Cl及びEtOAcを添加した。得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、5−[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミドを、褐色の固体として得た(バッチ1)。濾液から有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そしてシリカゲル上に負荷しながら真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12−100% EtOAc−ヘキサン、続いて0−10% MeOH−EtOAc)により精製して、標題化合物を、EtOHからの再結晶化後に橙色の固体として得た(バッチ2)。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ8.11(s,1H),7.86(m,3H),7.73(s,1H),7.69(d,2H),6.48(s,1H),4.76(d,2H),4.65(d,2H)。
標題化合物を、ニトロ還元のための一般的な方法、実施例10、工程6の方法Aに従い、5−[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(1.284g、4.01mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):7.54(s,1H),7.52(d,2H),7.45(s,1H),7.37(d,2H),7.25(br s,1H),6.79(br s,1H),6.30(s,1H),4.72(d,2H),4.64(d,2H)。
1,4−ジブロモベンゼン(2g、8.48mmol)をTHF(35mL)中に取り、そして−78℃に冷却した後、n−BuLi(3.39mL、8.48mmol)を滴下添加した。−78℃で30分間攪拌した後、オキセタン−3−オン(0.611g、8.48mmol)を添加し、そして反応を室温に1時間温め、その時点で、水及び飽和NH4Clを添加して、生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6−50% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.53(d,2H),7.48(d,2H),4.88(d,2H),4.84(d,2H),2.63(s,1H)。
3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−オール(1.55g、6.77mmol)を、DCM(100mL)中に取り、そして−78℃に冷却した。DAST(1.073mL、8.12mmol)を添加し、そして混合物を−78℃で90分間、続いて0℃で20分間攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、そして生成物をDCM(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.55(d,2H),7.42(d,2H),5.08(dd,2H),4.80(dd,2H)。
20mLのマイクロウェーブバイアル内で、3−(4−ブロモフェニル)−3−フルオロオキセタン(0.35g、1.515mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.404g、1.590mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.062g、0.076mmol)、及び酢酸カリウム(0.446g、4.54mmol)を、ジオキサン(10mL)中に取った。混合物を、80℃で4時間攪拌した。飽和NH4Clを添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−20% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.86(d,2H),7.55(d,2H),5.09(dd,2H),4.85(dd,2H),1.33(s,12H)。
標題化合物を、中間体10、工程5の一般的な方法に従い、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(0.31g、1.23mmol)及び2−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.378g、1.36mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ8.12(s,1H),7.94(d,2H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.65(d,2H),4.93(m,4H)。
標題化合物を、中間体10、工程6の一般的な方法に従い、5−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(272mg、0.84mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C14H14FN2O2S[M+H]+:293,実測値:293。
標題化合物を、中間体10、工程5の一般的な方法に従い、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(0.5g、1.992mmol)及び(4−アセチルフェニル)ボロン酸(0.392g、2.390mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,DMSO):8.12(s,1H),8.00(m,4H),7.88(s,2H),2.58(s,3H)。
5−(4−アセチルフェニル)−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(0.21g、0.723mmol)を、MeOH(4mL)中に取り、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.027g、0.723mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。水を添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.7(d,2H),7.68(s,1H),7.43(d,2H),5.26(d,1H),4.73(m,1H),1.30(t,3H)。
標題化合物を、中間体10、工程6の一般的な方法に従い、5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(198mg、0.68mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C13H15N2O2S[M+H]+:263,実測値:263。
標題化合物を、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(2.50g、9.96mmol)及び4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]モルホリン(2.89g、9.96mmol)から、中間体10、工程5に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値C14H15N4O4S[M+H]+:335,実測値:335。
標題化合物を、5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(2.77g、8.28mmol)から、中間体11、工程4に記載の一般的な方法(ニトロ還元法B)に従って調製した。
計算値C14H17N4O2S[M+H]+:305,実測値:305。
1,1’−スルホニルジエチレンジビニルスルホン(25g、21.18mmol;プロパン−2−オール中0.02M)を、4−ブロモアニリン(36.44g、21.18mmol;プロパン−2−オール/水、1:1中0.01M)の攪拌された還流中の溶液に滴下添加した。反応混合物を、48時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして沈澱を濾過により収集し、水で、続いてヘキサン/ジエチルエーテル(1:1)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。母液を、減圧下に半分の体積に濃縮し、室温に冷却し、そして沈澱を収集し、かつ上記のように洗浄した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.1(t,4H,J=5.68),3.81(t,4H,J=5.24),6.79(d,2H,J=9.04),7.38(d,2H,J=9.0)。
4−(4−ブロモ−フェニル)−チオモルホリン1,1−ジオキシド(46g、159mmol)を、ジオキサン(1L)中に溶解した。続いて、ビスピナコラトジボロン(60.6g、239mmol)及びPdCl2(dppf)2(5.82g、7.9mmol)を添加し、そして攪拌しながらアルゴンで脱気した。反応混合物を、50℃で30分間温め、そして酢酸カリウム(46.7g、47mmol)を添加した。得られた反応混合物を、3時間還流した。反応混合物を、室温に冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(800mL)中に溶解した。酢酸エチル層を水(2x250mL)で洗浄して、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濾過した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いて精製した。減圧下に溶媒を除去して、生成物を黄色がかった白色固体として得た。固体を、ヘキサン/ジエチルエーテル(1:1)で洗浄して、標題化合物の純粋な白色固体を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(s,12H),3.1(t,4H,J=5.32),3.92(t,4H,J=5.12),6.86(d,2H,J=8.64),7.73(d,2H,J=8.6)
標題化合物を、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(300mg、1.20mmol)及び4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]チオモルホリン1,1−ジオキシド(403mg、1.20mmol)から、中間体10、工程5に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値C15H16N3O5S2[M+H]:382,実測値:382。
標題化合物を、5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(366mg、0.96mmol)から、中間体10、工程6に記載の一般的な方法(ニトロ還元法A)に従って調製した。
計算値C15H18N3O3S2[M+H]:352,実測値:352。
封管に、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.79ml、15.5mmol)、Pd2(dba)3(0.85g、0.93mmol)、X−PHOS(2.22g、4.66mmol)、及び炭酸カリウム(4.73g、34.2mmol)を装入した。管を排気して、アルゴン3xでバックフィルした。充分に脱気したtert−アミルアルコール(51mL)を添加し、直後にモルホリン(2.71ml、31.1mmol)を添加した。次に管を密閉して、100℃の油浴中に置き、そして一晩攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル及び水中に取った。水層を、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−17% ジエチルエーテル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ6.61(m,2H),6.49(m,1H),3.68(m,4H),3.14(m,4H)。
テトラヒドロフラン(43.5ml)中のジイソプロピルアミン(2.4ml、16.8mmol)の、−78℃の溶液に、n−ブチルリチウム(9ml、14.4mmol)を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、そして次に−78℃に再冷却した。テトラヒドロフラン(15ml)中の4−(3,5−ジフルオロフェニル)モルホリン
(2.6g、13.1mmol)の溶液を、滴下添加した。−78℃で30分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル(4.4ml、39.4mmol)を滴下添加した。反応を、室温に一晩温めた。次いで、反応を2N 塩酸水溶液でクエンチし、そして室温で10分間攪拌した。二相の混合物を、次に、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして真空濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
計算値C10H13BF2NO3[M+H]:244;実測値244。
標題化合物を、中間体10、工程5に記載のように、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(582mg、2.32mmol)及び
(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)ボロン酸(TFA塩)(830mg、2.33mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.38(s,1H),6.89(d,2H),3.69(m,4H),3.33(m,4H)。
標題化合物を、中間体11、工程4(ニトロ還元法B)に記載のように、5−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(292mg、0.79mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C15H16F2N3O2S[M+H]:340;実測値340。
CH2Cl2(12mL)中の、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.20g、5.55mmol、Tetrahedron Lett.2000年、第41巻、p.4335の方法に従って調製)及び2,6−ルチジン(1.29mL、11.11mmol)の溶液に、TBSOTf(1.91mL、8.33mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応を水で希釈し、そしてCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機層を、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、シリカゲル(0−10% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C14H25BrNOSi[M+H]+330,実測値330。
THF(30mL)中の5−ブロモ−2−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)ピリジン(1.63g、4.93mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、続いてn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.17mL、5.43mmol)を添加した。−78℃で5分後、THF(5.0mL)中の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.31mL、6.41mmol)を滴下添加し、そして反応を−78℃で10分間維持した。反応を室温に温め、飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.65(dd,1H),7.97(dd,1H),7.61(dd,1H),1.49(s,6H),1.26(s,12H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(602mg、2.40mmol)、2−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(905mg、2.40mmol)、及びPd(PPh3)4(139mg、0.12mmol)を、バイアル中で合わせ、そして排気/窒素でバックフィルした。THF(5.6mL)及び2N Na2CO3(2.4mL)を添加し、そして反応を90℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー(10−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C19H28N3O4SSi[M+H]+422,実測値422。
THF(10mL)中の5−[6−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(665mg、1.58mmol)の溶液に、AcOH(0.36ml、6.13mmol)及びTBAF(THF中1.0M、6.31mL、6.31mmol)を添加した。密閉反応を、90℃で18時間攪拌した。追加のAcOH(0.361ml、6.13mmol)及びTBAF(6.31mL、6.31mmol)を添加し、そして反応を、90℃でさらに24時間攪拌した。褐色の溶液を室温に冷却し、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水(2x)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー(50−100% EtOAc/ヘキサン)により、黄色の残渣を得て、これをEt2Oで粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として単離した。
計算値C13H14N3O4S[M+H]+308,実測値308。
MeOH(20mL)中の5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(245mg、0.80mmol)に、0.6% Vをドープした3% Pt/C(52mg、8.0μmol)を添加した。反応を、水素バルーン下に、室温で4時間攪拌した。溶液をMeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、そして蒸発させて、標題化合物を灰色の固体として得た。
計算値C13H16N3O2S[M+H]+278,実測値278。
標題化合物を、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(2.0g、7.97mmol)及び2−クロロ−5−ピリジンボロン酸(1.25g、7.97mmol)から、中間体10、工程5に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値C10H7ClN3O3S[M+H]:284,実測値:284。
5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(300mg、1.06mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(352mg、1.69mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61.1mg、0.05mmol)を、テトラヒドロフラン(8.5ml)及び2M 炭酸ナトリウム(2.1ml)中に溶解し、そして混合物を窒素で5分間バブリングした。次に、反応をマイクロウェーブにて、150℃で15分間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水に注入し、そして酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機分画を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C14H12N5O3S[M+H]:330,実測値:330。
標題化合物を、5−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(86mg、0.26mmol)から、中間体11、工程4(ニトロ還元法B)に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値C14H14N5OS[M+1]:300,実測値:300。
5−ニトロ−2−チオフェンカルボン酸(7.50g、43.3mmol)、NH4Cl(6.95g、130mmol)、HOBT(8.62g、56.3mmol)、及びEDC(12.46g、65.0mmol)を、DMF(100mL)及びDIEA(15.13mL、87.0mmol)と合わせた。反応を、室温で一晩攪拌した。褐色の溶液を濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。固体残渣を、CH2Cl2で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C5H5N2O3S[M+H]+173,実測値173。
5−ニトロチオフェン−2−カルボキサミド(5.80g、33.7mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75mL、560mmol)と合わせ、そして120℃で一晩攪拌した(10mLのDMFを添加して、出発物質の溶解を助けた)。赤褐色の溶液を室温に冷却し、この時点で溶液から固体が沈澱した。固体を濾過により単離し、Et2Oで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を黄褐色の結晶として得た。
計算値C8H10N3O3S[M+H]+228,実測値228。
N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチレン]−5−ニトロチオフェン−2−カルボキサミド(7.00g、30.8mmol)を、AcOH(70mL)及びヒドラジン水和物(65重量%、2.76mL、37.0mmol)と合わせ、そして90℃で1.5時間攪拌した。黄色の溶液を室温に冷却し、そして濃縮した。得られたスラリーを、CH2Cl2及び飽和NaHCO3で希釈し、そして攪拌した。黄色の沈澱を濾過により単離し、そして乾燥させて標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C6H5N4O2S[M+H]+197,実測値197。
DMF(50mL)中の、3−(5−ニトロ−2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(6.00g、30.6mmol)、DIEA(6.94mL、39.8mmol)、及びDMAP(374mg、3.06mmol)の溶液に、SEM−Cl(5.97mL、33.6mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2つの位置異性体生成物を分離した。より極性のある(Rfの低い)バンドは、3−(5−ニトロ−2−チエニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾールに相当し、より極性のない(Rfの高い)バンドは、5−(5−ニトロ−2−チエニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾールに相当した(双方ともオフホワイトの固体として得られた)。
計算値C12H19N4O3SSi[M+H]+327,実測値327。
THF(50mL)中の、t−BuOK(9.07g、81mmol)の溶液を、−78℃に冷却した後、DMF(70mL)を添加した。DMF(35mL)中の、3−(5−ニトロ−2−チエニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(6.60g、20.22mmol)及びCHCl3(1.79mL、22.24mmol)の溶液を、1時間にわたり滴下添加した。添加完了後、反応を−78℃で30分間攪拌し、2N HClでクエンチし、室温に温め、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C13H19Cl2N4O3SSi[M+H]+409,実測値409。
3−[4−(ジクロロメチル)−5−ニトロ−2−チエニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(1.00g、2.44mmol)及びMe2NH(40重量%、15.00mL、118mmol)の混合物を、60℃で15分間攪拌した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、そしてCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機層を、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C13H19N4O4SSi[M+H]+355,実測値355。
2−ニトロ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボアルデヒド(1.85g、5.22mmol)、NH2OH・HCl(381mg、5.48mmol)、及びNaOAc(450mg、5.48mmol)を、EtOH(30mL)中で合わせ、そして室温で2時間攪拌した。反応を、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、標題化合物を橙色の固体(オキシムE/Z異性体の混合物)として得た。
計算値C13H20N5O4SSi[M+H]+370,実測値370。
2−ニトロ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボアルデヒドキシム(900mg、2.44mmol)及び[IrCl2Cp*]2(194mg、0.24mmol)を、バイアル中で合わせ、そして窒素でパージした。脱気したDMF(8.0mL)を添加した後、反応を110℃で一晩攪拌した。暗褐色の溶液を、蒸発乾燥させ、MeOH及びシリカゲルと合わせ、そして再度蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、50−100% EtOAc/ヘキサン)により、褐色の固体を得た。CH2Cl2で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た。母液を濃縮し、CH2Cl2及びジエチルエーテルで粉砕し、そして再度濾過して、追加量の標題化合物を得た。
計算値C13H20N5O4SSi[M+H]+370,実測値370。
MeOH(25mL)中の2−ニトロ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(600mg、1.62mmol)に、FeCl3(13mg、0.081mmol)を添加した。溶液を加熱還流し、そしてヒドラジン水和物(65%、0.364ml、4.87mmol)を添加した。30分間還流下に攪拌した後、混合物を室温に冷却し、MeOH及びシリカゲルと合わせ、そして蒸発乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C13H22N5O2SSi[M+H]+340,実測値340。
I−ブロモ−4−エチニルベンゼン(650mg、3.59mmol)及びトリメチルシリルアジド(3.57mL、26.9mmol)を、t−BuOH(5.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(90mg、0.36mmol)、及び水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(285mg、1.44mmol)を添加し、そして密閉した反応混合物を、100℃で48時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C8H7BrN3[M+H]+224,実測値224。
CH2Cl2(20mL)中の、4−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(1.30g、5.80mmol)、DIEA(1.42mL、8.12mmol)、及びDMAP(71mg、0.58mmol)の溶液に、SEM−Cl(1.24mL、6.96mmol)を添加した。反応を、室温で3時間攪拌した。溶液を水で希釈し、そしてCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー(0−25% EtOAc/ヘキサン)により、3つの位置異性体生成物を分離した。最初のバンド(最も極性の少ない、最高のRf)は、4−(4−ブロモフェニル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2H−1,2,3−トリアゾールに相当し、2番目のバンド(中間の極性及びRf)は、4−(4−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾールに相当し、そして3番目のバンド(最も極性がある、最低のRf)は、5−(4−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾールに相当した;3つ全てを、無色の固体として単離した。
計算値C14H21BrN3OSi[M+H]+354,実測値354。
4−(4−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール(870mg、2.46mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(655mg、2.58mmol)、KOAc(723mg、7.37mmol)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(54mg、0.074mmol)を、マイクロウェーブバイアル中で合わせ、そして排気/窒素でバックフィルした。脱気したDMF(7.0mL)を添加し、そして反応を85℃で一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、そして水及びEtOAcの間で分配した(2x)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー(0−30% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C20H33BN3O3Si[M+H]+402,実測値402。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(470mg、1.87mmol)、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール(751mg、1.87mmol)、及びPd(PPh3)4(108mg、0.094mmol)を、バイアル中で合わせ、そして排気/窒素でバックフィルした。THF(4.4mL)及び2N NaCO3(1.9mL)を添加した。反応混合物を、90℃で一晩加熱した。黒色の反応を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、50−100% EtOAc/ヘキサン)により、褐色の固体を得て、これをCH2Cl2で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た。母液を濃縮し、再度粉砕し、そして濾過して、標題化合物の追加のバッチを分離した。
計算値C19H24N5O4SSi[M+H]+446,実測値446。
MeOH(15mL)中の2−ニトロ−5−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(440mg、0.99mmol)の溶液に、0.6% Vをドープした3% Pd/C(64mg、9.9μmol)を添加した。反応を、水素バルーン下に、室温で一晩攪拌した。溶液を、MeOH及びDMFで希釈し、セライトを通して濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、MeOHで粉砕し、濾過して、標題化合物を灰色の固体として分離した。母液を濃縮し、CH2Cl2で粉砕し、そして濃縮して、追加の生成物を分離した。
計算値C19H26N5O2SSi[M+H]+416,実測値416。
HClの雰囲気でパージ及び維持された3000mLの3口フラスコ内に、EtOH(2000mL)中の4−ブロモベンゾニトリル(145.6g、800mmol)の溶液を入れた。得られた溶液を、温度を40℃に維持しながら、一晩攪拌した。混合物を蒸発させて、エチル4−ブロモベンゼンカルボキシミドアート塩酸塩を白色固体として得た。
1000mLの3口フラスコ内に、キシレン(500mL)中のエチル4−ブロモベンゼンカルボキシミドアート(54.0g、237mmol)の溶液を入れた。混合物に、NH2NHCHO(14.22g、237mmol)を添加した。得られた溶液を、加熱して一晩還流した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、そして濾過した。固体を、700mLの石油エーテルで洗浄し、オーブン内で減圧下に乾燥させて、3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(粗生成物)を白色固体として得た。
計算値C8H7BrN3[M+H]+224,実測値224。
3−(4−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール及び5−(4−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾールを、3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.00g、4.46mmol)から、中間体41、工程2の一般的な方法に従って合成した。
計算値C14H20BrN3OSi[M+H]+354,実測値354。
標題化合物を、3−(4−ブロモフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(450mg、1.27mmol)から、中間体41、工程3の一般的な方法に従って合成した。
計算値C20H33BN3O3Si[M+H]+402,実測値402。
標題化合物を、5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(240mg、0.96mmol)、及び3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(384mg、0.96mmol)から、中間体41、工程4の一般的な方法に従って合成した。
計算値C19H24N5O4SSi[M+H]+446,実測値446。
標題化合物を、2−ニトロ−5−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(300mg、0.67mmol)から、中間体41、工程5の一般的な方法に従って合成した。
計算値C19H26N5O2SSi[M+H]+416,実測値416。
tert−ブタノール又はtert−アミルアルコール(0.5mL)中、2−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.24mmol)、(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)メタノール(44.4mg、0.24mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル(5.62mg、0.012mmol)、ジベンジリデンアセトンビス(トリフェニルホスフィン)(2.161mg、2.36μmol)、及び炭酸カリウム(35.9mg、0.26mmol)を含有する懸濁液を、5mLのマイクロウェーブ反応容器中に密閉し、真空/アルゴンフラッシュを5サイクル行なうことにより酸素をパージした。反応を100℃で2時間加熱した後、混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x5mL)及び食塩水(2x5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC(35−95% アセトニトリル/0.05% トリフルオロ酢酸を加えた水)により精製し、そして次に適当な分画を、酢酸エチル(20mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)及び水(2x15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C17H14F2N3O2S[M+H]+:362,実測値:362。
ジエチルエーテル(77mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(5g、25.0mmol)の溶液を、0℃において、臭化メチルマグネシウム(8.33mL、25.0mmol)で処理した。3時間後、水を添加して過剰の臭化メチルマグネシウムをクエンチし、そして次に濃塩化水素水溶液を、2つの層が見られるまで添加した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H11BrNO[M+H]+:216,実測値:216。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(65mg、0.301mmol)及び2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(72.5mg、0.307mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C19H19FN3O2S[M+H]+:372,実測値:372。
メタノール(40mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(2.9636g、14.82mmol)の溶液に、0℃において、水素化ホウ素ナトリウム(1.682g、44.4mmol)を投入し、そして次に、室温に温めた。2.5時間後、反応混合物をジクロロメタン(60mL)及び水(60mL)で希釈し、そして層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C7H9BrNO[M+H]+:204,実測値:204。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(65.0mg、0.322mmol)及び2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(78.0mg、0.330mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C18H16FN3O2S[M+H]+:358,実測値:358。
2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミドを、2−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(79.3mg、0.367mmol)(調製については、WO 2004/050024 A2 実施例120、工程Aを参照)、及び2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド(80mg、0.367mmol)を出発物質として用いて、実施例1の一般的な方法に従って調製した。
計算値C19H20N3OS[M+H]+:354,実測値:354。
還元的アミノ化法A: 1,2−ジクロロエタン(22mL)中の、6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(3g、16.13mmol)及びモルホリン(1.41mL、16.13mmol)の溶液に、アルゴン下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.79g、22.58mmol)を投入し、そして14時間攪拌した。反応混合物を次に、酢酸エチル(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(90mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x50mL)及び食塩水(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(30−100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C10H14BrN2O[M+H]+:257,実測値:257。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン(53mg、0.206mmol)及び2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(49.6mg、0.210mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H22FN4O2S[M+H]+:413,実測値:413。
メタノール中のアンモニア(7M、200mL、1400mmol)を、耐圧フラスコ内で、2,2,3−トリメチルオキシラン(35mL、332mmol)に添加した。フラスコを密閉し、そして反応を58℃で7日間攪拌した。次に、反応を室温に冷却し、そして真空濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(600MHz,CDCl3):2.73(q,1H),1.15(s,3H),1.06(s,3H),1.04(d,3H)。
標題化合物を、実施例45、工程1の一般的な方法に従い、6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(0.20g、1.08mmol)及び3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(0.11g、1.08mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H18BrN2O[M+H]+:273,実測値:273。
標題化合物を、実施例1にリストした方法を使用することにより、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.080g、0.26mmol)及び3−{[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−2−メチルブタン−2−オール(0.070g、0.26mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H31F2N4O3S[M+H]+:505,実測値:505。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された10000mLの4口丸底フラスコに、4−メトキシベンズアルデヒド(500g、3.67mol)、(S)−2−アミノプロパン−1−オール(276g、3.68mol)、4−メチルベンゼンスルホン酸(31.7g、184.09mmol)、及びトルエン(5000mL)を装入した。得られた溶液を、還流下に一晩維持した。反応混合物を冷却し、そして真空濃縮した。残渣を3000mLのヘキサンで洗浄し、そして濾過して標題化合物を黄色の固体として得た。
10000mLの4口丸底フラスコ内に、CH3OH(7000mL)中の(S)−2−(4−メトキシベンジリデンアミノ)プロパン−1−オール(693g、3.59mol)の溶液を入れた。水素化ホウ素ナトリウム(271.2g、7.17mol)を数回に分けて添加した。反応混合物を−10℃に冷却した。−10℃で2時間後、反応を室温に温め、そして真空濃縮した。残留溶液を、2000mLの水で希釈し、そして3000mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:4 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.09−1.10(d,3H),2.01(m,2H),2.82−2.86(m,1H),3.25−3.30(m,1H),3.59−3.61(m,1H),3.62−3.70(m,1H),3.81−3.84(m,4H),6.86−6.88(d,2H),7.24−7.27(m,2H)。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された20000mLの4口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(12000mL)及びトリエチルアミン(155.8g、1.54mol)中の(S)−2−(4−メトキシベンジルアミノ)プロパン−1−オール(300g、1.54mol)の溶液を入れた。2−ブロモアセチルブロミド(310.8g、1.54mol)を、−17ないし−25℃の温度に冷却しながら滴下添加し、そしてこの温度を4時間維持した。反応混合物を室温に温め、そして2000mLの水で3回洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された10000mLの4口丸底フラスコ内に、THF(5000mL)中の水素化ナトリウム(125.6g、3.14mol、60%)の懸濁液を入れ、そして25℃に冷却し、続いてTHF(500mL)中のN−(4−メトキシベンジル)−2−ブロモ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アセトアミド(498g、1.57mol)を、25℃において、30分間にわたり滴下添加した。得られた溶液を、25℃で一晩攪拌した。完了時に、1000mLのエタノール及び250mLの水の添加により、反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、1500mLのジクロロメタンでさらに希釈し、そして次に、2000mLの水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された5000mLの4口丸底フラスコ内に、THF(2000mL)中の水素化リチウムアルミニウム(60.04g、1.58mol)の懸濁液を入れ、続いてTHF(300mL)中の(S)−4−(4−メトキシベンジル)−5−メチルモルホリン−3−オン(186g、790.48mmol)の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、加熱して1時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、500mLの酢酸エチルを、そして次に500mLの水を添加することによりクエンチし、得られた溶液を2000mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:30 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
2Lの高圧反応器を、水素雰囲気でフラッシュ及び維持し、これに、CH3OH(900mL)中の(S)−4−(4−メトキシベンジル)−3−メチルモルホリン(90g、406.69mmol)の溶液、及びPd/C(13.59g、66%)を添加した。得られた混合物を、温度を50℃に維持しながら、かつ20気圧の水素下で、2日間にわたり攪拌した。完了時に、使用済み触媒を濾去した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た。上記の方法を、65.3gの(S)−4−(4−メトキシベンジル)−3−メチルモルホリンを用いて繰り返した。2つのバッチからの生成物を合わせ、そして150mLの10% HCl中に溶解した。得られた溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで100mLのエーテルで3回洗浄した。水層を真空濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,D2O):1.14−1.15(d,3H),3.14−3.17(m,1H),3.24−3.28(m,1H),3.36−3.43(m.2H),3.66−3.69(m,1H),3.91−3.95(m,2H)。計算値C5H12NO[M+1]:102;実測値102。
還元的アミノ化法B: 6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(1.3g、7.0mmol)を、アルゴン下で、200mLの丸底フラスコに添加した。ジクロロエタン(28.0ml)を添加し、続いて(3S)−3−メチルモルホリン(HCl塩)(1g、7.3mmol)及びトリエチルアミン(1.0ml、7.3mmol)を添加した。混合物を、室温で0.5時間攪拌し、続いてトリアセトキシボロヒドリド(2.07g、9.8mmol)を添加し、そして得られたスラリーを、室温に一晩維持した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の慎重な添加によりクエンチし、そしてDCMで1回、及び酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10% メタノール/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ7.69(m,1H),7.47(m,2H),3.92(d,1H),3.60(m,2H),3.42(m,1H),3.33(d,1H),3.10(dd,1H),2.52(d,1H),2.40(m,1H),2.21(m,1H),0.92(d,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び(3S)−4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−3−メチルモルホリン(133mg、0.49mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.07(s,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.65(t,1H),7.33(s,1H),7.24(d,2H),6.95(d,1H),6.92(d,1H),5.27(s,1H),3.95(d,1H),3.59(m,2H),3.43(m,1H),3.37(d,1H),3.10(dd,1H),2.65(m,1H),2.42(m,1H),2.28(m,1H),1.40(s,6H),0.99(d,3H)。計算値C25H29F2N4O3S[M+H]+:503,実測値503。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中のカリウムフタルイミド(72g、0.39mol)の溶液に、5−(クロロメチル)−3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール(50g、0.31mol)を、攪拌しながら徐々に添加した。反応混合物を、室温に2時間維持し、そして次に冷水(1.2L)に注入した。得られた黄色の沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、標題化合物を得た。
エタノール(500mL)中の化合物2−[(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(79g、0.29mol)の激しく攪拌された懸濁液に、ヒドラジン水和物(16g、0.32mol)を添加した。沈澱を完全に溶解した後、反応混合物を加熱して4時間還流した。沈澱を、濾過により除去した。母液を蒸発させた。残渣を、エーテル(200mL)中に溶解した。沈澱を、濾過により除去した。濾液を蒸発させた。残渣を、高真空下に再蒸留し、62℃−65℃/0.02mmHgで沸騰する分画を収集して、標題化合物を得た。
6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(1.18g、6.34mmol)及び1−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メタンアミン(0.90g、6.34mmol)を合わせ、そしてジクロロエタン(26.0ml)中に溶解し、45分間反応させ、その時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.88g、8.88mmol)を添加し、そして反応を室温に一晩維持した。反応を酢酸エチルで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和炭酸ナトリウムを添加して、pHが塩基性であることを確認した。有機層を分離し、そして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C12H16BrN4O[M+1]:311,実測値:311。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(116mg、0.393mmol)及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−N−[(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]メタンアミン(120mg、0.39mmol)を出発物質として用いて調製した。
標題化合物を、実施例45、工程1の方法に従い、6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(0.50g、2.69mmol)及びメチルアミン(0.253mg、2.69mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C7H10BrN2[M+H]+:201,実測値:201。
ジメチルホルムアミド(4.2mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(300mg、1.49mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(488mg、2.24mmol)を投入した。反応混合物を、室温に16時間維持し、そして次に酢酸エチル(15mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)との間で分配した。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)及び食塩水(2x15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、5−40% 酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
計算値C12H18BrN2O2[M+H]+:301,実測値:301。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、tert−ブチル[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]メチルカルバメート(90.0mg、0.299mmol)及び2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(78.0mg、0.329mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H26FN4O3S[M+H]+:457,実測値:457。
ジクロロメタン(0.4mL)中のtert−ブチル[(6−{[3−(アミノカルボニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]メチルカルバメート(90mg、0.197mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を添加し、そして反応を室温に1時間維持した。揮発性物質を真空除去し、そして粗生成物を、逆相HPLC(20−90% アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸を加えた水)により精製した。適当な分画を、酢酸エチル(50mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び水(2x40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C18H18FN4OS[M+H]+:357,実測値:357。
DMSO(83ml)中の5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド(実施例43)(513mg、1.28mmol)の溶液に、IBXポリスチレン(2.9g、3.19mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、そしてDMSO(1ml)で洗浄した。溶出液に水を添加して、黄色の沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、標題化合物を得た。
計算値C20H19FN3O3S[M+H]+:400,実測値:400。
THF(900μl)中の5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−ホルミル−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド(39mg、0.0976mmol)の溶液に、2−アミノエタノール(5.88μl、0.0976mmol)及び酢酸(100μl)を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その時点で、シリカ担持シアノ水素化ホウ素(202.1mg、0.192mg)を添加した。4時間後、反応混合物を濾過し、THF(1ml)で洗浄し、そして溶媒を真空除去した。分析上純粋な物質は、分離用逆相HPLC(C−18)により、アセトニトリル/水+0.05%TFAで溶出して精製することにより得られた。凍結乾燥により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
計算値C22H26FN4O3S[M+H]+:459,実測値:459。
1Lの4口丸底フラスコに、無水THF(1000mL)中のLAH(9.42g、248mmol)を添加し、そして反応混合物を0℃に冷却した。無水THF(250ml)中のメチル4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボキシラート(47.0g、165mmol)の溶液を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、そして濾過した。固体を、酢酸エチル50mlで洗浄した。濾液の有機層を分離し、200mlの水で2回、そして200mlの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.62−1.67(m,4H),2.50(br s,2H),3.44−3.54(m,4H),3.61−3.68(m,2H),7.26−7.36(m,5H);計算値C13H21N2O:[M+1]:221実測値221。
1Lの4口丸底フラスコに、無水トルエン(300ml)中の、(4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−イル)メタノール(21.86g、99mmol)及びジイソプロピルアミン(23.0g、249mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そしてトルエン(100ml)中のトリホスゲン(35.57g、119mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、60℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水(200ml)で希釈し、NH4OH水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル(3x200ml)で抽出した。有機層を合わせ、そして200mlの水で2回、及び200mlの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体をヘキサン中で1.5時間攪拌し、そして再度濾過して標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.59−1.67(m,4H),2.19(br s,2H),2.49−2.50(m,2H),3.47(s,2H),4.06(s,2H),7.21−7.33(m,5H),7.96(br s,1H)。計算値C14H19N2O2[M+H]+:247実測値247。
窒素でパージされた250mlの丸底フラスコに、MeOH(70ml)中の8−ベンジル−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(12.5g、51mmol)の溶液、及び1.0gの活性化された10% Pd/Cを添加した。反応混合物を、H2(60psi)下に5時間置いた。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.48−1.58(m,4H),2.53−2.58(m,2H),2.77−2.80(m,2H),4.04(s,2H),8.00(br.s,1H)。計算値C7H13N2O2[M+H]+:157実測値157。
標題化合物を、実施例106、工程2に従い、5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−ホルミル−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド(19.5mg、0.05mmol)及び8−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(7.6mg、0.05mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C27H31FN5O4S[M+H]+:540実測値540。
標題化合物を、実施例134、工程2に従い、4−(アミノメチル)−1−ベンジルピペリジン−4−オール(26.53g、121mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.84(br s,2H),1.96−2.03(m,2H),2.57(br s,4H),3.32(s,2H),3.55(s,2H),5.42(s,1H),7.26−7.32(m,5H)。計算値C14H19N2O2[M+H]+:247実測値247。
標題化合物を、実施例134、工程3に従い、8−ベンジル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(16.1g、65mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.51−1.79(m4H),2.62−2.65(m,2H),2.77−2.79(m,2H),3.16−3.12(m,2H),4.46(br s,1H),7.49(br s,1H)。計算値C7H13N2O2[M+H]+:157実測値157。
標題化合物を、実施例106、工程2に従い、5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−ホルミル−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド(19.5mg、0.05mmol)及び1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(7.6mg、0.05mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C27H31FN5O4S[M+H]+:540実測値540。
(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(196g、0.73mol)、アジ化ナトリウム(142g、2.19mol)、及びN−メチル−2−ピロリジノン(800ml)の混合物を、80℃で2時間加熱し、冷却し、ジエチルエーテル(3L)で希釈し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。シリカゲルパッドを、メタノール:ジエチルエーテル(5:1)の混合物1Lで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。その後、残渣を、鉱物油中の水素化ナトリウム(60%、44g、1.1mol)の懸濁液で、迅速に攪拌しながら、10ないし15℃で2時間処理し、続いてヨウ化リチウム(155g、1.1mol)を添加した。反応混合物を、25℃で3時間温めた。未反応の水素化ナトリウムを、水でクエンチした。混合物をジオキサン(1.5L)及びジエチルエーテル(5L)で希釈し、そしてシリカゲルのプラグを通して濾過した。次に、シリカゲルプラグをエーテルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をジオキサン(2L)中に溶解し、0℃に冷却し、そしてトリフェニルホスフィン(191g、0.73mol)を、0℃において1時間にわたり添加した。反応混合物を、25℃で10時間攪拌し、次いで水(25mL)及びアンモニア水(1mL、25%)を添加し、そして混合物を2時間還流し、冷却し、そして蒸発させた。残渣を、イソプロパノール(2.5L)中に溶解し、そしてこの溶液に、イソプロパノール(1L)中のシュウ酸(88g、0.7mol)の溶液を添加した。形成された沈澱を濾過し、イソプロパノール(1L)で洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物をシュウ酸塩として得た。
標題化合物を、実施例106、工程2に記載のように、5−(アミノメチル)−1−メチルピロリジン−2−オンのシュウ酸塩(21mg、0.096mmol)及び5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド(39mg、0.096mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H31FN5O3S[M+H]+:512,実測値512。
トルエン(10ml)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(500mg、2.24mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.31ml、2.24mmol)を投入した。反応を5分間攪拌した後、シクロペンタン−1,3−ジオン(330mg、3.36mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(43mg、0.022mmol)を添加した。反応混合物を、95℃で45分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル(15ml)、2N 水酸化ナトリウム(10ml)、及び食塩水(10ml)で希釈した。層を分離し、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C11H12BrN2O[M+H]+:267,実測値:267。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、3−{[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロペンタ−2−エン−1−オン(128mg、0.48mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H25F2N4O3S[M+H]+:499,実測値:499。
テトラヒドロフラン(4mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(実施例3、工程1)(0.5g、2.48mmol)の溶液に、0℃において、トリエチルアミン(1.04mL、7.42mmol)を投入し、そして次に、テトラヒドロフラン(6mL)中のメタンスルホン酸無水物(0.56g、3.22mmol)の溶液を、30分間にわたり添加した。反応混合物を、0℃で2時間攪拌し、次いでピロリジン(0.21mL、2.48mmol)を添加し、そして混合物を室温に温めた。16日後、反応混合物を、塩化水素水溶液(1M、10mL)及びジクロロメタン(10mL)に注入した。層を分離し、そして有機層を塩化水素水溶液(1M、10mL)で抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウム水溶液(2M)でpH=10まで中和し、そして次に、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
計算値C11H16BrN2[M+H]+:255,実測値:255。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−ブロモ−6−(1−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン(200mg、0.78mmol)及び2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(204mg、0.86mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H24FN4OS[M+H]+:411,実測値:411。
標題化合物を、実施例139、工程1の方法に従い、アゼチジン(0.141g、2.48mmol)及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(0.500g、2.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C10H14BrN2[M+H]+:241,実測値:241。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−(1−アゼチジン−1−イルエチル)−6−ブロモピリジン(200mg、0.83mmol)及び2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(216mg、0.91mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H22FN4OS[M+H]+:397,実測値:397。
テトラヒドロフラン中の4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン(実施例45、工程1)(500mg、1.945mmol)の溶液に、−78℃において、LDAの溶液(テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M、3.24mL、5.83mmol)を15分間にわたり添加した。得られた赤色の溶液を、−78℃で1時間攪拌し、そして次に、テトラヒドロフラン 14mL中の1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメタノール(580mg、3.89mmol)の溶液を添加した。2.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた油を、テトラヒドロフラン(15mL)及びジエチルエーテル(30mL)中に溶解し、そしてこの溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(5M、15mL)、食塩水(15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そして粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0.2−10% メタノール/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H16BrN2O2[M+H]+:287,実測値:287。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノール(194mg、0.68mmol)及び2−アミノ−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(190mg、0.69mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H31N4O4S[M+H]+:483,実測値:483。
4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン(実施例45、工程1)(200mg、0.78mmol)をアルゴン下に置き、そして次に、テトラヒドロフラン(8mL)中に取った。溶液を−78℃に冷却し、続いてLDA(1.8Mを0.65mL、1.17mmol)を30分間にわたり添加した。反応を、−78℃に1時間維持した。次いで、アセトアルデヒド(0.1mL、7.8mmol)を添加し、そして次に、反応を−78℃で2時間攪拌した。次いで、追加分のアセトアルデヒド(0.1mL、7.8mmol)を添加し、そして次に、反応を−78℃でさらに2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−5% メタノール/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C12H18BrN2O2[M+H]+:301;実測値301。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.510mmol)及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−モルホリン−4−イルプロパン−2−オール(168mg、0.510mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.96(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.66(t,1H),7.54(m,1H),7.36(s,1H),7.32(d,1H),7.31(s,1H),7.95(d,1H),6.78(d,1H),5.13(s,1H),4.55(m,1H),4.18(s,1H),3.54(m,4H),3.31(d,1H),2.61(m,2H),2.33(m,2H),1.40(s,6H),0.89(d,3H)。計算値C26H32FN4O4S[M+H]+:515;実測値515。
4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン(実施例45、工程1)(500mg、1.95mmol)を、アルゴン下に置き、そして次に、テトラヒドロフラン(19.5mL)中に取った。溶液を−78℃に冷却した。LDA(1.8Mを1.62mL、2.92mmol)を30分間にわたり滴下添加した。混合物を、−78℃で1時間攪拌した。次いでイソブチルアルデヒド(0.71mL、7.8mmol)を添加し、そして次に反応を−78℃で2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50−100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C14H22BrN2O2[M+H]+:329;実測値329。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.510mmol)及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−メチル−1−モルホリン−4−イルブタン−2−オール(168mg、0.51mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.99(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.66(m,1H),7.54(t,1H),7.34(s,1H),7.31(m,2H),6.94(d,1H),6.81(d,1H),5.12(s,1H),4.38(d,1H),3.96(s,1H),3.53(m,4H),3.49(d,1H),2.62(m,2H),2.30(m,2H),1.40(s,6H),1.33(m,1H),0.89(d,3H),0.70(d,3H)。計算値C28H36FN4O4S[M+H]+:543;実測値543。
酢酸(25mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(9.2g、46.0mmol)の溶液を、70℃に加熱し、そして臭素(2.4mL、46.0mmol)を30分間にわたり滴下添加した。75分後、溶液を室温に冷却して、黄色の固体を沈澱させ、これを濾過により収集し、そして酢酸(3x10mL)で洗浄した。次いで固体を、酢酸エチル(150mL)、ヘキサン(50mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)の混合物中に溶解した。層を分離し、そして有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10−50% ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C7H6Br2NO[M+H]+:278,実測値:278。
テトラヒドロフラン(1mL)及びジメチルホルムアミド(1mL)中の、2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(250mg、0.90mmol)の溶液に、モルホリン(0.18mL、2.0mmol)を添加した。45分後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
計算値C11H14BrN2O2[M+H]+:285,実測値:285。
メタノール中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノン(234mg、0.82mmol)の溶液に、0℃において、水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg、0.82mmol)を添加した。30分後、ギ酸(0.1mL)を添加し、そして次に反応混合物を、酢酸エチル(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、及び水(10mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
計算値C11H16BrN2O2[M+H]+:287,実測値:287。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノール(86mg、0.30mmol)及び2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(72mg、0.31mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H24FN4O3S[M+H]+:443,実測値:443。
ジイソプロピルアミン(0.73mL、5.09mmol)をTHF(10mL)中に取り、そして−78℃に冷却した。n−BuLi(2.04mL、5.09mmol)を滴下添加し、そして得られた混合物を−78℃で90分間攪拌した。得られたLDA溶液を、カニューレにより、THF(20mL)中の2−ブロモ−6−メチルピリジン(500mg、2.91mmol)の溶液に、−78℃において移した。−78℃で1時間攪拌した後、THF(3mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(640mg、5.81mmol)の溶液を添加し、そして30分間攪拌を続けた。飽和NH4Clを添加し、そして生成物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(12−100% EtOAc−ヘキサン、続いて0−10% MeOH−EtOAc)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C11H13BrN3O[M+H]+:282,284,実測値:282,284。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、(2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノール(0.090g、0.32mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.10g、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H26F2N5O3S[M+H]+:514,実測値:514。
標題化合物を、実施例158、工程1の方法に従い、2−ブロモ−6−メチルピリジン(1.5g、8.72mmol)及びテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボアルデヒド(2.27g、17.4mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C12H17BrNOS[M+H]+:302,304,実測値:302,304。
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)エタノール(1.90g、6.27mmol)を、DCM(60mL)中に取り、そして0℃に冷却した。m−CPBA(3.09g、13.8mmol)を添加し、そして得られた混合物を、0℃で30分間攪拌した後、室温に温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を、MPLC(40−100% EtOAc−ヘキサン)により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C12H17BrNO3S[M+H]+:334,336,実測値:334,336。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)エタノール(0.11g、0.32mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.10g、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H30F2N3O5S2[M+H]+:566,実測値:566。
2,6−ジブロモピリジン(5.45g、23.01mmol)を、テトラヒドロフラン(27.3mL)中に溶解し、そしてアルゴン下で−78℃に冷却後、n−ブチルリチウム(10.40mL、26.0mmol)を添加し、そして溶液を30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(8mL)中のtert−ブチル4−ホルミルピペラジン−1−カルボキシラート(5.00g、23.47mmol)の溶液を添加し、溶液を−78℃で1時間、そして次に室温で1時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)でクエンチし、そして10分間攪拌した。生成物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C16H23BrN2O3[M+H]+:372,実測値:372。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.20g、0.73mmol)及びtert−ブチル4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.27g、0.71mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C30H39N4O5S[M+H]+:567,実測値:567。
標題化合物を、実施例162、工程1に記載のように、2,6−ジブロモピリジン(3.64g、15.36mmol)及びテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボアルデヒド(2.00g、15.36mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H15NOS[M+H]+:289,実測値:289。
(6−ブロモピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノール(0.10g、0.35mmol)をジクロロメタン(2.5mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(0.18g、0.80mmol)を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。反応を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。層の分離後、有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H15NO3S[M+H]+:321,実測値:321。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.14g、0.47mmol)及び(6−ブロモピリジン−2−イル)(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノール(0.15g、0.46mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H29N3O5S2[M+H]+:534,実測値:534。
ジメチルホルムアミド(11.5mL)中の2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(500mg、1.79mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(124mg、1.79mmol)を添加した。14時間後、反応を酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、水(2x100mL)、及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.94(m,2H),7.91(m,1H),5.07(t,J=5.9Hz,1H),4.85(d,J=5.9Hz,2H)。
エタノール(127mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシエタノン(2.2g、10.18mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.385g、10.18mmol)を投入した。30分後、反応を濃縮して乾燥し、そして次に、酢酸エチル(50mL)と、3:1 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液:水(25mL)との間で分配した。層を分離して、有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.69(m,1H),7.46(m,2H),5.50(d,J=5.0Hz,1H),4.69(m,1H),4.49(m,1H),3.61(m,1H),3.46(m,1H)。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(71mg、0.33mmol)及び2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(78mg、0.33mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C18H17FN3O3S[M+H]+:374,実測値:374。
ジクロロメタン(35mL)中の、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(実施例2、工程1)(2.44g、11.29mmol)及びメタンスルホン酸無水物(5.90g、33.9mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.26mL、45.2mmol)を添加した。3時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)との間で分配した。層を分離して、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)及び食塩水(2x25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた黄色の液体を、シリカゲルクロマトグラフィー(2−20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.70(t,1H),7.61(d,1H),7.49(d,1H),5.89(s,1H),5.33(s,1H),2.06(s,3H)。
アセトン(1mL)及び水(2mL)中の、2−ブロモ−6−イソプロペニルピリジン(0.510g、2.57mmol)の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.317g、2.70mmol)を、続いて四酸化オスミウム(0.257mL、0.013mmol)を添加した。16時間後、亜ジチオン酸塩(0.05g)及び水(1.5mL)を添加した。さらに15分後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターを、アセトン(3x1.5mL)ですすぎ、そして濾液を真空濃縮してアセトンを除去した。残留液を、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(4mL)で希釈し、そして塩化水素水溶液(2M)を、水層が酸性になるまで添加した。層を分離し、そして酸性(pH=1)の水層を、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(2x4mL)で抽出した。合わせた有機層を、3:1 水:食塩水(2.5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)、及び食塩水(4mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H11BrNO2[M+H]+:232,実測値:232。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を用いて、2−アミノ−5−(4−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(240mg、0.95mmol)及び2−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(200mg、0.86mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C19H19ClN3O3S[M+H]+:404,実測値:404。
テトラヒドロフラン(25mL)中の2,6−ジブロモピリジン(3g、12.66mmol)の溶液に、アルゴン下で0℃において、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.07g、0.13mmol)及びジベンジリデンアセトンビス(トリフェニルホスフィン)(0.116g、0.13mmol)を添加し、そして次に、真空/アルゴンフラッシュを4サイクル行なった。次いで、テトラヒドロフラン中のブロモ[(1E)−1−メチルプロパ−1−エン−1−イル]マグネシウム(0.5M、25.3mL、12.66mmol)を、5分間にわたり添加し、そして反応を室温にした。6日後、反応混合物を、ジエチルエーテル(50mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)との間で分配した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(15−75% ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−6−[(1E)−1−メチルプロパ−1−エン−1−イル]ピリジン及び2−ブロモ−6−[(1Z)−1−メチルプロパ−1−エン−1−イル]ピリジンの混合物を、白色固体として得た。
計算値C9H11BrN[M+H]+:212,実測値:212。
2−ブロモ−6−[(1E)−1−メチルプロパ−1−エン−1−イル]ピリジン及び2−ブロモ−6−[(1Z)−1−メチルプロパ−1−エン−1−イル]ピリジンの混合物(2.69g、12.66mmol)を、アセトン(10mL)中に溶解し、続いて水(10mL)、N−メチルモルホリンN−オキシド(1.56g、13.29mmol)、及び四酸化オスミウム(1.27mL、0.063mmol)を添加した。48時間後、亜ジチオン酸(0.15g)、フロリジル(1.5g)、及び水(8mL)を添加した。さらに15分後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターをアセトン(2x5mL、次いで2x10mL)ですすぎ、そして濾液を真空濃縮してアセトンを除去した。残留液を、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(20mL)、及び塩化水素水溶液(1M、20mL)で希釈した。層を分離し、酸性(pH=1)の水層を、9:1 クロロホルム:イソプロパノール(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を、3:1 水:食塩水(12mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−8% メタノール/ジクロロメタン)により精製して、トランス−2−(6−ブロモピリジン−2−イル)ブタン−2,3−ジオール及びシス−2−(6−ブロモピリジン−2−イル)ブタン−2,3−ジオールを別々に得た。
計算値C9H13BrNO2[M+H]+:246,実測値:246。
標題化合物を、実施例1の方法を用いて、2−アミノ−5−(4−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(226mg、0.89mmol)及びシス−2−(6−ブロモピリジン−2−イル)ブタン−2,3−ジオール(200mg、0.81mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C20H21ClN3O3S[M+H]+:418,実測値:418。
テトラヒドロフラン(46.0mL)及びLDA(THF中1.8M)(6.10mL、10.99mmol)を、排気済みかつアルゴンでフラッシュ済みの3口フラスコ内に入れた。溶液を−78℃に冷却し、そしてTHF(10mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(1g、9.99mmol)の溶液を、滴下漏斗から、20分間にわたり滴下添加した。溶液を、−78℃で25分間攪拌し、その時点で1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(3.82g、10.69mmol)を添加し、そして溶液をゼロ度に温めて、この温度を3時間維持した。反応を真空濃縮し、そしてアルミナのパッドで濾過して(ヘキサン/EtOAc 10:1)、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ5.80(m,1H),4.24(q,2H),3.87(t,2H),2.44(m,2H)。
ジオキサン(0.25ml)をフラスコに入れ、そしてアルゴンをそれに通して数分間バブリングした。ビス(ピナコラト)ジボロン(120mg、0.47mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(23.88mg、0.043mmol)、酢酸カリウム(127mg、1.29mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(31.5mg、0.043mmol)をフラスコに入れ、そしてアルゴンを用いてフラスコを脱気した。脱気されたジオキサンを用いて、ビニルトリフラート(100mg、0.43mmol)をこのフラスコに移し、そして溶液を80℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.50(m,1H),4.17(q,2H),3.73(t,2H),2.20(m,2H),1.24(s,12H)。
2,6−ジブロモピリジン(710mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(1184mg、8.57mmol)、PdCl2(dppf)(104mg、0.14mmol)をフラスコに入れ、そしてこのフラスコをアルゴンでパージした。4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(600mg、2.86mmol)を、脱気されたDMF(19mL)中に溶解し、反応混合物に添加し、そして5サイクルのアルゴン/真空パージを行なった。反応を、80℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.47(t,1H),7.30(d,1H),7.26(d,1H),6.75(s,1H),4.34(m,2H),3.90(t,2H),2.56(m,2H)。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.24g、0.75mmol)及び2−ブロモ−6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン(0.18g、0.74mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H24F2N3O3S[M+H]+:472,実測値:472。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(50mg、0.11mmol)を、テトラヒドロフラン(1.40mL)と水(0.68mL)との混合物中に溶解した。4−メチルモルホリンN−オキシド(14.91mg、0.13mmol)及び四酸化オスミウム(3.33μl、10.60μmol)を添加し、そして反応を一晩攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、そして反応を10分間攪拌した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C24H26F2N3O5S[M+H]+:506,実測値:506。
250mLの3口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)中のジイソプロピルアミン(5.0g、49.5mmol)の溶液を入れた。温度を、−78℃に冷却した。上記に、n−ブチルリチウム(19.8mL、49.8mmol、2.5M)を滴下添加した。温度を、−78℃に30分間維持し、続いてテトラヒドロフラン(50mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(9.0g、45.2mmol)の溶液を添加した。−78℃で2時間後、テトラヒドロフラン(50mL)中のn−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(17.7g、49.6mmol)の溶液を、−70℃の温度に温めながら添加した。得られた溶液を、−60℃と−70℃の間の温度を維持しながら、攪拌しつつさらに2時間反応させた。混合物を、真空下に蒸発させることにより濃縮した。残渣を、1/20 酢酸エチル/石油エーテル溶媒系を用いてカラムを通して溶出することにより精製し、標題化合物を黄色の油として得た。
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(3.5g、10.00mmol)を入れた。これに、ジクロロメタン(20mL)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。得られた溶液を、温度を室温に維持しながら、攪拌しつつ一晩反応させた。混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて真空下に蒸発させることにより濃縮した。この後に、ジクロロメタン(20mL)を添加した。これに続き、トリエチルアミン(3.03g、29.94mmol)を添加した。混合物に、ベンジルクロロホルマート(2.05g、12.02mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で一晩反応させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1:40 EtOAc/石油エーテル)により精製して、標題化合物を黄色の液体として得た。
計算値C14H15F3NO5S[M+H]+:366,実測値:366。
2000mLの3口丸底フラスコを、窒素でパージし、そして1,4−ジオキサン(589mL)中のベンジル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(34.8g、95.26mmol)の溶液を添加し、続いて4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(26.62g、104.84mmol)、PdCl2(dppf)(2.73g、3.34mmol)、及び酢酸カリウム(28g、285.42mmol)を連続的に添加した。得られた溶液を、80℃で一晩反応させた。溶液を冷却し、そして減圧下に濃縮した。フィルターケークを、酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を、水(40mL)で1回洗浄した。得られた溶液を、酢酸エチルで3回抽出し、そして有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗混合物を、シリカゲルカラム(1:20 EtOAc/石油エーテル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C19H27BNO4[M+H]+:344,実測値:344。
標題化合物を、実施例177、工程3にリストされた方法を使用して、2,6−ジブロモピリジン(0.77g、3.21mmol)及びベンジル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(1.05g、3.06mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C18H18BrN2O2[M+H]+:374,実測値:374。
標題化合物を、実施例177、工程5にリストされた方法を使用して、ベンジル6−ブロモ−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラート(0.10g、0.27mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C18H20BrN2O4[M+H]+:408,実測値:408。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.11g、0.34mmol)及びベンジル(3S,4S)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(0.13g、0.33mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C32H33F2N4O6S[M+H]+:639,実測値:639。
ベンジル(3S,4S)−4−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−3,4−ジヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.16mmol)を、メタノール(4.6mL)中に溶解し、そしてH−cube水素化反応装置にかけ、これにおいて、溶液を、35℃の温度及び40PSIの水素圧にて、0.5mL/分で、炭素カートリッジ上のパラジウムを通過させた。完了すれば、溶液を濃縮し、そして粗残渣を逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C24H26F2N4O4S[M+H]+:505,実測値:505。
6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(10g、53.8mmol)及びグリシンエチルエステル塩酸塩(7.50g、53.8mmol)を、フラスコに入れた。ジクロロエタン(220mL)及びトリエチルアミン(7.49mL、53.8mmol)を添加し、そして反応を45分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(15.95g、75mmol)を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。反応を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和炭酸ナトリウムで希釈して、pHを塩基性にした。有機層を分離し、そして食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H14BrN2O2[M+H]+:274,実測値:274。
水素化ナトリウム(88mg、2.20mmol)を、DMF(2.93mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。エチルN−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]グリシナート(200mg、0.73mmol)を添加し、そして溶液を0℃で30分間攪拌した。ベンジルクロロホルマート(0.11mL、0.73mmol)を添加し、そして溶液を50℃に加熱して、完了するまで攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C18H20BrN2O4[M+H]+:407,実測値:407。
エチルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]グリシナート(0.21g、0.52mmol)をメタノール(5.1mL)及びtert−ブタノール(5.1mL)中に溶解した。水酸化カリウム(2.6mL、2.60mmol)を添加し、そして反応を60℃で2時間加熱した。反応を、1M 塩酸で酸性化し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。次に有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、さらに精製することなく使用して、標題化合物を得た。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]グリシン(0.16g、0.42mmol)を、DMF(2.1mL)中に溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.081g、0.42mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.066g、0.43mmol)を添加した。イソプロピルアミン(0.025g、0.42mmol)を添加し、そして反応を一晩攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05% TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C19H23BrN3O3[M+H]+:420,実測値:420。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を使用して、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.92g、0.30mmol)及びベンジル[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル][2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]カルバメート(0.12g、0.30mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C33H36FN5O5S[M+H]+:652,実測値:652。
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]カルバメート(83mg、0.13mmol)を、メタノール中に溶解した。炭素上パラジウム(0.68mg、6.4μmol)を添加し、そして水素バルーンを上部に設置した。溶液を排気し、そして次に水素を数回チャージした。反応を、3時間攪拌した。溶液を、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05% TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C25H30F2N5O3S[M+H]+:518,実測値:518。
DCM(4.0mL)中の、N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]グリシン(実施例179、工程3)(112mg、0.295mmol)、2−アミノエタノール(18μL、0.295mmol)、HOBt(59mg、0.325mmol)、及びPS−CDI(586mg,0.732mmol)の混合物を、100℃で5分間、マイクロウェーブにて照射した。この混合物に、MP−イソシアナート(967mg、1.22mmol)、PS−トリスアミン(393mg、1.34mmol)及びDCM(5.0mL)を添加し、そして100℃で10分間、マイクロウェーブにて照射した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄し、そして濾液を真空濃縮して、標題化合物を透明な油として得た。
計算値C18H21BrN3O4[M+H]+:422,実測値:422。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(50mg、0.17mmol)及びベンジル[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート(110mg、0.26mmol)を出発物質として使用して調製した。
計算値C32H35FN5O6S[M+H]+:635,実測値:635。
標題化合物を、実施例179、工程6に記載のように、ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート(22mg、0.035mmol)を出発物質として使用して調製した。
計算値C24H29FN5O4S[M+H]+:502,実測値:502。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(500mg、1.70mmol)及びN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]グリシン(実施例179、工程3)(644mg、1.70mmol)を用いて調製した。
計算値C30H30FN4O6S[M+H]+:593,実測値:593。
DCM(1.6mL)及びDMF(0.8mL)の2:1混合物中の、PS−CDI(152mg、0.19mmol)、HOBt(14mg、0.091mmol)、{{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(45mg、0.076mmol)、及び2−(メチルアミノ)エタノール(7.0mg、0.091mmol)の混合物を、マイクロウェーブ照射下に、100℃で5分間加熱した。冷却時に、MP−イソシアナート(241mg、0.30mmol)、PS−トリスアミン(89mg、0.30mmol)、及び1mL DCMを反応混合物に添加し、そしてマイクロウェーブ照射下に、100℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C33H37FN5O6S[M+H]+:650,実測値:650。
標題化合物を、実施例47、工程7にリストされた方法を使用して、6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(1.0g、5.38mmol)及びN−シクロペンチルグリシンアミド塩酸塩(0.96g、5.38mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.52(t,J=9.6Hz,1H),7.39(d,J=9.6Hz,1H),7.21(bs,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),4.23(sext,J=8.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.26(s,2H),1.98(sext,J=8.4Hz,1H),1.65(m,6H),1.41(sext,J=6.0Hz,2H)。
N2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルグリシンアミド(0.25g、0.80mmol)を、ジクロロメタン(3.2mL)中に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.34mL、2.4mmol)を添加した。反応を0℃に冷却して、塩化メタンスルホニル(0.069mL、0.88mmol)を添加し、そして反応を室温に温めた。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C14H21BrN3O3S[M+H]+:390,実測値:390。
標題化合物を、実施例1に記載のように、N2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチル−N2−(メチルスルホニル)グリシンアミド(0.15g、0.38mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.12g、0.38mmol)を出発物質として使用して調製した。
計算値C28H34F2N5O5S2[M+H]+:622,実測値:622。
N2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルグリシンアミド(実施例187、工程1)(0.33g、1.06mmol)を、ジクロロメタン(5.30mL)中に溶解し、そしてホルムアルデヒド(0.087mL、1.17mmol)及び酢酸(0.12mL、2.12mmol)を添加した。反応を45分間攪拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.36g、1.70mmol)を添加した。完了すれば、次に反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C14H21BrN3O[M+H]+:326,実測値:326。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.12g、0.38mmol)及びN2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチル−N2−メチルグリシンアミド(0.11g、0.34mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C28H34FN5O3S[M+H]+:558,実測値:558。
N2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルグリシンアミド(実施例187、工程1)(0.25g、0.80mmol)を、ジクロロメタン(3.2mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.34mL、2.4mmol)を添加し、そして反応を0℃に冷却した。塩化アセチル(0.06mL、0.88mmol)を添加し、反応を室温に温め、そして完了するまで攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C15H21BrN3O2[M+H]+:354,実測値:354。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を用いて、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.12g、0.38mmol)及びN2−アセチル−N2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルグリシンアミド(0.14g、0.38mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C29H34FN5O4S[M+H]+:586,実測値:586。
ジクロロメタン(200mL)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノール(25g、133mmol)の溶液に、トリフェニルホスフェン(41.8g、160mmol)を投入した。反応を0℃に冷却し、そしてN−ブロモスクシンイミド(26g、146mmol)を1分間にわたり添加した。1時間後、反応を真空濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.55(t,1H),7.40(dd,2H),4.48(s,2H)。
水素化ナトリウム(199mg、4.98mmol)をDMF(16.1mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。2−ピロリドン(0.17g、1.99mmol)を添加し、そして溶液を30分間攪拌し、続いて2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(0.50mg、1.99mmol)を添加した。反応を、50℃で2時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H12BrN2O[M+H]+:256,実測値:256。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.14g、0.48mmol)及び1−[(ブロモピリジン−2−イル)メチル]ピロリジン−2−オン(0.12g、0.47mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H26FN4O3S[M+H]+:469,実測値:469。
4−ヒドロキシ−2−ピロリドン(1.00g、9.89mmol)を、DMF(25mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。イミダゾール(1.01g、14.84mmol)及びTBS−Cl(1.57g、10.39mmol)を添加し、そして次に反応を室温に温めた。30分後、反応を水(〜50mL)に注入し、そして得られた白色沈澱を濾過により収集し、オーブンで乾燥させ、そしてさらに精製することなく使用した。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ5.80(bs,1H),4.54(sept,J=3.6Hz,1H),3.57(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),3.22(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),2.52(dd,J=16.8,6.6Hz,1H),2.25(dd,J=16.8,3.6Hz,1H),0.86(s,9H),0.49(s,6H)。
(4R)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン−2−オン(1.08g、5.02mmol)を、テトラヒドロフラン(21.13mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.23g、5.86mmol)を添加し、そして溶液を15分間攪拌した。別のフラスコで、2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(1.05g、4.18mmol)をTHF(10.57mL)中に溶解し、0℃に冷却し、そして反応混合物に滴下添加した。溶液を0℃で15分間、そして次に室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
(4R)−1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン−2−オンを、テトラヒドロフラン(33.4mL)中に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム(5.84mL、5.84mmol)を滴下添加し、そして溶液を室温で5分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),4.83(d,J=16.2Hz,1H),4.51(m,1H),4.35(d,J=16.2Hz,1H),3.72(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),3.38(d,J=11.4,1H),3.31(m,1H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.16g、0.54mmol)及び(4R)−1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン(0.14g、0.53mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H26FN4O4S[M+H]+:485,実測値:485。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−ブロモ−6−(メトキシメチル)ピリジン(105mg、0.520mmol)(調製については、Journal of Organic Chemistry 1993年、第58巻、p.4389−97を参照)、及び2−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(152mg、0.530mmol)を出発物質として使用して調製した。
計算値C18H16N3O2S[M+H]+:408,実測値:408。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム(0.50g、12.38mmol)の懸濁液に、0℃において、メチルヒドロキシアセテート(1.0g、11.25mmol)及び2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(3.4g、13.5mmol)の混合物を滴下添加した。5時間攪拌した後、反応をイソ−プロパノール/メタノール溶液でクエンチした。反応混合物を氷水に注入し、そしてエーテルで抽出した。有機相をMgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルカラムにより精製し、そして酢酸エチル:石油エーテル(1:10)で溶出して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(t,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),4.71(s,2H),4.22(s,2H),3.77(s,3H)。
メタノール(50mL)中のメチル[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]アセテート(2.5g、19.2mmol)の溶液に、水酸化リチウム水溶液(1M)を、0℃で15分間にわたり滴下添加した。反応混合物を、一晩室温に温めた。有機溶媒を真空除去して、残留した水溶液をEt2Oで抽出し、そして水相を1N HClでpH2まで酸性化した。水相を、CH2Cl2(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHzCDCl3):δ7.59(t,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),4.76(s,2H),4.29(s,2H)。
ジクロロメタン中の、[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]酢酸(1.6g、7.5mmol)及びモルホリン(0.65g、7.5mmol)の、0℃の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.9mL、22.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.5g、11.25mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.1g、11.25mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル:ヘキサン(3:7)で溶出して精製し、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHzCDCl3):δ7.58(t,1H),7.44(m,1H),7.42(m,1H),4.68(s,2H),4.30(s,2H),3.69(m,4H),3.63(m,2H),3.52(m,2H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.12g、0.41mmol)及び4−{[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]アセチル}モルホリン(0.13g、0.40mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H30FN4O5S[M+H]+:529,実測値:529。
THF(5ml)中の[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]酢酸(実施例204、工程2)(100mg、0.41mmol)の攪拌された溶液に、(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンアミン(41mg、0.41mmol)、ポリスチレン−シクロヘキシルカルボジイミド(590mg、0.73mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(69mg、0.45mmol)を添加した。一晩振盪した後、マクロポーラス−イソシアナート(720mg、0.91mmol)及びポリスチレン−トリスアミン(380mg、1.29mmol)を添加した。一晩振盪した後、反応混合物を濾過し、THF(1ml)で洗浄し、そして真空乾燥した。分析上純粋な物質を、分離用逆相HPLC(C−18)により、アセトニトリル/水+0.05%TFAで溶出して精製することによって得た。凍結乾燥により、標題化合物をTFA塩として得た。
計算値C13H18N2O3Br[M+H]+:330,331,実測値:330,331。
t−アミルアルコール(1.3ml)中の2−((6−ブロモ−2−ピリジニル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−3−フラニルメチル)アセトアミド(132mg、0.40mmol)の溶液に、2−アミノ−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド(118mg、0.40mmol)、炭酸カリウム(61mg、0.44mmol)、X−Phos(96mg、0.20mmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(37mg、0.04mmol)を添加した。バイアルにキャップをはめ、排気し、そしてアルゴンでバックフィルした。反応混合物を、マイクロウェーブにて、120℃で20分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、そして真空濃縮した。分析上純粋な物質を、分離用逆相HPLC(C−18)により、アセトニトリル/水+0.05%TFAで溶出することによって得た。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物をTFA塩として得た。
計算値C27H32FN4O5S[M+H]+:543,実測値:543。
(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノール(1.5g、7.98mmol)及びDMAP(0.097g、0.798mmol)を、THF(20mL)中にとり、そして0℃に冷却した。イソシアン酸メチル(0.501g、8.78mmol)を添加した後、室温に温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム(0.319g、7.98mmol)を添加した。0℃で30分後、水を、続いて飽和NH4Clを添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(6−50% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C8H10BrN2O2[M+H]+:245,247,実測値:245,247。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、(6−ブロモピリジン−2−イル)メチルメチルカルバメート(149mg、0.61mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(200mg、0.64mmol)を出発物質として使用して調製した。
計算値C22H23F2N4O4S[M+H]+:477,実測値:477。
ジクロロメタン(30mL)中のメチル[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]アセテート(実施例204、工程1)(1.2g、5.0mmol)の溶液に、室温で、臭化メチルマグネシウム(3.7mL、11mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲル上で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHzCDCl3):δ7.57(t,1H),7.42(m,1H),7.37(m,1H),4.67(s,2H),3.41(s,2H),1.25(s,6H)。
t−アミルアルコール(41mL)をフラスコに入れ、そしてそれにアルゴンを数分間通してバブリングした。2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(2.50g、8.0mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(1.90g、4mmol)、Pd2(dba)3(0.73g、0.8mmol)、及び炭酸カリウム(1.22g、8.8mmol)を反応容器に入れ、それをアルゴンでパージした。脱気されたt−アミルアルコール(10mL)を使用して、1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(2.08g、8.0mmol)を反応容器に移し、そして残留するt−アミルアルコールを添加した。アルゴン/真空サイクルを7回行なった。溶液を、105℃で一晩加熱した。次に反応を室温に冷却し、メタノールで希釈し、そしてシリカゲルを添加した。得られた混合物を真空濃縮し、そして次に、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0−5% メタノール/酢酸エチル)により精製した。質量ガイド型(mass guided)の逆相HPLC(アジレント(Agilent)1100 HPLC−MSD、フェノメネックス・ジェミニ(Phenomenex Gemini)−C18、10μm、250mmx50mm(内径)カラム、20−95% アセトニトリル/水+0.01% ギ酸モディファイア、流速75−100mL/分)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ12.11(s,1H),7.88(bs,1H),7.74(s,1H),7.72(t,1H),7.37(bs,1H),7.25(d,2H),7.00(d,1H),6.98(d,1H),5.30(s,1H),4.58(s,2H),4.38(s,1H),3.30(s,2H),1.43(s,6H),1.10(s,6H)。
計算値C24H28F2N3O4S[M+H]+:492,実測値:492。
2−アミノ−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.51mmol)、1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(実施例217、工程1)(125mg、0.48mmol)、Pd2dba3(46.3mg、0.051mmol)、K2CO3(77mg、0.557mmol)、及びX−Phos(120mg、0.25mmol)を、5mLのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたtert−アミルアルコール(1.2mL)を添加し、そしてバイアルを排気してN2(3x)でバックフィルした。得られた混合物を、100℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10% MeOH−DCM)により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C22H26N3O5S2[M+H]+:476,実測値:476。
2−アミノ−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.1g、0.362mmol)、1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(実施例217、工程1)(0.085g、0.326mmol)、Pd2dba3(0.017g、0.018mmol)、K2CO3(0.055g、0.398mmol)、及びX−Phos(0.043g、0.090mmol)を、5mLのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたEtOH(1mL)を添加し、そしてバイアルを排気してN2(3x)でバックフィルした。得られた混合物を、100℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10% MeOH−CHCl3)により精製して、標題化合物を、EtOAc中での粉砕の後に、ベージュ色の固体として得た。
計算値C24H30N3O4S[M+H]+:456,実測値:456。
2−アミノ−5−[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.517mmol)、1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(実施例217、工程1)(121mg、0.465mmol)、Pd2dba3(23.65mg、0.026mmol)、K2CO3(79mg、0.568mmol)、及びX−Phos(61.6mg、0.129mmol)を、5mLのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたtert−アミルアルコール(1.2mL)を添加し、そしてバイアルを排気してN2(3x)でバックフィルした。得られた混合物を、100℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10% MeOH−CHCl3)により精製して、標題化合物を、EtOAc中での粉砕後に、淡褐色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):11.98(s,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.69(t,1H),7.60(d,2H),7.56(d,2H),7.35(s,1H),6.97(d,1H),6.93(d,1H),6.34(s,1H),4.74(d,2H),4.67(d,2H),4.62(s,2H),4.39(s,1H),3.33(s,2H),1.12(s,6H)。計算値C24H28N3O5S[M+H]+:470,実測値:470。
2−アミノ−5−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(88mg、0.301mmol)、1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(実施例217、工程1)(78mg、0.301mmol)、Pd2dba3(27.6mg、0.030mmol)、K2CO3(45.8mg、0.331mmol)、及びX−Phos(71.8mg、0.151mmol)を、5mLのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたtert−アミルアルコール(0.6mL)を添加し、そしてバイアルを排気してN2(3x)でバックフィルした。得られた混合物を、100℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10% MeOH−DCM)により、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12−100% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C24H27FN3O4S[M+H]+:472,実測値:472。
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体16)(525mg、1.376mmol)及び、VをドープしたPt/C(90mg、0.014mmol)を、脱気されたMeOH(5mL)中で、H2のバルーン下に、室温で一晩攪拌した。次にバイアルを排気してN2(4x)でバックフィルし、そして1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(実施例217、工程1)(358mg、1.38mmol)、Pd2dba3(126mg、0.138mmol)、X−Phos(328mg、0.69mmol)、及びK2CO3(209mg、1.51mmol)を添加した。バイアルを排気して、N2(3x)でバックフィルし、そして得られた混合物を100℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−6% MeOH−CHCl3)により精製して、標題化合物を、DCM中での粉砕後に、ベージュ色の固体として得た。
計算値C25H31N4O5S2[M+H]+:531,実測値:531。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(5g、19.9mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(2.93g、59.8mmol)を投入した。反応を、50℃で一晩加熱した。完了時に、反応を酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)で希釈し、そして層を分離した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)により精製し、続いて逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C7H6BrN2[M+H]+:196,実測値:196。
(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトニトリル(50mg、0.25mmol)をメタノール(2mL)中に取り、そして1N 水酸化ナトリウム水溶液(2ml、2mmol)を添加した。反応を、80℃で一晩加熱した。完了時に、反応を室温に冷却し、酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)で希釈し、そして層を分離した。水層を、2N 塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
計算値C7H7BrNO2[M+H]+:216,実測値:216。
テトラヒドロフラン(20ml)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(1.1g、5.09mmol)の溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.385g、10.18mmol)を徐々に添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.29ml、10.18mmol)を添加した。反応を、室温にさせた。2時間後、反応を食塩水、塩化アンモニウム、及び酢酸エチルで希釈した。層の分離後、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(3:7 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C7H9BrNO[M+H]+:202,実測値:202。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(48mg、0.24mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(75mg、0.24mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H22F2N3O3S[M+H]+:434,実測値:434。
テトラヒドロフラン(2ml)中の水素化ナトリウム(59mg、1.49mmol)の溶液を、氷浴中で0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(2ml)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(実施例235、工程3)(100mg、0.49mmol)を、滴下添加し、そして反応を室温に温めた。室温で45分後、反応を0℃に冷却し、次いでヨウ化メチル(0.09ml、1.49mmol)を添加した。次に、反応を室温に温めた。完了時に、反応を0℃に冷却し、そして水を滴下添加した。次いで酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C8H11BrNO[M+H]+:216,実測値:216。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−ブロモ−6−(2−メトキシエチル)ピリジン(42mg、0.19mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H24F2N3O3S[M+H]+:448,実測値:448。
アセトン(3ml)中の5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(100mg、0.75mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(170mg、1.13mmol)を投入した。混合物を、室温で3時間反応させ、その時点で溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣に、ジエチルエーテル(5ml)を添加し、混合物を5分間攪拌し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD):4.52(s,2H),2.34(s,3H)。
標題化合物を、実施例236、工程1に記載のように、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(実施例235、工程3)(50mg、0.25mmol)及び5−(ヨードメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(110mg、0.50mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H13BrN3O2[M+H]+:298,実測値:298。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−ブロモ−6−{2−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]エチル}ピリジン(29mg、0.01mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(30mg、0.01mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H26F2N5O4S[M+H]+:530,実測値:530。
テトラヒドロフラン(2ml)中の水素化ナトリウム(74mg、1.87mmol)の溶液を、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(2ml)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(実施例235、工程3)(126mg、0.62mmol)を滴下添加し、そして反応を室温に温めた。室温で45分後、反応を0℃に冷却し、次いでブロモ酢酸エチル(0.14ml、1.25mmol)を添加した。反応を室温に温め、そして次に50℃に加熱した。完了時に、反応を0℃に冷却し、そして水を滴下添加した。次いで酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H15BrNO3[M+H]+:288,実測値:288。
テトラヒドロフラン(3ml)中のエチル[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エトキシ]アセテート(76mg、0.26mmol)の溶液を、0℃に冷却した。次に、臭化メチルマグネシウム(0.26ml、0.79mmol)を添加し、そして反応を室温に温めた。2時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H17BrNO2[M+H]+:274,実測値:274。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、1−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(53mg、0.19mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H30F2N3O4S[M+H]+:506,実測値:506。
水素化ナトリウム(0.48mg、11.96mmol)をDMF(12.0mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。(1R,2R)−シクロペンタン−1,2−ジオール(1.22g、11.96mmol)を添加し、そして反応を30分間攪拌した。2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(0.30g、1.20mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で一晩温めた。次に、反応をエーテルで希釈し、そして水でクエンチした。層の分離後、有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H15BrNO2[M+H]+:272,実測値:272。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.14g、0.43mmol)及び(1R,2R)−2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]シクロペンタノール(0.12g、0.43mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H28F2N3O4S[M+H]+:504,実測値:504。
THF(4mL)中のNaH(64mg、1.59mmol)の懸濁液に、0℃においてアルゴン下に、5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール(230mg、1.59mmol)を添加し、そして20分間攪拌した。次いで(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノール(150mg、0.80mmol)を添加し、混合物を室温に温め、そして次に55℃で一晩加熱した。次に、反応を室温に冷却し、そして水を添加することによりクエンチした。クエンチされた反応混合物を、水(10mL)及びDCM(10mL)で希釈し、そして振盪した。懸濁液を、ディスポーザブル型フェーズセパレーター(disposable phase separator)を通過させ、DCM溶出液を捕捉し、そして蒸発乾燥させて、標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
計算値C12H15BrN3O[M+H]+:296,実測値296。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(200mg、0.68mmol)及び2−ブロモ−6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン(205mg、0.68mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H29FN5O3S[M+H]+:510,実測値510。
THF(4mL)中のNaH(63.8mg、1.59mmol)の懸濁液に、0℃においてアルゴン下に、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール(92.5mg、0.80mmol)を添加した。混合物を0℃に20分間維持し、この時点で2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(200mg、0.80mmol)を添加した。反応を室温に温め、そして次に55℃で一晩加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、そして水を添加することによりクエンチした。クエンチされた反応混合物を、水(10mL)及びDCM(10mL)で希釈し、そして振盪した。懸濁液を、ディスポーザブル型フェーズセパレーターを通過させ、DCM溶出液を捕捉し、そして蒸発乾燥させて、標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
計算値C12H17BrNO2[M+H]+:286,実測値286。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(140mg、0.478mmol)及び2−ブロモ−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン(136mg、0.478mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H31FN3O4S[M+H]+:500,実測値500。
LAH(76g、2.0mol)を含有する5Lの2口丸底フラスコに、冷たいジエチルエーテル 1000mLを添加した。反応混合物を0℃に冷却し、そしてジエチルエーテル(500mL)中のジエチルシクロブタン−1,1−ジカルボキシラート(100g、0.5mol)の溶液を、2時間にわたり添加した。添加終了後、内容物を25−30℃で2時間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、そして過剰の水素化アルミニウムリチウムを、3時間にわたり氷を徐々に添加すること、それに続き20% 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチした。反応混合物を濾過し、そして沈澱を200mLのジエチルエーテルで3回洗浄した。合わせた有機層を、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,4H),2.26(br s,2H),1.95(m,2H),1.81(m,4H)。
2Lの3口丸底フラスコに、シクロブタン−1,1−ジイルジメタノール(100g、0.86mol)及びピリジン(300mL)を添加した。三臭化リン(300mL、3.19mol)を、30分間にわたり徐々に添加し、そして反応混合物を80−85℃に加熱して2時間維持した。反応を5−10℃に冷却し、そしてクロロホルム(300mL)を添加した。反応をさらに0−5℃に冷却し、そして氷水でクエンチした。反応を濾過し、そしてクロロホルム(50mL)で洗浄した。濾液からの水層を、3x400mLのクロロホルムで抽出した。合わせた層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルを用いて精製し、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68(s,4H)1.97(m,4H),1.90(m,2H)。
3Lの3口丸底フラスコに、1,1−ビス(ブロモメチル)シクロブタン(100g、0.43mol)、炭酸カリウム(285g、2.06mol)、アセトニトリル(1000mL)、及びエタノールアミン(37.8g、0.62mol)を添加した。反応混合物を、加熱して2日間還流した。反応混合物を半分の体積に濃縮し、そして水(300mL)を添加した。水層を、ジクロロメタン(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(br s,1H),3.45(m,2H),3.16(s,4H),2.49(m,2H),2.05(m,4H),2.75(m,2H)。計算値C8H16NO[M+H]+:142,実測値:142。
標題化合物を、実施例251、工程1に従い、2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(200mg、0.80mmol)及び2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)エタノール(112mg、0.80mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C14H20BrN2O[M+H]+:311,実測値:311。
標題化合物を、実施例251、工程2に従い、5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−ホルミル−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド(200mg、0.68mmol)及び2−{2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]エチル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン(211mg、0.68mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C28H34FN4O3S[M+H]+:525,実測値525。
DMF(1.25mL)中のNaH(9.96mg、0.25mmol)の懸濁液に、0℃においてアルゴン下に、5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例43)(50mg、0.125mmol)を添加し、そして混合物を20分間攪拌した。次いでヨードメタン(26.6mg、0.187mmol)を添加し、そして反応を室温に温め、続いて60℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、そして水を添加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル/モディファイアとしてギ酸を加えた水)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C21H23FN3O3S[M+H]+:416,実測値416。
DMF(1.25mL)中のNaH(10mg、0.25mmol)の懸濁液に、0℃においてアルゴン下に、5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例43)(50mg、0.125mmol)を添加し、そして混合物を20分間攪拌した。次いでヨードエタン(29mg、0.19mmol)を添加し、そして混合物を室温に温め、続いて60℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、水を添加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル/モディファイアとしてギ酸を加えた水)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C22H25FN3O3S[M+H]+:430,実測値430。
DMF(1.25mL)中のNaH(7.5mg、0.19mmol)の懸濁液に、0℃においてアルゴン下に、5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例43)(50mg、0.13mmol)を添加し、そして混合物を10分間攪拌した。次いで、1−ブロモ−2−メトキシエタン(26mg、0.187mmol)を添加し、そして混合物を一晩室温に温めた。次に、反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル/モディファイアとしてギ酸を加えた水)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C23H27FN3O4S[M+H]+:460,実測値460。
DMF(1.75mL)中のNaH(14mg、0.35mmol)の懸濁液に、0℃においてアルゴン下に、5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例43)(70mg、0.17mmol)を添加し、そして混合物を10分間攪拌した。次いで、2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(35mg、0.26mmol)を添加し、そして反応を一晩室温に温めた。次に、反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル/モディファイアとしてギ酸を加えた水)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C24H25FN5O4S[M+H]+:498,実測値498。
水素化ナトリウム(0.24g、5.98mmol)を、テトラヒドロフラン(19.9mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(0.24g、1.99mmol)を添加し、そして反応を30分間攪拌した。2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(0.5g、1.99mmol)を添加し、そして反応を温めて室温に一晩維持した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で徐々にクエンチし、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H15BrNOS[M+H]+:288,実測値:288。
2−ブロモ−6−[(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン(0.34g、1.19mmol)を、ジクロロメタン(11.9mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(450mg、2.63mmol)を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。反応をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H15BrNO3S[M+H]+:320,実測値:320。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.10g、0.32mmol)及び2−ブロモ−6−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]メチル}ピリジン(0.10g、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H28F2N3O5S2[M+H]+:552,実測値:552。
標題化合物を、実施例205、工程2に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.20mmol)及び2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]エタノール(48.8mg、0.22mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H22FN3O4S[M+H]+:432;実測値432。
方法A: 6−ブロモピリジン−2−カルボン酸(0.50g、2.48mmol)、トランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.38g、2.48mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.47g、2.48mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.39g、2.52mmol)を、DMF(12.40mL)及びトリエチルアミン(1.04mL、7.43mmol)中に取り、そして室温で一晩反応させた。次に、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C12H16BrN2O2[M+H]+:299,実測値:299。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.11g、0.39mmol)及び6−ブロモ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.11g、0.38mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H30FN4O4S[M+H]+:513,実測値:513。
方法B: DMF中のPS−CDI(1.3g、1.86mmol)の混合物を、5分間振盪した後、1−シクロプロピルメタンアミン(68mg、0.96mmol)、6−ブロモピリジン−2−カルボン酸(150mg、0.74mmol)、及びDIEA(156μL、0.89mmol)を添加した。反応を、マイクロウェーブ照射下に、100℃で7分間加熱した。室温に冷却した時点で、Si−炭酸塩(2.7g、2.23mmol)及びDCM(3mL)を添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩振盪した。次いで、反応混合物を濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮し、そして逆相HPLC(アセトニトリル/水+ギ酸モディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H12BrN2O[M+H]+:254,実測値:254。
標題化合物を、実施例1に記載のように、6−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(170mg、0.67mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(196mg、0.67mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H26FN4O3S[M+H]+:469,実測値469。
方法C: DMF(1.9mL)及びDCM(1.9mL)の1:1混合物中の、(3R)−3−メトキシピロリジン(90mg、0.89mmol)、6−ブロモピリジン−2−カルボン酸(150mg、0.74mmol)、TEA(124μL、0.89mmol)、EDC(142mg、0.74mmol)、及びHOBt(171mg、1.11mmol)の溶液を、室温で一晩反応させた。反応完了時に、PS−トリスアミン(874mg、2.97mmol)及びDCM(3mL)を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩振盪した。次に、反応混合物を濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮し、そして逆相HPLC(アセトニトリル/水+ギ酸モディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H14BrN2O2[M+H]+:285,実測値:285。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−ブロモ−6−{[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(53mg、0.19mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(55mg、0.19mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H28FN4O4S[M+1]+:499,実測値499。
DMF(2.5mL)中の、HOBt(148mg、0.97mmol)、DIEA(130μL、0.74mmol)、HATU(367mg、0.97mmol)、ブロモピリジン−2−カルボン酸(150mg、0.74mmol)、及び5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(91mg、0.74mmol)の溶液を、65℃で一晩振盪した。完了時に、Si−炭酸塩(2.8g、2.23mmol)及びDCM(3mL)を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。次に、得られた混合物を濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮し、そして逆相HPLC(アセトニトリル/水+ギ酸モディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C12H12BrN4O[M+H]+:307,実測値:307。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−ブロモ−6−{[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン(200mg、0.65mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(192mg、0.65mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H26FN6O3S[M+H]+:521,実測値521。
EtOH(3L)中の(2S)−2−ヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホナート(540g、2.34mol)の、0℃の溶液に、エタノール(2L)中のKOH(160g、2.5mol)の溶液を添加した。混合物を、室温に一晩維持した。完了時に、2−ベンジルアミノ−エタノール(500g、3.3mol)を反応に添加し、そして、得られた混合物を室温で2日間攪拌した。次いで、Boc2O(500g、2.29mol)を添加し、そして混合物をさらに1日攪拌した。次に、混合物を濾過し、フィルターケークをエタノール(500mL)で洗浄し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、EtOAc(3.5L)中に溶解し、水(500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄し、そして真空濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1:2 EtOAc:石油エーテル)により精製して、標題化合物を褐色の油として得た。
エタノール(1.5L)中の(2R)−1−[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−オール(120g、0.57mol)の溶液を、50℃において、10% Pd/C(12g)の存在下に、50psiのH2において水素化した。完了時に、反応混合物を、セライトパッドを通し、エタノール(200mL)で溶出した。濾液を濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た。
CH2Cl2(2L)及びEt3N(304mL、2.18mol)中の(2R)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−オール(130.0g、1.09mol)の溶液に、TsCl(305g、1.60mol)を、0℃において分割添加した。混合物を室温に一晩維持し、次いで水(800mL)及び食塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物を白色固体として得た。
無水THF(3L)中の2−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル][(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}エチル4−メチルベンゼンスルホナート(340g、0.80mol)の溶液に、NaH(60%、120g、3.00mol)を0℃において分割添加した。反応混合物を室温に温め、そして14時間攪拌した。次に、反応を0℃に冷却し、そして水(100mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を、水(1L)に注入することにより完全にクエンチし、そして相を分離した。水相をEtOAc(3x500mL)で抽出し、そして合わせた有機層を食塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(8:1 石油エーテル:EtOAc)により精製して、標題化合物を油として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.63(d,2H),7.35(d,2H),3.88(dd,1H),3.85−3.49(m,4H),2.45(s,3H),2.43−2.32(m,1H),2.03(t,1H),1.13(d,3H)。
n−アミルアルコール(1.5L)中の(2R)−2−メチル−4−[(4−メチルフェニル)スルホニル]モルホリン(145g、0.58mol)の溶液に、新たに切ったNa(133g、5.8mol)を、60℃において一つずつ添加した。混合物を4時間還流し、そして0℃に冷却し、この時点でMeOH中のHClの溶液(2L、4N)を添加した。有機物を真空蒸発させ、そして得られた水相をCHCl3(3L)で抽出し、そして濾過した。有機層を真空濃縮し、そして粗残渣をドライエーテル(500mL)から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C5H13ClNO[M+H]+:102,実測値:102。
標題化合物を、実施例283、工程1に記載のように、(2R)−2−メチルモルホリン塩酸塩(124mg、0.90mmol)及び6−ブロモピリジン−2−カルボン酸(150mg、0.74mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C11H14BrN2O2[M+1]+:285,実測値285。
標題化合物を、実施例1に記載のように、(2R)−4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)カルボニル]−2−メチルモルホリン(133mg、0.47mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(137mg、0.47mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H28FN4O4S[M+H]+:499,実測値499。
オルトギ酸エチル(63g、0.425mol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体(8.1g)の溶液に、0℃において、ジヒドロフラン(9g、0.129mol)を添加した。反応混合物を、室温に30分間維持し、続いてジエタノールアミン(1g)を添加した。完了時に、反応混合物を蒸留により精製して、標題化合物を得た。
水(50mL)中のヒドラジンニ塩酸塩(20g、0.19mol)の、冷却された(0℃)溶液に、3−(ジエトキシメチル)−2−エトキシテトラヒドロフラン(32g、0.15mol)を添加した。反応混合物を5分間攪拌し、続いて炭酸ナトリウム(30g)を添加した。完了時に、反応混合物をエーテル(50mLx4)で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮し、そして分別蒸留(沸点140−145℃)により精製して、標題化合物を得た。
無水エタノール(9.25L)中の、2−(1H−ピラゾール−4−イル)エタノール
(93g、0.83mol)及び水酸化カリウム(48.8g、0.87mol)の、冷却された(0℃)の溶液に、ヨウ化メチル(178g、1.25mol)を滴下添加した。混合物を、30分間反応させ、その時点でこれを水(400mL)に注入し、そしてジエチルエーテル(4x100mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、そして真空蒸留により精製して、標題化合物を得た。
沸点130−135℃/8−9mmHg。
過剰の塩化チオニル(250mL)に、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノール(82g、0.651mol)を、0℃において添加した。反応混合物を、加熱して15分間還流した。過剰の塩化チオニルを真空除去し、そして、粗生成物をEtOHから再結晶化により精製して、標題化合物を得た。
メチルアミン(1.15L、7.21mol)の25%水溶液を、ニートな4−(2−クロロエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(50g、0.24mol)に添加した。混合物を、60℃のオートクレーブに15時間入れた。得られた混合物を、真空濃縮し、NaOHの水溶液で処理し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を、真空濃縮し、そして真空蒸留により精製して、標題化合物を得た。沸点89−90℃/2mmHg
標題化合物を、実施例283、工程1に記載のように、N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン(125mg、0.90mmol)及び6−ブロモピリジン−2−カルボン酸(150mg、0.74mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C13H16BrN4O[M+H]+:323,実測値323。
標題化合物を、実施例1に記載のように、6−ブロモ−N−メチル−N−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド(94mg、0.29mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(86mg、0.29mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C27H30FN6O3S[M+H]+:537,実測値537。
DMF(100mL)中のオキセタン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート(16.8g、0.069mol)の溶液に、NaN3(6.70g、0.10mol)を添加した。反応混合物を、80℃で一晩攪拌した。完了時に、混合物を室温に冷却し、氷水(200mL)で希釈し、そしてジエチルエーテル(3x60mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
メタノール中の、2−(アジドメチル)オキセタン−2−イルメチルアジド
(8.0g、0.07mol)及び10%Pd−C(5重量%)の懸濁液を、水素雰囲気下に、室温で一晩攪拌した。完了時に混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を0℃に冷却し、エーテル中の塩化水素の溶液で希釈し、減圧下に濃縮し、EtOAc(30mL)中に溶解し、そして0℃で20分間攪拌した。不均一な混合物を濾過し、そして固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
DMF(4mL)中の、6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−カルボン酸(表3、実施例40)(50mg、0.12mmol)、1−オキセタン−2−イルメタンアミン(11mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(22mg、0.14mmol)、及びPS−カルボジイミド(240mg、0.30mmol、1.25mmol/g)の混合物を、マイクロウェーブにて、100℃で10分間照射した。完了時に、粗反応生成物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0−7% メタノール/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C24H26FN4O4S[M+H]+:485,実測値485。
6−ブロモ−2−ピリジンメタンアミン塩酸塩(0.25g、1.12mmol)を、DMF(8.4mL)中に取り、そしてトリエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)を添加した。5分後、シアノ酢酸(0.095g、1.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.21g、1.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.18g、1.14mmol)を添加し、そして、反応を室温に一晩維持した。完了時に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C9H9BrN3O[M+H]+:255,実測値:255。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を用いて、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.12g、0.38mmol)及びN−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−2−シアノアセトアミド(0.96g、0.38mmol)を出発物質として調製した。
計算値C23H22F2N5O3S[M+H]+:255,実測値:255。
(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトニトリル(実施例235、工程1)(500mg、2.54mmol)を、THF(10mL)中に溶解し、そして−78℃に冷却した。LHMDS(THF中1.0M、3.05ml、3.05mmol)を滴下添加し、そして溶液を−78℃に20分間維持した。THF(5.0mL)中の(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(600μL、2.79mmol)の溶液を、5分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、−78℃に2時間維持し、そして室温で一晩温めた。次に、溶液を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0−15% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C15H24BrN2OSi[M+H]+355,実測値355。
THF(4.0mL)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタンニトリル(470mg、1.32mmol)の溶液に、HCl(2.0M,4.00mL、8.00mmol)を添加した。溶液を、室温で1時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(15−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C9H10BrN2O[M+H]+241,実測値241。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシブタンニトリル(97mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(118mg、0.40mmol)を出発物質として使用して調製した。
計算値C23H24FN4O3S[M+H]+455,実測値455。
ジメチルホルムアミド(3mL)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(実施例235、工程2)(30mg、0.39mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(338mg、2.08mmol)を投入し、そして室温に1時間保持した。ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(175mg、1.81mmol)の溶液を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。次いで反応を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により直接精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H12BrN4O[M+H]+:295,実測値:295。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−N−(1−メチル−1−H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド(217mg、0.74mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(230mg、0.74mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H25F2N6O3S[M+H]+:527,実測値:527。
CCl4(100ml)中のメチル(6−ブロモピリジン−2−イル)アセテート(実施例350、工程1)(6.00g、26.1mmol)の溶液に、NBS(4.87g、27.4mmol)及び過酸化ベンゾイル(474mg、1.96mmol)を添加した。反応を、一晩加熱還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0−40% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値C8H8Br2NO2[M+H]+310,実測値310。
メチルブロモ(6−ブロモピリジン−2−イル)アセテート(1.00g、3.24mmol)を、DMF(10mL)中に取り、そしてモルホリン(367μL、4.21mmol)及びDIEA(848μL、4.86mmol)を添加した。反応を室温に一晩維持した後、反応を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値C12H16BrN2O3[M+H]+315,実測値315。
THF(21mL)及びMeOH(7mL)中のメチル(6−ブロモピリジン−2−イル)(モルホリン−4−イル)アセテート(1.98g、6.28mmol)の溶液に、KOH水溶液(1.0M、6.91mL、6.91mmol)を添加した。反応を室温に一晩維持し、そして濃縮乾燥して、標題化合物を得て、これを精製することなく次に使用した。
計算値C11H13BrN2O3[M+H]+301,実測値301。
カリウム(6−ブロモピリジン−2−イル)(モルホリン−4−イル)アセテート(533mg、1.57mmol)、HOBT(361mg、2.36mmol)、EDC(452mg、2.36mmol)、及びメチルアミン塩酸塩(318mg、4.71mmol)を、DMF(5.0mL)中に取り、そしてDIEA(0.41mL、2.36mmol)を添加した。反応を室温に一晩維持し、次いで水で希釈し、そして5:1 CH2Cl2:MeOH(2x)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C12H17BrN3O2[M+H]+314,実測値314。
標題化合物を、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミド(120mg、0.38mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1に記載の方法に従って合成した。
計算値C26H30F2N5O4S[M+H]+546,実測値546。
メチルブロモ(6−ブロモピリジン−2−イル)アセテート(実施例360、工程1)(500mg、1.62mmol)及びKOAc(635mg、6.47mmol)を、DMF(3.0mL)中に取り、そしてマイクロウェーブにて、120℃で20分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0−40% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C10H11BrNO4[M+H]+288,実測値288。
THF(20mL)及びMeOH(10mL)中のメチル(アセチルオキシ)(6−ブロモピリジン−2−イル)アセテート(1.36g、4.70mmol)の溶液に、KOH水溶液(1.0M、9.88mL、9.88mmol)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、そして次に溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色の固体として得て、これを精製することなく用いた。
計算値C7H7BrNO3[M+H]+232,実測値232。
カリウム(6−ブロモピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)アセテート(423mg、1.57mmol)、HOBT(600mg、3.91mmol)、EDC(750mg、3.91mmol)、及びメチルアミン塩酸塩(529mg、7.83mmol)を、DMF(5.0mL)中に取り、そしてDIEA(684μL、3.91mmol)を添加した。反応を室温で6時間攪拌し、水で希釈し、そして5:1 CH2Cl2:MeOH(2x)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(40−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C8H10N2O2[M+H]+245,実測値245。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド(94mg、0.38mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(126mg、0.40mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H23F2N4O4S[M+H]+:477,実測値477。
n−ブチルリチウム(6.48ml、10.4mmol)を、THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(1.48ml、10.4mmol)の、冷却された(0℃)溶液に添加した。反応を0℃に30分間維持し、その時点で−78℃に冷却し、そしてTHF(10mL)中の、(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトニトリル(実施例235、工程1)(930mg、4.71mmol)の溶液を滴下添加した。次いで反応を−78℃に1時間維持し、そして次にヨウ化メチル(0.65ml、10.4mmol)を添加した。反応を、一晩、徐々に室温に温めた。次に、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。ついで、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C9H10BrN2[M+H]+:225,実測値:225。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(108mg、0.48mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H23F2N4O2S[M+H]+:457,実測値:457。
n−ブチルリチウム(6.66ml、10.7mmol)を、THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(1.52ml、10.7mmol)の、冷却された(0℃)溶液に添加し、そして0℃で30分間維持した。次に、反応を−78℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(10mL)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトニトリル(実施例235、工程1)(1g、5.08mmol)の溶液を滴下添加した。反応を−78℃に1時間維持し、そして次に1,2−ジブロモエタン(0.92ml、10.7mmol)を添加した。反応を室温に温め、そして室温に3日間維持した。次に、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C9H8BrN2[M+H]+:223,実測値:223。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(107mg、0.48mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H21F2N4O2S[M+H]+:455,実測値:455。
ジメチルスルホキシド(4mL)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(実施例367、工程1)(200mg、0.89mmol)の溶液に、過酸化水素(0.42mL、4.8mmol)及び炭酸カリウム(1.23g、8.89mmol)を添加した。次に、反応を70℃で一晩攪拌した。得られたスラリーを、室温に冷却し、濾過し、そして逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により直接精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.68(t,1H),7.47(d,1H),7.37(d,1H),6.97(d,2H),1.42(s,6H)。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド(117mg、0.48mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H25F2N4O3S[M+H]+:475,実測値:475。
メタノール(2mL)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(実施例367、工程1)(50mg、0.22mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を添加し、そして混合物を80℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)で希釈し、そして層を分離した。水層を、2N 塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C9H11BrNO2[M+H]+:244,実測値:244。
ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸(120mg、0.49mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(48mg、0.49mmol)を投入した。ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(94mg、0.49mmol)を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。反応を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C13H16BrN4O[M+H]+:323,実測値:323。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチル−N−(1−メチル−1−H−ピラゾール−4−イル)プロパンアミド(47mg、0.14mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(45mg、0.14mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C27H29F2N6O3S[M+H]+:555,実測値:555。
水素化ナトリウム(0.48g、11.96mmol)を、テトラヒドロフラン(52.4mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。エチルメルカプトアセテート(0.48mg、3.99mmol)を添加し、そして溶液を0℃で30分間攪拌した。2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(1.0g、3.99mmol)を添加し、そして溶液を完了まで攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H13BrNO2S[M+H]+:290,実測値:290。
エチル{[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]チオ}アセテート(0.40g、1.38mmol)をTHF(6.8mL)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(1.48mL、4.14mmol)を滴下添加し、反応を室温に温め、そして室温に3時間維持した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H15BrNOS[M+H]+:276,実測値:276。
1−{[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]チオ}−2−メチルプロパン−2−オール(0.29g、1.03mmol)をDCM(5mL)中に取り、そして0℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(0.46g、2.06mmol)を添加し、そして反応を30分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H15BrNO3S[M+H]+:308,実測値:308。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を使用し、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.097g、0.33mmol)及び1−{[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}−2−メチルプロパン−2−オール(0.10g、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H29FN3O5S2[M+H]+:522,実測値:522。
2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(0.20g、0.80mmol)及びナトリウムチオメトキシド(0.072g、1.04mmol)を、DMF(12.1mL)中に取り、80℃で3時間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),3.77(s,2H),2.08(2,3H)。
2−ブロモ−6−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジンを、実施例372、工程3に記載の方法を使用し、2−ブロモ−6−[(メチルチオ)メチル]ピリジン(0.15g、0.67mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C7H9BrNO2S[M+H]+:250,実測値:250。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を使用し、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.075g、0.24mmol)及び2−ブロモ−6−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン(0.060g、0.24mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H22FN3O4S2[M+H]+:482,実測値:482。
DMF(21mL)中の2,6−ジブロモピリジン(0.50g、2.11mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.16g、2.32mmol)を添加し、そして溶液を一晩反応させた。次いで、溶液をエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.32(t,J=7.3Hz,1H),7.15(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,0.6Hz,1H),2.55(s,1H)。
標題化合物を、実施例372、工程3に記載の方法を用いて、2−ブロモ−6−(メチルチオ)ピリジン(0.39g、1.92mmol)を出発物質として調製した。
計算値C6H7BrNO2S[M+H]+:236,実測値:236。
標題化合物を、実施例1に記載の方法を使用し、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.13g、0.44mmol)及び2−ブロモ−6−(メチルスルホニル)ピリジン(0.10g、0.44mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C20H21FN3O4S2[M+1]+:450,実測値:450。
THF 10mL中の、2,6−ジブロモピリジン(2.37g、0.01mol)、ピロリジン−3−オール(1.0g、0.01mol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(1.5mL)の混合物を、窒素雰囲気下に、70℃で11時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた溶液を、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10−30% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(t,1H),6.68(d,1H),6.40(d,1H),3.81(t,2H),3.68(t,2H),3.04(s,4H)。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(200mg、0.64mmol)及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3−オール(132mg、0.54mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H25F2N4O3S[M+H]+:475,実測値:475。
DMSO 30mL中の、2,6−ジブロモピリジン(4.74g、0.02mol)、無水K2CO3(2.8g,0.02mol)、及びN−メチルピペラジン(2.2mL)の混合物を、80℃で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注入し、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。次いで残渣を、HCl水溶液で酸性化して白色固体を形成し、これを濾過し、そして次に95%エタノール中で再結晶化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36(t,1H),6.89(d,1H),6.57(d,1H),4.32〜4.36(m,2H),3.75〜3.82(m,2H),3.52〜3.55(m,2H),2.86〜2.93(m,2H),2.83(s,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンを出発物質として用いて調製した。
計算値C24H28F2N5O2S[M+H]+:488,実測値:488。
標題化合物を、実施例205、工程2に記載のように、2−アミノ−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.22mmol)及び4−(6−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン(53mg、0.22mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H27N4O3S[M+H]+440;実測値440。
方法A: バイアルに、2,6−ジブロモピリジン(169mg、0.71mmol)、炭酸カリウム(282mg、2.04mmol)、及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(25mg、0.034mmol)を装入し、そして排気してアルゴンによるバックフィルを3回行なった。別のバイアルで、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.68mmol)を、脱気されたジメチルホルムアミド(4.7mL)中に溶解し、そして次に、2,6−ジブロモピリジンを含有するバイアルに移した。反応を80℃に加熱し、そして14時間攪拌した。これを次に室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% 酢酸エチル中のメタノール)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C8H7BrN3[M+H]+:223,実測値:223。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(77mg、0.26mmol)及び2−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(59mg、0.262mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ13.12(s,1H),11.99(s,1H),8.7(s,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.65(m,2H),7.33(m,3H),7.25(d,1H),6.83(d,1H),5.16(s,1H),1.42(s,6H)。計算値C22H21F4N5O2S[M+H]+:438,実測値:438。
方法B: ジオキサン(18mL)及び2M Na2CO3(15mL)中の、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.8g、8.6mmol)及び2,6−ジブロモピリジン(3.05g、13mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.2g)を添加した。窒素を混合物に通して5分間バブリングすることにより、混合物を脱気し、密閉し、そして100℃に一晩加熱した。反応溶液を冷却し、濾過し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHzd6−DMSO)δ8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.69−7.63(m,2H),7.37−7.35(dd,1H)。計算値C9H9BrN3[M+H]+:238,実測値:238。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び2−ブロモ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(114mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H22F2N5O2S[M+H]+:470,実測値:470。
炭酸カリウム(740mg、5.36mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.37mL、4.02mmol)、及び2−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(実施例398、工程1)を、アセトニトリル中に取った。混合物を、70℃で72時間加熱した。次に、これをジエチルエーテル 300mL及び水 50mLに注入した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C11H11BrN3O2[M+H]+:296,実測値:296。
テトラヒドロフラン(3.4mL)中のメチル[4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート(196mg、0.66mmol)の、冷却された(0℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M、1.99mL、1.99mmol)を滴下添加した。溶液を室温に温め、そして室温に一晩維持した。次に、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム(0.66mL、0.66mmol)を添加し、そして反応をさらに24時間攪拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(20mL)を添加し、そして溶液を3時間激しく攪拌した。溶液に酢酸エチル(7mL)を添加し、そしてそれをさらに60分間攪拌した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% 酢酸エチル中のメタノール)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H11BrN3O[M+H]+:268,実測値:268
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(35mg、0.11mmol)及び5−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(30mg、0.11mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.11(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.69(t,1H),7.39(s,1H),7.30(d,2H),7.23(d,1H),6.88(d,1H),5.31(s,1H),4.95(t,H),4.12(t,2H),3.78(q,2H),1.44(s,6H)。計算値C24H24F2N5O3S[M+H]+:500,実測値:500。
5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(400mg、2.17mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(72mg、0.26mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(540mg、2.17mmol)、酢酸カリウム(522mg、5.32mmol)、及びPd2(dba)3(97mg、0.11mmol)を、フラスコに添加した。フラスコを排気し、そしてアルゴンで3回パージした。完全に脱気されたジオキサン(9.5mL)を添加し、そして反応を密閉して、90℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、セライトの薄層上で濾過し、ジクロロメタンで溶出した。ジクロロメタンの大部分を減圧下に蒸発させ、そしてヘキサンを、沈澱が形成されるまで添加した。スラリーを濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残渣を、ジオキサン中に溶解し、10当量の1N 塩酸を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、そして、得られた残渣を逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
フラスコに、(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ボロン酸(80mg、0.52mmol)、炭酸カリウム(217mg、1.57mmol)、及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(19mg,0.026mmol)を装入し、そして排気して、アルゴン(5x)でパージした。別のフラスコに、2,6−ジブロモピリジン(130mg、0.55mmol)を入れ、そして排気して、アルゴン(3x)でバックフィルした。脱気されたジメチルホルムアミド(3.6mL)を、2,6−ジブロモピリジンを含有するバイアルに添加し、そして溶液を、残りの反応物を含有するフラスコに移した。混合物を80℃で一晩加熱し、そして室温に冷却し、水中に取り、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% 酢酸エチル中のメタノール)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H10BrN2O[M+H]+:264,実測値:264。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(38mg、0.12mmol)及び6−ブロモ−1’−メチル−2,3’−ビピリジン−6’(1’H)−オン(33mg、0.12mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d4−methanol):δ8.65(d,1H),8.34(dd,1H),7.82(s,1H),7.70(t,1H),7.28(d,1H),7.21(d,2H),6.83(d,1H),6.64(d,1H),3.71(s,3H),1.55(s,6H)。計算値C25H23F2N4O3S[M+H]+:497,実測値:497。
塩化6−クロロニコチノイル(500mg、2.76mmol)及びトリエチルアミン(0.576ml、4.13mmol)を、アルゴン下に、THF(13.8ml)中に取り、そして0℃に冷却した。ジメチルアミン塩酸塩(337mg、4.13mmol)をTHF(2ml)中に溶解し、そして反応混合物に15分間にわたり滴下添加した。混合物を0℃に1時間維持し、室温に温め、そして15分間攪拌した。次に、反応を酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で2回洗浄した。水層を合わせ、そして酢酸エチルで2回逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H10ClN2O[M+H]+:185,実測値:185。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.510mmol)及び6−クロロ−N,N−ジメチルニコチンアミド(94mg、0.510mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H24FN4O3S[M+H]+:443,実測値:443。
方法A: 6−クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.53mmol)及びチオモルホリン1,1−ジオキシド(477mg、3.53mmol)を、ジクロロエタン(14mL)中に取り、そして室温で1時間反応させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.12g、5.3mmol)を添加し、そして、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応を、ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H13ClN2O2S[M+H]+:261,実測値:261。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(41mg、0.13mmol)及び4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]チオモルホリン1,1−ジオキシド(34mg、0.13mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H27F2N4O4S2[M+H]+:537,実測値:537。
方法B: 6−クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.5mmol)及び4,4−ジフルオロピペリジンの塩酸塩(428mg、3.5mmol)を、ジクロロエタン(14mL)及びトリエチルアミン(0.49mL、3.5mmol)中に取った。混合物を、室温で1時間熟成させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.123g、5.30mmol)を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル、水、及びDMSO中に溶解し、そして逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア、267nmでモニタリング)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H14ClF2N2[M+H]+:247,実測値:247。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.51mmol)及び2−クロロ−5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン(126mg、0.51mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H28F3N4O2S[M+H]+:505,実測値:505。
塩化6−クロロニコチノイル(500mg、2.84mmol)及びアセトヒドラジド(232mg、3.12mmol)を、0℃において、ジメチルホルムアミド(14.2mL)に添加した。混合物を室温に温め、そして室温に一晩維持した。次いで反応を、軽く真空濃縮し、そしてアセトニトリルで希釈した。この混合物を、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により、直接精製した。所望の生成物を含有する分画を、凍結乾燥し、そして重炭酸塩樹脂を用いて遊離塩基化して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ10.58(s,1H),10.00(s,1H),8.83(s,1H),8.24(d,1H),7.68(d,1H),1.91(s,3H)。
N’−アセチル−6−クロロニコチノヒドラジド(95mg、0.45mmol)及び3,3,3−トリエチル−1−(メトキシカルボニル)ジアザチアン−3−イウム−1−イド2,2−ジオキシド(159mg、0.67mmol)を、テトラヒドロフラン(4.5mL)中に取り、そしてマイクロウェーブにて、120℃で30分間加熱した。次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.96(d,1H),8.37(dd,1H),7.75(d,1H),2.59(s,1H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(90mg、0.31mmol)及び2−クロロ−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン(60mg、0.31mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.42(s,1H),8.82(s,1H),8.17(dd,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.61(t,1H),7.53(s,1H),7.35(m,2H),7.27(d,1H),5.18(s,1H),2.57(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C22H21FN5O3S[M+H]+:454,実測値:454。
2−クロロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(1.00g、4.77mmol)を、アルゴン下に0℃において、THF(23.8ml)中に取った。フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0Mを5.72ml、5.72mmol)を、5分間にわたり滴下添加した。次に、混合物を室温に温め、そして室温で1.5時間維持した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−65% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C7H5ClN[M+H]+:138,実測値:138。
2−クロロ−5−エチニルピリジン(100mg、0.73mmol)及びエチルアジドアセテート(0.41ml、0.73mmol)を、室温で、水(1.5ml)及び2−メチルプロパン−2−オール(1.5ml)中に取った。水 1mL中の硫酸銅(II)五水和物(9.08mg、0.036mmol)の水溶液、及び水 1mL中のL−アスコルビン酸ナトリウム(28.8mg、0.145mmol)の水溶液を連続的に添加し、そして反応を室温で18時間攪拌した。次に、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−65% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H12ClN4O2[M+H]+:267,実測値:267。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及びエチル[4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセテート(128mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H25F2N6O4S[M+H]+:543,実測値:543。
エチル[4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセテート(150mg、0.56mmol)(実施例413、工程2)を、THF(2.8ml)中に取り、そして0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0Mを1.7ml、1.7mmol)を、15分間にわたり滴下添加し、そして反応を0℃に30分間維持した。反応を室温に温め、そして室温に20時間維持した。次いで混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、そして2時間攪拌した。酢酸エチル(10mL)を添加し、そして混合物を1時間攪拌し、その後に生成物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% メタノール/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C9H10ClN4O[M+H]+:225,実測値:225。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)及び2−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]エタノール(72mg、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H23F2N6O3S[M+H]+:501,実測値:501。
方法A: 6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(500mg、3.2mmol)及びチオモルホリン1,1−ジオキシド(434mg、3.2mmol)を、ジクロロエタン(13mL)中に取り、そして反応を1時間熟成させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.0g、4.8mmol)を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応を、ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル、水、及びDMSO中に溶解し、そして逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ7.71(d,1H),7.29(d,1H),3.63(s,2H),3.09(t,4H),2.86(t,4H),2.46(s,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び4−[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチル]チオモルホリン1,1−ジオキシド(132mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.03(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.57(d,1H),7.34(s,1H),7.25(d,2H),6.88(d,1H),5.29(s,1H),3.58(s,2H),3.09(m,4H),2.86(m,4H),2.51(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C25H29F2N4O4S2[M+H]+:551,実測値:551。
方法B: 6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(200mg、1.29mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(105mg、1.29mmol)を、ジクロロエタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)中に取り、そして反応を1時間熟成させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(410mg、1.93mmol)を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C9H14ClN2[M+H]+:185,実測値:185。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び1−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(89mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H27F2N4O4S[M+H]+:461,実測値:461。
水素化ホウ素ナトリウム(0.73g、19.28mmol)を、メタノール(38.6mL)中の6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(1.5g、9.64mmol)の溶液に、室温で添加した。混合物を2時間攪拌し、次に、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C7H9ClNO[M+H]+:158,実測値:158。
(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール(500mg、3.17mmol)をジクロロメタン(9.1mL)中に取り、そして0℃に冷却した。三臭化リン(0.6mL、6.35mmol)を滴下添加し、そして反応を室温に一晩温めた。次に反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加してクエンチし、続いて固体の炭酸ナトリウムを添加してPH>7を得た。混合物を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−40% ヘキサン中の酢酸エチル)による精製を行って、標題化合物を得た。
計算値C7H8BrClN[M+H]+:220,実測値:220。
3−(ブロモメチル)−6−クロロ−2−メチルピリジン(500mg、2.27mmol)をCH2Cl2(5.0mL)中に取り、そしてモルホリン(257μL、2.95mmol)及びDIEA(594μL、3.40mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、反応を水で希釈し、そしてCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−10% MeOH(2M NH3入り)/CH2Cl2)により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C11H16ClN2O[M+H]+227,実測値227。
標題化合物を、4−[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチル]モルホリン(90mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(130mg、0.42mmol)から、実施例1に記載の方法に従って合成した。
計算値C25H29F2N4O3S[M+H]+503,実測値503。
メチル2−メチルピリジン−3−カルボキシラート(10g、66.2mmol)を、DCM(140mL)中に取り、そしてmCPBA(16.31g、72.8mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩反応させ、そして次に、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% MeOH−EtOAc)により直接精製して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.56(dd,J=4.8及び1.8Hz,1H),8.14(dd,J=8.4及び1.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.4及び4.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.79(s,3H)。
メチル2−メチルピリジン−3−カルボキシラート1−オキシド(2.93g、17.53mmol)を、POCl3(17mL、182mmol)中に取り、そして加熱して3時間還流した。次に、混合物を室温に冷却し、そして氷水に注入した。得られた暗色の溶液を、固体のNa2CO3で中和し、そして生成物をEtOAc(3x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2−30% EtOAc−ヘキサン)により精製して、メチル6−クロロ−2−メチルピリジン−3−カルボキシラートを淡黄色の油(A)、及びメチル2−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(B)を橙色の油として得た。
A−1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.79(s,3H)。
B−1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.70(dd,J=5.4及び1.8Hz,1H),8.26(dd,J=7.8及び1.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.8及び5.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.79(s,3H)。
メチル2−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(4.45g、23.98mmol)を、DCM(50mL)中に取り、そしてmCPBA(5.91g、26.4mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で一晩反応させ、そして次に、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% MeOH−EtOAc)により直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.95(s,3H)。
メチル2−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボキシラート1−オキシド(17.85g、89mmol)を、POCl3(80mL、858mmol)中に取り、そして加熱して3時間還流した。次に、反応を室温に冷却し、そして氷水に注入した。得られたベージュ色の沈殿を、濾過により収集し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(2−20% EtOAc−ヘキサン)により精製して、メチル6−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(A)を白色固体として、及びメチル6−クロロ−2−({[(3−クロロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)ピリジン−3−カルボキシラート(B)を黄色の固体として得た。
A−計算値C8H8Cl2NO2[M+H]+:220,222,実測値:220,222。
B−計算値C15H12Cl2NO4[M+H]+:340,342,実測値:340,342。
メチル6−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(1.5g、6.82mmol)及び炭酸カリウム(1.13g、8.18mmol)を、DMF(13mL)中に取り、そしてモルホリン(0.59mL、6.82mmol)を添加した。混合物を室温で一晩反応させ、その時点で水を添加し、そして生成物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の油として得た。
計算値C12H16ClN2O3[M+H]+:271,273,実測値:271,273。
メチル6−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(0.5g、1.847mmol)を、THF(9mL)中に取り、そして0℃に冷却した。LiAlH4、THF中2M(1.847mL、3.69mmol)を滴下添加し、そして、得られた混合物を0℃に5時間維持した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして生成物をEtOAc(3x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(12−100% EtOAc−ヘキサン、次に0−10% MeOH−EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
計算値C11H16ClN2O2[M+H]+:243,245,実測値:243,245。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−3−イル]メタノール(66.0mg、0.27mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(80mg、0.27mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H30FN4O4S[M+H]+:501,実測値:501。
メチル6−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(実施例423、工程5)(1g、3.69mmol)を、THF(8mL)中に取り、そして2N 水酸化ナトリウム(1.85mL、3.69mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、そして次に、溶媒を真空除去して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C11H14ClN2O3[M+H]+:257,259,実測値:257,259。
ナトリウム6−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(0.3g、1.077mmol)、EDC(0.619g、3.23mmol)、HOBt(0.495g、3.23mmol)、塩化アンモニウム(0.173g、3.23mmol)、及びDIPEA(1.128mL、6.46mmol)を、DMF(10mL)中で、室温で一晩攪拌した。次に、追加のEDC(0.619g、3.23mmol)、HOBt(0.495g、3.23mmol)、塩化アンモニウム(0.173g、3.23mmol)、及びDIPEA(1.128mL、6.46mmol)を添加し、そして室温で24時間攪拌を継続した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C11H15ClN3O2[M+H]+:256,258,実測値:256,258。
標題化合物を、実施例1に記載の方法に従い、6−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(87mg、0.34mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.34mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H29FN5O4S[M+H]+:514,実測値:514。
メチル6−クロロ−2−メチルニコチナート(実施例423、工程2)(900mg、4.85mmol)を、2−メチルプロパン−2−オール(48.5ml)及びメタノール(48.5ml)中に取り、そして1M 水酸化カリウム水溶液(24.2ml、24.2mmol)を添加した。得られたスラリーを、60℃で4時間加熱し、室温に冷却し、そして塩酸(水中1M、24.2mL、24.2mmol)を滴下添加した。次いで溶液を、減圧下に白色固体が得られるまで濃縮し、これをメタノール中に取り、そして減圧下に濃縮した。水及び酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ(8.18(d,1H),7.45(d,1H),2.68(s,3H)。
6−クロロ−2−メチルニコチン酸(200mg、1.2mmol)、アセトヒドラジド(95mg、1.3mmol)、ポリスチレン上の固体担持トリフェニルホスフィン(1.88mmol/g ローディング、1.94g、3.5mmol)を、マイクロウェーブバイアルに入れた。無水アセトニトリル(16.7mL)、続いてトリクロロアセトニトリル(0.23ml、2.33mmol)を添加し、そしてバイアルを、マイクロウェーブにて、150℃で20分間加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、そしてフィルターケークを、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.25(d,1H),7.57(d,1H),2.78(s,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び6−クロロ−2−メチル−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン(101mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.4(s,1H),8.10(d,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.28(,2H),7.13(d,1H),5.31(s,1H),2.82(s,3H),2.56(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C23H22F2N5O3S[M+H]+:486,実測値:486。
テトラヒドロフラン(38ml)中の、3−ヒドロキシプロパンニトリル(1g、14.1mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.34g、2.8mmol)、及びトリエチルアミン(2.9ml、21mmol)の溶液に、tert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(4.3ml、16.9mmol)を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた白色のスラリーを、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0−17%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ7.65(dd,4H),7.43(dt,2H),7.40(d,4H),3.82(t,2H),2.52(t,2H),1.10(s,9H)。
メタノール(40ml)中の3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロパンニトリル(4.4g、14.2mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(8.9g、128mmol)及び炭酸水素ナトリウム(11.9g、142mmol)を添加した。混合物を、48時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、氷水を添加し、そして得られた溶液を、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50−100%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C19H27N2O2Si[M+H]+:343,実測値:343。
6−クロロ−2−メチルニコチン酸(実施例425、工程1)(150mg、0.87mmol) トリクロロアセトニトリル(0.13ml、1.31mmol)、及びポリスチレン上の固体担持トリフェニルホスフィン(1.88mmol/g、1.5g、2.62mmol)を、テトラヒドロフラン(10.9ml)中に取った。混合物を、マイクロウェーブにて、100℃で5分間加熱し、そして室温に冷却した。(1Z)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−N’−ヒドロキシプロパンイミドアミド(329mg、0.96mmol)、THF(5mL)、及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.15ml、0.87mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロウェーブにて、150℃で15分間加熱し、室温に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−35%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.38(d,1H),7.62(d,1H),7.54(m,4H),7.40(m,2H),7.37(m,4H),4.06(t,2H),3.06(t,2H),0.93(s,3H),0.90(s,9H)。
3−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−クロロ−2−メチルピリジン(210mg、0.44mmol)を、テトラヒドロフラン(2.2ml)中に取り、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0Mを0.44ml、0.44mmol)を添加した。溶液を50℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により直接精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.41(d,1H),7.60(d,1H),4.83(t,1H),3.80(q,2H),2.92(t,2H),2.81(s,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(51mg、0.17mmol)及び2−[5−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]エタノール(40mg、0.17mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSI):δ12.48(s,1H),8.26(d,1H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.28(d,2H),7.15(d,1H),5.31(s,1H),4.82(t,1H),3.80(q,2H),2.90(t,2H),2.86(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C24H24F2N5O4S[M+H]+:516,実測値:516。
6−クロロ−2−メチルニコチン酸(実施例425、工程1)(480mg、2.59mmol)を、エタノール(5.2ml)中に取った。ヒドラジン(0.8ml、12.93mmol)を添加し、そして反応を80℃に一晩加熱した。これを次に、減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中0−3%メタノール)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C7H9ClN3O[M+H]+:186,実測値:186。
6−クロロ−2−メチルニコチノヒドラジド(60mg、0.32mmol)及び1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(58mg、0.36mmol)を、ジメチルホルムアミド(1.6ml)中に取った。反応を、60℃に一晩加熱した。これを次に、室温に冷却し、酢酸エチル中に取り、そして水で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H7ClN3O2[M+H]+:212,実測値:212。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び5−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(101mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.36(s,1H),7.98(s,1H),7.94(d,1H),7.81(s,1H),7.48(s,1H),7.27(d,2H),7.09(d,1H),5.30(s,1H),2.73(s,3H),1.43(s,6H)。
計算値C22H20F2N5O4S[M+H]+:488実測値:488。
金属ナトリウム(2.10g、91.4mmol)を、無水メタノール(20ml)中に溶解することにより、4.37M ナトリウムメトキシド溶液を調製した。別のフラスコで、ベストマン(Bestmann)試薬(2.11ml、13.5mmol)を、THF(44.3ml)中に取り、そして−78℃に冷却した。この反応混合物に、ナトリウムメトキシド溶液(3.09ml、13.50mmol)を、30分間にわたり滴下添加した。次いで、THF(20ml)中の6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(1.00g、6.43mmol)の溶液を、30分間にわたり反応に滴下添加し、反応を徐々に−10℃に温め、そして−10℃で90分間維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0−50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C8H7ClN[M+H]+:152,実測値:152。
標題化合物を、実施例413、工程2に記載のように、6−クロロ−3−エチニル−2−メチルピリジン(250mg、1.65mmol)及びエチルアジドアセテート(0.93ml、1.65mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C12H14ClN4O2[M+H]+:281,実測値:281。
標題化合物を、実施例414、工程1に記載のように、エチル[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセテート(200mg、0.71mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C10H12ClN4O[M+H]+:239,実測値:239。
標題化合物を、実施例に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)及び2−[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]エタノール(76mg、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H25F2N6O3S[M+H]+:515,実測値:515。
クロロメチルピバラート(1.93ml、12.9mmol)及びアジ化ナトリウム(1.27g、19.3mmol)を、水(52ml)中に取った。反応混合物を、90℃で22時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ5.12(s,2H),1.23(s,9H)。
標題化合物を、実施例413、工程2に記載のように、6−クロロ−3−エチニル−2−メチルピリジン(実施例432、工程1)(315mg、2.08mmol)及びアジドメチルピバラート(327mg、2.08mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C14H18ClN4O2[M+H]+:309,実測値:309。
[4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチルピバラート(350mg、0.96mmol)を、室温で、メタノール(3.9ml)中に取った。水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、4.8ml、4.8mmol)を添加し、そして混合物を2時間反応させた。次いで反応を、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機分画を、水で洗浄した。合わせた水層を、6M 塩酸水溶液の滴下添加により、pH7.0に調整した。中和された混合物を、固体の塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチルで3回抽出した。すべての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H8ClN4[M+H]+:195,実測値:195。
6−クロロ−2−メチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン(131mg、0.68mmol)及び1,2−エポキシ−2−メチルプロパン(65μl、0.71mmol)を、DMF(2.7ml)中に取った。カリウム2−メチルプロパン−2−オラート(114mg、1.01mmol)を添加し、そして混合物を60℃で7時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/0.05%トリクロロ酢酸モディファイアを加えた水)により精製した。適当な分画を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C12H16ClN4O[M+H]+:267,実測値:267。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(70mg、0.22mmol)及び1−[5−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(60mg、0.22mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H29F2N6O3S[M+H]+:543,実測値:543。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)及び6−クロロ−2−メチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン(実施例433、工程3)(59mg、0.19mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H21F2N6O2S[M+H]+:471,実測値:471。
水素化ナトリウム(60%を266mg、6.66mol)を、テトラヒドロフラン(14.8mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール(実施例421、工程1)(350mg、2.22mmol)を添加し、そして混合物を0℃で30分間攪拌した。エチルブロモアセテート(0.25mL、2.22mmol)を添加し、そして溶液を50℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を、1N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで3回抽出した。全ての有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H15ClNO3[M+H]+:244,実測値:244。
エチル[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]アセテート(500mg、2.05mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(10.3mL)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3Mを2.1mL、6.2mmol)を滴下添加し、そして反応を0℃に30分間維持した。これを次に、室温で一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−70%酢酸エチル)により精製した。この物質を次に、テトラヒドロフラン(10.3mL)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3Mの2.1mL、6.2mmol)を滴下添加し、そして反応を0℃に30分間維持した。次いでこれを、室温で一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C11H17ClNO2[M+H]+:230,実測値:230。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び1−[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロパン−2−オール(110mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.05(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.62(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,2H),6.89(d,1H),5.30(s,1H),4.45(s,2H),4.36(s,1H),3.18(s,2H),2.48(s,3H),2.06(s,2H,1.42(s,6H),1.07(s,6H)。計算値C25H30F2N3O4S[M+H]+:506,実測値:506。
トリエチルアミン(1045g、10.35mol)を、THF(10L)中のジエタノールアミン(542.5g、5.17mol)の溶液に添加した。混合物を−20℃に冷却し、そして2−クロロアセチルクロリド(1165.5g、10.32mol)を攪拌しながら滴下添加し、続いてTHF(7L)を添加した。得られた溶液を、室温に一晩維持し、続いて15℃の温度でさらに12時間維持した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで希釈し、食塩水で5回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
テトラヒドロフラン(250ml)中の2−(2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド)エチル2−クロロアセテート(269g、1.05mol)の溶液を、テトラヒドロフラン(250ml)中の水素化ナトリウム(50.4g、2.10mol)の、冷却された(5℃)スラリーに滴下添加した。次にこの混合物に、テトラヒドロフラン(3L)を添加した。得られた混合物を、温度を15℃に維持しながら、一晩反応させた。次いで、混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、水 500mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
メタノール(2L)中の2−(3−オキソモルホリノ)エチル2−クロロアセテート(400g、1.81mol)の溶液を、メタノール(10L)中の水酸化カリウム(203g、3.62mol)の、冷却された(15℃)溶液に滴下添加した。これに続き、メタノール(3L)を添加した。得られた溶液を、温度を室温に維持しながら、一晩反応させた。次いで、混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン 1L中に取り、水 250mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。減圧下(0.08mmHg)での蒸留により精製を行ない、140℃で出てきた分画を集めて、標題化合物を得た。
計算値C6H12NO3[M+H]+:146,実測値:146。
水素化ナトリウム(60%を190mg、4.76mmol)を、THF(12.2mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−オン(230mg、1.59mmol)を添加し、そしてスラリーを0℃で30分間攪拌した。3−(ブロモメチル)−6−クロロ−2−メチルピリジン(実施例421、工程2)(350mg、1.59mmol)を添加し、そして溶液を50℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1N 塩酸水溶液を用いて酸性化し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中0−2%メタノール)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ7.70(d,1H),7.31(d,1H),4.49(s,2H),4.00(s,2H),3.77(t,2H),3.61(t,2H),3.52(t,2H),3.38(t,2H),2.40(s,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び4−{2−[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]エチル}モルホリン−3−オン(137mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d−6DMSO):δ12.06(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,1H),7.34(s,1H),7.25(d,2H),6.89(d,1H),5.29(s,1H),4.44(s,2H),3.99(s,2H),3.77(t,2H),3.58(t,2H),3.51(t,2H),2.46(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C27H31F2N4O5S[M+H]+:561,実測値:561。
水素化ナトリウム(60%を170mg、4.26mmol)を、テトラヒドロフラン(12mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。tert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(246mg、1.420mmol)を添加し、そしてスラリーを0℃で30分間攪拌した。3−(ブロモメチル)−6−クロロ−2−メチルピリジン(実施例421、工程2)(313mg、1.420mmol)を添加し、そして溶液を50℃で一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1N 塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中0−2%メタノール)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ7.75(d,1H),7.32(d,1H),4.44(s,2H),4.34(m,1H),4.01(m,2H),3.69(s,2H),2.41(s,3H),1.35(s,9H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及びtert−ブチル3−[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート(150mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
tert−ブチル3−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]メトキシ}アゼチジン−1−カルボキシラート(146mg、0.248mmol)を、アセトニトリル(4mL)中に懸濁した。塩酸水溶液(1Nを3.7mL、3.7mmol)を添加し、そして反応を室温で一晩反応させた。これを次に、50℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.07(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,1H),7.36(d,1H),7.25(d,2H),6.89(d,1H),5.29(s,1H),4.36(s,2H),4.32(m,1H),3.60(m,2H),3.46(m,2H),1.426(s,6H)。計算値C2H27F2N4O3S[M+H]+:489,実測値:489。
6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(1.0g、5.38mmol)をTHF 35mL中に取り、そして0℃に冷却した。TMSCF3(1.0mL、6.45mmol)を、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0Mを6.45mL)を添加した。反応を攪拌して室温に温め、そしてその温度に4.5時間維持した。次いで混合物を、水及び食塩水で希釈し、そして酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−40% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ7.83(m,1H),7.67(d,1H),7.63(d,1H),7.15(d,1H),5.11(m,1H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(123mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.15(s,1H),7.89(s,1H),7.77(t,1H),7.75(s,1H),7.37(s,1H),7.24(d,2H),7.14(d,1H),7.10(d,1H),6.96(d,1H),5.26(s,1H),5.03(p,1H),1.40(s,6H)。計算値C22H21F4N5O2S[M+H]+:488,実測値:488。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミドのキラル分離は、キラルHPLC(ヘプタン中のエタノール)を用いて、キラル テクノロジー(Chiral Technology) AD−Hカラム(2x25cm、5uMカラム、イソクラッティック、ヘプタン中15%エタノール、流速=10mL/分)により行った。エナンチオマーAは、12.4分の保持時間を有しており、そしてエナンチオマーBは、16.2分の保持時間を有していた。
エナンチオマーA:1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.17(s,1H),7.91(s,1H),7.81(t,1H),7.78(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,2H),7.16(d,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),5.29(s,1H),5.05(m,1H),1.42(s,6H)。τR=12.4分。
エナンチオマーB:1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.17(s,1H),7.92(s,1H),7.79(t,1H),7.78(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,2H),7.16(d,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),5.29(s,1H),5.05(m,1H),1.43(s,6H)。τR=16.2分。
4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}モルホリン−3−カルボン酸(0.5g、2.162mmol)、塩化アンモニウム(0.347g、6.49mmol)、EDC(0.622g、3.24mmol)、HOBt(0.993g、6.49mmol)、及びDIPEA(1.699mL、9.73mmol)を、DMF(10mL)中で、室温で一晩攪拌した。次に、飽和NaHCO3を添加し、そして混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色のゴムとして得た。
1,1−ジメチルエチル3−(アミノカルボニル)モルホリン−4−カルボキシラート
(0.48g、2.085mmol)を、ジオキサン中の4M HCl(5mL、10.00mmol)に取り、そして室温に一晩維持した。溶媒を真空除去して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(150mg、0.60mmol)、モルホリン−3−カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.560mmol)、及び炭酸カリウム(207mg、1.50mmol)を、DMF(3mL)中に取り、そして反応を室温に一晩維持した。次に水を添加し、そして混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の油として得た。
計算値C11H15BrN3O2[M+H]+:300,302,実測値:300,302。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(80mg、0.27mmol)及び4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン−3−カルボキサミド(82mg、0.27mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H29FN5O4S[M+H]+:514,実測値:514。
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノール(実施例141、工程1)(0.53g、1.86mmol)を、DCM(10mL)中に取り、そして0℃に冷却した。DAST(0.27mL、2.04mmol)を添加し、そして得られた溶液を、0℃で90分間反応させた。飽和NaHCO3水溶液を添加し、そして得られた混合物を、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、真空濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(12−100% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C11H15BrFN2O[M+H]+:289,291,実測値:289,291。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、4−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−フルオロエチル]モルホリン(80mg、0.28mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(81mg、0.28mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H29F2N4O3S[M+H]+:503,実測値:503。
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノール(実施例141、工程1)(1g、3.48mmol)を、THF(7mL)中に取り、そして0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.153g、3.83mmol)を添加し、そして懸濁液を0℃で5分間攪拌した。THF(3mL)中のヨードメタン(0.240mL、3.83mmol)の溶液を添加し、そして反応混合物を0℃で30分間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40−100% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値C12H18BrN2O2[M+H]+:301,303,実測値:301,303。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、4−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メトキシエチル]モルホリン(111mg、0.37mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(108mg、0.37mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C26H32FN4O4S[M+H]+:515,実測値:515。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(2g、10.0mmol)及び1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(9.65g、15.0mmol)を、MeOH(100mL)中で合わせ、そして3日間加熱還流した。室温に冷却後、白色固体(アルミナ)を濾過により除去し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、EtOAc及び水中に取り、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、6N 塩酸とEt2Oとを混ぜ合わせた中で一晩攪拌した。有機相を分離し、そして水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−20% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):8.01(dd,1H),7.72(m,2H),5.81(d,2H)。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−フルオロエタノン(0.53g、2.43mmol)を、MeOH(12mL)中に取り、そして0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.092g、2.43mmol)を添加し、そして混合物を0℃で1時間攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C7H8BrFNO[M+H]+:220,222,実測値:220,222。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−フルオロエタノール(0.525g、2.39mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.252g、4.77mmol)を、DCM(25mL)中に取った。DCM(10mL)中の、四臭化炭素(1.582g、4.77mmol)の溶液を添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過により除去し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C7H7Br2FN[M+H]+:282,284,286,実測値:282,284,286。
2−ブロモ−6−(1−ブロモ−2−フルオロエチル)ピリジン(70mg、0.25mmol)、モルホリン(0.022mL、0.25mmol)、及びDIPEA(0.048mL、0.27mmol)を、DMF(1mL)中で、室温において4時間攪拌した。追加のモルホリン(10.78μL、0.12mmol)、及びDIPEA(0.024mL、0.14mmol)を添加し、そして得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(6−50% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
計算値C11H15BrFN2O[M+H]+:289,291,実測値:289,291。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、4−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−フルオロエチル]モルホリン(36.3mg、0.13mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(37mg、0.13mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H29F2N4O3S[M+H]:503,実測値:503。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(実施例443、工程1)(1g、5.0mmol)及び1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(3.38g、5.25mmol)を、MeOH(50mL)中で合わせ、そして反応混合物を8時間加熱還流した。追加の1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(3.38g、5.25mmol)を添加した後、加熱して8時間還流した。室温に冷却後、白色固体(アルミナ)を濾過により除去し、そして溶媒を真空除去した。水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.71(dd,1H),7.56(t,1H),7.43(dd,1H),4.73(d,2H),3.24(s,6H)。
標題化合物を、実施例1に記載の同様の方法で、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)及び2−ブロモ−6−(2−フルオロ−1,1−ジメトキシエチル)ピリジン(85mg、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H25F3N3O4S[M+H]+:496,実測値:496。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−フルオロ−1,1−ジメトキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(61mg、0.12mmol)を、室温で、アセトニトリル(1.2ml)中に取った。塩酸(0.31ml、0.62mmol)を一度に添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C21H19F3N3O3S[M+H]+:450,実測値:450。
乾いたフラスコ内で、5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(フルオロアセチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(33.6mg、0.08mmol)を、室温において、メタノール(0.75ml)中に取った。水素化ホウ素ナトリウム(6mg、0.15mmol)を少しずつ添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C21H21F3N3O3S[M+H]+:452,実測値:452。
6−クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.53mmol)を、テトラヒドロフラン(23mL)に添加し、そして0℃に冷却した。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.66mL、4.24mmol)を、続いてテトラヒドロフラン中の1M フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(4.24mL、4.24mmol)を添加した。反応混合物を、室温に1時間にわたり温めた。次に反応を、水及び食塩水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。濃縮された物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−40%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C7H5ClF3NO[M+H]+:211,実測値:211。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.51mmol)及び1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(108mg、0.51mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.14(s,1H),8.41(s,1H),7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,1H),7.60(t,1H),7.42(s,1H),7.33(m,2H),7.12(d,1H),6.90(d,1H),5.20(p,1H),5.17(s,1H),1.42(s,6H)。計算値C21H20F4N3O3S[M+H]+:470,実測値:470。
6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(250mg、1.6mmol)を、テトラヒドロフラン(10.7ml)に添加し、そして0℃に冷却した。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.3ml、1.9mmol)を、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム(1.9ml、THF中1.0M、1.9mmol)を添加した。反応混合物を、室温に1時間にわたり温めた。次に反応を、水及び食塩水で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を固体として得た。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.49mmol)及び1−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(111mg、0.49mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.96(s,1H),8.34(d,1H),7.75(d,1H),7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.39(s,1H),6.93(dd,2H),6.80(d,1H),5.31(m,1H),3.70(t,4H),3.45(t,4H),2.55(s,3H)。計算値C22H23F3N5O3S[M+H]+:494,実測値:494。
メチル6−クロロ−2−メチルニコチナート(実施例423、工程2)(0.50g、2.7mmol)を、テトラヒドロフラン(13.5mL)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3.0M溶液を1.0mL)を滴下添加し、反応溶液を0℃で30分間攪拌し、そして次に室温で一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−70% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C9H13ClNO[M+H]+:186;実測値186。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び2−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(89mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.96(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,1H),7.33(s,1H),7.25(d,2H),6.84(d,1H),5.29(s,1H),4.99(s,1H),2.69(s,3H),1.48(s,6H),1.42(s,6H)。計算値C23H25F2N3O3S[M+H]+:462,実測値:462。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(91mg、0.49mmol) 2−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(89mg、0.48mmol)(実施例447、工程1)(150mg、0.49mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.78(s,1H),8.32(s,1H),7.68(m,3H),7.62(s,1H),7.31(s,1H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),4.99(s,1H),3.70(m,4H),3.45(m,4H),2.72(s,3H),1.49(s,6H)。
6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(300mg、1.93mmol)を、アルゴン下でTHF(9.6ml)中に取り、そして−78℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(1.29ml、3.86mmol)を、5分間にわたり滴下添加した。反応温度を−78℃に20分間維持し、次に2時間にわたり0℃に温めた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10−75% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C8H11ClNO[M+H]+:172,実測値:172。
標題化合物を、実施例1に記載の同様の方法で、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び1−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)エタノール(82mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H24F2N3O3S[M+H]+:448,実測値:448。
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(105mg、0.24mmol)を、メタノール(20ml)中に取り、そしてトリフルオロ酢酸(2.00ml、26.0mmol)で処理した。反応混合物を、60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、そして粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(15−75% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C22H29FN3O3S[M+H]+:458,実測値:458。
エナンチオマーA:1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.98(s,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),7.63(t,1H),7.58(d,1H),7.36(s,1H),7.26(m,1H),7.24(m,1H),6.92(d,1H),4.51(m,1H),3.11(s,3H),3.00(s,3H),2.51(s,3H),1.45(s,6H),1.31(s,3H)。計算値C22H29FN3O3S[M+1]+:458,実測値:458。τr=26.75分。
エナンチオマーB:1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.98(s,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),7.63(t,1H),7.58(d,1H),7.36(s,1H),7.26(m,1H),7.24(m,1H),6.92(d,1H),4.51(m,1H),3.11(s,3H),3.00(s,3H),2.51(s,3H),1.45(s,6H),1.31(s,3H)。τr=28.46分。
テトラヒドロフラン(12mL)中のメチル2,6−ジクロロニコチナートの0.2M溶液(500mg、2.43mmol)を、乾いたフラスコに添加し、そして0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のブロモ(メチル)マグネシウムの3M溶液(2.43mL、7.28mmol)を滴下添加し、そして反応溶液を0℃で30分間攪拌した。これを次に、室温に一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水(2x)で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H10Cl2NO[M+H]+:205,実測値:205。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(300mg、1.02mmol)及び2−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(210mg、1.02mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.1(s,1H),8.08(d,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.56(t,1H),7.43(s,1H),7.34(m,2H),7.09(d,1H),5.37(s,1H),5.17(s,1H),1.58(s,6H),1.42(s,6H)。計算値C22H24ClFN3O3S[M+H]+:464,実測値:464。
2−クロロ−6−フルオロピリジン(298mg、2.3mmol)を、テトラヒドロフラン(11.4mL)中に取り、そして−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを1.42mL、2.3mmol)を、5分間にわたり滴下添加した。溶液を30分間攪拌し、そしてメチルクロロホルマート(0.3mL、3.9mmol)を、15分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、−78℃で2時間攪拌し、そして次に0℃に温めて3時間攪拌した。次いで反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−17% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ8.45(dd,1H),7.65(d,1H),3.86(s,3H)。
メチル6−クロロ−2−フルオロニコチナート(60mg、0.32mmol)を、テトラヒドロフラン(1.6ml)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0Mを0.26ml、0.78mmol)を滴下添加した。反応を、0℃で2時間攪拌し、次に室温に温め、そしてさらに3時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−60% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を明黄色の油として得た。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ8.11(dd,1H),7.48(d,1H),5.55(s,1H),1.45(s,6H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(52mg、0.17mmol)及び2−(6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(32mg、0.17mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ12.21(s,1H),7.99(dd,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.45(s,1H),7.27(d,2H),6.99(d,1H),5.33(s,1H),5.30(s,1H),1.46(s,6H),1.43(s,6H)。計算値C22H23F3N3O3S[M+H]+:466;実測値466。
2−クロロ−6−フルオロピリジン(500mg、3.8mmol)を、テトラヒドロフラン(19mL)中に取り、そして−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.4mL、3.8mmol)を、10分間にわたり滴下添加した。溶液を30分間攪拌し、そして塩化メタンスルホニル(0.3mL、3.8mmol)を、15分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、−78℃で2時間攪拌し、そして次に0℃に温めて2時間、続いて室温でさらに2時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−75% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を明黄色の油として得た。
計算値C6H6ClFNO2S[M+H]+:210;実測値210。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(45mg、0.14mmol)及び6−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ピリジン(30mg、0.14mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ12.75(s,1H),8.10(m,2H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.29(d,2H),7.21(d,1H),5.33(s,1H),3.29(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C20H19F3N3O4S2[M+H]+:486;実測値486。
ジイソプロピルアミン(1.14mL、8.0mmol)を、テトラヒドロフラン 8mL中に取り、そして−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(4.8ml、7.6mmol)を滴下添加した。次にフラスコを、氷浴中で0℃に温め、そして30分間攪拌した。次いで反応混合物を、テトラヒドロフラン(25.3ml)中の2−クロロ−6−フルオロピリジン(1.0g、7.60mmol)の、冷却された(−78℃)溶液に滴下添加した。反応混合物を、−78℃で1時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(0.88ml、11.4mmol)を滴下添加し、そして混合物を−78℃でさらに2時間攪拌した。反応を、1N 塩酸水溶液の添加によりクエンチし、そして室温に温めた。得られた二相混合物を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−17% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.27(s,1H),8.26(dd,1H),7.41(d,1H)。
6−クロロ−2−フルオロニコチンアルデヒド(116mg、0.73mmol)を、アルゴン下で、200mLの丸底フラスコに添加した。ジクロロエタン(2.9ml)を添加し、続いてチオモルホリン1,1−ジオキシド(98mg、0.73mmol)を添加した。混合物を、室温で45分間攪拌し、この時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(216mg、1.02mmol)を添加した。得られたスラリーを、室温で72時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H13ClFN2O2S[M+H]+:279;実測値279。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(25mg、0.08mmol)及び4−[(6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]チオモルホリン1,1−ジオキシド(22mg、0.08mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ12.28(s,1H),7.97(s,1H),7.85(m,1H),7.80(s,1H),7.47(s,1H),7.27(d,2H),7.04(d,1H),5.31(s,1H),3.64(s,2H),3.09(m,4H),2.87(m,4H),1.43(s,6H)。計算値C24H25F3N4O4S2Na[M+Na]:577;実測値577。
3−(ブロモメチル)−6−クロロ−2−メチルピリジン(実施例421、工程2)(625mg、2.83mmol)、イミノジカルボン酸tert−ブチルメチルエステル(596mg、3.40mmol)、及びK2CO3(783mg、5.67mmol)を、DMF(10mL)中で合わせ、そして50℃で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−40% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C14H20ClN2O4[M+H]+315,実測値315。
tert−ブチルメチル[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチル]イミドジカルボナート(830mg、2.64mmol)を、CH2Cl2(8.0ml)とTFA(2.0ml)との混合物中に取り、そして室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(25−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
MS計算値C9H12ClN2O2[M+H]+215,実測値215。
標題化合物を、メチル[(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチル]カルバメート(85mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(130mg、0.42mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
MS計算値C23H24F2N4O4S[M+H]+491,実測値491。
メチル6−クロロ−2−フルオロニコチナート(実施例454、工程1)(76mg、0.40mmol)を、メタノール中のナトリウムメトキシドの0.5M溶液(0.80ml、0.40mmol)中に取り、そして室温で3時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−17% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C8H9ClNO3[M+H]+:202;実測値202。
メチル6−クロロ−2−メトキシニコチナート(50mg、0.25mmol)を、テトラヒドロフラン(1.2mL)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0Mを0.29mL、0.74mmol)を、滴下添加した。反応を2時間攪拌し、次いで室温にし、そしてさらに3時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−60% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を明黄色の油として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(d,1H),6.91(d,1H),4.04(s,3H),3.41(s,1H),1.58(s,6H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(60mg、0.19mmol)及び2−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(39mg、0.19mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ12.00(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.81(s,1H),7.37(s,1H),7.25(d,2H),6.58(d,1H),5.27(s,1H),5.02(s,1H),4.07(s,3H),1.44(s,6H),1.42(s,6H)。計算値C23H26F2N3O4S[M+H]+:478;実測値478。
メチル6−クロロ−2−{[(3−クロロベンゾイル)オキシ]メチル}ニコチナート(実施例423、工程4)(1g、2.94mmol)を、テトラヒドロフラン(14.7ml)中に取り、そして0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0Mを5.9ml、17.6mmol)を滴下添加した。反応を2時間攪拌し、次に室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−60% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を明橙色の油として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64(d,1H),7.21(d,1H),4.97(s,2H),4.30(s,1H),2.02(s,1H),1.63(s,6H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(105mg、0.34mmol)及び2−[6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]プロパン−2−オール(71mg、0.35mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ12.05(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.72(d,1H),7.38(s,1H),7.26(d,2H),6.97(d,1H),5.35(s,1H),5.29(s,1H),4.86(m,2H),4.81(m,1H),1.49(s,6H),1.43(s,6H)。計算値C23H26F2N3O4S[M+H]+:478;実測値478。
6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(1g、6.43mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.45g、6.43mmol)、及び酢酸ナトリウム(0.53g、6.43mmol)を、無水エタノール(32ml)中に溶解し、そして火炎乾燥(flame−dried)した丸底フラスコに移した。反応を、室温で20分間攪拌した。これを次に、減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、そして水で洗浄した。水層を、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)による精製を行って、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.30(s,1H),7.99(d,1H),7.36(d,1H),2.53(s,3H)。
6−クロロ−2−メチルニコチンアルデヒドオキシム(800mg、4.69mmol)を、フラスコに入れ、これを次に排気し、そしてアルゴンで3回バックフィルした。次いで、無水ジクロロメタン(27.3ml)を添加し、そして溶液を室温で攪拌した。3,3,3−トリエチル−1−(メトキシカルボニル)ジアザチアン−3−イウム−1−イド2,2−ジオキシド(3.91g、16.4mmol)を、2時間にわたり、5回に分けて添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により直接精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.30(d,1H),7.59(d,1H),2.64(s,3H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び6−クロロ−2−メチルニコチノニトリル(73mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.47(s,1H),8.02(s,1H),7.99(d,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.27(d,2H),7.11(d,1H),5.31(s,1H),2.63(s,3H),1.43(s,6H)。計算値C21H19F2N4O2S[M+H]+:429,実測値:429。
乾いたフラスコ内で、6−クロロ−2−メチルピリジン−3−アミン(200mg、1.40mmol)及びトリエチルアミン(217μl、1.56mmol)を、アルゴン下で、ジクロロメタン(7.0ml)中に取った。溶液を0℃に冷却し、そして20分間攪拌した。無水酢酸(134μl、1.42mmol)を、15分間にわたり滴下添加した。混合物を室温に温め、そして22時間攪拌した。反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C8H10ClN2O[M+H]+:185,実測値:185。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及びN−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(89mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H23F2N4O3S[M+H]+:461,実測値:461。
及び
2−({5−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
乾いたフラスコ内で、6−クロロ−2−メチルピリジン−3−アミン(160mg、1.12mmol)及びトリエチルアミン(470μl、3.37mmol)を、アルゴン下でジクロロメタン(5.6ml)中に取った。溶液を0℃に冷却し、そして20分間攪拌した。塩化メタンスルホニル(131μl、1.68mmol)を、15分間にわたり滴下添加した。混合物を室温に温め、そしてそのまま16時間攪拌した。反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで3回洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H12ClN2O4S2[M+H]+:299,実測値:299。
及び
2−({5−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及びN−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−N(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(143mg、0.48mmol)を出発物質として用いて、ワンポットで調製した。モノ及びビス メチルスルホニル化合物は、カラムクロマトグラフィーにより分離した。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド:計算値C21H23F2N4O4S2[M+H]+:497,実測値:497。
2−({5−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド:計算値C22H25F2N4O6S3[M+H]+:575,実測値:575。
乾いたフラスコ内で、6−クロロ−2−メチルピリジン−3−アミン(200mg、1.40mmol)及びシクロプロパンカルボアルデヒド(116μl、1.54mmol)を、アルゴン下で、1,2−ジクロロエタン(5.6ml)中に取った。得られた透明な溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.47g、2.10mmol)及び酢酸(160μl、2.81mmol)を連続して添加し、これをそのまま24時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C10H14ClN2[M+H]+:197,実測値:197。
標題化合物を、実施例1に記載の同様の方法で、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及びN−(シクロプロピルメチル)−2−メチルピリジン−3−アミン(94mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H27F2N4O2S[M+H]+:473,実測値:473。
6−クロロ−3−エチニル−2−メチルピリジン(実施例432、工程1)(200mg、1.32mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル 4ml中に取り、そしてアルゴン下で、乾いたフラスコに添加した。フラスコを−78℃に冷却し、そして20分間攪拌した。反応混合物に、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを0.99ml、1.58mmol)を、30分間にわたり滴下添加し、そして混合物をそのまま30分間攪拌した。アセトン(0.13ml、1.72mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル 1ml中に取り、そして30分間にわたり滴下添加した。反応混合物を0℃に温め、そしてそのまま90分間攪拌した。次に、反応混合物を室温に温め、そして1時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてジエチルエーテルで2回抽出した。全ての有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C11H13ClNO[M+H]+:210,実測値:210。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)及び4−(6−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(67mg、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H26F2N3O3S[M+H]+:486,実測値:486。
2,6−ジブロモピリジン(5.33g、22.5mmol)、ヨウ化銅(I)(0.071g、0.38mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.43g、0.38mmol)を、100mlフラスコ内で合わせ、そしてフラスコを排気/窒素充填(2x)した。トルエン(30ml)を添加し、続いてジイソプロピルアミン(3.00ml、21.05mmol)、及びトリメチルシリルアセチレン(1.05ml、7.50mmol)を添加した。反応容器を錫箔で包み、そして室温で一晩攪拌した。これを次に、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−7% 酢酸エチル/ヘキサン)により、出発物質、モノ−アルキンと、ビス−アルキン生成物との混合物を得た。この混合物を、テトラヒドロフラン(15ml)及びメタノール(15ml)中に取り、そして炭酸カリウム(5.00g、36.2mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−10% 酢酸エチル/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.53(m,1H),7.48(d,1H),7.44(d,1H),3.21(s,1H)。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを0.6mL、0.96mmol)を、テトラヒドロフラン(4.1mL)中の2−ブロモ−6−エチニルピリジン(150mg、0.82mmol)の、冷却された(−78℃)溶液に添加した。黄褐色のスラリーが形成された。混合物を、−30℃に温めながら30分間攪拌し、その時点でアセトン(0.3mL、4.1mmol)を添加した。スラリーを溶解させて、明橙色の溶液を形成した。反応を、0℃に温めながらさらに2時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(0−50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C10H11BrNO[M+H]+:240;実測値240。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(150mg、0.48mmol)及び4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(115mg、0.48mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.16(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.68(m,1H),7.40(s,1H),7.26(d,2H),7.08(d,1H),7.00(d,1H),5.59(s,1H),5.29(s,1H),1.49(s,6H),1.43(s,6H)。計算値C24H24F2N3O3S[M+H]+:472;実測値472。
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例43)(125mg、0.31mmol)、ジメチルホスフィン酸(32.2mg、0.34mmol)、BOP(207mg、0.47mmol)、及びDIPEA(48.3mg、0.37mmol)を、DMF(1mL)中で、室温において6時間攪拌した。追加のジメチルホスフィン酸(11.71mg、0.13mmol)、BOP(68.9mg、0.16mmol)、及びDIPEA(0.033mL、0.19mmol)を添加し、そして反応混合物を室温に一晩維持した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そして混合物をEtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH−EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C22H26FN3O4PS[M+H]+:478,実測値:478。
2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(500mg、1.99mmol)、4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩(406mg、2.39mmol、WO 2008/010985に記載の方法に従って調製)、及びDIEA(522μL、2.99mmol)を、DMF(5.0mL)中で合わせ、そして室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を真空蒸発させ、そして粗残渣を、逆相HPLC(MeCN/0.025%TFAを加えた水)により精製して、標題化合物を無色の発泡体として得た。
計算値C11H17BrN2OP[M+H]+303,実測値303。
標題化合物を、1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド(121mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C25H30F2N4O3S[M+H]+535,実測値535。
DIEA(5.64mL、32.3mmol)及びMeOH(1.29mL、31.9mmol)を、トルエン(20mL)中で合わせ、そして0℃に冷却した。トルエン(5mL)中のメチルジクロロホスフィン(1.43ml、15.94mmol)を、20分間にわたり滴下添加した。追加のトルエン(5mL)を添加して攪拌を補助した。次に、溶液を室温に温め、そして1時間攪拌した。次いで、スラリーを濾過して塩を除去し、無色の溶液を得た。溶液に、2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(1.00g、3.99mmol)を添加し、そして混合物を100℃で4時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C8H12BrNO2P[M+H]+264,実測値264。
標題化合物を、メチル[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]メチルホスフィナート(90mg、0.34mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.34mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
MS計算値C22H26FN3O4PS[M+H]+478,実測値478。
アジ化ナトリウム(3.11g、47.8mmol)及び2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(4.00g、15.94mmol)を、DMSO(30mL)中で合わせ、そして室温で4時間攪拌した。続いて、混合物を水で希釈し、そしてEt2O(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C6H6BrN4[M+H]+213,実測値213。
プロピオル酸メチル(641μL、7.63mmol)及び2−(アジドメチル)−6−ブロモピリジン(1.25g、5.87mmol)を、t−BuOH(9.0mL)及び水(5.0mL)中で合わせた。水(2.0mL)中のCuSO4・5H2O(73mg、0.29mmol)の溶液を、続いて水(2.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(232mg、1.17mmol)を添加した。反応を、室温で18時間攪拌し、この間に、それは黄色の懸濁液となった。懸濁液を、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下に濃縮した。粗固体を、フラッシュクロマトグラフィー(40−100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C10H10BrN4O2[M+H]+297,実測値297。
標題化合物を、実施例1に記載のように、メチル1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(357mg、1.20mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(375mg、1.20mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H22F2N6O4SNa[M+Na]+551,実測値551。
メチル1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(425mg、0.80mmol)を、THF(5.0mL)及びMeOH(5.0mL)中に取り、そしてKOH(1.0M、1.05mL、1.05mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。追加のKOH(1.0M、160μL、0.16mmol)を添加し、そして反応を室温でさらに8時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、MeOH中に再懸濁し、そして再度濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得て、これを精製することなく用いた。
計算値C23H19F2N6O3S[M−OH]+497,実測値497。
カリウム1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(111mg、0.20mmol)、HOBT(62mg、0.40mmol)、EDC(77mg、0.40mmol)、及び塩酸メチルアミン(41mg、0.60mmol)を、DMF(5.0mL)中で合わせ、そしてDIEA(105μL、0.60mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。溶液を水で希釈して、オフホワイトの固体を沈殿させ、これを濾過により収集し、洗浄し(水、MeOH、CH2Cl2)、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ12.15(s,1H),8.55(s,1H),8.30(q,1H),7.86(s,1H),7.73−7.66(m,2H),7.36(s,1H),7.21(d,2H),7.03(d,1H),6.80(d,1H),5.71(s,2H),5.27(s,1H),2.66(d,3H),1.42(s,6H)。計算値C24H24F2N7O3S[M+H]+528,実測値528。
2−(アジドメチル)−6−ブロモピリジン(実施例470、工程1)(700mg、3.29mmol)及びtert−ブチルプロパ−2−イン−1−イルカルバメート(510mg、3.29mmol)を、t−BuOH(6.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(41mg、0.16mmol)を添加し、続いて水(2.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(130mg、0.66mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。続いて、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(40−100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C14H19BrN5O2[M+H]+368,実測値368。
標題化合物を、実施例1の方法に従い、tert−ブチル({1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)カルバメート(147mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C28H32F2N7O4S[M+H]+600,実測値600。
EtOAc(7.0mL)中のtert−ブチル[(1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]カルバメート(90mg、0.15mmol)の懸濁液に、0℃において、ジオキサン中の4M HCl(1.88mL、7.50mmol)を添加した。反応を、0℃で4時間攪拌した。黄色の懸濁液を、飽和NaHCO3でクエンチし、そして5:1 CH2Cl2:MeOH(2x)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、逆相HPLC(15−75% MeCN/0.025%TFAを加えた水)により精製した。生成物の分画を、飽和NaHCO3で中和し、5:1 CH2Cl2:MeOH(2x)で抽出し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C23H24F2N7O2S[M+H]+500,実測値500。
2−(アジドメチル)−6−ブロモピリジン(実施例470、工程1)(600mg、2.82mmol)及びプロピオル酸メチル(355μL、4.22mmol)を、トルエン(10mL)中で合わせ、そして還流下に一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20−100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これによって2つの位置異性体生成物の良好な分離を達成した。TLC、LC/MS、及び1H NMR分析により、最初のスポット(低い極性、高いRf)が所望の位置異性体に対応することを確認した。標題化合物を、無色の油として単離した。
計算値C10H10BrN4O2[M+H]+297,実測値297。
標題化合物を、メチル1−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート(166mg、0.56mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(175mg、0.56mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C24H23F2N6O4S[M+H]+529,実測値529。
メチル1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート(125mg、0.24mmol)を、THF(3.0mL)/MeOH(3.0mL)中に取り、そしてKOH(1.0M、355μL、0.355mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。次に、混合物を濃縮し、MeOH中に再懸濁し、そして再度濃縮して、カリウム塩としての標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C23H21F2N6O4S[M+H]+515,実測値515。
カリウム1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート(131mg、0.24mmol)、HOBT(72.6mg、0.47mmol)、EDC(91mg、0.47mmol)、及び塩酸メチルアミン(48mg、0.71mmol)を、DMF(5.0mL)中で合わせ、そしてDIEA(124μL、0.71mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。溶液を、水で希釈した。沈殿を濾過により収集し、水及びCH2Cl2で洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
計算値C24H24F2N7O3S[M+H]+528,実測値528。
2−ブロモ−6−(ブロモメチル)ピリジン(実施例190、工程1)(1.50g、5.98mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(520mL、8.97mmol)、及びK2CO3(1.652g、11.96mmol)を、DMF(5.0mL)中で合わせ、そして50℃で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘキサン)により、2つの位置異性体生成物を分離して、2−ブロモ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン(低いRf)及び2−ブロモ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)ピリジン(高いRf)を、無色の固体として得た。
計算値C8H8BrN4[M+H]+239,実測値239。
THF(3.0mL)中のi−Pr2NH(370μL、2.59mmol)の溶液を、−20℃に冷却し、そしてn−ブチルリチウム(970μL、2.43mmol)を滴下添加した。−20℃で15分間攪拌した後、無色の溶液を−78℃に冷却し、その後にTHF(2.0mL)中の2−ブロモ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン(200mg、0.84mmol)を、30分間にわたり滴下添加した。−78℃でさらに30分間攪拌した後、THF(5.0mL)中の1H−ベンゾトリアゾール−1−メタノール(250mg、1.67mmol)を、25分間にわたり滴下添加した。溶液を、−78℃で2時間攪拌した。反応を水で(冷たい間に)クエンチし、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(50−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C9H10BrN4O[M+H]+269,実測値269。
標題化合物を、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタノール(110mg、0.41mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(120mg、0.41mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C23H24FN6O3S[M+H]+483,実測値483。
3−(ブロモメチル)−6−クロロ−2−メチルピリジン(実施例421、工程2)(1.00g、4.54mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(315μL、5.44mmol)、及びK2CO3(1.25g、9.07mmol)を、DMF(8.0mL)中で合わせ、そして50℃で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(25−100% EtOAc/ヘキサン)により、2つの位置異性体生成物の分離を達成した。極性の高いバンド(低いRf)は、6−クロロ−2−メチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン(無色の固体)に対応し、そして極性の低いバンド(高いRf)は、6−クロロ−2−メチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)ピリジン(無色の油)に対応した。
計算値C9H10BrClN4[M+H]+209,実測値209。
標題化合物を、6−クロロ−2−メチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン(83mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(130mg、0.42mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C23H23F2N6O2S[M+H]+485,実測値485。
2−クロロ−6−ヒドラジノピリジン(3.00g、20.90mmol)を、水(20mL)中に懸濁し、そして0℃に冷却した。濃HCl(3.00mL、36.5mmol)を添加して、出発物質を溶解し、そして〜1のpHを達成した。水(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.73g、25.07mmol)を滴下添加した。濃稠な懸濁液を、室温に温め、そしてCH2Cl2(2x)で抽出した。合わせた有機層を、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(t,1H),7.05(dd,1H),6.70(dd,1H)。計算値C5H4ClN4[M+H]+155,実測値155。
2−アジド−6−クロロピリジン(500mg、3.24mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(545μL、3.88mmol)を、t−BuOH(5.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(40mg、0.16mmol)を、続いて水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(128mg、0.65mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、そして蒸発させて粗残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(0−40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C10H14ClN4Si[M+H]+253,実測値253。
THF(10mL)中の2−クロロ−6−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピリジン(675mg、2.67mmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M、8.01mL、8.01mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(10−60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C7H6ClN4[M+H]+181,実測値181。
標題化合物を、2−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン(72mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C21H19F2N6O2S[M+H]+457,実測値457。
2−アジド−6−クロロピリジン(実施例508、工程1)(500mg、3.24mmol)及び3−ブチン−1−オール(320μL、4.21mmol)を、t−BuOH(5.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(40mg、0.16mmol)を、続いて水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(128mg、0.65mmol)を添加した。反応を、室温で3時間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、黄色の残渣を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(50−100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C9H10ClN4O[M+H]+225,実測値225。
標題化合物を、2−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エタノール(90mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C23H23F2N6O3S[M+H]+501,実測値501。
2−ブロモ−6−エチニルピリジン(実施例465、工程1)(350mg、1.92mmol)及びトリメチルシリルメチルアジド(323mg、2.50mmol)を、t−BuOH(4.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(0.50mL)中のCuSO4・5H2O(24mg、0.096mmol)を、続いて水(0.50mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(76mg、0.39mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、黄色の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C11H16BrN4Si[M+H]+311,実測値311。
THF(10mL)中の2−ブロモ−6−{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン(550mg、1.77mmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M、5.30mL、5.30mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。続いてこれを水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(20−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C8H8BrN4[M+H]+239,実測値239。
標題化合物を、2−ブロモ−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン(96mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C22H21F2N6O2S[M+H]+471,実測値471。
2−ブロモ−6−エチニルピリジン(実施例465、工程1)(350mg、1.92mmol)、及びエチルアジドアセテート(1.08ml、1.92mmol)を、t−BuOH(4.0mL)及び水(2.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(24mg、0.096mmol)を、続いて水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(76mg、0.39mmol)を添加した。反応を、室温で5時間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、黄色の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(0−30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C11H12BrN4O2[M+H]+311,実測値311。
MeOH(3.0mL)中のNaBH4(60mg、1.58mmol)の溶液に、室温で、MeOH(7.0mL)中のエチル[4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセテート(245mg、0.79mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(20−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色のゴムとして得た。
計算値C9H10BrN4O[M+H]+269,実測値269。
標題化合物を、2−[4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]エタノール(108mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C23H23F2N6O3S[M+H]+501,実測値501。
6−ブロモ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(3.00g、16.13mmol)を、THF(50mL)中に溶解し、そして−78℃に冷却した。臭化エチニルマグネシウム(THF中0.5M、45.2mL、22.58mmol)を添加し、そして反応を2時間にわたり室温に温めた。これを次に、飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄色の固体として得た
計算値C8H7BrNO[M+H]+212,実測値212。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパ−2−イン−1−オール(1.06g、5.00mmol)を、CH2Cl2(20mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(925μL、7.00mmol)を滴下添加し、そして褐色の溶液を0℃で1時間攪拌した。反応を、飽和NaHCO3でクエンチし、そしてCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−15% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を橙色の油として得た
計算値C8H6BrFN[M+H]+214,実測値214。
2−ブロモ−6−(1−フルオロプロパ−2−イン−1−イル)ピリジン(520mg、2.43mmol)及びトリメチルシリルメチルアジド(377mg、2.92mmol)を、t−BuOH(5.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(30mg、0.12mmol)を、続いて水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(96mg、0.49mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、褐色の残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(0−30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C12H17BrFN4Si[M+H]+343,実測値343。
THF(10mL)中の2−ブロモ−6−(フルオロ{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)ピリジン(500mg、1.46mmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M、4.37mL、4.37mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(30−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C9H9BrFN4[M+H]+271,実測値271。
標題化合物を、2−ブロモ−6−[フルオロ(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]ピリジン(111mg、0.41mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(120mg、0.41mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C23H23F2N6O2S[M+H]+485,実測値485。
CH2Cl2(30mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパ−2−イン−1−オール(実施例512、工程1)(1.00g、4.72mmol)に、デス・マーチン(Dess−Martin)ペルヨージナン(4.00g、9.43mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。これを次に、CH2Cl2で希釈し、20% Na2S2O3で洗浄した。合わせた有機層を、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−25% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C8H5BrNO[M+H]+210,実測値210。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパ−2−イン−1−オン(840mg、4.00mmol)を、THF(20mL)中に溶解し、そして−78℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(THF中3.0M、1.60mL、4.80mmol)を滴下添加した。混合物を室温に温め、飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値C9H9BrNO[M+H]+226,実測値226。
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)ブタ−3−イン−2−オール(300mg、1.33mmol)及びエチルアジドアセテート(0.82mL、1.46mmol)を、t−BuOH(3.0mL)及び水(1.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(17mg、0.066mmol)を、続いて水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(53mg、0.27mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(10−100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値C13H16BrN4O3[M+H]+355,実測値355。
MeOH(3.0mL)中のNaBH4(92mg、2.42mmol)の溶液に、室温で、MeOH(7.0mL)中のエチル{4−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセテート(430mg、1.21mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてEtOAc(2x)及び5:1 CH2Cl2:MeOH(5x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−5% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C11H14BrN4O2[M+H]+313,実測値313。
標題化合物を、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エタノール(128mg、0.41mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(120mg、0.41mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C25H28FN6O4S[M+H]+527,実測値527。
1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパ−2−イン−1−オール(実施例512、工程1)(500mg、2.36mmol)及びエチルアジドアセテート(1.46mL、2.59mmol)を、t−BuOH(5.0mL)及び水(3.0mL)中で合わせた。水(1.0mL)中のCuSO4・5H2O(29mg、0.12mmol)を、続いて水(1.0mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(93mg、0.47mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(50−100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C12H14BrN4O3[M+H]+341,実測値341。
エチル{4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセテート(203mg、0.60mmol)、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(175mg、0.60mmol)、Pd2dba3(54mg、0.059mmol)、X−Phos(142mg、0.30mmol)、及びK2CO3(90mg、0.65mmol)を、バイアル内で合わせ、密閉し、そして排気/窒素でバックフィルした。脱気したt−アミルアルコール(1.50ml)を添加し、そして混合物を100℃で一晩激しく攪拌した。次に反応混合物を、MeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、シリカを合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(40−100% EtOAc/ヘキサン、次いで0−10% MeOH/EtOAc)により、メチルエステル(LC/MSにより80%)及びエチルエステル(LC/MSにより20%)生成物の混合物を、黄色の固体として得た(仕上げに用いたMeOHにより、エステル交換された)。この物質(185mg)を、THF(3.0mL)/MeOH(3.0mL)中に取り、そしてKOH(1.0M、513μL、0.513mmol)を添加した。反応を、室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、MeOH中に再懸濁し、そして再度濃縮して、標題の塩を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。
計算値C24H24FN6O5[M+H]+527,実測値527。
カリウム{4−[[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセテート(96mg、0.17mmol)、HOBT(52mg、0.34mmol)、EDC(65mg、0.34mmol)、及びNH4Cl(46mg、0.85mmol)を、DMF(3.0mL)中で合わせ、そしてDIEA(89μL、0.51mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、逆相HPLC(10−70% MeCN/0.025%TFAを加えた水)により精製した。単離された生成物は純度が不充分であったため、フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/EtOAc)を行って、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C24H25FN7O4[M+H]+526,実測値526。
スクリューキャップバイアル内で、(6−ブロモピリジン−2−イル)アセトニトリル(実施例235、工程1)(1.00g、5.08mmol)、NaN3(396mg、6.09mmol)、及びZnBr2(1.14g、5.08mmol)を、水(10mL)中で合わせ、密閉し、そして110℃で18時間、激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、そして単離された固体を水で洗浄して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C7H7BrN5[M+H]+240,実測値240。
2−ブロモ−6−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)ピリジン(605mg、2.52mmol)、K2CO3(697mg、5.04mmol)、及びメチルブロモアセテート(477μL、5.04mmol)を、DMF(10mL)中で合わせ、そして50℃で一晩攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(10−100% EtOAc/ヘキサン)により、位置異性体生成物を分離させた。メチル{5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセテート(無色の油)は、極性の低いバンド(高いRf)に対応し、そしてメチル{5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−1H−テトラゾール−1−イル}アセテート(無色のゴム)は、極性の高いバンド(低いRf)に対応した。
計算値C10H11BrN5O2[M+H]+312,実測値312。
MeOH(4.0mL)中のNaBH4(92mg、2.44mmol)の溶液に、室温で、MeOH(6.0mL)中のメチル{5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセテート(380mg、1.22mmol)を添加した。反応を、室温で2時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(40−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色のゴムとして得た。
計算値C9H11BrN5O[M+H]+284,実測値284。
標題化合物を、2−{5−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}エタノール(114mg、0.40mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(125mg、0.40mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した。
計算値C23H24F2N7O3S[M+H]+516,実測値516。
(6−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(実施例235、工程2)(41重量%、1.50g、2.85mmol)、EDC(1.64g、8.54mmol)、HOBT(872mg、5.69mmol)、及びシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(570mg、5.69mmol)を、DMF(15mL)中で合わせ、そしてDIEA(994μL、5.69mmol)を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発させた後、残渣を水で希釈し、そして5:1 CH2Cl2:MeOH(3x)で抽出した。合わせた有機層を、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。固体残渣を、CH2Cl2で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を無色の固体として単離した。
計算値C11H13BrN3O2[M+H]+298,実測値298。
N’−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)アセチル]シクロプロパンカルボヒドラジド(200mg、0.67mmol)及びバージェス(Burgess)試薬(320mg、1.34mmol)を、THF(4.0mL)中で合わせ、そしてマイクロウェーブにて、100℃で25分間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10−100% EtOAc/ヘキサン)により直接精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C11H11BrN3O[M+H]+280,実測値280。
標題化合物を、2−ブロモ−6−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピリジン(94mg、0.34mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(110mg、0.35mmol)から、実施例1の一般的な方法に従って合成した
計算値C25H24F2N5O3S[M+H]+512,実測値512。
標題化合物を、実施例45、工程1の一般的な方法に従い、4−クロロピリミジン−2−カルボアルデヒド(2g、14.03mmol)及びモルホリン(1.467mL、16.84mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C9H13ClN3O[M+H]+:214,216,実測値:214,216。
2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.34mmol)、4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]モルホリン(72.6mg、0.34mmol)、Pd2dba3(31.1mg、0.03mmol)、K2CO3(51.6mg、0.37mmol)、及びX−Phos(81mg、0.17mmol)を、2mLのマイクロウェーブバイアル内で合わせた。脱気されたtert−アミルアルコール(0.7mL)を添加し、そしてバイアルを排気してN2(3x)でバックフィルした。得られた混合物を、100℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、MeOHを添加し、そして反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液をシリカゲルと合わせ、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% MeOH−EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値C23H27FN5O3S[M+H]+:472,実測値:472。
5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例533)(51mg、0.116mmol)のエナンチオマーを、キラルSFC、CD−Hカラム、30%IPA+0.25%イソブチルアミン/CO2、10mL/分により分離し、そして次に、MPLC(0−15% MeOH−DCM)により精製して、ピーク1を黄色の固体として、かつピーク2を黄色の固体として得た。
ピーク1−計算値C22H26N5O3S[M+H]+:440,実測値:440。
ピーク2−計算値C22H26N5O3S[M+H]+:440,実測値:440。
標題化合物を、実施例45、工程1の一般的な方法に従い、4−クロロピリミジン−2−カルボアルデヒド(0.573g、4.02mmol)及びモルホリン−3−イルメタノール(0.565g、4.82mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C10H15ClN3O2[M+H]+:244,246,実測値:244,246。
{4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]モルホリン−3−イル}メタノール(200mg、0.821mmol)を、DCM(4mL)中に取り、そして0℃に冷却した。DAST(0.119mL、0.903mmol)を添加し、そして得られた混合物を0℃で90分間攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(12−100% EtOAc−ヘキサン)により、続いてHPLC(10−40% MeCN−H2O)により精製して、標題化合物を淡黄色のゴムとして得た。
計算値C10H14ClFN3O[M+H]+:246,248,実測値:246,248。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(26mg、0.09mmol)及び4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]−3−(フルオロメチル)モルホリン(21.70mg、0.09mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H28F2N5O3S[M+H]+:504,実測値:504。
4−クロロピリミジン−2−カルボアルデヒド(4.53g、31.8mmol)を、MeOH(65mL)中に取り、そして0℃に冷却した。NaBH4(1.262g、33.4mmol)を添加し、そして混合物を0℃で90分間攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をCHCl3(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):8.72(d,1H),7.57(d,1H),5.47(t,1H),4.55(d,2H)。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、(4−クロロピリミジン−2−イル)メタノール(54.0mg、0.37mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.34mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C19H20FN4O3S[M+H]+:403,実測値:403。
(4−クロロピリミジン−2−イル)メタノール(実施例548、工程1)(121mg、0.84mmol)を、DCM(2.5mL)中に取り、そして0℃に冷却した。DAST(0.122mL、0.92mmol)を添加し、得られた混合物を、0℃で15分間、そして室温で90分間攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(2−40% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):8.65(d,1H),7.32(d,1H),5.49(d,2H)。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、4−クロロ−2−(フルオロメチル)ピリミジン(19.71mg、0.13mmol)及び2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(42mg、0.13mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C19H18F3N4O2S[M+H]+:423,実測値:423。
(4−クロロピリミジン−2−イル)メタノール(実施例548、工程1)(0.304g、2.10mmol)及び塩化銅(I)(0.208g、2.10mmol)を、DMF(10mL)中に取り、そして室温で5分間攪拌した。イソシアン酸メチル(0.120g、2.10mmol)を添加し、そして室温で3時間継続して攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(12−100% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値C7H9ClN3O2[M+H]+:202,204,実測値:202,204。
2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(85mg、0.272mmol)、(4−クロロピリミジン−2−イル)メチルメチルカルバメート(54.9mg、0.272mmol)、Pd2dba3(24.92mg、0.027mmol)、K2CO3(41.4mg、0.299mmol)、及びX−Phos(64.9mg、0.136mmol)を、5mLのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたtert−アミルアルコール(0.6mL)を添加し、そしてバイアルを排気してN2(3x)でバックフィルした。得られた混合物を、100℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH及びシリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% MeOH−DCM)により2回精製して、[4−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリミジン−2−イル]メチルメチルカルバメートを、DCM中での粉砕の後に、ベージュ色の固体として得た。
計算値C21H22F2N5O4S[M+H]+:478,実測値:478。
(4−クロロピリミジン−2−イル)メタノール(実施例548、工程1)(0.742g、5.13mmol)を、DCM(15mL)中に取り、そして0℃に冷却した後に、三臭化リン(0.968mL、10.27mmol)を添加した。反応混合物を、室温に一晩温めた。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3を滴下添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(2−40% EtOAc−ヘキサン)により精製して、2−(ブロモメチル)−4−ブロモピリミジン(A)と2−(ブロモメチル)−4−クロロピリミジン(B)との1.5:1混合物を、淡黄色の油として得た。
A−計算値C5H5Br2N2[M+H]+:251,253,255,実測値:251,253,255。
B−計算値C5H5BrClN2[M+H]+:207,209,211,実測値:207,209,211。
2−オキサゾリジノン(55.1mg、0.63mmol)を、THF(2mL)中に取り、そして水素化ナトリウム(25.3mg、0.63mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で5分間攪拌した。次に、THF(1mL)中の、2−(ブロモメチル)−4−クロロピリミジン(35mg、0.17mmol)と4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリミジン(63.7mg、0.25mmol)との混合物を添加し、そして反応を室温で4時間攪拌した。飽和NH4Clを添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(40−100% EtOAc−ヘキサン)により精製して、3−[(4−ブロモピリミジン−2−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンと3−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンとの1.7:1混合物を、白色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO)(*は、クロロ生成物を示す):8.76(d,J=5.4Hz,1H)*,8.62(d,J=5.4Hz,1H),7.76(d,J=5.4Hz,1H),7.62(d,J=5.4Hz,1H)*,4.55(s,2H)*,4.54(s,2H),4.31(t,J=7.8Hz,2H),4.31(t,J=7.8Hz,2H)*,3.63(t,J=7.8Hz,2H),3.63(t,J=7.8Hz,2H)*。
標題化合物を、実施例1に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(85mg、0.27mmol)及び、3−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(21.5mg、0.10mmol)と3−[(4−ブロモピリミジン−2−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(44.2mg、0.17mmol)との混合物を出発物質として用いて調製した。
計算値C22H22F2N5O4S[M+H]+:490,実測値:490。
無水EtOH 240mL中の、2,4−ジクロロピリミジン(20g、0.13mol)の溶液に、EtOH中の1M NaOEtを、窒素雰囲気下に−3℃において、2時間にわたり徐々に添加した。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。有機溶媒を真空中で、そして残渣を、水とEt2Oとの間で分配した。水相をEt2Oで抽出し、そして合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.22(d,1H),6.06(d,1H),4.40(q,1H),1.35(t,1H)。
THF(410mL)中の2−クロロ−4−エトキシピリミジン(3g、19mol)の溶液に、ピロリジン(2.7g、38mmol)及びEt3N(5.8g、57mmol)を添加し、そして反応混合物を加熱して一晩還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、水とEtOAcとの間で分配した。水相を、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C10H16N3O[M+H]+:194,実測値:194。
4−エトキシ−2−ピロリジン−1−イルピリミジン(2.0g、10mol)を、POCl3 15mLに添加し、続いてDMF 0.5mlを添加した。反応混合物を、マイクロウェーブ下で、160℃で1.5時間照射した。ほとんどの溶媒を、真空中で蒸発させた。残渣を、アンモニアを含有する氷水に分割添加した。沈殿を濾去した。水性の濾液を、EtOAcで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体沈殿物を、粗残渣と合わせ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.10(d,1H),6.04(d,1H),3.40〜3.60(m,4H),1.90〜2.00(m,4H)。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド及び4−クロロ−2−ピロリジン−1−イルピリミジンを出発物質として用いて調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH):7.95(d,1H),7.75(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),6.11(d,1H),3.53−3.70(m,4H),2.00−2.05(m,4H),1.54(s,6H)。
標題化合物を、実施例555、工程2に記載のように、2−クロロ−4−エトキシピリミジン(2.4g、15mol)及びピロリジン−3−オール(1.6g、18mmol)を出発物資として用いて調製した。
計算値C10H16N3O2[M+H]+:210,実測値:210。
1−(4−エトキシピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−オール(1.0g、4.8mol)を、6M HCl(24mL、144mmol)と合わせ、そして加熱して一晩還流した。混合物を真空濃縮して、標題化合物を得た。
計算値C8H12N3O2[M+H]+:182,実測値:182。
DMF(50mL)中の2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−オール(4.0g、23mol)の溶液に、POCl3(4.2g、27mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を、氷水200mLに注入した。得られた溶液を、60℃で真空濃縮した。残渣を、酸性の逆相HPLC(10−100% アセトニトリル/水+0.05%TFAモディファイア)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH):8.22(d,1H),6.75(d,1H),4.55(s,1H),3.60〜3.80(m,4H),2.00〜2.20(m,2H)。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド及び1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−オールを出発物質として用いて調製した。
計算値C22H24F2N5O3S[M+H]+:476,実測値:476。
4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリミジン(131mg、0.52mmol)と2−(ブロモメチル)−4−クロロピリミジン(72mg、0.35mmol)(実施例551、工程1)との混合物を、DMSO(1.8mL)中に取った。アジ化ナトリウム(85mg、1.30mmol)を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で脱水し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−40% EtOAc−ヘキサン)により精製して、2−(アジドメチル)−4−ブロモピリミジン(A)と2−(アジドメチル)−4−クロロピリミジン(B)との1.7:1混合物を、淡黄色の固体として得た。
A−計算値C5H5BrN5[M+H]+:214,216,実測値:214,216。
B−計算値C5H5ClN5[M+H]+:170,172,実測値:170,172。
2−(アジドメチル)−4−クロロピリミジン(39mg、0.23mmol)、2−(アジドメチル)−4−ブロモピリミジン(79mg、0.37mmol)、及びトリメチルシリルアセチレン(0.109mL、0.78mmol)を、tBuOH(1.5mL)/水(1.1mL)中に取った。水(0.2mL)中の硫酸銅(II)五水和物(7.47mg、0.03mmol)の溶液を添加し、続いて水(0.2mL)中のL−アスコルビン酸ナトリウム塩(23.69mg、0.12mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、4−ブロモ−2−{[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリミジン(A)と4−クロロ−2−{[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリミジン(B)との1.6:1混合物を、橙色の固体として得た。
A−計算値C10H15BrN5Si[M+H]+:312,314,実測値:312,314。
B−計算値C10H15ClN5Si[M+H]+:268,270,実測値:268,270。
標題化合物を、実施例1の方法により、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(62.3mg、0.200mmol)及び、4−ブロモ−2−{[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリミジン(38mg、0.122mmol)と4−クロロ−2−{[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリミジン(21mg、0.078mmol)との混合物を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H28F2N7O2SSi[M+H]+:544,実測値:544。
塩酸ヒドロキシルアミン(244mg、3.51mmol)、4−クロロピリミジン−2−カルボキシアルデヒド(500mg、3.51mmol)、及び酢酸ナトリウム(288mg、3.51mmol)を、無水エタノール(17.5mL)中に溶解し、そして火炎乾燥した丸底フラスコに移した。反応を、室温で20分間攪拌した。これを次に、減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、そして水で洗浄した。水層を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.27(s,1H),8.81(d,1H),8.08(s,1H),7.67(d,1H)。
4−クロロピリミジン−2−カルボアルデヒドオキシム(100mg、0.64mmol)を、攪拌子を入れたフラスコに入れ、そしてフラスコを排気して、アルゴンで3回バックフィルした。次いで無水ジクロロメタン(3.7mL)を添加し、そして溶液を室温で攪拌した。3,3,3−トリエチル−1−(メトキシカルボニル)ジアザチアン−3−イウム−1−イド2,2−ジオキシド(529mg、2.22mmol)を、2時間にわたり分割添加した。反応を48時間攪拌した。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中 0−100%酢酸エチル)により直接精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.99(d,1H),8.10(d,1H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(113mg、0.36mmol)及び4−クロロピリミジン−2−カルボニトリル(51mg、0.36mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.67(s,1H),8.54(d,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.53(d,1H),7.31(d,2H),5.33,(s,1H),1.43(s,6H)。計算値C19H16F2N5O2S[M+H]+:416,実測値:416。
4−クロロピリミジン−2−カルボアルデヒド(283mg、1.99mmol)を、テトラヒドロフラン(11.4mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.37mL、2.38mmol)を、続いてテトラヒドロフラン中の1M フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(2.38mL、2.38mmol)を添加した。氷浴を除去し、そして反応を1時間攪拌した。次いで反応を、水及び食塩水で希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中 0−5%メタノール)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ8.88(d,1H),7.79(d,1H),7.14(d,1H),1.53(p,1H)。
標題化合物を、実施例1に記載のように、2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(68mg、0.23mmol)及び1−(4−クロロピリミジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(49mg、0.23mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ12.35(s,1H),8.49(d,1H),8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.61(t,2H),7.36(m,2H),7.21(d,1H),6.76(d,1H),5.19(s,1H),5.11(p,1H),1.43(s,6H)。計算値C20H19F4N4O3S[M+H]+:471,実測値:471。
水素化ナトリウム(21.79g、545mmol)を、温度計アダプター、添加漏斗、及びキャップ付きの口を具備した3口フラスコ内で、イソプロピルエーテル(378mL)中に懸濁した。酢酸エチル(44.4mL、454mmol)を、キャップ付きの口からシリンジにより徐々に添加した。45℃の内部温度を維持した。ギ酸エチル(78mL、962mmol)を、温度を42℃に保ちながら、添加漏斗から徐々に添加した。反応を一晩攪拌し、その時点で固体は粉砕されていた。この固体を濾過し、エチルエーテル(2x100mL)及びヘキサン(200mL)で洗浄し、そして固体を乾燥させて、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ8.04(d,J=4.8Hz,1H),4.03(d,J=4.8Hz,1H),3.82(q,J=8.4Hz,2H),1.07(t,J=8.4,3H)。
ナトリウム(1Z)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−オラート(6.60g、47.8mmol)を、水(1.5mL)中に溶解し、そして第2のフラスコ内で、シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩(3g、24.88mmol)を、水(2mL)中に溶解し、そして第2のフラスコの内容物を、第1のフラスコに添加した。反応を72時間攪拌した。次に、反応を分液漏斗に移し、そしてクロロホルム及び少量のメタノールで抽出した。水層を再度抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色の固体とした。次いでジエチルエーテルを添加して、生成物を沈殿させた。混合物を濾過して固体を収集し、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.73(d,J=7.8Hz,1H),6.04(d,J=7.8Hz,1H),1.87(m,1H),0.97(m,4H)。
2−シクロプロピルピリミジン−4−オール(1.0g、7.34mmol)を、オキシ塩化リン(5.0mL、53.6mmol)中に懸濁し、そして約1時間の行程で、固体を溶液とした。3時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO):δ8.59(d,J=6.6Hz,1H),7.43(d,J=6.6Hz,1H),2.17(m,1H),1.08(m,2H),0.99(m,2H)。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.10g、0.32mmol)及び4−クロロ−2−シクロプロピルピリミジン(0.05g、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H21F2N4O2S[M+H]+:431,実測値:431。
2,4−ジブロモピリミジン(0.50g、2.11mmol)、N,N−ジメチルスルファミド(0.26mg、2.11mmol)、炭酸セシウム(2.75g、8.44mmol)、Pd2(dba)3(0.10mg、0.11mmol)、及びキサントホス(0.18mg,0.32mmol)を、フラスコに入れた。ジオキサン(24mL)を添加し、そしてアルゴンを、溶液を通して数分間バブリングした。次に、反応を100℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。逆相HPLCを精製に用いて、標題化合物を得た。
計算値C7H10BrN3O2S[M+H]+:280,実測値:280。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(0.10g、0.32mmol)及びN’−(6−ブロモピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルスルファミド(0.90g、0.32mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C21H23F2N5O4S2[M+H]+:512,実測値:512。
標題化合物を、実施例106、工程1に記載のように、4−クロロピリミジン−2−カルボアルデヒド(110mg、0.84mmol)及び2−モルホリン−2−イルエタノール(100mg、0.70mmol)を出発物資として用いて調製した。
計算値C11H17ClN3O2[M+H]+:280,実測値:280。
標題化合物を、実施例106、工程2に記載のように、2−{4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]モルホリン−2−イル}エタノール(50mg、0.19mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(57mg、0.19mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C25H31FN5O4S[M+H]+:516,実測値:516。
DMF(4mL)中の、3,6−ジクロロピリダジン(250mg、1.68mmol)及び2−メチルブタ−3−イン−2−オール(282mg、3.36mmol)の溶液に、Cul(64mg、0.33mmol)、トリエチルアミン(0.47mL、3.36mmol)、及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(194mg、0.168mmol)を添加した。溶液を脱気し、そして80℃に一晩加熱した。残渣を、EtOAc及び水で処理し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%EtOAcまで)により、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(q,2H),1.6(s,6H)。計算値C9H10ClN2O[M+1]+(ESI):197,実測値:197。
THF(5mL)及び2.0M NaHCO3(1.70mL)中の、3,6−ジクロロピリダジン(250mg、1.68mmol)及び[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]ボロン酸(218mg、1.68mmol)の溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(97mg、0.084mmol)を添加した。溶液を窒素で脱気し、そして85℃で一晩加熱した。残渣を、EtOAc及び水で処理し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%EtOAcまで)により、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,1H),7.44(d,1H),6.90(q,2H),1.44(s,6H)。計算値C9H12ClN2O[M+1]+(ESI):199,実測値:199。
MeTHF(2.5mL)及びトルエン(10mL)の溶液に、MeMgCl(3.0M、9.7mL)を添加し、そしてN2雰囲気下に、−20℃で攪拌し、続いてMeTHF(7mL)中のt−BuOH(0.5mL、5.79mmol)を滴下添加した。溶液を、30分間攪拌し、3℃に温め、そして−20℃に再び冷却し、続いてメチル6−クロロピリダジン−3−カルボキシラート(1.0g、5.79mmol)を分割添加した。溶液は急速に暗紫色に変わり、そして0℃で30分間攪拌した。次に溶液を、1N HClを含有するフラスコに、−5℃において注入し、そしてEtOAcで希釈し、続いて10分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。酸性の水層を、飽和NaHCO3で中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてロータリーエバポレーション下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンから100%EtOAcまで)により、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70−7.66(d,1H),7.54−7.50(d,1H),1.65(s,6H).計算値C7H10ClN2O[M+1]+(ESI):173,実測値:173。
ジオキサン(4ml)中の、2,5−ジクロロピリダジン(119.1mg、0.80mmol)、トリエチルアミン(0.134ml、0.96mmol)、及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(311mg、2.40mmol)の溶液を、マイクロウェーブ反応器内で、120℃で60分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲル上での、100%ジクロロメタンから15%メタノールまでのカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,1H),7.04(d,1H),4.50(t,4H)。計算値C7H6ClF2N3[M+1]+(ESI):206,実測値:206。
水 1Lに、アセトン(260g、4.48mol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(300g、4.25mol)を添加し、そして混合物を−10℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(40%、440g、4.4mol)を、0℃未満で滴下添加した。混合物を4時間攪拌し、次いでエーテル(3x500ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、アセトンオキシムを得た。
ブロモ酢酸(500g、3.60mol)及び氷(400g)に、40%水酸化ナトリウム(375g、3.75mol)を、20℃未満で滴下添加した。アセトンオキシム(239g、3.17mol)を添加した。20℃未満で、40%水酸化ナトリウム(375g、3.27mol)を滴下添加した。反応混合物を、室温で一晩温め、そしてエーテル500mlで抽出した。水相を、pH2まで酸性化し、そしてエーテル(3x500ml)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして濃縮乾燥した。残渣にヘキサン(250mL)を添加し、そして沈殿を収集して、標題化合物を得た。
{[(1−メチルエチリデン)アミノ]オキシ}酢酸(286g、2.18mol)に、トルエン 600mlを添加した。塩化チオニル(364g、3.06mol)を、室温で滴下添加した。添加の完了後、反応混合物を加熱して10時間還流した。トルエン及び塩化チオニルを、真空下に蒸発させ、そして残渣を蒸留して、標題化合物を得た。
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、500ml)を、エーテル(400ml)中の{[(1−メチルエチリデン)アミノ]オキシ}アセチルクロリド(167g、0.56mol)に、0℃において滴下添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウムを滴下添加し、水(500ml)で希釈し、そしてエーテル(3x500ml)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮し、そして蒸留して、標題化合物を得た。
水(500ml)中のアセトンO−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム(127g、0.80mol)の溶液、及び37%塩酸塩(250g)を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、真空下に蒸発乾燥させた。無水エーテル(100ml)及びテトラヒドロフラン(20ml)を添加した。沈殿を収集して、標題化合物を塩酸塩として得た。
6−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(334mg、1.80mmol)及び1−(アミノオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩(254.6mg、1.80mmol)の溶液を、エタノール(5ml)中で、10℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。100%ヘキサンから30%酢酸エチルまでのカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物をE/Z混合物として得た。
計算値C10H14BrN2O2[M+H]+:273,実測値:273。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を使用して、2−(6−クロロピリダジン−3−イル)プロパン−2−オール(中間体45)(117mg、0.68mmol)及び2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(200mg、0.68mmol)を出発物質として用いて調製した。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.90(d,1H),7.74(s,1H),7.64(t,1H),7.39(d,1H),7.12(d,1H),7.10(s,1H),1.62(s,6H),1.54(s,6H)。計算値C21H24FN4O3S[M+H]+:431,実測値:431。
THF(3ml)中の5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−アミノ−チオフェン−3−カルボキサミド(97mg、0.31mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.776ml、1.55mmol、2M)、2,5−ジクロロピリダジン(139mg、0.93mmol)、及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−イソプロピル−1,1’−ビフェニル(37mg、0.08mmol)を添加した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28.4mg、0.031mmol)を最後に添加し、そしてバイアルを窒素で5分間パージした。反応を、100℃で一晩加熱した。粗生成物を、3:1 クロロホルム:イソプロパノール、及び水で洗浄した。得られた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値C18H15ClF2N4O2S[M+H]+:425,実測値:425。
THF(3ml)中の2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(64mg、0.15mmol)の溶液に、1H−ピラゾール−3−イルボロン酸(34mg、0.30mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(0.38ml、0.75mmol、2M)を添加した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(35mg、0.03mmol)を最後に添加し、そしてバイアルを窒素で5分間パージした。粗生成物を、3:1 クロロホルム:イソプロパノール、及び水で洗浄した。得られた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.78(s,2H),7.44(d,1H),7.19(d,2H),7.01(s,1H),1.54(s,6H)。計算値C21H18F2N6O2S[M+H]+:457,実測値:457。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(1g、3.20mmol)及び4−クロロ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ピリミジン(0.739g、3.20mmol)(J.Het. Chem.、1994年、p.989−995参照)を出発物質として使用して調製した。
計算値C23H29F2N4O3SSi[M+H]+:507,実測値:507。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド(109mg、0.215mmol)を、MeOH(10mL)と2N HCl(6mL)との混合物中で、室温において一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、飽和NaHCO3を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、逆相HPLC(40−100% MeCN−H2O)により精製して、標題化合物を、DCN中での粉砕後に淡黄色の固体として得た。
計算値C18H17F2N4O3S[M+H]+:407,実測値:407。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−アミノ−5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.350mmol)及び4−クロロ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ピリミジン(81mg、0.350mmol)(J.Het. Chem.、1994年、p.989−995参照)を出発物質として用いて調製した。
計算値C24H30N5O2SSi[M+H]+:480,実測値:480。
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド(107mg、0.223mmol)を、DCM(5mL)とTFA(2mL)との混合物中で、室温において30分間攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、得られた沈殿を、濾過により収集し、そして水及びDCMで洗浄して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C19H18N5O2S[M+H]+:380,実測値:380。
2−(トリメチルシリル)エタノール(5.05mL、35.2mmol)を、THF(50mL)中に取り、そして0℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.48g、36.9mmol)を、3回に分けて添加し、そして得られた混合物を0℃で15分間攪拌した。次にこの懸濁液を、THF(50mL)中の3,6−ジクロロピリダジン(5g、33.6mmol)の溶液に、0℃において添加した。0℃で30分間攪拌した後、室温にし、そして攪拌を一晩継続した。水を、続いて飽和NH4Clを添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−20% EtOAc−ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.32(d,1H),6.88(d,1H),4.56(m,2H),1.15(m,2H),0.05(s,9H)。
標題化合物を、実施例1の一般的な方法に従い、2−アミノ−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド(1g、3.20mmol)及び3−クロロ−6−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン(0.739g、3.20mmol)を出発物質として用いて調製した。
計算値C23H29F2N4O3SSi[M+H]+:507,実測値:507。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ピリダジン−3−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド(0.61g、1.20mmol)を、DCM(12mL)中に取り、そしてTFA(0.4mL)を添加した。室温で30分後、飽和NaHCO3を添加した。得られた沈殿を、濾過により収集し、そしてDCM中で粉砕して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C18H17F2N4O3S[M+H]+:407,実測値:407。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド(実施例578、工程3)(50mg、0.12mmol)、K2CO3(18.70mg、0.14mmol)、及びブロモ酢酸メチル(0.012mL、0.13mmol)を、DMF(1mL)中で、80℃において一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして反応混合物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−15% MeOH−CHCl3)により精製して、標題化合物を、DCM中での粉砕後に黄色の固体として得た。
計算値C21H21F2N4O5S[M+H]+:479,実測値:479。
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド(実施例578、工程3)(50mg、0.123mmol)、K2CO3(18.70mg、0.135mmol)、及びヨードメタン(8.08μL、0.129mmol)を、DMF(1mL)中で、80℃において一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして生成物をEtOAc(2x)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH−CHCl3)により2回、続いてマス・トリガー(mass−triggered)逆相HPLCにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C19H19F2N4O3S[M+H]+:421,実測値:421。
ジ−tert−ブチルジカルボナート(56.1ml、242mmol、1.5当量)を、ジクロロメタン(403ml、0.4M)中の、2−アミノ−3−シアノチオフェン(20g、161mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(28.1ml、201mmol、1.25当量)の、攪拌された混合物に添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(56.1ml、242mmol)を添加し、そして反応を2時間攪拌した。反応を、ジクロロメタン(100mL)及び水(200mL)に注入した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を得た。
計算値C10H13N2O2S[M+H]+:225,実測値:225。
N−ヨードスクシンイミド(9.28g、41.2mmol、1.0当量)を、ジクロロメタン(82ml、0.5M)中のtert−ブチル(3−シアノ−2−チエニル)カルバメート(9.25g、41.2mmol、1.0当量)の、攪拌された混合物に添加し、そして混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1N 水酸化ナトリウム(300mL)、チオ硫酸ナトリウム(2x300mL)、水(2x300mL)、及び食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。
計算値C10H12IN2O2S[M+H]+:351,実測値:351。
tert−ブチル(3−シアノ−5−ヨード−2−チエニル)カルバメート(3.0g、8.57mmol、1.0当量)、3−ピリジルボロン酸エステル(3.98g、13.71mmol、1.6当量)、ジベンジリデンアセトンビス(トリフェニルホスフィン)(0.785g、0.857mmol、0.10当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.601g、2.142mmol、0.25当量)、及びリン酸カリウム(22.26ml、28.3mmol、水中1.27M、3.30当量)を、ジオキサン(86ml、0.1M)中で合わせ、そして混合物を窒素で5分間パージした。反応を、100℃に1時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物を固体として得た。
計算値C15H16N3O2S[M+H]+:302,実測値:302。
tert−ブチル(3−シアノ−5−ピリジン−3−イル−2−チエニル)カルバメート(800mg、2.07mmol)を、ジオキサン中の4M 塩酸(10.4ml、41.6mmol)に溶解し、そして混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を、1N 水酸化ナトリウム(50mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。
計算値C10H8N3S[M+H]+:202,実測値:202。
2−アミノ−5−ピリジン−3−イルチオフェン−3−カルボニトリル(76mg、0.38mmol)、4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン(実施例45、工程1)(97mg、0.38mmol)、ジベンジリデンアセトンビス(トリフェニルホスフィン)(17.29mg、0.02mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル(45.0mg、0.09mmol)、及び炭酸カリウム(57.4mg、0.42mmol)を、tert−アミルアルコール(3.8ml)中に溶解し、そして混合物を窒素で5分間バブリングした。次に反応を、100℃で一晩加熱した。混合物を、酢酸エチル及び水で希釈し、そして酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機物を、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、標題化合物を固体として得た。
計算値C20H20N5OS[M+H]+:378,実測値:378。
2−{[6−モルホリン−4−イルメチル]ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリジン−3−イルチオフェン−3−カルボニトリル(78mg、0.207mmol)を、マイクロウェーブ反応バイアルに添加した。バイアルに、1−プロパノール(2.8ml)及び25%水酸化ナトリウム(0.8ml)を添加し、そして反応混合物をマイクロウェーブにて、130℃で30分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムで希釈して中和し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノールで溶出して精製し、標題化合物を固体として得た。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.97(s,1H),8.77(dd,1H),8.40(dd,1H),7.91(s,1H),7.86(dd,1H),7.73(br s,1H),7.67(t,1H),7.42(dd,1H),7.39(br s,1H),6.98(d,1H),6.94(d,1H),3.65(s,2H),3.58(ddd,4H),2.48(ddd,4H)。計算値C20H22N5O2S[M+H]+:396,実測値:396。
標題化合物を、tert−ブチル(3−シアノ−5−ヨード−2−チエニル)カルバメート(実施例581、工程2)(500mg、1.43mmol)、及び2−ピペリジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(658mg、2.29mmol)から、実施例581、工程3に記載のように調製した。
計算値C20H25N4O2S[M+H]+:385,実測値:385。
標題化合物を、tert−ブチル[3−シアノ−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)−2−チエニル]カルバメート(440mg、1.14mmol)から、実施例581、工程4に記載のように調製した。
計算値C15H17N4S[M+H]:285,実測値:285。
マイクロウェーブバイアルに、2−アミノ−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(225mg、0.79mmol)、1−プロパノール(6.2ml)、及び25%水酸化ナトリウム(1.8ml)を添加し、そして混合物をマイクロウェーブにて、130℃で30分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムで希釈して中和し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノールで溶出して精製し、標題化合物を固体として得た。
計算値C15H19N4OS[M+H]+:303,実測値:303。
標題化合物を、実施例1にリストされた方法を用いることにより、2−アミノ−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(70mg、0.23mmol)及び2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノール(実施例141、工程1)(66mg、0.23mmol)を出発物質として調製した。
計算値C26H33N6O3S[M+H]+:509,実測値:509。
5−ブロモ−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(中間体10、工程4)(750mg、2.99mmol)、2−((tert−ブチルジメチルシラニル)エチニル)ボロン酸ピナコールエステル(954mg、3.58mmol)、(t−Bu3P)2Pd(76mg、0.15mmol)、及びK3PO4(0.742mL、8.96mmol)を、マイクロウェーブバイアル中で合わせ、そして排気/窒素でバックフィルした。脱気されたトルエン(8.0mL)を添加し、そして反応を70℃で一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、シリカゲルと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を橙色の固体として得た。
計算値C13H19N2O3SSi[M+H]+311,実測値311。
MeOH(8.0mL)中の5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]エチニル}−2−ニトロチオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.32mmol)に、0.6%Vをドープした3%Pt/C(21mg、3.2μmol)を添加した。反応を、H2バルーン下に、室温で2時間攪拌した。溶液をMeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、シリカゲルと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、25−100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄褐色の固体として得た。
計算値C13H21N2OSSi[M+H]+281,実測値281。
4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン(実施例45、工程1)(340mg、1.32mmol)、2−アミノ−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]エチニル}チオフェン−3−カルボキサミド(445mg、1.59mmol)、Pd2dba3(121mg、0.13mmol)、X−Phos(315mg、0.66mmol)、及びK2CO3(201mg、1.46mmol)を、バイアル内で合わせ、密閉し、そして排気/窒素でバックフィルした。脱気されたt−アミルアルコール(3.3ml)を添加し、そして反応を100℃で一晩激しく攪拌した。次に、反応混合物をMeOHで希釈し、シリカと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C23H33N4O2SSi[M+H]+457,実測値457。
THF(15mL)中の5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]エチニル}−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(435mg、0.95mmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M、2.38mL、2.38mmol)を添加し、そして反応を室温で6時間攪拌した。溶液を水で希釈し、そしてEtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、シリカゲルと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を灰色の固体として得た。
計算値C17H19N4O2S[M+H]+343,実測値343。
5−エチニル−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(86mg、0.25mmol)及びアジドメチルピバラート(59mg、0.38mmol)を、DMF(1.0mL)中で合わせた。水(0.2mL)中のCuSO4・5H2O(6.3mg、0.025mmol)、及び水(0.2mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(20mg、0.10mmol)を添加し、そして反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を濃縮乾燥し、MeOH及びシリカゲルと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C23H30N7O4S[M+H]+500,実測値500。
MeOH(1.5mL)及び水(1.0mL)中の[4−(4−(アミノカルボニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−チエニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチルピバラート(70mg、0.14mmol)の懸濁液に、NaOH(1.0M、0.310ml、0.31mmol)を添加した。混合物を室温で45分間攪拌した(懸濁液は、透明な橙色の溶液になった)。反応を、2N HCl(0.150ml)で中和し、水で希釈し、そして5:1 CH2Cl2:MeOH(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカゲルと合わせ、そして蒸発乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/CH2Cl2)により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値C17H20N7O2S[M+H]+386,実測値386。
5−エチニル−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド(実施例599、工程4)(75mg、0.22mmol)及びトリメチルシリルメチルアジド(0.65ml、0.44mmol)を、DMF(1.0mL)中で合わせた。水(0.2mL)中のCuSO4・5H2O(5.5mg、0.022mmol)、及び水(0.2mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(17mg、0.088mmol)を添加し、そして反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を蒸発乾燥させ、MeOH及びシリカゲルと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−10% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値C21H30N7O2SSi[M+H]+472,実測値472。
THF(2.0mL)中の2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}チオフェン−3−カルボキサミド(65mg、0.14mmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M、0.276ml、0.276mmol)を添加した。反応を、室温で4時間攪拌した。溶液を水で希釈し、そして5:1 CH2Cl2:MeOH(3x)で抽出した。合わせた有機層を、脱水し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗固体を、CH2Cl2で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を無色の固体として単離した。
計算値C18H22N7O2S[M+H]+400,実測値400。
4−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチル]モルホリン(実施例529、工程1)(85mg、0.40mmol)、2−アミノ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(中間体40)(142mg、0.42mmol)、Pd2dba3(36mg、0.040mmol)、X−Phos(95mg,0.20mmol)、及びK2CO3(61mg、0.44mmol)を、バイアル内で合わせ、密閉し、そして排気/窒素でバックフィルした。脱気されたt−アミルアルコール(1.0mL)を添加し、そして反応を100℃で一晩激しく攪拌した。次に、反応混合物をMeOHで希釈し、シリカゲルと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ドライロード、0−15% MeOH/EtOAc)により、標題化合物を橙色の固体として得た。
計算値C22H33N8O3SSi[M+H]+517,実測値517。
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)を、EtOH(3.0mL)とHCl(2.0M、3.00mL、6.00mmol)との混合物中に取り、そして60℃で一晩加熱した。反応は完了せず、そのため6時間にわたり温度を75℃に上げた。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を淡黄色の固体(HCl塩)として単離した。
計算値C16H19N8O2S[M+H]+387,実測値387。
還流冷却器を備えた250mLの丸底フラスコ内で、tert−アミルアルコール(80mL)中の、2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド(6.26g、44.0mmol)、炭酸カリウム(6.08g、44.0mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル(0.667g、1.40mmol)、ジベンジリデンアセトンビス(トリフェニルホスフィン)(0.293g、0.32mmol)、及び2−ブロモ−6−メチルピリジン(4.55mL、40mmol)の懸濁液を、真空/アルゴンフラッシュを6サイクル行なうことにより、アルゴン雰囲気下に置いた。反応を、加熱して18時間還流した。フラスコに、追加の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル(0.330g、0.7mmol)及びジベンジリデンアセトンビス(トリフェニルホスフィン)(0.146g、0.160mmol)を投入し、そしてさらに24時間還流した。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてこの懸濁液を濾過した。濾液の層を分離し、有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルとヘキサンとの1:1混合物で粉砕して、標題化合物を灰色の固体として得た。
計算値C11H12N3OS[M+H]+:234,実測値:234。
ジメチルホルムアミド(40mL)及びジクロロメタン(80mL)中の2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド(2.8g、12.0mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(1.060g、4.71mmol)を徐々に添加した。20分後、反応混合物を酢酸エチル(400mL)、ヘキサン(40mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、そしてブフナー漏斗を通して濾過した。濾液の層を分離し、そして有機層を水(3x100mL、上記のように層の分離前に濾過して)、及び食塩水:飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の5:1混合物(120mL)で洗浄した。得られた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、及びジクロロメタンの混合物で粉砕して、標題化合物を紫色の粉末として得た。
計算値C11H11IN3OS[M+H]+:360,実測値:360。
20mLのマイクロウェーブ反応容器内に密閉された、1,2−ジメトキシエタン(7.5mL)中の、5−ヨード−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド(300mg、0.84mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(619mg、2.97mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(29.3mg、0.04mmol)、及び炭酸ナトリウム(7.5mL、15.0mmol)の懸濁液を、真空/アルゴンフラッシュを5サイクル行なうことにより、酸素をパージした。反応溶液を、マイクロウェーブにて、100℃で5分間加熱し、そして次に、酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間で分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(12−100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。
計算値C15H16N5OS[M+H]+:314,実測値:314。
本発明の一つの具体的な実施態様として、5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド 100mgを、全量を580ないし590mgとしてサイズ0の硬ゼラチンカプセルを満たすべく、充分な超微粒子ラクトースとともに製剤化する。
JAK1酵素アッセイ
JAK1酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM ヘペス(Hepes)、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、25μM MgATP、400pM JAK1酵素、及び基質化合物を、5%DMSO中に含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM ヘペス(HEPES)、0.1%TRITON(トリトン)X−100,4.7uM ユーロピウム(Europium)−Py20、及び2.1mg/mL ストレプトアビジン−APC)50uLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター(Victor)V3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
ペプチド基質は、DMSO中の、アミノヘキサノイルビオチン−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2(配列番号:1)である。
キナーゼ活性を、パーク(Park)ら、Anal.Biochem.、1999年、第269巻、p.94−104に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
化合物のJAK2キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる:
1. 96ウェルプレートにて、3倍連続希釈された、化合物/阻害剤溶液を、100%(DMSO)中で、所望の終濃度の20倍に調製する;
2. 6.67mM MgCl2、133.3mM NaCl、66.7mM トリス−HCl(pH7.4)、0.13mg/ml BSA、2.67mM ジチオスレイトール、0.27組換えJAK2、及び666.7nM ビオチン化合成ペプチド基質(ビオチン−ahx−EQEDEPEGDYFEWLE−CONH2(配列番号:1)を含有する、主反応混合物を調製する;
3. 黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物/阻害剤(又はDMSO) 2.5μl、及び主反応混合物 37.5μlを添加する;ウェル当たり10μlの75μM MgATPを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で80分間進行させる;(反応の最終条件は、50nM JAK2 JH1ドメイン(アップステート(Upstate)、2.0μM 基質、15μM MgATP、5mM MgCl2、100mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/ml BSA、50mM トリス(pH7.4)、及び5%DMSOである);
4. キナーゼ反応を、10mM EDTA、25mM HEPES、0.1% トリトンX−100、0.126μg/mlのEu−キレート標識抗ホスホチロシン抗体PY20(カタログ番号 AD0067、パーキンエルマー(PerkinElmer))、及び45μg/mlのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート(カタログ番号 PJ25S、プロザイム(Prozyme))を含有する、停止/検出緩衝液 50μlで停止する;そして
5. 60分後、HTRFモードのVictorリーダー(パーキンエルマー)でHTRFシグナルを読み取る。
IC50は、化合物/阻害剤濃度とHTRFシグナルとの間に観察された関係を、4−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
実施例1ないし624に記載された本発明化合物は、約0.1nMないし30μMのIC50をもつ、組換え型の精製されたJAK2キナーゼ活性の強力な阻害剤である。実施例217ないし234に記載された本発明化合物は、約6nMないし0.43μMのIC50をもつ、組換え型の精製されたJAK2キナーゼ活性の強力な阻害剤である。実施例372ないし391に記載された本発明化合物は、約3nMないし37nMのIC50をもつ、組換え型の精製されたJAK2キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
JAK3酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM Hepes、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、25μM MgATP、400pM JAK3酵素、及び基質化合物を、5%DMSO中に含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM HEPES、0.1%トリトンX−100,4.7uM ユーロピウム−Py20、及び2.1mg/mLストレプトアビジン−APC)50μLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターV3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
ペプチド基質は、DMSO中の、アミノヘキサノイルビオチン−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2(配列番号:1)である。
TYK2酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM Hepes、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、15μM MgATP、125pM 酵素、及び基質化合物を、5%DMSO中に含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM HEPES、0.1%トリトンX−100,4.7uM ユーロピウム−Py20、及び2.1mg/mLストレプトアビジン−APC)50μLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターV3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
ペプチド基質は、DMSO中の、アミノヘキサノイルビオチン−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2(配列番号:1)である。
材料: ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート(SA・APC)、及びユーロピウム・クリプテート(Eu・K)は、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)からである。Eu・KコンジュゲートpY20は、カミングズ(Cummings,R.T.);マクガバン(McGovern,H.M.);チェン(Zheng,S.);パーク(Park,Y.W.)、及びヘルメス(Hermes,J.D.)、「Use Of A Phosphotyrosine−Antibody Pair As A General Detection Method In Homogeneous Time Resolved Fluorescence−Application To Human Immunodeficeincy Viral Protease(ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用)」、Analytical Biochemistry、1999年、第33巻、p.79−93に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光(HTRF)測定は、パッカードからのディスカバリー(Discovery)測定器を用いて行った。T−stim培養添加物は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ(Collaborative Biomedical Research)からであった。組換えマウスIL2は、ファーミンゲン(Pharmingen)又はアールアンドディー(R&D)からであった。
原理: JAK2は、活性化及び二量体化されると、STAT5をリン酸化し、これが核へ移動し、そして標的遺伝子の転写を活性化する。AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)p−STAT5アッセイ(パーキンエルマー及びTGRバイオサイエンシズ(BioSciences))は、ビオチニル化された抗ホスホ−STAT5抗体(これは、ストレプトアビジンコートされたドナービーズにより捕捉される)及び、抗全STAT5抗体(これは、プロテインAコンジュゲートされたアクセプタービーズにより捕捉される)の双方を使用する。irf1−bla HELセルセンサー(CellSensor)(登録商標)細胞系は、親のHEL92.17細胞(ATCC)に、pLenti−bsd/irf1−bla CellSensor(登録商標)ベクターを導入することにより作成した。双方の抗体が、HEL irf1−bla細胞から放出されたホスホ−STAT5タンパク質に結合すると、ドナー及びアクセプタービーズが至近距離(<=200nm)内に入り、そして化学反応のカスケードが開始されて、非常に増幅されたシグナルが生成される。レーザー励起に際し、ドナービーズの光増感剤が、周囲の酸素をさらに励起されたシングレット状態に変換する。シングレット状態の酸素分子は、横に拡散して、アクセプタービーズの化学ルミネッサーと反応し、これが同じビーズに含有される蛍光体をさらに活性化する。蛍光体は次に、520ないし620nmの光を放出する。放出光の強度は、HEL irf1−bla細胞から放出されたホスホ−STAT5タンパク質の量に正比例する。
方法: 1日目、HEL irf1−bla細胞を、500,000細胞/mlの密度に分裂させる。細胞を、組織培養フラスコ内で、37℃、5%CO2において、一晩インキュベートする。2日目、細胞を収穫し、そして0.5% 透析済みFBSを含有するHBSS(インビトロジェン)で1回洗浄する。次に、384ウェルマイクロタイタープレートにて、0.5 %透析済みFBSを加えたHBSS 8ul中に、100,000細胞/ウェルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを、37℃、5%CO2インキュベーター内に仮置きする。化合物プレートを調製するため、DMSO中に連続希釈された化合物を、500倍のストック濃度に調製する。化合物プレートからの連続希釈された化合物 2uLを、0.5% 透析済みFBSを加えたHBSS198uLを含有する中間希釈プレートに移す。次いで、2uLの中間希釈化合物を、細胞プレートの各ウェルに移して、各試験化合物及びコントロールの、1:500最終希釈を得る。細胞プレートを、37℃、5%CO2において、1時間インキュベートする。キットからの5倍溶解用緩衝液 2.5ul/ウェルを、細胞プレートに添加する。プレートを、5ないし10分間穏やかに攪拌する。
検出試薬混合物Aは、800uLの反応緩衝液、20uLのアクセプタービーズ、及び200uLの活性化緩衝液を、一緒に添加することにより作成する。15uL/ウェルの検出混合物Aを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを1ないし2分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で2時間インキュベートする。検出混合物Bは、400uLの釈緩衝液と、20uLのドナービーズとを一緒に添加することにより作成する。6uL/ウェルの混合物Bを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを1ないし2分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で2時間インキュベートする。プレートを、アルファスクリーン対応リーダーで読み取る。
実施例1ないし624に記載された本発明化合物は、HEL irf1−bla アルファスクリーン(AlphaScreen)(登録商標)シュアファイア(SureFire)(登録商標)p−STAT5アッセイ活性において、変曲点(IP)<20μMをもつ、pSTAT5の強力な阻害剤である。
実施例1ないし624に記載の本発明化合物は、約0.8nMないし>3μMのIC50をもつ、組換え精製JAK3キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
活性化された組換え完全長の、mT(Glu−Glu−Phe)タグ付きヒトPDK1を使用して、本発明化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを判定する。
完全長PDK1をコードするcDNAを、そのN末端にインフレームミドルTタグ(MEYMPME)を含有するバキュロウイルス発現ベクターpBlueBac4.5(インビトロジェン)にサブクローニングする。可溶性の活性化された、組換え完全長mT(Glu−Glu−Phe)タグ付きヒトPDK1を、バキュロウイルス感染されたSf9昆虫細胞(ケンプ・バイオテクノロジーズ(Kemp Biotechnologies))内で、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現させる。昆虫細胞溶解産物からの、PDK1キナーゼの免役親和精製は、プロテインG−EEカラムに結合された、ミドルTag抗体を用いて行う。50mM トリス pH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.5mM Na3VO4、1mM DTT、50mM NaF、Na ピロリン酸塩、Na−β−グリセロリン酸塩、10%グリセロール、コンプリート(Complete)、1μM ミクロシステイン、及び50μg/ml EYMPMEペプチドを使用した溶出に際し、PDK1タンパク質を含有する分画を、SDS−PAGE及びウエスタンブロット分析に基づき、一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、BCAプロテイン・アッセイ(Protein Assey)(ピアース(Pierce))を用いて、BSAを標準として分析する。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−80℃で貯蔵した。得られたPDK1タンパク質は、分子量64kDaを有し、「初期設定により」リン酸化され、そして活性化されたキナーゼとして昆虫細胞から精製される。
化合物のPDK1キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の行程を含んでなる:
1. 384ウェルプレートにて、3倍連続希釈された化合物溶液を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で、所望の終濃度の20倍に調製する。
2. 62.5mM HEPES(pH7.5)、12.5mM MgCl2、0.013%Brij−35、1.25mM EGTA、2.5mM ジチオスレイトール、1.25nM 組換えPDK1、及び375nM ビオチン化合成ペプチド基質(ビオチン−GGDGATMKTFCGGTPSDGDPDGGEFTEF−COOH(配列番号:2)を含有する主反応混合物を調製する。
3. 黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液(又はDMSO) 2.5μl、及び主反応混合物 22.5μlを添加する。10分間プレインキュベートする。ウェル当たり6μlの0.25mM MgATPを添加することによりキナーゼ反応を開始する。反応を室温で25分間進行させる。反応の最終条件は、1nM PDK1、300nM ペプチド基質、5μM MgATP、10mM MgCl2、2mM DTT、50mM HEPES(pH7.5)、0.01%Brij−35、1mM EGTA、及び5%DMSOである。
4. キナーゼ反応を、10mM EDTA,1倍 Lance検出緩衝液(カタログ番号 CR97−100,パーキンエルマー)、TBS中1%スーパーブロッキング(SuperBlocking)(カタログ番号 37535、ピアース)、5nM ホスホ−Akt(T308)モノクローナル抗体(カタログ番号 4056、セル・シグナリング・テクノロジーズ(Cell Signaling Technologies))、5nM Lance標識Eu−抗ウサギIgG(カタログ番号 AD0083、パーキンエルマー)、及び100nM ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート(カタログ番号 PJ25S、プロザイム)を含有する、停止/検出緩衝液 30μlで停止する。
5. 60分後、HTRFモードのエンビジョン(Envision)リーダー(パーキンエルマー)でHTRFシグナルを読み取る。
6. IC50は、化合物濃度とHTRFシグナルとの間に観察された関係を、4−パラメータロジスティック方程式にあてはめることにより測定する。
本発明化合物を、上記のアッセイにおいて試験して、約150nMないし>30μMのIC50をもつことが判明した。
Claims (10)
- 式I:
Yは、N又はCR3であり;
Zは、N又はCR2であり;
R1は、水素、ハロ、シアノ、又はC1−3アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、1ないし3個のハロで置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、シアノ、又はC1−3アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、1ないし3個のハロで置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、SOmR8、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、R11、(C1−6アルキル)NR7R8、(C1−6アルキル)OR12、(C=O)NH2、NH(C=O)R12、NH(SOmR8)、N(SOmR8)2、NHCH2(C3−6シクロアルキル)、(C1−6アルキル)R11、O(C1−6アルキル)R11、CH2OR11、CH2NH(C=O)OR12であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、独立してハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、NR6R7、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)OR12、OR12、(C=O)OR12、(C1−6アルキル)O(C1−6アルキル)OR12、(C1−6アルキル)O(C1−6アルキル)R11、
CH2NR10CH2(C=O)NHR11、CH2NR10CH2(C=O)NHOR12、CH2NR10CH2CH2NH(C=O)OR12、CH2NR10(C=O)R12、CH2NR10CH2(C=O)R11、CH2NR10CH2(C=O)OR12、CH2NR10CH2(C=O)NHR12、CH2NR10CH2(C=O)NHR11、CH2NR10CH2(C=O)NHR11、CH2NR10CH2(C=O)NR6R7、CH2NR10CH2R11、CH2NR10R11、CH2NR10R12、CH=NOR12、CH2OCH2(C=O)NHCH2R11、CH2OCH2(C=O)R11、CH2OCH2(C=O)NHR12、CH2OCH2(C=O)NR10R12、CH2OR11、CH2O(C2−7アルキニル)、CH2OR12、CH2O(C=O)NHR12、(C=O)NR10R11、(C=O)NR10CH2R11、(C=O)R11、(C=O)NR10CH2CH2R11、(C=O)NR10R12、(C=O)NH(C1−6アルケニル)、CH(NH2)(C=O)NH2、CH(NH(C=O)CH3)((C=O)NH2)、CH(NH(C=O)OCH3)((C=O)NH2)、CH2NH(C=O)OCH3、CH2NH(C=O)SO2CH3、CH2NH(C=O)R10、CH2NH(C=O)R12、CH2(C=O)NR10R12、CH2(C=O)N(R10)(C2−6アルキニル)、C1−6アルキル(C=O)NR10R11、CHR11(C=O)NR10R12、(C=O)NR10R12、CHR11(C=O)OR12、CH2SO2R12、CH2SO2−(C1−6アルキル)−(C=O)NR10R12、CH2SO2R11、NHSO2NR10R12、SO2R12、又はR11であり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、NR6R7、CH2OR12、OP=O(CH3)2、P=O(CH3)(OCH3)、及びR11からなる群より選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよく、前記アルケニル基は、1ないし3個のハロで置換されていてもよく;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、R12、OR12、R11、NH2、(C1−6アルキル)R11、(C=O)R11、CH2NH(C=O)R12、CH2O(C=O)R12、SOmR8、CH2(トリメチルシリル)、トリメチルシリルエトキシ、及びNH(C=O)OR12からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、SOm、−NR8R9、ヒドロキシル、又は−OR8で置換されていてもよく;
R7は、水素又はC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、SOm、−NR8R9、又は−OR8で置換されていてもよく;
或いは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4ないし8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環(ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、O、SOm、及びNR8からなる群より選択される別のヘテロ原子をさらに取り入れてもよい)を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してC1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、ヒドロキシル、及びハロからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素、カルボベンゾキシ、SOmR8、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)OH、又は(C=O)Hであり;
R11は、水素、C3−6シクロアルキル(これは、独立してフルオロ、ヒドロキシル、及び(C1−6アルキル)OR12からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロシクリル(これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してハロ、オキソ、C1−6アルキル、OR12、(C1−6アルキル)OH、C(O)R8、C(O)OR8、(C=O)NH2、P=O(OCH2CH3)2、NR6R7、C1−6ハロアルキル、及びSOmR8からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してC3−6シクロアルキル、(C=O)N(R12)2、(C=O)R12、(C=O)OR12、CH2(C=O)OR12、(C=O)N(R12)2、CH2(C=O)N(R12)2、CH2N(R12)2、R12、Si(CH3)3、オキソ、SOmR8、及び(C1−6アルキル)OR12からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、又はアリール(これは、独立してハロ及びSOmR8からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)であり;
R12は、水素又はC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、SOmR8、P=O(CH3)2、NR8R9、及びOR8からなる群より選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;
mは、ゼロから2までの整数である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R5が、アリールであり、ここで、前記アリール基が、独立してハロ、R12、R11、及びSOmR8からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R11が、ヘテロシクリル(これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してオキソ及びOR12からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項2に記載の化合物;又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R5が、アリールであり、ここで、前記アリール基が、独立してハロ及びR12からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R5が、フェニルであり、ここで、前記フェニル基が、独立してハロ及びR12からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されており;R12は、水素又はC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、1ないし2個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物;又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R4が、C1−6アルキル、CH2OR12、CH2O(C=O)NHR12、又はCH2SO2R12であり、ここで、前記アルキル基が、独立してヒドロキシル及びR11からなる群より選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;R12は、C1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、1ないし2個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物;又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R4が、CH2OR12であり;R12がC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物;又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(3−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(4−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(3−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−フェニル−2−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−フェニルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−メトキシピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(4−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−[(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル5−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピラジン−2−カルボキシラート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−カルボキシラート;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−カルボン酸;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−(3−ピリジニルアミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−({6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(アゼチジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2,5−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル4−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(4−ピリジン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−tert−ブチルフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル[4−(4−(アミノカルボニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−チエニル)フェニル]カルバメート;
5−(4−シアノフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−シクロプロピルフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−({[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
エチルN−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}グリシナート;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[({[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−({6−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((3−ピロリジニルアミノ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−(((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((3−アゼチジニルアミノ)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}プロリン;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
ジエチル(1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)ホスホナート;
2−[(6−{[3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル[2−({[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}アミノ)エチル]カルバメート;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソ−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−オキソシクロペンタ−1−エン−1−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル−4−{1−[6−({3−アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;
メチル−4−{1−[6−({3−アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシエチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−ヒドロキシ−1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−3−メチル−1−モルホリン−4−イルブチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−{[6−(1−ヒドロキシ−2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル4−[[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](ヒドロキシ)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
2−({6−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[ヒドロキシ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[ヒドロキシ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル4−[[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
2−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[(シス)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1S)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[(トランス)−1,2−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
3−C−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1,5−アンヒドロ−2−デオキシペンチトール;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピペリジン−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}(2−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバメート;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;
ベンジル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}{2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバメート;
2−({6−[({2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]−2−オキソエチル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(2−{[2−(ジメチルホスホリル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル](メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−({アセチル[2−(シクロペンチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−{[6−(メトキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−オキソ−2−((テトラヒドロ−3−フラニルメチル)アミノ)エトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエトキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−オキソ−2−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ)エトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((2−シクロヘキシルメチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−((2−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ)エトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((2−((2−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
2−((6−((2−((2−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)メチル)−2−ピリジニル)アミノ)−5−(2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチルメチルカルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−シアノ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−エトキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ピラジン−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−イソプロポキシエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(シクロブチルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ヘプタ−3−イン−1−イルオキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1,3−オキサゾール−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(ピリミジン−2−イルメトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(メトキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(エトキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メトキシエトキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(メチルスルホニル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−フルオロプロパ−2−エン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−エチル−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メチル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチル−N−(ピラジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−{[6−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチル−N−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−(オキセタン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
2−[(6−{[(シアノアセチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノ−3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1,2−ジアミノ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{2−アミノ−1−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−2−オキソエチル}カルバメート;
2−({6−[1−(アセチルアミノ)−2−アミノ−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}カルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニルアミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−(ヒドロキシメチル)イソニコチンアミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
N−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
2−({6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−({6−[2−オキソ−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−[(6−{2−[(シアノメチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−{[3−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5−イル]アミノ}−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{2−[(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(メチルアミノ)−1−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル](モルホリン−4−イル)アセテート;
2−{[6−(2−アミノ−1−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(ジメチルアミノ)−1−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−シアノシクロプロピル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−アミノ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{1,1−ジメチル−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(エチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(tert−ブチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(プロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(イソブチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4−ヒドロキシブチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2R,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({[(2S,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({2−[(エチルスルホニル)メチル]ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−({6−[(エチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−({6−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル−2−((6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)−2−((6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル)アミノ)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6’−(ヒドロキシメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−(2,3’−ビピリジン−6−イルアミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(1’−メチル−6’−オキソ−1’、6’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−6−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N,N−ジメチルニコチンアミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド;
6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−N−オキセタン−3−イルニコチンアミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
エチル{4−[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセテート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(5−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(5−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(ヒドロキシメチル)−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
6−({3−アミノカルボニル}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ニコチンアミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[5−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−メチル−5−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[(アゼチジン−3−イルオキシ)メチル]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
4−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}モルホリン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−フルオロ−2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−メトキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−フルオロ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−メトキシエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−フルオロ−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−6−フルオロピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}カルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メトキシピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(ヒドロキシメチル)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[5−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({5−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−メチルピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチルジメチルホスフィナート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−4−オキシド−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(4−メチル−4−オキシド−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}メチルホスフィナート;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(4−ピリジン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(4−ヒドロキシフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−(2−ヒドロキシフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−アミノフェニル)−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,4’−ビピリジン−5−イル)−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{[4−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−チオフェン−3−カルボキサミド;
1−{[6−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[2−ヒドロキシ−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(2H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[フルオロ(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{1−ヒドロキシ−1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[ヒドロキシ(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{ヒドロキシ[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[1−ヒドロキシ−1−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[{1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−tert−ブチルフェニル)−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−シアノフェニル)−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({2−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−{4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[3−(フルオロメチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(フルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
[4−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)ピリミジン−2−イル]メチルメチルカルバメート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−({[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}メチル)ピリミジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(2−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−{[2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−シアノピリダジン−3−イル)アミノ]−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−アミノピリダジン−3−イル)アミノ]−5−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−({6−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−{[6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
メチル[3−({3−(アミノカルボニル)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−チエニル}アミノ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]アセテート;
5−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−[(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリジン−3−イルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリジン−4−イルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−ピリミジン−5−イルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(2−ピペラジン−1−イルピリジン−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−{{4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル}アミノ}−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−({6−[(1R又はS)−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−エチニル−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
[4−(4−(アミノカルボニル)−5−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−チエニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチルピバラート;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−{1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}チオフェン−3−カルボキサミド;
2−{[2−(モルホリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(4−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(3−クロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド
である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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