KR20230152151A - 안과적 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법 - Google Patents

안과적 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법 Download PDF

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KR20230152151A
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사미르 파텔
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이베릭 바이오, 인크.
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Abstract

본 발명은 안과적 질환과 장애를 치료하고 예방하기 위한 방법에 관계하고, 이들 방법은 임의선택적으로, 다른 치료와 합동으로 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 안과적 질환과 장애를 치료하고 예방하기 위한 방법에 관계하고, 이들 방법은 임의선택적으로, 다른 치료와 합동으로 항-C5 작용제 (가령, ARC1905)를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.

Description

안과적 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법 {METHODS FOR TREATING OR PREVENTING OPHTHALMOLOGICAL CONDITIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 7월 12일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/845,938, 2013년 7월 12일자 제출된 61/845,935, 2013년 7월 12일자 제출된 61/845,936, 2013년 8월 15일자 제출된 61/866,502, 2013년 8월 15일자 제출된 61/866,503, 2013년 8월 15일자 제출된 61/866,507, 2013년 12월 4일자 제출된 61/911,854, 2013년 12월 4일자 제출된 61/911,860, 2013년 12월 4일자 제출된 61/911,894, 2014년 1월 13일자 제출된 61/926,812, 2014년 1월 13일자 제출된 61/926,825, 2014년 1월 13일자 제출된 61/926,848, 2014년 1월 24일자 제출된 61/931,116, 2014년 1월 24일자 제출된 61/931,125, 그리고 2014년 1월 24일자 제출된 61/931,135에 우선권을 주장하고, 이들은 각각 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 출원과 연관된 서열 목록은 서류 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되고, 그리고 본 명세서 내로 참조로서 편입된다. 서열 목록을 내포하는 텍스트 파일의 명칭은 OPHT_012_06WO_SeqList_ST25.txt이다. 상기 텍스트 파일은 약 372 KB이고, 2014년 7월 10일자에 작성되었고, 그리고 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된다.
발명의 분야
본 발명은 안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법과 조성물에 관계하고, 이들은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
발명의 배경
눈의 다양한 장애는 맥락막, 망막 또는 홍채 혈관신생 또는 망막 부종에 의해 특징되거나, 이것에 의해 유발되거나, 또는 이것을 유발한다. 이들 장애 중에서 한 가지는 황반 변성이다. 연령-관련된 황반 변성 (AMD)은 65세 이상의 10명 미국인 중에서 대략 1명에게 영향을 주는 질환이다. AMD의 한 가지 유형, "습성-AMD"는 연령-관련된 황반 변성 사례의 단지 대략 10%만을 차지하지만, 노인에서 황반 변성으로부터 법적 시각상실의 사례의 대략 90%를 유발한다. 눈의 다른 장애는 당뇨성 망막병증이다. 당뇨성 망막병증은 10 년 또는 그 이상 동안 당뇨병을 앓는 모든 환자 중에서 80%까지 영향을 줄 수 있고, 그리고 성인 시각상실의 세 번째 주도적인 원인으로, USA에서 시각상실의 거의 7%를 차지한다. 다른 장애는 고혈압성 망막병증, 중심 장액성 맥락망막병증, 낭모양 황반 부종, 코츠병, 그리고 안구 또는 부속기 신생물, 예를 들면, 맥락막 혈관종, 망막 색소 상피 암종, 망막 정맥 폐색 및 안구내 림프종을 포함한다.
이런 이유로, 비록 혈관신생에 동행하는 분자 이벤트의 이해에서 진전이 이루어지긴 했지만, 안구 혈관신생 질환과 장애, 예를 들면, AMD, 당뇨성 망막병증 및 망막 정맥 폐색에서 발생하는 혈관신생을 비롯한 혈관신생 질환 장애를 치료하거나 예방하기 위한 향상된 방법을 개발하기 위해 이러한 이해를 활용하는 필요가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 방법과 조성물에 관계한다.
본 발명은 습성 연령-관련 황반 변성 (습성 AMD)을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a)와 (b)는 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고, 그리고 여기서 투여하는 것은 최소한 3 연속 개월의 첫 번째 투여 기간 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 발생하고, 그 이후에 (a)와 (b)가 투여되는 첫 번째 투여 기간의 마지막 달의 일자 후 2 개월 ± 약 7 일에 시작하여 최소한 격월 ± 약 7 일의 빈도에서 두 번째 투여 기간 동안 (a)와 (b)를 투여하는 것이 이어진다.
망막하 섬유증을 치료하거나 예방하기 위한 방법 역시 본원에서 제공되고, 상기 방법은 망막하 섬유증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
폰 히펠 린다우 (VHL) 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법 역시 본원에서 제공되고, 상기 방법은 VHL 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
다음의 상세한 설명을 참조하는데, 이것은 예시적인 구체예 및 이들의 첨부 도면을 진술한다:
도면 1a-f는 길항제 A의 화학적 구조를 보여주는데, 여기서 이의 압타머 (서열 번호: 1)의 5' 단부는 Me(OCH2CH2)nOC(O)NH(CH2)4CH(NHC(O)O(CH2CH2O)nMe)C(O)NH(CH2)6-으로 변형되고, 여기서 n은 약 450이다. 지명 -는 이전 패널로부터 연속을 지시한다.
도면 2는 2b 단계 임상 시험에서 습성 AMD 환자의 시력에서 평균 변화를 묘사하는 그래프를 도시하는데, 이들 환자는 0.5 mg의 Lucentis® 단독으로 또는 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg의 길항제 A 또는 0.3 mg의 길항제 A로 치료되었다.
도면 3은 Lucentis® 단일요법 (0.5 mg)으로 치료와 비교하여, 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg 또는 0.3 mg의 길항제 A로 치료로 습성 AMD 환자에서 필적하는 시력 이익을 보여주는 막대 그래프를 도시한다.
도면 4는 Lucentis® 단일요법 (0.5 mg)으로 또는 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg의 길항제 또는 0.3 mg의 길항제 A로 치료된 습성 AMD 환자에서 시간의 흐름에서 초기와 지속된 시력 향상을 묘사하는 그래프를 도시한다.
도면 5a와 5a는 습성 AMD를 앓는 환자에서 Lucentis® 단일요법 (0.5 mg)으로 치료와 비교하여, 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg 또는 0.3 mg의 길항제 A로 치료의 증가된 효력이 기준선 병변 크기 또는 기준선 시력과 관계가 없다는 것을 보여주는 막대 그래프를 제공한다. 도면 5a는 각각의 지정된 기준선 병변 사분위수에서 환자에 대한 시력에서 평균 변화를 보여주고, 그리고 도면 5b는 지정된 기준선 시력을 갖는 환자에 대한 시력에서 평균 변화를 보여준다.
도면 6a와 6b는 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg의 길항제 A의 조합으로 치료된 환자의 코호트가 Lucentis® 단일요법 (0.5 mg)으로 치료된 환자의 코호트와 비교하여, 유의미한 시력 증가를 갖는 더욱 큰 비율의 환자 (도면 6a) 및 시력 상실을 갖는 더욱 적은 환자 (도면 6b)를 포함한다는 것을 보여주는 막대 그래프를 제공한다.
도면 7a-c는 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg의 길항제 A로 치료된 환자가 Lucentis® 단일요법 (0.5 mg)으로 치료된 환자와 비교하여, 최종 시력에서 더욱 큰 평균 향상을 전시한다는 것을 보여주는 막대 그래프를 제공한다. 도면 7a는 20/40 또는 더욱 우수한 시력을 나타낸 환자의 백분율을 보여주고; 도면 7b는 20/25 또는 더욱 우수한 시력을 나타낸 환자의 백분율을 보여주며; 그리고 도면 7c는 20/200 또는 더욱 나쁜 시력을 나타낸 환자의 백분율을 보여준다.
도면 8a와 8b는 Lucentis® 단일요법 (0.5 mg)으로 치료된 환자와 비교하여, 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg의 길항제 A 둘 모두로 치료된 습성 AMD 환자에서 작고 큰 기준선 맥락막 혈관신생 (CNV) 병변에서 CNV 병변 크기에서 증가된 감소를 보여주는 막대 그래프를 제공한다. 도면 8a는 모든 환자에서 결과를 보여주고, 그리고 도면 8b는 시각 결과 >3-라인을 갖는 환자에서 결과를 보여준다.
도면 9는 2a 단계 시험에서 0 주차에서부터 24 주차까지 월 1회 0.3 mg 또는 1 mg 분량의 ARC1905로 치료된 환자에서 24 주에서 계측된 건성 AMD 환자의 지도모양 위축 (GA) 병변 구역에서 평균 변화를 묘사하는 그래프를 도시한다.
도면 10은 2a 단계 시험에서 0 주차에서부터 48 주차까지 월 1회 0.3 mg 또는 1 mg 분량의 ARC1905로 치료된 환자에서 24 주와 48 주에서 계측된 건성 AMD 환자의 GA 병변 구역에서 평균 변화를 묘사하는 그래프를 도시한다.
도면 11은 당뇨성 망막병증 연구를 위한 초기 치료 ("ETDRS") 차트 1을 도시한다.
도면 12는 당뇨성 망막병증 연구를 위한 초기 치료 ("ETDRS") 차트 2를 도시한다.
도면 13은 당뇨성 망막병증 연구를 위한 초기 치료 ("ETDRS") 차트 R을 도시한다.
발명의 상세한 설명
일정한 양상에서, 본 발명은 예로서, 새로운 용도, 복합 요법, 치료와 투약 섭생, 그리고 공동제제를 비롯하여, 안과적 질환과 장애를 치료하고 예방하기 위한 새롭고 향상된 방법과 조성물을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되고 항-C5 작용제가 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되고 VEGF 길항제가 투여되지 않는다.
특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제와 합동으로 투여된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008과 합동으로 투여된다.
특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제 및 항-C5 작용제와 합동으로 투여된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008), 그리고 ARC1905와 합동으로 투여된다.
본 발명은 또한, 임의선택적으로 또한 항-C5 작용제와 합동으로 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 공동투여에 관련된, 치료와 투약 섭생을 비롯한 치료 섭생을 제공한다.
추가 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 다른 작용제 (가령, 길항제 A, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제가 아닌 작용제)가 투여된다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 하나 또는 그 이상 (가령, 2개)의 VEGF 길항제 및/또는 하나 또는 그 이상 (가령, 2개)의 항-C5 작용제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 항-C5 작용제 (가령, ARC1905)의 효과량을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 개체는 VEGF 길항제가 투여되지 않는다.
이에 더하여, 본 발명은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 포함하는 공동제제를 제공한다. 일정한 구체예에서, 이들 공동제제는 항-C5 작용제를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 이들 공동제제는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 포함하는 제약학적 조성물이다. 일정한 구체예에서, 이들 공동제제는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제의 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 포함하는 제약학적으로 조성물이다.
한 구체예에서, 본 발명은 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 임의선택적으로 VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 이들 방법은 안과적 질환 또는 장애를 치료하기 위한 수술 및/또는 항-C5 작용제의 투여를 수행하는 것을 더욱 포함한다.
정의와 약어
본원에서 이용된 바와 같이, 다음의 용어와 관용구는 아래에 진술된 의미를 가질 것이다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "약"은 참조된 숫자 표시와 관련하여 이용될 때, 참조된 숫자 표시 + (플러스) 또는 - (마이너스) 참조된 숫자 표시의 10%까지를 의미한다. 가령, "약 100"은 90 내지 110을 의미하고, 그리고 "약 6"은 5.4 내지 6.6을 의미한다.
용어 "길항제"는 표적 분자의 활성 또는 생산을 부분적으로 또는 완전히 저해하는 작용제를 지칭한다. 특히, 용어 "길항제"는 본원에서 선별적으로 적용된 바와 같이, 표적 분자의 유전자 발현 수준, mRNA 수준, 단백질 수준 또는 단백질 활성을 줄일 수 있는 작용제를 의미한다. 길항제의 예시적인 형태는 예로서, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 (가령, 환상 펩티드), 항체 또는 항체 단편, 펩티드 모방체, 핵산 분자, 안티센스 분자, 리보자임, 압타머, RNAi 분자, 그리고 작은 유기 분자를 포함한다. 길항제 저해의 예시적인 무제한적 기전은 리간드 합성 및/또는 안정성의 억제 (가령, 리간드 유전자/핵산을 표적으로 하는 안티센스, 리보자임 또는 RNAi 조성물을 이용하여), 동계 수용체에 리간드의 결합의 차단 (가령, 항리간드 압타머, 항체 또는 가용성, 미끼 동계 수용체를 이용하여), 수용체 합성 및/또는 안정성의 억제 (가령, 리간드 수용체 유전자/핵산을 표적으로 하는 안티센스, 리보자임 또는 RNAi 조성물을 이용하여), 동계 수용체에 수용체의 결합의 차단 (가령, 수용체 항체를 이용하여), 그리고 동계 리간드에 의한 수용체의 활성화의 차단 (가령, 수용체 티로신 키나아제 저해제를 이용하여)을 포함한다. 이에 더하여, 길항제는 표적 분자를 직접적으로 또는 간접적으로 저해할 수 있다.
용어 "항체 단편"은 항원 결합 단편 또는 이의 단일 사슬인 항체의 부분을 포함한다. 항체 단편은 합성적으로 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드일 수 있다. 항체의 용어 "항원 결합 부분" 내에 포괄된 결합 단편의 실례는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 일가 단편; (ii) F(ab') 2 단편, 힌지 영역에서 이황화 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 이가 단편; (iii) VH와 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL과 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편, (v) dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341 :544- 546), 이것은 VH 도메인으로 구성되고; 그리고 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 게다가, 비록 Fv 단편의 2개 도메인, VL과 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되긴 하지만, 이들은 재조합 방법을 이용하여, 이들이 단일 단백질 사슬로서 만들질 수 있게 하는 합성 링커에 의해 결합될 수 있고, 여기서 VL과 VH 영역은 쌍을 이루어 일가 분자 (단일 사슬 Fv (scFv)로서 알려져 있음; 가령, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 그리고 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883을 참조한다)를 형성한다. 이런 단일 사슬 항체 역시 항체의 용어 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 전통적인 기술을 이용하여 획득되고, 그리고 이들 단편은 전체 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 선별검사될 수 있다.
용어 "압타머"는 표적에 대한 저해 효과를 갖는 펩티드 또는 핵산을 지칭한다. 압타머에 의한 표적의 저해는 표적의 결합에 의해, 표적을 촉매적으로 변경함으로써, 표적 또는 표적의 기능적 활성을 변형하는 방식으로 표적과 반응시킴으로써, 자살 저해제에서처럼 표적에 이온성으로 또는 공유적으로 부착함으로써 또는 표적 및 다른 분자 사이에 반응을 조장함으로써 일어날 수 있다. 압타머는 펩티드, 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 다른 핵산 또는 상이한 유형의 핵산의 혼합물일 수 있다. 압타머는 본원에서 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 변형된 아미노산, 염기, 당, 폴리에틸렌 글리콜 스페이서 또는 인산염 중추 단위를 포함할 수 있다.
뉴클레오티드 서열은 두 서열의 각 염기가 정합하면, 다시 말하면, 왓슨 크릭 염기쌍을 형성할 수 있으면, 다른 뉴클레오티드 서열에 "상보적이다". 핵산 가닥의 보체는 코딩 가닥의 보체 또는 비코딩 가닥의 보체일 수 있다.
관용구 "보존된 잔기"는 특정 공통 성질을 갖는 아미노산의 군의 아미노산을 지칭한다. 개별 아미노산 사이에서 공통 성질을 규정하는 기능적 방식은 상동성 생물체의 상응하는 단백질 사이에서 아미노산 변화의 정규화된 빈도를 분석하는 것이다. 이런 분석에 따라, 군 내에 아미노산이 서로와 우선적으로 교환되고, 그리고 이런 이유로, 전반적인 단백질 구조에 대한 그들의 충격에서 서로 가장 유사한 아미노산의 군이 특징화될 수 있다 (Schulz, G. E. and R. H. Schirmer, Principles of Protein Structure, Springer-Verlag). 이러한 방식으로 규정된 아미노산 군의 실례는 다음을 포함한다:
(i) Glu와 Asp, Lys, Arg 및 His으로 구성되는 하전된 군,
(ii) Lys, Arg 및 His으로 구성되는 양성으로 하전된 군,
(iii) Glu 및 Asp로 구성되는 음성으로 하전된 군,
(iv) Phe, Tyr 및 Trp로 구성되는 방향족 군,
(v) His 및 Trp로 구성되는 질소 고리 군,
(vi) Val, Leu 및 Ile로 구성되는 거대 지방족 비극성 군,
(vii) Met 및 Cys로 구성되는 약-극성 군,
(viii) Ser, Thr, Asp, Asn, Gly, Ala, Glu, Gln 및 Pro로 구성되는 소형-잔기 군,
(ix) Val, Leu, Ile, Met 및 Cys로 구성되는 지방족 군, 그리고
(x) Ser 및 Thr로 구성되는 소형 히드록실 군.
상기 군 각각의 구성원은 보존된 잔기이다.
용어 "라벨"은 방사성 동위원소, 형광단, 화학발광 모이어티, 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 저해제, 염색제, 금속 이온, 리간드 (가령, 비오틴 또는 합텐) 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 형광단 라벨의 실례는 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 텍사스 레드, 루미놀, NADPH, 알파-베타-갈락토시다아제 및 양고추냉이 과산화효소를 포함한다.
용어 "핵산"은 폴리뉴클레오티드, 예를 들면, 데옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA)을 지칭한다. 용어는 또한, 뉴클레오티드 유사체로부터 만들어진 RNA 또는 DNA의 유사체를 포함하고, 그리고 설명되는 구체예에 적용가능하면, 단일 (센스 또는 안티센스) 및 이중 가닥 폴리뉴클레오티드, EST, 염색체, cDNA, mRNA, 그리고 rRNA를 포함한다.
용어 "RNA 간섭," "RNAi," "miRNA," 및 "siRNA"는 유전자 또는 유전자 산물의 발현이 관심되는 유전자 (특히, 관심되는 유전자의 전령 RNA, 예를 들면, PDGF 또는 VEGF)에 상동한 하나 또는 그 이상의 이중 가닥 RNA를 표적 세포 내로 도입함으로써 줄어드는 임의의 방법을 지칭한다.
용어 "혈관신생"은 비정상적인 조직에서 또는 비정상적인 위치에서 새로운 혈관 형성을 지칭한다.
용어 "혈관형성"은 정상적인 또는 비정상적인 조직 또는 위치에서 새로운 혈관의 형성을 지칭한다.
용어 "안과적 질환"은 눈과 눈 부속기의 질환을 포함한다.
용어 "안구 혈관신생 장애"는 혈관신생에 의해 특징화되는 안구 장애를 지칭한다. 한 구체예에서, 안구 혈관신생 장애는 암 이외에 장애이다. 안구 혈관신생 장애의 실례는 당뇨성 망막병증 및 연령-관련된 황반 변성을 포함한다.
용어 "포유동물"은 인간, 원숭이, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐 및 생쥐를 포함한다. 일정한 구체예에서, 개체는 포유동물이다.
용어 "PDGF"는 세포 성장 또는 분열을 조절하는 혈소판 유래 성장 인자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PDGF"는 PDGF-B (서열 번호: 2 (핵산)와 3 (폴리펩티드) 참조), PDGF-A (서열 번호: 4 (핵산)와 5 (폴리펩티드) 참조), PDGF-C (서열 번호: 6 (핵산)과 7 (폴리펩티드) 참조), PDGF-D, 변이체 1 (서열 번호: 8 (핵산)과 9 (폴리펩티드) 참조) 및 2 (서열 번호: 10 (핵산)과 11 (폴리펩티드) 참조)을 비롯한 PDGF의 다양한 아형, 그리고 PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC 및 PDGF-DD를 비롯한 이들의 이합화된 형태를 포함한다. 혈소판 유래된 성장 인자는 2개의 관련된 수용체 티로신 키나아제 혈소판 유래 성장 인자 세포 표면 수용체 (즉, PDGFR), PDGFR-α (서열 번호: 12 (핵산)와 13 (폴리펩티드) 참조) 및 PDGFR-β (서열 번호: 14 (핵산)와 15 (폴리펩티드) 참조)에 결합 및 이들의 이합체화를 통해 그들의 작용을 발휘하는 A-사슬 (PDGF-A) 및 B-사슬 (PDGF-B)의 동종- 또는 이형이합체를 포함한다. 이에 더하여, PDGFR 복합체에 대한 2개의 추가 프로테아제-활성화된 리간드, PDGF-C와 PDGF-D가 확인되었다 (Li et al., (2000) Nat. Cell. Biol. 2: 302-9; Bergsten et al., (2001) Nat. Cell. Biol. 3: 512-6; 그리고 Uutele et al., (2001) Circulation 103: 2242-47). PDGFR의 상이한 리간드 결합 특이성으로 인해, PDGFR-α/α는 PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, 그리고 PDGF-CC에 결합하고; PDGFR-β/β는 PDGF-BB 및 PDGF-DD에 결합하고; 반면 PDGFR-α/β는 PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC, 그리고 PDGF-DD에 결합하는 것으로 알려져 있다 (Betsholtz et al., (2001) BioEssays 23: 494-507). 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "PDGF"는 또한, 반응성 세포 유형에서 PDGFR의 결합과 활성화를 통해 DNA 합성 및 세포분열형성을 유도하는 성장 인자의 부류의 구성원을 지칭한다. PDGF는 예로서, 지향된 세포 이주 (화학주성)와 세포 활성화; 포스포리파아제 활성화; 증가된 포스파티딜이노시톨 전환과 프로스타글란딘 물질대사; 반응성 세포에 의한 콜라겐과 콜라겐분해효소 합성 둘 모두의 자극; 매트릭스 합성, 사이토킨 생산, 그리고 지질단백질 흡수를 비롯한 세포 물질대사 활성의 변경; 간접적으로, PDGF 수용체가 결여된 세포에서 증식성 반응의 유도; 그리고 강력한 혈관수축신경 활성을 산출할 수 있다. 용어 "PDGF"는 "PDGF" 폴리펩티드, "PDGF" 인코딩 유전자 또는 핵산, 또는 이의 이합화된 형태를 지칭하는데 이용될 수 있다.
용어 "PDGF-A"는 PDGF의 A 사슬 폴리펩티드 또는 이의 상응하는 인코딩 유전자 또는 핵산을 지칭한다.
용어 "PDGF-B"는 PDGF의 B 사슬 폴리펩티드 또는 이의 상응하는 인코딩 유전자 또는 핵산을 지칭한다.
용어 "PDGF-C"는 PDGF의 C 사슬 폴리펩티드 또는 이의 상응하는 인코딩 유전자 또는 핵산을 지칭한다.
용어 "PDGF-D"는 PDGF의 D 사슬 폴리펩티드의 변이체 1과 2를 비롯하여, PDGF의 D 사슬 폴리펩티드 또는 이의 상응하는 인코딩 유전자 또는 핵산을 지칭한다.
용어 "PDGF-AA"는 2개의 PDGF-A 사슬 폴리펩티드를 갖는 이합체를 지칭한다.
용어 "PDGF-AB"는 1개의 PDGF-A 사슬 폴리펩티드 및 1개의 PDGF-B 사슬 폴리펩티드를 갖는 이합체를 지칭한다.
용어 "PDGF-BB"는 2개의 PDGF-B 사슬 폴리펩티드를 갖는 이합체를 지칭한다.
용어 "PDGF-CC"는 2개의 PDGF-C 사슬 폴리펩티드를 갖는 이합체를 지칭한다.
용어 "PDGF-DD"는 2개의 PDGF-D 사슬 폴리펩티드를 갖는 이합체를 지칭한다.
용어 "VEGF"는 혈관형성 또는 혈관형성 과정을 유도하는 혈관 내피 성장 인자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "VEGF"는 예로서, VEGF121, VEGF165 및 VEGF189를 비롯한 VEGF-A/VPF 유전자의 대안적 스플라이싱에 의해 발생하는 VEGF의 다양한 아형 (혈관 투과 인자 (VPF) 및 VEGF-A로서 또한 알려져 있음) (서열 번호: 16 (핵산)과 17 (폴리펩티드) 참조)을 포함한다. 게다가, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "VEGF"는 혈관형성 또는 혈관형성 과정을 유도하기 위해 동계 VEFG 수용체 (즉, VEGFR)를 통해 행동하는 VEGF-관련된 혈관형성 인자, 예를 들면, PIGF (태반 성장 인자), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D 및 VEGF-E를 포함한다. 용어 "VEGF"는 VEGF 수용체, 예를 들면, VEGFR-1 (Flt-1) (서열 번호: 18 (핵산)과 19 (폴리펩티드) 참조), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) (서열 번호: 20 (핵산)과 21 (폴리펩티드) 참조), 또는 VEGFR-3 (FLT-4)에 결합하는 성장 인자의 부류의 임의의 구성원을 포함한다. 용어 "VEGF"는 "VEGF" 폴리펩티드 또는 "VEGF" 인코딩 유전자 또는 핵산을 지칭하는데 이용될 수 있다.
용어 "PDGF 길항제"는 PDGF의 활성 또는 생산을 감소시키거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하는 작용제를 지칭한다. 일정한 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C 및 PDGF-D 중에서 하나 또는 그 이상을 저해한다. 일정한 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGF-A, PDGF-B, 그리고 PDGF-C 중에서 하나 또는 그 이상을 저해한다. 일부 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGF의 이합화된 형태, 예를 들면, PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC, 그리고 PDGF-DD를 저해한다. 일정한 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGF-BB를 저해한다. 다른 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGF-AB를 저해한다. PDGF 길항제는 특정한 PDGF, 예를 들면, PDGF-B의 활성 또는 생산을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키거나 또는 저해할 수 있다. 게다가, "길항제"의 상기 정의와 일치하는 "PDGF 길항제"는 PDGF-연관된 수용체 신호를 감소시키거나 또는 저해하기 위해, PDGF 리간드 또는 이의 동계 수용체 상에서 행동하는 작용제를 포함한다. "PDGF 길항제"의 실례는 PDGF 핵산을 표적으로 하는 안티센스 분자, 리보자임 또는 RNAi; 항-PDGF 압타머, PDGF 그 자체 또는 이의 수용체에 대한 항-PDGF 항체, 또는 동계 수용체에 PDGF의 결합을 예방하는 가용성 PDGF 수용체 미끼; 동계 PDGF 수용체 (PDGFR) 핵산을 표적으로 하는 안티센스 분자, 리보자임 또는 RNAi; 동계 PDGFR 수용체에 결합하는 항-PDGFR 압타머 또는 항-PDGFR 항체; 그리고 PDGFR 티로신 키나아제 저해제를 포함한다.
용어 "VEGF 길항제"는 VEGF의 활성 또는 생산을 감소시키거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하는 작용제를 지칭한다. 일정한 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C 및 VEGF-D 중에서 하나 또는 그 이상을 저해한다. VEGF 길항제는 특정한 VEGF, 예를 들면, VEGF165의 활성 또는 생산을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키거나 또는 저해할 수 있다. 게다가, "길항제"의 상기 정의와 일치하는 "VEGF 길항제"는 VEGF-연관된 수용체 신호를 감소시키거나 또는 저해하기 위해, VEGF 리간드 또는 이의 동계 수용체 상에서 행동하는 작용제를 포함한다. "VEGF 길항제"의 실례는 VEGF 핵산을 표적으로 하는 안티센스 분자, 리보자임 또는 RNAi; 항-VEGF 압타머, VEGF 그 자체 또는 이의 수용체에 대한 항-VEGF 항체, 또는 동계 수용체에 VEGF의 결합을 예방하는 가용성 VEGF 수용체 미끼; 동계 VEGF 수용체 (VEGFR) 핵산을 표적으로 하는 안티센스 분자, 리보자임, 또는 RNAi; 동계 VEGFR 수용체에 결합하는 항-VEGFR 압타머 또는 항-VEGFR 항체; 그리고 VEGFR 티로신 키나아제 저해제를 포함한다. 일정한 구체예에서, VEGF 길항제는 펩티드, 예를 들면, 3개 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다. 일정한 구체예에서, VEGF 길항제는 이중환상 펩티드이다.
용어 "효과량"은 활성제와 관련하여 이용될 때, 단독으로 또는 다른 활성제와 합동으로, 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 활성제, 예를 들면, PDGF 길항제, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제의 양을 지칭한다. "효과량"은 투여 방식, 안과적 질환 또는 장애의 특정한 좌위, 개체의 연령, 체중 및 전반적인 건강에 따라 변할 수 있다. 2가지 또는 그 이상 활성제의 효과량은 비록 다른 작용제 중에서 하나 또는 그 이상의 부재에서 작용제 중에서 한 가지의 양이 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하는데 무효하더라도, 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 활성제의 합동된 양이다.
폴리펩티드 X의 "변이체"는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기에서 변경되는 폴리펩티드 X의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 변이체는 "보존성" 변화를 가질 수 있는데, 여기서 치환된 아미노산은 유사한 구조적 또는 화학적 성질을 갖는다 (가령, 이소류신으로 류신의 대체). 더욱 드물게는, 변이체는 "비보존성" 변화를 가질 수 있다 (가령, 트립토판으로 글리신의 대체). 유사한 마이너 변이는 또한, 아미노산 결실 또는 삽입, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 생물학적 또는 면역학적 활성을 제거하지 않으면서 어떤 아미노산 잔기가 치환되거나, 삽입되거나, 또는 결실될 수 있는 지를 결정하는데 있어서 보도는 당분야에서 널리 공지된 컴퓨터 프로그램, 예를 들면, LASERGENE 소프트웨어 (DNASTAR)를 이용하여 결정될 수 있다.
용어 "변이체"는 폴리뉴클레오티드 서열의 문맥에서 이용될 때, 유전자의 폴리뉴클레오티드 서열에 관련된 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 코딩 서열을 포괄할 수 있다. 이러한 정의는 또한, 예로서, "대립형질," "스플라이스," "종," 또는 "다형성" 변이체를 포함한다. 스플라이스 변이체는 참고 분자에 유의미한 동일성을 가질 수 있지만, 일반적으로 mRNA 처리 동안 엑손의 대안적 스플라이싱으로 인해 더욱 큰 또는 더욱 적은 숫자의 폴리뉴클레오티드를 가질 것이다. 상응하는 폴리펩티드는 추가 기능적 도메인 또는 도메인의 부재를 소유할 수 있다. 종 변이체는 종마다 변하는 폴리뉴클레오티드 서열이다. 결과의 폴리펩티드는 일반적으로, 서로에 대하여 유의미한 아미노산 동일성을 가질 것이다. 다형성 변이체는 소정의 종의 개체 사이에 특정 유전자의 폴리뉴클레오티드 서열에서 변이이다.
용어 "항-C5 작용제"는 C5 보체 단백질 또는 이의 변이체의 활성 또는 생산을 감소시키거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하는 작용제를 지칭한다. 항-C5 작용제는 C5 보체 단백질 또는 이의 변이체의 활성 또는 생산을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키거나 또는 저해할 수 있다. 항-C5 작용제는 C5 보체 단백질의 이의 성분 폴리펩티드 C5a와 C5b로의 전환을 감소시키거나 또는 저해할 수 있다. 항-C5 작용제는 또한, C5a 및/또는 C5b의 활성 또는 생산을 감소시키거나 또는 저해할 수 있다. "항-C5 작용제"의 실례는 C5 핵산을 표적으로 하는 안티센스 분자, 리보자임 또는 RNAi; 항-C5a와 항-C5b 압타머를 포함하는 항-C5 압타머, C5, C5a, C5b, 또는 C5b-9에 대해 지향된 항-C5 항체, 또는 결합 상대 또는 수용체에 C5 보체 단백질 또는 이의 변이체 또는 단편 (가령, C5a 또는 C5b)의 결합을 예방하는 가용성 C5 수용체 미끼를 포함한다.
안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 작용제
길항제 A
길항제 A는 위치 6, 19와 28에서 2'-플루오르-2'-데옥시우리딘; 위치 8, 20, 26과 27에서 2'-플루오르-2'-데옥시시티딘; 위치 9, 14, 16과 29에서 2'-O-메틸-2'-데옥시구아노신; 위치 21에서 2'-O-메틸-2'-데옥시아데노신; 위치 30에서 반전된 방향 T (즉, 3'-3'-연결된); 그리고 링커 및 개별 뉴클레오티드 사이에 포스포디에스테르 연쇄를 거쳐 9번째와 10번째 뉴클레오티드 및 21번째와 22번째 뉴클레오티드를 함께 연결하는 2개의 헥사에틸렌-글리콜 포스포라미디트 연쇄를 갖는 서열 CAGGCUACGC GTAGAGCAUC ATGATCCUGT (서열 번호: 1) (전체적으로 본원에 참조로서 편입된 US 특허 출원 공개 번호 20050096257의 실시예 3 참조)을 갖는 페길화된, 항-PDGF 압타머이다.
길항제 A의 화학적 명칭은 [(모노메톡시 20K 폴리에틸렌 글리콜 카르바모일-N2-) (모노메톡시 20K 폴리에틸렌 글리콜 카르바모일-N6-)]-리신-아미도-6-헥산딜릴-(1-5')-2'-데옥시시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시아데닐릴-(3'-5')-2'-데옥시구아닐릴-(3'-5')-2'-데옥시구아닐릴-(3'-5')-2'-데옥시시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로우리딜릴-(3'-5')-2'-데옥시아데닐릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-메톡시구아닐릴-(3'-l)-PO3-헥사(에틸옥시)-(18-5')-2'-데옥시시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시구아닐릴-(3'-5')-티미딜릴-(3'-5')-2'-데옥시아데닐릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-메톡시구아닐릴-(3'-5')-2'-데옥시아데닐릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-메톡시구아닐릴-(3'-5')-2'-데옥시시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시아데닐릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로우리딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-메톡시아데닐릴-(3'-l)-PO3-헥사(에틸옥시)-(18-5')-티미딜릴-(3'-5')-2'-데옥시구아닐릴-(3'-5')-2'-데옥시아데닐릴-(3'-5')-티미딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로시티딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-플루오로우리딜릴-(3'-5')-2'-데옥시-2'-메톡시구아닐릴- (3'-3')-티미딘이다.
길항제 A의 구조는 도면 1에서 도시된다.
길항제 A의 서열은 다음과 같다:
5'-[mPEG2 40kD]-[HN-(CH2)6O] CAGGCUfACfGm [PO3(CH2CH2O)6] CGTAGmAGmCAUfCfAm [PO3(CH2CH2O)6]TGATCfCfUfGm-[3T]-3', 이의 압타머 서열은 (서열 번호: 1)에서 진술되고,
여기서 [3T]은 리보오스 당에서 3' 위치에서 올리고뉴클레오티드의 3' 단부에 부착되는 반전된 티미딘 뉴클레오티드를 지칭하고, 그리고 [mPEG2 40 kD]는 카바메이트 연쇄를 거쳐 리신 잔기의 2개 아미노 기에 공유 부착된 2개의 20 kD 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체 사슬, 한 구체예에서 2개의 약 20 kD PEG 중합체 사슬을 나타낸다. 이러한 모이어티는 차례로, 아래에 설명된 아미노 링커를 거쳐 올리고뉴클레오티드와 연결된다.
[HN-(CH2)6O]는 아미드 결합을 거쳐 PEG 중합체에 공유 부착되는 이중기능성 α-히드록시-ω-아미노 링커를 나타낸다. 링커는 포스포디에스테르 연쇄에 의해 길항제 A의 5' 단부에서 올리고뉴클레오티드에 부착된다.
[PO3(CH2CH2O)6]은 포스포디에스테르 연쇄를 거쳐 올리고뉴클레오티드의 분절을 연결하는 헥사에틸렌 글리콜 (HEX) 모이어티를 나타낸다. 길항제 A는 링커 및 개별 뉴클레오티드 사이에 포스포디에스테르 연쇄를 거쳐 9번째와 10번째 뉴클레오티드 및 21번째와 22번째 뉴클레오티드를 함께 연결하는 2개의 HEX 연쇄를 갖는다.
C, A, G, 그리고 T는 각각, 시토신, 아데노신, 구아노신, 그리고 티미딘 핵산의 2'-데옥시 유도체에 대한 1 문자 코드를 나타낸다. 길항제 A는 4개의 2'-데옥시리보시토신, 6개의 2'-데옥시리보아데노신, 4개의 2'-데옥시리보구아노신, 그리고 4개의 2'-데옥시리보티미딘을 갖는다.
Gm 및 Am은 각각, 구아노신과 아데노신의 2'-메톡시 치환된 형태를 나타낸다. 길항제 A는 4개의 2'-메톡시구아노신 및 1개의 2'-메톡시아데노신을 갖는다. Cf 및 Uf는 각각, 시토신과 우리딘의 2'-플루오르 치환된 형태를 나타낸다. 길항제 A는 4개의 2'-플루오로시토신 및 3개의 2'-플루오로우리딘을 갖는다.
3'-말단을 제외하고, 올리고뉴클레오티드에서 포스포디에스테르 연쇄는 표준 뉴클레오시드 포스포디에스테르 연쇄로, 리보오스 고리의 5'-와 3'-산소를 연결한다. 3'-말단 티미딘 및 끝에서 두 번째 Gm 사이에 포스포디에스테르 연쇄는 그들의 개별 3'-산소를 연결하는데, 이것은 3',3'-캡으로서 지칭된다.
길항제 A는 40,000 내지 60,000 달톤, 한 구체예에서 약 40,000 내지 약 60,000 달톤의 분자량을 갖고, 그리고 용해 상태에서 무색 내지 약간 황색일 수 있다. 길항제 A는 완충제로서 일염기성 인산나트륨 일수화물 및 이염기성 인산나트륨 칠수화물, 그리고 긴장성 조정제로서 염화나트륨의 용액에서 존재할 수 있다. 길항제 A는 친수성 중합체이다. 길항제 A는 시각적 검사에 의해 사정될 때, 물 및 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 최소한 50 mg (올리고뉴클레오티드 중량에 기초됨)/mL 용액에서 가용성이다.
길항제 A는 올리고뉴클레오티드 부분을 생산하는 반복적인 화학적 합성 절차를 이용하여 합성될 수 있는데, 이것은 이후, US 특허 공개 번호 2012/0100136의 실시예 4에서 더욱 설명된 바와 같이, 페길화 시약에 공유 결합된다.
길항제 A는 퍼소듐 염이다. 하지만, 길항제의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 본원에서 개시된 조성물과 방법에서 유용하다.
VEGF 길항제
일부 구체예에서, VEGF 길항제는 라니비주맙 (상표 Lucentis® (Genentech, San Francisco, CA) 하에 상업적으로 가용; 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열에 대해 U.S. 특허 번호 7,060,269의 도면 1 참조), 베바시주맙 (상표 Avastin®(Genentech, San Francisco, CA) 하에 상업적으로 가용; 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열에 대해 U.S. 특허 번호 6,054,297의 도면 1 참조), 아플리베르셉트 (상표 Eylea® (Regeneron, Tarrytown, NY) 하에 상업적으로 가용), KH902 VEGF 수용체-Fc 융합 단백질 (Zhang et al. (2008) Mol Vis. 14:37-49 참조), 2C3 항체 (U.S. 특허 번호 6,342,221, 칼럼 8, 라인 48-67, 칼럼 9, 라인 1-21 참조), ORA102 (Ora Bio, Ltd.로부터 가용), 페갑타닙 (가령, 페갑타닙 나트륨; 상표 Macugen® (Valeant Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) 하에 상업적으로 가용; U.S. 특허 번호 6,051,698의 도면 1 참조)), 베바시라닙 (Dejneka et al. (2008) Mol Vis. 14:997-1005 참조), SIRNA-027 (Shen et al. (2006) Gene Ther. 13:225-34), 데커신 (U.S. 특허 번호 6,525,089 (칼럼 3, 라인 5-16) 참조), 데쿠시놀 (Ahn et al. (1997) Planta Med. 63:360-1 참조), 피크로포도필린 (Economou (2008) Investigative Ophthalmology & Visual Science. 49:2620-6 참조), 구굴스테론 (Kim et al. (2008) Oncol. Rep. 20:1321-7 참조), PLG101 (Ahmadi and Lim (2008) Expert Opin Pharmacother. 9:3045-52 참조), PLG201 (Ahmadi and Lim (2008) 참조), 아이코사노이드 LXA4 (Baker et al (2009) J Immun. 182:3819-26 참조), PTK787 (상표 Vitalanib™ 하에 상업적으로 가용; Barakat and Kaiser (2009) Expert Opin Investig Drugs 18:637-46 참조), 파조파닙 (Takahashi et al. (2009) Arch Ophthalmol. 127:494-9 참조), 악시티닙 (Hu-Lowe et al. (2008) Clin Cancer Res. 14:7272-83 참조), CDDO-Me (Sogno et al. (2009) Recent Results Cancer Res. 181 :209-12 참조), CDDO-Imm (Sogno et al. (2009) 참조), 시코닌 (Hisa et al. (1998) Anticancer Res. 18:783-90 참조), 베타-히드록시이소발레릴쉬코닌 (Hisa et al. (1998) 참조), 강글리오시드 GM3 (Chung et al. (2009) Glycobio. 19:229-39), DC101 항체 (U.S. 특허 번호 6,448,077, 칼럼 2, 라인 61-65 참조), Mab25 항체 (U.S. 특허 번호 6,448,077, 칼럼 2, 라인 61-65 참조), Mab73 항체 (U.S. 특허 번호 6,448,077, 칼럼 2, 라인 61-65 참조), 4A5 항체 (U.S. 특허 번호 6,383,484, 칼럼 12, 라인 50-54 참조), 4E10 항체 (U.S. 특허 번호 6,383,484, 칼럼 10, 라인 66-67, 칼럼 11, 라인 1-2 참조), 5F12 항체 (U.S. 특허 번호 6,383,484, 칼럼 10, 라인 62-65 참조), VA01 항체 (U.S. 특허 번호 5,730,977, 칼럼 6, 라인 26-30 참조), BL2 항체 (U.S. 특허 번호 5,730,977, 칼럼 6, 라인 30-32 참조), VEGF-관련된 단백질 (U.S. 특허 번호 6,451,764, 도면 1 참조), sFLTO1 (Pechan et al. (2009) Gene Ther. 16: 10-6 참조), sFLT02 (Pechan et al. (2009) 참조), 펩티드 B3 (Lacal et al. (2008) Eur J Cancer 44: 1914-21 참조), TG100801 (Palanki et al. (2008) J Med Chem. 51 : 1546-59 참조), 소라페닙 (상표 Nexavar™ 하에 상업적으로 가용; Kernt et al. (2008) Acta Ophthalmol. 86:456-8 참조), G6-31 항체 (Crawford et al. (2009) Cancer Cell 15:21-34 참조), ESBA1008 (U.S. 특허 번호 8,349,322 참조), 티보자닙 (전체적으로 참조로서 편입된 U.S. 특허 번호 6,821,987 참조; Campas et al. (2009) Drugs Fut 2009, 34(10): 793), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
다른 구체예에서, VEGF 길항제는 에피토프 VEGF-A (서열 번호: 22) 또는 VEGF-B (서열 번호: 23), 또는 이들 에피토프의 임의의 부분에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 한 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 에피토프 (가령, 서열 번호: 22와 23) 중에서 하나 또는 그 이상에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 다른 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 에피토프, 예를 들면, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 또는 VEGF-E의 에피토프에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF와 VEGFR의 결합이 저해되도록 VEGF의 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 에피토프는 접힘된 VEGF 분자의 표면 상에서 에피토프가 노출되도록, 전시되는 VEGF의 3차원 구조의 성분을 포괄한다. 한 구체예에서, 에피토프는 VEGF로부터 선형 아미노산 서열이다.
일부 구체예에서, VEGF에 대해 지향된 저해성 항체, 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,524,583, 6,451,764 (VRP 항체), 6,448,077, 6,416,758, 6,403,088 (VEGF-C에 대해), 6,383,484 (VEGF-D에 대해), 6,342,221 (항-VEGF 항체), 6,342,219 6,331,301 (VEGF-B 항체) 및 5,730,977, 그리고 PCT 간행물 W096/30046, WO 97/44453 및 WO 98/45331에서 설명된 것들은 당분야에서 공지되고, 이의 내용은 전체적으로 참조로서 편입된다.
다른 비항체 VEGF 길항제는 VEGF 길항제 활성을 갖는 항체 모방체 (가령, Affibody® 분자, 아필린, 아피틴, 안티칼린, 아비머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 그리고 모노바디)를 포함한다. 이것은 VEGF-A에 결합하고 이것이 VEGFR-2에 결합하는 것을 예방하는 안키린 반복 도메인을 포함하는 재조합 결합 단백질을 포함한다. 한 가지 실례는 AGN 150998 (DARPin®)로서 또한 알려져 있는 MP0112이다. 안키린 결합 도메인은 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
VEGF-A에 결합하고 이것이 VEGFR-2에 결합하는 것을 예방하는 안키린 반복 도메인을 포함하는 재조합 결합 단백질은 WO2010/060748 및 WO2011/135067에서 더욱 상세하게 설명된다.
VEGF 길항제 활성을 갖는 추가 특이적 항체 모방체는 40 kD 페길화된 안티칼린 PRS-050 및 모노바디 안지오셉트 (CT-322)이다.
전술한 비항체 VEGF 길항제는 그들의 약동학적 성질 또는 생체이용률을 더욱 향상시키기 위해 변형될 수 있다. 가령, 비항체 VEGF 길항제는 이의 생체내 반감기를 연장하기 위해 화학적으로 변형 (가령, 페길화)될 수 있다. 대안으로 또는 이에 더하여, 이것은 VEGF 길항제가 유래되었던 자연 단백질의 단백질 서열 내에 존재하지 않는 추가 당화 부위의 당화 또는 부가에 의해 변형될 수 있다.
현재 전임상 개발 단계에 있는 다른 비항체 VEGF 길항제 면역접합체는 VEGFR2/KDR로부터 세포외 리간드-결합 도메인 3과 4, 그리고 VEGFR1/Flt-1로부터 도메인 2를 내포하는 VEGF-트랩과 유사한 재조합 인간 가용성 VEGF 수용체 융합 단백질이고; 이들 도메인은 인간 IgG Fc 단백질 단편에 융합된다 (Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803). 이러한 길항제는 동종형 VEGF-A, VEGF-B 및 VEGF-C에 결합한다. 분자는 최종 단백질에서 상이한 당화 패턴을 유발하는 2가지 상이한 생산 과정을 이용하여 제조된다. 이들 2개의 글리코형은 KH902 (콘베르셉트) 및 KH906으로서 지칭된다. 융합 단백질은 서열 번호: 98의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 그리고 VEGF-트랩과 유사하게, 이합체로서 존재할 수 있다. 이러한 융합 단백질 및 관련된 분자는 EP 1767546에서 더욱 특징화된다.
항-C5 작용제
일정한 구체예에서, 항-C5 작용제는 C5 보체 단백질 또는 이의 변이체의 기능을 조정한다. 일부 구체예에서, 항-C5 작용제는 C5 보체 단백질 또는 이의 변이체의 기능을 저해한다. 한 구체예에서, 항-C5 작용제에 의해 저해된 기능은 C5 보체 단백질 개열이다.
C5 보체 단백질 변이체는 본원에서 이용된 바와 같이, C5 보체 단백질 기능과 실제적으로 동일한 기능을 수행하는 변이체를 포괄한다. C5 보체 단백질 변이체는 일부 구체예에서, 아미노산 서열 서열 번호: 24를 포함하는 C5 보체 단백질의 아미노산 서열에 실제적으로 동일한 구조를 포함하고, 그리고 일부 구체예에서, 최소한 80% 서열 동일성, 일부 구체예에서 최소한 90% 서열 동일성, 그리고 일부 구체예에서 최소한 95% 서열 동일성을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-C5 작용제는 핵산 분자, 압타머, 안티센스 분자, RNAi 분자, 단백질, 펩티드, 환상 펩티드, 항체 또는 항체 단편, 당, 중합체, 또는 소형 분자에서 선택된다. 일정한 구체예에서, 항-C5 작용제는 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2007/103549에서 설명된 항-C5 작용제이다.
특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 항-C5 압타머이다. 압타머는 고전적인 왓슨 크릭 염기 대합 이외에 상호작용을 통해 분자에 대한 특이적 결합 친화성을 갖는 핵산 분자이다. 압타머, 예를 들면, 파지 전시 또는 단일클론 항체 ("mAbs")에 의해 산출된 펩티드는 선별된 표적에 특이적으로 결합하고 표적의 활성을 조정할 수 있으며, 예를 들면, 결합을 통해 압타머는 기능하는 그들의 표적의 능력을 차단할 수 있다. 압타머는 페길화되지 않거나 또는 페길화될 수 있다. 특정 구체예에서, 압타머는 하나 또는 그 이상의 2' 당 변형, 예를 들면, 2'-O-알킬 (가령, 2'-O-메틸 또는 2'-O-메톡시에틸) 또는 2'-플루오르 변형을 내포할 수 있다.
예시적인 C5 특이적 압타머는 PCT 공개 번호 WO 2007/103549에서 개시된 압타머를 포함하는데, 이것은 전체적으로 참조로서 편입된다. 예시적인 C5 특이적 압타머는 압타머 ARC185 (서열 번호: 25), ARC186 (서열 번호: 26), ARC188 (서열 번호: 27), ARC189 (서열 번호: 28), ARC243 (서열 번호: 29), ARC244 (서열 번호: 30), ARC250 (서열 번호: 31), ARC296 (서열 번호: 32), ARC297 (서열 번호: 33), ARC330 (서열 번호: 34), ARC331 (서열 번호: 35), ARC332 (서열 번호: 36), ARC333 (서열 번호: 37), ARC334 (서열 번호: 38), ARC411 (서열 번호: 39), ARC412 (서열 번호: 40), ARC413 (서열 번호: 41), ARC414 (서열 번호: 42), ARC415 (서열 번호: 43), ARC416 (서열 번호: 44), ARC417 (서열 번호: 45), ARC418 (서열 번호: 46), ARC419 (서열 번호: 47), ARC420 (서열 번호: 48), ARC421 (서열 번호: 49), ARC422 (서열 번호: 50), ARC423 (서열 번호: 51), ARC424 (서열 번호: 52), ARC425 (서열 번호: 53), ARC426 (서열 번호: 54), ARC427 (서열 번호: 55), ARC428 (서열 번호: 56), ARC429 (서열 번호: 57), ARC430 (서열 번호: 58), ARC431 (서열 번호: 59), ARC432 (서열 번호: 60), ARC433 (서열 번호: 61), ARC434 (서열 번호: 62), ARC435 (서열 번호: 63), ARC436 (서열 번호: 64), ARC437 (서열 번호: 65), ARC438 (서열 번호: 66), ARC439 (서열 번호: 67), ARC440 (서열 번호: 68), ARC457 (서열 번호: 69), ARC458 (서열 번호: 70), ARC459 (서열 번호: 71), ARC473 (서열 번호: 72), ARC522 (서열 번호: 73), ARC523 (서열 번호: 74), ARC524 (서열 번호: 75), ARC525 (서열 번호: 76), ARC532 (서열 번호: 77), ARC543 (서열 번호: 78), ARC544 (서열 번호: 79), ARC550 (서열 번호: 80), ARC551 (서열 번호: 81), ARC552 (서열 번호: 82), ARC553 (서열 번호: 83), ARC554 (서열 번호: 84), ARC657 (서열 번호: 85), ARC658 (서열 번호: 86), ARC672 (서열 번호: 87), ARC706 (서열 번호: 88), ARC913 (서열 번호: 89), ARC874 (서열 번호: 90), ARC954 (서열 번호: 91), ARC1537 (서열 번호: 92), ARC1730 (서열 번호: 93), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-C5 작용제는 서열 번호: 94, 95, 또는 96을 갖는 압타머이다.
특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 링커를 거쳐 폴리에틸렌 글리콜 모이어티에 접합된 서열 번호: 26의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 C5 특이적 압타머이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 약 10 kDa보다 큰 분자량, 특히 약 20 kDa, 더욱 구체적으로 약 30 kDa, 그리고 더욱 구체적으로 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 링커를 거쳐 압타머의 5' 단부에 접합된다. 일부 구체예에서, 5' 단부에 접합된 PEG는 약 40 kDa 분자량의 PEG이다. 특정 구체예에서, 약 40 kDa PEG는 분지된 PEG이다. 일부 구체예에서, 분지된 약 40 kDa PEG는 1,3-비스(mPEG-[약 20 kDa])-프로필-2-(4'-부타미드)이다. 다른 구체예에서, 분지된 약 40 kDa PEG는 2,3-비스(mPEG-[약 20 kDa])-프로필-1-카르바모일이다.
특정 구체예에서, C5 특이적 압타머는 아래에 진술된 구조를 갖는 화합물, ARC187: 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 압타머 = fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmGmGfCGfCfUmGmAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCf CfUmGfCmG-3T (서열 번호: 26)이고
여기서 fC 및 fU = 2'-플루오르 뉴클레오티드이고, 그리고 mG 및 mA = 2'-OMe 뉴클레오티드이고, 그리고 모든 다른 뉴클레오티드는 2'-OH이고, 그리고 여기서 3T는 반전된 데옥시 티미딘을 지시한다. 일부 구체예에서, 상기 구조의 각 20 kDa mPEG는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
다른 특정 구체예에서, C5 특이적 압타머는 아래에 진술된 구조를 갖는 화합물, ARC1905:
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 압타머 =
fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmGmGfCGfCfUmGmAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCf CfUmGfCmG-3T (서열 번호: 26)이고
여기서 fC 및 fU = 2'-플루오르 뉴클레오티드이고, 그리고 mG 및 mA = 2'-OMe 뉴클레오티드이고, 그리고 모든 다른 뉴클레오티드는 2'-OH이고, 그리고 여기서 3T는 반전된 데옥시 티미딘을 지시한다. 일부 구체예에서, 상기 구조의 각 20 kDa mPEG는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
다른 구체예에서, 항-C5 작용제는 전령 RNA로부터 단백질 번역을 저해함으로써 또는 상응하는 C5 mRNA의 분해를 표적으로 함으로써 C5 저해를 산출하는, C5에 표적화된 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임이다.
또 다른 구체예에서, 항-C5 작용제는 항-C5 RNA 간섭 (RNAi) 구조체이다. C5 보체 단백질에 대항하여 RNAi를 산출하는데 유용한 일정한 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 길이에서 30개 염기쌍보다 적고, 그리고 리보핵산의 약 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18 또는 17개 염기쌍을 포함하고 보체 C5 단백질, 특히 인간 보체 C5 단백질의 mRNA 서열에 실제적인 서열 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 임의선택적으로, dsRNA 올리고뉴클레오티드는 3' 오버행 단부를 포함할 수 있다. 무제한적 예시적인 2-뉴클레오티드 3' 오버행은 임의의 유형의 리보뉴클레오티드 잔기로 구성되고, 그리고 심지어 2'-데옥시티미딘 잔기로 구성될 수도 있는데, 이것은 RNA 합성의 비용을 낮추고, 그리고 세포 배양 배지에서 및 형질감염된 세포 내에서 siRNA의 뉴클레아제 내성을 증강할 수 있다 (Elbashi et al., (2001) Nature, 411 : 494-8 참고).
안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 다른 작용제
다른 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 다른 작용제는 볼로식시맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다 (Ramakrishnan et al. (2008) J Exp Ther Oncol. 5:273-86, 이것은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다).
일부 구체예에서, 복수의 압타머가 단일 비면역원성, 고분자량 화합물, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜 또는 PEG, 또는 친유성 화합물, 예를 들면, 글리세롤지질과 결합될 수 있다. 이들 압타머는 전체적으로 하나의 표적에 또는 상이한 표적에 대한 것일 수 있다. 화합물이 하나 이상의 PDGF 압타머를 포함하는 구체예에서, 표적, 예를 들면, PDGF 또는 VEGF와의 복수 결합 상호작용으로 인한 결합력에서 증가일 수 있다. 다른 추가의 구체예에서, 복수의 폴리알킬렌 글리콜, PEG, 글리세롤 지질 분자는 서로에 부착될 수 있다. 이들 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 압타머는 각 폴리알킬렌 글리콜, PEG, 또는 글리세롤 지질과 결합될 수 있다. 이것은 표적에 대한 각 압타머의 결합력에서 증가를 유발할 수 있다. 이에 더하여, PDGF에 대한 압타머, 또는 PDGF 및 폴리알킬렌 글리콜, PEG, 또는 글리세롤 지질과 결합된 상이한 표적에 대한 압타머가 있는 구체예에서, 약물 역시 폴리알킬렌 글리콜, PEG, 또는 글리세롤 지질과 결합, 예를 들면 공유 결합될 수 있다. 따라서 화합물은 링커로서 역할하는 폴리알킬렌 글리콜, PEG, 또는 글리세롤 지질로, 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 링커로 약물의 표적화된 전달을 제공할 것이다.
압타머는 5' 단부에서 5'-5' 반전된 뉴클레오시드 캡 구조 및/또는 3' 단부에서 3'-3' 반전된 뉴클레오시드 캡 구조로 5'-캡핑되고 및/또는 3'-캡핑될 수 있다. 여러 구체예에서, 길항제 A, 길항제 B, 길항제 C, 길항제 D, 페갑타닙, 베바시라닙 및 Sirna-027은 5' 또는 3' 단부-캡핑된다.
안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법
본 발명은 본원에서 설명된 안과적 질환과 장애 중에서 한 가지가 포함되지만 이들에 한정되지 않는 안과적 질환과 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 방법과 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법은 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킨다. 일부 구체예에서, 본원에서 개시된 방법은 개체에서 추가 시력 상실을 예방하거나 또는 이의 속도를 지연시킨다.
일부 구체예에서, VEGF 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 항-C5 작용제와 합동으로 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 단독, VEGF 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 단독 또는 항-C5 작용제 단독의 투여보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킨다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, 항-C5 작용제의 투여는 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 있어서 상승 효과를 갖는다. 가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 둘 모두를 투여하는 부가 효과보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에 따라, 단독으로 또는 VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제와 합동으로 길항제 A의 투여, 예를 들면, 치료 또는 투약 섭생은 앞서 설명된 방법에 따라, 단독으로 또는 VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제와 합동으로 길항제 A의 투여보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킨다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법과 조성물 중에서 한 가지는 특정 개체에서 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 이용된다. 가령, 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에 따라 치료된 개체는 질환 또는 장애에 대한 그들의 이전 치료, 치료되는 그들의 질환 또는 장애의 특정한 현시, 및/또는 다른 특징에 기초하여 규정되거나 또는 확인된다. 한 구체예에서, 개체는 규정된 표현형 또는 병력을 갖는다.
따라서, 본원에서 설명된 방법 중에서 한 가지는 예로서, 개체가 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 VEGF 길항제가 이전에 투여되었는지를 또는 개체가 이전에 VEGF 길항제로 단일요법에 실패하였는지를 결정함으로써, 예를 들면, 개체 또는 그의 건강관리 제공자를 탐문함으로써, 또는 개체의 병력을 검토함으로써, 치료되는 개체를 확인하는 것을 더욱 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 개체는 VEGF 길항제가 이용되는 임의의 안구 질환 또는 장애에 대해, 또는 본원에서 설명된 안구 질환 또는 장애 중에서 한 가지 (가령, 습성-유형 AMD)에 대해 VEGF 길항제 또는 항-VEGF 단일요법으로 이전에 치료되었다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 방법과 조성물은 항-VEGF 내성이고, 항-VEGF 단일요법이 이전에 투여되었거나 또는 이것으로 치료되었고, 항-VEGF 단일요법에 반응하지 않거나 또는 이것에 우호적으로 또는 적합하게 반응하지 않았고, 및/또는 VEGF 길항제로 단일요법에 실패했던 개체에서 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 단일요법에 실패한 개체는 항-VEGF 내성이고, 보체-매개된 염증을 갖고, 및/또는 항-VEGF 단일요법에 적합하게 반응하지 않았다. 한 구체예에서, VEGF 길항제로 단일요법에 실패한 개체는 VEGF 길항제로 치료 또는 투여 후 불량한 시각적 또는 해부학적 결과를 경험한 개체이다. 한 구체예에서, 개체는 항-VEGF 단일요법 이후에, 향상된 시력을 전시하지 않았거나 또는 감소된 시력을 전시하였다.
일정한 구체예에서, 개체는 항-VEGF 단일요법 이후에 개체의 시력 상실에 의해 또는 개체의 유의미한 시력 증가의 결여에 의해 결정될 때, 항-VEGF 단일요법에 반응하지 않거나 또는 이것에 우호적으로 또는 적합하게 반응하지 않았다. 한 구체예에서, 항-VEGF 단일요법 이후에 개체의 유의미한 시력 증가의 결여는 시력 검사의 표준화된 차트, 예를 들면, 당뇨성 망막병증 연구를 위한 초기 치료 차트 ("ETDRS 차트")의 하나 또는 그 이상, 일부 구체예에서 3개 또는 그 이상, 그리고 일부 구체예에서 15개 또는 그 이상의 문자를 판독하는 능력의 개체 상실에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 시력 검사는 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS), Manual of Operations, Baltimore: ETDRS Coordinating Center, University of Maryland에서 설명된 바와 같다. National Technical Information Service, 5285 Port Royal Road, Springfield, VA 22161; 수탁 번호 PB85 223006/AS; Ferris et al., Am J Ophthalmol 94:91-96, 1982; 또는 본원에서 설명된 바와 같이 실시예 4로부터 가용. 일부 구체예에서, 시력 검사는 http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&match=all로부터 가용한 하나 또는 그 이상의 차트, 예를 들면, ETDRS 시력 차트 1, 2 및/또는 R을 이용한다.
다른 구체예에서, 항-VEGF 단일요법 이후에 개체의 시력 상실은 기준선으로부터 시력 검사의 표준화된 차트, 예를 들면, ETDRS 차트의 하나 또는 그 이상, 일부 구체예에서 3개 또는 그 이상의 문자 또는 라인을 판독하는 능력의 개체 상실에 의해 결정된다. 한 구체예에서, 항-VEGF 단일요법 이후에 개체의 유의미한 시력 증가의 결여는 기준선으로부터 시력 검사의 표준화된 차트, 예를 들면, ETDRS 차트의 추가적인 하나 또는 그 이상, 일부 구체예에서 3개 또는 그 이상, 그리고 일부 구체예에서 15개 또는 그 이상의 문자를 판독하는 개체의 능력 없음에 의해 결정된다. 다른 구체예에서, 항-VEGF 단일요법 이후에 개체의 유의미한 시력 증가의 결여는 기준선으로부터 시력 시험의 표준화된 차트, 예를 들면, ETDRS 차트의 추가적인 하나 또는 그 이상, 일부 구체예에서 3개 또는 그 이상의 라인을 판독하는 개체의 능력 없음에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 개체의 시력 상실 또는 유의미한 시력 증가의 결여는 개체의 시력 상실 또는 불량한 치료 반응의 해부학적 징후, 예를 들면, 지속 누출, 증가된 출혈, 지속 또는 증가된 망막 색소 상피 (RPE) 박리, 혈관신생 활성의 징후, 또는 혈관신생의 증가 또는 비정상적인 매트릭스 또는 섬유증의 증가된 침적에 의해 결정된다. 특정 구체예에서, 개체의 시력 상실 또는 유의미한 시력 증가의 결여는 치료의 개시 이후에 12 주 또는 24 주에서 결정된다.
일정한 구체예에서, 개체는 VEGF 길항제, 예를 들면, 항-VEGF 단일요법에 항-VEGF-내성이다. 한 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 유발하지 못했거나; 안과적 질환 또는 장애의 단지 일시적인 치료 또는 예방만을 유발하고 상기 개체가 안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 추가적으로 필요하도록 만들었거나; 또는 개체의 시력 감퇴를 유발하고 상기 개체가 안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 추가적으로 필요하도록 만든 VEGF 길항제, 예를 들면, 항-VEGF 단일요법으로 이전에 투여되었으면, 항-VEGF 내성이다.
다른 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 항-VEGF 치료제, 예를 들면, 항-VEGF 단일요법으로 이전에 치료되거나 또는 투여되고, 그리고 임의의 시력 증가를 달성하는데 실패하거나 또는 시력 감퇴를 경험하였으면, 항-VEGF 내성이다. 일부 구체예에서, 개체는 항-VEGF 치료에 적합하게 반응하지 않았다. 한 구체예에서, 개체는 1 년 또는 그 이상 동안 항-VEGF 치료제가 투여되었다. 일부 이런 구체예에서, 개체는 습성 AMD에 대한 치료가 필요하다.
따라서, 본 발명은 개체, 예를 들면, VEGF 길항제로 단일요법에 실패한 (가령, 항-VEGF 내성이고, 보체-매개된 염증을 갖고, 및/또는 항-VEGF 단일요법에 적합하게 반응하지 않은) 개체에서 습성 AMD를 치료하거나, 예방하거나, 또는 안정시키기 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 이들 방법은 개체가 항-VEGF 단일요법으로 이전에 투여되거나 또는 치료되었는지를 결정하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항-VEGF 단일요법은 단지 한 가지 또는 그 이상의 VEGF 길항제의 투여를 의미한다. 일정한 구체예에서, 항-VEGF 단일요법은 안과적 질환 또는 장애, 예를 들면, 습성 AMD를 치료하기 위해 특이적으로 적합된 작용제가 아닌 다른 약물의 임의선택적 투여를 포함한다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법과 조성물은 치료-미경험인 개체에서 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 안과적 질환 또는 장애에 대해 이전에 치료되지 않았다면 치료-미경험이다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 VEGF 길항제 또는 항-VEGF 단일요법으로 이전에 투여되거나 또는 치료되지 않았다면 치료-미경험이다 ("항-VEGF-치료-미경험"). 특정 구체예에서, 이들 방법은 예로서, 개체 또는 그 또는 그녀의 건강관리 제공자를 탐문함으로써, 또는 개체의 병력을 검토함으로써, 이러한 개체가 안과적 질환 또는 장애에 대해 이전에 치료되었는지 또는 VEGF 길항제 또는 항-VEGF 단일요법이 투여되었는지를 결정하는 것을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 항-VEGF 단일요법은 단지 한 가지 또는 그 이상 VEGF 길항제의 투여를 의미한다. 일정한 구체예에서, 항-VEGF 단일요법은 안과적 질환 또는 장애, 예를 들면, 습성 AMD를 치료하기 위해 특이적으로 적합된 작용제가 아닌 다른 약물의 임의선택적 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 AMD (가령, 습성 AMD)에 대해 이전에 치료되지 않았다면 치료-미경험이다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 어느 한쪽 눈에서 AMD (가령, 습성 AMD)에 대해 이전에 치료되지 않았거나, 또는 이전 치료를 받지 않았으면 치료-미경험이다. 또 다른 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 비타민과 무기질의 하나 또는 그 이상의 경구 보충제를 제외하고, AMD (가령, 습성 AMD; 가령, 어느 한쪽 눈에서)에 대해 이전에 치료되지 않았거나, 또는 이전 치료를 받지 않았으면 치료-미경험이다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 AMD (가령, 습성 AMD)의 치료에 이용된 치료적 작용제가 이전에 투여되지 않았다면 치료-미경험이다.
일정한 구체예에서, 개체는 보체-매개된 염증을 갖는다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-VEGF 내성이고 보체-매개된 염증을 갖는다. 일정한 구체예에서, 보체-매개된 염증은 개체의 눈에서 존재한다. 일정한 구체예에서, 보체-매개된 염증은 항-VEGF 단일요법으로 이전 투여로부터 발생한다. 다른 구체예에서, 개체는 보체-매개된 염증을 앓거나 또는 이것으로 진단되었다. 또 다른 구체예에서, 개체는 항-VEGF 단일요법에 적합하게 반응하지 않았고, 그리고 보체-매개된 염증을 앓거나 또는 이것으로 진단되었다. 일정한 구체예에서, 보체-매개된 염증은 유전 선별검사 방법을 이용하여 개체에서 진단된다. 이런 유전 선별검사 방법은 당업자에게 공지되어 있고 보체 유전자, 예를 들면, 보체 인자 H (CFH), CFI, CFHR5, 그리고 MCP, BF, 그리고 C2 유전자에서 돌연변이에 대한 선별검사를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법과 조성물은 안과적 질환 또는 장애로 새로 진단된 개체에서 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 개체는 이러한 개체가 안과적 질환 또는 장애에 대해 이전에 진단되지 않았으면, 새로 진단된다. 일부 구체예에서, 개체는 연령-관련된 황반 변성으로 새로 진단된다. 일부 구체예에서, 개체는 건성 연령-관련된 황반 변성으로 새로 진단된다. 일부 구체예에서, 개체는 습성-유형 AMD로 새로 진단된다. 특정 구체예에서, 이들 방법은 예로서, 개체 또는 그 또는 그녀의 건강관리 제공자를 탐문함으로써, 또는 개체의 병력을 검토함으로써, 이러한 개체가 안과적 질환 또는 장애에 대해 이전에 진단되었는지를 결정하는 것을 더욱 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법과 조성물은 혈관신생 장애인 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명의 다른 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 망막 부종을 유발한다. 치료되거나 또는 예방될 수 있는 예시적인 안과적 질환 또는 장애가 본원에서 설명된다.
연령-관련된 황반 변성의 치료 또는 예방
한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법 또는 조성물 중에서 한 가지에 의해 치료되거나 또는 예방되는 안과적 질환 또는 장애는 연령-관련된 황반 변성이다. 황반 변성과 연관될 수 있는 시력 변화는 암슬러 그리드를 이용하여 검출된 왜곡 및/또는 맹점 (암점), 어둠 적응에서 변화 (막대 세포 건강의 진단), 칼라 해석에서 변화 (추상 세포 건강의 진단), 또는 시력에서 감소를 포함한다. 연령-관련된 황반 변성의 실례는 비혈관신생 ("건성"으로서 또한 알려져 있음) 및 혈관신생 ("습성" 또는 "삼출성"으로서 또한 알려져 있음) 황반 변성이다.
한 구체예에서, 건성 연령-관련된 황반 변성은 결정강의 형성과 연관된다. 한 구체예에서, 건성 황반 변성을 치료하거나 예방하는 것은 망막 색소 상피 및/또는 맥락막모세관으로서 알려져 있는 근원적인 맥관구조의 이상을 치료하거나 예방하는 것을 포괄한다. 망막 색소 상피의 비정상의 실례는 지도모양 위축, 비-지도모양 위축, 초점 색소침착저하, 그리고 초점 과다색소침착을 포함한다. 다른 구체예에서, 습성 연령-관련 황반 변성을 치료하거나 예방하는 것은 맥락막 혈관신생 또는 색소 상피 박리를 치료하거나 예방하는 것을 포괄한다.
한 구체예에서, 본 발명은 습성 연령-관련 황반 변성을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양상은 개체에서 맥락막 혈관신생 복합체를 치료하거나, 예방하거나, 또는 저해하기 위한, 예를 들면, 맥락막 혈관신생 복합체의 형성 또는 성장을 저해하기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 맥락막 혈관신생을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 맥락막 혈관신생은 황반하 맥락막 혈관신생이다. 일부 구체예에서, 황반하 맥락막 혈관신생은 연령-관련된 황반 변성에 기인한다. 한 구체예에서, 황반하 맥락막 혈관신생은 삼출성 유형 AMD에 이차적이다. 다른 구체예에서, 황반하 맥락막 혈관신생은 삼출성 유형 AMD를 앓는 개체에서 존재하고, 그리고 다른 구체예에서, 황반하 맥락막 혈관신생은 삼출성 유형 AMD를 갖지 않는 개체에서 존재한다. 일부 구체예에서, 황반하 맥락막 혈관신생은 황반의 염증성, 외상성, 근시성, 특발성 또는 신생물 고통에 이차적이다.
일부 구체예에서, 습성 연령-관련 황반 변성은 이의 맥락막 혈관신생 (CNV)의 모습에 따라, 형광 혈관조영술로서 알려져 있는 혈관조영술에 의해 결정될 때, 고전적, 잠재적 또는 혼합된 (고전적 및 잠재성) CNV 유형으로 분류된다. 고전적, 잠재적 또는 혼합된 (고전적 및 잠재성) CNV 분류는 플루오레세인 혈관조영술에 의해 사정될 때, 염색제 출현의 시간, 강도와 선명도 수준, 그리고 CNV로부터 누출에 기초될 수 있다. 일부 구체예에서, 개체는 고전적 CNV (가령, 순수한 고전적) 또는 혼합된 CNV (두드러지게 또는 최소한으로 고전적 CNV)를 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 잠재적 CNV (가령, 순수한 잠재적 CNV)를 앓는다.
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 고전적 CNV 또는 잠재적 CNV를 치료하거나 예방하는데 있어서 상승 효과를 가질 수 있다. 가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 부가 효과보다 큰 정도까지 시력을 향상시키거나 또는 시력을 안정시킬 수 있다. 다른 실례에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 또는 VEGF 길항제의 투여보다 큰 정도까지 CNV를 감소시키거나 또는 CNV의 성장을 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 또는 VEGF 길항제의 투여에서 타임프레임 또는 용량과 비교하여, 더욱 짧은 타임프레임에서 또는 더욱 낮은 용량 또는 빈도로 CNV를 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 부가 효과보다 큰 정도까지 CNV를 감소시키거나 또는 CNV의 성장을 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여에서 부가적 타임프레임, 용량 또는 빈도와 비교하여, 더욱 짧은 타임프레임에서 또는 더욱 낮은 용량 또는 빈도로 CNV를 감소시킬 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 비삼출성 유형 ("건성 유형") AMD를 치료하거나, 예방하거나, 또는 안정시키기 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 항-C5 작용제, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제의 조합, 또는 항-C5 작용제 및 VEGF 길항제의 조합은 각각, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 항-C5 작용제, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제의 조합, 또는 항-C5 작용제 및 VEGF 길항제의 조합의 투여에 앞서 개체의 결정강 수준과 비교하여, 결정강의 대략 동일한 수준을 유지하거나 또는 결정강의 수준 (가령, 양, 크기, 숫자, 구역 및/또는 형태) (가령, 크기, 숫자, 구역 및/또는 형태)을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 특정 구체예에서, 결정강의 수준은 최소한 또는 약 5%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 20%, 최소한 또는 약 30%, 최소한 또는 약 40%, 또는 최소한 또는 약 50% 감소된다.
일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 항-C5 작용제, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제의 조합, 또는 항-C5 작용제 및 VEGF 길항제의 조합은 비삼출성 유형 AMD의 지도모양 위축 (GA)으로의 진행을 저해하거나, 늦추거나, 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여된다. GA는 비삼출성 유형 AMD의 진행된 형태이다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 항-C5 작용제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 항-C5 작용제를 제공받지 않은 개체에서와 비교하여, 시간의 흐름에서 GA 병변의 성장 또는 구역을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 다른 구체예에서, 항-C5 작용제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 항-C5 작용제 및/또는 VEGF 길항제를 제공받지 않은 개체에서와 비교하여 시간의 흐름에서 GA 병변의 성장 또는 구역을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 특정 구체예에서, 시간의 흐름에서 지도모양 위축 병변의 구역 또는 성장에서 변화는 최소한 또는 약 5%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 20%, 최소한 또는 약 30%, 최소한 또는 약 40%, 또는 최소한 또는 약 50% 감소된다. 지도모양 병변을 확인하고 이들의 크기를 사정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 자가형광 영상 및 광간섭 단층촬영술을 포함한다.
특정 구체예에서, 예로서 새로운 혈관이 위에 가로놓인 망막을 침입할 때, 비삼출성 AMD가 삼출성 AMD로 전환되는 개체가 치료된다. 본 발명은 막증식성 사구체신염 유형 II 질환에 이차적인 결정강 망막병증을 비롯하여, 보체-매개된 면역질환에 이차적인 결정강 망막병증을 치료하거나, 예방하거나, 또는 안정시키기 위한 방법을 더욱 제공한다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 항-C5 작용제 및/또는 VEGF 길항제는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 항-C5 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여에 앞서 망막 결정강의 수준과 비교하여, 막증식성 사구체신염 유형 II 질환 또는 삼출성-유형 AMD를 앓거나 또는 이것으로 진단된 개체에서 망막 결정강을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일정한 구체예에서, 결정강의 수준은 최소한 또는 약 5%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 20%, 최소한 또는 약 30%, 최소한 또는 약 40%, 또는 최소한 또는 약 50% 감소된다.
한 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 습성 AMD의 변이체인 폴립모양 맥락막 혈관병증 (PCV)이다.
맥락막 혈관신생과 연관된 질환의 치료 또는 예방
한 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 맥락막 혈관신생과 연관된 질환이다. 맥락막 혈관신생과 연관된 질환의 실례는 변성, 염증성, 외상성 또는 특발성 질환을 포함한다. 맥락막 혈관신생과 연관된 변성 장애를 치료하거나 예방하는 것은 또한, 유전변성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 포괄한다. 유전변성 장애의 실례는 난황상 황반 이영양증, 황반 안저 및 시신경 머리 결정강을 포함한다. 맥락막 혈관신생과 연관된 변성 질환의 실례는 근시 변성 또는 혈관모양 줄무늬를 포함한다. 일부 구체예에서, 맥락막 혈관신생과 연관된 염증성 장애를 치료하거나 예방하는 것은 눈 히스토플라스마증 증후군, 다병소성 맥락막염, 사행성 맥락막염, 톡소포자충증, 개회충증, 풍진, 보그트 고야나기 하라다 증후군, 베체트 증후군 또는 교감성 안염을 치료하거나 예방하는 것을 포괄한다. 일부 구체예에서, 맥락막 혈관신생과 연관된 외상성 장애를 치료하거나 예방하는 것은 강렬한 광응고에 의해 유발된 맥락막 파열 또는 외상성 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포괄한다.
증식성 망막병증의 치료 또는 예방
본 발명의 한 가지 특정 양상은 증식성 유리체망막병증 (PVR)을 치료하거나 예방하기 위한 방법과 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, PVR은 중등도 형태이다. 다른 구체예에서, PVR은 심각한 형태이다. 일부 구체예에서, PVR은 재발성 형태이다. 한 구체예에서, PVR을 앓는 개체는 또한, 망막 박리를 앓거나 또는 앓았고, 또는 이러한 개체는 망막 박리와 연관된 PVR, 또는 PVR 관련된 흉터형성 (가령, PVR로부터 발생하는 흉터형성, 예를 들면, 망막 흉터형성)을 앓는다. 일부 구체예에서, PVR은 예로서 표 2에서 도시된 바와 같이 망막의 형상 및 흉터 조직의 위치에 기초하여 특징화된다 (Lean J et al. Classification of proliferative vitreoretinopathy used in the silicone study. The Silicone study group. Ophthalmology 1989;96: 765-771을 참조한다). PVR의 이들 범주 또는 유형 중에서 한 가지가 본 발명에 따라 치료되거나 또는 예방될 수 있다.
PVR의 분류
유형 번호 수축의 유형 PVR의 위치 임상적 징후의 요약
1 국소 뒤쪽 스타폴드 (Starfold)
2 미만성 뒤쪽 뒤쪽 망막에서 합류성 불규칙한 망막 주름; 뒤쪽에서 끌어당겨진 망막의 나머지 부분; 시신경 원판은 가시적이지 않을 수도 있다
3 망막하 뒤쪽 망막의 원판 또는 "빨랫줄" 상승 주변에 "냅킨 고리"
4 원주 앞쪽 앞쪽 망막에서 불규칙한 망막 주름; 더욱 뒤쪽에서 일련의 방사상 주름; 안쪽으로 신장된 유리체 기저 내에 주변 망막
5 직각 앞쪽 뒤쪽 유리체의 삽입에서 망막의 부드러운 원주 주름
6 앞쪽 앞쪽 전방으로 끌어당겨진 뒤쪽 유리체의 삽입에서 망막의 원주 주름; 앞쪽으로 주변 망막의 도랑; 가능한 저긴장성으로 신장된 섬모체 돌기; 움츠린 홍채
PVR을 치료하기 위한 본 발명 방법은 PVR을 치료하는데 유용한 다른 작용제, 예를 들면, 코르티코스테로이드; 항신생물 약물, 예를 들면, 5-플루오로우라실; 콜히친; 레티노이드; 헤파린; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제, 예를 들면, 제피티닙 또는 에를로티닙을 투여하는 것을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 증식성 망막병증, 예를 들면, PVR에 관련된 증식성 망막병증 (가령, 증식성 망막병증의 안구 현시를 치료하거나 예방하는), 예를 들면, 증식성 당뇨성 망막병증, 겸상적혈구 망막병증, 외상후 망막병증, 과다점성 증후군, 대동맥궁 증후군, 안구 허혈성 증후군, 경동맥 해면정맥 동루, 다발성 경화증, 망막 맥관염, 전신성 홍반성 루푸스, SS-A 자가항체를 동반한 세동맥염, 급성 다병소성 출혈성 맥관염, 감염으로부터 발생하는 맥관염, 베체트병으로부터 발생하는 맥관염, 사르코이드증, 응고병증, 겸상적혈구화 이상혈색소증, AC와 C-β 지중해빈혈, 소혈관 유리질증, 색소실조증, 이일즈 병, 분지 망막 동맥 또는 정맥 폐색, 서리 가지 혈관염, 특발성 망막 맥관염, 동맥류, 시신경망막염, 망막 색전형성, 미숙아 망막병증, 포도막염, 평면부염, 급성 망막 괴사, 버드샷 망막맥락막증, 오래된 망막 박리, 맥락막 흑색종, 방사 망막병증, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 유전된 망막 정맥 염주, 망막층간분리증, 망막 색소변성, 또는 상염색체 우성 유리체망막맥락막병증을 치료하거나 예방하기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 양상은 증식성 망막병증 또는 PVR을 유발하는 원인인 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법이다. 한 구체예에서, 망막후 박리 (가령, PVR을 유발하거나 발생시키는)가 치료되거나 또는 예방된다. 다른 구체예에서, 증식성 당뇨성 망막병증 (가령, PVR을 유발하거나 발생시키는) 또는 겸상적혈구 망막병증 (가령, PVR을 유발하거나 발생시키는)뿐만 아니라 이들 장애 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 유발된 흉터형성이 치료되거나 또는 예방된다.
녹내장의 치료 또는 예방
한 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 녹내장이다. 한 구체예에서, 녹내장은 개방각 녹내장, 원발성 개방각 녹내장, 이차성 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 당뇨병과 연관되는 녹내장, 당뇨성 망막병증과 연관되는 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 협각 녹내장 또는 급성 녹내장이다.
신생물의 치료 또는 예방
한 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 신생물이다. 신생물의 실례는 안검 종양, 결막 종양, 맥락막 종양, 홍채 종양, 시신경 종양, 망막 종양, 침윤성 안구내 종양 또는 안와 종양을 포함한다. 안검 종양의 실례는 기저 세포 암종, 편평상피 암종, 피지샘 암종, 악성 흑색종, 모세 혈관종, 한선낭종, 모반 또는 지루성 각화증을 포함한다. 결막 종양의 실례는 결막 카포시 육종, 편평상피 암종, 결막의 상피내 종양, 안구상 유피종, 결막의 림프종, 흑색종, 검열반, 또는 익상편을 포함한다. 맥락막 종양의 실례는 맥락막 모반, 맥락막 혈관종, 전이성 맥락막 종양, 맥락막 골종, 맥락막 흑색종, 섬모체 흑색종 또는 Ota의 모반을 포함한다. 홍채 종양의 실례는 앞쪽 포도막 전이, 홍채 낭포, 홍채 멜라닌세포종, 홍채 흑색종, 또는 홍채의 진주 낭포를 포함한다. 시신경 종양의 실례는 시신경 멜라닌세포종, 시신경 덮개 수막종, 시신경에 영향을 주는 맥락막 흑색종, 또는 시신경병증을 동반한 원주유두상 전이를 포함한다. 망막 종양의 실례는 망막 색소 상피 (RPE) 비대, RPE 선종, RPE 암종, 망막모세포종, 또는 RPE의 과오종을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 망막 색소 상피 (RPE) 또는 신경아교 세포를 저해하기 위한, 예를 들면, RPE 또는 신경아교 세포의 이주를 저해하기 위한 방법을 제공한다. 침윤성 안구내 종양의 실례는 만성 림프성 백혈병, 침윤성 맥락막병증, 또는 안구내 림프종을 포함한다. 안와 종양의 실례는 눈물샘의 선양 낭성 암종, 안와의 해면상 혈관종, 안와의 림프관종, 안와 점액낭종, 안와 가성종양, 안와 횡문근육종, 아동기의 안구주위 혈관종, 또는 경화성 안와 가성종양을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 폰 히펠 린다우 (VHL) 질환을 치료하거나 예방하기 위한 (가령, VHL 질환과 연관된 시력 상실을 치료하거나 예방하기 위한) 방법이다. 일부 구체예에서, VHL 질환은 종양에 의해 특징화된다. 종양은 악성 또는 양성일 수 있다. 다른 구체예에서, VHL과 연관된, 눈 (가령, 안구 종양) 또는 낭포 (가령, 안구 낭포)에서 양성 또는 악성 종양이 치료되거나 또는 예방된다. 일부 구체예에서, 종양은 혈관모세포종이다. 일부 구체예에서, 종양은 폰 히펠 혈관종 또는 망막 모세 혈관종 (가령, 방유두 혈관종)이다.
일부 구체예에서, VHL 질환을 앓는 개체는 단백질 "pVHL"의 결핍을 갖는다.
일부 구체예에서, VHL 질환은 심각하다 (가령, 심각한 VHL 질환을 앓는 개체는 예로서, 병변이 레이저 또는 냉동요법으로 손상될 수 있는 유의미한 신경 구조 (가령, 시신경, 황반, 시신경유두황반 다발) 위에 또는 이것에 인접하게 체류하기 때문에, 비-약리학적 양상 (가령, 레이저 또는 냉동요법)으로 효과적으로 치료될 수 없는 병변을 갖는다).
일부 구체예에서, VHL 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법은 VHL의 안구 또는 비-안구 현시 (가령, 신장, 부신, 췌장, 뇌, 척수, 내이, 부고환, 또는 광인대의 양성 또는 악성 신생물 또는 낭포)를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 치료되는 개체는 VHL 질환 또는 망막 모세 혈관종 (RCH), 척추 또는 소뇌 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 복수 췌장 낭포, 부고환 또는 광인대 낭선종, 복수 신장 낭포, 그리고 신장 세포 암종 중에서 하나 또는 그 이상의 가족력을 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 60세 이전에, 하나 또는 그 이상의 RCH, 척추와 소뇌 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 복수 췌장 낭포, 부고환 또는 광인대 낭선종, 복수 신장 낭포, 또는 신장 세포 암종을 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 망막 또는 뇌의 2개 또는 그 이상 혈관모세포종 또는 내장 현시와 관련하여 단일 혈관모세포종, 예를 들면, 신장 또는 췌장 낭포; 신장 세포 암종; 부신 또는 부신외 크롬친화세포종; 내림프낭 종양; 부고환 또는 광인대의 유두상 낭선종; 또는 췌장의 신경내분비 종양을 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 VHL 유전자에서 질환 유발 생식계열 돌연변이를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 활성, 예를 들면, 연관된 망막내 또는 망막하 삼출 또는 지질 침적 (이것은 진행 중인 혈관 기능부전증을 반영할 수 있고, 그리고 이전 치료 이후에 또는 공존성 망막 견인에 이차적인 잔여 변화를 반영하지 않는다); 기저부 사진술 또는 플루오레세인 혈관조영술 (FA)에 의해 사정될 때 이전 시점과 비교하여 종양의 증가된 크기; 기저부 사진술 또는 FA에 의해 사정될 때, 이전 치료에 이차적이지 않은 연관된 망막내, 망막하, 또는 망막전 출혈; 새로운 주입기 맥관의 출현 또는 이전 시점과 비교하여 현존하는 주입기 맥관의 더욱 많은 팽창 또는 비틀림; 및/또는 이런 조사 결과를 잠재적으로 책임지는 다른 안구 특질의 부재에서, 유리질 삼출을 지시하는 유리질 세포 또는 연무를 전시하는 RCH를 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 크기, 뒤쪽 위치, 전통적인 요법에 불량한 이전 반응, 또는 다른 인자 때문에, 냉동요법 또는 열 레이저를 이용하여 쉽게 치료가능하지 않은 RCH를 앓는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 VHL의 합병증, 시각 기능장애 (가령, VHL로부터), 또는 VHL의 섬유성 합병증 (가령, 섬유성 수막종)을 치료하거나 예방하는데 이용된다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 유관속 증식 및 상망막 막 형성과 종종 연관되는 미세한, 표재성, 방유두 맥관을 포함하는 혈관 증식으로서 VHL의 현시를 치료하는데 이용된다.
흉터형성 또는 섬유증의 치료 또는 예방
본 발명의 다른 양상은 흉터형성 또는 섬유증 (가령, 흉터형성 또는 섬유증이 망막의 황반 영역 아래에 있다)을 치료하거나, 저해하거나 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 흉터형성은 유관속 흉터 (가령, 망막에서)이다. 일부 구체예에서, 섬유증은 간, 폐 또는 신장 섬유증이다. 일부 구체예에서, 섬유증은 안구 섬유증이다. 일부 구체예에서, 섬유증은 망막하 섬유증 (가령, 혈관신생 AMD와 연관된)이다. 일부 구체예에서, 망막하 섬유증은 혈관신생 AMD와 연관되지 않는다. 일부 구체예에서, 섬유증은 황반하 섬유증이다. 일부 구체예에서, 황반하 섬유증은 망막 위축을 동반한다. 일부 구체예에서, 황반하 섬유증 또는 망막하 섬유증은 VEGF 길항제, 예를 들면, 항-VEGF 단일요법의 투여 후 발달한다.
일부 구체예에서, 흉터형성은 녹내장 수술로부터 발생하거나, 또는 녹내장 수술, 예를 들면, 섬유주절제술, 여과 수술 (가령, 부분적인 두께 여과 수술), 녹내장 여과 절차, 최소 침습성 녹내장 수술, 녹내장 판막 이식물 수술, 녹내장 관선 수술, 녹내장 튜브 션트 배치, 녹내장 스텐트 배치, 또는 합동된 백내장과 녹내장 수술을 뒤따른다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 녹내장 수술 (가령, 흉터 관련된 증식을 유발할 수 있다)에 관련된 또는 이것으로부터 발생하는 흉터형성을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 흉터형성은 망막하 흉터형성이다. 일부 구체예에서, 흉터형성은 맥락막 혈관신생 퇴행 이후에 발생하는 망막하 흉터형성이다.
특정 구체예에서, 망막하 섬유증을 치료하거나, 저해하거나 또는 예방하기 위한 (가령, 망막하 섬유증의 형성을 감소시키기 위한) 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 효과량을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 AMD (가령, 습성 AMD)를 앓거나 또는 이것으로 진단된다. 일부 구체예에서, 개체는 진행된 습성 AMD를 앓거나 또는 이것으로 진단된다.
다른 안과적 질환과 장애의 치료 또는 예방
일정한 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 백내장 (가령, 연령-관련된 백내장), 당뇨병성 황반 부종, 황반 모세관확장증 (가령, 유형 1 또는 2 황반 모세관확장증), 위축성 황반 변성, 맥락망막병증 (가령, 중심 장액성 맥락망막병증), 망막 염증성 혈관병증, 병리학적 망막 혈관형성, 연령-관련된 황반병증, 망막모세포종, 탄력섬유성 가황색종, 유리체망막 질환, 맥락막 망막하 혈관신생, 중심 장액성 맥락망막병증, 허혈성 망막병증, 고혈압성 망막병증 또는 당뇨성 망막병증 (가령, 비증식성 또는 증식성 당뇨성 망막병증, 예를 들면, 황반 부종 또는 황반 허혈), 미숙아 망막병증 (가령, 발달하는 망막을 뒷받침하는 혈관상에서 혈관의 비정상적인 성장과 연관된), 정맥 폐쇄성 질환 (가령, 망막 정맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색), 동맥성 폐쇄성 질환 (가령, 분지 망막 동맥 폐색 (BRAO), 중심 망막 동맥 폐색 또는 안구 허혈성 증후군), 중심 장액성 맥락망막병증 (CSC), 낭모양 황반 부종 (CME) (가령, 중심 망막 또는 황반에 영향을 주거나, 또는 백내장 수술 후), 망막 모세관확장증 (가령, 망막 맥관의 팽창과 비틀림 및 복수 동맥류의 형성, 특발성 JXT, Leber의 속립성 동맥류, 또는 코츠병에 의해 특징화됨), 동맥성 대혈관류, 망막 혈관종증, 방사선유발 망막병증 (RIRP), 또는 피부홍조 홍채 (가령, 신생혈관 녹내장의 형성, 당뇨성 망막병증, 중심 망막 정맥 폐색, 안구 허혈성 증후군, 또는 만성 망막 박리와 연관된).
다른 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 겸상 적혈구병 (SCD), 빈혈, 또는 겸상적혈구 망막병증 (가령, 비혈관신생 또는 비증식성 안구 현시)이다. 일부 구체예에서, SCD와 연관된 혈관폐쇄성 현상 또는 용혈이 치료되거나 또는 예방된다. 일부 구체예에서, SCD의 안구 현시는 결막, 홍채, 망막, 또는 맥락막에서 혈관 폐색을 포함한다. 비혈관신생 또는 비증식성 안구 현시는 부드러운 맥관을 콤마-모양 단편으로 변환시키는 결막 혈관 폐색, 홍채 위축, 망막 "연어반" 출혈, 망막 색소 변화, 그리고 망막 맥관구조, 황반, 맥락막 및 시신경 원판의 다른 비정상을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 혈관신생 또는 증식성 안구 현시는 유리질 출혈, 망막 박리, 상망막 막을 야기하여 시력 상실을 유발할 수 있는 비정상적인 혈관 엽상체의 성장을 수반한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 다른 치료, 예를 들면, 투과열요법, 냉동요법, 레이저 광응고 또는 수술 (가령, 유리체절제술)을 수행하는 것을 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 안과적 질환 또는 장애는 주변 망막 혈관신생과 연관된 질환이다. 주변 망막 혈관신생과 연관된 질환의 실례는 허혈성 혈관병, 가능한 허혈을 동반한 염증성 질환, 색소실조증, 망막 색소변성, 망막층간분리증 또는 만성 망막 박리를 포함한다.
허혈성 혈관병의 실례는 증식성 당뇨성 망막병증, 분지 망막 정맥 폐색, 분지 망막 세동맥 폐색, 경동맥 해면상 누공, 겸상적혈구화 이상혈색소증, 비-겸상적혈구화 이상혈색소증, IRVAN 증후군 (특발성 망막 맥관염, 동맥류, 그리고 시신경망막염에 의해 특징화되는 망막 맥관염 장애), 망막 색전형성, 미숙아 망막병증, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 과다점성 증후군, 대동맥궁 증후군 또는 이일즈 병을 포함한다. 겸상적혈구화 이상혈색소증의 실례는 SS 이상혈색소증 및 SC 이상혈색소증을 포함한다. 비-겸상적혈구화 이상혈색소증의 실례는 AC 이상혈색소증 및 AS 이상혈색소증을 포함한다. 과다점성 증후군의 실례는 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 적혈구증가증 또는 골수증식성 장애를 포함한다.
일부 구체예에서, 가능한 허혈을 동반한 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 것은 전신병과 연관된 망막 맥관염, 감염체와 연관된 망막 맥관염, 포도막염 또는 버드샷 망막병증을 치료하거나 예방하는 것을 포괄한다. 전신병의 실례는 전신성 홍반성 루푸스, 베체트병, 염증성 장 질환, 사르코이드증, 다발성 경화증, 베게너 육아종증 및 결절성 다발동맥염을 포함한다. 감염체의 실례는 매독, 결핵, 라임병 또는 고양이 발톱병에 대한 병원체인 세균 병원체, 바이러스, 예를 들면, 헤르페스바이러스, 또는 기생충, 예를 들면, 개회충 (Toxocara canis) 또는 톡소포자충 (Toxoplasma gondii)을 포함한다. 포도막염의 실례는 평면부염 또는 Fuchs 포도막염 증후군을 포함한다.
치료적 또는 예방적 투여를 위한 조성물
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 더욱 포함하는 조성물, 예를 들면, 제약학적 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 각 치료적 작용제는 별개의 조성물에서 개체에 투여된다. 하지만, 다른 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 치료적 작용제가 동일한 조성물에서 개체에 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 및/또는 항-C5 작용제의 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 포함한다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 VEGF 길항제를 포함하는 다른 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 항-C5 작용제를 포함하는 다른 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 포함하는 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 항-C5 작용제를 포함하는 다른 조성물 역시 투여된다.
각 길항제의 투여는 안과적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 및/또는 항-C5 작용제의 양을 유발하는 임의의 적절한 수단일 수 있다. 각 길항제는 예로서, 적합한 담체 물질과 혼합될 수 있고, 그리고 일반적으로, 조성물의 전체 중량의 1-95중량%의 양으로 존재한다. 조성물은 안과, 경구, 비경구 (가령, 정맥내, 근육내, 피하), 직장, 경피, 코, 또는 흡입제 투여에 적합한 약형으로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 눈에서 직접적으로 주사에 적합한 형태이다. 조성물은 예로서, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁액, 유제, 용액, 하이드로겔을 비롯한 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 전달 장치, 좌약, 관장, 주사가능물질, 이식물, 스프레이, 점적제 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 하나 또는 그 이상의 길항제를 포함하는 조성물은 전통적인 제약학적 관례에 따라 조제될 수 있다 (가령, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds., J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-2002, Marcel Dekker, New York를 참조한다).
조성물은 한 유용한 양상에서, 비경구 (가령, 근육내, 복막내, 정맥내, 안구내, 유리체내, 안구후, 결막하, 건주하 또는 피하 주사 또는 이식에 의해) 또는 전신적으로 투여된다. 비경구 또는 전신 투여를 위한 제제는 무균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 또는 유제를 포함한다. 다양한 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충된 물, 식염수 등이 이용될 수 있다. 다른 적합한 운반제의 실례는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 젤라틴, 하이드로겔, 수소첨가된 나프탈렌, 그리고 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염을 포함한다. 이런 제제는 또한, 보조 물질, 예를 들면, 보존제, 적심제, 완충제, 유화제, 및/또는 분산제를 내포할 수 있다. 생체적합성, 생물분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 활성 성분의 방출을 제어하는데 이용될 수 있다.
대안으로, 조성물은 경구 섭취에 의해 투여될 수 있다. 경구 이용에 의도된 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라, 고체 또는 액체 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 약형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 그리고 과립을 포함한다. 일반적으로, 이들 제약학적 제조물은 비독성 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 내포한다. 이들은 예로서, 비활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 셀룰로오스, 전분, 인산칼슘, 인산나트륨, 카올린 등을 포함한다. 결합 작용제, 완충제, 및/또는 윤활제 (가령, 마그네슘 스테아르산염) 또한 이용될 수 있다. 정제와 알약은 부가적으로, 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 조성물은 임의선택적으로, 더욱 맛있는 제조물을 제공하기 위해 감미, 풍미, 착색, 방향, 그리고 보존 작용제를 내포할 수 있다.
안과 이용에 유용한 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합으로 하나 또는 그 이상의 길항제를 포함하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는 예로서, 비활성 희석제 또는 충전제 (가령, 수크로오스 및 소르비톨), 윤활제, 활택제, 그리고 부착방지제 (가령, 마그네슘 스테아르산염, 아연 스테아르산염, 스테아르산, 실리카, 수소첨가된 식물성 오일, 또는 활석)일 수 있다.
본 발명의 길항제는 정제 또는 다른 운반제에서 혼합될 수 있거나, 또는 분할될 수 있다. 한 가지 실례에서, 다른 길항제의 실제적인 부분이 내포된 길항제의 방출에 앞서 방출되도록, 한 길항제는 정제의 내측 상에 내포되고 다른 길항제는 외측 상에 존재한다. 원하는 경우에, 정제 형태에서 길항제가 약물 전달 장치를 이용하여 투여될 수 있다 (하기를 참조한다).
가령, 본 발명의 조성물은 눈 내로 유리체내 주사뿐만 아니라 결막하와 건주하 주사에 의해 안구내 투여될 수 있다. 다른 투여 루트는 경공막, 안구후, 복막내, 근육내, 그리고 정맥내를 포함한다. 대안으로, 조성물은 약물 전달 장치 또는 안구내 이식물을 이용하여 투여될 수 있다 (하기를 참조한다).
한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 또는 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008)는 30-게이지 또는 27-게이지 바늘로 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 0.5 인치 바늘이 이용된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 30-게이지 0.5 인치 바늘로 유리체내 투여되고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008)는 27-게이지 바늘로 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 50 μl (0.05 mL에서 1.5 mg)의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 30-게이지 0.5 인치 바늘로 유리체내 투여되고, 그리고 50 μl의 VEGF 길항제 (가령, 0.5 mg의 라니비주맙, 1.25 mg의 베바시주맙, 또는 2.0 mg의 아플리베르셉트)는 27-게이지 바늘로 유리체내 투여된다.
경구 투여를 위한 액체 약형은 제약학적으로 허용되는 유제, 용액, 현탁액, 시럽, 그리고 연성 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다. 이들 형태는 당분야에서 통상적으로 이용된 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 오일 매체를 내포할 수 있고, 그리고 또한, 어쥬번트, 예를 들면, 적심제, 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 조성물은 또한, 예로서 패치에 의해, 또는 혈관신생 장애에 감수성인 또는 이런 장애에 의해 영향을 받는 영역, 예를 들면, 표피 또는 눈에 직접적인 적용에 의해, 또는 이온이동법에 의해 국소 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 길항제를 포함하는 조성물에 대한 부형제에는 완충제, 비이온성 계면활성제, 보존제, 긴장성 작용제, 당, 아미노산, 그리고 pH-조정제가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 완충제에는 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 그리고 아세트산나트륨이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 비이온성 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 보존제에는 벤질 알코올이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 긴장성 작용제에는 염화나트륨, 만니톨, 그리고 소르비톨이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 당에는 α,α-트레할로스가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 아미노산에는 글리신 및 히스티딘이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 pH-조정제에는 염화수소산, 아세트산, 그리고 수산화나트륨이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, pH-조정제 또는 조정제들은 약 3 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 7, 또는 약 7 내지 약 7.5의 pH를 제공하는데 효과적인 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 조성물은 보존제를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 조성물은 항균제를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 조성물은 세균발육저지제를 포함하지 않는다. VEGF 길항제에 대한 적합한 부형제는 또한, U.S. 특허 번호 7,365,166에서 설명된 것들을 포함하고, 이의 내용은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
한 구체예에서, 조성물은 주사에 적합한 수성 용액의 형태이다. 한 구체예에서, 조성물은 주사에 적합한 수성 용액의 형태이다. 한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 완충제, pH-조정제, 그리고 주사용수를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 염화나트륨, 염화수소산, 그리고 수산화나트륨을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 VEGF 길항제, 완충제, 당, 비이온성 계면활성제, 그리고 주사용수를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 VEGF 길항제, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, α,α-트레할로스 건조물, 그리고 폴리소르베이트 20을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 VEGF 길항제, 완충제, pH-조정제, 긴장성 작용제, 그리고 주사에 적합한 물을 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 VEGF 길항제, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 염화나트륨, 염화수소산, 그리고 수산화나트륨을 포함한다. 한 구체예에서, VEGF 길항제는 페길화된 항-VEGF 압타머, 예를 들면, 페갑타닙 나트륨이다.
다른 구체예에서, VEGF 길항제는 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트 또는 ESBA1008이다. 본 발명은 이들 길항제의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 길항제는 충분히 염기성 기능기를 소유할 수 있는데, 이것은 다수의 무기 산과 유기 산 중에서 한 가지와 반응하여 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약학적으로-허용되는 산 부가염은 당분야에서 널리 공지된 바와 같이, 제약학적으로-허용되는 산으로부터 형성된다. 이런 염은 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) 및 The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth (ED.s), Verlag, Zurich (Switzerland) 2002에서 열거된 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이들은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
제약학적으로 허용되는 염의 실례는 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 사카라이드산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염, 파모산염, 페닐아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 아크릴레이트, 클로로벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 나프탈렌-2-벤조산염, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카르복실산염, 헥신-1,4-디카르복실산염, 카프르산염, 카프릴산염, 신나메이트, 글리콜산염, 헵타노에이트, 마뇨산염, 말산염, 히드록시말레인산염, 말론산염, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 프탈산염, 테트라프탈산염, 프로피올레이트, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 세바케이트, 수베르산염, p-브로모벤젠술폰산염, 클로로벤젠술폰산염, 에틸술폰산염, 2-히드록시에틸술폰산염, 메틸술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 나프탈렌-1,5-술폰산염, 자일렌술폰산염, 그리고 주석산염 염을 포함한다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 수화물을 포함하고, 그리고 또한, 산성 기능기, 예를 들면, 카르복실산 기능기 또는 수소 인산염 기능기, 그리고 염기를 갖는 본 발명의 길항제의 염을 지칭한다. 적합한 염기에는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 및 리튬의 수산화물; 알칼리성 토류 금속, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 다른 금속, 예를 들면, 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아, 그리고 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않은 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민, 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬), 예를 들면, 모노-; 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록실-저급 알킬)-아민, 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 그리고 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염이다. 다른 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 염은 퍼소듐 염이다.
본 발명은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 더욱 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명 조성물은 약 1 mL당 약 30.0 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 약 0.3 mg의 일염기성 인산나트륨 일수화물, 약 2.1 mg의 이염기성 인산나트륨 칠수화물 및 약 9.0 mg의 염화나트륨을 포함한다. 일부 구체예에서, 염화수소산 및/또는 수산화나트륨은 조성물의 pH를 조정하기 위해 필요에 따라 존재한다. 일부 구체예에서, pH는 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.5 또는 약 pH 6.0이다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 3% (w/v)의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 약 0.03% (w/v)의 일염기성 인산나트륨 일수화물, 약 0.2% (w/v)의 이염기성 인산나트륨 칠수화물, 약 0.9% (w/v)의 염화나트륨 및 약 95.9% (w/v)의 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 염화수소산 및/또는 수산화나트륨은 조성물의 pH를 조정하기 위해 필요에 따라 존재한다. 일부 구체예에서, pH는 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.5 또는 약 pH 6.0이다.
일정한 구체예에서, 조성물에서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 및/또는 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 0.002 mg/mL 내지 약 50 mg/mL이다. 일부 구체예에서, 조성물에서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 및/또는 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 100 mg/mL이거나 또는 이보다 적거나, 약 50 mg/mL보다 적거나, 약 40 mg/mL보다 적거나, 약 30 mg/mL보다 적거나, 약 25 mg/mL보다 적거나, 약 20 mg/mL보다 적거나, 약 15 mg/mL보다 적거나, 약 10 mg/mL보다 적거나, 또는 약 5 mg/mL보다 적다. 일정한 구체예에서, 조성물에서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 및/또는 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 0.3 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 0.3 내지 약 25 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 방법은 길항제 A 및 임의선택적으로, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 제약학적 조성물의 성분으로서 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (b) VEGF 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 포함하는 조성물을 제공한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 항-C5 작용제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 그리고 항-C5 작용제 중에서 하나 또는 그 이상을 안정시킨다. 일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제는 조성물 내에 존재하는 다른 활성제(들)의 활성에 부정적으로 영향을 주지 않는다. 특정 구체예에서, 조성물 내에 활성제, 예를 들면, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제 중에서 하나 또는 그 이상의 최소한 약 90%는 조성물이 약 2.0 ℃ 내지 약 8.0 ℃의 온도에서 최소한 약 12 주 동안 보관될 때 화학적으로 안정된다.
특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제는 새로운 화학적 실체의 형성을 유발하는 분해 또는 변형의 어떤 징후도 보여주지 않을 때 화학적으로 안정된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제는 예로서, 약 2.0 ℃ 내지 약 8.0 ℃의 온도에서 최소한 약 12 주 동안 보관될 때, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제의 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 70%, 최소한 약 80%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 또는 최소한 약 99%가 새로운 화학적 실체의 형성을 유발하는 분해 또는 변형의 어떤 징후도 보여주지 않을 때 화학적으로 안정된다.
일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008) 또는 ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 활성에 부정적으로 영향을 주지 않는다. 일정한 구체예에서, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008)는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 또는 ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 활성에 부정적으로 영향을 주지 않는다. 일정한 구체예에서, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 또는 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008)의 활성에 부정적으로 영향을 주지 않는다.
특정 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨 또는 ESBA1008, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 그리고 이들 조성물은 특정 pH에서 양쪽 활성제에 대하여 물리적으로 또는 화학적으로 안정되거나 또는 비경구 투여에 적합하다. 특정 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨 또는 ESBA1008 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 그리고 이들 조성물은 특정 pH에서 모든 활성제에 대하여 물리적으로 또는 화학적으로 안정되거나 또는 비경구 투여에 적합하다. 특정 구체예에서, 조성물은 조성물 내에 존재하는 모든 활성제, 다시 말하면, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 그리고 항-C5 작용제 (존재할 때)의 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 70%, 최소한 약 80%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 또는 최소한 약 99%가 칼라 또는 명료성의 시각 검사 시에, 또는 UV 광 산란에 의한 또는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 또는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의한 계측 시에, 응집, 침전 또는 변성의 어떤 징후도 보여주지 않을 때 물리적으로 안정된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (788) Particulate Matter in Injections, Revised Bulletin, Official October 1, 2011, The United States Pharmacopeial Convention에서 설명된 광 차폐 입자 계수 검사에 의해 계측될 때, 보관 후, 검출된 입자의 평균 숫자가 이들 입자가 직경 > 약 10 μm을 갖는 경우에 약 50 입자/mL를 초과하지 않고, 그리고 이들 입자가 직경 > 25 μm를 갖는 경우에 5 입자/mL를 초과하지 않으면, 물리적으로 안정된 것으로 고려된다.
특정 구체예에서, 조성물은 (788) Particulate Matter in Injections, Revised Bulletin, Official October 1, 2011, The United States Pharmacopeial Convention에서 설명된 현미경적 방법 입자 계수 검사에 의해 계측될 때, 보관 후, 검출된 입자의 평균 숫자가 이들 입자가 직경 > 10 μm을 갖는 경우에 50 입자/mL를 초과하지 않고; 이들 입자가 직경 > 25 μm를 갖는 경우에 5 입자/mL를 초과하지 않고; 그리고 이들 입자가 직경 > 50 μm를 갖는 경우에 2 입자/mL를 초과하지 않으면, 물리적으로 안정된 것으로 고려된다.
특정 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨) 및 임의선택적으로, 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 포함하고, 그리고 25 ℃에서 최소한 8 주 또는 최소한 12 주 동안 또는 4 ℃에서 최소한 12 주 또는 최소한 16 주 또는 최소한 24 주 동안 화학적으로 안정된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 그리고 항-C5 작용제 (존재하면) 각각의 최소한 80%는 이들 조건 중에서 최소한 한 가지 하에 새로운 화학적 실체의 형성을 유발하는 분해 또는 변형의 어떤 징후도 보여주지 않는다.
특정 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다: (1) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (2) VEGF 길항제; 임의선택적으로, (3) 항-C5 작용제; (4) 완충액; 임의선택적으로, (5) 긴장성 조절제; 그리고, 임의선택적으로, (6) 계면활성제. 이런 조성물의 특정한 구체예에서, 완충액은 아세트산염, 인산염, Tris 또는 히스티딘 완충액, 또는 이들의 혼합물이고; 긴장성 조절제는 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 또는 트레할로스, 또는 이들의 혼합물이고; 그리고 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 다양한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 조성물에서 약 0.1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도에서 존재하고; 그리고 VEGF 길항제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도에서 존재한다. 존재할 때, 항-C5 작용제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도에서 존재한다. 완충액은 약 1 mM 내지 약 200 mM의 농도에서 존재하고; 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM (염화나트륨), 약 1% 내지 약 10% (w/v) (소르비톨), 또는 약 1% 내지 약 20% (w/v) (트레할로스)의 농도에서 존재하고; 그리고 계면활성제는 존재할 때, 약 0.005% 내지 약 0.05%의 농도에서 또는 약 0.001% 내지 약 0.05%의 농도에서 존재한다.
특정 구체예에서, 조성물 내에 존재하는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 농도 (-R 기의 질량을 제외한 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 질량/조성물의 부피) 대 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008), ARC1905, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 농도 (질량/조성물의 부피)의 비율은 25.0보다 적거나, 또는 25.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 10.0보다 적거나, 또는 10.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 9.0보다 적거나, 또는 9.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 8.0보다 적거나, 또는 8.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 7.0보다 적거나, 또는 7.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 6.0보다 적거나, 또는 6.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 5.0보다 적거나, 또는 5.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 4.0보다 적거나, 또는 4.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 3.0보다 적거나, 또는 3.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 2.0보다 적거나, 또는 2.0보다 적거나 또는 이와 동등하거나, 또는 1.0보다 적거나, 또는 1.0보다 적거나 또는 이와 동등하다. 길항제 A의 -R 기는 도면 1에서 묘사된다. 특정 구체예에서, 조성물 내에 존재하는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 농도 (-R 기의 질량을 제외한 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 질량/조성물의 부피) 대 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008), ARC1905, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 농도 (질량/조성물의 부피)의 비율은 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 5, 약 3, 약 4, 또는 약 5의 범위에 있다. 일정한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 나트륨, 또는 ESBA1008), 그리고 ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특정 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008, 또는 페갑타닙 나트륨), 그리고, 임의선택적으로, 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 포함하고, 여기서 PDGF 길항제의 농도 대 VEGF 길항제 (및/또는 항-C5 작용제)의 농도의 비율은 2보다 적고; 그리고 이들 조성물은 약 10 mM 내지 약 200 mM의 농도에서 염화나트륨, 약 1 mM 내지 약 100 mM의 농도에서 히스티딘, 그리고 약 0.005% 내지 약 0.05%의 농도에서 폴리소르베이트 (가령, 폴리소르베이트 20)를 더욱 포함하고, 여기서 조성물의 pH는 약 5.5 내지 약 7.0이다.
일정한 구체예에서, 조성물은 긴장성 조절제, 계면활성제, 그리고 특정 pH를 달성하거나 또는 유지하는데 적합하거나 또는 비경구 투여에 적합한 완충액 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다. 적절한 완충액은 본원에서 설명된 것들뿐만 아니라 당분야에서 공지된 다른 것들, 예를 들면, 가령, Good의 완충액, 예를 들면, MES를 포함한다.
일정한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 그리고 소르비톨 또는 염화나트륨, 또는 이들의 혼합물인 긴장성 조절제를 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 긴장성 조절제는 소르비톨이고, 그리고 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 또는 약 7.0이다. 특정 구체예에서, 긴장성 조절제는 염화나트륨이고, 그리고 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 8.0, 약 7.0, 또는 약 6.0이다. 일정한 구체예에서, 긴장성 조절제는 약 1% 내지 약 10 % (w/v), 또는 약 1% (w/v), 약 2% (w/v), 약 3% (w/v), 약 4% (w/v), 약 5% (w/v), 약 6% (w/v), 약 7% (w/v), 약 8% (w/v), 약 9% (w/v), 또는 약 10% (w/v)에서 소르비톨이다. 특정 구체예에서, 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM, 약 50 mM 내지 200 mM, 약 75 mM 내지 약 200 mM, 약 50 mM 내지 약 150 mM, 약 100 mM, 약 110 mM, 약 120 mM, 약 130 mM, 약 140 mM 또는 약 150 mM의 농도에서 염화나트륨이다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제는 약 130 mM의 농도에서 염화나트륨이다. 다른 구체예에서, 긴장성 조절제는 약 75 mM 또는 약 120 mM의 농도에서 염화나트륨이다. 긴장성 조절제 농도에 대하여, "mM"은 조성물 리터당 긴장성 조절제의 밀리몰을 지칭한다.
일정한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 그리고 원하는 범위 내에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액을 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 히스티딘 (가령, L-히스티딘 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염) 또는 완충액으로서 인산염, 예를 들면, 인산나트륨, 인산칼륨, 또는 둘 모두를 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 1 mM 내지 약 150 mM, 약 1 mM 내지 약 20 mM, 약 1 mM 내지 약 10 mM, 약 2 mM 내지 약 100 mM, 약 2 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 10 mM의 농도에서 존재한다. 특정 구체예에서, 완충된 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 또는 약 6.0이다. 한 구체예에서, 완충된 조성물은 약 5.5 내지 약 7.0의 pH를 갖는다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 1 mM 내지 약 150 mM, 약 2 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 10 mM의 농도에서 히스티딘을 포함하고, 그리고 완충된 조성물은 약 5.5 내지 약 7.0, 또는 약 6.0의 pH를 갖는다. 특정 구체예에서, 완충액은 약 10 mM의 농도에서 히스티딘을 포함하고, 그리고 히스티딘-완충된 조성물의 pH는 약 6.0이다. 완충액 농도에 대하여, "mM"은 조성물 리터당 밀리몰의 완충액 (가령, 히스티딘)을 지칭한다.
일정한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 그리고 단독으로 또는 히스티딘과 합동으로 인산염을 포함하는 완충액을 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 더욱 포함한다. 인산염 완충액은 가령, 인산나트륨 또는 인산칼륨 완충액일 수 있다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 1 mM 내지 약 50 mM, 약 2 mM 내지 약 200 mM, 약 2 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 200 mM, 약 5 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 150 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 25 mM, 또는 약 50 mM의 농도에서 인산염을 포함한다. 특정 구체예에서, 완충된 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 약 6.0, 약 7.0, 또는 약 8.0이다. 한 구체예에서, 완충액은 인산염을 포함하고, 그리고 완충된 조성물은 약 6.0 내지 약 8.0의 pH를 갖는다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 5 mM 내지 약 200 mM, 약 5 mM 내지 약 150 mM, 약 5 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM, 약 8 mM, 약 10 mM, 약 25 mM, 또는 약 50 mM의 농도에서 인산염을 포함하고, 그리고 완충된 조성물은 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 또는 약 6.0의 pH를 갖는다. 특정 구체예에서, 완충액은 약 10 mM의 농도에서 인산염을 포함하고, 그리고 완충된 조성물은 약 6.2의 pH를 갖는다.
일정한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 그리고 계면활성제를 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v), 약 0.002% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v), 또는 약 0.02% (w/v)의 농도에서 폴리소르베이트 20이다.
한 구체예에서, 조성물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨), 히스티딘, 그리고 NaCl을 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 조성물은 폴리소르베이트를 더욱 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 0.5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨); 그리고 (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; 그리고 (d) 긴장성 조절제 중에서 한 가지 또는 둘 모두의 효과량을 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 (e) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘 또는 약 1 mM 내지 약 20 mM 인산나트륨이고, 그리고 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl, 약 1% 내지 약 20% (w/v) 소르비톨, 또는 약 1% 내지 약 20% (w/v) 트레할로스이다. 특정 구체예에서, 조성물은 (f) 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (b) 약 0.5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨)를 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 (c) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 이들 조성물 중에서 한 가지는 (d) 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘; 그리고 (e) 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 더욱 포함한다. 추가 구체예에서, 조성물은 (f) 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 더욱 포함하고, 이것은 임의선택적으로 폴리소르베이트이다. 특정 구체예에서, 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 0.5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨); (c) 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘; 그리고 (d) 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl을 포함하고, 여기서 조성물의 pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.0이다. 일정한 구체예에서, 조성물은 (e) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 (f) 약 0.01% (w/v) 폴리소르베이트 20을 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 조성물은 (a) 약 1.0 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 5.0 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (b) 약 1.0 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 (c) 약 1.0 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 이들 조성물 중에서 한 가지는 (d) 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘; 그리고 (e) 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 더욱 포함한다. 추가 구체예에서, 이들 조성물 중에서 한 가지는 (f) 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 더욱 포함하고, 이것은 임의선택적으로 폴리소르베이트이다.
일정한 구체예에서, 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 0.5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨); 그리고 (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; 그리고 (d) 긴장성 조절제 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 포함한다. 일정한 구체예에서, 조성물은 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 완충액은 존재하는 경우에, 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘 또는 약 1 mM 내지 약 20 mM 인산나트륨이고; 그리고 긴장성 조절제는 존재하는 경우에, 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl, 약 1% 내지 약 20% (w/v) 소르비톨, 또는 약 1% 내지 약 20% (w/v) 트레할로스이다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘이고; 그리고 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl이고, 여기서 조성물의 pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.0이다.
이들 조성물 중에서 한 가지는 또한, 계면활성제, 예를 들면, 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 조성물은 (a) 약 3 mg/mL 내지 약 90 mg/mL 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 1.0 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨); 그리고 (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; 그리고 (d) 긴장성 조절제 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 포함한다. 일정한 구체예에서, 이들 조성물 중에서 한 가지는 (e) 약 3 mg/mL 내지 약 90 mg/mL의 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 완충액은 존재하는 경우에, 약 1 mM 내지 약 100 mM 인산나트륨 또는 약 1.0 mM 내지 약 10 mM 히스티딘.HCl을 포함하고; 그리고 긴장성 조절제는 존재하는 경우에, 약 0.5% (w/v) 내지 약 10% (w/v) 트레할로스이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 0.5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 라니비주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (C) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; 그리고 (d) 긴장성 조절제 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 20 mM L-히스티딘 또는 약 1 mM 내지 약 20 mM 인산나트륨이고, 그리고 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl, 약 1% 내지 약 20% (w/v) 소르비톨, 또는 약 1% 내지 약 20% (w/v) 트레할로스이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (e) 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 (f) 항-C5 작용제, 다른 PDGF 길항제, 또는 다른 VEGF 길항제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 ARC186, ARC187, 또는 ARC1905이고, 그리고 다른 VEGF 길항제는 베바시주맙 또는 아플리베르셉트이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (b) 약 0.5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL 베바시주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; 그리고 (d) 긴장성 조절제 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 5 mM 내지 약 200 mM 인산나트륨 또는 약 5 mM 내지 약 200 mM Tris.HCl이고, 그리고 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl, 약 1% 내지 약 20% (w/v) 소르비톨, 또는 약 1% 내지 약 20% (w/v) 트레할로스이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (e) 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 (f) 항-C5 작용제, 다른 PDGF 길항제, 및/또는 다른 VEGF 길항제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 ARC186, ARC187, 또는 ARC1905이고, 그리고 다른 VEGF 길항제는 라니비주맙 또는 아플리베르셉트이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (a) 약 0.3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 아플리베르셉트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; (d) 긴장성 조절제; 그리고 (e) 0 내지 약 10% (w/v) 수크로오스 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 5 mM 내지 약 50 mM 인산염이고, 그리고 긴장성 조절제는 약 10 mM 내지 약 200 mM NaCl이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (f) 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 계면활성제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 (g) 항-C5 작용제, 다른 PDGF 길항제, 및/또는 다른 VEGF 길항제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 ARC186, ARC187, 또는 ARC1905이고, 그리고 다른 VEGF 길항제는 라니비주맙 또는 베바시주맙이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (a) 약 3 mg/mL 내지 약 90 mg/mL 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염; (b) 약 1.0 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 라니비주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 조성물의 pH를 달성하거나 또는 유지할 수 있는 완충액; 그리고 (d) 긴장성 조절제 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 1 mM 내지 약 100 mM 인산나트륨 또는 약 1.0 mM 내지 약 10 mM 히스티딘.HCl을 포함하고, 그리고 긴장성 조절제는 약 0.5% (w/v) 내지 약 10% (w/v) 트레할로스이다. 특정 구체예에서, 조성물은 (e) 항-C5 작용제, 다른 PDGF 길항제, 및/또는 다른 VEGF 길항제를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 ARC186, ARC187, 또는 ARC1905이고, 그리고 다른 VEGF 길항제는 베바시주맙 또는 아플리베르셉트이다.
예시적인 조성물은 표 3과 4에서 설명된 바와 같이, F1-F31을 포함한다. 예시적인 조성물은 또한, PCT 출원 공개 번호 WO2013/181495에서 설명된다. 이들 조성물 중에서 한 가지는 항-C5 작용제, 예를 들면, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 더욱 포함할 수 있다.
예시적인 길항제 A: 라니비주맙 조성물에 대한 조성 매트릭스
조성 완충액 pH 긴장성 조절제 [Ant. A]
(mg/mL) 		[ran.]
(mg/mL) 		폴리소르베이트
20 (% w/v)
F1 10 mM 인산나트륨 7.3 150 mM NaCl 3 0 0%
F2 10 mM 아세트산나트륨 5.0 5% (w/v) 소르비톨 3 5 0.01%
F3 10 mM 아세트산나트륨 5.0 130 mM NaCl 3 5 0.01%
F4 10 mM 히스티딘.HCl 5.5 10% (w/v) 트레할로스 0 5 0.01%
F5 10 mM 히스티딘.HCl 6.0 5% (w/v) 소르비톨 3 5 0.01%
F6 10 mM 히스티딘.HCl 6.0 130 mM NaCl 3 5 0.01%
F7 10 mM 인산나트륨 7.0 5% (w/v) 소르비톨 3 5 0.01%
F8 10 mM 인산나트륨 7.0 130 mM NaCl 3 5 0.01%
F9 10 mM Tris.HCl 8.0 5% (w/v) 소르비톨 3 5 0.01%
F10 10 mM Tris.HCl 8.0 130 mM NaCl 3 5 0.01%
F11 5 mM 인산나트륨 + 5 mM 히스티딘 6.5 75 mM NaCl + 5% (w/v) 트레할로스 3 5 0.005%
F27 10 mM 인산나트륨 7.3 150 mM NaCl 30 0 0%
F28 10 mM 히스티딘.HCl 5.5 10% (w/v) 트레할로스 0 10 0.01%
F29 10 mM 히스티딘.HCl 5.5 10% (w/v) 트레할로스 0 40 0.01%
F30 5 mM 인산나트륨 + 5 mM 히스티딘.HCl 75 mM NaCl + 5% (w/v) 트레할로스 15 5 0.005%
F31 8 mM 인산나트륨 + 2 mM 히스티딘.HCl 120 mM NaCl + 2% (w/v) 트레할로스 24 8 0.002%
"Ant. A"는 길항제 A이고; "ran."은 라니비주맙이다.
예시적인 길항제 A: 베바시주맙 조성물에 대한 조성 매트릭스
조성 완충액 pH 긴장성 조절제 길항제 A 농도 (mg/mL, 올리고 wt.) 베바시주맙
농도
(mg/mL) 		계면활성제
F12 10 mM 인산염 7.3 150 mM 염화나트륨 30 0.0 0%
F13 50 mM 아세트산염 4 5% (w/v) 소르비톨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F14 50 mM 아세트산염 4 130 mM 염화나트륨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F15 50 mM 아세트산염 5 5% (w/v) 소르비톨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F16 50 mM 아세트산염 5 130 mM 염화나트륨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F17 50 mM 인산염 6 5% (w/v) 소르비톨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F18 50 mM 인산염 6.2 6% (w/v) 트레할로스 0 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F19 50 mM 인산염 6 130 mM 염화나트륨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F20 50 mM 인산염 7 5% (w/v) 소르비톨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F21 50 mM 인산염 7 130 mM 염화나트륨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F22 50 mM Tris 8 5% (w/v) 소르비톨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F23 50 mM Tris 8 130 mM 염화나트륨 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F24 30 mM 인산염 6.3 75 mM 염화나트륨 + 3% (w/v) 트레할로스 15 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
F25 10 mM 인산염 7.3 150 mM 염화나트륨 3 0.0 0%
F26 30 mM 인산염 6.3 75 mM 염화나트륨 + 3% (w/v) 트레할로스 3 12.5 0.02% 폴리소르베이트 20
투여 및 용량
본 발명에 따른 방법 또는 조성물은 단독으로 또는 다른 요법과 함께 투여될 수 있고, 그리고 가정, 진료실, 클리닉, 병원의 외래 병동, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 의사가 요법의 효과를 면밀하게 관찰하고 필요한 임의의 조정을 만들 수 있도록 병원에서 시작될 수 있다. 투여의 지속 기간은 치료되거나 예방되는 안과적 질환 또는 장애의 유형, 개체의 연령과 상태, 개체의 질환 또는 장애의 시기와 유형, 그리고 개체가 치료에 어떻게 반응하는지에 의존할 수 있다. 부가적으로, 안과적 질환 또는 장애가 발생할 더욱 큰 위험을 갖는 개체 (가령, 당뇨병성 환자)는 증상의 개시를 저해하거나 또는 지연시키는 치료를 제공받을 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명 방법 또는 조성물은 각 길항제의 상대적으로 더욱 낮은 분량의 투여를 허용한다.
각 길항제의 투여 용량과 투여 빈도는 독립적으로 제어될 수 있다. 가령, 한 길항제는 하루 3회 투여될 수 있고, 반면 다른 길항제는 하루 1회 투여될 수 있다. 투여는 개체의 신체가 부작용 (만약 있다면)으로부터 회복할 기회를 갖도록, 휴지기를 포함하는 단속적인 주기에서 수행될 수 있다. 이들 길항제는 또한, 동일한 조성물 내에 존재할 수 있다.
다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제는 다른 치료에 앞서, 동안, 및/또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제는 다른 치료에 앞서, 동안, 및/또는 후에 동시에, 예를 들면, 공동제제에서 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 다른 치료에 앞서, 동안, 및/또는 후에 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여에 앞서 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여 다음에 투여된다. 일부 구체예에서, 다른 치료는 수술을 수행하는 것이다. 다른 치료의 실례는 기체 망막유착술, 레이저 망막유착술, 공막 돌융술, 그리고 평면부 유리체절제술 (PPV), 레이저 광응고, 또는 냉동요법을 포함한다.
다른 치료를 수행하면서 본원에서 개시된 조성물의 투여는 다른 치료 단독을 수행하는 것보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 맥락막 혈관신생을 감소시키거나 또는 시력을 안정시킬 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 다른 치료를 수행하면서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 다른 치료를 수행하는 것과 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 둘 모두의 부가 효과보다 큰 정도까지, 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 상승 효과는 종양의 크기 또는 성장을 감소시키는 (가령, VHL 질환, 망막 모세 혈관종, 또는 폰 히펠 혈관종을 치료하거나 예방하는) 것이다. 일부 구체예에서, 상승 효과는 흉터형성 또는 섬유증 (가령, 섬유증의 안구 흉터형성, 예를 들면, 망막하 섬유증)을 감소시키거나 저해하는 것이다.
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 또는 VEGF 길항제의 투여보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 투여는 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 있어서 상승 효과를 가질 수 있다. 가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두를 투여하는 부가 효과보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 또는 시력을 안정시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 상승 효과는 종양의 크기 또는 성장을 감소시키는 (가령, VHL 질환, 망막 모세 혈관종, 또는 폰 히펠 혈관종을 치료하거나 예방하는) 것이다. 일부 구체예에서, 상승 효과는 흉터형성 또는 섬유증 (가령, 섬유증의 안구 흉터형성, 예를 들면, 망막하 섬유증)을 감소시키거나 저해하는 것이다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 2개 또는 그 이상이 동일한 조성물에서 존재한다. 일정한 구체예에서, PDGF 길항제 및 VEGF 길항제가 동일한 조성물에서 존재하고; 일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제가 동일한 조성물에서 존재하며; 그리고 일정한 구체예에서, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제가 동일한 조성물에서 존재한다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 3가지 모두 동일한 조성물에서 존재한다.
일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제는 순차적으로 투여된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, VEGF 길항제가 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 또는 항-C5 작용제에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 항-C5 작용제가 VEGF 길항제 또는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 VEGF 길항제 및 항-C5 작용제에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, VEGF 길항제가 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 항-C5 작용제가 VEGF 길항제 및 PDGF 길항제에 앞서 투여된다.
일정한 구체예에서, 개체는 엇갈린 투약 섭생에서 2개 또는 그 이상의 활성제 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제)가 투여되고, 여기서 2개 또는 그 이상 활성제 중에서 하나 또는 그 이상은 2개 또는 그 이상 활성제 중에서 다른 하나 또는 그 이상이 개체에 투여되기 전에 투여된다.
일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 활성제(들)가 다른 하나 또는 그 이상의 활성제(들)보다 최소한 하루 전에 투여된다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 하루 또는 그 이상의 일자에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 하나 또는 그 이상의 VEGF 길항제 또는 하나 또는 그 이상의 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그 이후에 VEGF 길항제, 그 이후에 항-C5 작용제. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그 이후에 항-C5 작용제, 그 이후에 VEGF 길항제. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: VEGF 길항제, 그 이후에 항-C5 작용제, 그 이후에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: VEGF 길항제, 그 이후에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그 이후에 항-C5 작용제. 또 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 항-C5 작용제, 그 이후에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그 이후에 VEGF 길항제. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 항-C5 작용제, 그 이후에 VEGF 길항제, 그 이후에 PDGF 길항제.
일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제가 동시에 투여되고, 그리고 항-C5 작용제가 PDGF 길항제 및 VEGF 길항제의 투여에 앞서 또는 투여 다음에 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제가 동시에 투여되고, 그리고 VEGF 길항제가 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 투여에 앞서 또는 투여 다음에 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제가 동시에 투여되고, 그리고 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 항-C5 작용제 및 VEGF 길항제의 투여에 앞서 또는 투여 다음에 투여된다.
다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그 이후에 VEGF 길항제 및 항-C5 작용제, 여기서 VEGF 길항제 및 항-C5 작용제는 동일한 조성물에서 존재한다. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: VEGF 길항제, 그 이후에 항-C5 작용제 및 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 항-C5 작용제 및 PDGF 길항제는 동일한 조성물에서 존재한다. 또 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 항-C5 작용제, 그 이후에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제, 여기서 PDGF 길항제 및 VEGF 길항제는 동일한 조성물에서 존재한다.
또 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 동일한 조성물에서 존재하고, 그 이후에 항-C5 작용제. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제는 동일한 조성물에서 존재하고, 그 이후에 VEGF 길항제. 다른 구체예에서, 투여의 순서는 다음과 같다: VEGF 길항제 및 항-C5 작용제, 여기서 VEGF 길항제 및 항-C5 작용제는 동일한 조성물에서 존재하고, 그 이후에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염.
가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여에 앞서 또는 투여 다음에 투여될 수 있거나; VEGF 길항제가 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 항-C5 작용제의 투여에 앞서 또는 투여 다음에 투여될 수 있거나; 또는 항-C5 작용제가 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 VEGF 길항제의 투여에 앞서 또는 투여 다음에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 작용제를 투여하기에 앞서 첫 번째 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 작용제를 투여하기에 앞서 첫 번째 작용제를 투여하고, 그리고 세 번째 작용제를 투여하기에 앞서 두 번째 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 세 번째 작용제를 투여하기에 앞서 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제를 동시에 투여하기에 앞서 첫 번째 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 작용제, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
첫 번째 작용제, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제의 예시적인 군은 아래 표 5와 6에서 진술된다.
군 첫 번째 작용제 두 번째 작용제 세 번째 작용제
A 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 VEGF 길항제 항-C5 작용제
B 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 항-C5 작용제 VEGF 길항제
C VEGF 길항제 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 항-C5 작용제
D VEGF 길항제 항-C5 작용제 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염
E 항-C5 작용제 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 VEGF 길항제
F 항-C5 작용제 VEGF 길항제 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염
군 첫 번째 작용제 두 번째 작용제 세 번째 작용제
A 길항제 A 라니비주맙 ARC1905
B 길항제 A 베바시주맙 ARC1905
C 길항제 A 아플리베르셉트 ARC1905
D 길항제 A 페갑타닙 나트륨 ARC1905
E 길항제 A ESBA1008 ARC1905
F 길항제 A ARC1905 라니비주맙
G 길항제 A ARC1905 베바시주맙
H 길항제 A ARC1905 아플리베르셉트
I 길항제 A ARC1905 페갑타닙 나트륨
J 길항제 A ARC1905 ESBA1008
K 라니비주맙 길항제 A ARC1905
L 베바시주맙 길항제 A ARC1905
M 아플리베르셉트 길항제 A ARC1905
N 페갑타닙 나트륨 길항제 A ARC1905
O ESBA1008 길항제 A ARC1905
P 라니비주맙 ARC1905 길항제 A
Q 베바시주맙 ARC1905 길항제 A
R 아플리베르셉트 ARC1905 길항제 A
S 페갑타닙 나트륨 ARC1905 길항제 A
T ESBA1008 ARC1905 길항제 A
U ARC1905 길항제 A 라니비주맙
V ARC1905 길항제 A 베바시주맙
W ARC1905 길항제 A 아플리베르셉트
X ARC1905 길항제 A 페갑타닙 나트륨
Y ARC1905 길항제 A ESBA1008
Z ARC1905 라니비주맙 길항제 A
AA ARC1905 베바시주맙 길항제 A
AB ARC1905 아플리베르셉트 길항제 A
AC ARC1905 페갑타닙 나트륨 길항제 A
AD ARC1905 ESBA1008 길항제 A
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 2개 또는 그 이상의 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 2개 또는 그 이상의 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 VEGF 길항제 및 2개 또는 그 이상의 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 2개 또는 그 이상의 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 투여하고, 그리고 두 번째 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 첫 번째 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 첫 번째 VEGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 VEGF 길항제 및 두 번째 VEGF 길항제를 동시에 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 첫 번째 VEGF 길항제 및 두 번째 VEGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 2개의 PDGF 길항제 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 다른 PDGF 길항제)를 투여하기에 앞서 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 VEGF 길항제를 투여하고, 그리고 두 번째 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 첫 번째 PDGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 VEGF 길항제 및 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 VEGF 길항제 및 첫 번째 PDGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 PDGF 길항제 및 두 번째 PDGF 길항제를 동시에 투여하기에 앞서 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 VEGF 길항제, 첫 번째 PDGF 길항제 및 두 번째 PDGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 2개 또는 그 이상의 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 투여하고, 그리고 두 번째 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 첫 번째 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-C5 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 첫 번째 항-C5 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 항-C5 작용제 및 두 번째 항-C5 작용제를 동시에 투여하기에 앞서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 첫 번째 항-C5 작용제 및 두 번째 항-C5 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 2개 또는 그 이상의 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 항-C5 작용제를 투여하고, 그리고 두 번째 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 첫 번째 PDGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 항-C5 작용제 및 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 PDGF 길항제를 투여하기에 앞서 항-C5 작용제 및 첫 번째 PDGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 PDGF 길항제 및 두 번째 PDGF 길항제를 동시에 투여하기에 앞서 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 항-C5 작용제, 첫 번째 PDGF 길항제 및 두 번째 PDGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 2개 또는 그 이상의 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 VEGF 길항제를 투여하고, 그리고 두 번째 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 첫 번째 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 VEGF 길항제 및 항-C5 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 항-C5 작용제를 투여하기에 앞서 VEGF 길항제 및 첫 번째 항-C5 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 항-C5 작용제 및 두 번째 항-C5 작용제를 동시에 투여하기에 앞서 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 VEGF 길항제, 첫 번째 항-C5 작용제 및 두 번째 항-C5 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 2개 또는 그 이상의 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 항-C5 작용제를 투여하고, 그리고 두 번째 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 첫 번째 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 항-C5 작용제 및 VEGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 두 번째 VEGF 길항제를 투여하기에 앞서 항-C5 작용제 및 첫 번째 VEGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 첫 번째 VEGF 길항제 및 두 번째 VEGF 길항제를 동시에 투여하기에 앞서 항-C5 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 항-C5 작용제, 첫 번째 VEGF 길항제 및 두 번째 VEGF 길항제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제는 PDGF 길항제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제는 VEGF 길항제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제는 항-C5 작용제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 세 번째 작용제는 PDGF 길항제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 세 번째 작용제는 VEGF 길항제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 세 번째 작용제는 항-C5 작용제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구체예에서, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제는 PDGF 길항제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제는 VEGF 길항제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제는 항-C5 작용제이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
첫 번째 작용제, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제의 예시적인 군은 아래 표 7, 8, 9와 10에서 진술된다.
군 첫 번째 작용제 두 번째 작용제 세 번째 작용제
A PDGF 길항제 VEGF 길항제 VEGF 길항제
B VEGF 길항제 PDGF 길항제 VEGF 길항제
C VEGF 길항제 VEGF 길항제 PDGF 길항제
D PDGF 길항제 항-C5 작용제 항-C5 작용제
E 항-C5 작용제 PDGF 길항제 항-C5 작용제
F 항-C5 작용제 항-C5 작용제 PDGF 길항제
G PDGF 길항제 PDGF 길항제 VEGF 길항제
H PDGF 길항제 VEGF 길항제 PDGF 길항제
I VEGF 길항제 PDGF 길항제 PDGF 길항제
J PDGF 길항제 PDGF 길항제 항-C5 작용제
K PDGF 길항제 항-C5 작용제 PDGF 길항제
L 항-C5 작용제 PDGF 길항제 PDGF 길항제
군 첫 번째 작용제 두 번째 작용제 세 번째 작용제
A PDGF 길항제 첫 번째 VEGF 길항제 두 번째 VEGF 길항제
B 첫 번째 VEGF 길항제 PDGF 길항제 두 번째 VEGF 길항제
C 첫 번째 VEGF 길항제 두 번째 VEGF 길항제 PDGF 길항제
D PDGF 길항제 첫 번째 항-C5 작용제 두 번째 항-C5 작용제
E 첫 번째 항-C5 작용제 PDGF 길항제 두 번째 항-C5 작용제
F 첫 번째 항-C5 작용제 두 번째 항-C5 작용제 PDGF 길항제
G 첫 번째 PDGF 길항제 두 번째 PDGF 길항제 VEGF 길항제
H 첫 번째 PDGF 길항제 VEGF 길항제 두 번째 PDGF 길항제
I VEGF 길항제 첫 번째 PDGF 길항제 두 번째 PDGF 길항제
J 첫 번째 PDGF 길항제 두 번째 PDGF 길항제 항-C5 작용제
K 첫 번째 PDGF 길항제 항-C5 작용제 두 번째 PDGF 길항제
L 항-C5 작용제 첫 번째 PDGF 길항제 두 번째 PDGF 길항제
군 첫 번째 작용제 두 번째 작용제 세 번째 작용제
A 길항제 A 라니비주맙 길항제 A
B 길항제 A 라니비주맙 라니비주맙
C 길항제 A 베바시주맙 길항제 A
D 길항제 A 베바시주맙 베바시주맙
E 길항제 A 아플리베르셉트 길항제 A
F 길항제 A 아플리베르셉트 아플리베르셉트
G 길항제 A 페갑타닙 나트륨 길항제 A
H 길항제 A 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨
I 길항제 A ESBA1008 길항제 A
J 길항제 A ESBA1008 ESBA1008
K 길항제 A ARC1905 길항제 A
L 길항제 A ARC1905 ARC1905
M 라니비주맙 길항제 A 라니비주맙
N 라니비주맙 길항제 A 길항제 A
O 베바시주맙 길항제 A 베바시주맙
P 베바시주맙 길항제 A 길항제 A
Q 아플리베르셉트 길항제 A 아플리베르셉트
R 아플리베르셉트 길항제 A 길항제 A
S 페갑타닙 나트륨 길항제 A 페갑타닙 나트륨
T 페갑타닙 나트륨 길항제 A 길항제 A
U ESBA1008 길항제 A ESBA1008
V ESBA1008 길항제 A 길항제 A
W ARC1905 길항제 A ARC1905
X ARC1905 길항제 A 길항제 A
Y 라니비주맙 라니비주맙 길항제 A
Z 베바시주맙 베바시주맙 길항제 A
AA 아플리베르셉트 아플리베르셉트 길항제 A
AB 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨 길항제 A
AC ESBA1008 ESBA1008 길항제 A
AD ARC1905 ARC1905 길항제 A
AE 라니비주맙 라니비주맙 베바시주맙
AF 라니비주맙 베바시주맙 라니비주맙
AG 라니비주맙 라니비주맙 아플리베르셉트
AH 라니비주맙 아플리베르셉트 라니비주맙
AI 라니비주맙 라니비주맙 페갑타닙 나트륨
AJ 라니비주맙 페갑타닙 나트륨 라니비주맙
AK 라니비주맙 라니비주맙 ESBA1008
AL 라니비주맙 ESBA1008 라니비주맙
AM 라니비주맙 라니비주맙 ARC1905
AN 라니비주맙 ARC1905 라니비주맙
AO 베바시주맙 베바시주맙 라니비주맙
AP 베바시주맙 라니비주맙 베바시주맙
AQ 베바시주맙 베바시주맙 아플리베르셉트
AR 베바시주맙 아플리베르셉트 베바시주맙
AS 베바시주맙 베바시주맙 페갑타닙 나트륨
AT 베바시주맙 페갑타닙 나트륨 베바시주맙
AU 베바시주맙 베바시주맙 ESBA1008
AV 베바시주맙 ESBA1008 베바시주맙
AW 베바시주맙 베바시주맙 ARC1905
AX 베바시주맙 ARC1905 베바시주맙
AY 아플리베르셉트 아플리베르셉트 라니비주맙
AZ 아플리베르셉트 라니비주맙 아플리베르셉트
BA 아플리베르셉트 아플리베르셉트 베바시주맙
BB 아플리베르셉트 베바시주맙 아플리베르셉트
BC 아플리베르셉트 아플리베르셉트 페갑타닙 나트륨
BD 아플리베르셉트 페갑타닙 나트륨 아플리베르셉트
BE 아플리베르셉트 아플리베르셉트 ESBA1008
BF 아플리베르셉트 ESBA1008 아플리베르셉트
BG 아플리베르셉트 아플리베르셉트 ARC1905
BH 아플리베르셉트 ARC1905 아플리베르셉트
BI 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨 라니비주맙
BJ 페갑타닙 나트륨 라니비주맙 페갑타닙 나트륨
BK 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨 베바시주맙
BL 페갑타닙 나트륨 베바시주맙 페갑타닙 나트륨
BM 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨 아플리베르셉트
BN 페갑타닙 나트륨 아플리베르셉트 페갑타닙 나트륨
BO 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨 ESBA1008
BP 페갑타닙 나트륨 ESBA1008 페갑타닙 나트륨
BQ 페갑타닙 나트륨 페갑타닙 나트륨 ARC1905
BR 페갑타닙 나트륨 ARC1905 페갑타닙 나트륨
BS ESBA1008 ESBA1008 라니비주맙
BT ESBA1008 라니비주맙 ESBA1008
BU ESBA1008 ESBA1008 베바시주맙
BV ESBA1008 베바시주맙 ESBA1008
BW ESBA1008 ESBA1008 아플리베르셉트
BX ESBA1008 아플리베르셉트 ESBA1008
BY ESBA1008 ESBA1008 페갑타닙 나트륨
BZ ESBA1008 페갑타닙 나트륨 ESBA1008
CA ESBA1008 ESBA1008 ARC1905
CB ESBA1008 ARC1905 ESBA1008
CC ARC1905 ARC1905 라니비주맙
CD ARC1905 라니비주맙 ARC1905
CE ARC1905 ARC1905 베바시주맙
CF ARC1905 베바시주맙 ARC1905
CO ARC1905 ARC1905 아플리베르셉트
CH ARC1905 아플리베르셉트 ARC1905
CI ARC1905 ARC1905 페갑타닙 나트륨
CJ ARC1905 페갑타닙 나트륨 ARC1905
CK ARC1905 ARC1905 ESBA1008
CL ARC1905 ESBA1008 ESBA1008
군 첫 번째 작용제 두 번째 작용제 세 번째 작용제
A 길항제 A 라니비주맙 베바시주맙
B 길항제 A 라니비주맙 아플리베르셉트
C 길항제 A 라니비주맙 페갑타닙 나트륨
D 길항제 A 베바시주맙 아플리베르셉트
E 길항제 A 베바시주맙 페갑타닙 나트륨
F 길항제 A 아플리베르셉트 페갑타닙 나트륨
G 라니비주맙 베바시주맙 길항제 A
H 라니비주맙 아플리베르셉트 길항제 A
I 라니비주맙 페갑타닙 나트륨 길항제 A
J 베바시주맙 아플리베르셉트 길항제 A
K 베바시주맙 페갑타닙 나트륨 길항제 A
L 아플리베르셉트 페갑타닙 나트륨 길항제 A
M 라니비주맙 길항제 A 베바시주맙
N 라니비주맙 길항제 A 아플리베르셉트
O 라니비주맙 길항제 A 페갑타닙 나트륨
P 베바시주맙 길항제 A 아플리베르셉트
Q 베바시주맙 길항제 A 페갑타닙 나트륨
R 아플리베르셉트 길항제 A 페갑타닙 나트륨
S 베바시주맙 라니비주맙 길항제 A
T 아플리베르셉트 라니비주맙 길항제 A
U 페갑타닙 나트륨 라니비주맙 길항제 A
V 아플리베르셉트 베바시주맙 길항제 A
W 페갑타닙 나트륨 베바시주맙 길항제 A
X 페갑타닙 나트륨 아플리베르셉트 길항제 A
Y 베바시주맙 길항제 A 라니비주맙
Z 아플리베르셉트 길항제 A 라니비주맙
AA 페갑타닙 나트륨 길항제 A 라니비주맙
AB 아플리베르셉트 길항제 A 베바시주맙
AC 페갑타닙 나트륨 길항제 A 베바시주맙
AD 페갑타닙 나트륨 길항제 A 아플리베르셉트
AE 길항제 A ARC187 ARC1905
AF 길항제 A ARC1905 ARC187
AG ARC187 ARC1905 길항제 A
AH ARC1905 ARC187 길항제 A
AI ARC187 길항제 A ARC1905
AJ ARC1905 길항제 A ARC187
한 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 작용제가 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 동시에 투여된 2개 또는 그 이상의 작용제는 동일한 조성물에서 존재한다. 다른 구체예에서, 동시에 투여된 2개 또는 그 이상의 작용제는 각각 별개의 조성물에서 존재한다.
일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제의 투여까지 기간은 최소한 1 분, 최소한 5 분, 최소한 10 분, 최소한 15 분, 최소한 30 분, 또는 최소한 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제의 투여까지 기간은 1 분 내지 2 시간, 5 분 내지 2 시간, 10 분 내지 2 시간, 15 분 내지 2 시간, 30 분 내지 2 시간, 45 분 내지 2 시간, 1 시간 내지 2 시간, 또는 30 분 내지 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제의 투여까지 기간은 약 1 분, 약 2 분, 약 3 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 90 분, 또는 약 120 분이다. 일정한 구체예에서, 두 번째 작용제는 두 번째 작용제의 투여 후 90 일, 30 일, 10 일, 5 일, 2 일, 1 일, 24 시간, 1 시간, 30 분, 10 분, 5 분 또는 1 분 이내에서 투여된다.
일정한 구체예에서, 두 번째 작용제의 투여에서부터 세 번째 작용제의 투여까지 기간은 최소한 1 분, 최소한 5 분, 최소한 10 분, 최소한 15 분, 최소한 30 분, 또는 최소한 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 두 번째 작용제의 투여 및 세 번째 작용제의 투여 사이에 기간은 1 분 내지 2 시간, 5 분 내지 2 시간, 10 분 내지 2 시간, 15 분 내지 2 시간, 30 분 내지 2 시간, 45 분 내지 2 시간, 1 시간 내지 2 시간, 또는 30 분 내지 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 두 번째 작용제의 투여 및 세 번째 작용제의 투여 사이에 기간은 약 1 분, 약 2 분, 약 3 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 90 분, 또는 약 120 분이다. 일정한 구체예에서, 세 번째 작용제는 두 번째 작용제의 투여 후 90 일, 30 일, 10 일, 5 일, 2 일, 1 일, 24 시간, 1 시간, 30 분, 10 분, 5 분 또는 1 분 이내에서 투여된다.
일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제의 동시 투여 및 세 번째 작용제의 투여 사이에 기간은 최소한 1 분, 최소한 5 분, 최소한 10 분, 최소한 15 분, 최소한 30 분, 또는 최소한 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제의 동시 투여 및 세 번째 작용제의 투여 사이에 기간은 1 분 내지 2 시간, 5 분 내지 2 시간, 10 분 내지 2 시간, 15 분 내지 2 시간, 30 분 내지 2 시간, 45 분 내지 2 시간, 1 시간 내지 2 시간, 또는 30 분 내지 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제의 동시 투여에서부터 세 번째 작용제의 투여까지 기간은 약 1 분, 약 2 분, 약 3 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 90 분, 또는 약 120 분이다. 일정한 구체예에서, 세 번째 작용제의 투여는 첫 번째 작용제 및 두 번째 작용제의 동시 투여의 90 일, 30 일, 10 일, 5 일, 2 일, 1 일, 24 시간, 1 시간, 30 분, 10 분, 5 분 또는 1 분 범위 안에 있다.
일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제의 동시 투여까지 기간은 최소한 1 분, 최소한 5 분, 최소한 10 분, 최소한 15 분, 최소한 30 분, 또는 최소한 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제의 동시 투여까지 기간은 1 분 내지 2 시간, 5 분 내지 2 시간, 10 분 내지 2 시간, 15 분 내지 2 시간, 30 분 내지 2 시간, 45 분 내지 2 시간, 1 시간 내지 2 시간, 또는 30 분 내지 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제의 동시 투여까지 기간은 약 1 분, 약 2 분, 약 3 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 90 분, 또는 약 120 분이다. 일정한 구체예에서, 두 번째 작용제 및 세 번째 작용제의 동시 투여는 첫 번째 작용제의 투여의 90 일, 30 일, 10 일, 5 일, 2 일, 1 일, 24 시간, 1 시간, 30 분, 10 분, 5 분 또는 1 분 범위 안에 있다.
2개 또는 그 이상, 예를 들면, 3개 또는 그 이상의 활성제 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제)의 투여는 질환 또는 장애, 예를 들면, 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 있어서 상승 효과를 가질 수 있다. 가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 (또는 이들 활성제 중에서 임의의 2가지)의 투여는 이들 활성제의 부가 효과보다 큰 정도까지 망막 부착 성공을 향상시키거나, 시력을 향상시키거나, 맥락막 혈관신생을 감소시키거나 또는 시력을 안정시킬 수 있다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 기구를 통해 하나 또는 그 이상, 일부 구체예에서 2개 또는 그 이상 또는 3개 또는 그 이상의 활성제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 이들 방법은 개체에서 수술을 수행하는 것을 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 이들 방법은 본원에서 설명된 것들 중에서 한 가지가 포함되지만 이들에 한정되지 않는 다른 활성제, 예를 들면, 항신생물 약물을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 이들 방법은 다른 활성제를 투여하고 개체에서 수술을 수행하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 향상된 시력, 예를 들면, 증가된 시력을 유발한다. 일부 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염으로 치료에 앞서, 24 주차에 계측된 ETDRS 시력 검사에서 기준선으로부터 15 문자 또는 그 이상을 상실하는 것으로서 규정된 중등도 시력 상실을 경험하였다.
일부 구체예에서, 시력 검사는 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS), Manual of Operations, Baltimore: ETDRS Coordinating Center, University of Maryland에서 설명된 바와 같다. National Technical Information Service, 5285 Port Royal Road, Springfield, VA 22161; 수탁 번호 PB85 223006/AS; Ferris et al., Am J Ophthalmol 94:91-96, 1982; 또는 본원에서 설명된 바와 같이 실시예 4로부터 가용. 일부 구체예에서, 시력 검사는 http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&match=all로부터 가용한 하나 또는 그 이상의 차트, 예를 들면, ETDRS 시력 차트 1, 2 및/또는 R을 이용한다.
다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않았던 개체에 의해 경험되는 것들과 비교하여, 더욱 적은 안구 부작용, RCH의 크기에서 감소 (가령, 기저부 사진술 및 FA에 의해 계측됨), 삼출에서 감소 (기저부 사진술, OCT, 그리고 FA에 의해 계측됨), 또는 상망막 증식 또는 망막 견인에서 감소 (기저부 사진술에 의해 사정됨)를 유발한다. 일부 구체예에서, 개체는 RCH의 절제 치료 또는 안구 수술을 필요로 하지 않고, 그리고 이들 방법은 이를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않았던 개체의 시력과 비교하여, 또는 항-VEGF 단일요법이 투여된 개체와 비교하여 기준선 병변 크기 또는 기준선 시력과는 관계없이 향상된 시력을 유발한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 20/40 또는 더욱 우수한 시력, 또는 20/25 또는 더욱 우수한 시력을 갖는 개체를 유발한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않았던 환자에서 CNV 크기와 비교하여, 또는 항-VEGF 단일요법이 투여된 개체와 비교하여, 개체에서 CNV 크기에서 증가된 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 CNV 크기에서 감소 (가령, 원반 구역 (DA) 크기에서 감소)를 유발한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않았던 환자에서 DA와 비교하여, 또는 항-VEGF 단일요법이 투여된 개체와 비교하여, 개체에서 DA에서 증가된 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, CNV 크기에서 증가된 감소는 작은 기준선, 예를 들면, 1.62 DA (원반 구역)보다 적거나 또는 이와 동등한 CNV을 갖는 개체에서 존재한다. 일부 구체예에서, CNV 크기 (가령, 원반 구역)에서 증가된 감소는 큰 기준선, 예를 들면, 1.62 DA보다 큰 CNV를 갖는 개체에서 존재한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 혈관신생 퇴행을 유발한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않았던 개체에서 발생하는 것과 비교하여, 또는 항-VEGF 단일요법이 투여된 개체와 비교하여 감소된 혈관신생 성장을 유발한다. 일부 구체예에서, 감소된 혈관신생 성장은 항-섬유증이다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT)에 의해 증거된 바와 같이, 과반사적인 물질, 예를 들면, 망막하 과반사적인 물질의 감소 또는 부재, 예를 들면, 망막하 과반사적인 물질 (SHRM)의 크기에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 임의선택적으로, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제의 투여는 예로서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여되지 않았던 개체와 비교하여, 또는 VEGF 길항제, 항-VEGF 단일요법, 및/또는 항-C5 작용제가 투여된 개체와 비교하여 과반사적인 물질, 예를 들면, 망막하 과반사적인 물질의 분해에서 증가를 유발한다.
일부 구체예에서, 향상된 시력을 갖는 개체는 시력에서 3-라인, 4-라인 또는 5-라인보다 큰 증가를 갖는다. 한 구체예에서, 개체의 시력은 프로토콜, 예를 들면, 당뇨성 망막병증 연구를 위한 초기 치료 ("ETDRS") 또는 연령-관련된 눈 질환 연구 ("AREDS") 프로토콜을 이용하여 결정된다. 일부 구체예에서, 시력은 변형된 ETDRS 및/또는 AREDS 프로토콜, 예를 들면, Ferris et al., Am J Ophthalmol 94:91-96, 1982에서 설명된 시력의 계측을 이용하여 계측된다. 일부 구체예에서, 시력은 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS), Manual of Operations, Baltimore: ETDRS Coordinating Center, University of Maryland에서 설명된 바와 같이 계측된다. National Technical Information Service, 5285 Port Royal Road, Springfield, VA 22161; 수탁 번호 PB85 223006/AS로부터 가용. 다른 구체예에서, 시력 검사는 하기 실시예 4에서 설명된 바와 같이 계측된다. 일부 구체예에서, 시력 검사는 http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&match=all로부터 가용한 하나 또는 그 이상의 차트, 예를 들면, ETDRS 시력 차트 1, 2 및/또는 R을 이용한다.
한 구체예에서, 개체의 시력은 다음의 절차 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 결정된다: (1) 필수적 현성 굴절검사와 함께 최고-교정 시력 (BCVA)의 계측; (2) 조건적 현성 굴절검사와 함께 교정 시력의 계측; 또는 (3) 현성 굴절검사 없이 교정 시력의 계측.
한 구체예에서, PDGF와 VEGF 길항제 각각은 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여된다. 단일 용량을 생산하기 위해 담체 물질과 혼합되는 길항제의 양은 치료되는 개체 및 특정 투여 방식에 따라 변할 수 있다.
각 길항제의 용량은 질환의 심각도, 질환이 치료되거나 예방되는 지의 여부, 그리고 치료되는 개체의 연령, 체중과 건강을 비롯한 여러 인자에 의존할 수 있다. 부가적으로, 특정 환자에 관한 약제유전체학 (치료제의 약동학적, 약력학적 또는 효력 프로필에 대한 유전자형의 효과) 정보는 이용된 용량에 영향을 줄 수 있다. 게다가, 정확한 개별 용량은 투여되는 길항제의 특정한 조합, 투여 시간, 투여 루트, 제제의 성격, 배출 속도, 치료되는 특정 안과적 질환 또는 장애, 장애의 심각도, 그리고 혈관신생 장애의 해부학적 위치를 비롯한 다양한 인자에 따라 다소간 조정될 수 있다. 용량에서 일부 변이가 예상될 수 있다.
일반적으로, 개체에 경구 투여될 때, 본 발명의 길항제의 용량은 정상적으로 0.001 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 0.01 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 또는 0.1 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일이다. 일반적으로, 인간에 경구 투여될 때, 본 발명의 길항제의 용량은 정상적으로 하루에 0.001 mg 내지 300 mg, 하루에 1 mg 내지 200 mg, 또는 하루에 5 mg 내지 50 mg이다. 하루에 200 mg까지의 용량이 필요할 수 있다. 비경구 주사에 의한 본 발명의 길항제의 투여를 위해, 용량은 정상적으로 하루에 0.1 mg 내지 250 mg, 하루에 1 mg 내지 20 mg, 또는 하루에 3 mg 내지 5 mg이다. 주사는 하루 4회까지 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 이용을 위한 PDGF 또는 VEGF 길항제의 용량은 정상적으로 하루에 0.1 mg 내지 1500 mg, 또는 하루에 0.5 mg 내지 10 mg, 또는 하루에 0.5 mg 내지 5 mg이다. 하루에 3000 mg까지의 용량이 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 3가지 활성제 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 또는 본원에서 개시된 다른 조합)의 비경구 주사에 의한 투여를 위해, PDGF 길항제, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 각각의 용량은 전형적으로 하루에 0.1 mg 내지 250 mg, 하루에 1 mg 내지 20 mg, 또는 하루에 3 mg 내지 5 mg이다. 주사는 하루 4회까지 제공될 수 있다. 일반적으로, 비경구 투여될 때, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제의 용량은 전형적으로 하루에 0.1 mg 내지 1500 mg, 또는 하루에 0.5 mg 내지 10 mg, 또는 하루에 0.5 mg 내지 5 mg이다. 하루에 최소한 3000 mg까지의 용량이 투여될 수 있다.
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및/또는 항-C5 작용제가 인간에 안과적으로, 예를 들면, 유리체내 투여되는 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 각각의 용량은 전형적으로 투여마다 눈당 0.003 mg 내지 5.0 mg, 또는 투여마다 눈당 0.03 mg 내지 3.0 mg, 또는 투여마다 눈당 0.1 mg 내지 1.0 mg이다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 각각의 용량은 눈당 약 0.03 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg 또는 약 3.0 mg이다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 눈당 약 0.03 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 4.0 mg이다. 다른 구체예에서, VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 아플리베르셉트, ESBA1008 또는 페갑타닙 나트륨)의 용량은 눈당 약 0.03 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.65 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 4.0 mg이다. 다른 구체예에서, 항-C5 작용제 (가령, ARC1905 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 용량은 눈당 약 0.03 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.65 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 4.0이다.
개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두, 그리고 임의선택적으로, 항-C5 작용제가 투여되는 일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 1.5 mg이고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙)의 용량은 약 0.5 mg이다. 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두가 투여되는 일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 3.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙)의 용량은 약 0.5 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 1.5 mg이고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 베바시주맙)의 용량은 약 1.25 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 3.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 베바시주맙)의 용량은 약 1.25 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 1.5 mg이고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 아플리베르셉트)의 용량은 약 2.0 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 3.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 아플리베르셉트)의 용량은 약 2.0 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 1.5 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 페갑타닙 나트륨의 용량은 약 1.65 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 약 3.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 페갑타닙 나트륨의 용량은 약 1.65 mg이다.
용량은 눈당 투여된 약 0.01 mL 내지 약 0.2 mL, 또는 눈당 투여된 약 0.03 mL 내지 약 0.15 mL, 또는 눈당 투여된 약 0.05 mL 내지 약 0.10 mL 범위에서 변할 수 있다.
길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 100 μl까지의 주사 부피로 약 30 mg/ml까지 유리체내 전달될 수 있다.
예시적인 길항제 A/VEGF 길항제 조합 쌍 및 이들의 용량은 표 11에서 진술된다:
조합 번호 PDGF 길항제 VEGF 길항제
1 길항제 A (약 1.5 mg) 라니비주맙 (약 0.5 mg)
2 길항제 A (약 3.0 mg) 라니비주맙 (약 0.5 mg)
3 길항제 A (약 1.5 mg) 베바시주맙 (약 1.25 mg)
4 길항제 A (약 3.0 mg) 베바시주맙 (약 1.25 mg)
5 길항제 A (약 1.5 mg) 아플리베르셉트 (약 2.0 mg)
6 길항제 A (약 3.0 mg) 아플리베르셉트 (약 2.0 mg)
7 길항제 A (약 3.0 mg) 페갑타닙 나트륨 (약 1.65 mg)
8 길항제 A (약 3.0 mg) 페갑타닙 나트륨 (약 1.65 mg)
개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제와 합동으로 항-C5 작용제가 투여되는 특정 구체예에서, 항-C5 작용제는 눈당 약 0.03 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg 또는 약 3.0 mg의 용량에서 투여될 수 있다.
일정한 구체예에서, 항-C5 압타머, 예를 들면, ARC1905 및 ARC187, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 안구 용량은 약 0.01 mg 내지 약 5 mg/눈 또는 약 0.1 mg 내지 약 3 mg/눈 범위에서 변할 수 있다. 가령, ARC1905, ARC187, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 안구 용량은 약 0.01 mg, 약 0.03 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 또는 약 5 mg일 수 있다. 이런 용량은 예로서, 매주, 격주, 매월, 또는 분기별 유리체내 주사에 의해, 임의선택적으로 지속된 방출 장치 또는 제제에 의해 안구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-C5 압타머 (가령, ARC1905, ARC187, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)는 변하는 시간 간격에 의해 분리된 수개월의 기간에 걸쳐 복수 주사 (가령, 유리체내 주사)에서 투여될 수 있다. 일정한 이런 구체예에서, 치료 섭생에서 초기에 제공된 초기 주사는 치료 섭생에서 후기에 제공된 주사보다 더욱 짧은 간격에 의해 분리된다. 가령, AMD (가령, 비삼출성 유형 AMD 또는 지도모양 위축)을 치료하거나, 예방하거나, 또는 안정시키기 위한 방법에서 특히 유용한 1회 투약 섭생은 월 1회 기초에서 항-C5 압타머 (가령, ARC1905, ARC187, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 치료의 시작에서 초기 주사 (가령, 첫 2개, 3개, 4개, 또는 5개 주사)를 투여하고, 그리고 더욱 긴 간격 (가령, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월마다)에서 차후 주사를 투여하는 것을 포함한다. 실례로서, 항-C5 압타머의 첫 3개 주사는 매월 개체에 투여되고, 반면 네 번째와 다섯 번째 주사는 이전 주사 후 3 또는 4 개월에 투여된다. 항-C5 압타머의 주사 사이에 간격은 예로서, 지도모양 위축 병변 크기에서 변화 또는 시력의 향상 또는 안정화에 의해 계측될 때, 치료에 대한 개체의 반응에 기초하여 조정될 수 있다.
일부 구체예에서, 항-C5 압타머는 VEGF 길항제와 함께 개체에 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 0.03 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 라니비주맙의 용량은 약 0.5 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-C5 압타머 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 1.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 라니비주맙의 용량은 약 0.5 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-C5 압타머 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 2.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 라니비주맙의 용량은 약 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 항-C5 압타머는 VEGF 길항제와 함께 개체에 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 0.03 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 베바시주맙의 용량은 약 1.25 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-C5 압타머 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 1.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 베바시주맙의 용량은 약 1.25 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-C5 압타머 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 2.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 베바시주맙의 용량은 약 1.25 mg이다.
일부 구체예에서, 항-C5 압타머는 VEGF 길항제와 함께 개체에 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 0.03 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 아플리베르셉트의 용량은 약 2.0 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-C5 압타머 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 1.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 아플리베르셉트의 용량은 약 2.0 mg이다. 일정한 구체예에서, 개체는 항-C5 압타머 및 VEGF 길항제 둘 모두 투여되고, 여기서 항-C5 압타머의 용량은 약 2.0 mg이고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 아플리베르셉트의 용량은 약 2.0 mg이다.
각 길항제의 투여는 독립적으로, 매일 1회 내지 4회 또는 매월 1회 내지 4회 또는 연간 1회 내지 6회 또는 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년마다 1회일 수 있다. 투여는 1 일 또는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 3 년의 지속 기간 동안일 수 있고, 그리고 심지어, 환자의 일생 동안일 수도 있다. 한 구체예에서, 투여는 3 개월 동안 월 1회 수행된다. 만성, 장기간 투여가 많은 경우에 처방될 것이다. 용량은 단일 분량으로서 투여되거나 또는 복수 분량으로 나눠질 수 있다. 일반적으로, 원하는 용량은 비록 수개월 또는 수년 또는 그 이상의 더욱 긴 기간의 투여가 필요할 수도 있긴 하지만, 연장된 기간 동안, 통상적으로 최소한 수주 또는 수개월에 걸쳐 설정 간격에서 투여되어야 한다.
기존 안과적 질환과 장애를 치료하는 것에 더하여, 이들 조성물은 이들 질환과 장애의 개시를 예방하거나 또는 늦추기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 용어 "예방한다"는 질환 또는 장애의 개시 또는 진행을 저해하거나 또는 지연하는 것을 포괄한다. 예방적 적용에서, 조성물은 특정 안과적 질환 또는 장애에 감수성이거나 또는 만약 그렇지 않으면, 이러한 질환 또는 장애의 위험에 처해있는 환자에 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 전형적으로 주사가능 제약학적 조성물의 형태에서 그것과 함께 치료가 필요한 개체에 투여된다. 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 별개의 조성물에서 또는 PDGF 길항제 및 VEGF 길항제 둘 모두를 포함하는 제약학적 조성물에서 투여될 수 있다. 투여는 주사에 의해, 예를 들면, 안구내 주사에 의해, 또는 약물 전달 장치를 이용함으로써 달성될 수 있다. 비경구, 전신, 또는 경피 투여 역시 발명의 범위 내에 있다. 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 투여는 시간에서 순차적이거나 또는 동시일 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 각각의 투여는 동일하거나 상이한 루트에 의할 수 있다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여의 90 일, 30 일, 10 일, 5 일, 24 시간, 1 시간, 30 분, 10 분, 5 분 또는 1 분 이내에서 투여된다. 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 VEGF 길항제에 앞서 투여되는 경우에, VEGF 길항제는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 총량이 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 효과적인 정도의 시간 내에서 및 양으로 투여된다. VEGF 길항제가 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염에 앞서 투여되는 경우에, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제의 총량이 안과적 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 효과적인 정도의 시간 내에서 및 양으로 투여된다.
한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 또는 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 페갑타닙 나트륨, ESBA1008 또는 아플리베르셉트)는 30-게이지 또는 27-게이지 바늘로 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 0.5 인치 바늘이 이용된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 30-게이지 0.5 인치 바늘로 유리체내 투여되고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 페갑타닙 나트륨, ESBA1008 또는 아플리베르셉트)는 27-게이지 바늘로 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 50 μl (0.05 mL에서 1.5 mg)의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 30-게이지 0.5 인치 바늘로 유리체내 투여되고, 그리고 50 μl (0.05 mL에서 0.5 mg)의 VEGF 길항제 (가령, 라니비주맙, 베바시주맙, 페갑타닙 나트륨 또는 아플리베르셉트)는 27-게이지 바늘로 유리체내 투여된다.
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 VEGF 길항제, 예를 들면, 라니비주맙, 베바시주맙, ESBA1008, 페갑타닙 나트륨 또는 아플리베르셉트와 합동으로 이용되는 일정한 구체예에서, 이들 2가지 작용제 중에서 한 가지는 개체에 먼저 투여되고, 그리고 이후, 다른 작용제가 개체에 투여된다. 특정 구체예에서, 이들 2가지 작용제는 개체의 동일한 눈에 둘 모두 투여된다. 특정 구체예에서, 이들 2가지 작용제는 개체의 양쪽 눈에 둘 모두 투여된다. 이들 2가지 작용제는 어느 한쪽 순서에서 눈에 투여될 수 있다, 다시 말하면, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 먼저 투여되고, 그리고 이후, VEGF 길항제가 투여될 수 있거나, 또는 VEGF 길항제가 먼저 투여되고, 그리고 이후, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 투여될 수 있다. 두 번째 투여된 작용제는 첫 번째 투여된 작용제의 투여 직후에 투여될 수 있거나, 또는 두 번째 투여된 작용제는 첫 번째 투여된 작용제의 투여 이후에 일정한 기간 후 투여될 수 있다.
일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제의 투여까지 기간은 최소한 1 분, 최소한 5 분, 최소한 10 분, 최소한 15 분, 최소한 30 분, 또는 최소한 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제의 투여까지 기간은 1 분 내지 2 시간, 5 분 내지 2 시간, 10 분 내지 2 시간, 15 분 내지 2 시간, 30 분 내지 2 시간, 45 분 내지 2 시간, 1 시간 내지 2 시간, 또는 30 분 내지 1 시간이다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 작용제의 투여에서부터 두 번째 작용제의 투여까지 기간은 약 1 분, 약 2 분, 약 3 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 90 분, 또는 약 120 분이다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 본원에서 설명된 안과적 질환 중에서 한 가지를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 첫 번째 시점에서 치료가 필요한 개체에 제공하고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 아플리베르셉트, 베바시주맙, 라니비주맙, ESBA1008, 또는 페갑타닙 나트륨을 두 번째 시점에서 상기 개체에 제공하는 것을 포함하고, 여기서 첫 번째 시점 및 두 번째 시점 사이에 시간의 양은 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일이다.
일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 유리체내 투여된다. 일정한 구체예에서, 약 1.5 mg 또는 3.0 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 눈에 투여되고, 그리고 약 0.5 mg, 약 1.25 mg, 약 1.65 mg, 또는 약 2.0 mg의 VEGF 길항제가 눈에 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 유리체내 투여된 후 약 30 분에 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제가 유리체내 투여된 후 약 30 분에 유리체내 투여된다.
한 구체예에서, VEGF 길항제가 개체의 최소한 하나의 눈에 투여되고, VEGF 길항제의 투여 이후에 약 1 시간이 경과하도록 허용되고, 그리고 이후, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 동일한 눈에 투여된다. 한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 개체의 최소한 하나의 눈에 투여되고, PDGF 길항제의 투여 이후에 약 1 시간이 경과하도록 허용되고, 그리고 이후, VEGF 길항제가 동일한 눈에 투여된다.
일정한 구체예에서, PDGF 길항제 및 VEGF 길항제는 약 50 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 60 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 70 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 80 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 90 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 100 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 120 μl이거나 또는 이보다 적은, 약 150 μl이거나 또는 이보다 적은, 또는 약 200 μl이거나 또는 이보다 적은 전체 합동된 부피에서 각 눈에 투여된다.
일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제는 안구내, 예를 들면, 유리체내 투여된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제는 단일 주사, 예를 들면, 단일 안구내 또는 유리체내 주사를 통해 포유동물에 투여된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제는 순차적으로 투여된다. 일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 2개 또는 그 이상이 동시에, 예를 들면, 동일한 조성물에서 투여된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 한 가지가 투여되고, 그리고 약 30 초 이내에, 다른 것들 중에서 1개 또는 2개가 차후에 투여된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 3개 모두 서로의 약 30 초 또는 1 분 이내에서 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 한 가지가 투여되고, 그리고 다른 것들 중에서 한 가지 또는 둘 모두가 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 후에 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 1개 또는 2개가 투여되고, 그리고 다른 것은 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 후에 투여된다. 일정한 구체예에서, PDGF 길항제, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 한 가지가 투여되고; 그리고 다른 것은 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 후에 투여되고; 그리고 나머지 것은 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 후에 투여된다. 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 2개가 동일한 조성물에서 존재하는 일정한 구체예에서, 이러한 조성물이 투여되고, 그리고 상기 조성물에서 존재하지 않는 PDGF 길항제, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제가 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 후에 투여된다. 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 및 항-C5 작용제 중에서 2개가 동일한 조성물에서 존재하는 다른 구체예에서, 상기 조성물에서 존재하지 않는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 또는 항-C5 작용제가 투여되고, 그리고 상기 조성물이 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 후에 투여된다.
일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 2일 또는 그 이상, 3일 또는 그 이상, 4일 또는 그 이상, 5일 또는 그 이상, 6일 또는 그 이상, 또는 7일 또는 그 이상 동안 약 24 시간마다 투여되고, 그리고 VEGF 길항제, 예를 들면, 아플리베르셉트, 베바시주맙, ESBA1008, 페갑타닙 나트륨 또는 라니비주맙이 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염의 첫 번째 투여 이후에 약 48 시간에 투여된다. 일정한 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 4 연속일 각각, 다시 말하면, 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 투여되고, 그리고 VEGF 길항제 (가령, 베바시주맙, 라니비주맙, ESBA1008, 페갑타닙 나트륨 또는 아플리베르셉트)가 세 번째 일, 다시 말하면, 3 일자에서 투여된다. 특정 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 개체에 투여되고, 그리고 VEGF 길항제를 포함하는 조성물이 약 48 시간 후에 개체에 투여된다.
한 구체예에서, 약 50 mg/kg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염)이 예로서, 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에 복막내 투여되고, 그리고 약 1 mg/kg의 VEGF 길항제 (가령, 베바시주맙, 라니비주맙, ESBA1008, 페갑타닙 나트륨, 또는 아플리베르셉트)가 3 일자에서 투여된다. 한 구체예에서, 약 50 mg/kg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염)이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 투여되고, 그리고 약 5 mg/kg의 VEGF 길항제 (가령, 베바시주맙, 라니비주맙, ESBA1008, 페갑타닙 나트륨, 또는 아플리베르셉트)가 3 일자에서 투여된다.
한 구체예에서, 약 50 mg/kg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 투여되고, 그리고 약 1 mg/kg의 아플리베르셉트가 3 일자에서 투여된다. 한 구체예에서, 약 50 mg/kg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 투여되고, 그리고 약 5 mg/kg의 아플리베르셉트가 3 일자에서 투여된다.
한 구체예에서, 약 0.03 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg 또는 약 3.0 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 (가령, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염)이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 유리체내 투여되고, 그리고 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 1.65 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 4.0 mg의 VEGF 길항제 (가령, 베바시주맙, 라니비주맙, ESBA1008, 페갑타닙 나트륨, 또는 아플리베르셉트)가 3 일자에서 유리체내 투여된다. 한 구체예에서, 약 0.3 mg 또는 약 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 유리체내 투여되고, 그리고 약 0.5 mg의 라니비주맙이 3 일자에서 유리체내 투여된다. 한 구체예에서, 약 0.3 mg 또는 약 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 유리체내 투여되고, 그리고 약 1.25 mg의 베바시주맙이 3 일자에서 유리체내 투여된다. 한 구체예에서, 약 0.3 mg 또는 약 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 유리체내 투여되고, 그리고 약 2.0 mg의 아플리베르셉트가 3 일자에서 유리체내 투여된다. 한 구체예에서, 약 0.3 mg 또는 약 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염이 1 일자, 2 일자, 3 일자 및 4 일자에서 유리체내 투여되고, 그리고 약 1.65 mg의 페갑타닙 나트륨이 3 일자에서 유리체내 투여된다.
일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제가 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 라니비주맙이다. 일부 구체예에서, 0.3 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 0.5 mg의 라니비주맙이 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 투여된다. 일부 구체예에서, 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 0.5 mg의 라니비주맙이 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 투여된다.
일부 구체예에서, 0.3 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 1.25 mg의 베바시주맙, 2.0 mg의 아플리베르셉트, 또는 1.65 mg의 페갑타닙 나트륨이 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 투여된다. 일부 구체예에서, 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 1.25 mg의 베바시주맙, 2.0 mg의 아플리베르셉트, 또는 1.65 mg의 페갑타닙 나트륨이 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 투여된다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 1.25 mg의 베바시주맙, 그리고 2 mg의 아플리베르셉트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 6회 치료를 위해, 4 주마다 또는 30 일마다 1.5 mg의 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, 1.25 mg의 베바시주맙, 그리고 2 mg의 아플리베르셉트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a)와 (b)는 안구 질환 (가령, 습성 AMD)을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고, 그리고 여기서 투여하는 것은 12 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 발생한다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서: (a)와 (b)는 안구 질환 (가령, 습성 AMD)을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고; 그리고 투여하는 것은 첫 12 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회, 그리고 그 직후에, 두 번째 12 연속 개월의 두 번째 달에서 시작하여, 두 번째 12 연속 개월 동안 격월 ± 약 7 일마다 1회 발생한다.
일부 구체예에서, (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법 역시 본원에서 제공되고, 여기서: (a)와 (b)는 안구 질환 (가령, 습성 AMD)을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고; 그리고 투여하는 것은 24 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 발생한다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서: (a)와 (b)는 안구 질환 (가령, 습성 AMD)을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고; 그리고 투여하는 것은 3 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회, 그리고 그 직후에, 12 연속 개월의 두 번째 달에서 시작하여 12 연속 개월 동안 격월 ± 약 7 일마다 1회 발생한다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 예로서, 습성-유형 AMD 또는 황반하 혈관신생 AMD의 치료 또는 예방을 위한 연속적 치료, 연속적 및 불연속적 치료, 및/또는 재치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 연속적 치료는 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 개월 동안 월 (± 7 일) 1회 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 항-VEGF 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여의 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간 이내에서 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여에 앞서 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여에 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 공동제제로서 투여된다. 일부 구체예에서, 투여된 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.5 mg/눈이고, 그리고 투여된 VEGF 길항제의 양은 약 0.5 mg/눈 (가령, 라니비주맙), 약 1.25 mg/눈 (가령, 베바시주맙), 약 1.65 mg/눈 (가령, 페갑타닙 나트륨), 또는 약 2.0 mg/눈 (가령, 아플리베르셉트)이다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 개체의 시력을 계측하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 개체의 시력은 매월 ± 약 7 일마다 1회 계측된다. 일부 구체예에서, 시력은 3 연속 개월 동안 안정될 때 안정된다. 일부 구체예에서, 시력은 3 연속 개월의 마지막 두 달 각각에서, 시력이 3 연속 개월의 첫 연속 개월 (즉, 2 연속 익월의 첫 연속 익월 직전의 달)에서 개체의 시력의 5 ETDRS 문자 (더욱 우수한 또는 더욱 나쁜) 범위 안에 있을 때 안정된다.
일부 구체예에서, 개체는 개체의 시력이 안정될 때까지 본 발명 방법에 따라 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 개체의 시력이 3 연속 개월 동안 안정될 때까지 본 발명 방법에 따라 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 3 연속 개월의 마지막 두 달 각각에서 개체의 시력이 3 연속 개월의 첫 번째 달의 개체의 시력으로부터 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 본 발명 방법에 따라 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 개체가 새로운 또는 유의미한 망막내 또는 망막하 출혈 없음, 또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm의 증가 없음을 경험할 때까지, 본 발명 방법에 따라 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 3 연속 개월의 마지막 두 달 각각에서 계측된 개체의 시력이 3 연속 개월의 첫 번째 달의 개체의 시력으로부터 ≤ 5-ETDRS-문자 차이이고, 그리고 개체가 새로운 또는 유의미한 망막내 또는 망막하 출혈 없음, 또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm의 증가 없음을 경험할 때까지, 본 발명 방법에 따라 투여된다.
일부 구체예에서, 불연속적 치료가 연속적 치료 후 투여되는데, 여기서 불연속적 치료는 주치의의 재량에 기초되고, 그리고 개체는 연속적 및 불연속적 치료 후 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이에 의해 결정될 때 안정된 시력을 갖는다.
일부 구체예에서, 이전 월 1회 사정으로부터 > 5 ETDRS 문자의 시력의 상실, 새롭고 유의미한 망막내 또는 망막하 출혈, 및/또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm의 증가를 갖는 개체는 재치료된다.
일부 구체예에서, 연속적 방법은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 투여하는 것은 12 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 발생한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 12 연속 개월 직후에, 1 개월 ± 약 7 일에서 개체의 시력을 계측하는 것을 더욱 포함하고, 여기서 12 연속 개월의 12번째 연속 개월에서 및 12 연속 개월 직후에 1 개월에서 계측된 개체의 시력은 12 연속 개월의 11번째 연속 개월에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이이다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 추가 11 연속 개월 각각에서 매월 ± 약 7 일마다 1회 개체의 시력을 계측하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 11 연속 개월의 임의의 2 연속 개월에서 계측된 개체의 시력은 2 연속 개월 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이이다.
일부 구체예에서, 12 연속 개월의 12번째 연속 개월에서 및 12 연속 개월 직후에 1 개월에서 계측된 개체의 시력은 12 연속 개월의 11번째 연속 개월에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이가 아니고, 그리고 개체는 재치료된다. 일부 구체예에서, 재치료는 12 연속 개월 직후에 1 개월에서 환자에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하고, 12 연속 개월 직후에 1 개월 직후에 1 개월 ± 약 7 일에서 환자의 시력을 계측하고, 그리고 임의의 2 연속 익월에서 개체의 시력이 2 연속 익월의 첫 번째 연속 익월의 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 각 즉시 익월에서 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 개월의 총수는 24를 초과하지 않는다.
12 연속 개월 직후에 1 개월에서 계측된 개체의 시력이 12 연속 개월의 12번째 연속 개월에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이가 아니고, 그리고 새로 진단된 중심와 위축 또는 악화되는 안구 매체 혼탁에만 기인하지 않는 일부 구체예에서, 상기 방법은 12 연속 개월 직후에 1 개월에서 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하고; 그리고 임의의 2 연속 익월에서 계측된 개체의 시력이 2 연속 익월의 첫 번째 연속 익월 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 각 즉시 익월에서 개체에 (a)와 (b)를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 개월의 총수는 24를 초과하지 않는다.
개체가 12 연속 개월 직후에 1 개월 ± 약 7 일에서 망막내 또는 망막하 출혈 또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm 증가를 나타내는 일부 구체예에서, 상기 방법은 12 연속 개월 직후에 1 개월에서 개체에 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하고; 그리고 임의의 2 연속 익월에서 계측된 개체의 시력이 2 연속 익월의 첫 번째 연속 익월 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 각 즉시 익월에서 개체에 (a)와 (b)를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 개월의 총수는 24를 초과하지 않는다.
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 첫 번째 12 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회, 그리고 그 직후에, 두 번째 12 연속 개월의 두 번째 개월에서 시작하여 두 번째 12 연속 개월 동안 격월 ± 약 7 일마다 1회 유리체내 투여하는 것을 포함하는 방법 역시 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여의 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간 이내에서 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여에 앞서 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여에 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 공동제제로서 투여된다. 일부 구체예에서, 투여된 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.5 mg/눈이고, 그리고 투여된 VEGF 길항제의 양은 약 0.5 mg/눈 (가령, 라니비주맙), 약 1.25 mg/눈 (가령, 베바시주맙), 약 1.65 mg/눈 (가령, 페갑타닙 나트륨), 또는 약 2.0 mg/눈 (가령, 아플리베르셉트)이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 첫 번째 12 연속 개월 및 두 번째 12 연속 개월 동안, 매월 ± 약 7 일마다 1회 개체의 시력을 계측하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 연속 12 개월의 첫 번째, 세 번째, 다섯 번째, 일곱 번째, 아홉 번째와 열한 번째 개월 중에서 임의의 하나에서 계측된 개체의 시력은 두 번째 연속 12 개월의 첫 번째, 세 번째, 다섯 번째, 일곱 번째, 아홉 번째와 열한 번째 개월 직전의 달에서 계측된 환자의 시력에 비하여 최소한 5 ETDRS 문자가 줄어들었다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 계측된 개체의 시력이 직전월에서 계측된 환자의 시력에 비하여 최소한 5 ETDRS 문자 줄어드는 달에서, 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 개체에 투여하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 두 번째 연속 12 개월의 첫 번째, 세 번째, 다섯 번째, 일곱 번째, 아홉 번째와 열한 번째 개월 중에서 임의의 하나에서 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 투여하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 시력에서 감소는 새로 진단된 중심와 위축 또는 불투명화된 안구 매체에만 기인한다.
일부 구체예에서, 개체는 두 번째 연속 12 개월의 첫 번째, 세 번째, 다섯 번째, 일곱 번째, 아홉 번째와 열한 번째 개월 중에서 임의의 하나에서 망막내 또는 망막하 출혈 또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm 증가를 나타낸다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 개체가 망막내 또는 망막하 출혈 또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm 증가를 나타내는 달에 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 투여하는 것을 더욱 포함한다.
24 연속 개월 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제를 유리체내 투여하는 것을 포함하는 방법 역시 본원에서 제공된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 3 개월 동안 월 1회, 그리고 이후, 다음 21 개월 동안 격월로 유리체내 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여의 약 1 분, 약 2 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간 이내에서 투여된다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여에 앞서 투여된다. 다른 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 VEGF 길항제의 투여에 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 VEGF 길항제는 공동제제로서 투여된다. 일부 구체예에서, 투여된 길항제 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.5 mg/눈이고, 그리고 투여된 VEGF 길항제의 양은 약 0.5 mg/눈 (가령, 라니비주맙), 약 1.25 mg/눈 (가령, 베바시주맙), 약 1.65 mg/눈 (가령, 페갑타닙 나트륨), 또는 약 2.0 mg/눈 (가령, 아플리베르셉트)이다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) VEGF 길항제를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a)와 (b)는 안과적 질환 또는 장애 (가령, 습성 AMD)를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고, 그리고 여기서 투여하는 것은 최소한 3 연속 개월의 첫 번째 투여 기간 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 발생하고, 그 이후에 (a)와 (b)가 투여되는 첫 번째 투여 기간의 마지막 달의 일자 후 2 개월 ± 약 7 일에 시작하여 최소한 격월 ± 약 7 일의 빈도에서 두 번째 투여 기간 동안 (a)와 (b)를 투여하는 것이 이어진다. 일부 구체예에서, 첫 번째 투여 기간은 최소한 6 연속 개월 동안이다. 일부 구체예에서, VEGF 길항제는 라니비주맙 또는 베바시주맙이고, 여기서 (a)와 (b)는 두 번째 투여 기간 동안 매월 ± 약 7 일 1회의 빈도에서 투여되고, 그리고 여기서 두 번째 투여 기간은 최소한 약 9 개월이다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 (a)와 (b)의 투여에 앞서 및 투여의 약 1 개월 이내의 일자에서 개체의 시력을 계측하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 임의의 2 연속 익월에서 개체의 시력이 2 연속 익월 중에서 첫 번째 연속 익월 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 안과적 질환 또는 장애 (가령, 습성 AMD)를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 (a)와 (b)를 개체에 투여하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 임의의 2 연속 시력 사정에서 개체의 시력이 2 연속 시력 사정 중에서 첫 번째 시력 사정 직전의 시력 사정에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이가 아닐 때까지, 안과적 질환 또는 장애 (가령, 습성 AMD)를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 (a)와 (b)를 개체에 격월로 투여하는 것을 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 이들 방법은 임의의 2 연속 익월에서 개체의 시력이 2 연속 익월 중에서 첫 번째 연속 익월 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 안과적 질환 또는 장애 (가령, 습성 AMD)를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 (a)와 (b)를 개체에 매월 투여하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 이들 방법은 (a) 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 (b) 아플리베르셉트를 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a)와 (b)는 안과적 질환 또는 장애 (가령, 습성 AMD)를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여되고, 그리고 여기서 투여하는 것은 최소한 3 연속 개월의 첫 번째 투여 기간 동안 매월 ± 약 7 일마다 1회 발생하고, 그 이후에 (a)와 (b)가 투여되는 첫 번째 투여 기간의 마지막 달의 일자 후 2 개월 ± 약 7 일에 시작하여 최소한 격월 ± 약 7 일의 빈도에서 두 번째 투여 기간 동안 (a)와 (b)를 투여하는 것이 이어진다.
일부 구체예에서, 개체는 두 번째 투여 기간 직후에, 1 개월 ± 약 7 일에서 망막내 또는 망막하 출혈 또는 중심와 망막내 유체에서 ≥ 50 μm 증가를 갖는다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 12 연속 개월 이후에 임의의 2 연속 개월에서 계측된 개체의 시력이 2 연속 개월의 첫 번째 연속 개월 직전의 달에서 계측된 개체의 시력에서 ≤ 5-ETDRS-문자 차이일 때까지, 두 번째 투여 기간 직후의 달에서 시작하여 매월 ± 약 7 일에서 개체에 (a)와 (b)를 습성 AMD를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 치료 개월의 총수는 24를 초과하지 않는다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 제어된 방출 제제를 이용하여, 실제적으로 투여 즉시 또는 투여 후 임의의 미리 결정된 기간에서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제를 방출하도록 조제될 수 있다. 가령, 제약학적 조성물은 지속된 방출 형태에서 제공될 수 있다. 즉각적인 또는 지속된 방출 조성물의 이용은 치료되는 질환의 성격에 의존한다. 만약 질환이 급성 장애로 구성되면, 즉시 방출 형태로 치료가 연장된 방출 조성물에 우선하여 활용될 수 있다. 일정한 방지적 또는 장기간 치료의 경우에, 지속된 방출 조성물이 또한 적절할 수 있다.
제어된 방출 제제에서 이들 길항제, 또는 항-C5 작용제 중에서 한 가지 또는 둘 모두의 투여는 길항제가 단독으로 또는 합동으로, (i) 좁은 치료 지수 (가령, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 야기하는 혈장 농도 및 치료 효과를 야기하는 혈장 농도 사이에 차이가 작으며; 일반적으로, 치료 지수, TI는 중간 치사량 (LD50) 대 중간 유효 분량 (ED50)의 비율로서 규정된다); (ii) 위-장관에서 좁은 흡수 윈도우; 또는 (iii) 하루 동안 빈번한 투약이 혈장 수준을 치료적 수준에서 지속하기 위해 필요하도록 짧은 생물학적 반감기를 갖는 경우에 유용할 수 있다.
방출 속도가 치료적 길항제의 분해 또는 물질대사의 속도를 능가하는 제어된 방출을 획득하기 위해 많은 전략이 추구될 수 있다. 가령, 제어된 방출은 예로서, 적절한 제어된 방출 조성물 및 코팅을 비롯한 조제 파라미터와 성분의 적절한 선별에 의해 획득될 수 있다. 실례는 단일 또는 복수 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 유제, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자, 패치, 그리고 리포솜을 포함한다. 이런 지속된 또는 제어된 방출 제제를 제조하기 위한 방법은 당분야에서 널리 공지된다.
길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제는 또한, 약물-전달 장치, 예를 들면, 이식물을 이용하여 전달될 수 있다. 이런 이식물은 생물분해성 및/또는 생체적합성일 수 있거나, 또는 비생물분해성일 수 있다. 이식물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제에 투과성일 수 있다. 안과 약물 전달 장치는 눈의 방, 예를 들면, 전방 또는 후방 내로 삽입될 수 있거나 또는 공막, 맥락막 공간, 또는 유리질 외부에 무혈관화된 영역 내에 또는 상에 이식될 수 있다. 한 구체예에서, 이식물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제, 또는 항-C5 작용제의 원하는 치료 부위, 예를 들면, 눈의 안구내 공간과 황반으로의 경공막 확산을 허용하기 위해, 무혈관성 영역 위에, 예를 들면, 공막에서 배치될 수 있다. 게다가, 경공막 확산의 부위는 혈관신생의 부위, 예를 들면, 황반에 근위의 부위에 근위일 수 있다. 적합한 약물 전달 장치는 예로서, U.S. 공개 번호 2008/0286334; 2008/0145406; 2007/0184089; 2006/0233860; 2005/0244500; 2005/0244471; 2005/0244462, 그리고 U.S. 특허 번호 6,808,719와 5,322,691에서 설명되고, 이들의 내용은 각각 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
한 구체예에서, 이식물은 생물분해성 중합체 매트릭스에서 분산된 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 VEGF 길항제를 포함한다. 매트릭스는 PLGA (폴리유산-폴리글리콜산 공중합체), 에스테르-단부 캡핑된 중합체, 산 단부-캡핑된 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 이식물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 VEGF 길항제, 계면활성제, 그리고 친유성 화합물을 포함한다. 친유성 화합물은 이식물의 약 80-99중량%의 양으로 존재할 수 있다. 적합한 친유성 화합물에는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디올리에이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀리에이트, 글리세릴 모노아라키데이트, 글리세릴 디아라키데이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 이식물은 속이 빈 슬리브 내에서 수용된 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 VEGF 길항제를 포함한다. PDGF 길항제 또는 VEGF 길항제, 또는 둘 모두 슬리브를 눈 내로 삽입하고, 슬리브로부터 이식물을 눈 내로 방출하고, 그리고 이후, 슬리브를 눈으로부터 제거함으로써 눈에 전달된다. 이러한 전달 장치의 실례는 U.S. 공개 번호 2005/0244462에서 설명되고, 이것은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
한 구체예에서, 이식물은 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 VEGF 길항제의 눈 내로의 제어된 지속된 방출을 위해 적합된 유연한 안구 삽입물 장치이다. 한 구체예에서, 이러한 장치는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염, VEGF 길항제 또는 둘 모두를 내포하는 막대 또는 튜브의 형태에서 중합성 물질의 가늘고 긴 본체를 포함하고, 그리고 본체로부터 외향으로 방사상으로 연장하는 최소한 2개의 정착 돌출을 갖는다. 상기 장치는 최소한 8 mm의 길이를 가질 수 있고, 그리고 돌출을 포함하는 이의 본체 부분의 직경은 1.9 mm를 초과하지 않는다. 지속된 방출 기전은 예로서, 확산 또는 삼투 또는 생물침식에 의할 수 있다. 삽입물 장치는 원개 해부학에 의해서 눈의 움직임과는 무관하도록 하기 위해, 눈의 위쪽 또는 아래쪽 원개 내로 삽입될 수 있다. 돌출은 다양한 모양, 예를 들면, 예로서, 립, 나사산, 딤플 또는 범프, 절두된 원뿔-모양 분절 또는 구불구불한 브레이드 분절일 수 있다. 추가 구체예에서, 본체에 대한 중합성 물질은 액체 환경에서 팽창하는 것으로서 선별된다. 따라서 더욱 작은 초기 크기의 장치가 이용될 수 있다. 삽입물 장치는 위쪽 또는 아래쪽 원개 내로 삽입 시에, 이러한 장치가 충분히 정위되고 연장된 이용 기간에 걸쳐 수용자에 의해 감지될 수 없도록 하기 위해, 시계를 벗어나 있는 정도의 크기와 형상일 수 있다. 상기 장치는 7 내지 14 일 또는 그 이상 동안 위쪽 또는 아래쪽 원개에서 유지될 수 있다. 이러한 장치의 실례는 U.S. 특허 번호 5,322,691에서 설명되고, 이것은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
키트
본 발명은 하나 또는 그 이상의 제약학적 조성물 및 사용설명서를 포함하는 키트에 관계한다. 최소한 2개의 길항제가 함께 또는 별개의 조성물에서 및 개별 용량에서 조제될 수 있다. 이들 길항제는 또한, 제약학적으로 허용되는 염으로서 조제될 때 유용하다. 한 구체예에서, 키트는 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 포함하는 조성물, 그리고 VEGF 길항제 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 포함하는 다른 조성물을 포함한다. 다른 구체예에서, 키트는 VEGF 길항제, 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반제를 포함하는 조성물을 포함한다. 각 키트의 조성물은 용기에서 내포될 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 항-C5 작용제를 포함한다.
키트는 (1) 첫 번째 단위 약형에서 길항제 A 또는 이의 다른 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 운반제, 또는 희석제의 양; (2) 두 번째 단위 약형에서 VEGF 길항제 및 제약학적으로 허용되는 담체, 운반제, 또는 희석제의 양; 그리고 (3) 용기를 포함할 수 있다. 용기는 성분을 분리하는데 이용될 수 있고 예로서, 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 별개의 길항제 조성물이 또한, 원하는 경우에, 단일, 분할되지 않은 용기 내에 내포될 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 항-C5 작용제를 포함한다.
키트는 또한, 길항제의 투여에 대한 지시서를 포함할 수 있다. 키트는 별개의 성분이 상이한 약형에서 투여되거나, 상이한 용량 수준에서 투여되거나, 또는 개별 길항제의 적정이 요망될 때 특히 유리하다.
실시예
실시예 1: 혈관신생 연령-관련된 황반 변성 (NVAMD)에 이차적인 황반하 혈관신생 병변을 치료하기 위한 길항제 A와 라니비주맙 복합 요법
본 연구에서, NVAMD에 이차적인 황반하 혈관신생 병변을 앓는 449명 개체는 라니비주맙 (Lucentis®로서 투여됨, Genentech, South San Francisco, CA로부터 상업적으로 가용)와 합동으로 제공된 길항제 A의 6개 월 1회 유리체내 주사를 제공받았다. 길항제 A는 표 12에서 도시된 제제로서 주사되었다. 본 연구에서 일차 효력 종결점은 24 주차 방문에서 기준선으로부터 시력에서 평균 변화이었다. 분석 계획에서 미리 특정된 바와 같이, Hochberg 절차 (Hochberg, Y. (1988). A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika. 75, 800-802)가 복수 분량 비교를 설명하는데 이용되었다.
개체는 표 13에서 도시된 군으로 1:1:1 비율에서 무작위화되었다.
길항제 A 제제
30 mg/ml
성분의 명칭 표준에 대한 언급 기능 용액 조성 퍼센트 (w/v)
길항제 A 인하우스 표준 약물 물질 30.0 mg 3%
일염기성 인산나트륨 일수화물 USP/Ph. Eur pH 완충제 0.3 mg 0.03%
이염기성 인산나트륨 칠수화물 USP/Ph. Eur pH 완충제 2.1 mg 0.2%
염화나트륨 USP/Ph. Eur 긴장성 조정제 9.0 mg 0.9%
염화수소산 NF/Ph. Eur pH 조절제 필요에 따라
수산화나트륨 NF/Ph. Eur pH 조절제 필요에 따라
주사용수 USP/Ph. Eur 희석제 충분한 양 95.9%
질소 NF/Ph. Eur 불활성 가스 오버레이 ... ...
총 부피 1 ml
최종 약물 산물 표현에서 부피 230 마이크로리터
NVAMD 치료군에 이차적인 황반하 혈관신생 병변에 대한 길항제 A와 라니비주맙 복합 요법
군 번호 군 명칭 치료 섭생
1 복합 요법 (0.3 mg) 개체는 0.3 mg/눈의 길항제 A 및 0.5 mg/눈의 Lucentis®가 투여되었다
2 복합 요법 (1.5 mg) 개체는 1.5 mg/눈의 길항제 A 및 0.5 mg/눈의 Lucentis®가 투여되었다
3 라니비주맙 단일요법 개체는 길항제 A 가짜 및 0.5 mg/눈의 Lucentis®가 투여되었다
복합 요법은 항-VEGF 단일요법으로 치료된 눈과 비교할 때 평균 시력 증가의 면에서 우수한 것으로 입증되었다. Lucentis® 및 1.5 mg/눈 또는 0.3 mg/눈 길항제 A로 치료된 개체는 Lucentis® 단독으로 치료된 개체와 비교하여 시력에서 증가를 보여주었다 (도면 2). 1.5 mg/눈의 길항제 A 및 0.5 mg의 Lucentis®의 조합은 기준선에서부터 24 주까지 라니비주맙 단일요법과 비교하여 시력 증가의 평균 변화에서 우월성의 미리 특정된, 알파 보호된 일차 종결점에 부합하였다 (6.5 문자와 비교하여 24 주차에서 10.6 ETDRS 문자, p=0.019, 62% 추가 이익을 나타냄). (도면 3) Lucentis® 및 1.5 mg 또는 0.3 mg 길항제 A로 치료된 개체는 Lucentis® 단독으로 치료와 비교하여 기준선으로부터 62% 상대적 이익을 보여주었다.
이에 더하여, 시간의 흐름에서 시력에서 평균 변화는 24 주에 걸쳐 각 계측된 시점에서 복합 요법의 이익을 증명하였다. (도면 4) 이러한 이익은 본 연구 동안 지속되었고, 그리고 연구 종결에서 이들 곡선의 증가하는 분화를 증명하였다.
습성 AMD 환자에서 0.5 mg의 Lucentis® 및 1.5 mg 또는 0.3 mg 길항제 A로 치료는 또한, 기준선 병변 크기 또는 시력과는 관계없이, Lucentis® 단독으로 치료된 환자와 비교하여 증가된 효력을 가졌다 (도면 5a와 5b).
복합 요법 (1.5 mg) 군에서 더욱 큰 백분율의 개체가 도면 6a, 그리고 표 14에 나타나 있는 바와 같이, 24 주차에서 복수 치료 종결점에 대하여 라니비주맙 단일요법 군에서 것들과 비교하여 증강된 시력 결과를 달성하였다.
시력 향상을 갖는, 복합 요법 (1.5 mg) 군 및 라니비주맙 단일요법 군에서 개체의 백분율
환자의 백분율
치료 종결점 복합 요법 (1.5 mg) 라니비주맙 단일요법
>3 -라인의 시력 향상 36.4% 28.6%
>4-라인의 시력 향상 19.9% 11.6%
>5-라인의 시력 향상 11.9% 4.1%
치료 후 ≥ 20/40 시력 37.0% 31.9%
치료 후 ≥ 20/25 시력 12.3% 5.6%
게다가, 복합 요법 (1.5 mg) 군에서 더욱 적은 개체는 도면 6b 및 표 15에 나타나 있는 바와 같이, 24 주차에서 라니비주맙 단일요법 군에서 개체의 숫자와 비교하여 시력의 상실을 증명하였다.
시력 상실을 갖는, 복합 요법 (1.5 mg) 군 및 라니비주맙 단일요법 군에서 개체의 백분율
환자의 백분율
치료 종결점 복합 요법 (1.5 mg) 라니비주맙 단일요법
≥1-라인의 시력 상실 8.3% 21.5%
≥2-라인의 시력 상실 3.4% 12.5%
치료 후 ≤ 20/125 시력 19.2 % 27.8%
치료 후 ≤ 20/200 시력 10.3% 13.9%
Lucentis® 및 1.5 mg 길항제 A로 치료된 개체는 Lucentis® 단일요법으로 치료된 환자와 비교하여 향상된 최종 시력을 보여주었다. (도면 7) 복합 요법 (1.5 mg) 군에서 개체는 또한, 라니비주맙 단일요법 군에서 개체와 비교하여 작고 큰 기준선 CNV에서 CNV 크기의 증가된 감소를 보여주었다 (도면 8a와 8b).
복합 요법은 충분히 용인되었다. 총 4431개 유리체내 주사 (길항제 A의 1776회 투여 및 Lucentis®의 2655회 투여) 후 안구내염, 망막 박리, 망막 열공 또는 의인성 외상 백내장의 이벤트가 없었다. 예상한 대로, 부피 효과와 일관하게, 각 유리체내 주사 후 평균 안압 (IOP)이 증가하였다. 하지만, 모든 암(arms)에서 평균 IOP가 연구의 종결점에서를 비롯하여, 다음 방문에서 주사전 수준으로 복귀하였다. 복합 요법의 전신 안전성 프로필은 라니비주맙 단일요법의 것과 유사하였다.
본 시험의 결과는 습성 AMD의 치료를 위해, Lucentis® (라니비주맙) 단일요법에 비하여 길항제 A 및 라니비주맙으로 조합 치료의 통계학적으로 유의한 우수한 효력을 증명한다.
실시예 2: 습성 AMD의 치료를 위한 ARC1905
황반하 혈관신생 AMD를 앓는 43명 환자는 Lucentis와 합동으로 ARC1905 (0.3 mg/눈, 1 mg/눈 또는 2 mg/눈)의 6개 월 1회 투여를 제공받았다. 24 주차에서 시력에서 평균 변화는 각각, 0.3 mg, 1 mg 및 2 mg의 분량에서 +13.6, +11.7 및 +15.3 문자의 증가이었다. 게다가, 46%, 47% 및 60%의 환자가 각각 0.3 mg, 1 mg 및 2 mg의 분량에서 3 또는 그 이상 라인의 시력 증가를 획득하였다.
실시예 3: 건성 AMD의 치료와 예방을 위한 ARC1905
건성 AMD를 앓는 47명 환자가 등록되고 36-주 치료 기간에 걸쳐 0.3 mg/눈 또는 1.0 mg/눈의 ARC1905의 5개 유리체내 주사를 제공받았다. 도면 9는 0, 4와 8 주차에서 0.3 mg 또는 1.0 mg 분량의 ARC1905로 치료된 환자에서 24 주차에서 계측된 건성 AMD 환자에서 지도모양 위축 (GA) 병변 구역에서 평균 변화를 보여준다. 도면 10은 0, 4, 8, 24와 36 주차에서 0.3 mg 또는 1.0 mg 분량의 ARC1905로 치료된 환자에서 24 주와 48 주차에서 계측된 건성 AMD 환자에서 GA 병변의 평균 변화를 보여준다. 결과는 GA 병변의 성장에서 용량 의존성 감소를 보여주는데, 이것은 ARC1905가 비삼출성 유형 AMD 환자에서 GA의 진행을 늦출 수 있다는 것을 지시한다.
실시예 4: ETDRS 차트를 이용한 시력 검사
최고-교정 시력은 표준 차트, 광원, 그리고 절차를 이용하여 계측된다. 최고 교정은 방문 시에 세심한 굴절검사에 의해 결정된다.
차트 1 (도면 11)은 오른쪽 눈의 시력을 검사하는데 이용된다. 차트 2 (도면 12)는 왼쪽 눈을 검사하는데 이용된다. 차트 R (도면 13)은 굴절을 검사하는데 이용된다. 개체는 검사 전에 이들 차트 중에서 어느 것도 보지 못한다.
개체의 눈 및 시력 차트 사이에 거리는 4 미터이다. 상자 라이트가 꺼진 상태에서, 15 피트 촉광보다 많지 않은 라이트 (161.4 럭스)가 차트의 중심에 비쳐진다. 라이트의 양을 계측하기 위해, 공간은 시력 검사용으로 설정되지만, 상자 라이트가 꺼진다. 라이트 미터는 이의 배부가 차트를 향하도록 하여 차트의 정상으로부터 네 번째 라인에서 배치되고, 그리고 판독이 취해진다. 하나 이상의 레인이 시력을 시험하는데 가용하면, 개별 개체의 시력은 각 방문에서 동일한 레인에서 계측되어야 한다. 상이한 레인이 시력을 검사하는데 이용되면, 이들은 각각 동일한 표준에 부합한다.
역조명된 ETDRS 차트가 이용된다. 조명기 상자는 벽-적재되거나 또는 스탠드 (Lighthouse Low Vision Services로부터 가용) 위에 적재된다. 라이트 상자는 세 번째 열 문자의 정상이 바닥으로부터 49 ± 2 인치인 정도의 높이에서 적재된다.
시력 라이트 상자는 2개의 20-와트 형광 튜브 (General Electric Cool Daylight로부터 가용) 및 튜브를 부분적으로 덮는 밸러스트로 장비된다. 형광 튜브의 조명이 일반적으로, 첫 100 시간 동안 5 퍼센트, 그리고 다음 2000 시간 동안 추가 5 퍼센트 줄어들기 때문에, 새로운 튜브는 4 일 (96 시간) 동안 연속적으로 유지되고, 그리고 연 1회 교체된다.
현재의 튜브가 설치되었던 날짜를 표시하는 스티커가 라이트 상자의 배부 위에 배치된다. 벌브에서 그을림의 여분의 세트가 가용하다.
각 튜브는 14-인치 유창 슬리브에 의해 부분적으로 덮이는데, 이것은 배부에서 개방된다. 이것은 조명을 감소시키는 배플로서 이바지한다. 각 슬리브는 개구부가 배부를 향하도록 하여 튜브에서 중심된다.
모든 눈은 심지어 굴절검사가 1 미터에서 수행되었다 하더라도, 먼저 4 미터에서 시험된다. 개체는 눈이 여전히 4 미터 거리에서 있도록, 차트 바로 앞에서 편안하게 착석된다. 시험은 오른쪽 눈으로 시작된다. 개체의 왼쪽 눈은 가려진다. 검사용 안경테 뒤에 눈 위에서 가볍게 테이핑된 접힘된 티슈 또는 눈 패드는 가려진 눈의 부주의한 이용 없이 편심성 고정을 허용하는 효과적인 가리개로서 이바지한다. 오른쪽 눈을 시험한 후에, 차트 2가 왼쪽 눈을 시험하기 위해 준비되기 전에 오른쪽 눈의 가림이 행위된다.
자각식 굴절검사로부터 렌즈 교정이 개체가 씌고 있는 검사용 안경테에서 이루어진다.
개체는 초당 대략 1 문자씩, 문자를 천천히 판독하도록 요구된다. 개체는 차트 상에서 각 문자를 판독하는데 단지 한 번의 기회만 제공된다고 듣는다. 개체가 문자의 정체에 관해 확신하지 못하면, 개체는 추측하도록 격려된다.
개체는 차트의 정상 라인을 판독함으로써 시작하고, 그리고 각각의 더욱 작은 라인에서 모든 문자를 각 라인의 왼쪽에서 오른쪽으로 계속하여 판독한다. 심사관은 판독된 모든 정확한 문자를 동그라미 치고, 그리고 각 라인 및 전체 칼럼 (어떤 문자도 정확하지 않으면 0)을 데이터 수집 형태에서 합계한다. 부정확하게 판독된 문자에는 X가 표시된다. 추측이 시도되지 않았던 문자는 동그라미 쳐지지 않는다. 개체가 추측할 수 없는 수준에 도달할 때, 심사관은 개체가 이전 추측에서 오류를 저질렀다면 시험을 중지할 수 있는데, 이것은 최고 시력이 획득되었다는 명백한 징조이다.
개체가 4.0 미터에서 차트 상에서 최소한 20개 문자를 판독할 수 없을 때, 개체는 1.0 미터에서 시험된다. 개체로부터 차트까지의 거리가 딱딱한 1 미터 스틱을 이용하여 다시 한 번 계측되어야 한다. 거리는 외부 안각으로부터 차트의 세 번째 라인의 네 번째 문자 (오른쪽 눈) 또는 두 번째 문자 (왼쪽 눈)의 중심까지 계측된다. 검사용 안경테에서 구형 교정은 더욱 가까운 시험 거리를 교정하기 위해 +0.75를 더함으로써 변화되어야 한다. 개체는 시력을 향상시키기 위해 자신의 머리를 편심적으로 고정시키거나 또는 회전하거나 또는 흔들 수 있다. 이것이 행위되면, 심사관은 타안이 중심적으로 및 주변적으로 가려진 상태로 있고, 그리고 개체가 의자에 않아서 앞쪽으로 움직이지 않도록 담보한다. 개체가 1 미터에서 시험할 때 앞쪽으로 움직이지 않도록 담보하기 위해 특히 주의가 요망된다. 개체는 눈을 깜박이도록 상기된다.
심사관은 개체에게 문자가 정확하게 확인되었는지를 말하지 않는다. 개체는 중립적인 발언, 예를 들면, "좋아요", "그 다음", 그리고 "OK"에 의해 격려될 수 있다.
심사관은 시험 동안 차트에 가까이 서있지 않는다. 심사관의 관심은 개체 및 데이터 수집 형태에 집중된다. 개체가 판독할 다음 라인의 위치를 찾는데 어려움을 겪으면, 심사관은 차트로 가까이 가서 판독할 다음 라인을 가리키고, 그리고 이후 차트로부터 이동할 수 있다.
4.0 미터에서 눈의 시력을 계측하는 것이 가능할 때 (즉, 4 미터에서 20개 또는 그 이상 문자 판독), 상기 눈에 대한 시력 점수는 정확한 문자 + 30의 숫자로서 기록된다. 이러한 개체는 비록 30 1M 문자를 판독할 필요가 없었지만, 이들에 대한 인정을 받는다. 만약 그렇지 않으면, 시력 점수는 1.0 미터에서 정확하게 판독된 문자의 숫자 + 4M에서 판독된 숫자 (만약 있으면)이다. 4.0 미터 또는 1 미터에서 어떤 문자도 정확하게 판독되지 않으면, 시력 점수는 0으로서 기록된다.
참조로서 편입
본 명세서에서 개시된 모든 간행물과 특허 출원은 마치 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 본원에 참조로서 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> Ophthotech Corporation Patel, Samir Masonson, Harvey Guyer, David <120> METHODS FOR TREATING OR PREVENTING OPHTHALMOLOGICAL CONDITIONS <130> OPHT-012/06WO 315137-2276 <150> US 61/931,135 <151> 2014-01-24 <150> US 61/931,125 <151> 2014-01-24 <150> US 61/931,116 <151> 2014-01-24 <150> US 61/926,848 <151> 2014-01-13 <150> US 61/926,825 <151> 2014-01-13 <150> US 61/926,812 <151> 2014-01-13 <150> US 61/911,894 <151> 2013-12-04 <150> US 61/911,860 <151> 2013-12-04 <150> US 61/911,854 <151> 2013-12-04 <150> US 61/866,507 <151> 2013-08-15 <150> US 61/866,503 <151> 2013-08-15 <150> US 61/866,502 <151> 2013-08-15 <150> US 61/845,938 <151> 2013-07-12 <150> US 61/845,936 <151> 2013-07-12 <150> US 61/845,935 <151> 2013-07-12 <160> 98 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic anti-PDGF aptamer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> May be modified with two 20 kD polyethylene glycol polymer chains that are covalently attached to the two amino groups of a lysine residue via carbamate linkages <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> May be modified with a bifunctional alpha-hydroxy-omega-amino linker covalently attached to the polyethylene glycol polymer chains via an amide bond <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (9)..(10) <223> May be linked via hexaethylene glycol moieties via phosphodiester linkages <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyadenosine <220> <221> misc_feature <222> (21)..(22) <223> May be linked via hexaethylene glycol moieties via phosphodiester linkages <220> <221> misc_feature <222> (26)..(27) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (28)..(28) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (30)..(30) <223> May be an inverted orientation T (3'-3'-linked) <400> 1 caggcuacgc gtagagcauc atgatccugt 30 <210> 2 <211> 2137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ccctgcctgc ctccctgcgc acccgcagcc tcccccgctg cctccctagg gctcccctcc 60 ggccgccagc gcccattttt cattccctag atagagatac tttgcgcgca cacacataca 120 tacgcgcgca aaaaggaaaa aaaaaaaaaa aagcccaccc tccagcctcg ctgcaaagag 180 aaaaccggag cagccgcagc tcgcagctcg cagcccgcag cccgcagagg acgcccagag 240 cggcgagcgg gcgggcagac ggaccgacgg actcgcgccg cgtccacctg tcggccgggc 300 ccagccgagc gcgcagcggg cacgccgcgc gcgcggagca gccgtgcccg ccgcccgggc 360 ccgccgccag ggcgcacacg ctcccgcccc cctacccggc ccgggcggga gtttgcacct 420 ctccctgccc gggtgctcga gctgccgttg caaagccaac tttggaaaaa gttttttggg 480 ggagacttgg gccttgaggt gcccagctcc gcgctttccg attttggggg cctttccaga 540 aaatgttgca aaaaagctaa gccggcgggc agaggaaaac gcctgtagcc ggcgagtgaa 600 gacgaaccat cgactgccgt gttccttttc ctcttggagg ttggagtccc ctgggcgccc 660 ccacacggct agacgcctcg gctggttcgc gacgcagccc cccggccgtg gatgctgcac 720 tcgggctcgg gatccgccca ggtagcggcc tcggacccag gtcctgcgcc caggtcctcc 780 cctgcccccc agcgacggag ccggggccgg gggcggcggc gccgggggca tgcgggtgag 840 ccgcggctgc agaggcctga gcgcctgatc gccgcggacc cgagccgagc ccacccccct 900 ccccagcccc ccaccctggc cgcgggggcg gcgcgctcga tctacgcgtt cggggccccg 960 cggggccggg cccggagtcg gcatgaatcg ctgctgggcg ctcttcctgt ctctctgctg 1020 ctacctgcgt ctggtcagcg ccgaggggga ccccattccc gaggagcttt atgagatgct 1080 gagtgaccac tcgatccgct cctttgatga tctccaacgc ctgctgcacg gagaccccgg 1140 agaggaagat ggggccgagt tggacctgaa catgacccgc tcccactctg gaggcgagct 1200 ggagagcttg gctcgtggaa gaaggagcct gggttccctg accattgctg agccggccat 1260 gatcgccgag tgcaagacgc gcaccgaggt gttcgagatc tcccggcgcc tcatagaccg 1320 caccaacgcc aacttcctgg tgtggccgcc ctgtgtggag gtgcagcgct gctccggctg 1380 ctgcaacaac cgcaacgtgc agtgccgccc cacccaggtg cagctgcgac ctgtccaggt 1440 gagaaagatc gagattgtgc ggaagaagcc aatctttaag aaggccacgg tgacgctgga 1500 agaccacctg gcatgcaagt gtgagacagt ggcagctgca cggcctgtga cccgaagccc 1560 ggggggttcc caggagcagc gagccaaaac gccccaaact cgggtgacca ttcggacggt 1620 gcgagtccgc cggcccccca agggcaagca ccggaaattc aagcacacgc atgacaagac 1680 ggcactgaag gagacccttg gagcctaggg gcatcggcag gagagtgtgt gggcagggtt 1740 atttaatatg gtatttgctg tattgccccc atggggcctt ggagtagata atattgtttc 1800 cctcgtccgt ctgtctcgat gcctgattcg gacggccaat ggtgcctccc ccacccctcc 1860 acgtgtccgt ccacccttcc atcagcgggt ctcctcccag cggcctccgg ctcttgccca 1920 gcagctcaag aagaaaaaga aggactgaac tccatcgcca tcttcttccc ttaactccaa 1980 gaacttggga taagagtgtg agagagactg atggggtcgc tctttggggg aaacgggttc 2040 cttcccctgc acctggcctg ggccacacct gagcgctgtg gactgtcctg aggagccctg 2100 aggacctctc agcatagcct gcctgatccc tgaaccc 2137 <210> 3 <211> 241 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Asn Arg Cys Trp Ala Leu Phe Leu Ser Leu Cys Cys Tyr Leu Arg 1 5 10 15 Leu Val Ser Ala Glu Gly Asp Pro Ile Pro Glu Glu Leu Tyr Glu Met 20 25 30 Leu Ser Asp His Ser Ile Arg Ser Phe Asp Asp Leu Gln Arg Leu Leu 35 40 45 His Gly Asp Pro Gly Glu Glu Asp Gly Ala Glu Leu Asp Leu Asn Met 50 55 60 Thr Arg Ser His Ser Gly Gly Glu Leu Glu Ser Leu Ala Arg Gly Arg 65 70 75 80 Arg Ser Leu Gly Ser Leu Thr Ile Ala Glu Pro Ala Met Ile Ala Glu 85 90 95 Cys Lys Thr Arg Thr Glu Val Phe Glu Ile Ser Arg Arg Leu Ile Asp 100 105 110 Arg Thr Asn Ala Asn Phe Leu Val Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Gln 115 120 125 Arg Cys Ser Gly Cys Cys Asn Asn Arg Asn Val Gln Cys Arg Pro Thr 130 135 140 Gln Val Gln Leu Arg Pro Val Gln Val Arg Lys Ile Glu Ile Val Arg 145 150 155 160 Lys Lys Pro Ile Phe Lys Lys Ala Thr Val Thr Leu Glu Asp His Leu 165 170 175 Ala Cys Lys Cys Glu Thr Val Ala Ala Ala Arg Pro Val Thr Arg Ser 180 185 190 Pro Gly Gly Ser Gln Glu Gln Arg Ala Lys Thr Pro Gln Thr Arg Val 195 200 205 Thr Ile Arg Thr Val Arg Val Arg Arg Pro Pro Lys Gly Lys His Arg 210 215 220 Lys Phe Lys His Thr His Asp Lys Thr Ala Leu Lys Glu Thr Leu Gly 225 230 235 240 Ala <210> 4 <211> 2305 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 ttcttggggc tgatgtccgc aaatatgcag aattaccggc cgggtcgctc ctgaagccag 60 cgcggggagc gagcgcggcg gcggccagca ccgggaacgc accgaggaag aagcccagcc 120 cccgccctcc gccccttccg tccccacccc ctacccggcg gcccaggagg ctccccggct 180 gcggcgcgca ctccctgttt ctcctcctcc tggctggcgc tgcctgcctc tccgcactca 240 ctgctcgccg ggcgccgtcc gccagctccg tgctccccgc gccaccctcc tccgggccgc 300 gctccctaag ggatggtact gaatttcgcc gccacaggag accggctgga gcgcccgccc 360 cgcgcctcgc ctctcctccg agcagccagc gcctcgggac gcgatgagga ccttggcttg 420 cctgctgctc ctcggctgcg gatacctcgc ccatgttctg gccgaggaag ccgagatccc 480 ccgcgaggtg atcgagaggc tggcccgcag tcagatccac agcatccggg acctccagcg 540 actcctggag atagactccg tagggagtga ggattctttg gacaccagcc tgagagctca 600 cggggtccac gccactaagc atgtgcccga gaagcggccc ctgcccattc ggaggaagag 660 aagcatcgag gaagctgtcc ccgctgtctg caagaccagg acggtcattt acgagattcc 720 tcggagtcag gtcgacccca cgtccgccaa cttcctgatc tggcccccgt gcgtggaggt 780 gaaacgctgc accggctgct gcaacacgag cagtgtcaag tgccagccct cccgcgtcca 840 ccaccgcagc gtcaaggtgg ccaaggtgga atacgtcagg aagaagccaa aattaaaaga 900 agtccaggtg aggttagagg agcatttgga gtgcgcctgc gcgaccacaa gcctgaatcc 960 ggattatcgg gaagaggaca cggatgtgag gtgaggatga gccgcagccc tttcctggga 1020 catggatgta catggcgtgt tacattcctg aacctactat gtacggtgct ttattgccag 1080 tgtgcggtct ttgttctcct ccgtgaaaaa ctgtgtccga gaacactcgg gagaacaaag 1140 agacagtgca catttgttta atgtgacatc aaagcaagta ttgtagcact cggtgaagca 1200 gtaagaagct tccttgtcaa aaagagagag agagagagag agagagaaaa caaaaccaca 1260 aatgacaaaa acaaaacgga ctcacaaaaa tatctaaact cgatgagatg gagggtcgcc 1320 ccgtgggatg gaagtgcaga ggtctcagca gactggattt ctgtccgggt ggtcacaggt 1380 gcttttttgc cgaggatgca gagcctgctt tgggaacgac tccagagggg tgctggtggg 1440 ctctgcaggg cccgcaggaa gcaggaatgt cttggaaacc gccacgcgaa ctttagaaac 1500 cacacctcct cgctgtagta tttaagccca tacagaaacc ttcctgagag ccttaagtgg 1560 tttttttttt tgtttttgtt ttgttttttt tttttttgtt tttttttttt tttttttttt 1620 ttacaccata aagtgattat taagcttcct tttactcttt ggctagcttt tttttttttt 1680 tttttttttt ttttttttaa ttatctcttg gatgacattt acaccgataa cacacaggct 1740 gctgtaactg tcaggacagt gcgacggtat ttttcctagc aagatgcaaa ctaatgagat 1800 gtattaaaat aaacatggta tacctaccta tgcatcattt cctaaatgtt tctggctttg 1860 tgtttctccc ttaccctgct ttatttgtta atttaagcca ttttgaaaga actatgcgtc 1920 aaccaatcgt acgccgtccc tgcggcacct gccccagagc ccgtttgtgg ctgagtgaca 1980 acttgttccc cgcagtgcac acctagaatg ctgtgttccc acgcggcacg tgagatgcat 2040 tgccgcttct gtctgtgttg ttggtgtgcc ctggtgccgt ggtggcggtc actccctctg 2100 ctgccagtgt ttggacagaa cccaaattct ttatttttgg taagatattg tgctttacct 2160 gtattaacag aaatgtgtgt gtgtggtttg tttttttgta aaggtgaagt ttgtatgttt 2220 acctaatatt acctgttttg tatacctgag agcctgctat gttcttcttt tgttgatcca 2280 aaattaaaaa aaaaatacca ccaac 2305 <210> 5 <211> 196 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Arg Thr Leu Ala Cys Leu Leu Leu Leu Gly Cys Gly Tyr Leu Ala 1 5 10 15 His Val Leu Ala Glu Glu Ala Glu Ile Pro Arg Glu Val Ile Glu Arg 20 25 30 Leu Ala Arg Ser Gln Ile His Ser Ile Arg Asp Leu Gln Arg Leu Leu 35 40 45 Glu Ile Asp Ser Val Gly Ser Glu Asp Ser Leu Asp Thr Ser Leu Arg 50 55 60 Ala His Gly Val His Ala Thr Lys His Val Pro Glu Lys Arg Pro Leu 65 70 75 80 Pro Ile Arg Arg Lys Arg Ser Ile Glu Glu Ala Val Pro Ala Val Cys 85 90 95 Lys Thr Arg Thr Val Ile Tyr Glu Ile Pro Arg Ser Gln Val Asp Pro 100 105 110 Thr Ser Ala Asn Phe Leu Ile Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Lys Arg 115 120 125 Cys Thr Gly Cys Cys Asn Thr Ser Ser Val Lys Cys Gln Pro Ser Arg 130 135 140 Val His His Arg Ser Val Lys Val Ala Lys Val Glu Tyr Val Arg Lys 145 150 155 160 Lys Pro Lys Leu Lys Glu Val Gln Val Arg Leu Glu Glu His Leu Glu 165 170 175 Cys Ala Cys Ala Thr Thr Ser Leu Asn Pro Asp Tyr Arg Glu Glu Asp 180 185 190 Thr Asp Val Arg 195 <210> 6 <211> 3018 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 gcccggagag ccgcatctat tggcagcttt gttattgatc agaaactgct cgccgccgac 60 ttggcttcca gtctggctgc gggcaaccct tgagttttcg cctctgtcct gtcccccgaa 120 ctgacaggtg ctcccagcaa cttgctgggg acttctcgcc gctcccccgc gtccccaccc 180 cctcattcct ccctcgcctt cacccccacc cccaccactt cgccacagct caggatttgt 240 ttaaaccttg ggaaactggt tcaggtccag gttttgcttt gatccttttc aaaaactgga 300 gacacagaag agggctctag gaaaaagttt tggatgggat tatgtggaaa ctaccctgcg 360 attctctgct gccagagcag gctcggcgct tccaccccag tgcagccttc ccctggcggt 420 ggtgaaagag actcgggagt cgctgcttcc aaagtgcccg ccgtgagtga gctctcaccc 480 cagtcagcca aatgagcctc ttcgggcttc tcctgctgac atctgccctg gccggccaga 540 gacaggggac tcaggcggaa tccaacctga gtagtaaatt ccagttttcc agcaacaagg 600 aacagaacgg agtacaagat cctcagcatg agagaattat tactgtgtct actaatggaa 660 gtattcacag cccaaggttt cctcatactt atccaagaaa tacggtcttg gtatggagat 720 tagtagcagt agaggaaaat gtatggatac aacttacgtt tgatgaaaga tttgggcttg 780 aagacccaga agatgacata tgcaagtatg attttgtaga agttgaggaa cccagtgatg 840 gaactatatt agggcgctgg tgtggttctg gtactgtacc aggaaaacag atttctaaag 900 gaaatcaaat taggataaga tttgtatctg atgaatattt tccttctgaa ccagggttct 960 gcatccacta caacattgtc atgccacaat tcacagaagc tgtgagtcct tcagtgctac 1020 ccccttcagc tttgccactg gacctgctta ataatgctat aactgccttt agtaccttgg 1080 aagaccttat tcgatatctt gaaccagaga gatggcagtt ggacttagaa gatctatata 1140 ggccaacttg gcaacttctt ggcaaggctt ttgtttttgg aagaaaatcc agagtggtgg 1200 atctgaacct tctaacagag gaggtaagat tatacagctg cacacctcgt aacttctcag 1260 tgtccataag ggaagaacta aagagaaccg ataccatttt ctggccaggt tgtctcctgg 1320 ttaaacgctg tggtgggaac tgtgcctgtt gtctccacaa ttgcaatgaa tgtcaatgtg 1380 tcccaagcaa agttactaaa aaataccacg aggtccttca gttgagacca aagaccggtg 1440 tcaggggatt gcacaaatca ctcaccgacg tggccctgga gcaccatgag gagtgtgact 1500 gtgtgtgcag agggagcaca ggaggatagc cgcatcacca ccagcagctc ttgcccagag 1560 ctgtgcagtg cagtggctga ttctattaga gaacgtatgc gttatctcca tccttaatct 1620 cagttgtttg cttcaaggac ctttcatctt caggatttac agtgcattct gaaagaggag 1680 acatcaaaca gaattaggag ttgtgcaaca gctcttttga gaggaggcct aaaggacagg 1740 agaaaaggtc ttcaatcgtg gaaagaaaat taaatgttgt attaaataga tcaccagcta 1800 gtttcagagt taccatgtac gtattccact agctgggttc tgtatttcag ttctttcgat 1860 acggcttagg gtaatgtcag tacaggaaaa aaactgtgca agtgagcacc tgattccgtt 1920 gccttgctta actctaaagc tccatgtcct gggcctaaaa tcgtataaaa tctggatttt 1980 tttttttttt tttgctcata ttcacatatg taaaccagaa cattctatgt actacaaacc 2040 tggtttttaa aaaggaacta tgttgctatg aattaaactt gtgtcgtgct gataggacag 2100 actggatttt tcatatttct tattaaaatt tctgccattt agaagaagag aactacattc 2160 atggtttgga agagataaac ctgaaaagaa gagtggcctt atcttcactt tatcgataag 2220 tcagtttatt tgtttcattg tgtacatttt tatattctcc ttttgacatt ataactgttg 2280 gcttttctaa tcttgttaaa tatatctatt tttaccaaag gtatttaata ttctttttta 2340 tgacaactta gatcaactat ttttagcttg gtaaattttt ctaaacacaa ttgttatagc 2400 cagaggaaca aagatgatat aaaatattgt tgctctgaca aaaatacatg tatttcattc 2460 tcgtatggtg ctagagttag attaatctgc attttaaaaa actgaattgg aatagaattg 2520 gtaagttgca aagacttttt gaaaataatt aaattatcat atcttccatt cctgttattg 2580 gagatgaaaa taaaaagcaa cttatgaaag tagacattca gatccagcca ttactaacct 2640 attccttttt tggggaaatc tgagcctagc tcagaaaaac ataaagcacc ttgaaaaaga 2700 cttggcagct tcctgataaa gcgtgctgtg ctgtgcagta ggaacacatc ctatttattg 2760 tgatgttgtg gttttattat cttaaactct gttccataca cttgtataaa tacatggata 2820 tttttatgta cagaagtatg tctcttaacc agttcactta ttgtactctg gcaatttaaa 2880 agaaaatcag taaaatattt tgcttgtaaa atgcttaata tcgtgcctag gttatgtggt 2940 gactatttga atcaaaaatg tattgaatca tcaaataaaa gaatgtggct attttgggga 3000 gaaaattaaa aaaaaaaa 3018 <210> 7 <211> 345 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Ser Leu Phe Gly Leu Leu Leu Leu Thr Ser Ala Leu Ala Gly Gln 1 5 10 15 Arg Gln Gly Thr Gln Ala Glu Ser Asn Leu Ser Ser Lys Phe Gln Phe 20 25 30 Ser Ser Asn Lys Glu Gln Asn Gly Val Gln Asp Pro Gln His Glu Arg 35 40 45 Ile Ile Thr Val Ser Thr Asn Gly Ser Ile His Ser Pro Arg Phe Pro 50 55 60 His Thr Tyr Pro Arg Asn Thr Val Leu Val Trp Arg Leu Val Ala Val 65 70 75 80 Glu Glu Asn Val Trp Ile Gln Leu Thr Phe Asp Glu Arg Phe Gly Leu 85 90 95 Glu Asp Pro Glu Asp Asp Ile Cys Lys Tyr Asp Phe Val Glu Val Glu 100 105 110 Glu Pro Ser Asp Gly Thr Ile Leu Gly Arg Trp Cys Gly Ser Gly Thr 115 120 125 Val Pro Gly Lys Gln Ile Ser Lys Gly Asn Gln Ile Arg Ile Arg Phe 130 135 140 Val Ser Asp Glu Tyr Phe Pro Ser Glu Pro Gly Phe Cys Ile His Tyr 145 150 155 160 Asn Ile Val Met Pro Gln Phe Thr Glu Ala Val Ser Pro Ser Val Leu 165 170 175 Pro Pro Ser Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Asn Asn Ala Ile Thr Ala 180 185 190 Phe Ser Thr Leu Glu Asp Leu Ile Arg Tyr Leu Glu Pro Glu Arg Trp 195 200 205 Gln Leu Asp Leu Glu Asp Leu Tyr Arg Pro Thr Trp Gln Leu Leu Gly 210 215 220 Lys Ala Phe Val Phe Gly Arg Lys Ser Arg Val Val Asp Leu Asn Leu 225 230 235 240 Leu Thr Glu Glu Val Arg Leu Tyr Ser Cys Thr Pro Arg Asn Phe Ser 245 250 255 Val Ser Ile Arg Glu Glu Leu Lys Arg Thr Asp Thr Ile Phe Trp Pro 260 265 270 Gly Cys Leu Leu Val Lys Arg Cys Gly Gly Asn Cys Ala Cys Cys Leu 275 280 285 His Asn Cys Asn Glu Cys Gln Cys Val Pro Ser Lys Val Thr Lys Lys 290 295 300 Tyr His Glu Val Leu Gln Leu Arg Pro Lys Thr Gly Val Arg Gly Leu 305 310 315 320 His Lys Ser Leu Thr Asp Val Ala Leu Glu His His Glu Glu Cys Asp 325 330 335 Cys Val Cys Arg Gly Ser Thr Gly Gly 340 345 <210> 8 <211> 3997 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 tctcaggggc cgcggccggg gctggagaac gctgctgctc cgctcgcctg ccccgctaga 60 ttcggcgctg cccgccccct gcagcctgtg ctgcagctgc cggccaccgg agggggcgaa 120 caaacaaacg tcaacctgtt gtttgtcccg tcaccattta tcagctcagc accacaagga 180 agtgcggcac ccacacgcgc tcggaaagtt cagcatgcag gaagtttggg gagagctcgg 240 cgattagcac agcgacccgg gccagcgcag ggcgagcgca ggcggcgaga gcgcagggcg 300 gcgcggcgtc ggtcccggga gcagaacccg gctttttctt ggagcgacgc tgtctctagt 360 cgctgatccc aaatgcaccg gctcatcttt gtctacactc taatctgcgc aaacttttgc 420 agctgtcggg acacttctgc aaccccgcag agcgcatcca tcaaagcttt gcgcaacgcc 480 aacctcaggc gagatgagag caatcacctc acagacttgt accgaagaga tgagaccatc 540 caggtgaaag gaaacggcta cgtgcagagt cctagattcc cgaacagcta ccccaggaac 600 ctgctcctga catggcggct tcactctcag gagaatacac ggatacagct agtgtttgac 660 aatcagtttg gattagagga agcagaaaat gatatctgta ggtatgattt tgtggaagtt 720 gaagatatat ccgaaaccag taccattatt agaggacgat ggtgtggaca caaggaagtt 780 cctccaagga taaaatcaag aacgaaccaa attaaaatca cattcaagtc cgatgactac 840 tttgtggcta aacctggatt caagatttat tattctttgc tggaagattt ccaacccgca 900 gcagcttcag agaccaactg ggaatctgtc acaagctcta tttcaggggt atcctataac 960 tctccatcag taacggatcc cactctgatt gcggatgctc tggacaaaaa aattgcagaa 1020 tttgatacag tggaagatct gctcaagtac ttcaatccag agtcatggca agaagatctt 1080 gagaatatgt atctggacac ccctcggtat cgaggcaggt cataccatga ccggaagtca 1140 aaagttgacc tggataggct caatgatgat gccaagcgtt acagttgcac tcccaggaat 1200 tactcggtca atataagaga agagctgaag ttggccaatg tggtcttctt tccacgttgc 1260 ctcctcgtgc agcgctgtgg aggaaattgt ggctgtggaa ctgtcaactg gaggtcctgc 1320 acatgcaatt cagggaaaac cgtgaaaaag tatcatgagg tattacagtt tgagcctggc 1380 cacatcaaga ggaggggtag agctaagacc atggctctag ttgacatcca gttggatcac 1440 catgaacgat gtgattgtat ctgcagctca agaccacctc gataagagaa tgtgcacatc 1500 cttacattaa gcctgaaaga acctttagtt taaggagggt gagataagag acccttttcc 1560 taccagcaac caaacttact actagcctgc aatgcaatga acacaagtgg ttgctgagtc 1620 tcagccttgc tttgttaatg ccatggcaag tagaaaggta tatcatcaac ttctatacct 1680 aagaatatag gattgcattt aataatagtg tttgaggtta tatatgcaca aacacacaca 1740 gaaatatatt catgtctatg tgtatataga tcaaatgttt tttttggtat atataaccag 1800 gtacaccaga gcttacatat gtttgagtta gactcttaaa atcctttgcc aaaataaggg 1860 atggtcaaat atatgaaaca tgtctttaga aaatttagga gataaattta tttttaaatt 1920 ttgaaacaca aaacaatttt gaatcttgct ctcttaaaga aagcatcttg tatattaaaa 1980 atcaaaagat gaggctttct tacatataca tcttagttga ttattaaaaa aggaaaaata 2040 tggtttccag agaaaaggcc aatacctaag cattttttcc atgagaagca ctgcatactt 2100 acctatgtgg actataataa cctgtctcca 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2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyadenosine <220> <221> misc_feature <222> (22)..(22) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (23)..(23) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (25)..(25) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (27)..(27) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyadenosine <220> <221> misc_feature <222> (28)..(28) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (30)..(30) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (32)..(32) <223> May be 2'OH-adenosine <220> <221> misc_feature <222> (33)..(33) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (34)..(34) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (35)..(35) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxyuridine <220> <221> misc_feature <222> (36)..(36) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (37)..(37) <223> May be 2'-fluoro-2'-deoxycytidine <220> <221> misc_feature <222> (38)..(38) <223> May be 2'-O-Methyl-2'-deoxyguanosine <220> <221> misc_feature <222> (38)..(38) <223> May have a 20 kDa polyethylene glycol group attached via a hexylamine linker <400> 93 cgccgcgguc ucaggcgcug agucugaguu uaccugcg 38 <210> 94 <211> 80 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic C5 specific aptamer <400> 94 gggagaggag agaacguucu accuugguuu ggcccaggca uauauacgca gggauugauc 60 cguuacgacu agcaucgaug 80 <210> 95 <211> 79 <212> RNA 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  1. 본원에 기재된 압타머의 용도.
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