JP2006501183A - フェニル−[4−(3−フェニル−1h−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
mは1から5であり;
R1は低級アルキル−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで、またはヘテロシクリル−NH−またはヘテロシクリル−O−で置換されている低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルはNHまたはOに炭素環原子を経由して結合している);ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、ハロゲン、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり;
nは0から5であり;そして
Zはハロゲン;非置換または置換低級アルキル;または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成する)
のラジカルであり;そして
R3'は、R3が式Iaのラジカルである場合は水素であり、またはR3が水素である場合、R3'はR3に関して定義した式Iaのラジカルである;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない。〕
で示されるフェニル−[4−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン誘導体または該化合物の塩に関する。
化合物、塩などに関して複数形を使用する場合、一つの化合物、塩なども意味すると取るべきである。
低級アルキルR2は好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、もっとも好ましくはメチルである。
置換低級アルキルは、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N,N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環式ラジカルのような1個またはそれ以上の置換基が存在し得る、上記で定義の低級アルキルである。
置換低級アルキルZは、好ましくは、特にトリフルオロメチルのようなハロゲンで置換されている低級アルキルである。
モノ−またはジ−置換アミノは、例えば、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルから互いに独立して選択される1個または2個のラジカルで置換されているアミノである。
モノ−またはジ−置換アミノR4は、各々、好ましくはN−低級アルキルアミノまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノである。
エーテル化ヒドロキシR5は、好ましくは低級アルコキシ、特にエトキシまたはtert−ブトキシである。
ハロゲンZは好ましくはクロロである。
Xは好ましくは−O−である。
mは好ましくは1から3である。
nは好ましくは1または2である。
Zは、好ましくは、フェニル環にメタおよび/またはパラ位で結合している。
R4は、好ましくはモノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである。
このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と形成され、特に薬学的に許容される塩である。
同じ分子中に塩基性基と酸性基が存在する場合、式Iの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
特に、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)レセプターファミリー(例えば、KDR、Flt−1)だけでなく、ablキナーゼ、特にv−abl、Flt−3、Srcのファミリー由来のキナーゼ、特にc−Src、LckおよびFyn、ErbB−3(HER−3)およびErbB−4(HER−4)のようなEGFレセプターファミリーの他のメンバー、CSF−1レセプター、c−Kit、FGFレセプターおよびサイクリン−依存性キナーゼCDK1およびCDK2を種々の程度で阻害し、これらすべてヒト細胞を含む哺乳類細胞の増殖制御および形質転換に重要な役割を担う。
IC50=[(OD試験−OD開始時)/(ODコントロール−OD開始時)]×100
を使用して決定する。
mが1から5の整数であり;
R1が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2が水素、非置換または置換低級アルキル、またはヘテロ環式ラジカルであり;
R3が式Ia(ここで、nは1から5であり、Zはハロゲンである)のラジカル;非置換または置換低級アルキル;または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
式Iの化合物、およびその塩が好ましい。
mが1から5の整数であり;
R1が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Ia(ここで、nは1から5であり、Zはハロゲンである)のラジカル;非置換または置換低級アルキル;または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
式Iの化合物、およびその塩が好ましい。
mが1から3の整数であり;
R1がアミノ−スルホニル;モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Ia(ここで、nは1から3であり、Zはハロゲンである)のラジカル;低級アルキル;または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
式Iの化合物、およびその塩が特に好ましい。
mが1から3の整数であり;
R1が低級アルキル−スルホニル(sulflonyl);アミノ−スルホニル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;ピペラジニル;低級アルキル−ピペラジニル;テトラゾリル;低級アルキル−ピペラジニル、ヒドロキシ−低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−アミノまたはピペリジル−オキシで置換された低級アルキル置換(ここで、ピペリジル部分は1個から4個の低級アルキルラジカルで置換されている);ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、ハロゲン、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは1−オキソ−チアゾール環を形成し;
R2が水素、低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペリジルまたは低級アルキル−ピペリジル−低級アルキルであり;
R3が式Ia(ここで、nは0、1または2であり、Zはハロゲン、低級アルキル、トリ−ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)のラジカルであり;ここで、Z置換基は、nが2である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのZラジカルが共にジオキソール環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
式Iの化合物、およびその塩が非常に特に好ましい。
mが1から3の整数であり;
R1がアミノ−スルホニル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;低級アルキル−ピペラジニル;低級アルキル−ピペラジニルで置換される低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは1−オキソ−チアゾール環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Ia(ここで、nは1または2であり、Zはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)のラジカルであり;ここで、Z置換基は、nが2である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのZラジカルが共にジオキソール環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
式Iの化合物、およびその塩が非常に特に好ましい。
m、R1、R2、R3およびR3'が式Iの化合物、特に好ましい式Iの化合物に関して定義の意味であるが、但し、R1がラジカルR4−低級アルキル−X−ではない
式Iの化合物、および該化合物の塩が非常に特に好ましい。
mが1または2;
R1がアミノ−スルホニル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;低級アルキル−ピペラジニル;低級アルキル−ピペラジニルで置換される低級アルキル;またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり;ここで、R1置換基は、mが2である場合、互いに独立しているか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは1−オキソ−チアゾール環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Ia(ここで、nは1または2であり、Zはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、または低級アルコキシである)のラジカルであり;ここで、Z置換基は、nが2である場合、互いに独立して選択され;そして
R3'が水素である、
式Iの化合物、またはその塩がさらに非常に特に好ましい。
a)式II
の化合物を、式III
の化合物と反応させ;
の化合物、またはその反応性カルボン酸誘導体を、各々、モノ−またはジ−置換アミン、または、水素が結合した少なくとも一つの窒素環原子を含むヘテロ環式ラジカルと反応させるか;または
そして、望ましい場合、このようにして得た式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、式Iの得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換しおよび/または式Iの異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことにより製造する。
工程a)に関して:
式中、Yがハロゲンである式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくはジオキサンのような適切な不活性溶媒中、HClのような酸の存在下、上昇させた温度、好ましくは100℃付近の温度で行う。式中、Yがハロゲンである式IIの化合物において、ハロゲンは好ましくはクロロまたはブロモ、特にクロロである。
反応b)、すなわち、アミド結合の形成は、好ましくはペプチド結合の形成の標準条件下で行う(縮合反応)。式IVの化合物の反応性カルボン酸誘導体において、カルボキシル基は活性エステル(反応性形)として官能化されている。反応性カルボキシル基は、しかしながら、好ましくはその場で合成される(例えばペプチド化学で、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、スクシンイミド−またはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造で慣用の試薬、または縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルイミダゾール、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウム(aminium)ヘキサフルオロホスフェート−N−オキシド(HATU);2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(borat)(HBTU)、2−(ピリドン−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU);またはベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、または類似の試薬でのその場での誘導体化を使用して製造する)。縮合反応は、好ましくは縮合剤、特にBOPの存在下、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドのようなN,N−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド中、0から50℃の間の好ましい温度、例えば、室温で行う。
式中、R2が水素である式Iの化合物と、式R2−OHの化合物の反応は、好ましくは:Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27に記載のMitsunobu反応条件下で行う。
記載のように行うさらなる工程段階において、出発物質中の反応に関与すべきではない官能基は、非保護形で存在し得、または例えば1個またはそれ以上の保護基で保護し得る。保護基は、次いで、既知の方法の一つにしたがい、完全にまたは部分的に除去する。
本明細書に記載のすべての工程は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載の条件下で、反応および/または反応試薬のタイプに依存して、溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で(それらは好ましくは、使用する試薬に不活性であり、該試薬を溶解することができる)、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばH+形のカチオン交換体の非存在下または存在下で、例えば低下させた、通常のまたは上昇させた温度で、−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃の範囲で、RTで、−20から40℃で、0から100℃で、または使用する溶媒の沸点で、大気圧中または密閉容器中、必要に応じて減圧下、および/または不活性、例えばアルゴンまたは窒素、雰囲気中で行うことができる。
新規出発物質および/または中間体、ならびにこれらの製造法は、同様に本発明の対象である。好ましい実施態様において、このような化合物を使用し、反応条件は好ましい化合物が得られるように選択する。
の化合物を、ヒドラジン(H2N−NH2)またはN−低級アルキル−ヒドラジン(低級アルキル−NH−NH2)と、各々、適切な溶媒、例えば、エタノールのような低級アルコール中、好ましくは室温付近で反応させて製造できる。
の化合物と、3−クロロペルオキシ安息香酸を、CHCl3中、例えば、Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292において類似の方法に関して記載の条件下で反応させることにより製造できる。
の化合物と、N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを、上昇させた温度、好ましくは100℃付近で反応させることにより製造できる。
の化合物と、式IX
の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、適切な有機溶媒または溶媒の混合物中、好ましくは低下させた温度、好ましくは−75℃付近から開始して、室温に到達させるような温度で反応させて製造できる。
の化合物と、式IX〔式中、R6は−S−CH3である。〕の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、適切な有機溶媒または溶媒の混合物中、好ましくは低下させた温度、好ましくは−75℃付近から開始して、室温に到達させるような温度で反応させて、製造できる。
の化合物と、N−O−ジメチルヒドロキシルアミンHClを、CH2Cl2中、例えば、Nahm, Steven; Weinreb, Steven M.; Tetrahedron Lett.; 1981; 22(39); 3815-3818における類似の方法に関して記載の条件下で、反応させることにより製造できる。
本発明は、また、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、特に最初に記載の疾患の処置に使用できる、医薬組成物にも関する。温血動物、特にヒトへの経鼻、バッカル、経直腸、または、特に経口投与のような経腸投与用の、および、静脈内、筋肉内、または皮下投与のような非経腸投与用の組成物が特に好ましい。組成物は、活性成分を単独で、または、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は、処置する疾患ならびに種、年齢、体重、個々の状態、個々の薬物動態データ、および投与形態に依存する。
以下の実施例は、本発明を、範囲を限定することなく説明するために供する。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。
システム1:
7分間で直線勾配20−100%CH3CN[0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)]およびH2O(0.1%TFA)+2分間100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1mL/分、30℃。カラム:Nucleosil 100-3 C18HD(125×4mm)。
10分間で直線勾配2−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)+2分間100%CH3CN(0.1%TFA);216nmで検出、流速2mL/分、室温。カラム:Nucleosil 100-3 C18HD(125×4mm)。
10分間で直線勾配10→90%CH3CNのH2O(0.1%TFA)溶液;215、230、254、280nmで検出、流速2mL/分、20℃。カラム:Nova-Pak C18HD(150×3.9mm)。
5分間10%CH3CNのH2O(0.1%TFA)溶液、次いで25分間で直線勾配10→90%CH3CNのH2O(0.1%TFA)溶液;215、230、254、280nmで検出、流速2mL/分、20℃。カラム:Nova-Pak C18HD(150×3.9mm)。
1分間10%CH3CN/90%H2O(0.1%TFA)、次いで19分間で直線勾配10→70%CH3CNのH2O(0.1%TFA)溶液、次いで15分間70%CH3CNのH2O(0.1%TFA)溶液に維持;254nmで検出、流速1.5mL/分、20℃。カラム:Nova-Pak C18(4.6×250mm)。
カラム:(50×4.6mm)逆相材料C18-Nucleosil(Interchrom UP3ODB-5QS, Optisphere 3μM ODB)を充填。215nmのUV吸収で検出。保持時間(tR)は分で示す。流速:2mL/分。
勾配:15%→100%a)のb)溶液2.25分間+1.25分間100%a)。a):アセトニトリル+0.1%TFA;b):水+0.1%TFA。
カラム:(250×4.6mm)逆相材料C18-Nucleosil(5μm平均粒子サイズ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化されたシリカゲルと共に、Macherey & Nagel, Dueren, Germany)を充填。215nmのUV吸収で検出。保持時間(tR)は分で示す。流速:1mL/分。
勾配:20%→100%a)のb)溶液14分間+5分間100%a)。a):アセトニトリル+0.1%TFA;b):水+0.1%TFA。
カラム:(250×4.6mm)逆相材料C18-Nucleosil(5μm平均粒子サイズ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化されたシリカゲルと共に、Macherey & Nagel, Dueren, Germany)を充填。215nmのUV吸収で検出。保持時間(tR)は分で示す。流速:1mL/分。
勾配:5%→40%a)のb)溶液9分間+7分間100%a)。a):アセトニトリル+0.1%TFA;b):水+0.1%TFA。
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン
150mg(0.515mMol)の2−クロロ−4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジンの5mLの1,4−ジオキサン(Merck p.a. 9671)溶液を、rtで、99mgの4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(0,515mMol、1Eq.)および235mg(2.06mMol;202μl;4Eq.)のHCl(32%)(Fluka puriss 84416)で処理する。黄色懸濁液を24h、100℃で撹拌する。rtに冷却後、上清を上清をデカントし、廃棄する。べたつく残渣を10mLのNaHCO3satd.溶液および10mLの酢酸エチルで処理する。沈殿した粗生成物を濾取し、60℃で減圧下乾燥させる。合わせた有機層を水で再抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させてさらなる粗生成物を得る。合わせた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Si60(0,040−0,063mm)Merck)の手段で精製する;CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(9:1:0.1)で溶出。最終精製を得られたベージュ色結晶をCH2Cl2/CH3OH(1:1)に懸濁させることにより行い、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンを純粋結晶として得る。
表題化合物:m.p.:282−284℃;ES−MS:444.3[M−H]−;tR=3.45min(システム1)でシングルピーク;Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH/NH3 90:10:1)。
ステップA:50g(0.247Mol)の1−ブロモ−4−ニトロ−ベンゼンおよび55mL(0.495Mol)の1−メチル−ピペラジンを、26h、80℃で加熱する。冷却後、反応混合物を水に取り込み、CH2Cl2/CH3OH(8:2)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をエタノールから再結晶させ、1−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジンを得る。表題化合物:ES−MS:443.0[M+H]+;Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
200g(227Mol)の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジンを2lの水/エタノール(1:1)に懸濁し、撹拌下、50℃に加熱する。溶解したら、331.3g(5.07Mol;4.13Eq.)の亜鉛末(Fluka 96454)を添加し、続いて10結晶のヨウ素(Merck p.a. 4761.0100)を添加する。20h、50℃で撹拌後、灰色固体懸濁液をHYFLO(Hyflo Super Cel(登録商標); Fluka)で濾過し、ほんの少しのエタノールで洗浄し、800mLの水で希釈する。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で40℃で蒸発させ、2−クロロ−4−メチル−ピリミジンをベージュ色結晶として得る。
表題化合物:m.p.:44−47℃;tR=2.92min(システム1)でシングルピーク;Rf=0.5(酢酸エチル)。
19mL(38mMol)のLDA(リチウムジイソプロピルアミド)(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中〜2M;FLUKA pract 62491)の−74℃の溶液に、アルゴン流下、2−クロロ−4−メチル−ピリミジン(4.11g;32mMol)の20mLのTHF abs.溶液を滴下する。ベージュ色溶液を−74℃で3h撹拌後、7.01g(38mMol)のエチル−4−クロロベンゾエート(LANCASTER 1407)を30min以内に添加する。反応を21h継続させ、温度をrtにさせる。100mLの水をゆっくり添加し、続いて酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過する。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を得る。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1:2)に懸濁する。濾取および60℃での乾燥後、オレンジ色結晶をメタノールから再結晶し、純粋な、黄色がかった1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−エタノンを得る。
表題化合物:m.p.:145−146℃;ES−MS:267[M+H]+;tR=6.33min(システム1)でシングルピーク。
3.67g(13.74mMol)の1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−エタノンを91.6mL(50Eq.)のN,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(Fluka puriss. 40271)に懸濁し、2h、100℃で撹拌する。濃い茶色がかった溶液が30℃で高真空下で溶媒から遊離する。粗生成物、(Z)−1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノンを精製せずに次ステップに使用する。
表題化合物:m.p.:246−247℃(分解温度);ES−MS:289[M+H]+;tR=5.81min(システム1)でシングルピーク;Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH 95:5)。
表題化合物を、実施例1に記載のように4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを3段階で、p−ニトロフェノールから製造する:
ステップA:27.83g(0.2Mol)の4−ニトロ−フェノール(Fluka 73560)の420mLのアセトン溶液に、55.28g(0.4Mol)の炭酸カリウム、143.42g(1Mol)の1−ブロモ−2−クロロ−エタン、0.55g(0.0033Mol)のヨウ化カリウムおよび0.28g(0.00087Mol)のテトラブチル−アンモニウムブロミド(Fluka 86860)を添加する。得られた懸濁液を67h還流する。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣のリグロインでのトリチュレーション後、結晶を濾取して1−(2−クロロ−エトキシ)−4−ニトロ−ベンゼンを得る。
表題化合物を、実施例1に記載のように4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを下記のように製造する:
ステップA:8.0g(51mMol)の1−クロロ−4−ニトロベンゼンおよび6.0g(6.8mL;51mMol)の2−ジエチルアミノ−エタノールの50mLのDMF溶液に、0℃で、2.7gのNaHを徐々に2hにわたり添加する。さらに1h、rtで撹拌後、反応混合物を300mLの水に注ぎ、撹拌する。幾分かの結晶性生成物を濾取した後、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を蒸発乾固してジエチル−[2−(4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−アミンを得る。表題化合物:ES−MS:239[M+H]+;tR=5.1min(システム2)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミンを下記のように製造する:
ステップA:8.0g(51mMol)の1−クロロ−4−ニトロベンゼンおよび6.7g(6.3mL;51mMol)のN−ヒドロキシエチル−モルホリンの50mLのDMF溶液に、0℃で2.7gのNaHを、少しずつ2.5hにわたり添加する。さらに1h、rtで撹拌後、反応混合物を200mLの水に注ぎ、撹拌する。沈殿した結晶を濾過し、60℃で真空下で乾燥させて4−[2−(4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリンを得る。表題化合物:ES−MS:253[M+H]+;tR=4.8min(システム2)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−クロロ−安息香酸エチルエステルおよび4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例2参照)を使用して製造する。
3−クロロ−安息香酸エチルエステルを、3−クロロ−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール/H2SO4を用い、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物:tR=7.29min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−クロロ−安息香酸エチルエステル(実施例5参照)および4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例4参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−クロロ−安息香酸エチルエステル(実施例5参照)および4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例3参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−クロロ−安息香酸エチルエステル(実施例5参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(Aldrich W24,200-4)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(Aldrich W24200-4)および4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例4参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−エチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
4−エチル−安息香酸エチルエステルは、4−エチル−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール/H2SO4を用い、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物:b.p.132℃(12mmHg);tR=7.51min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−エチル−安息香酸エチルエステル(実施例11参照)および4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例3参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(Aldrich W24200-4)および4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例3参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−メトキシ−安息香酸エチルエステルおよび4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例3参照)を使用して製造する。
3−メトキシ−安息香酸エチルエステルは、3−メトキシ−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール/H2SO4を使用して、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物:b.p.151℃(25mmHg);tR=6.51min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−メトキシ−安息香酸エチルエステル(実施例14参照)および4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例4参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−メトキシ−安息香酸エチルエステル(実施例14参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−エチル−安息香酸エチルエステル(実施例11参照)および4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例2参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−3−メチルベンゾエート(Aldrich 25305-7)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−3−メチルベンゾエート(Aldrich 25305-7)および4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例3参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−3−メチルベンゾエート(Aldrich 25305-7)および4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例2参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−3,4−ジクロロベンゾエートおよび4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例2参照)を使用して製造する。
エチル−3,4−ジクロロベンゾエートは、3,4−ジクロロ−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール/H2SO4を使用して、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物:m.p.:40−41℃;tR=7.89min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−3,4−ジクロロベンゾエート(実施例21参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−4−(ベンジルオキシ)ベンゾエート(benzoat)(MAYBRIDGE 03-1741)および4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例2参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−4−(ベンジルオキシ)ベンゾエート(benzoat)(MAYBRIDGE 03-1741)を使用して製造する。表題化合物を、ベンジル基の損失のために副生成物として単離する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−p−トルエート(Fluka 89909)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−4−メチルベンゾエート(実施例25参照)および4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例2参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して製造する。
3.04g(14.51mMol;1.25Eq.)の3−N−BOC−アミノフェノールおよび3.81g(14.51mMol;1.25Eq.)のトリフェニルホスフィン(Aldrich T8,440-9)の、アルゴン下、30mLのTHFの溶液に、10℃で、2.26mL(14.51mMol)のジエチル−アゾジカルボキシレート(95%;Fluka 11624)の6mLのTHF abs.溶液を滴下する。10min氷で冷やしながら撹拌後、1.5g(11.61mMol;1Eq.)の1−メチル−4−ピペリジンメタノール(Chem Pacific; 33077*)の6mLのTHF abs.を添加し、20min、10℃に保つ。15h、rt後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Si60(0,040-0,063mm)Merck]で精製し、塩化メチレン/メタノール/NH3(25%aqua)70:10:0.8で溶出し、[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。表題化合物:ES−MS:321.1[M+H]+;tR=4.63min(システム1)でシングルピーク。
*1−メチル−4−ピペリジンメタノールは、別法として、ピペリジン−4−イル−メタノールおよびホルムアルデヒド(水中36%)から、還元条件下(CH3OH中、H2/RaNi)、rtで製造できる。
表題化合物を、実施例1に記載のように、[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して製造する。
[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例27参照)に関して記載のように、4−N−BOC−アミノフェノール(AstaTech; B56686)を使用して製造する。表題化合物:ES−MS:321.1[M+H]+;tR=4.55min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを使用して製造する。
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(実施例1参照)に関して記載のように、3−ブロモ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物:ES−MS:192.0[M+H]+;tR=1.14min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−アミノ安息香酸(Fluka 06930)を使用して製造する。
600mg(1.53mMol;1Eq.)の4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−安息香酸(実施例30)の5mLのDMF中の懸濁液に、rtで、186mg(202μL;1.83mMol;1.2Eq.)のN−メチルモルホリン(Fluka 67869);677mg(1.53mMol;1Eq.)のBOP(Fluka 12802)および153mg(170μL;1.53mMol;1Eq.)のN−メチルピペラジン(Fluka 68810)を添加する。2h、rt後、黄色溶液を50mLのNaHCO3satd.溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下でapprox. 10mLまで濃縮する。沈殿した結晶を回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、60℃で真空下乾燥させて(4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得る。
96mg(2.53mMol;4Eq.)の水素化アルミニウムリチウム(Fluka 62420)の20mLのTHF abs.中の懸濁液に、アルゴン下、rtで、10min以内に、300mg(0.633mMol)の(4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3参照1)を固体としてゆっくり添加する;激しく泡立つ。2.5h、rtで撹拌後、懸濁液を0℃に冷却し、20mLの水を滴下して処理する。さらに50mLの水で希釈後、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、CH2Cl2/CH3OH(4:1)で溶出し、続いてジエチルエーテルでトリチュレーションして{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミンを得る。
{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミンを、4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メタンスルホニル−ピリミジンから、文献の方法(Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292)と同様に、3,4,5−トリメトキシアニリン(Fluka 92129)および氷HOAcを使用して合成する。
表題化合物を、標準法と同様に、2,4−ジクロロ−ベンゾイルクロライド(Aldrich 11193-7)およびN−O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(Fluka 40706)のCH2Cl2溶液(Nahm, Steven; Weinreb, Steven M.; Tetrahedron Lett.; 1981; 22(39); 3815-3818)を使用して製造する。
85mLのジイソプロピルアミン(Fluka 38300)および2.5LのTHFの溶液に、−75℃でアルゴン下、370mL(0.55Mol)のブチルリチウム(BuLi;ヘキサン中1.6N;Fluka 20160)を1h以内に添加する。これに、71g(0.5Mol)の4−メチル−2−メチルスルファニル−ピリミジンの250mLのCH2Cl2溶液を、−75℃で30min以内に添加する。この後、118g(0.5Mol)の2,4−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドの250mLのCH2Cl2溶液を、−75℃で30min以内に添加し、続いて混合物を放置してrtにする。完了後、反応混合物を7LのNH4Cl satd.に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をヘキサンに懸濁する。濾取および乾燥後、1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−エタノンを黄色結晶として得る。表題化合物:m.p.:105−107℃;ES−MS:313.0/314.9[M+H]+。
表題化合物を、1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−エタノンから、実施例1、ステップ1.3に記載のように、N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールおよびヒドラジン1水和物を使用して製造する。表題化合物:m.p.:218−219℃;6.07min(システム1)でシングルピーク。
表題化合物を、4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチルスルファニル−ピリミジンから、文献の方法(Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292)と同様に、m−CPBA(Fluka 25800)のCHCl3溶液を使用して製造する。表題化合物:ES−MS:368.9[M+H]+;tR=4.98min(システム1)でシングルピーク;Rf=0.38(酢酸エチル)。
表題化合物を、実施例33に記載のように、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(実施例1参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3−アミノ−N,N−ジメチルアニリンジヒドロクロライド(Fluka 07765)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例33に記載のように、エチル−4−エトキシベンゾエート97%(ACROS 346590250)および4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(実施例1参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例33に記載のように、4−エトキシ−安息香酸エチルエステル(ACROS 346590250)および3,4,5−トリメトキシアニリン(Fluka 92129)を使用して製造する。
スルホキシド−A(100mg、0.28mmoles)および3,4,5−トリメトキシアニリン(524.9mg、2.86mmoles)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解する。反応混合物をrtで10min撹拌し、次いでBF3・Et2O(0.36mL、2.86mmoles)を上記混合物にrtで滴下する。黄色溶液を、30min、rtで撹拌し、次いで100℃で一晩加熱する。rtに冷却後、反応を水でクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、SiO2(50−80%EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る:ES−MS 468.1428[M+H];tR=5.28min(システム3)でシングルピーク;Rf=0.58(100%EtOAc)。
3−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド(実施例40)(94mg、0.2057mmoles)をCH2Cl2(20mL)に懸濁し、−0℃に冷却する。BBr3(0.5mL、CH2Cl2中1M)を、−0℃で滴下する。10min後、懸濁液をrtに暖め、その温度を一晩維持する。反応を1mLの水でクエンチし、反応混合物を濃縮する。残渣をSiO2(3%メタノール/CH2Cl2)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る:ES−MS 443.1[M+H];tR=4.318min(システム3)でシングルピーク;Rf=0.53(100%EtOAc)。
スルホキシド−A(200mg、0.572mmoles)および3−アミノベンゼンスルホンアミド(680mg、3.94mmoles)を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解する。反応混合物をrtで5min撹拌し、次いでBF3・Et2O(0.72mL、5.76mmoles)をrtで滴下する。反応混合物を10min、rtで撹拌し、次いで100℃で一晩加熱する。rtに冷却後反応を水でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、SiO2(直線勾配50→80%EtOAcのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る:ES−MS 457.0869[M+H];tR=4.930min(システム3)でシングルピーク;Rf=0.58(100%EtOAc)。
スルホキシド−A(50mg、0.143mmoles)および3−アミノ−安息香酸エチルエステル(300mg、10.1mmoles)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解する。反応混合物をrtで5min撹拌し、次いでBF3・Et2O(0.36mL、2.86mmoles)を、反応混合物にrtで滴下する。反応混合物を10min、rtで撹拌し、次いで100℃で一晩加熱する。rtに冷却後、反応混合物を水で希釈し、白色固体が溶液から沈殿する。固体をメタノールで洗浄し、表題化合物を得る:ES−MS 450.1350[M+H];tR=6.10min(システム3)でシングルピーク。
3−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(実施例41)(18mg、0.04mmoles)をCH2Cl2(2mL)に懸濁し、−5℃に冷却する。BBr3(0.5mL、CH2Cl2中1M)を、−5℃で滴下する。10min後、懸濁液は透明な褐色溶液に変わる。2h、−5℃の後、さらに0.5mLのBBr3を反応混合物に添加する。次いで反応混合物をrtに暖め、その温度に30min維持する。反応を5mLの水でクエンチし、rtで一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、SiO2(80%EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る:ES−MS 436.1178[M+H];tR=5.579min(システム3)でシングルピーク。
スルホキシド−A(50mg、0.14mmoles)および1−(3−アミノ−フェニル)−エタノン(300mg、2.22mmoles)を、1,4−ジオキサン(2mL)に溶解する。反応混合物をrtで5min撹拌し、次いでBF3・Et2O(0.36mL、2.86mmoles)を、上記反応混合物にrtで滴下する。反応混合物を10min、rtで撹拌し、次いで100℃で一晩加熱する。rtに冷却後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、次いで水で洗浄する。有機層を分離し、濃縮する。残渣をCH2Cl2およびMeOHで洗浄し、表題化合物を固体として得る:ES−MS 420.1232[M+H];tR=5.29min(システム3)でシングルピーク;Rf=0.60(100%EtOAc)。
スルホキシド−A(100mg、0.286mmoles)およびベンゾチアゾール−6−イルアミン(430mg、2.86mmoles)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解する。反応混合物をrtで10min撹拌し、次いでBF3・Et2O(0.36mL、2.86mmoles)をrtで滴下する。黄色溶液を10min、rtで撹拌し、次いで100℃で一晩加熱する。rtに冷却後、反応混合物を水でクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、SiO2(直線勾配50→80%EtOAcのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色生成物として得る:ES−MS 435.0773[M+H];tR=5.14min(システム3)でシングルピーク;Rf=0.50(100%EtOAc)。
OXONE(=KHSO5;141.4mg、0.23mmoles)の水(2mL)溶液を、ベンゾチアゾール−6−イル−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン(実施例44)(20mg、0.046mmoles)のメタノール(2mL)中の懸濁液にrtで滴下する。一晩、rtで撹拌後、懸濁液を水で希釈し、その時、懸濁液は透明な黄色溶液に変わる。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、SiO2(5%MeOH/CH2Cl2)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る:ES−MS 451.0751[M+H];tR=4.93min(システム3)でシングルピーク。
スルホキシド−B(50mg、0.1522mmoles)および3,4,5−トリメトキシアニリン(278.8mg、1.522mmoles)を、1,4−ジオキサン(2mL)に溶解する。反応混合物をrtで10min撹拌し、次いでBF3・Et2O(0.19mL、1.522mmoles)をrtで滴下する。反応混合物を10min、rtで撹拌し、次いで100℃で一晩加熱する。rtに冷却後反応を水でクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、SiO2(直線勾配50→80%EtOAcのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る:ES−MS 448.1608[M+H];tR=4.579min(システム3)でシングルピーク;Rf=0.58(100%EtOAc)。
スルホキシド−B(206.6mg、0.63mmol)およびt−ブチル−3−アミノベンゾエート(370.5mg、1.92mmol)をTHF(30mL)に溶解する。反応混合物をrtで撹拌し、BF3・エーテル化合物(0.2mL、1.58mmol)を添加する。4日間、80−100℃の後、さらにBF3・エーテル化合物(0.1mL、0.79mmol)を添加する。反応混合物を1h、100℃に加熱し、rtに冷却し、飽和NaCl(aq.)に注ぐ。粗生成物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2(0.5−5%MeOH/CH2Cl2)でクロマトグラフィーを行い、再結晶(THF/ヘキサン)し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る:TOF−MS 458.1791(M+H+);tR=17.077min(システム5)でシングルピーク;Rf=0.5(10%MeOH、1%NH4OHのCH2Cl2溶液)。
スルホキシド−B(378mg、1.15mmol)および3−アミノ−ベンゼンスルホンアミド(992mg、5.76mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、BF3・エーテル化合物(364μL、2.88mmol)を添加する。反応混合物を16h、100℃で還流し、rtに冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を最少量の水と混合し、EtOAcで抽出する。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2(2−5%MeOH/CH2Cl2)でクロマトグラフィーを行い、オレンジ色固体を得る。オレンジ色固体をMeOHに溶解し、放置すると沈殿が形成する。混合物を濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得る:ES−MS 437(M+H+);tR=17.8min(システム4)でシングルピーク;Rf=0.2(1:20、MeOH/CH2Cl2、続いて1:10、MeOH/CH2Cl2)。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.28mL、3.65mmol)を、3−(メチルチオ)アニリン(0.58mL、3.69mmol)のTHF(無水、10mL)溶液に、−78℃で滴下し、1h撹拌する。スルホキシド−B(404.2mg、1.23mmol)のTHF(無水、20mL)溶液を添加する。反応混合物をrtに暖め、41h撹拌し、H2Oでクエンチする。粗生成物をEtOAcで抽出する。有機層を飽和NaCl(aq.)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2(直線勾配50→60%EtOAcのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物をオフホワイト色固体として得る:ES−MS 404.3(M+H)+;tR=16.264min(システム5)でシングルピーク;Rf=0.17(50%EtOAc/ヘキサン)。
表題化合物を、実施例33に記載のように、2,3−ジメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
2,3−ジメチル安息香酸エチルエステルは、2,3−ジメチル安息香酸(98%Lancaster)から、実施例5に記載のように製造する。
表題化合物を、実施例33に記載のように、2,3−ジメチル−安息香酸エチルエステル(実施例50参照)および3,4,5−トリメトキシフェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例33に記載のように、エチル2−クロロベンゾエート(98%Lancaster)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例33に記載のように、エチル2−クロロベンゾエート(98%Lancaster)および3,4,5−トリメトキシフェニルアミンを使用して製造する。
90mg(0.211mMol)の[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例25)の4.5mLのTHF中の懸濁液に、38mg(0.426mMol)の2−ジメチルアミノ−エタノール(Fluka)および122mg(0.465mMol)のトリフェニルホスフィン(Fluka)を添加する。黄色がかった懸濁液を0℃に冷却し、81mg(0.465mMol)のDEAD*で処理する。混合物を冷却せずに17h撹拌し、続いて24h、60℃で加熱する。rtに冷却後、反応混合物を濾過し、5mLのTHFで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返して精製し、CH2Cl2/MeOH(9:1)およびCH2Cl2/MeOH/H2O 70:30:5で溶出し、表題化合物をベージュ色結晶として得る。
*文献:Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27。
表題化合物を、実施例54に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、しかし、2−クロロ−4−[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジンおよび3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
2−クロロ−4−[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン:
1g(3.07mMol)の2−クロロ−4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジンの10mLのDMF溶液に、0.467g(3.38mMol)の炭酸カリウムをrtでアルゴン雰囲気下添加する。30min撹拌後、1.15mL(18.42mMol)のヨウ化メチルを添加する。反応完了後(28h)、混合物を100mLの水に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機層をNaHCO3、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を2回シリカゲルで精製し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)およびCH2Cl2/MeOH(99:1)で溶出し、表題化合物をオレンジ色結晶として得る;m.p.122−125℃;TLC(シリカゲル)Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH 99:1)。
表題化合物を、実施例1に記載のように、しかし、2−クロロ−4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジンおよび3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
2−クロロ−4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン:
表題化合物を、実施例56に2−クロロ−4−[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジンに関して記載のように製造し、同じ反応混合物から黄色−オレンジ色結晶として単離する;m.p.165−166℃;TLC(シリカゲル)Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 99:1)。
表題化合物を、実施例30に記載のように、4−メチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例31に記載のように、4−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸(実施例58)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例32に記載のように、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタノン(実施例59)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、4−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、4−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、代わりにメタノールを使用して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、メタノールを使用して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例60)およびメタノールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例60)およびメタノールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3,4,5−トリメトキシフェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、4−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例67)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例67)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(実施例68)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(実施例68)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例69)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例69)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例32)および2−ジメチルアミノ−エタノール(Fluka)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例32)および2−ジメチルアミノ−エタノール(Fluka)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例32)およびメタノールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例32)およびメタノールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例32)および1−メチル−ピペリジン−4−オールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例32)および1−メチル−ピペリジン−4−オールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例60)および2−ジメチルアミノ−エタノールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例60)および2−ジメチルアミノ−エタノールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例54に記載のように、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例60)および1−メチル−ピペリジン−4−オールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例60)および1−メチル−ピペリジン−4−オールから出発して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに、4−クロロ−3−メチル−安息香酸エチルエステルおよび3,4−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび3−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、(3−メトキシ−フェニル)−{4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン(実施例87)から出発して、代わりにメタノールを使用して製造する。
表題化合物を、実施例88に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、(3−メトキシ−フェニル)−{4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン(実施例87)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン(実施例1)から出発し、代わりにメタノールを使用して製造する。
表題化合物を、実施例91に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例30−32に記載のように、代わりに4−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−メチル−安息香酸エチルエステルおよび3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−メチル−安息香酸エチルエステルおよび4−メチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例30−31に記載のように、代わりに3−アミノ−安息香酸を使用して製造する。
表題化合物を、実施例96に記載のように、代わりに4−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−メチル−安息香酸エチルエステルおよび3−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに3−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび3−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例58−60に記載のように、代わりに1−エチル−ピペラジンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例58−60に記載のように、代わりに3−アミノ−安息香酸を使用して製造する。
表題化合物を、実施例58−60に記載のように、代わりに4−クロロ−安息香酸エチルエステルおよび3−アミノ−安息香酸を使用して製造する。
表題化合物を、実施例103に記載のように製造する。水素化アルミニウムリチウムへの長時間の暴露のために脱塩素を行う。
表題化合物を、実施例88に記載のように、{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例103)から出発して製造する。
表題化合物を、実施例105に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
表題化合物を、実施例55に記載のように、3−メトキシ−フェニルアミンおよび1−メチル−4−ピペリジンメタノール(Chem Pacific; 33077;製造に関してまた実施例27参照)を使用して製造する。
表題化合物を、実施例107に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−メチル−安息香酸エチルエステルおよび4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを使用して製造する。
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを、1−ブロモ−4−ニトロ−ベンゼンおよび1−エチル−ピペラジンから実施例1、ステップAおよびBに記載のように2段階で製造する。
表題化合物を、実施例30−32に記載のように、代わりに3−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例58−60に記載のように、代わりに2−ピペラジン−1−イル−エタノールを使用して製造する。
表題化合物を、実施例91に記載のように、代わりに3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニルアミンの製造に関しては、実施例125参照。
表題化合物を、実施例1に記載のように、3,5−ジメトキシ−安息香酸エチルエステルおよび3−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
表題化合物を、実施例32に記載のように、代わりに1−エチル−ピペラジンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例114に記載のように製造する。水素化アルミニウムリチウムへの長時間の暴露のために脱塩素を行う。
表題化合物を、4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ベンゾニトリルから出発して製造する。4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ベンゾニトリル(0.932g;2.5mMol)をo−キシレン(10mL)に懸濁し、rtでアジドトリブチルスズ(1.66g;1.37mL;5mMol)で処理する。黄色懸濁液を160℃で117h撹拌後、反応混合物を冷却せずに濾取し、結晶をo−キシレンで洗浄する。反応がまだ不完全なため、粗生成物をo−キシレン(20mL)に再懸濁し、rtでアジドトリブチルスズ(1.37mL;5mMol)で処理する。黄色懸濁液を160℃で117h撹拌後、反応混合物を冷却せずに濾取し、結晶をo−キシレンで洗浄する。粗生成物をメタノール(100mL)に懸濁し、還流し、冷却せずに濾過する。粗生成物を4N HCL/メタノールで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。水性層を4N NaOH(約pH12)で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。この処理により、生成物が水性層から沈殿し、濾取して表題化合物を得る。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりに4−アミノベンゾニトリルHCl塩を使用して製造する。
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(実施例101)(165mg;0.364mMol)をトルエン(3mL)に懸濁し、DMF−DMA(168mg;1.32mMol、187μL)でrtで処理する。混合物を還流して合計102h撹拌し、その際、DMF−DMAを48h後(187μL)、61h後(187μL)および82h後(374μL)に添加する。反応が完了し、rtに冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物混合物を逆相クロマトグラフィー(Lichroprep(登録商標)RP18 15−25μM;18%CH3CN(0.1%TFA)/82%H2O(0.1%TFA)で溶出)で精製する。純粋フラクション27−34を合わせ、蒸発させる。残渣をH2O(2mL)に溶解し、1N NaOHで中和する。結晶性生成物(遊離塩基)を濾取し、H2Oで洗浄し、60℃で乾燥させて表題化合物をベージュ色結晶性粉末として得る。
表題化合物を、実施例117に記載の反応から単離する。純粋フラクション40−59を合わせ、蒸発させる。残渣をH2O(2mL)に溶解し、1N NaOHで中和する。結晶性生成物(遊離塩基)を濾取し、H2Oで洗浄し、60℃で乾燥させて表題化合物をベージュ色結晶性粉末として得る。
表題化合物を、実施例32に記載のように、代わりに2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルアミンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例119に記載のように製造する。水素化アルミニウムリチウムへの長時間の暴露のために脱塩素を行う。
表題化合物を、実施例109に記載のように、代わりに4−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
表題化合物を、実施例1に記載のように、代わりにピペラジンを使用して製造する。
表題化合物を、実施例25に記載のように、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシメチル)−フェニルアミンを使用して製造する。
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシメチル)−フェニルアミンを下記のように製造する:
メカニカルスターラー、N2入口および還流凝縮器を備えた500mL 4首フラスコに、9.3g(37.2mmol)1−メチル−4−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−ピペリジンおよび150mLの酢酸を入れる。効果的に撹拌しながら、13.14g(223mmol)の鉄粉末を添加し、混合物を油浴で加熱する。ほぼ90から100℃で発熱反応が開始する。加熱を発熱反応が終わるまで約15min中断し、次いで混合物を再び油浴に浸して、1h、120℃で加熱する。混合物を丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下除去する。残渣を1N HClに取り込み、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄する。水性相を炭酸ナトリウムで、pH9−10となるまで処理する。多量の沈殿をセライトでの濾過により除去し、固体を酢酸エチルで徹底的に洗浄する。水性濾液と酢酸エチル洗液を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。H−NMRによると、残渣は所望のアニリンと対応するアセトアニリドの1:1混合物である。混合物をしたがって50mLのエタノールに溶解し、50mLの2N NaOHで処理する。得られた混合物を20h加熱還流する。冷却後、エタノールを留去し、残った水性相をジクロロメタン(2×150mL)で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させる。3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシメチル)−フェニルアミンを、褐色の粘性油状物として得、さらに精製することなく使用する。HPLC:7.54(システムX2);[M+H]+221.0。
4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(11.5g、0.1mol)を250mLジクロロメタンに溶解する。100g NaOHの100mLの水溶液、続いて17.2g(0.1mol)3−ニトロ−ベンジルクロライドおよび触媒量のベンジル−トリエチル塩化アンモニウムを添加する。混合物を2h、rtで非常に効率的に撹拌し、次いで300mLの氷冷水に注ぐ。有機層を分離し、有機相をもう一回ジクロロメタンで抽出する。有機相を1N HCl(2×200mL)で抽出し、水性抽出物を、pH9−10に、固体炭酸ナトリウムの添加により調節する。塩基性溶液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させる。1−メチル−4−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−ピペリジンを、褐色の粘性油状物として得る。HPLC:1.35(システムXS);[M+H]+251.0。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−4−メチルベンゾエート(実施例25参照)および[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例27参照)を使用して製造する。
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニルアミンジヒドロクロライド(206mg、0.7mmol)を1.5mL n−ブタノールおよび1.5mLジオキサンに懸濁する。2−クロロ−4−(1−メチル−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン(100mg、0.35mmol)を添加し、混合物を15h加熱還流する。黄色懸濁液を蒸発乾固し、残渣を8mL 20%炭酸カリウム溶液と10mLジクロロメタンに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン/メタノール100:1.25→100:5および次いでジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア100:5:0.25→100:10:0.25を使用して精製する。表題化合物を泡状物として得る。
2−クロロ−4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン(実施例25参照、1.35g、0.005mol)を20mLのトルエンに懸濁し、2.7mL(0.019mol)N,N−ジメチル(dimeyl)ホルムアミド−ジメチルアセタールで処理する。反応混合物を1h、60℃で、次いで16h、120℃で加熱する。透明な黄色溶液を蒸発させる。結晶性残渣を10mLのエーテルでトリチュレートする。結晶性物質を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。2−クロロ−4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジンを無色結晶として得る。m.p.194−197℃;HPLC:7.54(システムX2);[M+H]+221.0。
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.6g、0.005mol)を10mLのメタノールに溶解し、10mL 6N HClで処理する。溶液をrtで一晩撹拌し、次いで4h、60℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空で乾燥させ、黄褐色泡状物を得、それをさらに精製することなく使用する。HPLC:8.20(システムX2);[M+H]+221.0。
表題化合物を、実施例1に記載のように、エチル−4−メチルベンゾエート(実施例25参照)および4−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
先の実施例に記載の式Iの化合物の一つを活性成分として各々0.25g含む5000個のカプセルを下記のように製造する:
組成:
活性成分 1250g
タルク 180g
小麦澱粉 120g
ステアリン酸マグネシウム 80g
ラクトース 20g
製造法:記載の物質を粉砕し、0.6mmメッシュサイズのふるいを通す。0.33g分の混合物を、カプセル充填装置を使用してゼラチンカプセルに入れる。
先の実施例に記載の式Iの化合物の一つを活性成分として各々0.05g含む5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する:
組成:
活性成分 250g
PEG400 1リットル
Tween80 1リットル
製造法:活性成分を粉砕し、PEG400(approx. 380からapprox. 420のMrを有するポリエチレングリコール、Fluka、Switzerland)およびTween(登録商標)80(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka、Switzerlandより供給)に懸濁し、湿潤微粉砕機でapprox. 1から3μmの粒子サイズまで挽く。次いで0.43g分の混合物を、カプセル充填装置を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。
Claims (14)
- 式I
mは1から5であり;
R1は低級アルキル−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで、またはヘテロシクリル−NH−またはヘテロシクリル−O−で置換されている低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルはNHまたはOに炭素環原子を経由して結合している);ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、ハロゲン、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり;
R3は水素または式Ia
nは0から5であり;そして
Zはハロゲン;非置換または置換低級アルキル;または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成する)
のラジカルであり;そして
R3'は、R3が式Iaのラジカルである場合は水素であり、またはR3が水素である場合、R3'はR3に関して定義した式Iaのラジカルである;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない。〕
の化合物、または該化合物の塩。 - 式中、
mが1から5の整数であり;
R1が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である)であるか;またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2が水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり;
R3が式Iaのラジカル(ここで、nは1から5であり、Zはハロゲンである);非置換または置換低級アルキル;または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
請求項1記載の式Iの化合物、またはその塩。 - 式中、
mが1から5の整数であり;
R1が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル;非置換、モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Iaのラジカル(ここで、nは1から5であり、Zはハロゲンである);非置換または置換低級アルキル;または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり;ここでZ置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
請求項2記載の式Iの化合物、またはその塩。 - 式中、
mが1から3の整数であり;
R1がアミノ−スルホニル;モノ−またはジ−置換アミノ;ヘテロ環式ラジカル;ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Iaのラジカル(ここで、nは1から3であり、Zはハロゲンである);低級アルキル;または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり;ここで、Z置換基は、n>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルZ置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
請求項2記載の式Iの化合物、またはその塩。 - 式中、
mが1から3の整数であり;
R1が低級アルキル−スルホニル(suflonyl);アミノ−スルホニル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;ピペラジニル;低級アルキル−ピペラジニル;テトラゾリル;低級アルキル−ピペラジニル、ヒドロキシ−低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−アミノまたはピペリジル−オキシで置換されている低級アルキル(ここで、ピペリジル部分は、1個から4個の低級アルキルラジカルで置換されている);ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、ハロゲン、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基が、それらが結合しているフェニル炭素原子と共に、チアゾールまたは1−オキソ−チアゾール環を形成し;
R2が水素、低級アルキル、N,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペリジルまたは低級アルキル−ピペリジル−低級アルキルであり;
R3が式Iaのラジカル(ここで、nは0、1または2であり、Zはハロゲン、低級アルキル、トリ−ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)であり;ここで、Z置換基は、nが2である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのZラジカルが共にジオキソール環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
請求項1記載の式Iの化合物、またはその塩。 - 式中、
mが1から3の整数であり;
R1がアミノ−スルホニル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;低級アルキル−ピペラジニル;低級アルキル−ピペラジニルで置換されている低級アルキル;ラジカルR4−低級アルキル−X−(ここで、R4は水素、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Xは−S−または−O−である);またはラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり;ここで、R1置換基は、m>1である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのビシナルR1置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共に、チアゾールまたは1−オキソ−チアゾール環を形成し;
R2が水素であり;
R3が式Iaのラジカル(ここで、nは1または2、Zはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)であり;ここで、Z置換基は、nが2である場合、互いに独立して選択されるか;
または二つのZラジカルが共にジオキソール環を形成し;そして
R3'が水素である;
但し、mとnの両方が1であり、R2が水素であり、Zがフルオロである場合、R1はメトキシではない、
請求項2記載の式Iの化合物、またはその塩。 - 式中、
R1がラジカルR4−低級アルキル−X−ではない、
請求項1から6のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその塩。 - {4−[3−(2,3−ジメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(2,3−ジメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
4−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタノン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(1−メチル−5−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(1−メチル−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(1−メチル−5−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(1−メチル−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−{4−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−{4−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン;
(3−メトキシ−フェニル)−{4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
(3−メトキシ−フェニル)−{4−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
(3−メトキシ−フェニル)−{4−[1−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
{4−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−{4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
(3−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(4−メタン−スルホニル−フェニル)−アミン;
{(3−メトキシ−フェニル)−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
(3−メトキシ−フェニル)−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
2−(4−{4−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミン;
3−{4−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(1−メチル−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−[4−(1−メチル−5−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−{4−[(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−アミン;
[4−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−{4−[(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミン;
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシメチル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−[4−(1−メチル−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
4−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - {4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−ジメチル−アミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−{4−[3−(4−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−{4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
{4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−{4−[3−(4−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(3−m−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[4−(3−m−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[4−(3−m−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン;
4−(4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール;
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[4−(3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−安息香酸;
(4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
N−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−N',N'−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミン;
{4−[3−(4−エトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{4−[3−(4−エトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
3−{4−[3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル;
3−{4−[3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル;
1−(3−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−エタノン;
ベンゾチアゾール−6−イル−{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン;
{4−[3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(1−オキソ−ベンゾチアゾール−6−イル)−アミン;
[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
3−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル;
3−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−メチルスルファニル−フェニル)−アミン;
からなる群から選択される請求項2記載の式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - ヒトまたは動物身体の処置の方法に使用するための、請求項1から9のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 疾患の処置のための医薬組成物の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- プロテインチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置のための医薬組成物の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容される塩の使用。
- a)式II
の化合物を、式III
の化合物と反応させ;
b)式中、R1がラジカルR5−C(=O)−(ここで、R5はモノ−またはジ−置換アミノまたは、窒素環原子を介してカルボニル部分に結合しているヘテロ環式ラジカルである)である、式Iの化合物を製造するために、式IV
の化合物、またはその反応性カルボン酸誘導体を、各々、モノ−またはジ−置換アミン、または、水素が結合した少なくとも一つの窒素環原子を含むヘテロ環式ラジカルと反応させるか;または
c)式中、R2が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルである、式Iの化合物の製造のために、式中、R2が水素である式Iの化合物を、式R2−OH〔式中、R2は非置換または置換低級アルキル、またはヘテロ環式ラジカルであり、置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルは、R2−OHのヒドロキシ基に、各々低級アルキル部分またはヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を経由して結合している。〕の化合物と反応させ;
工程a)からc)の出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要に応じて保護形で存在し、存在する保護基を開裂し、それにより該出発化合物はまた塩形成基が存在し、塩形の反応が可能である限り、塩の形で存在し得る;
そして、望ましい場合、このようにして得た式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、式Iの得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換しおよび/または式Iの異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことを特徴とする、請求項1記載の式Iの化合物、またはそのような化合物の塩の製造法。
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