CN106852125A - 用于治疗或预防眼科病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和预防眼科疾病和病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用任选地与另一种治疗组合的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。本发明还涉及用于治疗和预防眼科疾病和病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用任选地与另一种治疗组合的抗‑C5剂(例如，ARC1905)。

Description

用于治疗或预防眼科病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年8月11日提交的美国临时申请第62/036,061号，2014年8月11日提交的第62/036,062号，2014年8月11日提交的第62/036,064号，2015年1月9日提交的第62/101,683号，2015年1月9日提交的第62/101,695号，2015年1月13日提交的第62/102,794号和2015年4月30日提交的第62/155,289号的权益，所述每个美国临时申请通过引用整体并入本文。
序列表
与本申请结合的序列被以文本格式提供以替代纸印本，并且在此通过引用并入本说明书。含有所述序列表的文本文件的名称为OPHT_021_01WO_SeqList_ST25.txt。该文本文件约372KB，创建于2015年8月7日，并且通过EFS-Web来电子提交。
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法和组合物，包括施用有效量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
发明背景
眼睛的各种疾病的特征在于如下方面，由所述方面引起或导致所述方面：致脉络膜、视网膜或虹膜新生血管形成或视网膜水肿。这些病症之一是黄斑变性。年龄相关性黄斑变性(AMD)是影响约1/10的65岁以上的美国人的疾病。AMD的一种类型“湿性AMD”只占约10％的年龄相关性黄斑变性病例，但在老年人中导致约90％的黄斑变性导致的法定盲。另一种眼的病症是糖尿病视网膜病变。糖尿病视网膜病变可影响高达80％的所有患糖尿病10年或以上的患者，并且是成人失明的第三大原因，占美国失明的近7％。其它病症包括高血压性视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、外层渗出性视网膜病变和眼或附属器肿瘤，诸如脉络膜血管瘤、视网膜色素上皮癌、视网膜静脉闭塞和眼内淋巴瘤。
因此，虽然在对伴随新血管形成的分子事件的理解已经取得进展，但存在对利用该理解开发用于治疗或预防新生血管性疾病病症，包括眼新血管疾病和病症，诸如与AMD、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞一起发生的新血管形成的改进方法的需要。
发明概述
本发明涉及用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法和组合物。
本发明提供了用于治疗或预防眼科病的方法，其包括向有此需要的受试者施用：(a)第一PDGF拮抗剂，随后(b)VEGF拮抗剂和第二PDGF拮抗剂，其中以对于治疗或预防眼科病来说有效的量施用所述第一PDGF拮抗剂、第二PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂。
还提供了用于治疗或预防眼纤维化的方法，其包括以能够有效地使有此需要的受试者中的超反光材料的量减小或减少至少约10％的量，向所述受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
本文还提供用于治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)的方法，其包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量施用(a)和(b)，并且其中每个月±约7天进行一次施用，持续至少连续3个月的第一施用期，随后从第一施用期的最后一个月的施用(a)和(b)的当天后1个月±约7天开始，以至少约每12周一次施用(a)和(b)，持续第二施用期。
附图简述
参考被显示来举例说明实施方案的下列详细描述和附图，其中：
图1A-F显示拮抗剂A的化学结构，其中用Me(OCH2CH2)nOC(O)NH(CH2)4CH(NHC(O)O(CH2CH2O)nMe)C(O)NH(CH2)6-修饰其适体(SEQ ID NO:1)的5'末端，其中n为约450。标识表示从先前的图的继续。
图2显示描绘处于2b期临床试验的湿性AMD患者中的视敏度的平均变化的图，所述患者单独用0.5mg或用0.5mg和1.5mg拮抗剂A或0.3mg拮抗剂A来进行治疗。
图3显示条形图，该图显示相较于利用单一疗法(0.5mg)的治疗，利用0.5mg和1.5mg或0.3mg拮抗剂A的治疗的湿性AMD患者的可比较视敏度收益。
图4显示描绘利用单一疗法(0.5mg)或利用0.5mg 和1.5mg拮抗剂或0.3mg拮抗剂A治疗的湿性AMD患者的随时间过去的早期和持续的视敏度改善的图。
图5A和5A提供了显示患有湿性AMD的患者中利用0.5mg的和1.5mg或0.3mg的拮抗剂A的治疗相较于利用单一疗法(0.5mg)的治疗的增加的功效不依赖于基线病灶尺寸或基线视力的条形图。图5A显示在每一个指定的基线病灶四分位数中的患者的视敏度的平均变化，和图5B显示具有指定的基线视力的患者的视敏度的平均变化。
图6A和6B提供显示利用0.5mg与1.5mg的拮抗剂A的组合治疗的患者的组群相较于利用单一疗法(0.5mg)治疗的患者的组群，包括更大比例的具有显著视力增益的患者(图6A)和较少的具有视力减退的患者(图6B)。
图7A-C提供显示相较于利用单一疗法(0.5mg)治疗的患者，利用0.5mg和1.5mg拮抗剂A治疗的患者展示最终视敏度的更大平均改善的条形图。图7A显示表现20/40或更好的视敏度的患者的百分比；图7B显示表现20/25或更好的视敏度的患者的百分比；和图7C显示表现20/200或更差的视敏度的患者的百分比。
图8A和8B显示相较于利用单一疗法(0.5mg)治疗的患者，利用0.5mg和1.5mg拮抗剂A治疗的湿性AMD患者中的小的和大的基线CNV病变中的脉络膜新血管生成(CNV)病灶尺寸的增加的减小的条形图。图8A显示所有患者的结果，并且图8B显示具有>3-行的视力结果的患者中的结果。
图9显示糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(“ETDRS”)表1。
图10显示糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(“ETDRS”)表2。
图11显示糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(“ETDRS”)表R。
图12A-F显示PDGF和VEGF的双重靶向阻断深丛形成。
图13显示在小鼠中的发育性视网膜血管生成期间PDGF/VEGF阻断的结果的定量。
图14A-F显示拮抗剂A与的组合抑制深丛中的血管生长。
图15A-D显示在小鼠中10天后媒介物、拮抗剂A、或拮抗剂A和的施用对肿瘤体积(mm3)的作用。媒介物组接受每周2次媒介物的腹膜内注射(图15A)。拮抗剂A组接受每周2次的6.25mg/kg拮抗剂A的腹膜内注射(图15B)。Eylea组接受每周2次的2.5mg/kg 的腹膜内注射(图15C)。联合治疗组接受每周2次的6.25mg/kg拮抗剂A和2.5mg/kg的腹膜内注射(图15D)。
图16显示了图15A-D中描述的每组的平均结果。
图17A-D显示在媒介物组(图17A)、拮抗剂A组(图17B)、Eylea组(图17C)和联合治疗组(图17D)中10天后媒介物、拮抗剂A、或拮抗剂A和的施用天对肿瘤体积的作用，如以倍数对比预治疗作图。
图18显示图17A-D中描述的每组的平均结果。
图19显示在媒介物组、拮抗剂A组、Eylea组和联合治疗组中治疗10天后的肿瘤外观。
图20A-B显示如通过IHC评分(图20A)和肿瘤生长(图20B)测定的媒介物组、拮抗剂A组、Eylea组和联合治疗组中媒介物、拮抗剂A、或拮抗剂A和对肿瘤微环境的作用。
图21A是显示预处理组中次最佳抗-VEGF应答者的百分比的饼图，所述应答者在六次拮抗剂A和抗-VEGF联合合治疗负荷剂量的最后一个剂量后1个月显示≥0至<5ETDRS字母的增益，≥5至<10ETDRS字母的增益，≥10至<15ETDRS字母的增益或≥15ETDRS字母的增益。
图21B是显示无预处理组中次最佳抗-VEGF应答者的百分比的饼图，所述应答者在六次拮抗剂A和抗-VEGF联合治疗负荷剂量的最后一个剂量后一个月，显示>0ETDRS字母的减退，≥0至<5ETDRS字母的增益，≥5至<10ETDRS字母的增益，≥10至<15ETDRS字母的增益，或≥15ETDRS字母的增益。
图22显示了具有诱导期和维持期的方案。
发明详述
在某些方面，本发明提供用于治疗和预防眼科疾病和病症的新的和改进的方法和组合物，包括例如新的用途、联合治疗、治疗和给药方案以及共制剂。
在一个方面，本发明提供了用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在具体实施方案中，向所述受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)，但不施用抗-C5剂。在一些实施方案中，向所述受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)，但不施用VEGF拮抗剂。
在具体实施方案中，将拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与VEGF拮抗剂组合施用。在一个实施方案中，将拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008组合施用。
在具体实施方案中，将拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与VEGF拮抗剂和抗-C5剂组合施用。在一个实施方案中，将拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)和ARC 1905组合施用。
本发明还提供了与拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(任选地还与抗-C5剂组合)的共施用相关的治疗方案，包括治疗和给药方案。
在其它实施方案中，施用用于治疗或预防眼科疾病或病症的另一种药剂(例如，非拮抗剂A、VEGF拮抗剂或抗-C5剂的药剂)。在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用一种或多种(例如，两种)VEGF拮抗剂和/或一种或多种(例如，两种)抗-C5剂。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的抗-C5剂(例如，ARC1905)。在具体实施方案中，不向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，不向受试者施用VEGF拮抗剂。
另外，本发明提供包含拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的共制剂。在某些实施方案中，所述共制剂还包含抗-C5剂。在某些实施方案中，所述共制剂是包含有效量的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂以及药学上可接受的载体或媒介物的药物组合物。在某些实施方案中，所述共制剂是包含有效量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂以及药学上可接受的载体或媒介物的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和任选地VEGF拮抗剂，其中所述方法还包括进行手术以治疗眼科疾病或病症和/或施用抗-C5剂。
定义和缩写
如本文中所用，下列术语和短语应当具有下文中所示的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。
当与提及的数字显示结合使用时，术语“约”意指提及的数字显示加上或减去达10％的该提及的数字显示。例如，“约100”意指90至110并且“约6”意指5.4至6.6。
术语“拮抗剂”是指部分或完全地抑制靶分子的活性或产生的药剂。具体地，术语“拮抗剂”，如本文中选择性应用的，意指能够降低靶分子的基因表达水平、mRNA水平、蛋白水平或蛋白质活性的试剂。拮抗剂的举例说明性形式包括，例如，蛋白质、多肽、肽(诸如环肽)、抗体或抗体片段、肽模拟物、核酸分子、反义分子、核酶、适体、RNAi分子和小的有机分子。拮抗剂抑制的举例说明性非限制性机制包括配体合成和/或稳定性的抑制(例如，使用靶向所述配体基因/核酸的反义、核酶或RNAi组合物)、配体对其同源受体的结合的阻断(例如，使用抗-配体适体、抗体或可溶性诱饵同源受体)、受体合成和/或稳定性的抑制(例如，使用靶向所述配体受体基因/核酸的反义、核酶或RNAi组合物)，所述受体对其同源受体的结合的阻断(例如，使用受体抗体)和受体通过其同源配体的激活的阻断(例如，使用受体酪氨酸激酶抑制剂)。另外，所述拮抗剂可直接或间接抑制所述靶分子。
术语“抗体片段”包括为抗原结合片段或其单链的抗体的一部分。抗体片段可以是合成或基因工程多肽。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，一种包含通过铰链区上的二硫桥连接的两个Fab片段的双价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等，(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但可使用重组方法，通过合成接头联接它们，所述接头使得它们能够被产生为其中VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv(scFv)的单一蛋白质链；参见例如，Bird等(1988)Science242:423-426；和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在被术语抗体的“抗原结合片段”所涵盖。这些抗体片段可使用本领域技术人员已知的常规技术来获得，并且可以以与完整抗体相同的方式筛选所述片段的效用。
术语“适体”是指对靶具有抑制作用的肽或核酸。适体对靶的抑制可通过靶的结合、通过催化改变靶、通过以修饰靶或靶的功能活性的方式与靶反应、通过离子或共价地附接于靶(如在自杀抑制剂中)或通过促进靶与另一种分子之间的反应来发生。适体可以是肽、核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、其它核酸或不同类型的核酸的混合物。适体可包含一种或多种经修饰的氨基酸、碱、糖、聚乙二醇间隔子或磷酸盐骨架单元，如在本文中进一步详细描述的。
如果两个序列的碱基匹配，即，能够形成沃尔森克里克碱基对，则核苷酸序列与另一个核苷酸序列“互补”。核酸链的互补可以是编码链的互补或非编码链的互补。
短语“保守残基”是指一组具有特定共同属性的氨基酸的氨基酸。确定个别氨基酸之间的共同属性的功能性方法是分析同源生物的相应蛋白质间的氨基酸变化的归一化频率。根据此类分析，可表征成组的氨基酸，其中组内的氨基酸优先彼此交换，并因此在它们对总体蛋白质结构的影响上彼此最相似(Schulz,G.E.和R.H.Schirmer,Principles ofProtein Structure,Springer-Verlag)。以该方式定义的氨基酸组的实例包括：
(i)带电荷的组，由Glu和Asp、Lys、Arg和His组成，
(ii)带正电荷的组，其由Lys、Arg和His组成，
(iii)带负电荷的组，由Glu和Asp组成，
(iv)芳族组，由Phe、Tyr和Trp组成，
(v)氮环组，由His和Trp组成，
(vi)大的脂肪族极性组，由Val、Leu和Ile组成，
(vii)弱极性组，由Met和Cys组成，
(viii)小残基组，由Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、Gln和Pro组成，
(ix)脂肪族组，由Val、Leu、Ile、Met和Cys组成，以及
(x)小的羟基组，由Ser和Thr组成。
上述组的每一个的成员是保守的残基。
术语“标记”包括，但不限于，放射性同位素、荧光基团、化学发光部分、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、染料、金属离子、配体(例如，生物素或半抗原)等。荧光团标记的实例包括荧光素、罗丹明、丹酰、伞形酮、德克萨斯红、鲁米诺、NADPH、α-β-半乳糖苷酶和辣根过氧化物酶。
术语“核酸”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。术语还包括从核苷酸类似物制造的RNA或DNA的类似物，而且，适用于待描述的实施方案、单(有义或反义)和双链多核苷酸、EST、染色体、cDNA、mRNA和rRNA。
术语“RNA干扰”、“RNAi”、“miRNA”和“siRNA”是指籍以通过将一个或多个双链RNA引入靶细胞来减少基因或基因产物的表达的任何方法，所述RNA与目标基因(特别地与目标基因例如PDGF或VEGF的信使RNA)同源。
术语“新血管形成”是指异常组织中或异常部位中的新血管的形成。
术语“血管生成”是指新血管在正常或异常组织或部位中的形成。
术语“眼科疾病”包括眼和眼附属器的疾病。
术语“眼部新生血管性疾病”是指特征在于新血管形成的眼部病症。在一个实施方案中，所述眼部新生血管性疾病是除癌症外的病症。眼部新生血管性疾病的实例包括糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。
术语“哺乳动物”包括人、猴、牛、猪、羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。
术语“PDGF”是指调节细胞生长或分裂的血小板衍生生长因子。如本文中所用，术语“PDGF”包括各种亚型的PDGF，包括PDGF-B(见SEQ ID NOS:2(核酸)和3(多肽))、PDGF-A(见SEQ ID NOS:4(核酸)和5(多肽)、PDGF-C(见SEQ ID NOS:6(核酸)和7(多肽))、PDGF-D、变体1(见SEQ ID NOS:8(核酸)和9(多肽))和2(见SEQ ID NOS:10(核酸)和11(多肽))及其衍生形式，包括PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。血小板衍生生长因子包括A链(PDGF-A)和B链(PDGF-B)的同二聚体或异二聚体，所述二聚体通过结合于两个相关受体酪氨酸激酶血小板衍生生长因子细胞表面受体(即，PDGFR)、PDGFR-α(见SEQ ID NOS:12(核酸)和13(多肽))以及PDGFR-β(见SEQ ID NOS:14(核酸)和15(多肽))并使其二聚化来施加它们的作用。另外，已鉴定了PDGF-C和PDGF-D，两个另外的PDGFR复合物的蛋白酶激活的配体(Li等，(2000)Nat.Cell.Biol.2:302-9；Bergsten等，(2001)Nat.Cell.Biol.3:512-6；和Uutele等，(2001)Circulation 103:2242-47)。由于存在PDGFR的不同配体结合特异性，因此已知PDGFR-α/α结合PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB和PDGF-CC；PDGFR-β/β结合PDGF-BB和PDGF-DD；然而PDGFR-α/β结合PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD(Betsholtz等，(2001)BioEssays 23:494-507)。如本文中所用，术语“PDGF”也指通过结合并激活响应细胞类型上的PDGFR诱导DNA合成和有丝分裂的生长因子的种类的那些成员。PDGF可以影响，例如：定向细胞迁移(趋化性)及细胞活化；磷脂酶的激活；增加的磷脂酰肌醇周转和前列腺素代谢；响应细胞对胶原蛋白和胶原酶合成的刺激；细胞代谢活动的改变，包括基质合成、细胞因子的产生以及脂蛋白摄取；缺乏PDGF受体的细胞中的增殖响应的间接诱导；和强效的血管收缩活性。术语“PDGF”可用于指“PDGF”多肽、“PDGF”编码基因或核酸，或其二聚化形式。
术语“PDGF-A”是指PDGF的A链多肽或其相应的编码基因或核酸。
术语“PDGF-B”是指PDGF的B链多肽或其相应的编码基因或核酸。
术语“PDGF-C”是指PDGF的C链多肽或其相应的编码基因或核酸。
术语“PDGF-D”是指PDGF的D链多肽或其相应的编码基因或核酸，包括PDGF的D链的变体1和2。
术语“PDGF-AA”是指具有两PDGF-A链多肽的二聚体。
术语“PDGF-AB”是指具有一个PDGF-A链多肽和一个PDGF-B链多肽的二聚体。
术语“PDGF-BB”是指具有两个PDGF-B链多肽的二聚体。
术语“PDGF-CC”是指具有两个PDGF-C链多肽的二聚体。
术语“PDGF-DD”是指具有两个PDGF-D链多肽的二聚体。
术语“VEGF”是指诱导血管生成或血管生成过程的血管内皮生长因子。如本文中所用，术语“VEGF”包括各种亚型的VEGF(也称为血管通透因子(VPF)和VEGF-A)(见SEQ IDNOS:16(核酸)和17(多肽))，通过例如VEGF-A/VPF基因包括VEGF121、VEGF165和VEGF189的选择性剪接。此外，如本文中所用，术语“VEGF”包括VEGF相关血管生成因子诸如PIGF(胎盘生长因子)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，其通过同源VEFG受体(即，VEGFR)用于诱导血管生成或血管生成过程。术语“VEGF”包括结合VEGF受体诸如VEGFR-1(Flt-1)(见SEQ ID NOS:18(核酸)和19(多肽))、VEGFR-2(KDR/Flk-1)(见SEQ ID NOS:20(核酸)和21(多肽))或VEGFR-3(FLT-4)的生长因子的种类的任何成员。术语“VEGF”可用于指“VEGF”多肽或“VEGF”编码基因或核酸。
术语“PDGF拮抗剂”是指部分或完全减少或抑制PDGF的活性或产生的试剂。在某些实施方案中，所述PDGF拮抗剂抑制PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D的一个或多个。在某些实施方案中，所述PDGF拮抗剂抑制PDGF-A、PDGF-B和PDGF-C的一个或多个。在一些实施方案中，所述PDGF拮抗剂抑制PDGF的二聚化形式，诸如PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。在某些实施方案中，所述PDGF拮抗剂抑制PDGF-BB。在其它实施方案中，所述PDGF拮抗剂抑制PDGF-AB。PDGF拮抗剂可直接或间接地降低或抑制特定PDGF诸如PDGF-B的活性或产生。此外，“PDGF拮抗剂”与“拮抗剂”的上述定义一致，包括作用于PDGF配体或其同源受体以减少或抑制PDGF-相关受体信号的试剂。“PDGF拮抗剂”的实例包括靶向PDGF核酸的反义分子、核酶或RNAi；抗-PDGF适体、针对PDGF自身或与其受体的抗-PDGF抗体或阻止PDGF与其同源受体结合的可溶性PDGF受体诱饵；靶向同源PDGF受体(PDGFR)核酸的反义分子、核酶或RNAi；结合同源PDGFR受体的抗-PDGFR适体或抗-PDGFR抗体；和PDGFR酪氨酸激酶抑制剂。
术语“VEGF拮抗剂”是指部分或完全减少或抑制VEGF的活性或产生的试剂。在某些实施方案中，所述VEGF拮抗剂抑制VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D的一个或多个。VEGF拮抗剂可直接或间接地降低或抑制特定VEGF诸如VEGF165的活性或产生。此外，“VEGF拮抗剂”与“拮抗剂”的上述定义一致，包括作用于VEGF配体或其同源受体以减少或抑制VEGF相关受体信号剂的试剂。“VEGF拮抗剂”的实例包括靶向VEGF核酸的反义分子、核酶或RNAi；抗-VEGF适体、针对VEGF本身或其受体的抗-VEGF抗体或阻止VEGF与其同源受体结合的可溶性VEGF受体诱饵；靶向同源VEGF受体(VEGFR)核酸的反义分子、核酶或RNAi；结合于同源VEGFR受体的抗-VEGFR适体或抗-VEGFR抗体；和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述VEGF拮抗剂是肽，例如，包含3个或更多个氨基酸残基的肽。在某些实施方案中，所述VEGF拮抗剂是双环肽。
当与活性剂结合使用时，术语“有效量”是指单独的或与另一种用于治疗或预防眼科疾病或病症的活性剂组合的活性剂，例如，PDGF拮抗剂、VEGF拮抗剂或抗-C5剂的量。“有效量”可根据施用模式、所述眼科疾病或病症的具体位置、受试者的年龄、体重和一般健康状况而变化。两种或多种活性剂的有效量为用于治疗或预防眼科疾病或病症的活性剂的结合量，即使在一种或多种其它试剂不存在的情况下，所述试剂之一的量对于治疗或预防眼科疾病或病症是无效的。
多肽X的“变体”是指具有其中一个或多个氨基酸被改变的多肽X的氨基酸序列的多肽。变体可具有“保守”变化，其中取代的氨基酸具有相似的结构或化学性质(例如，异亮氨酸对亮氨酸的替代)。更罕见地，变体可具有“非保守”变化(例如，色氨酸对甘氨酸的替代)。类似的微小变化还可包括氨基酸缺失或插入，或两者。确定哪个氨基酸残基可以被取代、插入或删除而不消除生物或免疫活性的指导方针可使用本领域公知的计算机程序，例如LASERGENE软件(DNASTAR)来确定。
当用于多核苷酸序列的上下文中时，术语“变体”可包括与基因的多核苷酸序列或其编码序列相关的多核苷酸序列。该定义还包括，例如，“等位基因”、“剪接”、“物种”或“多态”变体。剪接变体可与参照分子具有显著同一性，但因在mRNA加工过程中外显子的选择性剪接而通常将具有更多或更少数目的多核苷酸。相应的多肽可具有额外的功能结构域或不存在结构域。物种变体是在物种间变化的多核苷酸序列。所得多肽通常具有相对于彼此的显著的氨基酸同一性。多态变体是给定物种的个体之间的特定基因的多核苷酸序列的变异。
术语“抗-C5剂”是指部分或完全降低或抑制C5补体蛋白或其变体的活性或产生的试剂。抗-C5剂可直接或间接减少或抑制C5补体蛋白或其变体的活性或产生。抗-C5剂可减少或抑制C5补体蛋白转化为其组成多肽C5a和C5b。抗-C5剂还可减少或抑制C5a和/或体C5b的活性或产生。“抗-C5剂”的实例包括靶向C5核酸的反义分子、核酶或RNAi；抗-C5适体，包括抗-C5a和抗C5b适体、针对C5、C5a、C5b或C5b-9的抗-C5抗体，或阻止C5补体蛋白或其变体或片段(例如，C5a或C5b)对结合伴侣或受体的结合的可溶性受体C5诱饵。
用于治疗或预防眼科疾病或病症的药剂
拮抗剂A
拮抗剂A是聚乙二醇化的抗-PDGF适体，其具有在位置6、19和28上具有2’-氟-2’-脱氧尿苷；在位置8、20、26和27上具有2’-氟-2’-脱氧胞苷；在位置9、14、16和29上具有2’-O-甲基-2’-脱氧鸟苷；在位置21上具有2’-O-甲基-2’-脱氧腺苷；在位置30上具有反向取向的T(即，3’-3’-连接的)；以及通过接头与各自核苷酸之间的磷酸二酯键将第9与第10个核苷酸和第21与第22个核苷酸连接在一起的两个六乙二醇亚磷酰胺键联的序列CAGGCUACGCGTAGAGCAUCATGATCCUGT(SEQ ID NO:1)(见美国专利申请公开第20050096257号(通过引用整体并入本文)的实施例3)。
拮抗剂A的化学名称为[(单甲氧基20K聚乙二醇氨甲酰基-N2-)(单甲氧基20K聚乙二醇氨甲酰基-N6-)]-赖氨酸-氨基-6-己二基-(1-5')-2'-脱氧胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧腺苷酰-(3'-5')-2'-脱氧鸟苷酰-(3'-5')-2'-脱氧鸟苷酰-(3'-5')-2'-脱氧胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-氟尿苷酰-(3'-5')-2'-脱氧腺苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-氟胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-甲氧基鸟苷酰-(3'-1)-PO3-六(乙氧基)-(18-5')-2'-脱氧胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧鸟苷酰-(3'-5')-胸苷基-(3'-5')-2'-脱氧腺苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-甲氧基鸟苷酰-(3'-5')-2'-脱氧腺苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-甲氧基鸟苷酰-(3'-5')-2'-脱氧胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧腺苷酰-(3'-5')-2’-脱氧-2'-氟尿苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-氟胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-甲氧基腺苷酰-(3'-1)-PO3-六(乙氧基)-(18-5')-胸苷基-(3'-5')-2'-脱氧鸟苷酰-(3'-5')-2'-脱氧腺苷酰-(3'-5')-胸苷基-(3'-5')-2’-脱氧-2'-氟胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-氟胞苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2'-氟尿苷酰-(3'-5')-2'-脱氧-2’-甲氧基鸟苷酰-(3'-3')-胸苷。
拮抗剂A的结构示于图1A-F中。
拮抗剂A的序列为：
5'-[mPEG2
40kD]-[HN-(CH2)6O]CAGGCUfACfGm[PO3(CH2CH2O)6]CGTAGmAGmCAUfCfAm[PO3(CH2CH2O)6]TGATCfCfUfGm-[3T]-3'，其适体序列示于(SEQ ID NO:1)中，
其中[3T]是指附接于核糖糖上的3’位置上的寡核苷酸的3’末端反向胸苷核苷酸，以及[mPEG2 40kD]代表2个20kD聚乙二醇(PEG)的聚合物链，在一个实施方案中2个约20kDPEG聚合物链，所述聚合物链通过氨基甲酸酯键联共价地附接于赖氨酸残基的2个氨基。该部分继而经由下述的氨基接头与寡核苷酸连接。
[HN-(CH2)6O]代表经由酰胺键共价附接于PEG聚合物的双功能α-羟基-ω-氨基接头。所述接头通过磷酸二酯键在拮抗剂A的5’末端附接于寡核苷酸。
[PO3(CH2CH2O)6]代表经由磷酸二酯键联接寡核苷酸的区段的六乙二醇(HEX)部分。拮抗剂A具有经由接头与各自核苷酸之间的磷酸二酯键将第9与第10个核苷酸和第21与第22个核苷酸连接在一起的两个HEX键联。
C、A、G和T分别代表胞嘧啶、腺苷、鸟苷和胸苷核酸的2'脱氧衍生物的单字母代码。拮抗剂A具有4个2’-脱氧核糖胞嘧啶、6个2’-脱氧核糖腺苷、4个2'-脱氧核糖鸟苷和4个2’-脱氧核糖核糖胸苷。
Gm和Am分别代表鸟苷和腺苷的2’-甲氧基取代的形式。拮抗剂A具有4个2’-甲氧基鸟苷和1个2’-甲氧基腺苷。Cf和Uf分别代表胞嘧啶和尿苷的2'-氟取代形式。拮抗剂A具有4个2'-氟胞嘧啶和3个2'-氟尿苷。
寡核苷酸中的磷酸二酯键，除3'-末端外，通过标准核苷磷酸二酯键连接核糖环的5'-与3'-氧。3'-末端胸苷与倒数第二位Gm之间的磷酸二酯键连接它们各自的3'-氧，这称为3',3'-帽。
拮抗剂A具有40,000至60,000道尔顿，在一个实施方案中约40,000至约60,000道尔顿的分子量，并且在溶液中可以是无色至淡黄色的。拮抗剂A可存在于以磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物作为缓冲剂以及以氯化钠作为等渗调节剂的溶液中。拮抗剂A是是亲水性聚合物。拮抗剂A溶于水和磷酸盐缓冲盐水(PBS)中至至少50mg(基于寡核苷酸重量)/mL溶液，如通过目测观察评估的。
拮抗剂A可通过使用迭代化学合成法产生寡核苷酸部分，随后将其共价键合于聚乙二醇化试剂来合成，如美国专利公布第2012/0100136号的实施例4中进一步描述的。
拮抗剂A是过钠盐。然而，拮抗剂的其它药学上可接受的盐用于本文中公开的组合物和方法中。
VEGF拮抗剂
在一些实施方案中，VEGF拮抗剂是雷珠单抗(可在商标(Genentech,SanFrancisco,CA)下商购获得；关于重链和轻链可变区序列参见美国专利第7,060,269号的图1)、贝伐单抗(可在商标(Genentech,San Francisco,CA)下商购获得)；关于重链和轻链可变区序列参见美国专利第6,054,297号的图1)、阿柏西普(可在商标下商购获得(Regeneron,Tarrytown,NY))、abicipar pegol(也称为MP 0112、AGN 150998和抗-VEGF)、KH902VEGF受体-Fc融合蛋白(见Zhang等(2008)Mol Vis.14:37-49)、2C3抗体(见美国专利第6,342,221号，第8列，第48-67行，第9列，第1-21行)、ORA102(可从OraBio,Ltd.获得)、培加尼布(例如，哌加他尼钠；可在商标下商购获得(ValeantPharmaceuticals,Bridgewater,NJ；参见美国专利第6,051,698)号的图1)、贝伐拉尼(见Dejneka等(2008)Mol Vis.14:997-1005)、SIRNA-027(Shen等(2006)Gene Ther.13:225-34)、迪叩生(见美国专利第6,525,089号(第3列，第5-16行))、前胡醇(见Ahn等(1997)Planta Med.63:360-1)、鬼臼苦素(见Economou(2008)Investigative Ophthalmology&Visual Science.49:2620-6)、没药甾酮(见Kim等(2008)Oncol.Rep.20:1321-7)、PLG101(见Ahmadi和Lim(2008)Expert Opin Pharmacother.9:3045-52)、PLG201(见Ahmadi和Lim(2008))、类花生酸LXA4(见Baker等(2009)J Immun.182:3819-26)、PTK787(可在商标VitalanibTM下商购可得；见Barakat和Kaiser(2009)Expert Opin Investig Drugs 18:637-46)、帕唑帕尼(见Takahashi等(2009)Arch Ophthalmol.127:494-9)、阿昔替尼(见Hu-Lowe等(2008)Clin Cancer Res.14:7272-83)、CDDO-Me(见Sogno等(2009)Recent ResultsCancer Res.181:209-12)、CDDO-Imm(见Sogno等(2009))、紫草素(见Hisa等(1998)Anticancer Res.18:783-90)、β-羟基异戊酰紫草素(见Hisa等(1998))、神经节苷脂GM3(Chung等(2009)Glycobio.19:229-39)、DC101抗体(见美国专利第6,448,077号，第2列，第61-65行)、Mab25抗体(见美国专利第6,448,077号，第2列，第61-65行)、Mab73抗体(见美国专利第6,448,077号，第2列，第61-65行)、4A5抗体(见美国专利第6,383,484号，第12列，第50-54行)、4E10抗体(见美国专利第6,383,484号，第10列，第66-67行，第11列，第1-2行)、5F12抗体(见美国专利第6,383,484号，第10列，第62-65行)、VA01抗体(见美国专利第5,730,977号，第6列，第26-30行)、BL2抗体(美国专利第5,730,977号，第6列，第30-32行)、VEGF相关蛋白(见美国专利第6,451,764号，图1)、sFLT01(见Pechan等(2009)GeneTher.16:10-6)、sFLT02(见Pechan等(2009))、肽B3(见Lacal等(2008)Eur J Cancer 44:1914-21)、TG100801(见Palanki等(2008)J Med Chem.51:1546-59)、索拉非尼(可在商标NexavarTM下商购可得；参见Kernt等(2008)Acta Ophthalmol.86:456-8)、G6-31抗体(见Crawford等(2009)Cancer Cell 15:21-34)、ESBA1008(见美国专利第8,349,322号)、tivozanib(见美国专利第6,821,987号，通过引用整体并入；Campas等(2009)Drugs Fut2009,34(10):793)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，所述VEGF拮抗剂是结合于表位VEGF-A(SEQ ID NO:22)或VEGF-B(SEQ ID NO:23)或表位的任何部分的抗体或抗体片段。在一个实施方案中，所述VEGF拮抗剂是结合于VEGF的表位的一个或多个(例如，SEQ ID NOS:22和23)的抗体或抗体片段。在另一个实施方案中，所述VEGF拮抗剂为结合于VEGF的表位，诸如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D或VEGF-E的表位的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂结合VEGF的表位以便VEGF和VEGFR的结合被抑制。在一个实施方案中，所述表位包括被展示的VEGF的三维结构的组分，以便所述表位被暴露于折叠的VEGF分子的表面上。在一个实施方案中，所述表位是来自VEGF的线性氨基酸序列。
在一些实施方案中，针对VEGF的抑制性抗体在本领域中是已知的，例如，美国专利第6,524,583、6,451,764(VRP抗体)、6,448,077、6,416,758、6,403,088(针对VEGF-C)、6,383,484(针对VEGF-D)、6,342,221(抗-VEGF抗体)、6,342,219 6,331,301(VEGF-B抗体)和5,730,977号，以及PCT公开W096/30046、WO 97/44453和WO 98/45331(所述专利或PCT公开的内容通过引用整体并入)中描述的那些抗体。
其它非抗体VEGF拮抗剂包括具有VEGF拮抗剂活性的抗体模拟物(例如，分子、affilin、affitin、anticalin、avimer、Kunitz结构域肽和单体)。这包括包含结合VEGF-A并阻止其对VEGFR-2的结合的锚蛋白重复序列结构域的重组结合蛋白。一个实例是MP0112，也被称为AGN 150998锚蛋白结合结构域可具有SEQ ID NO：97的氨基酸序列。
在WO2010/060748和WO2011/135067中更详细地描述了包含结合VEGF-A并防止其结合VEGFR-2的锚蛋白重复序列结构域的重组结合蛋白。
具有VEGF拮抗剂活性的其它具体抗体模拟物是40kD的聚乙二醇化的抗运载蛋白PRS-050和单体angiocept(CT-322)。
上述非抗体VEGF拮抗剂可被修饰来进一步改善其药物动力学性质或生物利用度。例如，非抗体VEGF拮抗剂可被化学修饰(例如，聚乙二醇化)以延长其体内半衰期。可替代地或此外，其可通过糖基化或添加不存在于从其衍生所述VEGF拮抗剂的天然蛋白质的蛋白质序列中的另外的糖基化位点来进行修饰。
目前处于临床前开发的其它非抗体VEGF拮抗剂免疫粘附素是与VEGF-捕捉剂(包含来自VEGFR2/KDR的细胞外配体结合结构域3和4和来自VEGFR1/Flt-1的结构域2)相似的重组人可溶性VEGF受体融合蛋白；这些结构域与人IgG Fc蛋白片段融合(Li等，2011Molecular Vision 17:797-803)。该拮抗剂结合于同种型VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C。所述分子使用两种不同的产生方法来制备，从而在最终的蛋白质上导致不同的糖基化模式。两个糖形被称为KH902(康柏西普)和KH906。融合蛋白可具有SEQ ID NO：98的氨基酸序列并且，与VEGF-捕捉剂一样，可以以二聚体形式存在。在EP1767546中进一步表征了该融合蛋白和相关分子。
抗-C5剂
在某些实施方案中，抗-C5剂调节C5补体蛋白或其变体的功能。在一些实施方案中，抗-C5剂抑制C5补体蛋白或其变体的功能。在一个实施方案中，被抗-C5剂抑制的功能是C5补体蛋白裂解。
本文所用的C5补体蛋白变体包括行使与C5补体蛋白功能大体上相同的功能的变体。在一些实施方案中，C5补体蛋白变体包含与含有氨基酸序列SEQ ID NO:24的C5补体蛋白的氨基酸序列大体上相同的结构，和在一些实施方案中与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性，在一些实施方案中至少90％序列同一性，以及在一些实施方案中至少95％同一性。
在一些实施方案中，所述抗-C5剂选自核酸分子、适体、反义分子、RNAi分子、蛋白质、肽、环肽、抗体或抗体片段、糖、聚合物或小分子。在某些实施方案中，所述抗-C5剂为PCT专利申请公布第WO2007/103549号中描述的抗-C5剂。
在具体实施方案中，所述抗-C5剂为抗-C5适体。适体为具有对于分子的特异性结合亲和力(通过除经典沃尔森-克里克碱基配对外的相互作用)的核酸分子。适体，与通过噬菌体展示产生肽或单克隆抗体(“mAb”)一样，能够特异性结合所选择的靶和调节靶的活性，例如通过结合适体可阻断它们的靶发挥功能的能力。所述适体可以是未聚乙二醇化的或聚乙二醇化的。在具体实施方案中，所述适体可含有一个或多个2’糖修饰，诸如2’-O-烷基(例如，2’-O-甲基或2’-O-甲氧基乙基)或2’-氟修饰。
举例说明性C5特异性适体包括PCT公布第WO 2007/103549号(其通过引用整体并入)中公开的适体。举例说明性C5特异性适体包括适体ARC185(SEQ ID NO:25)、ARC186(SEQID NO:26)、ARC188(SEQ ID NO:27)、ARC 189(SEQ ID NO:28)、ARC243(SEQ ID NO:29)、ARC244(SEQ ID NO:30)、ARC250(SEQ ID NO:31)、ARC296(SEQ ID NO:32)、ARC297(SEQ IDNO:33)、ARC330(SEQ ID NO:34)、ARC331(SEQ ID NO:35)、ARC332(SEQ ID NO:36)、ARC333(SEQ ID NO:37)、ARC334(SEQ ID NO:38)、ARC411(SEQ ID NO:39)、ARC412(SEQ ID NO:40)、ARC413(SEQ ID NO:41)、ARC414(SEQ ID NO:42)、ARC415(SEQ ID NO:43)、ARC416(SEQID NO:44)、ARC417(SEQ ID NO:45)、ARC418(SEQ ID NO:46)、ARC419(SEQ ID NO:47)、ARC420(SEQ ID NO:48)、ARC421(SEQ ID NO:49)、ARC422(SEQ ID NO:50)、ARC423(SEQ IDNO:51)、ARC424(SEQ ID NO:52)、ARC425(SEQ ID NO:53)、ARC426(SEQ ID NO:54)、ARC427(SEQ ID NO:55)、ARC428(SEQ ID NO:56)、ARC429(SEQ ID NO:57)、ARC430(SEQ ID NO:58)、ARC431(SEQ ID NO:59)、ARC432(SEQ ID NO:60)、ARC433(SEQ ID NO:61)、ARC434(SEQID NO:62)、ARC435(SEQ ID NO:63)、ARC436(SEQ ID NO:64)、ARC437(SEQ ID NO:65)、ARC438(SEQ ID NO:66)、ARC439(SEQ ID NO:67)、ARC440(SEQ ID NO:68)、ARC457(SEQ IDNO:69)、ARC458(SEQ ID NO:70)、ARC459(SEQ ID NO:71)、ARC473(SEQ ID NO:72)、ARC522(SEQ ID NO:73)、ARC523(SEQ ID NO:74)、ARC524(SEQ ID NO:75)、ARC525(SEQ ID NO:76)、ARC532(SEQ ID NO:77)、ARC543(SEQ ID NO:78)、ARC544(SEQ ID NO:79)、ARC550(SEQID NO:80)、ARC551(SEQ ID NO:81)、ARC552(SEQ ID NO:82)、ARC553(SEQ ID NO:83)、ARC554(SEQ ID NO:84)、ARC657(SEQ ID NO:85)、ARC658(SEQ ID NO:86)、ARC672(SEQ IDNO:87)、ARC706(SEQ ID NO:88)、ARC913(SEQ ID NO:89)、ARC874(SEQ ID NO:90)、ARC954(SEQ ID NO:91)、ARC1537(SEQ ID NO:92)、ARC1730(SEQ ID NO:93)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述抗-C5剂是具有SEQ ID NO:94、95或96的适体。
在具体实施方案中，所述抗-C5剂是包含经由接头缀合于聚乙二醇部分的SEQ IDNO:26的核苷酸序列的C5特异性适体。在一些实施方案中，所述聚乙二醇部分具有大于约10kDa的分子量，具体地约20kDa、更具体地约30kDa和更具体地约40kDa的分子量。在一些实施方案中，所述聚乙二醇部分经由接头缀合于适体的5’末端。在一些实施方案中，缀合于适体的5’末端的PEG为具有约40kDa分子量的PEG。在具体实施方案中，约40kDa PEG是分枝PEG。在某些实施方案中，所述分枝的约40kDa PEG为1,3-双(mPEG-[约20kDa])-丙基-2-(4’-丁唑酰胺)。在其它实施方案中，所述分枝的约40kDa PEG为2,3-双(mPEG-[约20kDa])-丙基-1-氨甲酰基。
在具体实施方案中，所述C5特异性适体为具有下文中所示的结构的化合物ARC187：
或其药学上可接受的盐，其中适体＝
fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmGmGfCGfCfUmGmAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCfCfUmGfCmG-3T(SEQ ID NO:26)
其中fC和fU＝2’-氟核苷酸，并且mG和mA＝2’-OMe核苷酸，并且所有其它核苷酸为2’-OH，并且其中3T表示反向脱氧胸苷。在一些实施方案中，上述结构的每一个20kDa mPEG具有约20kDa的分子量。
在另一个具体实施方案中，所述C5特异性适体是具有下文所示的结构的化合物ARC 1905：
或其药学上可接受的盐，其中适体＝
fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmGmGfCGfCfUmGmAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCfCfUmGfCmG-3T(SEQ ID NO:26)
其中fC和fU＝2’-氟核苷酸，并且mG和mA＝2’-OMe核苷酸并且所有其它核苷酸为2’-OH，并且其中3T表示反向脱氧胸苷。在一些实施方案中，上述结构的每一个20kDa mPEG具有约20kDa的分子量。
在其它实施方案中，所述抗-C5剂为靶向C5的反义寡核苷酸或核酶，其通过抑制蛋白质从信使RNA翻译或通过靶向相应C5mRNA的降解来实现C5抑制。
在其它实施方案中，所述抗-C5剂为抗-C5RNA干扰(RNAi)构建体。用于实现针对C5补体蛋白的RNAi的某些双链寡核苷酸在长度上少于30个碱基对，并且可包含核糖核酸的约25、24、23、22、21、20、19、18或17个碱基对，以及包含与补体C5蛋白，特别地人补体C5蛋白的mRNA序列具有显著序列同一性的序列。任选地，所述dsRNA寡核苷酸可包括3’悬突末端。非限定性举例说明性2-核苷酸3’悬突由任何类型的核糖核苷酸残基组成并且可甚至由2’-脱氧胸苷残基组成(这降低了RNA合成的成本并且可增强细胞培养基中和转染的细胞内的siRNA的核酸酶抗性)(见Elbashi等,(2001)Nature,411:494-8)。
用于眼科疾病或病症的治疗或预防的其它药剂
在另一个实施方案中，用于治疗或预防眼科疾病或病症的另一种药剂为伏洛昔单抗或药学上可接受的盐(Ramakrishnan等(2008)J Exp Ther Oncol.5:273-86，其由此通过引用整体并入)。
在一些实施方案中，多种适体可与单一非免疫原性高分子量化合物诸如聚亚烷基二醇或PEG或亲脂化合物诸如甘油脂结合。适体可以全为一种靶或不同靶。在其中化合物包括不止一个PDGF适体的实施方案中，因与靶诸如PDGF或VEGF的多个结合相互作用而可存在亲和力的增加。在其它实施方案中，可将多个聚亚烷基二醇、PEG、甘油脂质分子彼此附接。在这些实施方案中，可将一个或多个适体与每一个聚亚烷基二醇、PEG或甘油脂质结合。这可导致每一个适体对其靶的亲和力的增加。另外，在其中存在针对PDGF的适体或针对PDGF和与聚亚烷基二醇、PEG或甘油脂质结合的不同靶的实施方案中，还可将药物与聚亚烷基二醇、PEG或甘油脂质结合例如共价键合。因此，所述化合物可提供药物的靶向递送，聚亚烷基二醇、PEG或甘油脂质用作接头，任选一种或多种另外的接头。
可用5'-5'反向核苷帽结构在5'末端和/或用3'-3'反向核苷帽结构在3'末端对适体进行5'-加帽和/或3'-加帽。在若干实施方案中，对拮抗剂A、拮抗剂B、拮抗剂C、拮抗剂D、培加尼布、贝伐拉尼和Sirna-027进行5'或3'末端加帽。
用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法
本发明提供了用于治疗或预防眼科疾病和病症，包括但不限于本文所述的任何眼科疾病和病症的方法和组合物。
在一些实施方案中，本文中公开的用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法提高视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力。在一些实施方案中，本文中公开的方法防止或延缓受试者的进一步视力减退的速度。
在一些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与VEGF拮抗剂或其药学上可接受的盐和/或抗-C5剂的组合施用提高视网膜附着成功、改善视敏度至或稳定视力至大于单独施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、单独的VEGF拮抗剂或其药学上可接受的盐或单独的抗-C5剂的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂或其药学上可接受的盐以及任选地抗-C5剂的施用在治疗或预防眼科疾病或病症中具有协同作用。例如，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)与VEGF拮抗剂或其药学上可接受的盐的施用可提高视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂或其药学上可接受的盐的施用的累加作用的程度。在一些实施方案中，按照本文所述方法例如治疗或给药方案，单独施用或与VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂组合地施用拮抗剂A可提高视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于按照先前所述方法单独施用或与VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂组合地施用拮抗剂A的程度。
在具体实施方案中，本发明的任何的方法和组合物用于治疗或预防特定受试者的眼科疾病或病症。例如，在某些实施方案中，基于他们先前的疾病或病症的治疗、它们的被治疗的疾病或病症的具体表现和/或其它特征定义或鉴定按照本文所述的方法治疗的受试者。在一个实施方案中，所述受试者具有确定的表型或医疗史。
因此，任何本文所述的方法还可包括鉴定待治疗的受试者，诸如通过确定是否先前已向受试者施用VEGF拮抗剂来用于治疗或预防所述疾病或病症，或所述受试者先前利用VEGF拮抗剂进行的单一疗法是否失败，例如，通过询问受试者或其健康保健提供者，或通过回顾受试者的医疗记录。
在一个实施方案中，先前已向受试者施用了VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法或已用VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法治疗了受试者的针对其使用VEGF拮抗剂的任何眼部疾病或病症，或本文所述的任何眼部疾病或病症(例如，湿型AMD)。
在具体实施方案中，本文所述的方法和组合物用于治疗或预防受试者的眼科疾病或病症，所述受试者对抗-VEGF具有抗性，先前已施用了抗-VEGF单一疗法或利用所述VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法进行治疗，对抗-VEGF单一疗法无响应或对抗-VEGF单一疗法没有有利的或足够的响应，和/或利用VEGF拮抗剂进行的单一疗法已失败。在一些实施方案中，对其进行的单一疗法已失败的受试者对抗-VEGF具有抗性，具有补体介导的炎症，和/或对抗-VEGF单一疗法的响应不足。在一个实施方案中，对其利用VEGF拮抗剂进行的单一疗法失败的受试者是在利用VEGF拮抗剂的治疗或施用后经历差的视力或解剖结果的受试者。在一个实施方案中，所述受试者在抗-VEGF单一疗法后不展示改善的视力或展示减弱的视力。
在某些实施方案中，所述受试者不响应抗-VEGF单一疗法或没有有利地响应所述疗法或对所述疗法响应不足，如通过抗-VEGF单一疗法后受试者的视力减退或通过受试者不存在显著视力增益测定的。在一个实施方案中，通过受试者读取标准化视力检测表，例如糖尿病性视网膜病变早期治疗研究表(“ETDRS表”)的1个或多个字母，在一些实施方案中3个或更多个字母，以及在一些实施方案中15个或更多个字母的能力减退，来测定所述受试者的抗-VEGF单一疗法后不存在显著视力增益。在一些实施方案中，视力测试如糖尿病性视网膜病早期治疗研究组(ETDRS),Manual of Operations,Baltimore:ETDRS CoordinatingCenter,University of Maryland中所描述。可获自：National Technical InformationService,5285Port Royal Road,Springfield,VA22161；登录号PB85 223006/AS；Ferris等，Am J Ophthalmol 94:91-96,1982；或如本文所述的实施例2所描述。在一些实施方案中，视力测试使用可获自http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp？conditions＝Eye+Charts&matc h＝all的一个或多个表，例如，ETDRS视敏度表1、2和/或R。
在另一个实施方案中，抗-VEGF单一疗法后受试者的视力减退通过受试者从基线读取标准化视力检测表，例如ETDRS表的1个或多个，在某些实施方案中3个或更多个字母或行的能力减退来测定。在一个实施方案中，抗-VEGF单一疗法后受试者不存在显著视力增益通过受试者不能从基线读取标准化视力检测表，例如ETDRS表的另外1个或多个，在一些实施方案中3个或更多个，以及在一些实施方案中15个或更多个字母来测定。在另一个实施方案中，抗-VEGF单一疗法后受试者不存在显著视力增益通过受试者不能从基线读取标准化视力检测表，例如ETDRS表的另外一行或多行，在某些实施方案中三行或更多行来测定。在一些实施方案中，受试者视力减退或不存在显著视力增益通过受试者视力减退或差的治疗响应的解剖体征，例如持续渗漏、出血增加、持久或增加的视网膜色素上皮细胞(RPE)脱离、新生血管活性的体征或新生血管形成的生长或异常基质的沉积增加或纤维化来测定。在具体实施方案中，在治疗开始后第12周或24周测定受试者视力减退或不存在显著视力增益。
在某些实施方案中，所述受试者对VEGF拮抗剂例如抗-VEGF单一疗法具有抗-VEGF-抗性。在一个实施方案中，如果先前已向受试者施用VEGF拮抗剂例如抗-VEGF单一疗法，所述单一疗法不导致眼科疾病或病症的治疗或预防；仅导致眼科疾病或病症的短暂治疗或预防，从而使得受试者需要进一步的眼科疾病或病症的治疗或预防；或导致受试者的视力下降，从而使得受试者需要进一步的眼科疾病或病症的治疗或预防，则所述受试者对抗-VEGF具有抗性。
在另一个实施方案中，如果受试者先前已用抗-VEGF治疗，例如抗-VEGF单一疗法进行过治疗或施用所述疗法，并且未能实现任何视力增益或经历视力下降，则所述受试者对抗-VEGF具有抗性。在一些实施方案中，所述受试者对抗-VEGF治疗的响应不足。在一个实施方案中，所述受试者施用抗-VEGF治疗一年或更长时间。在一些此类实施方案中，所述受试者需要治疗湿性AMD。
因此，本发明提供用于治疗、预防或稳定受试者的湿性AMD的方法，所述受试者是诸如对其利用VEGF拮抗剂进行单一疗法失败(例如，对于抗-VEGF具有抗性，具有补体介导的炎症，和/或对抗-VEGF单一疗法的响应不足)的受试者。在具体实施方案中，所述方法包括确定先前是否向所述受试者施用抗-VEGF单一疗法或用所述疗法治疗。在某些实施方案中，抗-VEGF单一疗法意指仅施用一种或多种VEGF拮抗剂。在某些实施方案中，抗-VEGF单一疗法包括不是特别适用于治疗眼科疾病或病症例如湿性AMD的药剂的其它药物的任选施用。
在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物用于治疗或预防未接受过治疗的受试者的眼科疾病或病症。在一些实施方案中，如果受试者先前未进行过眼科疾病或病症的治疗，则所述受试者是未接受过治疗的。在一些实施方案中，如果先前未向受试者施用VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法或未用所述疗法进行过治疗(“未接受抗-VEGF治疗的”)，则所述受试者是未接受过治疗的。在具体实施方案中，所述方法还包括例如，通过询问受试者或他或她的健康保健提供者，或通过回顾受试者的医疗记录来确定所述受试者先前是否进行过眼科疾病或病症的治疗或是否施用VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法。在某些实施方案中，抗-VEGF单一疗法意指仅一种或多种VEGF拮抗剂的施用。在某些实施方案中，抗-VEGF单一疗法包括不是特别适用于治疗眼科疾病或病症例如湿性AMD的药剂的其它药物的任选的施用。在一些实施方案中，如果受试者先前未进行过AMD(例如，湿性AMD)的治疗，则所述受试者是未接受过治疗的。在一些实施方案中，如果受试者的任一只眼先前未进行过AMD(例如，湿性AMD)的治疗或先前未经历AMD(例如，湿性AMD)的治疗，则所述受试者是未接受过治疗的。在其它实施方案中，如果受试者，除维生素和矿物质的一次或多次口服补充外，先前未进行过AMD(例如，湿性AMD；例如，在任一只眼中)的治疗或先前未经历所述治疗，则所述受试者是未接受过治疗的。在一些实施方案中，如果先前未向受试者施用用于治疗AMD(例如，湿性AMD)的治疗剂，则所述受试者是未接受过治疗的。
在某些实施方案中，所述受试者患有补体介导的炎症。在某些实施方案中，所述受试者具有抗-VEGF抗性，并且患有补体介导的炎症。在某些实施方案中，所述补体介导的炎症存在于受试者的眼中。在某些实施方案中，所述补体介导的炎症因利用抗-VEGF单一疗法的先前施用而产生。在其它实施方案中，所述受试者患有补体介导的炎症或已被诊断为患有补体介导的炎症。在其它实施方案中，所述受试者对抗-VEGF单一疗法的响应不足，并且患有补体介导的炎症或已被诊断为患有补体介导的炎症。在某些实施方案中，使用遗传筛选法在受试者中诊断补体介导的炎症。此类遗传筛选法对于本领域技术人员来说是已知的，包括，但不限于补体基因诸如补体因子H(CFH)、CFI、CFHR5和MCP、BF和C2基因中突变的筛选。
在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物用于治疗或预防新近被诊断为患有眼科疾病或病症的受试者的眼科疾病或病症。在一些实施方案中，如果受试者先前进行过眼科疾病或病症的诊断，则所述受试者新近被诊断。在一些实施方案中，所述受试者新近被诊断为患有年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，所述受试者新近被诊断为患有干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，所述受试者新近被诊断为患有湿型AMD。在具体实施方案中，所述方法还包括通过询问受试者或他或她的健康保健提供者，或通过回顾受试者的医疗记录确定所述受试者先前是否进行过眼科疾病或病症的诊断。
在本发明的一些实施方案中，本文所述的方法和组合物是用于治疗或预防为新生血管性疾病的眼科疾病或病症。在本发明的其它实施方案中，所述眼科疾病或病症导致视网膜水肿。本文中描述了可被治疗或预防的举例说明性眼科疾病或病症。
年龄相关性黄斑变性的治疗或预防
在一个实施方案中，通过本文所述的任何方法或组合物治疗或预防的眼科疾病或病症是年龄黄斑变性。可与黄斑变性相关的视力变化包括使用阿姆斯勒网格检测的变形和/或盲点(暗点)、暗适应的变化(视杆细胞健康的诊断)、颜色解释的变化(视锥细胞健康的诊断)或视敏度的下降。年龄相关性黄斑变性的实例是非新生血管性(也称为“干性”)和新生血管性(也称为"湿性"或“渗出性”)黄斑变性。
在一个实施方案中，干性年龄相关性黄斑变性与玻璃疣的形成相关。在一个实施方案中，治疗或预防干性黄斑变性包括治疗或预防视网膜色素上皮和/或下面的脉管系统(称为脉络膜血管层)的异常性。视网膜色素上皮的异常性的实例包括地图样萎缩、非地图样萎缩、局灶性色素减退和局灶性色素沉着。在另一个实施方案中，治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性包括治疗或预防脉络膜新血管生成或色素上皮脱离。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防湿性相关性黄斑变性的方法。本发明的另一个方面是用于治疗、预防或抑制受试者的脉络膜新生血管复合体，例如抑制脉络膜新生血管复合体的形成或生长的方法。
在本发明的另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的脉络膜新血管生成的方法。在一些实施方案中，所述脉络膜新血管生成是中心凹下脉络膜新血管生成。在一些实施方案中，所述中心凹下脉络膜新血管生成因年龄相关性黄斑变性而引起。在一个实施方案中，所述中心凹下脉络膜新血管生成继发于渗出型AMD。在其它实施方案中，所述中心凹下脉络膜新血管生成存在于患有渗出型AMD的受试者中，并且在其它实施方案中，中心凹下脉络膜新血管生成存在于不患有渗出型AMD的受试者中。在一些实施方案中，所述中心凹下脉络膜新血管生成继发于黄斑的炎症、外伤、近视、特发性或肿瘤性疾病。
在一些实施方案中，按照其脉络膜新血管生成(CNV)的外观将湿性年龄相关性黄斑变性分类成典型性、隐匿性或混合性(典型性和隐匿性)CNV类型，如通过称为荧光血管造影术的血管造影术测定的。典型性、隐匿性或混合性(典型性和隐匿性)CNV分类可基于干性外观的确定的时间、强度和水平和来自CNV的渗漏，如通过荧光素血管造影术评估的。在一些实施方案中，受试者患有典型性CNV(例如，纯典型性)或混合性CNV(主要地或最少地典型性CNV)。在一些实施方案中，受试者患有隐匿性CNV(例如，纯隐匿性CNV)。
拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂的施用可在治疗或预防典型性CNV或隐匿性CNV中具有协同作用。例如，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可改善视敏度或稳定视力至大于拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的累加作用的程度。在另一个实例中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可减少CNV或抑制CNV的生长至大于拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或VEGF拮抗剂的施用的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)与VEGF拮抗剂的一起施用可相较于对于拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或VEGF拮抗剂的施用的时间范围或剂量量，在较短的时间范围内或以较低的剂量量或频率减少CNV。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)与VEGF拮抗剂的施用可减少CNV或抑制CNV的生长至大于拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂两者的累加作用的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可相较于对于拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂两者的施用的累加时间范围、剂量量或频率，在更小的时间范围内或以更低的剂量量或频率减少CNV。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗、预防或稳定非渗出型(“干型”)AMD的方法。在一个实施方案中，以相较于施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、抗-C5剂、拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)与抗-C5剂的组合或抗-C5剂与VEGF拮抗剂的组合之前的受试者的玻璃疣水平，有效地维持约相同水平的玻璃疣或降低玻璃疣的水平(例如，量、尺寸、数目、面积和/或形态学)(例如，尺寸、数目、面积和/或形态学)的量分别施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)、抗-C5剂、拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与抗-C5剂的组合或抗-C5剂与VEGF拮抗剂的组合。在具体实施方案中，玻璃疣的水平降低至少或约5％、至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％或至少或约50％。
在一些实施方案中，以有效地抑制、减缓或阻止非渗出型AMD至地图样萎缩(GA)的进展的有量施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)、抗-C5剂、拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与抗-C5剂的组合或抗-C5剂与VEGF拮抗剂的组合。GA是非渗出型AMD的晚期形式。在其它实施方案中，以相较于未接受拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或抗-C5剂的受试者中的GA病变的生长或面积，有效地减少随时间过去GA病变的生长或面积的量施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或抗-C5剂或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，以相较于未接受抗-C5剂和/或VEGF拮抗剂的受试者中的GA病变的生长或面积，有效地减少随时间过去GA病变的生长或面积的量施用抗-C5剂或其药学上可接受的盐和VEGF拮抗剂。在具体实施方案中，随时间过去地图样萎缩病变的面积或生长的变化减少至少或约5％、至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％。鉴定和评估地图样病变的尺寸的方法对于本领域技术人员来说是已知的，包括自体荧光成像和光相关性体层摄影术。
在具体实施方案中，治疗其中非渗出性AMD转变为渗出性AMD(例如，当新的血管侵入上覆视网膜时)的受试者。本发明还提供了用于治疗、预防或稳定继发于补体介导的免疫病症的玻璃疣视网膜病，包括继发于膜性增生性肾小球肾炎II型病的玻璃疣视网膜病。在一些实施方案中，以相较于在施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或抗-C5剂和/或VEGF拮抗剂之前视网膜玻璃疣的水平，有效地减少受试者的视网膜玻璃疣的量施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或抗-C5剂和/或VEGF拮抗剂，所述受试者患有膜增生性肾小球肾炎II型疾病或渗出型AMD或已被诊断为患有所述疾病。在某些实施方案中，玻璃疣的水平降低至少或约5％、至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％或至少或约50％。
在一个实施方案中，眼科疾病或病症是息肉状脉络膜血管病变(PCV)，一种湿性AMD的变型。
与脉络膜新血管生成相关的病况的治疗或预防
在一个实施方案中，眼科疾病或病症是与脉络膜新血管生成相关的病症。与脉络膜新血管生成相关的病况的实例包括退行性、炎性、创伤性或特发性病况。治疗或预防与脉络膜新血管生成相关的退行性病症还包括治疗或预防遗传性退行性病症。遗传性退行性病症的实例包括卵黄状黄斑营养不良、眼底黄色斑点症和视神经头玻璃疣。与脉络膜新血管生成相关的退行性病症的实例包括近视变性或血管样条纹症。在一些实施方案中，治疗或预防与脉络膜新血管生成相关的炎性病症包括治疗或预防眼组织胞浆菌病综合征、多灶性脉络膜炎、匐行性脉络膜炎、弓形体病、弓蛔虫病、风疹、伏格特-小柳-原田三氏综合征、白塞氏综合征或交感性眼炎。在一些实施方案中，治疗或预防与脉络膜新血管生成相关的创伤性病症包括治疗或预防脉络膜破裂或由剧烈光凝固术引起的创伤性病况。
增生性视网膜病的治疗或预防
本发明的一个具体方面提供了用于治疗或预防增生性玻璃体视网膜(PVR)的方法和组合物。在一些实施方案中，所述PVR是温和形式。在其它实施方案中，该PVR是严重形式。在一些实施方案中，该PVR是复发形式。在一个实施方案中，患有PVR的受试者也患有视网膜脱离或已患有视网膜脱离，或受试者患有与视网膜脱离相关的PVR，或PVR相关疤痕(例如，因PVR而产生的疤痕，例如，视网膜疤痕)。在一些实施方案中中，基于视网膜的结构和瘢痕组织的位置表征PVR，诸如在表2中显示的(见Lean J，等Classification ofproliferative vitreoretinopathy used in the silicone study.The Silicone studygroup.Ophthalmology 1989；96:765-771)。可按照本发明治疗或预防PVR的这些分类或类型的任一个。
表2.PVR的分类
用于治疗PVR的本方法可还包括施用用于治疗PVR的另一种药剂，诸如皮质类固醇；抗肿瘤药物，诸如5-氟尿嘧啶；秋水仙碱；维甲酸；肝素；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如吉非替尼或厄洛替尼。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防增生性视网膜病变的方法，诸如与PVR相关的增生性视网膜病变(例如，治疗或预防增生性视网膜病变的眼部表现)，诸如增生性糖尿病性视网膜病变、镰状红细胞性视网膜病变、外伤后视网膜病变、高粘滞综合征、主动脉弓综合征、眼部缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、多发性硬化、视网膜脉管炎、系统性红斑狼疮、具有SS-A自身抗体的动脉炎、急性多灶性出血性脉管炎、由感染造成的脉管炎、由Behgct病造成的脉管炎、结节病、凝血病、镰状血红蛋白病、AC和C-β地中海贫血、小血管透明变性、色素失调症、伊尔斯病、视网膜分支动脉或静脉闭塞、霜样树枝状视网膜血管炎、特发性视网膜血管炎、微动脉瘤、视神经视网膜炎、视网膜栓塞、早产儿视网膜病变、葡萄膜炎、扁平部睫状体炎、急性视网膜坏死、伯尔绍视网膜脉络膜病、长期视网膜脱离、脉络膜黑素瘤、辐射性视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、遗传性视网膜静脉串珠、视网膜劈裂症、色素性视网膜炎或常染色体显性遗传玻璃体视网膜脉络膜病变。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防为导致增生性视网膜病或PVR的病因的疾病或病况的方法。在一个实施方案中，治疗或预防视网膜后脱离(例如，其引起或导致PVR)。在另一个实施方案中，治疗或预防增生性糖尿病性视网膜病变(例如，其引起或导致PVR)或镰状细胞性视网膜病变(例如，其引起或导致PVR)以及由这些病症的一种或多种引起的瘢痕形成。
青光眼的治疗或预防
在一个实施方案中，所述眼科疾病或障碍是青光眼。在一个实施方案中，所述青光眼是开角型青光眼、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、闭角型青光眼(closedangle glaucoma)、与糖尿病相关的青光眼、与糖尿病性视网膜病变相关的青光眼、闭角型青光眼(angle closure glaucoma)、狭角型青光眼或急性青光眼。
赘生物的治疗或预防
在一个实施方案中，所述眼科疾病或病症是赘生物。赘生物的实例包括眼睑肿瘤、结膜瘤、脉络膜肿瘤、虹膜肿瘤、视神经瘤、视网膜肿瘤、浸润性眼内肿瘤或眶瘤。眼睑肿瘤的实例包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮脂腺癌、恶性黑素瘤、毛细血管瘤、水囊肿、痣或脂溢性角化病。结膜肿瘤的实例包括结膜卡波西氏肉瘤、鳞状细胞癌、结膜上皮内瘤样病变、眼球上皮囊瘤、结膜淋巴瘤、黑素瘤、睑裂黄斑或翼状胬肉。脉络膜肿瘤的实例包括脉络膜痣、脉络膜血管瘤、转移性脉络膜肿瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜黑素瘤、睫状体黑素瘤或太田痣。虹膜肿瘤的实例包括前葡萄膜转移、虹膜囊肿、虹膜黑素细胞瘤、虹膜黑素瘤或虹膜珍珠状囊肿。视神经肿瘤的实例包括视神经黑素细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、影响视神经的脉络膜黑素瘤或具有视神经病变的乳头周转移。视网膜肿瘤的实例包括视网膜色素上皮(RPE)肥大、RPE腺瘤、RPE癌、视网膜母细胞瘤或RPE的错构瘤。在一些实施方案中、本发明提供了用于抑制视网膜色素上皮细胞(RPE)或神经胶质细胞，诸如抑制RPE或神经胶质细胞的迁移的方法。浸润性眼内肿瘤的实例包括慢性淋巴细胞性白血病、浸润性脉络膜病变或眼内淋巴瘤。眶瘤的实例包括泪腺腺样囊性癌、眼眶海绵状血管瘤、眼眶淋巴管瘤、眶粘液囊肿、眶假性肿瘤、眼眶横纹肌肉瘤、儿童期眼周血管瘤或硬化性眼眶炎性假瘤。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防希佩尔-林道(VHL)疾病(例如，治疗或预防与VHL病相关的视力减退)的方法。在一些实施方案中，VHL病的特征是肿瘤。肿瘤可能是恶性或良性的。在另一个实施方案中，治疗或预防与VHL相关的眼中的良性或恶性肿瘤(例如，眼部肿瘤)或囊肿(例如，眼部囊肿)。在一些实施方案中，肿瘤是血管母细胞瘤。在一些实施方案中，肿瘤是希佩尔血管瘤或视网膜毛细血管瘤(例如，近视乳头血管瘤)。
在一些实施方案中，患有VHL病的受试者缺乏蛋白质“pVHL”。
在一些实施方案中，所述VHL疾病是严重的(例如，患有严重VHL疾病的受试者患有不能有效地用非药物模式(例如，激光或或冷冻疗法)治疗的病变，因为病变驻留在可被激光或冷冻疗法损伤的重要神经结构(例如，视神经、黄斑、乳头黄斑束)上方或与所述神经结构相邻。
在一些实施方案中，用于治疗或预防VHL病的方法包括治疗VHL的眼或非眼表现(例如，肾、肾上腺、胰腺、脑、脊髓、内耳、附睾或阔韧带的良性或恶性肿瘤或囊肿)。
在一些实施方案中，正在接受治疗的受试者患有VHL病或如下的一个或多个疾病的家族史：视网膜毛细血管瘤(RCH)、脊髓或小脑血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、多发性胰腺囊肿、附睾或阔韧带囊腺瘤、多肾囊肿和肾细胞癌。在一些实施方案中，受试者在60岁之前患有RCH、脊髓及小脑血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、多发性胰腺囊肿、附睾或阔韧带囊腺瘤、多肾囊肿或肾细胞癌的一种或多种。在一些实施方案中，受试者患有与内脏表现诸如肾脏或胰腺囊肿结合的视网膜或脑或单个血管母细胞瘤的两种或更多种血管母细胞瘤；肾细胞癌；肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤；内淋巴囊肿瘤；附睾或阔韧带的乳头状囊腺瘤；或胰腺的神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，受试者在VHL基因中具有疾病引起的种系突变。
在一些实施方案中，受试者具有展示活性的RCH，诸如相关的视网膜内或视网膜下渗出或脂质沉积(这可能反映持续性血管机能不全，但不反映先前的治疗后或继发于共存视网膜牵拉的残留变化)；相较于先前时间点的肿瘤尺寸增加，如通过眼底照相术或荧光素血管造影术(FA)评估的；继发于先前的治疗的相关的视网膜内、视网膜下或视网膜前出血，如通过眼底照相术或FA评估的；相较于先前的时间点的新供给血管的出现或现有供给血管的更大扩张或扭曲；和/或在潜在地造成此类发现的原因的其它眼部特性不存在的情况下，指示玻璃体渗出的玻璃体细胞或混浊。在一些实施方案中，受试者患有因其尺寸、后位、先前对常规疗法的不良响应或其它因素而不易使用冷冻疗法或热激光治疗的RCH。
在一些实施方案中，本发明的方法或组合物用于治疗或预防VHL的并发症、视觉功能障碍(例如，由VHL引起的)或VHL的纤维并发症(例如，纤维脑膜瘤)。在某些实施方案中，本发明所述的方法或组合物用于治疗VHL的表现如血管增生，其包含了通常与纤维血管增生和视网膜前膜形成相关的细的表浅的近视乳头血管。
瘢痕形成或纤维化的治疗或预防
另一个方面，本发明提供了用于治疗、抑制或预防瘢痕形成或纤维化(例如，视网膜的黄斑区域下的瘢痕形成或纤维化)的方法。在一些实施方案中，瘢痕形成是纤维血管疤痕(例如，在视网膜中)。在一些实施方案中，纤维化是肝、肺或肾纤维化。在一些实施方案中，纤维化是眼纤维化。在一些实施方案中，纤维化是视网膜下纤维化(例如，与新生血管性AMD相关)。在一些实施方案中，视网膜下纤维化与新生血管性AMD不相关。在一些实施方案中，纤维化是中心凹下纤维化。在一些实施方案中，中心凹下纤维化与视网膜萎缩相关。在一些实施方案中，中心凹下血纤维化或视网膜下纤维化在施用VEGF拮抗剂例如抗-VEGF单一疗法后发展。
在一些实施方案中，瘢痕形成因青光眼手术产生，或在青光眼手术，诸如小梁切除术、滤过手术(诸如部分厚度滤过手术)、青光眼滤过手术、微创性青光眼手术、青光眼阀植入手术、青光眼挂线术、青光眼管分流安置、青光眼支架置入术或联合白内障和青光眼手术后产生。在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防与青光眼手术(例如，可能导致疤痕相关增殖)相关或由其导致的瘢痕形成。在一些实施方案中，所述瘢痕形成是视网膜下瘢痕形成。在一些实施方案中，瘢痕形成是在脉络膜新生血管消退后发生的视网膜下瘢痕形成。
在一些实施方案中，用于治疗、抑制或预防瘢痕形成或纤维化的方法包括向有此需要的受试者施用有效量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向受试者拮抗剂A单一疗法施用或用所述拮抗剂A单一疗法治疗受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂或用所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂治疗受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A单一疗法，然后用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂或用所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂治疗受试者。在其它实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，然后施用拮抗剂A单一疗法，或用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，然后用拮抗剂A单一疗法治疗受试者。
在具体实施方案中，用于治疗、抑制或预防视网膜下纤维化(例如，减少视网膜下纤维化的形成)的方法包括向有此需要的受试者施用有效量的拮抗剂A。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A单一疗法施用或用所述拮抗剂A单一疗法治疗受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂或用所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂治疗受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A单一疗法，然后施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，或用拮抗剂A单一疗法，然后用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂治疗受试者。在其它实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，然后施用拮抗剂A单一疗法，或用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，然后用拮抗剂A单一疗法来治疗受试者。
在一些实施方案中，纤维化或瘢痕形成与新生血管性AMD相关。在一些实施方案中，向患有新生血管AMD的受试者施用VEGF拮抗剂或用VEGF拮抗剂治疗所述受试者，所述VEGF拮抗剂抑制或防止由新血管AMD引起的泄漏，但不治疗受试者的瘢痕形成。在一些实施方案中，向这些受试者施用有效量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或用所述拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐治疗这些受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A单一疗法或用所述拮抗剂A单一疗法治疗受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂或用所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂治疗受试者。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A单一疗法，然后施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，或用拮抗剂A单一疗法，然后用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂治疗受试者。在其它实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，然后施用拮抗剂A单一疗法，或用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，然后用拮抗剂A单一疗法来治疗受试者。
在一些实施方案中，受试者患有AMD(例如，湿性AMD)或经诊断患有AMD。在一些实施方案中，受试者患有晚期湿性AMD或经诊断患有晚期湿性AMD。在一些实施方案中，所述受试者患有或经诊断患有本文公开的眼科病。
在一些实施方案中，所述受试者是未接受过抗-VEGF治疗的，即，所述受试者未施用过抗-VEGF剂。在其他实施方案中，所述受试者先前施用了VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法或利用所述VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法进行治疗。在其它实施方案中，所述受试者先前施用了VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法以治疗对其使用VEGF拮抗剂的任何眼部疾病或病症，或用于治疗本文所述的任何眼部疾病或病症(例如，湿型AMD)。在一些实施方案中，所述受试者对抗-VEGF具有抗性，先前施用了抗-VEGF单一疗法或利用其进行治疗，对抗-VEGF单一疗法无响应或对抗-VEGF单一疗法没有有利的或足够的响应，和/或利用VEGF拮抗剂进行的单一疗法失败。在一些实施方案中，对其进行单一疗法已失败的受试者对抗-VEGF具有抗性，具有补体介导的炎症，和/或对抗-VEGF单一疗法的响应不足。在一些实施方案中，对其利用VEGF拮抗剂进行的单一疗法失败的受试者是在利用VEGF拮抗剂的治疗或施用后经历差的视力或解剖结果的受试者。在一个实施方案中，所述受试者在抗-VEGF单一疗法后不展示改善的视力或展示减弱的视力。
在一些实施方案中，所述受试者在施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)后视网膜内或视网膜下流体增加。在一些实施方案中，向在施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)后视网膜内或视网膜下流体增加的受试者施用VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼钠，替沃扎尼、ESBA1008、阿柏西谱或abicipar pegol)。
在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致超反光材料例如视网膜下超反光材料的量减少或不存在，诸如视网膜下超反光材料(SHRM)的尺寸的减小，如通过谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致诸如相较于未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的受试者或相较于被施用VEGF拮抗剂、抗-VEGF单一疗法和/或抗-C5剂的受试者，超反光材料，例如SHRM的分辨率增加。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂未导致(SHRM)增加或导致延迟的(SHRM)的进展，例如，如通过谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明的。
在一些实施方案中，超反光材料(例如SHRM)的减小或减少按重量、面积或体积计为至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，存在超反光材料(例如，SHRM)的完全分辨。
在一些实施方案中，每月向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂。在一些实施方案中，每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周、每16周一次向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂。在一些实施方案中，约每日一次或约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周、每16周一次向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂。在一些实施方案中，约每4至16周、每5至15周、每6至14周、每7至13周或每8至12周一次向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选的VEGF拮抗剂和/或抗C5药物。
其它眼科疾病和病症的治疗或预防
在某些实施方案中，所述眼科疾病或病症为白内障(例如，年龄相关性白内障)、糖尿病黄斑水肿、黄斑毛细血管扩张(例如，1型或2黄斑毛细血管扩张)、萎缩性黄斑变性、脉络膜视网膜病变(例如，中心性浆液性脉络膜视网膜病变)、视网膜炎症血管病变、病理性视网膜血管生成、年龄相关性黄斑病变、视网膜母细胞瘤、弹性假黄色瘤、玻璃体视网膜病、脉络膜视网膜下新生血管形成、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、缺血性视网膜病变、高血压性视网膜病变或糖尿病性视网膜病变(例如、非增生性或增生性糖尿病性视网膜病变，诸如黄斑水肿或黄斑缺血)、早产儿视网膜病变(例如、与血管床支撑显影视网膜中的血管的异常生长相关)、静脉闭塞性疾病(例如，视网膜静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞或视网膜中央静脉闭塞)、动脉闭塞性疾病(例如、视网膜动脉分支闭塞(BRAO)、视网膜中央动脉闭塞或眼缺血综合征)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)、囊样黄斑水肿(CME)(例如，影响中央视网膜或黄斑部，或在白内障手术后)、视网膜毛细血管扩张(例如，其特征在于视网膜血管的扩张和扭曲和多发性动脉瘤、特发性JXT、Leber氏粟粒状动脉瘤或冠茨病的形成)、动脉大动脉瘤、视网膜血管瘤病、辐射引起的视网膜病变(RIRP)或虹膜发红(例如，与新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、视网膜中央静脉闭塞、眼缺血综合征或慢性视网膜脱离相关)。
在其它实施方案中，所述眼科疾病或病症是镰状细胞病(SCD)、贫血或镰状细胞性视网膜病变(例如，非新生血管性或非增性眼部表现)。在一些实施方案中，治疗或预防与SCD相关的血管闭塞现象或溶血。在一些实施方案中，SCD的眼部表现包括结膜、虹膜、视网膜或脉络膜中的血管闭塞。非新生血管性或非增生性眼部表现可包括将平滑血管转化成逗点状片段的结膜血管闭塞、虹膜萎缩、视网膜“粉黄色斑”出血、视网膜色素改变和视网膜血管、黄斑、脉络膜和视盘的其它异常性。在一些实施方案中，新生血管形成或增生性眼部表现涉及可导致玻璃体出血的异常血管叶状体的生长、视网膜脱离、视网膜前膜，从而导致视力减退。在一些实施方案中，所述方法还包括进行其它治疗，诸如透热疗法、冷冻疗法、激光光凝术或手术(例如，玻璃体切除术)。
在一个实施方案中，所述眼科疾病或病症是与周边视网膜新生血管形成相关的病况。与周边视网膜新生血管形成相关的病况的实例包括缺血性血管疾病、具有可能的缺血的炎性疾病、色素失调症、色素性视网膜炎、视网膜劈裂症或慢性视网膜脱离。
缺血性血管疾病的实例包括增生性糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉分支闭塞、视网膜分支小动脉闭塞、颈动脉海绵窦瘘、镰状血红蛋白病、非镰状血红蛋白病、IRVAN综合征(特征在于特发性视网膜血管炎、动脉瘤和视神经视网膜炎的视网膜脉管炎病症)、视网膜栓塞、早产儿视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、高粘滞综合征、主动脉弓综合征或伊尔斯病。镰状血红蛋白病的实例包括SS血红蛋白病和SC血红蛋白病。非镰状血红蛋白病的实例包括AC血红蛋白病和AS血红蛋白病。高粘滞综合征的实例包括白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、红细胞增多症或骨髓增生性病症。
在一些实施方案中，治疗或预防具有可能的缺血的炎性疾病包括治疗或预防与全身性疾病相关的视网膜血管炎、与传染原相关的视网膜血管炎、葡萄膜炎或鸟枪弹样视网膜病变。全身性疾病的实例包括系统性红斑狼疮、白塞氏病、炎性肠病、结节病、多发性硬化、韦格纳肉芽肿病和结节性多动脉炎。传染原的实例包括为梅毒、结核病、莱姆病或猫抓病、病毒诸如疱疹病毒或寄生物诸如犬弓蛔虫或刚地弓形虫的致病因子的细菌剂。葡萄膜炎的实例包括扁平部睫状体炎或福克斯葡萄膜炎综合征。
用于治疗性或预防性施用的组合物
可将拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂作为还包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物例如药物组合物的组分来施用。在某些实施方案中，在单独的组合物中向受试者施用每一种治疗剂。然而，在其它实施方案中，可在相同的组合物中向受试者施用两种或更多种治疗剂。在一个实施方案中，本发明的组合物包含有效量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂和药学上可接受的载体或媒介物。在另一个实施方案中，施用包含拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)的组合物和包含VEGF拮抗剂的另一种组合物。在一些实施方案中，施用包含抗-C5剂的另一种组合物。在一些实施方案中，施用包含拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的组合物。在一些实施方案中，还施用包含抗-C5剂的另一种组合物。
每一种拮抗剂的施用可以是通过任何合适的方法，所述方法产生对于眼科疾病或病症的治疗或预防来说有效的量的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂。例如，可将每一种拮抗剂与适当的载体物质混合，并且通常以按重量计1-95％的组合物的总重量的量存在。所述组合物可以以适合于经眼、口服、肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下)、直肠、经皮、经鼻或吸入施用的剂量形式来提供。在一个实施方案中，所述组合物呈现适合于眼中的直接注射的形式。所述组合物可呈例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂(包括水凝胶)、糊剂、软膏、霜剂，硬膏剂、递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、滴剂或气溶胶的形式。可按照常规医药实践(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第20版)编辑A.R.Gennaro,2000,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，编辑，J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-2002,MarcelDekker,New York)来配制包含一种或多种拮抗剂的组合物。
在一个有用的方面中，肠胃外(例如，通过肌内、腹膜内、静脉内、眼内、玻璃体内、眼球后、结膜下、筋膜下或皮下注射或植入)或全身性施用组合物。用于肠胃外或全身性施用的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、混悬剂或乳剂。可使用多种水性载体，例如，水、缓冲水、盐水等。其它合适的媒介物的实例包括聚丙二醇、聚乙二醇、植物油、明胶、水凝胶、氢化萘和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。此类制剂还可含有辅助物质，诸如防腐剂、润湿剂、缓冲剂、乳化剂和/或分散剂。生物相容性可生物降解的交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制活性成分的释放。
或者，组合物可以通过口服摄入来施用。期望用于口服使用的组合物可按照药物组合物的制造领域中已知的任何方法，以固体或液体形式来制备。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。通常地，这些药物制剂包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些药物制剂包括，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、纤维素、淀粉、磷酸钙、磷酸钠、高岭土等。还可使用结合剂、缓冲剂和/或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。片剂和丸剂还可另外用肠溶衣来制备。所述组合物可任选地包含甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂以提供更可口的制剂。
供眼用的组合物包括含有与药学上可接受的赋形剂混合的一种或多种拮抗剂的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖和山梨糖醇)、润滑剂、助流剂和抗粘附剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。
可将本发明的拮抗剂与片剂或其它媒介物混合，或可将其分配。在一个实例中，将一种拮抗剂包含在片剂的内部，而另一拮抗剂在外部，以便大部分其它拮抗剂在包含的拮抗剂释放之前被释放。如果需要，可使用药物递送装置(见下文)来施用呈片剂形式的拮抗剂。
例如，可通过玻璃体内注射至眼中以及通过结膜下和筋膜下注射来眼球内施用本发明的组合物。施用的其它途径包括经巩膜、眼球后、腹膜内、肌内和静脉内。或者，组合物可使用药物递送装置或眼内植入物(见下文)来施用。
在一个实施方案中，利用30-规或27规针来玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。在一些实施方案中，使用0.5英寸针。在一个实施方案中，利用30-规0.5英寸的针玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，和利用27规针玻璃体内施用VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。在一些实施方案中，利用30规0.5英寸的针玻璃体内施用50μL(1.5mg，于0.05mL中)的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，并且利用27规针玻璃体内施用50μL的VEGF拮抗剂(例如，0.5mg雷珠单抗、1.25mg贝伐单抗、2.0mg阿柏西普、1.0mgabicipar pegol或2.0mg abicipar pegol)。
用于口服施用的液体剂型可包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和软胶囊剂。这些形式可包含本领域通常已知的惰性稀释剂，诸如水或油介质，并且还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和混悬剂。
在一些情况下，组合物也可被局部施用，例如，通过贴片或通过直接敷贴于区域，诸如对新血管疾病敏感或受其影响的表皮或眼，或通过离子电渗疗法来施用。
在一个实施方案中，所述组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，用于包含拮抗剂的组合物的赋形剂包括，但不限于，缓冲剂、非离子表面活性剂、防腐剂、张力调节剂、糖、氨基酸和pH调节剂。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和乙酸钠。合适的非离子表面活性剂包括，但不限于，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，诸如聚山梨酸酯20和聚山梨醇酯80。合适的防腐剂包括，但不限于，苯甲醇。合适的张力调节剂包括，但不限于氯化钠、甘露糖醇和山梨糖醇。合适的糖包括，但不限于，α,α-海藻糖。合适的氨基酸包括但不限于甘氨酸和组氨酸。合适的pH调节剂包括，但不限于，盐酸、乙酸和氢氧化钠。在一个实施方案中，一种或多种pH调节剂或剂以有效地提供约3至约8、约4至约7、约5至约6、约6至约7或约7至约7.5的pH的量存在。在一个实施方案中，所述组合物不包含防腐剂。在另一个实施方案中，所述组合物不包含抗微生物剂。在另一个实施方案中，所述组合物不包含抑菌剂。用于VEGF拮抗剂的合适的赋形剂还包括美国专利第7,365,166号(其内容通过引用整体并入本文)中描述的那些赋形剂。
在一个实施方案中，所述组合物呈适合于注射的水溶液形式。在一个实施方案中，组合物呈适合于注射的水溶液形式。在一个实施方案中，组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、缓冲剂、pH调节剂和注射用水。在另一个实施方案中，组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、盐酸和氢氧化钠。
在一个实施方案中，所述组合物包含VEGF拮抗剂、缓冲剂、糖、非离子表面活性剂和注射用水。在另一个实施方案中，所述组合物包含VEGF拮抗剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、α,α-海藻糖脱水物和聚山梨醇酯20。在一个实施方案中，所述组合物包含VEGF拮抗剂、缓冲剂、pH调节剂、等渗剂和适合用于注射的水。在另一个实施方案中，所述组合物包含VEGF拮抗剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、盐酸和氢氧化钠。在一个实施方案中，VEGF拮抗剂是聚乙二醇化的抗-VEGF适体，例如，哌加他尼钠。
在另一个实施方案中，VEGF拮抗剂是雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008。本发明提供了拮抗剂的药学上可接受的盐。本发明的拮抗剂可具有足够的碱性官能团，其可与许多无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐由药学上可接受的酸形成，这在本领域中是公知的。此类盐包括Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)和The Handbook ofPharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use.P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑),Verlag,Zurich(Switzerland)2002(所述文献通过引用整体并入本文)中所列的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯苯甲酸、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二羧酸盐、己炔-1,4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。术语“药学上可接受的盐”包括本发明的化合物的水合物，并且也指具有酸性官能团的本发明的拮抗剂的盐，诸如羧酸官能团或磷酸氢盐官能团和碱。合适的碱包括，但不限于，碱金属诸如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属诸如钙和镁的氢氧化物；其它金属诸如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-低级烷基胺)，诸如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔-丁胺或三-(羟甲基)甲胺、N,N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐是过钠盐。
本发明还提供了包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本组合物包含约30.0mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，约0.3mg的磷酸二氢钠一水合物、约2.1mg的磷酸氢二钠七水合物和每约1mL约9.0mg的氯化钠。在一些实施方案中，盐酸和/或氢氧化钠视需要存在来调整组合物的pH值。在一些实施方案中，pH为约pH 5.5至约pH 7.5或约pH 6.0。
在一些实施方案中，所述组合物包含约3％(w/v)的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，约0.03％(w/v)的磷酸二氢钠一水合物、约0.2％(w/v)的磷酸氢二钠七水合物、约0.9％(w/v)的氯化钠和约95.9％(w/v)的水。在一些实施方案中，盐酸和/或氢氧钠视需要存在来调整组合物的pH值。在一些实施方案中，pH为约pH 5.5至约pH 7.5或约pH 6.0。
在某些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、abicipar pegol、ESBA1008或哌加他尼钠)和/或抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)在组合物中的浓度为约0.002mg/mL至约50mg/mL。在一些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和/或抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)在组合物中的浓度低于约100mg/mL或为约100mg/mL、低于约50mg/mL、低于约40mg/mL、低于约30mg/mL、低于约25mg/mL、低于约20mg/mL、低于约15mg/mL、低于约10mg/mL或低于约5mg/mL。在某些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和/或抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)在组合物中的浓度为约0.3mg/mL至约100mg/mL、约0.3mg/mL至约50mg/mL、约0.3mg/mL至约40mg/mL、约0.3mg/mL至约30mg/mL、约0.3至约25mg/mL、约0.3mg/mL至约20mg/mL、约0.3mg/mL至约15mg/mL、约0.3mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约40mg/mL、约1mg/mL至约30mg/mL、约1mg/mL至约25mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约15mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约100mg/mL或约5mg/mL至约50mg/mL。
在某些实施方案中，本发明的方法包括将拮抗剂A和任选地VEGF拮抗剂和抗-C5剂之一或两者作为药物组合物的组分来进行施用。在一个实施方案中，本发明提供包含有效量的如下物质的组合物：(a)拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；和(b)VEGF拮抗剂或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述组合物还包含有效量的抗-C5剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物稳定拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的一种或多种。在某些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂不会不利地影响存在于组合物中的其它活性剂的活性。在具体实施方案中，当在约2.0℃至约8.0℃的温度下将所述组合物贮存至少约12周时，至少约90％的组合物中的一种或多种活性剂，例如拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂是化学上稳定的。
在具体实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂，当其未显示导致新的化学实体形成的分解或修饰的迹象时，是化学上稳定的。在具体实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂，当至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂未显示导致新的化学实体形成的分解或修饰的迹象，例如当在约2.0℃至约8.0℃的温度下贮存至少约12周时，在化学上稳定的。
在某些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐不会不利地影响VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)或ARC 1905或其药学上可接受的盐的活性。在某些实施方案中，VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)不会不利地影响拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或ARC 1905或其药学上可接受的盐的活性。在某些实施方案中，ARC1905或其药学上可接受的盐不会不利地影响拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)的活性。
在具体实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；和雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼或ESBA1008或其药学上可接受的盐，并且所述组合物对于两种活性剂在特定的pH下在物理或化学上是稳定的或适合用于肠胃外施用。在具体实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008或其药学上可接受的盐；和ARC 1905或其药学上可接受的盐，并且所述组合物就所有活性剂而言在特定的pH下在物理或化学上是稳定的或适合用于肠胃外施用。在具体实施方案中，如果至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的存在于所述组合物中的所有活性剂即拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂(当存在时)在目测检查颜色或澄清度时，或如通过紫外光扫描或通过尺寸排阻层析(SEC)或差示扫描量热法(DSC)测量的，未显示聚集、沉淀或变性的迹象，则所述组合物是物理上稳定的。
在具体实施方案中，如果在贮存后检测到的颗粒平均数不超过约50个颗粒/mL，则本发明的组合物被认为是物理稳定的，其中所述颗粒具有>约10μm的直径并且不超过5个颗粒/mL，其中所述颗粒具有>25μm的直径，如通过(788)Particulate Matter inInjections,Revised Bulletin,Official 2011年10月1日，美国药典会中描述的光阻颗粒计数测试(Light Obscuration Particle Count Test)测定的。
在具体实施方案中，如果在贮存后检测到的颗粒平均数不超过50个颗粒/mL，则所述组合物被认为是物理稳定的，其中所述颗粒具有>10μm的直径；并且不超过5个颗粒/mL，其中所述颗粒具有>25μm的直径；并且不超过2个颗粒/mL，其中所述颗粒具有>50μm的直径，如通过(788)Particulate Matter in Injections,Revised Bulletin,Official 2011年10月1日，美国药典会中描述的显微镜法计数测试的。
在具体实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和任选地抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)，并且在25℃下保持化学稳定至少8周或至少12周，或在4℃下保持化学稳定至少12周或至少16周或至少24周。在具体实施方案中，至少80％的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂(如果存在的话)的每一种在这些条件的至少一个条件下未显示导致新的化学实体形成的分解或修饰的迹象。
在具体实施方案中，组合物包括以下物质：(1)拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(2)VEGF拮抗剂；任选地，(3)抗-C5剂；(4)缓冲剂；任选地，(5)张力调节剂；以及任选地，(6)表面活性剂。在此类组合物的特定实施方案中，所述缓冲剂是醋酸盐、磷酸盐、Tris或组氨酸缓冲剂或其混合物；所述张力调节剂是氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇或海藻糖或其混合物；并且所述表面活性剂是聚山梨醇酯20。在各种实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐是以约0.1mg/mL至约200mg/mL的浓度存在于本发明组合物中；并且所述VEGF拮抗剂以约0.1mg/mL至约200mg/mL的浓度存在。当存在时，所述抗-C5剂存以约0.1mg/mL至约200mg/mL的浓度存在。所述缓冲剂以约1mM至约200mM的浓度存在；所述张力调节剂以10mM至约200mM(氯化钠)、约1％至约10％(w/v)(山梨糖醇)或约1％至约20％(w/v)(海藻糖)的浓度存在；以及所述表面活性剂，当存在时，以约0.005％至约0.05％的浓度或约0.001％至约0.05％的浓度存在。
在具体实施方案中，存在于组合物中的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的浓度(拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的质量减去其-R基团的质量/组合物的体积)与VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abiciparpegol或ESBA1008)、ARC1905或其药学上可接受的盐的浓度(质量/组合物的体积)的比低于、或低于或等于25.0，低于、或低于或等于10.0，低于、或低于或等于9.0，低于、或低于或等于8.0，低于、或低于或等于7.0，低于、或低于或等于6.0，低于、或低于或等于5.0，低于、或低于或等于4.0，低于、或低于或等于3.0，低于、或低于或等于2.0或低于、或低于或等于1.0。拮抗剂A的-R基团描绘于图1中。在具体实施方案中，存在于组合物中的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的浓度(拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的质量减去其-R基团的质量/组合物的体积)与VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)、ARC1905或其药学上可接受的盐的浓度(质量/组合物的体积)的比在约1至约10、约2至约5、约3至约4或约5的范围内。在某些实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)和ARC 1905或其药学上可接受的盐。
在一个具体的实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abiciparpegol或哌加他尼钠)和任选地，抗-C5剂(例如ARC 1905或其药学上可接受的盐)，其中PDGF拮抗剂的浓度与VEGF拮抗剂(和/或抗-C5剂)的浓度的比小于2；并且所述组合物还包含浓度为约10mM至约200mM的氯化钠、浓度为约1mM至约100mM的组氨酸和浓度为约0.005％至约0.05％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)，其中所述组合物的pH为约5.5至约7.0。
在某些实施方案中，所述组合物包含张力调节剂、表面活性剂和适合于实现或保持特定pH或适合于肠胃外施用的缓冲剂的一种或多种。合适的缓冲剂包括本文描述的那些缓冲剂以及本领域中已知的其它缓冲剂，诸如，例如，Good氏缓冲剂，例如，MES。
在某些实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和为山梨糖醇或氯化钠的张力调节剂或其混合物。在某些实施方案中，所述组合物还包含抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。在具体实施方案中，所述张力调节剂是山梨糖醇，并且所述组合物的pH为约5.0至约8.0、约5.0至约7.0、约6.0或约7.0。在具体实施方案中，所述张力调节剂是氯化钠，并且组合物的pH为约5.0至约8.0、约5.0至约7.0、约5.5至约7.5、约6.0至约8.0、约8.0、约7.0或约6.0。在某些实施方案中，所述张力调节剂为约1％至约10％(w/v)、或约1％(w/v)、约2％(w/v)、约3％(w/v)、约4％(w/v)、约5％(w/v)、约6％(w/v)、约7％(w/v)、约8％(w/v)、约9％(w/v)或约10％(w/v)的山梨糖醇。在具体实施方案中，所述张力调节剂为以约10mM至约200mM、约50mM至200mM、约75mM至约200mM、约50mM至约150mM、约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约140mM或约150mM的浓度存在的氯化钠。在一个实施方案中，所述张力调节剂是浓度为约130mM的氯化钠。在其它实施方案中，所述张力调节剂是浓度为约75mM或约120mM的氯化纳。就张力调节剂浓度而言，“mM”是指每升组合物的张力调节剂的毫摩尔。
在某些实施方案中，组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和能够实现或维持药物组合物的pH在所需范围内的缓冲剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，所述组合物包含组氨酸(例如，L-组氨酸或其药学上可接受的盐)或磷酸盐作为缓冲剂，例如磷酸钠、磷酸钾或两者。在某些实施方案中，所述缓冲剂以约1mM至约200mM、约1mM至约150mM、约1mM至约20mM、约1mM至约10mM、约2mM至约100mM、约2mM至约20mM、约5mM至约20mM或约10mM的浓度存在。在具体实施方案中，经缓冲的组合物的pH为约5.0至约8.0、约5.0至约7.0、约5.5至约7.5、约5.5至约7.0或约6.0。在一个实施方案中，所述经缓冲的组合物具有约5.5至约7.0的pH。在某些实施方案中，所述缓冲剂包含浓度为约1mM至约200mM、约1mM至约150mM、约2mM至约100mM、约5mM至约20mM或约10mM的组氨酸，并且经缓冲的组合物具有约5.5至约7.0或约6.0的pH。在一个具体的实施方案中，所述缓冲剂以约10mM的浓度包含组氨酸并且组氨酸缓冲的组合物的pH为约6.0。就缓冲剂的浓度而言，“mM”是指每升组合物的缓冲剂(例如，组氨酸)的毫摩尔数。
在某些实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和包含单独的或与组氨酸组合的磷酸盐的缓冲剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)。所述磷酸盐缓冲剂可以是例如磷酸钠或磷酸钾缓冲剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂以约1mM至约200mM、约1mM至约50mM、约2mM至约200mM、约2mM至约50mM、约5mM至约200mM、约5mM至约100mM、约5mM至约50mM、约10mM至约150mM、约10mM至约100mM、约5mM、约10mM、约25mM或约50mM的浓度包含磷酸盐。在具体实施方案中，经缓冲的组合物的pH为约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约5.5至约7.5、约5.5至约7.0、约6.0、约7.0或约8.0。在一个实施方案中，所述缓冲剂包含磷酸盐，并且经缓冲的组合物具有约6.0至约8.0的pH。在某些实施方案中，所述缓冲剂以约5mM至约200mM、约5mM至约150mM、约5mM至约100mM、约5mM、约8mM、约10mM、约25mM或约50mM的浓度包含磷酸盐，并且经缓冲的组合物具有约5.5至约7.5、约5.5至约7.0或约6.0的pH。在一个具体的实施方案中，所述缓冲剂以约10mM的浓度包含磷酸盐，并且所述缓冲的组合物具有约6.2的pH。
在某些实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)和表面活性剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。在具体实施方案中，所述表面活性剂为浓度约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)、约0.002％(w/v)至约0.05％(w/v)、约0.005％(w/v)至约0.05％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.05％(w/v)或约0.02％(w/v)的聚山梨醇酯20。
在一个实施方案中，所述组合物包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)、组氨酸和NaCl。在某些实施方案中，所述组合物还包含抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。所述组合物还包含聚山梨醇酯。
在某些实施方案中，所述组合物包含有效量的以下物质：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(b)约0.5mg/mL至约20mg/mL的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)；和如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含(e)约0.3mg/mL至约30mg/mL的抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，所述缓冲剂为约1mM至约20mM L-组氨酸或约1mM至约20mM磷酸钠，并且所述张力调节剂为约10mM至约200mMNaCl、约1％至约20％(w/v)山梨醇酯或约1％至约20％(w/v)海藻糖。在具体实施方案中，所述组合物还包含：(f)约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂。
在某些实施方案中，所述组合物包含：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；和(b)约0.5mg/mL至约20mg/mL的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)。在某些实施方案中，所述组合物还包含(c)约0.3mg/mL至约30mg/mL的抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，这些组合物的任一种还包含如下物质之一或两者：(d)约1mM至约20mM L-组氨酸；和(e)约10mM至约200mM NaCl。在其它实施方案中，所述组合物还包含：(f)约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂，其任选地是聚山梨醇酯。在具体实施方案中，所述组合物包含：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(b)约0.5mg/mL至约20mg/mL的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)；(c)约1mM至约20mM L-组氨酸；和(d)约10mM至约200mM NaCl，其中所述组合物pH为约pH 5.0至约pH 7.0。在某些实施方案中，所述组合物还包含(e)约0.3mg/mL至约30mg/mL的抗-C5剂(例如，ARC1905或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，所述组合物还包含：(f)约0.01％(w/v)聚山梨醇酯20。
在某些实施方案中，所述组合物包含：(a)约1.0mg/mL至约100mg/mL或约5.0mg/mL至约50mg/mL的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)；和(b)约1.0mg/mL至约50mg/mL的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)。在某些实施方案中，所述组合物还包含(c)约1.0mg/mL至约100mg/mL的抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)。在其它实施方案中，所述组合物的任一种还包含如下物质之一或两者：(d)约1mM至约20mM L-组氨酸；和(e)约10mM至约200mM NaCl。在其它实施方案中，所述组合物的任一种还包含：(f)约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂，其任选地为聚山梨醇酯。
在某些实施方案中，组合物包含：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)；(b)约0.5mg/mL至约20mg/mL的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)；如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含约0.3mg/mL至约30mg/mL的抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)。在具体实施方案中，所述组合物，当存在时，为约1mM至约20mM L-组氨酸或约1mM至约20mM磷酸钠；和张力调节剂，当存在时，为约10mM至约200mM NaCl、约1％至约20％(w/v)山梨醇或约1％至约20％(w/v)山梨醇。在某些实施方案中，所述缓冲剂为约1mM至约20mM L-组氨酸；并且所述张力调节剂为约10mM至约200mM NaCl，其中所述组合物的pH为约pH 5.0至约pH 7.0。
组合物的任一种还可包含表面活性剂，例如约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂。
在某些实施方案中，所述组合物包含：(a)约3mg/mL至约90mg/mL拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(b)约1.0mg/mL至约30mg/mL的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)；和如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂。在某些实施方案中，所述组合物的任一种还包含(e)约3mg/mL至约90mg/mL的抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)。在具体实施方案中，所述缓冲剂，当存在时，包含约1mM至约100mM的磷酸钠或约1.0mM至约10mM组氨酸.HCl；并且所述张力调节剂，当存在时，为约0.5％(w/v)至约10％(w/v)的海藻糖。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(b)约0.5mg/mL至约20mg/mL雷珠单抗或其药学上可接受的盐；和如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂为约1mM至约20mM L-组氨酸或约1mM至约20mM磷酸钠，并且所述张力调节剂为约10mM至约200mM NaCl、约1％至约20％(w/v)山梨醇或约1％至约20％(w/v)海藻糖。在具体实施方案中，本发明的组合物还包含：(e)约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂。在具体实施方案中，所述组合物还包含：(f)抗-C5剂、另一种PDGF拮抗剂或另一种VEGF拮抗剂。在具体实施方案中，所述抗-C5剂为ARC186、ARC 187或ARC 1905，并且另一种VEGF拮抗剂为贝伐单抗或阿柏西普。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；和(b)约0.5mg/mL至约25mg/mL贝伐单抗或其药学上可接受的盐；和如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂为约5mM至约200mM磷酸钠或约5mM至约200mM Tris.HCl，并且所述张力调节剂为约10mM至约200mM NaCl、约1％至约20％(w/v)山梨醇或约1％至约20％(w/v)海藻糖。在具体实施方案中，本发明的组合物还包含：(e)约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂。在具体实施方案中，所述组合物还包含：(f)抗-C5剂、另一种PDGF拮抗剂和/或另一种VEGF拮抗剂。在具体实施方案中，所述抗-C5剂为ARC 186、ARC187或ARC1905，并且另一种VEGF拮抗剂为雷珠单抗或阿柏西普。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含：(a)约0.3mg/mL至约30mg/mL拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(b)约5mg/mL至约40mg/mL阿柏西普或其药学上可接受的盐；和如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂；和(e)0至约10％(w/v)的蔗糖。在某些实施方案中，所述缓冲剂为约5mM至约50mM磷酸盐，并且所述缓冲剂为约5mM至约50mM磷酸盐，所述张力调节剂为约10mM至约200mM NaCl。在具体实施方案中，本发明的组合物还包含：(f)约0.001％(w/v)至约0.05％(w/v)表面活性剂。在具体实施方案中，所述组合物还包含：(g)抗-C5剂、另一种PDGF拮抗剂和/或另一种VEGF拮抗剂。在具体实施方案中，所述抗-C5剂为ARC 186、ARC 187或ARC1905，并且另一种VEGF拮抗剂为雷珠单抗或贝伐单抗。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含：(a)约3mg/mL至约90mg/mL拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；(b)约1.0mg/mL至约30mg/mL雷珠单抗或其药学上可接受的盐；和如下物质之一或两者：(c)能够实现或维持组合物的pH为约pH 5.0至约pH 8.0的缓冲剂；和(d)张力调节剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂包含约1mM至约100mM磷酸钠或约1.0mM至约10mM组氨酸.HC1，并且所述张力调节剂为约0.5％(w/v)至约10％(w/v)海藻糖。在具体实施方案中，所述组合物还包含：(e)抗-C5剂、另一种PDGF拮抗剂和/或另一种VEGF拮抗剂。在具体实施方案中，所述抗-C5剂为ARC186、ARC187或ARC1905，并且另一种VEGF拮抗剂为贝伐单抗或阿柏西普。
举例说明性组合物包括F1-F31，如表3和4中描述的。举例说明性组合物也描述于PCT申请公布第WO2013/181495号中。这些组合物的任一种还可包含抗-C5剂，诸如ARC 1905或其药学上可接受的盐。
表3.用于举例说明性拮抗剂A的组合物基质：雷珠单抗组合物
“Ant.A”为拮抗剂A；“ran.”为雷珠单抗
表4.用于举例说明性拮抗剂A的组合物基质：贝伐单抗组合物
施用和剂量
可单独施用或与另一种疗法组合地施用根据本发明的方法或组合物，并且可在家中、医生办公室、诊所、医院的门诊部或医院提供所述方法或组合物。治疗可始于医院，以便医生可密切地观察疗法的效果，并且作出所需的任何调整。施用的持续时间可取决于待治疗或预防的眼科疾病或病症的类型、受试者的年龄和病况、受试者的疾病或病症的分期和类型以及受试者如何响应该治疗。另外，具有更大的发展眼科疾病或病症的风险的受试者(例如，糖尿病患者)可接受治疗来抑制或延迟症状的发作。在一个实施方案中，本方法或组合物允许相对较低剂量的每一种拮抗剂的施用。
可独立地控制每一种拮抗剂的施用的剂量和频率。例如，可每日施用一种拮抗剂3次，而每日可施用其它拮抗剂1次。可在包括静止期的断续循环中进行施用，以便受试者的身体具有从副作用(如果有的话)恢复的机会。所述拮抗剂还可存在于相同组合物中。
在其它实施方案中，可在另一种治疗之前、期间和/或之后施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂。在一个实施方案中，可在另一种治疗之前、期间和/或之后，诸如在共制剂中同时施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂。在其它实施方案中，在另一种治疗之前、期间和/或之后相继施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在其它实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之后施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，另一种治疗是进行手术治疗。其它治疗的实例包括充气性视网膜固定术、激光光凝术、巩膜扣带术和扁平部玻璃体除术(PPV)、激光凝固术或冷冻疗法。
本文中公开的组合物的施用与进行另一种治疗一起可提高视网膜附着成功、改善视敏度、减少脉络膜新血管生成或稳定视力至大于单独进行另一种治疗的程度。例如，在一些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的施用与进行另一种治疗一起可提高视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与进行另一种治疗的累加作用的程度。在一些实施方案中，所述协同作用在于减小肿瘤的尺寸或减慢生长(例如，在治疗或预防VHL疾病、视网膜毛细血管瘤或或希佩尔血管瘤)。在一些实施方案中，所述协同作用是减少或抑制瘢痕形成或纤维化(例如，纤维化，诸如视网膜下纤维化的眼部瘢痕形成)。
拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可提高视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或VEGF拮抗剂的施用的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可在治疗或预防眼科疾病或病症中具有协同作用。例如，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可提高视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用的累加作用的程度。在一些实施方案中，所述协同作用在于减小肿瘤的尺寸或减慢生长(例如，在治疗或预防VHL病、视网膜毛细血管瘤或或希佩尔血管瘤)。在一些实施方案中，所述协同作用是减少或抑制瘢痕形成或纤维化(例如，纤维化，诸如视网膜下纤维化的眼部瘢痕形成)。
拮抗剂A单一疗法的施用，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可改善视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)、VEGF拮抗剂或拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(无拮抗剂A单一疗法的预先施用)的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A单一疗法的施用，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可在治疗或预防眼科疾病或病症中具有增强的作用。例如，拮抗剂A单一疗法的施用，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可改善视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)或VEGF拮抗剂的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A单一疗法的施用，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用可改善视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于施用拮抗剂A单一疗法的程度。在一些实施方案中，改善是协同的。在一些实施方案中，作用是肿瘤尺寸或生长的减小(例如，在治疗或预防VHL疾病、视网膜毛细血管瘤或希佩尔血管瘤血管瘤中)。在一些实施方案中，所述作用是减少或抑制瘢痕形成或纤维化(例如，纤维化，诸如视网膜下纤维化的眼部瘢痕)。
拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用，随后拮抗剂A单一疗法的施用可改善视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)、VEGF拮抗剂或拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(无随后拮抗剂A单一疗法)的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用，随后拮抗剂A单一疗法的施用可在治疗或预防眼科疾病或病症中具有增强的作用。例如，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用，随后拮抗剂A单一疗法的施用可改善视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于施用拮抗剂A(或其另一种其药学上可接受的盐)和/或VEGF拮抗剂的程度。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用，随后拮抗剂A单一疗法的施用可改善视网膜附着成功、改善视敏度或稳定视力至大于施用拮抗剂A单一疗法的程度。在一些实施方案中，改善是协同的。在一些实施方案中，改善是减小肿瘤的大小或生长(例如，在治疗或预防VHL疾病、视网膜毛细血管瘤或希佩尔血管瘤中)。在一些实施方案中，所述作用是减少或抑制瘢痕形成或纤维化(例如，纤维化，诸如视网膜下纤维化的眼部瘢痕)。
在一些实施方案中，所述方法包括施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的两种或更多种存在于相同组合物中。在某些实施方案中，PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂存在于相同组合物中；在某些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和抗-C5剂存在于相同组合物中；以及在某些实施方案中，VEGF拮抗剂和抗-C5剂存在于相同组合物中。在一些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂三者全部存在于相同组合物中。
在一些实施方案中，相继地施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂。在一个实施方案中，在VEGF拮抗剂或抗-C5剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或抗-C5剂之前施用VEGF拮抗剂。在一个实施方案中，在VEGF拮抗剂或拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用抗-C5剂。在一个实施方案中，在VEGF拮抗剂和抗-C5剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和抗-C5剂之前施用VEGF拮抗剂或其另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在VEGF拮抗剂和PDGF拮抗剂之前施用抗-C5剂。
在某些实施方案中，以交错给药方案向受试者施用两种或更多种活性剂(例如，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂)，其中在向受试者施用两种或更多种活性剂的另一种或多种之前，施用所述两种或更多种活性剂的一种或多种。
在某些实施方案中，在另外一种或多种活性剂之前至少一天施用一种或多种活性剂。因此，在一些实施方案中，本方法包括在一天或多天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、一种或多种VEGF拮抗剂或一种或多种抗-C5剂。
在一个实施方案中，施用的顺序为：拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，随后VEGF拮抗剂，随后抗-C5剂。在另一个实施方案中，施用的顺序为：拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，随后抗-C5剂，随后VEGF拮抗剂。在另一个实施方案中，施用的顺序为：VEGF拮抗剂，随后抗-C5剂，随后拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，施用的顺序为：VEGF拮抗剂，随后拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，随后抗-C5剂。在另一个实施方案中，施用的顺序为：抗-C5剂，随后拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，随后VEGF拮抗剂。在另一个实施方案中，施用的顺序为：抗-C5剂，随后VEGF拮抗剂，随后PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，同时施用所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，并且在施用PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂之前或之后施用抗-C5剂。在一些实施方案中，同时施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和抗-C5剂，并且在施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂之前或之后施用VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，同时施用VEGF拮抗剂和抗-C5剂，并且在施用抗-C5剂和VEGF拮抗剂之前或之后施用施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，施用的顺序为：拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，随后VEGF拮抗剂和抗-C5剂，其中所述VEGF拮抗剂和抗-C5剂存在于相同组合物中。在另一个实施方案中，施用的顺序为：VEGF拮抗剂，随后抗-C5剂和拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，其中所述抗-C5剂和PDGF拮抗剂存在于相同组合物中。在另一个实施方案中，施用的顺序为：抗-C5剂，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中所述PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂存在于相同组合物中。
在其它实施方案中，施用的顺序为：拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂存在于相同组合物中，随后抗-C5剂。在另一个实施方案中，施用的顺序为：拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和抗-C5剂，其中所述拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和抗-C5剂存在于相同组合物中，随后VEGF拮抗剂。在另一个实施方案中，施用的顺序是：VEGF拮抗剂和抗-C5剂，其中所述VEGF拮抗剂和抗-C5剂存在于相同组合物中，随后拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
例如，可施用VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂之前或之后施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐；可施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或抗-C5剂之前或之后施用VEGF拮抗剂；或可在施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或VEGF拮抗剂之前或之后施用抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用第二药剂之前施用第一药剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二药剂之前施用第一药剂以及在施用第三药剂之前施用第二药剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用第一药剂和第二药剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第三药剂之前施用第一药剂和第二药剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第二药剂和第三药剂之前同时施用第一药剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用第一药剂、第二药剂和第三药剂。
第一药剂、第二药剂和第三药剂的举例说明性组示于下面的表5和6中。
表5
表6
在一些实施方案中，本方法包括施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和两种或更多种VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，本方法包括施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和两种或更多种抗-C5剂。在一些实施方案中，本方法包括施用VEGF拮抗剂和两种或更多种抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用两种或更多种VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本方法包括在施用第一施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和在施用第二VEGF拮抗剂之前施用第一VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二VEGF拮抗剂之前同时施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和第一VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第一施用VEGF拮抗剂和第二VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、第一VEGF拮抗剂和第二VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用两种PDGF拮抗剂(例如，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和另一种PDGF拮抗剂)之前施用VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第一PDGF拮抗剂之前施用VEGF拮抗剂和在施用第二PDGF拮抗剂之前施用第一PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用VEGF拮抗剂和拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二PDGF拮抗剂之前同时施用VEGF拮抗剂和第一PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第一PDGF拮抗剂和第二PDGF拮抗剂之前施用VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用VEGF拮抗剂、第一PDGF拮抗剂和第二PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用两种或更多种抗-C5剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本方法包括在施用第一抗-C5剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和在施用第二抗-C5剂之前施用第一抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和抗-C5剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二抗-C5剂之前同时施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和第一抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第一抗-C5剂和第二抗-C5剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、第一抗-C5剂和第二抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用两种或更多种PDGF拮抗剂之前施用抗-C5剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第一PDGF拮抗剂之前施用抗-C5剂和在施用第二PDGF拮抗剂之前施用第一PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用抗-C5剂和拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二PDGF拮抗剂之前同时施用抗-C5剂和第一PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第一PDGF拮抗剂和第二PDGF拮抗剂之前施用抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用抗-C5剂、第一PDGF拮抗剂和第二PDGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用两种或更多种抗-C5剂之前施用VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第一抗-C5剂之前施用VEGF拮抗剂和在施用第二抗-C5剂之前施用第一抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用VEGF拮抗剂和抗-C5剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二抗-C5剂之前同时施用VEGF拮抗剂和第一抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第一抗-C5剂和第二抗-C5剂之前施用VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用VEGF拮抗剂、第一抗-C5剂和第二抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括在施用两种或更多种VEGF拮抗剂之前施用抗-C5剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第一VEGF拮抗剂之前施用抗-C5剂和在施用第二VEGF拮抗剂之前施用第一VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用抗-C5剂和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，本方法包括在施用第二VEGF拮抗剂之前同时施用抗-C5剂和第一VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，本方法包括在同时施用第一VEGF拮抗剂和第二VEGF拮抗剂之前施用抗-C5剂。
在一些实施方案中，本方法包括同时施用抗-C5剂、第一VEGF拮抗剂和第二VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，所述第一药剂和第二药剂为PDGF拮抗剂，其可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第一药剂和第二药剂为VEGF拮抗剂，其可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第一药剂和第二药剂为抗-C5剂，其可以相同或不同。
在一些实施方案中，所述第一药剂和第三药剂是PDGF拮抗剂，其可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第一药剂是PDGF拮抗剂，所述第二药剂是VEGF拮抗剂，并且所述第三药剂是PDGF拮抗剂，其中在施用所述第二和第三药剂之前施用所述第一药剂。在一些实施方案中，在施用所述第一药剂之后约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内同时或单独地施用所述第二药剂和第三药剂。在一些实施方案中，在施用所述第一药剂之后至少约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟同时或单独地施用所述第二药剂和第三药剂。在其它实施方案中，在施用所述第一药剂之后约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟同时或单独地施用所述第二药剂和第三药剂。在一些实施方案中，在施用所述第三药剂之后约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内施用所述第二药剂。在一些实施方案中，在所述第一药剂之后且在所述第三药剂之前施用所述第二药剂。在一些实施方案中，在所述第一药剂之后且在所述第二药剂之前施用所述第三药剂。在一些实施方案中，所述第一药剂和/或所述第三药剂是拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)，并且所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、ESBA1008、abicipar pegol或替沃扎尼。
在一些实施方案中，所述第一药剂和第三药剂为VEGF拮抗剂，其可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第一药剂和第三药剂是抗-C5剂，其可以相同或不同。
在一些实施方案中，所述第二药剂和第三药剂是PDGF拮抗剂，其可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第二药剂和第三药剂是VEGF拮抗剂，其可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第二药剂和第三药剂是抗-C5剂，其可以相同或不同。
第一药剂、第二药剂和第三药剂的举例说明性组示于下面的表7、8、9和10中。
表7
组 第一药剂 第二药剂 第三药剂
A PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂 VEGF拮抗剂
B VEGF拮抗剂 PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂
C VEGF拮抗剂 VEGF拮抗剂 PDGF拮抗剂
D PDGF拮抗剂 抗-C5剂 抗-C5剂
E 抗-C5剂 PDGF拮抗剂 抗-C5剂
F 抗-C5剂 抗-C5剂 PDGF拮抗剂
G PDGF拮抗剂 PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂
H PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂 PDGF拮抗剂
I VEGF拮抗剂 PDGF拮抗剂 PDGF拮抗剂
J PDGF拮抗剂 PDGF拮抗剂 抗-C5剂
K PDGF拮抗剂 抗-C5剂 PDGF拮抗剂
L 抗-C5剂 PDGF拮抗剂 PDGF拮抗剂
表8
组 第一药剂 第二药剂 第三药剂
A PDGF拮抗剂 第一VEGF拮抗剂 第二VEGF拮抗剂
B 第一VEGF拮抗剂 PDGF拮抗剂 第二VEGF拮抗剂
C 第一VEGF拮抗剂 第二VEGF拮抗剂 PDGF拮抗剂
D PDGF拮抗剂 第一抗-C5剂 第二抗-C5剂
E 第一抗-C5剂 PDGF拮抗剂 第二抗-C5剂
F 第一抗-C5剂 第二抗-C5剂 PDGF拮抗剂
G 第一PDGF拮抗剂 第二PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂
H 第一PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂 第二PDGF拮抗剂
I VEGF拮抗剂 第一PDGF拮抗剂 第二PDGF拮抗剂
J 第一PDGF拮抗剂 第二PDGF拮抗剂 抗-C5剂
K 第一PDGF拮抗剂 抗-C5剂 第二PDGF拮抗剂
L 抗-C5剂 第一PDGF拮抗剂 第二PDGF拮抗剂
表9
表10
在一个实施方案中，同时施用两种或更多种药剂。在一个实施方案中，同时施用的两种或更多种药剂存在于相同组合物中。在另一个实施方案中，同时施用的两种或更多种药剂各自存在于单独的组合物中。
在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂的施用的时间周期为至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟或至少1小时。在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂的施用的时间周期为1分钟至2小时、5分钟至2小时、10分钟至2小时、15分钟至2小时、30分钟至2小时、45分钟至2小时、1小时至2小时或30分钟至1小时。在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂的施用的时间周期为约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。在某些实施方案中，在第二药剂施用后90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内施用第二药剂。
在某些实施方案中，从第二药剂的施用至第三药剂的施用的时间周期为至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟或至少1小时。在某些实施方案中，从第二药剂的施用至第三药剂的施用的时间周期为1分钟至2小时、5分钟至2小时、10分钟至2小时、15分钟至2小时、30分钟至2小时、45分钟至2小时、1小时至2小时或30分钟至1小时。在某些实施方案中，第二药剂的施用与第三药剂之间的时间周期为约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。在某些实施方案中，在第二药剂施用后90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内施用第三药剂。
在某些实施方案中，第一药剂和第二药剂的同时施用与第三药剂的施用之间的时间周期为至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟或至少1小时。在某些实施方案中，第一药剂和第二药剂的同时施用与第三药剂的施用之间的时间周期为1分钟至2小时、5分钟至2小时、10分钟至2小时、15分钟至2小时、30分钟至2小时、45分钟至2小时、1小时至2小时或30分钟至1小时。在某些实施方案中，第一药剂和第二药剂的同时施用与第三药剂的施用之间的时间周期为约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。在某些实施方案中，在第一药剂和第二药剂的同时施用后90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内施用第三药剂。
在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂和第三药剂的同时施用的时间周期为至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟或至少1小时。在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂和第三药剂的同时施用的时间周期为1分钟至2小时、5分钟至2小时、10分钟至1小时、15分钟至2小时、30分钟至2小时、45分钟至2小时、1小时至2小时或30分钟至1小时。在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂和第三药剂的同时施用的时间周期为约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。在某些实施方案中，在第一药剂的施用后90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内进行第二药剂和第三药剂的同时施用。
在一些实施方案中，在施用所述第一药剂之后约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内同时或单独施用所述第二药剂和所述第三药剂在。在一些实施方案中，在施用所述第一药剂之后至少约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟同时或单独施用所述第二药剂和所述第三药剂。在其它实施方案中，在施用所述第一药剂之后约90天、30天、10天、5天、2天、1天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟同时或单独施用所述第二药剂和所棕第三药剂。
两种或更多种，诸如三种或更多种活性剂(例如，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂)的施用可在治疗或预防疾病或病症例如眼科疾病或病症中具有协同作用。例如，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂(或这些活性的任何两种)的施用可提高视网膜附着成功、改善视敏度、减少脉络膜新血管生成或稳定视力至大于所述活性剂的累加作用的程度。
在某些实施方案中，本发明提供用于治疗或预防眼科疾病或病症的方法，包括通过装置向有此需要的受试者施用一种或多种，在一些实施方案中，两种或更多种或三种或更多种活性剂。在其它实施方案中，所述方法还包括对受试者进行手术。在其它实施方案中，所述方法还包括施用另一种活性剂，诸如抗肿瘤药，包括但不限于本文所述的那些抗肿瘤药的任何一种。在具体实施方案中，所述方法还包括施用另一种活性剂和对受试者进行手术。
在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致视力改善，诸如视敏度增强。在一些实施方案中，受试者经历适度的视力减退，定义为在用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐治疗之前，在第24周测量的从ETDRS视敏度测试上的基线减退15个字母或更多字母。
在一些实施方案中，视敏度测试如糖尿病性视网膜病变早期治疗研究组(EarlyTreatment Diabetic Retinopathy Study Research Group，ETDRS),Manual ofOperations,Baltimore:ETDRS Coordinating Center,University of Maryland中所描述。可获自：National Technical Information Service，5285Port Royal Road,Springfield,VA 22161；登录号PB85223006/AS；Ferris等，Am J Ophthalmol 94:91-96,1982；或本文所述的实施例2中描述的。在一些实施方案中，视敏度测试使用可获自http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp？conditions＝Eye+Charts&matc h＝all的一个或多个图表，例如ETDRS视敏度表1、2和/或R。
在其它实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用导致相较于由未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的受试者所经历的，更少的眼部不良事件、RCH尺寸减小(例如，通过眼底照相术和FA测量的)、渗出减少(通过眼底照相术、OCT和FA测量的)或视网膜前增殖或视网膜牵引减少(通过眼底照相评估的)。在一些实施方案中，受试者不需要RCH的消融治疗或眼部手术，并且所述方法不包含RCH的消融治疗或眼部手术。
在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致相较于未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的受试者，或相较于施用抗-VEGF单一疗法的受试者的视力，不依赖于基线病灶尺寸或基线视力的视力改善。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致受试者具有20/40或更好的视敏度、或20/25或更好视力。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致相较于未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的患者，或相较于被被施用抗-VEGF单一疗法的受试者中的CNV尺寸，受试者中CNV尺寸的增加的减小。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致CNV尺寸的减小(例如，视盘面积(DA)尺寸的减小)。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致相较于未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的患者或相较于被施用抗-VEGF单一疗法的受试者中的DA，受试者中的DA的增加的减小。在一些实施方案中，CNV尺寸的增加的减小存在于具有小的基线CNV，例如小于或等于1.62DA(视盘面积)的受试者中。在一些实施方案中，CNV尺寸(例如，在视盘面积上)的增加的减小存在于具有大的基线CNV(例如，大于1.62DA)的受试者中。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致新生血管消退。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致相较于未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的受试者或相较于被施用抗-VEGF单一疗法的受试者中发生的新生血管生长，减少新生血管生长。在一些实施方案中，所述减少新生血管生长是抗-纤维化。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致超反光材料例如视网膜下超反光材料的量的减少或不存在，诸如视网膜下超反光材料(SHRM)的尺寸的减小，如通过谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明。在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂导致诸如相较于未被施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的受试者或相较于被施用VEGF拮抗剂、抗-VEGF单一疗法和/或抗-C5剂的受试者，超反光材料，例如SHRM的分辨率增加。
在一些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和任选地VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂，导致(SHRM)没有增加或延迟SHRM进展，例如，如通过谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明的。
在一些实施方案中，超反光材料(例如，SHRM)的减小或减少为按重量、面积或体积计至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施例中，存在超反光材料(例如，SHRM)的完全分辨。
在一些实施方案中，视力改善的受试者具有大于3行、4行或5行的视敏度增益。在一个实施方案中，受试者的视敏度使用方案诸如糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(“ETDRS”)或年龄相关性眼病研究(“AREDS”)方案来测定。在一些实施方案中，视敏度采用改良ETDRS和/或AREDS方案，诸如Ferris等，Am J Ophthalmol 94:91-96,1982中描述的视敏度的测量来进行测量。在一些实施方案中，如糖尿病性视网膜病变早期治疗研究组(ETDRS),Manual of Operations,Baltimore:ETDRS Coordinating Center,Universityof Maryland所描述。可获自：National Technical Information Service，5285PortRoyal Road,Springfield,VA 22161；登录号PB85 223006/AS。在其它实施方案中，如下文实施例2中所述进行视敏度测试测量。在一些实施方案中，视敏度测试使用可获自http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp？conditions＝Eye+Charts&matc h＝all的一个或多个图表，例如，ETDRS视敏度表1、2和/或R。
在一个实施方案中，通过如下程序的一个或多个方法测定受试者的视敏度：(1)利用所需显然验光进行的最佳矫正视敏度(BCVA)测量；(2)利用条件显然验光进行的矫正视敏度测量；或(3)不用显然验光进行的矫正视敏度测量。
在一个实施方案中，以有效治疗或预防眼科疾病或病症的量施用PDGF和VEGF拮抗剂的每一种。与载体材料混合以产生单次剂量的拮抗剂的量可取决于待治疗的受试者和特定的施用模式而变化。
每一种拮抗剂的剂量可取决于几个因素，包括疾病的严重程度、病症是否被治疗或预防以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。另外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗的药代动力学、药效学或药效特征的作用)信息可影响使用的剂量。此外，确切的个别剂量可根据多种因素来稍微调整，所述因素包括待施用的拮抗剂的特定组合、施用时间、施用途径、制剂性质、排泄速率、待治疗的特定眼科疾病或病症、病症的严重程度以及新生血管病症的解剖位置。可预期剂量的一些变化。
通常地，当向受试者口服施用时，本发明的拮抗剂的剂量通常为0.001mg/kg/日至100mg/kg/日、0.01mg/kg/日至50mg/kg/日或0.1mg/kg/日至10mg/kg/日。通常地，当向人口服施用时，本发明的拮抗剂的剂量通常为0.001mg至300mg/日、1mg至200mg/日、或5mg至50mg/日。高至200mg/日的剂量可以是必需的。对通过胃肠外注射进行的本发明的拮抗剂的施用，剂量通常为0.1mg至250mg/日、1mg至20mg/日或3mg至5mg/日。可每日给予多达4次注射。在一些实施方案中，用于本发明的PDGF或VEGF拮抗剂的剂量通常为0.1mg至1500mg/日或0.5mg至10mg/日或0.5mg至5mg/日。可施用高至3000mg/日的剂量。
在一些实施方案中，对于通过3种活性剂(例如，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂或本文中公开的其它组合)的肠胃外注射进行施用，PDGF拮抗剂、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的每一种的剂量通常为0.1mg至250mg/日、1mg至20mg/日或3mg至5mg/日。可每日给予多达4次注射。通常地，当肠胃外施用时，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂的剂量通常为0.1mg至1500mg/日、或0.5mg至10mg/日或0.5mg至5mg/日。可施用至少达到3000mg/日的剂量。
在一些其中向人眼科施用(例如玻璃体内)拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和/或抗-C5剂的实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的每一种的剂量通常为0.003mg至5.0mg/眼/施用或0.03mg至3.0mg/眼/施用，或0.1mg至1.0mg/眼/施用。在一个实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的每一种的剂量为约0.03mg、约0.3mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约2.0mg或约3.0mg/眼。在一个实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约0.03mg、约0.3mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg或约4.0mg/眼。在另一个实施方案中，VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠)的剂量为约0.03mg、约0.3mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.65mg、约2.0mg、约3.0mg或约4.0mg/眼。在另一个实施方案中，抗-C5剂(例如，ARC 1905或其药学上可接受的盐)的剂量为约0.03mg、约0.3mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.65mg、约2.0mg、约3.0mg或约4.0/眼。
在某些其中向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂以及任选地抗-C5剂的实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)的剂量为约1.5mg，并且VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗)的剂量为约0.5mg。在某些其中向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约3.0mg，并且VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗)的剂量为约0.5mg。在某些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)的剂量为约1.5mg，并且VEGF拮抗剂(例如，贝伐单抗)的剂量为约1.25mg。在某些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约3.0mg，并且VEGF拮抗剂(例如，贝伐单抗)的剂量为约1.25mg。在某些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约1.5mg，并且VEGF拮抗剂(例如，阿柏西普)的剂量为约2.0mg。在某些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约3.0mg，并且VEGF拮抗剂(例如，阿柏西普)的剂量为约2.0mg。在某些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约1.5mg，并且VEGF拮抗剂例如哌加他尼钠的剂量为约1.65mg。在某些实施方案中，向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约3.0mg，并且VEGF拮抗剂例如哌加他尼钠的剂量为约1.65mg。
剂量可在每眼施用约0.01mL至约0.2mL、或每眼施用约0.03mL至约0.15mL、或每眼施用约0.05mL至约0.10mL的范围内。
可利用多达100μL的注射体积以高达约30mg/ml的浓度来玻璃体内递送拮抗剂A或其药学上可接受的盐。
举例说明性拮抗剂A/VEGF拮抗剂组合对及其剂量示于表11中：
表11
组合编号 PDGF拮抗剂 VEGF拮抗剂
1 拮抗剂A(约1.5mg) 雷珠单抗(约0.5mg)
2 拮抗剂A(约3.0mg) 雷珠单抗(约0.5mg)
3 拮抗剂A(约1.5mg) 贝伐单抗(约1.25mg)
4 拮抗剂A(约3.0mg) 贝伐单抗(约1.25mg)
5 拮抗剂A(约1.5mg) 阿柏西普(约2.0mg)
6 拮抗剂A(约3.0mg) 阿柏西普(约2.0mg)
7 拮抗剂A(约1.5mg) 哌加他尼钠(约1.65mg)
8 拮抗剂A(约3.0mg) 哌加他尼钠(约1.65mg)
9 拮抗剂A(约1.5mg) abicipar pegol(约1.0mg)
10 拮抗剂A(约3.0mg) abicipar pegol(约1.0mg)
11 拮抗剂A(约1.5mg) abicipar pegol(约2.0mg)
12 拮抗剂A(约3.0mg) abicipar pegol(约2.0mg)
在其中向受试者施用与拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂组合的抗-C5剂的特定实施方案，可以约0.03mg、约0.3mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约2.0mg或约3.0mg/眼的剂量施用抗-C5剂。
在某些实施方案中，包含抗-C5适体诸如ARC 1905和ARC 187或其药学上可接受的盐的组合物的眼用剂量可在约0.01mg至约5mg/眼或约0.1mg至约3mg/眼的范围内。例如，包含ARC 1905、ARC 187或其药学上可接受的盐的组合物的眼用剂量可以为约0.01mg、约0.03mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg或约5mg。可以例如通过每周一次、每两周一次、每月一次或每季一次玻璃体内注射(任选地通过持续释放装置或制剂)来眼部施用此类剂量。在一些实施方案中，可以在相隔不同时间间隔的数月期间内在多次注射(例如，玻璃体内注射)中施用抗-C5适体(例如，ARC1905、ARC187或其药学上可接受的盐)。在某些此类实施方案中，在治疗方案早期接受的初期注射比在治疗方案的后期接受的注射相隔更短的间隔。例如，特别地用于治疗、预防或稳定AMD(例如，非渗出型AMD或地图样萎缩)的方法的一个剂量方案包括在治疗开始时基于每月次一次施用抗-C5适体(例如，ARC1905、ARC187或其药学上可接受的盐)的初期注射(例如，前2、3、4或5次注射)和以更长的间隔(例如，每3、4、5或6个月)施用随后的注射。例如，以每月一次的频率向受试者施用前3次抗-C5适体注射，然而在先前的注射后3或4个月施用第4和第5次注射。抗-C5适体注射之间的间隔可基于受试者对治疗的响应(如例如通过地图样萎缩病灶尺寸的变化或视敏度的改善或稳定测量的)来进行调整。
在一些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约0.03mg，并且VEGF拮抗剂例如雷珠单抗的剂量为约0.5mg。在某些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约1.0mg，并且VEGF拮抗剂例如雷珠单抗的剂量为约0.5mg。在某些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约2.0mg，并且VEGF拮抗剂例如雷珠单抗的剂量为约0.5mg。
在一些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约0.03mg，并且VEGF拮抗剂例如贝伐单抗的剂量为约1.25mg。在某些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约1.0mg，并且VEGF拮抗剂例如贝伐单抗的剂量为约1.25mg。在某些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约2.0mg，并且VEGF拮抗剂例如贝伐单抗的剂量为约1.25mg。
在一些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约0.03mg，并且VEGF拮抗剂例如阿柏西普的剂量为约2.0mg。在某些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约1.0mg，并且VEGF拮抗剂例如阿柏西普的剂量为约2.0mg。在某些实施方案中，向受试者施用抗-C5适体和VEGF拮抗剂，其中抗-C5适体的剂量为约2.0mg，并且VEGF拮抗剂例如阿柏西普的剂量为约2.0mg。
每一种拮抗剂的施用可独立地是每天1至4次，或每月1至4次，或每年1至6次，或每2、3、4或5年1次。施用可以为1天或1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年、3年的持续时间，以及甚至可以是患者的终生。在一个实施方案中，每月进行一次施用，持续三个月。在许多情况下将指定慢性、长期施用。可作为单次剂量或分成多次剂量来施用该剂量。一般地，应当以设定的间隔施用所需剂量，持续延长的周期，通常在至少数周或数月的时间内，尽管可能需要数月或数年或更多年的更长的施用期。
除了治疗先前存在的眼科疾病和病症以外，还可预防性施用所述组合物以预防或减缓这些疾病和病症的发作。术语“预防”包括抑制或延迟疾病或病症的发作或进展。在预防性应用中，向对特定眼科疾病或病症易感的或另外地处于发生所述眼科疾病或病症的风险中的患者施用所述组合物。
在一个实施方案中，向有此治疗需要的受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，通常地以可注射药物组合物的形式。可在单独的组合物中或在包含PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂的药物组合物中施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。施用可以是通过注射，例如通过眼内注射，或通过使用药物递送装置。肠胃外、全身性或经皮施用也在本发明的范围之内。拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用在时间上可以是相继的或同时的。当相继施用时，每一种的施用可通过相同或不同的途径来进行。在一个实施方案中，在VEGF拮抗剂施用后90天、30天、10天、5天、24小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。当在VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐时，在使得拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的总量有效治疗或预防眼科疾病或病症的时间和量内施用VEGF拮抗剂。当在拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用VEGF拮抗剂时，在使得拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的总量有效治疗或预防眼科疾病或病症的时间和量内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，利用30-规或27-规针玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐或VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼钠、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或阿柏西普)。在一些实施方案中，使用0.5英寸的针。在一个实施方案中，利用30-规0.5英寸的针玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，和利用27-规针玻璃体内施用VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼钠、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或阿柏西普)。在一些实施方案中，利用30-规0.5英寸的针玻璃体内施用50μL(1.5mg，于0.05mL中)的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，和利用27-规针玻璃体内施用50μL(0.5mg，于0.05mL中)的VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼钠或阿柏西普)。
在某些其中将拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐诸如拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐与VEGF拮抗剂诸如雷珠单抗、贝伐单抗、替沃扎尼、ESBA1008、哌加他尼钠、abicipar pegol或阿柏西普组合施用的实施方案中，首先向受试者施用这两种药剂中的一种，随后向受试者施用另一种。在具体实施方案中，将两种药剂都施用于受试者的同一只眼施。在具体实施方案中，将两种药剂都施用于受试者的两只眼。将两种药剂以任一顺序施用于眼，即可首先施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，随后施用VEGF拮抗剂，或者首先施用VEGF拮抗剂，随后施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。可在首先施用的药剂施用之后立即施用第二施用的药剂，或者可在第一施用的药剂施用之后过一段时间再施用第二施用的药剂。
在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂的施用的时间周期为至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟或至少1小时。在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂的施用的时间周期为1分钟至2小时、5分钟至2小时、10分钟至2小时、15分钟至2小时、30分钟至2小时、45分钟至2小时、1小时至2小时或30分钟至1小时。在某些实施方案中，从第一药剂的施用至第二药剂的施用的时间周期为约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。
在某些实施方案中，本发明提供用于治疗或预防本文所述的任何眼科疾病的方法，所述方法包括在第一时间点向有此需要的受试者提供拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，和在第二时间点向所述受试者提供VEGF拮抗剂例如阿柏西普、贝伐单抗、雷珠单抗、替沃扎尼、ESBA1008、abicipar pegol或哌加他尼钠，其中第一时间点与第二时间点之间的时间量为约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天。
在某些实施方案中，玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在某些实施方案中，向眼施用约1.5mg或3.0mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，和约0.5mg、约1.25mg、约1.65mg,或约2.0mg的VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，在玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐后约30分钟玻璃体内施用VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，在玻璃体内施用VEGF拮抗剂后约30分钟玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，向受试者的至少一只眼施用VEGF拮抗剂，在VEGF拮抗剂施用后过去约1小时，随后向同一只眼施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，向受试者的至少一只眼施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，在PDGF拮抗剂施用后经过约1小时，随后向同一只眼施用VEGF拮抗剂。
在某些实施方案中，以总共小于或约50μL、小于或约60μL、小于或约70μL、小于或约80μL、小于或约90μL、小于或约100μL、小于或约120μL、小于或约150μL或小于或约200μL的组合体积向每一只眼施用PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂。
在某些实施方案中，眼内例如玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂。在具体实施方案中，通过单次注射例如单次眼内或玻璃体内注射向哺乳动物施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂。在具体实施方案中，相继施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂。在某些实施方案中，同时(例如，在相同组合物中)施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的两种或更多种。在具体实施方案中，施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂中的一种，并且在约30秒内，相继施用另外的一种或两种。在具体实施方案中，将全部三种拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂彼此在约30秒或1分钟内进行施用。在其它实施方案中，施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂中的一种，并且在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天后施用另外的一种或两种。在其它实施方案中，施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的一种或两种，并在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天后施用其余药剂。在某些实施方案中，施用PDGF拮抗剂、VEGF拮抗剂和抗-C5剂；并且在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天后施用另一种；以及在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天后施用剩下的一种。在其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的两种存在于相同组合物中的某些实施方案中，施用所述组合物，并且在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天后施用不存在于组合物中的PDGF拮抗剂、VEGF拮抗剂或抗-C5剂。在其中拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂和抗-C5剂的两种存在于相同组合物中的其它实施方案中，施用不存在于组合物中的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂，并且在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天后施用所述组合物。
在某些实施方案中，约每24小时施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐例如拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，持续两天或更多天、三天或更多天、四天或更多天、五天或更多天、六天或更多天或七天或更多天，并且在拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的第一施用后约48小时施用VEGF拮抗剂例如阿柏西普、贝伐单抗、替沃扎尼、ESBA1008、哌加他尼钠、abicipar pegol或雷珠单抗。在某些实施方案中，在连续4天的每一天，即在第1天、第2天、第3天和第4天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，在第三天，即第3天施用VEGF拮抗剂(例如，贝伐单抗、雷珠单抗、替沃扎尼、ESBA1008、哌加他尼钠、abiciparpegol或阿柏西普)。在具体实施方案中，向受试者施用包含拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐例如拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的组合物，并且在约48小时后向受试者施用包含VEGF拮抗剂的组合物。
在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天例如腹膜内施用约50mg/kg拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐(例如，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)，和在第3天施用约1mg/kg VEGF拮抗剂(例如，贝伐单抗、雷珠单抗、替沃扎尼、ESBA1008、哌加他尼钠、abicipar pegol或阿柏西普)。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天施用约50mg/kg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐(例如，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)，以及在第3天施用约5mg/kg的VEGF拮抗剂(例如，贝伐单抗、雷珠单抗、替沃扎尼、ESBA1008、哌加他尼钠、abicipar pegol或阿柏西普)。
在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天施用约50mg/kg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及在第3天施用约1mg/kg的阿柏西普。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天施用约50mg/kg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及在第3天施用约5mg/kg的阿柏西普。
在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天玻璃体内施用约0.03mg、约0.3mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg或约3.0mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐(例如，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐)，以及在第3天玻璃体内施用约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约1.65mg、约2.0mg、约3.0mg或约4.0mg的VEGF拮抗剂(例如，贝伐单抗、雷珠单抗、替沃扎尼、ESBA1008、哌加他尼钠、abicipar pegol或阿柏西普)。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天玻璃体内施用约0.3mg或约1.5mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及在第3天玻璃体内施用约0.5mg的雷珠单抗。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天玻璃体内施用约0.3mg或约1.5mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及在第3天玻璃体内施用约1.25mg的贝伐单抗。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天玻璃体内施用约0.3mg或约1.5mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及在第3天玻璃体内施用约2.0mg的阿柏西普。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天玻璃体内施用约0.3mg或约1.5mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，以及在第3天玻璃体内施用约1.65mg的哌加他尼钠。在一个实施方案中，在第1天、第2天、第3天和第4天玻璃体内施用约0.3mg或约1.5mg拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，并且在第3天玻璃体内施用约1.0mg或2.0mg abicipar pegol。
在一些实施方案中，每4周或每30天施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，进行6次治疗。在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂为雷珠单抗。在一些实施方案中，每4周或每30天施用0.3mg的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和0.5mg的雷珠单抗，进行6次治疗。在一些实施方案中，每4周或每30天施用1.5mg的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和0.5mg的雷珠单抗，进行6次治疗。
在一些实施方案中，每4周或每30天施用0.3mg的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和1.25mg的贝伐单抗、2.0mg的阿柏西普或1.65mg的哌加他尼钠，1.0mg的abiciparpegol或2.0mg的abicipar pegol，进行6次治疗。在一些实施方案中，每4周或每30天施用1.5mg的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和1.25mg的贝伐单抗、2.0mg的阿柏西普或1.65mg的哌加他尼钠，1.0mg的abicipar pegol或2.0mg的abicipar pegol，进行6次治疗。
在一些实施方案中，所述方法包括施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、贝伐单抗和阿柏西普。在一些实施方案中，所述方法包括每4周或每30天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、贝伐单抗和阿柏西普，进行6次治疗。在一些实施方案中，所述方法包括施用1.5mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、1.25mg的贝伐单抗和2mg的阿柏西普。在一些实施方案中，所述方法包括每4周或每30天施用1.5mg的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、1.25mg的贝伐单抗和2mg的阿柏西普，进行6次治疗。
在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中以对于治疗或预防眼病况(例如，湿性AMD)来说有效的量施用(a)和(b)，并且其中每个月±约7天进行一次施用，持续连续的12个月。
在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中以对于治疗或预防眼病况(例如，湿性AMD)来说有效的量施用(a)和(b)；并且每个月±约7天进行一次施用，持续第一个连续的12个月，和紧接其后每2个月±约7天进行一次，持续第二个连续的12个月，始于第二个连续的12个月的第二个月。
在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中：以对于治疗或预防眼病况(例如，湿性AMD)来说有效的量施用(a)和(b)；并且每个月±约7天进行一次施用，本文中还提供了连续的24个月的所述施用。
在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中：以对于治疗或预防眼病况(例如，湿性AMD)来说有效的量施用(a)和(b)；和每个月±约7天进行一次施用，持续连续的3个月，并且紧接其后，每2个月±7天进行一次，进行连续的12个月，始于连续的12个月的第二个月。
在一些实施方案中，用于治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)的方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量施用(a)和(b)，并且其中每月±约7天进行一次施用，持续连续的12个月。
在一些实施方案中，用于治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)的方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中：以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量施用(a)和(b)；并且每月±约7天进行一次施用，持续第一连续的12个月，和紧接其后每2个月±约7天进行一次，持续第二个连续的12个月，始于第二个连续的12个月的第二个月。
在一些实施方案中，用于治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)的方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中：以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量施用(a)和(b)；并且每月±约7天进行一次施用，持续连续的24个月。
在一些实施方案中，用于治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)的方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中：以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量施用(a)和(b)；并且每月±约7天进行一次施用，持续连续的3个月，和紧接其后每2个月±约7天进行一次，持续连续的12个月，始于连续的12个月的第二个月。
在一些实施方案中，用于治疗或预防视网膜下纤维化的方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中(a)和(b)彼此在约12小时内以对于治疗或预防视网膜下纤维化来说有效的量施用。在一些实施方案中，所述方法是诱导方案。
在一些实施方案中，例如用于治疗或预防眼病况诸如视网膜下纤维化或与湿性AMD相关的视网膜下纤维化的本发明方法包括诱导期和维持期。在一些实施方案中，诱导期发生在维持期之前。在一些实施方案中，诱导期包括玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在诱导期期间，每月(±7天)施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，持续至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，每月(±7天)施用拮抗剂A，持续约5个月。在一些实施方案中，每月(±7天)施用拮抗剂A，持续约6个月。在一些实施方案中，当受试者具有视网膜下超反光材料(SHRM)的尺寸的减小(如通过谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明的)，具有视力稳定，呈现如通过SD-OCT所证明的视网膜内或视网膜下流体，或呈现如通过荧光素血管造影术证明的渗漏时，每月(±7天)施用拮抗剂A，持续约6个月。在一些实施方案中，施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼。
在一些实施方案中，诱导期包括玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂彼此在24小时内施用。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂在同一天施用。在一些实施方案中，同时或相继施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用后约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用之前或之后至少约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，诱导期包括在施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂存在于相同的药物组合物中，并作为共制剂来进行施用。在一些实施方案中，在诱导期期间，每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的3个月。在一些实施方案中，每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的5个月。在一些实施方案中，每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的6个月。在一些实施方案中，当受试者具有视网膜下超反光材料(SHRM)尺寸的减小(如谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明的)，具有视觉的稳定性，呈现如通过SD-OCT证明的视网膜内或视网膜下流体，或呈现如通过荧光素血管造影术证明的渗漏时，每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约6个月。在一些实施方案中，施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼，且施用的VEGF拮抗剂的量为约0.5mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为雷珠单抗时)，约1.25mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂是贝伐单抗时)、约1.65mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂是哌加他尼钠时)或约2.0mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂是阿柏西普时)。
在一些实施方案中，诱导期包括用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐进行的预治疗。在一些实施方案中，在玻璃体内施用VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)之前至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(即，用拮抗剂A进行预治疗，随后施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂)之前至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在诱导期期间，用拮抗剂A进行预治疗，随后每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，用拮抗剂A进行预治疗，随后每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的3个月。在一些实施方案中，用拮抗剂A进行预治疗，随后每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的5个月。在一些实施方案中，用拮抗剂A进行预治疗，随后每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的6个月。在一些实施方案中，当受试者具有视网膜下超反光材料(SHRM)的尺寸减小(如通过谱域光学相干层析成像(SD-OCT)所证明的)，具有视觉的稳定性，呈现如通过SD-OCT证明的视网膜内或视网膜下流体，或呈现如通过荧光素血管造影术所证明的渗漏时，用拮抗剂A进行预治疗，随后每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续约连续的3个、5个或6个月。在一些实施方案中，施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼，且施用的VEGF拮抗剂的量为约0.5mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为雷珠单抗时)，约1.25mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为贝伐单抗时)，约1.65mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为哌加他尼钠时)或约2.0mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为阿柏西普时)。
在一些实施方案中，维持期包括玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周、每16周一次施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，约每日一次或约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周、每16周一次施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，约每4至16周、每5至15周、每6至14周、每7至13周或每8至12周一次施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的剂量为约1.5mg/眼。
在一些实施方案中，维持期包括玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂彼此在24小时内施用。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂在同一天施用。在一些实施方案中，同时或相继地施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用后约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用VEGF拮抗剂。在其它实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前或之后至少约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂存在于相同的药物组合物中，并作为共制剂来进行施用。
在一些实施方案中，每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周、每16周一次施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼，且施用的VEGF拮抗剂的量为约0.5mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为雷珠单抗时)，约1.25mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为贝伐单抗时)，约1.65mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为哌加他尼钠时)或约2.0mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为阿柏西普时)。
在一些实施方案中，本发明的方法包括诱导期和维持期。在一些实施方案中，诱导期包括在玻璃体内施用VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)之前至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天施用的拮抗剂A或另一种药学上可接受的盐的玻璃体内施用，其中在诱导期期间，每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，诱导期之后是维持期，所述维持期包括玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在维持期期间，每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周或每16周一次施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，维持期包括在诱导期后每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周或每16周一次玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。在一些实施方案中，约每日一次或约每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周、每16周一次玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。在一些实施方案中，约每4至16周、每5至15周、每6至14周、每7至13周或每8至12周一次玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。
在一些实施方案中，当受试者经历以下的一种或多种时，维持期包括再治疗，例如拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，非预定给药)的施用：(i)来自先前月的评估的>5ETDRS字母的视敏度的减退，(ii)新的和显著的视网膜内或视网膜下出血，以及(iii)≥50μm的中心凹视网膜内流体增加。
在一些实施方案中，本发明的方法包括诱导期和维持期，其中诱导期包括拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的6个月(±7天)施用，并且维持期包括每12周施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，图22)。在一些实施方案中，本发明的方法包括诱导期和维持期，其中诱导期包括拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的5个月(±7天)施用，并且维持期包括每12周施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期和维持期存在总共约24个月。在一些实施方案中，诱导期和维持期存在总共约18个月。
在一些实施方案中，本发明的方法包括诱导期和维持期，其中诱导期包括用在玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)之前至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天玻璃体内施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐进行的预治疗，其中在诱导期期间，在用拮抗剂A或另一种药学上可接受的盐进行预治疗后，随后每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，诱导期之后是维持期，所述维持期包括玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周或每16周一次施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，维持期包括在诱导期后每日至少一次或每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周、每12周、每13周、每14周、每15周或每16周一次玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂(例如，雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、替沃扎尼、abicipar pegol或ESBA1008)。
在一些实施方案中，本发明的方法包括诱导期和维持期，其中诱导期包括拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)的6个月(±7天)施用，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用，并且维持期包括每12周施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的方法包括诱导期和维持期，其中诱导期包括5次拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)的每月(±7天)施用，随后拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂的施用，并且维持期包括每12周施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，诱导期和维持期存在总共约24个月。在一些实施方案中，诱导期和维持期存在总共约18个月。
在一些实施方案中，所述方法包括连续治疗、连续和间断治疗和/或再治疗，例如用于治疗或预防湿型AMD或中心凹下新生血管AMD。在一些实施方案中，连续治疗包括每月(±7天)施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，持续至少连续的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用后约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用VEGF拮抗剂。在其它实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前或之后至少约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天，施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂存在于相同的药物组合物中，并作为共制剂来进行施用。在一些实施方案中，施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼，且施用的VEGF拮抗剂的量为约0.5mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为雷珠单抗时)，约1.25mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为贝伐单抗时)，约1.65mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为哌加他尼钠时)或约2.0mg/眼(例如，当VEGF拮抗剂为阿柏西普时)。
在一些实施方案中，所述方法还包括测量受试者的视敏度。在一些实施方案中，每个月±约7天测量所述受试者的视敏度一次。在一些实施方案中，当视敏度稳定连续3个月时，视敏度是稳定的。在一些实施方案中，当在连续的3个月的最后2个月的每个月，视敏度在受试者在连续的3个月的第一个月(即，正好在两个连续的随后月的第一个月之前的月)中的视敏度的5ETDRS字母(更好或更差)内时，视敏度是稳定的。
在一些实施方案中，按照本方法向受试者施用，直至受试者的视敏度是稳定的。在一些实施方案中，按照本方法向受试者施用，直至受试者的视敏度稳定连续3个月。在一些实施方案中，按照本方法向受试者施用，直至连续的3个月的最后两个月的每一个月受试者的视敏度与受试者在连续的3个月的第一个月的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。在一些实施方案中，按照本方法向受试者施用，直至受试者没有经历新的或显著的视网膜内或视网膜下出血，或无≥50μm的中心凹视网膜内流体增加。在一些实施方案中，按照本方法向受试者施用，直至在连续的3个月的后两个月的每一个月测量的受试者的视敏度与受试者在连续的3个月的第一个月的视敏度相差≤五-ETDRS-字母，和所述受试者没有经历新的或显著的视网膜内或视网膜下出血，和无≥50μm的中心凹视网膜内流体增加。
在一些实施方案中，在连续治疗后施用间断治疗，其中间断治疗基于医生的判断，并且受试者具有稳定的视力，如通过连续和间断治疗后受试者的视敏度的≤五-ETDRS-字母差异测定的。
在一些实施方案中，对具有与先前的每月评估>5ETDRS字母的视敏度的减退、新的和显著的视网膜内或视网膜下出血和/或≥50μm的中心凹视网膜内流体增加的受试者进行再治疗。
在一些实施方案中，所述连续法包括以对于治疗或预防湿性AMD来说有效量的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，其中每月±7天进行一次施用，持续连续的12个月。在一些实施方案中，所述方法还包括紧接连续的12个月后的1个月±7天测量受试者的视敏度，其中在连续的12个月的第12个月和紧接连续的12个月后的一个月测量的受试者的视敏度，与在连续的12个月的第11月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。
在一些实施方案中，所述方法还包括在另外的连续的11个月的每一个月中每个月±约7天测量受试者的视敏度一次。在一些实施方案中，在另外的连续的11个月的任何两个连续的月测量的受试者的视敏度与正好在所述两个连续的月之前的1个月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。
在一些实施方案中，在连续的12个月的第12个月和紧接连续的12个月后的一个月测量的受试者的视敏度与在连续的12个月的第11个月测量的受试者的视敏度相差不是五-ETDRS-字母，并且对所述受试者进行再治疗。在一些实施方案中，再治疗包括紧接连续的12个月后的一个月以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量向患者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，在紧接连续的12个月后的紧接一个月后，在1个月±约7天测量所述患者的视敏度，并且在紧接着的每一个月以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量向所述受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂，直至在任何两个连续的随后月受试者的视敏度与正好在所述两个连续的随后月之前的月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。在一些实施方案中，总的月数不超过24。
在一些实施方案中，其中在紧接连续的12个月后的1个月测量的受试者的视敏度与在所述连续的12个月的第12个月测量的受试者的视敏度相差不≤五-ETDRS-字母，并且不唯一地归因于新诊断的中心凹萎缩或恶化的眼介质混浊，所述方法还包括在紧接着连续的12个月后的1个月以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂；和紧接着的每一个月以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量向受试者施用(a)和(b)，直至在任何两个连续的随后月测量的受试者的视敏度与正好在两个连续的随后月的第1个月之前的1个月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。在一些实施方案中，总月数不超过24。
在一些实施方案中，其中受试者在紧接连续的12个月后的1个月±约7天中受试者呈现视网膜内或视网膜下出血或≥50μm的中心凹视网膜内流体增加，所述方法还包括在紧接连续的12个月后的1个月以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量向受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和VEGF拮抗剂；和在紧接着的每一个月以治疗或预防湿性AMD来说有效的量向受试者施用(a)和(b)，直至在任何两个连续的随后月测量的受试者的视敏度与正好在两个连续的随后月的第一个月之前的月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。在一些实施方案中，总月数不超过24。
本文中还提供了方法，所述方法包括每个月±约7天玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂一次，持续第一个连续的12个月，和紧接其后每2个月±约7天施用1次，持续第二个连续的12个月，始于第二个连续的12个月的第2个月。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用后约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用VEGF拮抗剂。在其它实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用之前或之后至少约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐和VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，将拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂作为共制剂来施用。在一些实施方案中，所施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼，并且所施用的VEGF拮抗剂的量为约0.5mg/眼(例如，雷珠单抗)、约1.25mg/眼(例如，贝伐单抗)、约1.65mg/眼(例如，哌加他尼钠)或约2.0mg/眼(例如，阿柏西普)。
在一些实施方案中，所述方法还包括在第一个连续的12个月和第二个连续的12个月期间，每个月±约7天测量受试者的视敏度一次。在一些实施方案中，在第二个连续的12个月中的第1、第3、第5、第7、第9和第11个月的任一个月测量的受试者的视敏度相对于在正好在所述第二个连续的12个月的第1、第3、第5、第7、第9和第11个月之前的月测量的患者的视敏度下降至少五个ETDRS字母。
在一些实施方案中，所述方法还包括在其中所测量的受试者的视敏度相对于在正好前一个月测量的患者的视敏度下降至少五个ETDRS字母的月，以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量向受试者施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，所述方法还在第二个连续的12个月的第1、第3、第5、第7、第9和第11个月中的任一个月施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。
在一些实施方案中，视敏度的下降仅归因于新诊断的中心凹萎缩或眼介质混浊。
在一些实施方案中，所述受试者在第二个连续的12个月的第1、第3、第5、第7、第9和第11个月呈现视网膜内或视网膜下出血，或≥50μm的中心凹视网膜内流体增加。
在一些实施方案中，所述方法还包括在其中所述受试者呈现视网膜内或视网膜下出血，或≥50μm的中心凹视网膜内流体增加的月，施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂。
本文中还提供了方法，所述方法包括每个月±约7天玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂一次，持续连续的24个月。在其它实施方案中，每月玻璃体内施用拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂一次，持续3个月，随后每2个月施用一次，持续随后21个月。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用后约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天内施用拮抗剂A或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐之前施用VEGF拮抗剂。在其它实施方案中，在施用VEGF拮抗剂之前施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在VEGF拮抗剂施用之前或之后至少约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约90分钟、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约24小时或约1天施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和VEGF拮抗剂作为共制剂来施用。在一些实施方案中，所施用的拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的量为约1.5mg/眼，并且所施用的VEGF拮抗剂的量为约0.5mg/眼(例如，当所述VEGF拮抗剂为雷珠单抗时)、约1.25mg/眼(例如，当所述VEGF拮抗剂为贝伐单抗时)、约1.65mg/眼(例如，当所述VEGF拮抗剂为哌加他尼钠时)或约2.0mg/眼(例如，当所述VEGF拮抗剂为阿柏西普时)。
在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)VEGF拮抗剂，其中以对于治疗或预防眼科疾病或病症(例如，湿性AMD)来说有效的量施用(a)和(b)，并且其中每个月±约7天进行一次施用，持续约连续的3个月的第一施用期，随后从第一施用期的最后一个月的施用(a)和(b)的当天后的2个月±约7天开始，以至少每2个月±约7天的频率施用(a)和(b)，持续第二施用期。在一些实施方案中，所述第一施用期持续至少6个连续的月。在一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂为雷珠单抗或贝伐单抗，其中在第二施用期中以每个月±约7天一次的频率施用(a)和(b)，并且其中所述第二施用期为至少约9个月。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用(a)和(b)之前的一天和在施用(a)和(b)的约一个月内测量受试者的视敏度。在一些实施方案中，所述方法还包括以对于治疗或预防眼科疾病或病症(例如，湿性AMD)来说有效的量向受试者施用(a)和(b)，直至在任何2个连续的随后月受试者的视敏度与正好在所述2个连续的随后月的第一个月之前的月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。
在一些实施方案中，所述方法还包括每2个月以对于治疗或预防眼科疾病或病症(例如，湿性AMD)来说有效的量向受试者施用(a)和(b)一次，直至在任何两个连续的视敏度评估中受试者的视敏度与正好在两个连续视敏度评估的第一个评估之前的视敏度评估中测量的受试者的视敏度相差不≤五-ETDRS-字母。
在其它实施方案中，所述方法还包括每月以对于治疗或预防眼科疾病或病症(例如，湿性AMD)来说有效的量向受试者施用(a)和(b)一次，直至在任何两个连续的随后月受试者的视敏度与正好在所述两个连续的随后月的第一个月之前的月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。
在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用(a)拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和(b)阿柏西普，其中以对于治疗或预防眼科疾病或病症(例如，湿性AMD)来说有效的量施用(a)和(b)，以及其中每个月±约7天进行所述施用一次，持续连续至少3个月的第一施用期，随后从第一施用期的最后一个月的施用(a)和(b)的当天后的2个月±7天开始，以至少每2个月±7天的频率施用(a)和(b)，持续第二施用期。
在一些实施方案中，所述受试者在紧接第二施用期之后的1个月±约7天具有视网膜内或视网膜下出血，或≥50μm的中心凹视网膜内流体增加。在一些实施方案中，所述方法还包括从紧接第二施用期后的月开始，在每个月±约7天以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量，向受试者施用(a)和(b)，直至在连续的12个月后的任何两个连续的月测量的受试者的视敏度与正好在所述连续的2个月的第一个月之前的月测量的受试者的视敏度相差≤五-ETDRS-字母。
在一些实施方案中，治疗的总月数不超过24。
根据本发明的药物组合物可被配制来使用控释制剂，在施用后基本上立即或在施用后任何预定的时期释放拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂。例如，可以以持续释放形式提供药物组合物。立即或持续释放组合物的使用取决于待治疗的病况的性质。如果所述病况由急性病症组成，则可优先于延长释放组合物使用立即释放形式。对于某些预防性或长期治疗，持续释放组合物也可以是适当的。
当单独的或组合的拮抗剂具有(i)窄的治疗指数(例如，导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度与导致治疗效果的血浆浓度之间的差异是小的；通常地，治疗指数TI被定义为中位致死剂量(LD50)与中位有效剂量(ED50)的比率)；(ii)胃肠道中的窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期(这样需要一天中频繁的给药来将血浆水平维持在治疗水平上)时，在控释制剂中施用拮抗剂或抗-C5剂之一或两者可以是有用的。
可寻求许多策略来获得受控释放，其中释放速率高于治疗性拮抗剂的降解或代谢的速率。例如，受控释放可通过配制参数和成分，包括，例如适当的控释组合物和涂层的选择来获得。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油剂、混悬剂、乳剂、微胶囊剂、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。用于制备此类持续或受控释放制剂的方法在本领域中是公知的。
还可使用药物递送装置诸如植入物来递送拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂。此类植入物可以是可生物降解的和/或生物相容性的，或可以是非生物可降解的。所述植入物对于拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂是可渗透的。可将眼用药物递送装置插入眼的腔室中，诸如前房或后房或可将其植入巩膜、脉络膜空间或玻璃体外的无血管化区域中或其上。在一个实施方案中，可将植入物置于无血管区域诸如巩膜上方，以允许拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或抗-C5剂横向扩散至所需的治疗部位，例如，眼的眼内空间和黄斑。此外，横向扩散的部位可与新生血管形成的部位相邻诸如与黄斑相邻的部位。在例如美国公开第2008/0286334、2008/0145406、2007/0184089、2006/0233860、2005/0244500、2005/0244471和2005/0244462号以及美国专利第6,808,719和5,322,691(所述每一个美国公开和美国专利的内容通过引用整体并入本文)中描述了合适的药物递送装置。
在一个实施方案中，所述植入物包含分散在可生物降解的聚合物基质中的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或VEGF拮抗剂。该基质可包含PLGA(聚乳酸-聚乙醇酸共聚物)、酯末端加帽的聚合物、酸末端加帽的聚合物或其混合物。在另一个实施方案中，植入物包含拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或VEGF拮抗剂、表面活性剂和亲脂性化合物。所述亲脂性化合物可以以按重量计约80-99％的植入物的量存在。合适的亲脂性化合物包括，但不限于，硬脂酸棕榈酸甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯、单花生酸甘油酯、二花生酸甘油酯甘油、单山萮酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯及其混合物。在另一个实施方案中，所述植入物包含装于空心套筒内的拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或VEGF拮抗剂。通过将套筒插入眼睛将所述PDGF拮抗剂或VEGF拮抗剂或两者递送至眼，从而将植入物从套筒释放至眼中，随后从眼除去套筒。本递送装置的一个实例描述于美国公开第2005/0244462号，其在此通过引用整体并入。
在一个实施方案中，所述植入物是适合用于拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和/或VEGF拮抗剂至眼内的受控持续释放的柔性眼插入物装置。在一个实施方案中，所述装置包括含有拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐、VEGF拮抗剂或两者的以杆或管形式存在的聚合物材料的细长体，并且从主体向外放射状延伸的至少2两个锚定突起。该装置可具有至少8mm的长度，并且其主体部分(包括突起)的直径不超过1.9mm。持续释放机制可以例如通过扩散或通过渗透或生物侵蚀。可将所述插入装置插入眼的上部或下部结膜穹窿以便借助于结膜穹窿解剖学独立于眼睛的运动。突起可具有各种形状诸如，例如，肋状物、螺纹、凹坑或凸起、截锥形段或缠绕编织物段。在其它实施方案中，用于主体的聚合物材料被选择为在液体环境中溶胀的材料。因此可使用具有较小的初始尺寸的装置。所述插入装置可具有尺寸和构型，以使得在插入上部或下部结膜穹窿时，所述装置保持在视野外，以很好地保持在适当位置，并在长期使用中不被受者觉察。可将所述装置保持在上部或下部结膜穹窿中持续7至14天或更长的时间。这个装置的实例描述于美国专利第5,322,691号(其在此通过引用整体并入本文)中。
试剂盒
本发明涉及包含一种或多种药物组合物以及使用说明书的试剂盒。可将至少两种拮抗剂配制在一起或以单个的剂量量配制在单独的组合物中。当被配制为药学上可接受的盐时，拮抗剂也是有用的。在一个实施方案中，试剂盒包含含有拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体或媒介物的组合物和另一种含有VEGF拮抗剂和药学上可接受的载体或媒介物的组合物。在另一个实施方案中，试剂盒包含含有VEGF拮抗剂、拮抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体或媒介物的组合物。可将每一种试剂盒的组合物包含在容器中。在一些实施方案中，试剂盒包含抗-C5剂。
试剂盒可包含(1)可在第一单位剂型中的一定量的抗剂A(或其另一种药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂；(2)在第二单位剂型中的一定量的VEGF拮抗剂和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂；和(3)容器。所述容器可用于分离组分，并且包括例如分开的瓶或分开的箔袋。如果需要的话，还可将单独的拮抗剂组合物包含在单个未分开的容器中。在一些实施方案中，试剂盒包含抗-C5剂。
剂盒还可以包含用于施用拮抗剂的指导。当分开的组分以不同的剂型施用时，以不同的剂量水平施用时或当期望滴定单种拮抗剂时，所述试剂盒可以是特别有利的。
实施例
实施例1:用于治疗继发于新生血管年龄相关性黄斑变性(NVAMD)的中心凹下新生血管病变的拮抗剂A和雷珠单抗联合治疗
在本研究中，449位患有继发于NVAMD的中心凹下新生血管性病变的受试者接受6次每月一次的与雷珠单抗(作为施用，可从Genentech,South San Francisco,CA商购获得)组合的给定的拮抗剂A的玻璃体内注射。将拮抗剂A作为表12中显示的制剂进行注射。本研究的主要疗效终点为在第24周随访时视敏度从基线的的平均变化。正如分析计划中预先指定的，Hochberg法(Hochberg,Y.(1988).A sharper Bonferroni procedurefor multiple tests of significance.Biometrika.75,800-802)被用来解释多次剂量比较。
以1:1:1的比率将受试者随机分入表13中显示的组。
表12-拮抗剂A制剂
表13-用于继发于NVAMD治疗组的中心凹下新生血管病变的拮抗剂A和雷珠单抗联合治疗
当与施用了抗-VEGF单一疗法的眼睛相比较时，联合治疗被证明在平均视力增益方面是优越的。相较于施用了单独的的那些受试者，施用了和1.5mg/眼或0.3mg/眼的拮抗剂A治疗的受试者显示视敏度增加(图2)。1.5mg/眼的拮抗剂A和0.5mg的的组合相较于雷珠单抗单一疗法，从基线至24周(相较于6.5个字母，在第24周10.6个ETDRS字母，p＝0.019，代表62％的另外的收益)在视敏度增益的平均变化中符合预定的α保护的优势的主要终点。(图3)施用了和1.5mg或0.3mg拮抗剂A的受试者显示62％的相较于单独利用的治疗的与基线相比较的比较收益。
另外，视力随时间的平均变化在24周内的每一个测量的时间点上表现出联合治疗的收益。(图4)该收益在研究期间持续并且在研究结束时表现出递增的曲线的分化。
在湿性AMD患者中利用0.5mg的和1.5mg或0.3mg拮抗剂A的治疗相较于单独利用治疗的患者，还具有不依赖于基线病灶尺寸或视力的增加的效力。(图5A和5B)
在第24周，对于多个治疗终点，相较于雷珠单抗单一疗法组中的那些受试者，联合治疗(1.5mg)组中有更大百分比的受试者实现增强的视力结果，如图6A和表14中显示的。
表14-联合治疗(1.5mg)组和雷珠单抗单一疗法组中具有视敏度改善的受试者的百分比
此外，在第24周时，相较于雷珠单抗单一疗法组中受试者的数目，联合治疗(1.5mg)组中较少的受试者显示视敏度的减退，如图6B和表15中显示的。
表15-联合治疗(1.5mg)组和雷珠单抗单一疗法组中具有视敏度减退的受试者的百分比
利用和1.5mg拮抗剂A治疗的受试者相较于利用单一疗法治疗的患者显示改善的最终视敏度。(图7)联合治疗(1.5mg)组中的受试者相较于雷珠单抗单一疗法组(图8A和8B)中的受试者，还显示了小的和大的基线CNV中的CNV尺寸的增加的减小。
联合治疗可被良好耐受。在总共4431例玻璃体内注射(1776例拮抗剂A的施用和2655例的施用)后不存在眼内炎、视网膜脱离、视网膜撕裂或医原性外伤性白内障的事件。如所预期的，每一次玻璃体内注射后增加的平均眼内压(IOP)与体积效应一致。然而，在下次回访时，包括在研究结束时，所有组中的平均IOP返回至注射前水平。联合治疗的全身安全性特征与雷珠单抗单一疗法的全身安全性特征相似。
试验结果显示对于湿性AMD的治疗利用拮抗剂A和雷珠单抗的联合治疗的优于(雷珠单抗)单一疗法的统计学上显著的优良功效。
实施例2:使用ETDRS表的视敏度测试
使用标准图表、照明和程序来测量最佳矫正视敏度。最佳矫正通过在该访问时仔细验光来测定。
图1(图9)用于测试右眼的视敏度。图2(图10)用于测试左眼的视敏度。图R(图11)用于测试验光。受试者在检查前看不到任何图表。
受试者的眼与视敏度表之间相距4米的距离。随着箱灯熄灭，不超过15英尺烛光(161.4Lux)落在图表的中心。为了测量光量，房间设置了视敏度测试，但箱灯熄灭。将测光表放置在从图表顶部开始的第四行，将其背靠图表并进行读取。如果不止一行可用于测试视敏度，则应当在每一次访问时在相同行测量单个受试者的视敏度。如果将不同行用于测试视敏度时，它们各自满足相同的标准。
使用从后面照明的ETDRS表。照明箱可以被安装在墙壁上或被安装在支架上(可获自Lighthouse Low Vision Services)。以使第三行字母的顶部离地板49±2英寸的高度安装灯箱。
视敏度灯箱上装有两个20瓦特的荧光灯管(可获自General Electric CoolDaylight)和1个部分地覆盖灯管的镇流器。因为荧光灯管的照明通常在前100小时过程中减弱5％，和在随后2000小时的过程中减弱另外5％，因此新管保持连续4天(96小时)，并一年更换一次。
将标签置于在灯箱的背面，说明安装当前灯管的日期。一套备用灯泡是可获得的。
每一个管被14英寸的窗孔套(其在背面开口)部分覆盖。这用作减小照明的挡板。将每一个套筒置于管的中心，朝后开口。
首先在4米处测试所有眼睛，即使在1米处进行了验光。使受试者舒适地直接坐在图表前，以便使眼睛保持在4米距离。从右眼开始测试。将受试者的左眼遮挡。轻轻地贴在试镜架后面的眼上的折叠纸巾或眼垫用作允许偏心固定而无遮盖的眼的误用的有效遮挡。测试右眼之后，将右眼遮挡，随后张贴表2用于测试左眼。
来自主观验光的镜片矫正在由受试者戴的试镜架中。
受试者被要求慢慢读取字母，大约每秒一个字母。受试者被告知只有一次机会读取表上的每个字母。如果受试者不确定字母的标识，那么鼓励受试者猜测。
受试者通过读取表的顶行开始，继续读取每一较小行的每一个字母，每行从左至右读取。检查者将每一个正确读取的字母画圈并在数据收集表上汇总每一行和整列(如果没有字母是正确的，则为0)。未正确读取的字母上写X。对未尝试猜测的字母不画圈。当受试者达到一定的水平(当他/她无法猜测时)，只要受试者已在先前的猜测中犯错(这明确地表明已获得到最佳视敏度)，检查者可停止测试。
当受试者不能在4.0米处读取表上的至少20个字母，那么在1.0米处测试受试者。应当使用刚性1米尺来测量受试者至图表的距离。从外眼角至表的第三行的第四个字母(右眼)或第二个字母(左眼)的中心测量该距离。应当通过添加+0.75至用于更近测试距离的矫正来改变试镜架中的球面矫正。受试者可以偏心注视或偏转或摆动他/她的头来改善视敏度。如果这样做，检查者确保对侧眼仍然遮闭(无论中央还是外周)以及受试者不能在椅子中前移。应特别注意以确保当在1米处测试时受试者没有前移。提醒受试者眨眼。
检查者不告诉受试者字母是否被正确识别。可通过中性建议诸如“好”、“下一个”和“不错”鼓励受试者。
检查者在测试过程中不靠近图表站立。检查者的注意力集中在受试者和数据收集表格。如果受试者难以定位待读取的下一行，那么检查者可走近图表并指向待读取的下一行，然后离开该图表。
当可能在4.0米处测量眼睛的视敏度(即，在4米处读取20或更多个字母)时，该眼的视敏度评分被记录为字母正确数加30。受试者获得30 1M字母的评分，即使他们没有读取它们。另外地，视敏度评分为在1.0米处正确读的字母数加4M处读取的字母数(如果有的话)。如果在4.0米处或1米处没有字母被正确读取，则视敏度评分被记录为0。
实施例3：针对拮抗剂A和雷珠单抗的连续的每月一次的联合治疗的视觉变化和组织反应
将在于第4周时间点接受单一治疗剂量的(i)拮抗剂A(1.5mg)和(0.5mg)或(ii)单独的(0.5mg)之后表现出显著的视力增益(≥15-ETDRS字母的增益)或视觉减退(≥0-ETDRS字母的减退)的实施例1中描述的2b期试验中的NVAMD患者评价为单独的组群。每组在第8周、第12周、第16周、第20周和第24周时间点上(5次总后续治疗)接受5次后续剂量的治疗方案(即拮抗剂A(1.5mg)与(0.5mg)的组合或单一疗法(0.5mg))。对于接受联合治疗的患者，首先施用随后在30分钟后施用拮抗剂A。从4周至24周时间点测量每个组群的视敏度的平均变化。进行形态学生物标志物的回顾分析。使用光学相干层析成像来分辨视网膜下超反光材料(SHRM)来评估新生血管复合体回归。彩色眼底照片用于评估视网膜下纤维化的发展。
在第4周时间点具有视力减退((≥0-ETDRS字母的减退)的患者中，随后连续的每月一次的单一疗法导致在第24周时的+0.3字母对比利用拮抗剂A和的联合治疗的连续的每月一次的联合治疗后的+3.4字母的增益。在第4周时间点具有显著视力增益(≥15-ETDRS字母)的患者中，连续的每月一次的单一疗法导致第24周时的+0.2字母的增益对比利用拮抗剂A和的连续的每月一次的联合治疗后+2.0-字母的增益。
在具有视力减退的患者中，与单一疗法组中的47％的患者相比，联合治疗组中的24％的患者具有相对于基线增加的视网膜纤维沉积。在从基线至第24周时间点具有显著的视力增益((≥15-ETDRS字母)的患者中，联合治疗导致相对于单一疗法组中的0％的在治疗的最后3个月中21％的另外患者中的SHRM的完全消退，这表明该亚组中接受联合治疗的患者不具有可被OCT检测的CNV损伤，并且可能具有发展视网膜纤维化的较低风险。
本研究的结果表明，在视力减退的早期发作或抗-VEGF单一疗法后显著的视力增益后连续的每月一次的疗法导致视力稳定，然而利用拮抗剂A和的连续的每月一次的联合治疗导致视力增益。视力减退患者中双重PDGF/VEGF拮抗作用的视力益处与纤维化发展的减少有关。视力增益者中增强的视力效果与新生血管退化相关。
实施例4：拮抗剂A和雷珠单抗联合治疗导致减少的视网膜下纤维化和新生血管生长
本研究的目的是评价在实施例1中描述的2b期试验中的NVAMD患者亚组中的纤维化的严重性，所述患者经历>0ETDRS的减退并且接受(i)拮抗剂A与的组合(n＝33)或(ii)单一疗法(n＝37)。对于接受联合治疗的患者，首先施用随后在30分钟后施用拮抗剂A。
在基线和第24周进行彩色眼底照片和荧光素血管造影术(FA)。使用眼底照片和血管造影片的掩蔽型回顾分析来评价视网膜下纤维化的发展。在0-4分类量表上对纤维化进行分级。
在第24周时，相较于54％的接受单一疗法的患者的眼睛，仅27％的接受拮抗剂A和的组合的患者的眼睛在分类量表上具有两步或更多步的增加，表明纤维化恶化。在于基线时没有视网膜下纤维化的患者中，只有10％的接受拮抗剂A和联合治疗的患者发展视网膜下纤维化，然而51％的接受单一疗法的患者发展视网膜下纤维化。本研究的结果表明，利用拮抗剂A和的联合治疗减缓了新生血管性AMD患者的视网膜纤维化的发展和进展，这可能在改善的视力结果中起作用。
实施例5：与患有NVAMD并接受拮抗剂A和雷珠单抗联合治疗的患者的视敏度增益和减退相关的形态学生物标记
接受抗-VEGF单一疗法的患者的差的视敏度(VA)通常与CNV生长、视网膜下纤维化的发展和地图样萎缩有关。据假设，利用抗PDGF剂和抗-VEGF剂的联合治疗将诱导新生血管组织退化，并且减少视网膜下纤维化和RPE萎缩，从而改善NVAMD患者的VA结果。在本实施例中，在实施例1中描述的2b期试验中，在NVAMD患者中确定形态组织生物标志物变化与VA变化的关联性。
NVAMD患者接受6次(i)拮抗剂A(1.5mg)和(0.5mg)或(ii)(0.5mg)单一疗法的每月一次的玻璃体内注射。对于接受联合治疗的患者，首先施用随后在30分钟后施用拮抗剂A。在治疗的基线、第12周和第24周获得光学相干层析成像(OCT)、眼底照相(FP)和荧光素血管造影(FA)图像，并且在治疗期间在基线和每月测量VA。将图像以掩蔽方式分级以通过OCT确定视网膜下超反光材料(SHRM)，通过FA确定病变区域，以及通过FP确定视网膜下纤维化和RPE萎缩。
在第24周时，62％的相较于单一疗法组的联合治疗组的相对于基线的平均VA改善，相较于单一疗法组中仅29％的患者获得>3-ETDRS行，联合治疗组中37％的患者获得>3-ETDRS行。在获得>3ETDRS字母的患者中，相较于38.1％的接受单一疗法的患者，SHRM在53.8％的接受联合治疗的患者中得以分辨。只有9％的接受联合治疗的患者的VA减退(≥1-ETDRS)，然而21.5％的接受单一疗法的患者的VA减退。在这些视敏度减退的患者中，相较于42.5％的接受单一疗法的患者，15％的接受联合治疗的患者经历新生血管形成的生长。
在表现出VA减退(≥0-ETDRS字母的减退)的患者中，21％的接受联合治疗的患者发展视网膜下纤维化，然而51％的接受单一疗法的患者发展视网膜下纤维化。相较于20.8％的接受单一疗法的患者，RPE萎缩在15.8％的接受联合治疗的患者中发展。本研究的结果表明，接受拮抗剂A和联合治疗的患者中增强的VA结果与SHRM的分辨和视网膜下纤维化的减少的形成、新生血管组织生长和RPE萎缩的相关。
实施例6：VEGF和PDGF的组合靶向逆转新血管形成和预防纤维化
两项研究评估了(Regeneron，Tarrytown，NY)单一疗法、拮抗剂A单一疗法和拮抗剂A/联合治疗的抗血管生成和抗纤维化作用。
发育性视网膜血管生成研究
一项研究评价了拮抗剂A单一疗法、单一疗法和/拮抗剂A联合治疗在小鼠的发育性视网膜血管生成过程中的作用。在出生后第5天对新生BalbC小鼠幼崽进行拮抗剂A(3.75μg)、(1.25μg)或拮抗剂A(3.75μg)和(1.25μg)的单一0.5μl玻璃体内注射。每只动物对另一只眼施用媒介物对照。6天后收集视网膜，然后对内皮标志物CD31和血管周围标志物NG2和αSMA进行染色。通过共聚焦显微镜定量深丛新生血管形成。将每个处理的视网膜相对其媒介物对照眼的深丛形成的阻断程度分级(图12A-F)。拮抗剂单一疗法和单一疗法产生深丛的部分阻断(图12B，12D)，但用拮抗剂A和联合治疗产生更多的阻断(图12F)。
拮抗剂A单一疗法或单一疗法对视网膜中深丛层的发展产生最小的抗血管生成作用，而它们的组合相较于用媒介物对照处理的每一只对侧眼在20％的视网膜中产生部分阻断以及在80％的视网膜产生完全阻断(图13)。
相较于拮抗剂A单一疗法或Eylea单一疗法，拮抗剂A和联合治疗还抑制深丛中的血管生长(图14A-F)。该数据显示深丛出芽的较高放大率。
肿瘤血管生成研究
为了评估细胞成分和对纤维化的影响，将具有皮下结肠癌异种移植物的nu/nu小鼠(将50:50基质胶中的100万个HT116人结肠癌细胞植入小鼠的右侧和左侧腹，并使其生长至～200mm3)随机分为四组：媒介物组，其接受每周两次的媒介物的腹膜内注射；拮抗剂A组，其接受每周两次的6.25mg/kg拮抗剂A的腹膜内注射；Eylea组，其接受每周两次的2.5mg/kg的腹膜内注射；和联合治疗组，其接受每周两次的6.25mg/kg拮抗剂A和2.5mg/kg的腹膜内注射。10天后收集肿瘤。利用马森三色法对组织的作为血管生成和纤维化的标志物的CD31、结蛋白、αSMA进行染色，并使用共焦和光学显微镜进行检查。
对于每组中的动物数量，给药开始时的平均肿瘤体积显示在表16中。
表16-给药开始时的肿瘤体积和动物数量
组 n
媒介物 198 7
Eylea 168 7
拮抗剂A 163 7
联合治疗 181 8
在各组中治疗10天后，媒介物、拮抗剂A、或拮抗剂A和的施用对肿瘤体积(以mm3表示)的作用示于图15A-D中，每组的平均结果示于图16中。在每组中治疗10天后施用对肿瘤体积的作用(以相对于治疗前的倍数表示)示于图17A-D中，每组的平均结果示于图18中。治疗10天后每组的肿瘤外观示于图19中。联合治疗组中的肿瘤较小，并且外观较少血色。
媒介物、拮抗剂A、或拮抗剂A和的施用对每组中的肿瘤微环境的作用示于图20A-B中。通过免疫组织化学(IHC)评分测定的作用示于图20A中。组织学和免疫组织学染色由盲测者(标度0-3)对肿瘤间质内染色进行评分。坏死或相邻的正常区域通过苏木精和伊红染色(H&E)鉴定和排除。通过肿瘤生长确定的作用示于图20B中。类似于发育性视网膜血管生成研究的结果，肿瘤血管生成研究的结果显示拮抗剂A与的组合显著减小肿瘤体积(-47±5％，P＝0.008)，并且对肿瘤微环境内的血管增生、血管周细胞增殖和纤维化具有最显著的作用。
结论
这些结果突出了双重PDGF/VEGF抑制在具有病理性血管生成的疾病中的益处。相对于单一疗法，组合拮抗剂A与不仅提供了对血管生成出芽的更强的抑制，而且还减少了血管周围细胞积聚和纤维化。
实施例7：PDGF/VEGF在治疗抗-VEGF单一疗法抗性新生血管性年龄相关性黄斑变性(NVAMD)中的双重拮抗之前的PDGF抑制
在实施例1中描述的2b期对照研究中，相较于单一疗法抗-VEGF，已显示VEGF/PDGF的双重抑制增强NVAMD患者的视力结果。抗-VEGF治疗可以是相关的PDGF(周细胞的存活因子)的上调。新血管内皮细胞的周细胞覆盖可被设想作为病理性新血管形成(NV)中抗-VEGF抗性的潜在机制。抗-VEGF疗法被认为上调PDGF。在双重PDGF/VEGF联合治疗之前施用单一疗法抗PDGF可剥离NV的周细胞组分，从而增加NV内皮细胞的后续抗-VEGF敏感性并抵抗预期的PDGF上调。在具有次最佳抗-VEGF单一疗法反应的NVAMD患者亚组中研究该潜在作用。
30名NVAMD患者(n＝3未接受过治疗的，n＝27具有先前的抗-VEGF治疗的)被纳入正在进行的开放标记中心凹纤维化研究中。基于具有持久和/或复发性黄斑液但对于先前的抗-VEGF单一疗法无视敏度(VA)改善的患者，将27名先前具有抗-VEGF单一疗法(平均25次先前玻璃体内治疗/患者)的患者判断为“次最佳抗-VEGF应答者”或“抗-VEGF次最佳应答者”。次最佳抗-VEGF应答者的平均年龄为80岁。对于次最佳抗-VEGF应答者，基线VA是55ETDRS字母，其中次最佳抗-VEGF应答者的平均中心亚层厚度为327微米，抗-VEGF治疗的平均数为25，且对于每个患者，在进入本研究之前的最后三次抗-VEGF单一疗法治疗之间的间隔对于约89％的患者少于6周。
在27个次最佳抗-VEGF应答者当中，在施用利用拮抗剂A(1.5mg/眼)和(1.25mg/眼)的联合治疗之前约24小时，对10名患者施用拮抗剂A(1.5mg/眼)或(2mg/眼)(“预处理组”)。对剩余的17名患者施用利用拮抗剂A(1.5mg/眼)和(1.25mg/眼)或(2mg/眼)(“无预治疗组”)的联合治疗，而不用拮抗剂A进行约24小时的预治疗。
对于预治疗组中的联合治疗，在施用拮抗剂A后的同一天，以及在因拮抗剂A的施用而产生的眼内压(IOP)恢复到可接受的限度后，施用或
对于无预治疗组中的联合治疗，在施用或后约6-48小时施用拮抗剂A。
对于27个次最佳抗-VEGF应答者，在3次每月一次的负荷剂量的联合治疗后评价视力结果。预治疗组和无预治疗组中的患者的基线视敏度(VA)分别为52.3和56.8ETDRS字母。
在3次拮抗剂A和抗-VEGF联合治疗负荷剂量后3个月，在未接受过治疗的3名患者中，视敏度平均提高了+17.6-ETDRS字母。在施用利用拮抗剂A(1.5mg/眼)和(1.25mg/眼)或(2mg/眼)的联合治疗之前约24小时对未接受过治疗的患者之一施用拮抗剂A(1.5mg/眼)(“预治疗组”)。对两名未接受过治疗的患者施用利用拮抗剂A(1.5mg/眼)和(1.25mg/眼)或(2mg/眼)的联合治疗(“无预治疗组”)，而不用拮抗剂A进行约24小时预治疗。
在3次拮抗剂A和抗-VEGF联合治疗负荷剂量的最后一次后的一个月，显示视敏度在27名次最佳抗-VEGF应答者中平均改善+7.1ETDRS字母。然而，预治疗组的10名患者获得平均+11.1ETDRS，然而无预治疗组的17名患者在3个月时获得平均仅+4.7ETDRS字母。
在PDGF/VEGF的双重拮抗之前的PDGF抑制可通过增强NV组织的周细胞剥离来增强内皮细胞对抗-VEGF作用的敏感性，并且可在对抗-VEGF单一疗法具有抗性的NVAMD患者的治疗中优化对抗-VEGF诱导的PDGF上调的阻断。
实施例8：在联合治疗的6次每月一次的负荷剂量后，PDGF/VEGF在治疗对抗-VEGF单一疗法具有抗性的新生血管年龄相关性黄斑变性(NVAMD)中的双重拮抗作用
在实施例7中描述的27名次最佳抗-VEGF应答者当中，其中在施用利用拮抗剂A(1.5mg/眼)和(1.25mg/眼)或(2mg/眼)的联合治疗之前约24小时向10名患者施用拮抗剂A(1.5mg/眼)(“预治疗组”)，以及对17名患者施用利用拮抗剂A(1.5mg/眼)和(1.25mg/眼)或(2mg/眼)的联合治疗而不用拮抗剂A预治疗约24小时(“无预治疗组”)，在6次每月一次的负荷剂量的联合治疗后评价视力结果。
在6次拮抗剂A和抗-VEGF联合治疗负荷剂量中的最后一次后的一个月，显示视力在27名次最佳抗-VEGF应答者中改善了平均+8.9ETDRS字母。然而，预治疗组的10名患者获得平均+16.5ETDRS(其中10％具有≥0至<5ETDRS字母的增益，20％具有≥5至<10ETDRS字母的增益，40％具有≥10至<15ETDRS字母的增益，30％具有≥15ETDRS字母的增益)(图21A)，然而无预治疗组的17名患者在7个月时获得平均仅+4.4ETDRS字母(其中18％具有>0ETDRS字母的减退，53％具有≥0至<5ETDRS字母的增益，12％具有≥5至<10ETDRS字母的增益，12％具有≥10至<15ETDRS字母的增益，6％具有≥15ETDRS字母的增益)(图21B)。
在利用拮抗剂A和或的联合治疗开始之前约24小时施用拮抗剂A单一疗法，在次最佳抗-VEGF应答者中提供比对次最佳抗-VEGF应答者施用无约24小时的单一疗法预治疗的联合治疗更好的视力结果。
通过引用并入
本说明书中公开的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独出版物或专利申请具体地和单独地表示为通过引用并入。
序列表
<110> 奥普索特克公司
<120> 用于治疗或预防眼科病的方法
<130> OPHT-021/01WO 315137-2368
<150> US 62/155,289
<151> 2015-04-30
<150> US 62/102,794
<151> 2015-01-13
<150> US 62/101,695
<151> 2015-01-09
<150> US 62/101,683
<151> 2015-01-09
<150> US 62/036,064
<151> 2014-08-11
<150> US 62/036,062
<151> 2014-08-11
<150> US 62/036,061
<151> 2014-08-11
<160> 98
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成抗-PDGF适体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 可用通过氨基甲酸酯键联共价附接于赖氨酸残基的2个氨基的2个20 kD聚乙二醇聚合物链修饰
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 可用通过酰胺键共价附接于聚乙二醇聚合物链的双功能α-羟基-ω-氨基接头修饰
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(10)
<223> 可通过六乙二醇部分经由磷酸二酯键联连接的
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(22)
<223> 可通过六乙二醇部分经由磷酸二酯键联连接的
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(27)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> 可以是反向定向的T (3'-3'-连接的)
<400> 1
caggcuacgc gtagagcauc atgatccugt 30
<210> 2
<211> 2137
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
ccctgcctgc ctccctgcgc acccgcagcc tcccccgctg cctccctagg gctcccctcc 60
ggccgccagc gcccattttt cattccctag atagagatac tttgcgcgca cacacataca 120
tacgcgcgca aaaaggaaaa aaaaaaaaaa aagcccaccc tccagcctcg ctgcaaagag 180
aaaaccggag cagccgcagc tcgcagctcg cagcccgcag cccgcagagg acgcccagag 240
cggcgagcgg gcgggcagac ggaccgacgg actcgcgccg cgtccacctg tcggccgggc 300
ccagccgagc gcgcagcggg cacgccgcgc gcgcggagca gccgtgcccg ccgcccgggc 360
ccgccgccag ggcgcacacg ctcccgcccc cctacccggc ccgggcggga gtttgcacct 420
ctccctgccc gggtgctcga gctgccgttg caaagccaac tttggaaaaa gttttttggg 480
ggagacttgg gccttgaggt gcccagctcc gcgctttccg attttggggg cctttccaga 540
aaatgttgca aaaaagctaa gccggcgggc agaggaaaac gcctgtagcc ggcgagtgaa 600
gacgaaccat cgactgccgt gttccttttc ctcttggagg ttggagtccc ctgggcgccc 660
ccacacggct agacgcctcg gctggttcgc gacgcagccc cccggccgtg gatgctgcac 720
tcgggctcgg gatccgccca ggtagcggcc tcggacccag gtcctgcgcc caggtcctcc 780
cctgcccccc agcgacggag ccggggccgg gggcggcggc gccgggggca tgcgggtgag 840
ccgcggctgc agaggcctga gcgcctgatc gccgcggacc cgagccgagc ccacccccct 900
ccccagcccc ccaccctggc cgcgggggcg gcgcgctcga tctacgcgtt cggggccccg 960
cggggccggg cccggagtcg gcatgaatcg ctgctgggcg ctcttcctgt ctctctgctg 1020
ctacctgcgt ctggtcagcg ccgaggggga ccccattccc gaggagcttt atgagatgct 1080
gagtgaccac tcgatccgct cctttgatga tctccaacgc ctgctgcacg gagaccccgg 1140
agaggaagat ggggccgagt tggacctgaa catgacccgc tcccactctg gaggcgagct 1200
ggagagcttg gctcgtggaa gaaggagcct gggttccctg accattgctg agccggccat 1260
gatcgccgag tgcaagacgc gcaccgaggt gttcgagatc tcccggcgcc tcatagaccg 1320
caccaacgcc aacttcctgg tgtggccgcc ctgtgtggag gtgcagcgct gctccggctg 1380
ctgcaacaac cgcaacgtgc agtgccgccc cacccaggtg cagctgcgac ctgtccaggt 1440
gagaaagatc gagattgtgc ggaagaagcc aatctttaag aaggccacgg tgacgctgga 1500
agaccacctg gcatgcaagt gtgagacagt ggcagctgca cggcctgtga cccgaagccc 1560
ggggggttcc caggagcagc gagccaaaac gccccaaact cgggtgacca ttcggacggt 1620
gcgagtccgc cggcccccca agggcaagca ccggaaattc aagcacacgc atgacaagac 1680
ggcactgaag gagacccttg gagcctaggg gcatcggcag gagagtgtgt gggcagggtt 1740
atttaatatg gtatttgctg tattgccccc atggggcctt ggagtagata atattgtttc 1800
cctcgtccgt ctgtctcgat gcctgattcg gacggccaat ggtgcctccc ccacccctcc 1860
acgtgtccgt ccacccttcc atcagcgggt ctcctcccag cggcctccgg ctcttgccca 1920
gcagctcaag aagaaaaaga aggactgaac tccatcgcca tcttcttccc ttaactccaa 1980
gaacttggga taagagtgtg agagagactg atggggtcgc tctttggggg aaacgggttc 2040
cttcccctgc acctggcctg ggccacacct gagcgctgtg gactgtcctg aggagccctg 2100
aggacctctc agcatagcct gcctgatccc tgaaccc 2137
<210> 3
<211> 241
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met Asn Arg Cys Trp Ala Leu Phe Leu Ser Leu Cys Cys Tyr Leu Arg
1 5 10 15
Leu Val Ser Ala Glu Gly Asp Pro Ile Pro Glu Glu Leu Tyr Glu Met
20 25 30
Leu Ser Asp His Ser Ile Arg Ser Phe Asp Asp Leu Gln Arg Leu Leu
35 40 45
His Gly Asp Pro Gly Glu Glu Asp Gly Ala Glu Leu Asp Leu Asn Met
50 55 60
Thr Arg Ser His Ser Gly Gly Glu Leu Glu Ser Leu Ala Arg Gly Arg
65 70 75 80
Arg Ser Leu Gly Ser Leu Thr Ile Ala Glu Pro Ala Met Ile Ala Glu
85 90 95
Cys Lys Thr Arg Thr Glu Val Phe Glu Ile Ser Arg Arg Leu Ile Asp
100 105 110
Arg Thr Asn Ala Asn Phe Leu Val Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Gln
115 120 125
Arg Cys Ser Gly Cys Cys Asn Asn Arg Asn Val Gln Cys Arg Pro Thr
130 135 140
Gln Val Gln Leu Arg Pro Val Gln Val Arg Lys Ile Glu Ile Val Arg
145 150 155 160
Lys Lys Pro Ile Phe Lys Lys Ala Thr Val Thr Leu Glu Asp His Leu
165 170 175
Ala Cys Lys Cys Glu Thr Val Ala Ala Ala Arg Pro Val Thr Arg Ser
180 185 190
Pro Gly Gly Ser Gln Glu Gln Arg Ala Lys Thr Pro Gln Thr Arg Val
195 200 205
Thr Ile Arg Thr Val Arg Val Arg Arg Pro Pro Lys Gly Lys His Arg
210 215 220
Lys Phe Lys His Thr His Asp Lys Thr Ala Leu Lys Glu Thr Leu Gly
225 230 235 240
Ala
<210> 4
<211> 2305
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
ttcttggggc tgatgtccgc aaatatgcag aattaccggc cgggtcgctc ctgaagccag 60
cgcggggagc gagcgcggcg gcggccagca ccgggaacgc accgaggaag aagcccagcc 120
cccgccctcc gccccttccg tccccacccc ctacccggcg gcccaggagg ctccccggct 180
gcggcgcgca ctccctgttt ctcctcctcc tggctggcgc tgcctgcctc tccgcactca 240
ctgctcgccg ggcgccgtcc gccagctccg tgctccccgc gccaccctcc tccgggccgc 300
gctccctaag ggatggtact gaatttcgcc gccacaggag accggctgga gcgcccgccc 360
cgcgcctcgc ctctcctccg agcagccagc gcctcgggac gcgatgagga ccttggcttg 420
cctgctgctc ctcggctgcg gatacctcgc ccatgttctg gccgaggaag ccgagatccc 480
ccgcgaggtg atcgagaggc tggcccgcag tcagatccac agcatccggg acctccagcg 540
actcctggag atagactccg tagggagtga ggattctttg gacaccagcc tgagagctca 600
cggggtccac gccactaagc atgtgcccga gaagcggccc ctgcccattc ggaggaagag 660
aagcatcgag gaagctgtcc ccgctgtctg caagaccagg acggtcattt acgagattcc 720
tcggagtcag gtcgacccca cgtccgccaa cttcctgatc tggcccccgt gcgtggaggt 780
gaaacgctgc accggctgct gcaacacgag cagtgtcaag tgccagccct cccgcgtcca 840
ccaccgcagc gtcaaggtgg ccaaggtgga atacgtcagg aagaagccaa aattaaaaga 900
agtccaggtg aggttagagg agcatttgga gtgcgcctgc gcgaccacaa gcctgaatcc 960
ggattatcgg gaagaggaca cggatgtgag gtgaggatga gccgcagccc tttcctggga 1020
catggatgta catggcgtgt tacattcctg aacctactat gtacggtgct ttattgccag 1080
tgtgcggtct ttgttctcct ccgtgaaaaa ctgtgtccga gaacactcgg gagaacaaag 1140
agacagtgca catttgttta atgtgacatc aaagcaagta ttgtagcact cggtgaagca 1200
gtaagaagct tccttgtcaa aaagagagag agagagagag agagagaaaa caaaaccaca 1260
aatgacaaaa acaaaacgga ctcacaaaaa tatctaaact cgatgagatg gagggtcgcc 1320
ccgtgggatg gaagtgcaga ggtctcagca gactggattt ctgtccgggt ggtcacaggt 1380
gcttttttgc cgaggatgca gagcctgctt tgggaacgac tccagagggg tgctggtggg 1440
ctctgcaggg cccgcaggaa gcaggaatgt cttggaaacc gccacgcgaa ctttagaaac 1500
cacacctcct cgctgtagta tttaagccca tacagaaacc ttcctgagag ccttaagtgg 1560
tttttttttt tgtttttgtt ttgttttttt tttttttgtt tttttttttt tttttttttt 1620
ttacaccata aagtgattat taagcttcct tttactcttt ggctagcttt tttttttttt 1680
tttttttttt ttttttttaa ttatctcttg gatgacattt acaccgataa cacacaggct 1740
gctgtaactg tcaggacagt gcgacggtat ttttcctagc aagatgcaaa ctaatgagat 1800
gtattaaaat aaacatggta tacctaccta tgcatcattt cctaaatgtt tctggctttg 1860
tgtttctccc ttaccctgct ttatttgtta atttaagcca ttttgaaaga actatgcgtc 1920
aaccaatcgt acgccgtccc tgcggcacct gccccagagc ccgtttgtgg ctgagtgaca 1980
acttgttccc cgcagtgcac acctagaatg ctgtgttccc acgcggcacg tgagatgcat 2040
tgccgcttct gtctgtgttg ttggtgtgcc ctggtgccgt ggtggcggtc actccctctg 2100
ctgccagtgt ttggacagaa cccaaattct ttatttttgg taagatattg tgctttacct 2160
gtattaacag aaatgtgtgt gtgtggtttg tttttttgta aaggtgaagt ttgtatgttt 2220
acctaatatt acctgttttg tatacctgag agcctgctat gttcttcttt tgttgatcca 2280
aaattaaaaa aaaaatacca ccaac 2305
<210> 5
<211> 196
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Met Arg Thr Leu Ala Cys Leu Leu Leu Leu Gly Cys Gly Tyr Leu Ala
1 5 10 15
His Val Leu Ala Glu Glu Ala Glu Ile Pro Arg Glu Val Ile Glu Arg
20 25 30
Leu Ala Arg Ser Gln Ile His Ser Ile Arg Asp Leu Gln Arg Leu Leu
35 40 45
Glu Ile Asp Ser Val Gly Ser Glu Asp Ser Leu Asp Thr Ser Leu Arg
50 55 60
Ala His Gly Val His Ala Thr Lys His Val Pro Glu Lys Arg Pro Leu
65 70 75 80
Pro Ile Arg Arg Lys Arg Ser Ile Glu Glu Ala Val Pro Ala Val Cys
85 90 95
Lys Thr Arg Thr Val Ile Tyr Glu Ile Pro Arg Ser Gln Val Asp Pro
100 105 110
Thr Ser Ala Asn Phe Leu Ile Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Lys Arg
115 120 125
Cys Thr Gly Cys Cys Asn Thr Ser Ser Val Lys Cys Gln Pro Ser Arg
130 135 140
Val His His Arg Ser Val Lys Val Ala Lys Val Glu Tyr Val Arg Lys
145 150 155 160
Lys Pro Lys Leu Lys Glu Val Gln Val Arg Leu Glu Glu His Leu Glu
165 170 175
Cys Ala Cys Ala Thr Thr Ser Leu Asn Pro Asp Tyr Arg Glu Glu Asp
180 185 190
Thr Asp Val Arg
195
<210> 6
<211> 3018
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
gcccggagag ccgcatctat tggcagcttt gttattgatc agaaactgct cgccgccgac 60
ttggcttcca gtctggctgc gggcaaccct tgagttttcg cctctgtcct gtcccccgaa 120
ctgacaggtg ctcccagcaa cttgctgggg acttctcgcc gctcccccgc gtccccaccc 180
cctcattcct ccctcgcctt cacccccacc cccaccactt cgccacagct caggatttgt 240
ttaaaccttg ggaaactggt tcaggtccag gttttgcttt gatccttttc aaaaactgga 300
gacacagaag agggctctag gaaaaagttt tggatgggat tatgtggaaa ctaccctgcg 360
attctctgct gccagagcag gctcggcgct tccaccccag tgcagccttc ccctggcggt 420
ggtgaaagag actcgggagt cgctgcttcc aaagtgcccg ccgtgagtga gctctcaccc 480
cagtcagcca aatgagcctc ttcgggcttc tcctgctgac atctgccctg gccggccaga 540
gacaggggac tcaggcggaa tccaacctga gtagtaaatt ccagttttcc agcaacaagg 600
aacagaacgg agtacaagat cctcagcatg agagaattat tactgtgtct actaatggaa 660
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Arg Cys Asp Cys Ile Cys Ser Ser Arg Pro Pro Arg
355 360
<210> 12
<211> 6574
<212> DNA
<213> 智人
<400> 12
aagagcaaaa agcgaaggcg caatctggac actgggagat tcggagcgca gggagtttga 60
gagaaacttt tattttgaag agaccaaggt tgaggggggg cttatttcct gacagctatt 120
tacttagagc aaatgattag ttttagaagg atggactata acattgaatc aattacaaaa 180
cgcggttttt gagcccatta ctgttggagc tacagggaga gaaacagagg aggagactgc 240
aagagatcat tggaggccgt gggcacgctc tttactccat gtgtgggaca ttcattgcgg 300
aataacatcg gaggagaagt ttcccagagc tatggggact tcccatccgg cgttcctggt 360
cttaggctgt cttctcacag ggctgagcct aatcctctgc cagctttcat taccctctat 420
ccttccaaat gaaaatgaaa aggttgtgca gctgaattca tccttttctc tgagatgctt 480
tggggagagt gaagtgagct ggcagtaccc catgtctgaa gaagagagct ccgatgtgga 540
aatcagaaat gaagaaaaca acagcggcct ttttgtgacg gtcttggaag tgagcagtgc 600
ctcggcggcc cacacagggt tgtacacttg ctattacaac cacactcaga cagaagagaa 660
tgagcttgaa ggcaggcaca tttacatcta tgtgccagac ccagatgtag cctttgtacc 720
tctaggaatg acggattatt tagtcatcgt ggaggatgat gattctgcca ttataccttg 780
tcgcacaact gatcccgaga ctcctgtaac cttacacaac agtgaggggg tggtacctgc 840
ctcctacgac agcagacagg gctttaatgg gaccttcact gtagggccct atatctgtga 900
ggccaccgtc aaaggaaaga agttccagac catcccattt aatgtttatg ctttaaaagc 960
aacatcagag ctggatctag aaatggaagc tcttaaaacc gtgtataagt caggggaaac 1020
gattgtggtc acctgtgctg tttttaacaa tgaggtggtt gaccttcaat ggacttaccc 1080
tggagaagtg aaaggcaaag gcatcacaat gctggaagaa atcaaagtcc catccatcaa 1140
attggtgtac actttgacgg tccccgaggc cacggtgaaa gacagtggag attacgaatg 1200
tgctgcccgc caggctacca gggaggtcaa agaaatgaag aaagtcacta tttctgtcca 1260
tgagaaaggt ttcattgaaa tcaaacccac cttcagccag ttggaagctg tcaacctgca 1320
tgaagtcaaa cattttgttg tagaggtgcg ggcctaccca cctcccagga tatcctggct 1380
gaaaaacaat ctgactctga ttgaaaatct cactgagatc accactgatg tggaaaagat 1440
tcaggaaata aggtatcgaa gcaaattaaa gctgatccgt gctaaggaag aagacagtgg 1500
ccattatact attgtagctc aaaatgaaga tgctgtgaag agctatactt ttgaactgtt 1560
aactcaagtt ccttcatcca ttctggactt ggtcgatgat caccatggct caactggggg 1620
acagacggtg aggtgcacag ctgaaggcac gccgcttcct gatattgagt ggatgatatg 1680
caaagatatt aagaaatgta ataatgaaac ttcctggact attttggcca acaatgtctc 1740
aaacatcatc acggagatcc actcccgaga caggagtacc gtggagggcc gtgtgacttt 1800
cgccaaagtg gaggagacca tcgccgtgcg atgcctggct aagaatctcc ttggagctga 1860
gaaccgagag ctgaagctgg tggctcccac cctgcgttct gaactcacgg tggctgctgc 1920
agtcctggtg ctgttggtga ttgtgatcat ctcacttatt gtcctggttg tcatttggaa 1980
acagaaaccg aggtatgaaa ttcgctggag ggtcattgaa tcaatcagcc cagatggaca 2040
tgaatatatt tatgtggacc cgatgcagct gccttatgac tcaagatggg agtttccaag 2100
agatggacta gtgcttggtc gggtcttggg gtctggagcg tttgggaagg tggttgaagg 2160
aacagcctat ggattaagcc ggtcccaacc tgtcatgaaa gttgcagtga agatgctaaa 2220
acccacggcc agatccagtg aaaaacaagc tctcatgtct gaactgaaga taatgactca 2280
cctggggcca catttgaaca ttgtaaactt gctgggagcc tgcaccaagt caggccccat 2340
ttacatcatc acagagtatt gcttctatgg agatttggtc aactatttgc ataagaatag 2400
ggatagcttc ctgagccacc acccagagaa gccaaagaaa gagctggata tctttggatt 2460
gaaccctgct gatgaaagca cacggagcta tgttatttta tcttttgaaa acaatggtga 2520
ctacatggac atgaagcagg ctgatactac acagtatgtc cccatgctag aaaggaaaga 2580
ggtttctaaa tattccgaca tccagagatc actctatgat cgtccagcct catataagaa 2640
gaaatctatg ttagactcag aagtcaaaaa cctcctttca gatgataact cagaaggcct 2700
tactttattg gatttgttga gcttcaccta tcaagttgcc cgaggaatgg agtttttggc 2760
ttcaaaaaat tgtgtccacc gtgatctggc tgctcgcaac gtcctcctgg cacaaggaaa 2820
aattgtgaag atctgtgact ttggcctggc cagagacatc atgcatgatt cgaactatgt 2880
gtcgaaaggc agtacctttc tgcccgtgaa gtggatggct cctgagagca tctttgacaa 2940
cctctacacc acactgagtg atgtctggtc ttatggcatt ctgctctggg agatcttttc 3000
ccttggtggc accccttacc ccggcatgat ggtggattct actttctaca ataagatcaa 3060
gagtgggtac cggatggcca agcctgacca cgctaccagt gaagtctacg agatcatggt 3120
gaaatgctgg aacagtgagc cggagaagag accctccttt taccacctga gtgagattgt 3180
ggagaatctg ctgcctggac aatataaaaa gagttatgaa aaaattcacc tggacttcct 3240
gaagagtgac catcctgctg tggcacgcat gcgtgtggac tcagacaatg catacattgg 3300
tgtcacctac aaaaacgagg aagacaagct gaaggactgg gagggtggtc tggatgagca 3360
gagactgagc gctgacagtg gctacatcat tcctctgcct gacattgacc ctgtccctga 3420
ggaggaggac ctgggcaaga ggaacagaca cagctcgcag acctctgaag agagtgccat 3480
tgagacgggt tccagcagtt ccaccttcat caagagagag gacgagacca ttgaagacat 3540
cgacatgatg gatgacatcg gcatagactc ttcagacctg gtggaagaca gcttcctgta 3600
actggcggat tcgaggggtt ccttccactt ctggggccac ctctggatcc cgttcagaaa 3660
accactttat tgcaatgcag aggttgagag gaggacttgg ttgatgttta aagagaagtt 3720
cccagccaag ggcctcgggg agcgttctaa atatgaatga atgggatatt ttgaaatgaa 3780
ctttgtcagt gttgcctctt gcaatgcctc agtagcatct cagtggtgtg tgaagtttgg 3840
agatagatgg ataagggaat aataggccac agaaggtgaa ctttgtgctt caaggacatt 3900
ggtgagagtc caacagacac aatttatact gcgacagaac ttcagcattg taattatgta 3960
aataactcta accaaggctg tgtttagatt gtattaacta tcttctttgg acttctgaag 4020
agaccactca atccatccat gtacttccct cttgaaacct gatgtcagct gctgttgaac 4080
tttttaaaga agtgcatgaa aaaccatttt tgaaccttaa aaggtactgg tactatagca 4140
ttttgctatc ttttttagtg ttaaagagat aaagaataat aattaaccaa ccttgtttaa 4200
tagatttggg tcatttagaa gcctgacaac tcattttcat attgtaatct atgtttataa 4260
tactactact gttatcagta atgctaaatg tgtaataatg taacatgatt tccctccaga 4320
gaaagcacaa tttaaaacaa tccttactaa gtaggtgatg agtttgacag tttttgacat 4380
ttatattaaa taacatgttt ctctataaag tatggtaata gctttagtga attaaattta 4440
gttgagcata gagaacaaag taaaagtagt gttgtccagg aagtcagaat ttttaactgt 4500
actgaatagg ttccccaatc catcgtatta aaaaacaatt aactgccctc tgaaataatg 4560
ggattagaaa caaacaaaac tcttaagtcc taaaagttct caatgtagag gcataaacct 4620
gtgctgaaca taacttctca tgtatattac ccaatggaaa atataatgat cagcaaaaag 4680
actggatttg cagaagtttt tttttttttt ttcttcatgc ctgatgaaag ctttggcgac 4740
cccaatatat gtattttttg aatctatgaa cctgaaaagg gtcagaagga tgcccagaca 4800
tcagcctcct tctttcaccc cttaccccaa agagaaagag tttgaaactc gagaccataa 4860
agatattctt tagtggaggc tggatgtgca ttagcctgga tcctcagttc tcaaatgtgt 4920
gtggcagcca ggatgactag atcctgggtt tccatccttg agattctgaa gtatgaagtc 4980
tgagggaaac cagagtctgt atttttctaa actccctggc tgttctgatc ggccagtttt 5040
cggaaacact gacttaggtt tcaggaagtt gccatgggaa acaaataatt tgaactttgg 5100
aacagggttg gcattcaacc acgcaggaag cctactattt aaatccttgg cttcaggtta 5160
gtgacattta atgccatcta gctagcaatt gcgaccttaa tttaactttc cagtcttagc 5220
tgaggctgag aaagctaaag tttggttttg acaggttttc caaaagtaaa gatgctactt 5280
cccactgtat gggggagatt gaactttccc cgtctcccgt cttctgcctc ccactccata 5340
ccccgccaag gaaaggcatg tacaaaaatt atgcaattca gtgttccaag tctctgtgta 5400
accagctcag tgttttggtg gaaaaaacat tttaagtttt actgataatt tgaggttaga 5460
tgggaggatg aattgtcaca tctatccaca ctgtcaaaca ggttggtgtg ggttcattgg 5520
cattctttgc aatactgctt aattgctgat accatatgaa tgaaacatgg gctgtgatta 5580
ctgcaatcac tgtgctatcg gcagatgatg ctttggaaga tgcagaagca ataataaagt 5640
acttgactac ctactggtgt aatctcaatg caagccccaa ctttcttatc caactttttc 5700
atagtaagtg cgaagactga gccagattgg ccaattaaaa acgaaaacct gactaggttc 5760
tgtagagcca attagacttg aaatacgttt gtgtttctag aatcacagct caagcattct 5820
gtttatcgct cactctccct tgtacagcct tattttgttg gtgctttgca ttttgatatt 5880
gctgtgagcc ttgcatgaca tcatgaggcc ggatgaaact tctcagtcca gcagtttcca 5940
gtcctaacaa atgctcccac ctgaatttgt atatgactgc atttgtgtgt gtgtgtgtgt 6000
tttcagcaaa ttccagattt gtttcctttt ggcctcctgc aaagtctcca gaagaaaatt 6060
tgccaatctt tcctactttc tatttttatg atgacaatca aagccggcct gagaaacact 6120
atttgtgact ttttaaacga ttagtgatgt ccttaaaatg tggtctgcca atctgtacaa 6180
aatggtccta tttttgtgaa gagggacata agataaaatg atgttataca tcaatatgta 6240
tatatgtatt tctatataga cttggagaat actgccaaaa catttatgac aagctgtatc 6300
actgccttcg tttatatttt tttaactgtg ataatcccca caggcacatt aactgttgca 6360
cttttgaatg tccaaaattt atattttaga aataataaaa agaaagatac ttacatgttc 6420
ccaaaacaat ggtgtggtga atgtgtgaga aaaactaact tgatagggtc taccaataca 6480
aaatgtatta cgaatgcccc tgttcatgtt tttgttttaa aacgtgtaaa tgaagatctt 6540
tatatttcaa taaatgatat ataatttaaa gtta 6574
<210> 13
<211> 1089
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Met Gly Thr Ser His Pro Ala Phe Leu Val Leu Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Ile Leu Cys Gln Leu Ser Leu Pro Ser Ile Leu Pro
20 25 30
Asn Glu Asn Glu Lys Val Val Gln Leu Asn Ser Ser Phe Ser Leu Arg
35 40 45
Cys Phe Gly Glu Ser Glu Val Ser Trp Gln Tyr Pro Met Ser Glu Glu
50 55 60
Glu Ser Ser Asp Val Glu Ile Arg Asn Glu Glu Asn Asn Ser Gly Leu
65 70 75 80
Phe Val Thr Val Leu Glu Val Ser Ser Ala Ser Ala Ala His Thr Gly
85 90 95
Leu Tyr Thr Cys Tyr Tyr Asn His Thr Gln Thr Glu Glu Asn Glu Leu
100 105 110
Glu Gly Arg His Ile Tyr Ile Tyr Val Pro Asp Pro Asp Val Ala Phe
115 120 125
Val Pro Leu Gly Met Thr Asp Tyr Leu Val Ile Val Glu Asp Asp Asp
130 135 140
Ser Ala Ile Ile Pro Cys Arg Thr Thr Asp Pro Glu Thr Pro Val Thr
145 150 155 160
Leu His Asn Ser Glu Gly Val Val Pro Ala Ser Tyr Asp Ser Arg Gln
165 170 175
Gly Phe Asn Gly Thr Phe Thr Val Gly Pro Tyr Ile Cys Glu Ala Thr
180 185 190
Val Lys Gly Lys Lys Phe Gln Thr Ile Pro Phe Asn Val Tyr Ala Leu
195 200 205
Lys Ala Thr Ser Glu Leu Asp Leu Glu Met Glu Ala Leu Lys Thr Val
210 215 220
Tyr Lys Ser Gly Glu Thr Ile Val Val Thr Cys Ala Val Phe Asn Asn
225 230 235 240
Glu Val Val Asp Leu Gln Trp Thr Tyr Pro Gly Glu Val Lys Gly Lys
245 250 255
Gly Ile Thr Met Leu Glu Glu Ile Lys Val Pro Ser Ile Lys Leu Val
260 265 270
Tyr Thr Leu Thr Val Pro Glu Ala Thr Val Lys Asp Ser Gly Asp Tyr
275 280 285
Glu Cys Ala Ala Arg Gln Ala Thr Arg Glu Val Lys Glu Met Lys Lys
290 295 300
Val Thr Ile Ser Val His Glu Lys Gly Phe Ile Glu Ile Lys Pro Thr
305 310 315 320
Phe Ser Gln Leu Glu Ala Val Asn Leu His Glu Val Lys His Phe Val
325 330 335
Val Glu Val Arg Ala Tyr Pro Pro Pro Arg Ile Ser Trp Leu Lys Asn
340 345 350
Asn Leu Thr Leu Ile Glu Asn Leu Thr Glu Ile Thr Thr Asp Val Glu
355 360 365
Lys Ile Gln Glu Ile Arg Tyr Arg Ser Lys Leu Lys Leu Ile Arg Ala
370 375 380
Lys Glu Glu Asp Ser Gly His Tyr Thr Ile Val Ala Gln Asn Glu Asp
385 390 395 400
Ala Val Lys Ser Tyr Thr Phe Glu Leu Leu Thr Gln Val Pro Ser Ser
405 410 415
Ile Leu Asp Leu Val Asp Asp His His Gly Ser Thr Gly Gly Gln Thr
420 425 430
Val Arg Cys Thr Ala Glu Gly Thr Pro Leu Pro Asp Ile Glu Trp Met
435 440 445
Ile Cys Lys Asp Ile Lys Lys Cys Asn Asn Glu Thr Ser Trp Thr Ile
450 455 460
Leu Ala Asn Asn Val Ser Asn Ile Ile Thr Glu Ile His Ser Arg Asp
465 470 475 480
Arg Ser Thr Val Glu Gly Arg Val Thr Phe Ala Lys Val Glu Glu Thr
485 490 495
Ile Ala Val Arg Cys Leu Ala Lys Asn Leu Leu Gly Ala Glu Asn Arg
500 505 510
Glu Leu Lys Leu Val Ala Pro Thr Leu Arg Ser Glu Leu Thr Val Ala
515 520 525
Ala Ala Val Leu Val Leu Leu Val Ile Val Ile Ile Ser Leu Ile Val
530 535 540
Leu Val Val Ile Trp Lys Gln Lys Pro Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Arg
545 550 555 560
Val Ile Glu Ser Ile Ser Pro Asp Gly His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp
565 570 575
Pro Met Gln Leu Pro Tyr Asp Ser Arg Trp Glu Phe Pro Arg Asp Gly
580 585 590
Leu Val Leu Gly Arg Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Lys Val Val
595 600 605
Glu Gly Thr Ala Tyr Gly Leu Ser Arg Ser Gln Pro Val Met Lys Val
610 615 620
Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala
625 630 635 640
Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Thr His Leu Gly Pro His Leu Asn
645 650 655
Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys Ser Gly Pro Ile Tyr Ile
660 665 670
Ile Thr Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu Val Asn Tyr Leu His Lys
675 680 685
Asn Arg Asp Ser Phe Leu Ser His His Pro Glu Lys Pro Lys Lys Glu
690 695 700
Leu Asp Ile Phe Gly Leu Asn Pro Ala Asp Glu Ser Thr Arg Ser Tyr
705 710 715 720
Val Ile Leu Ser Phe Glu Asn Asn Gly Asp Tyr Met Asp Met Lys Gln
725 730 735
Ala Asp Thr Thr Gln Tyr Val Pro Met Leu Glu Arg Lys Glu Val Ser
740 745 750
Lys Tyr Ser Asp Ile Gln Arg Ser Leu Tyr Asp Arg Pro Ala Ser Tyr
755 760 765
Lys Lys Lys Ser Met Leu Asp Ser Glu Val Lys Asn Leu Leu Ser Asp
770 775 780
Asp Asn Ser Glu Gly Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ser Phe Thr Tyr
785 790 795 800
Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His
805 810 815
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Ala Gln Gly Lys Ile Val
820 825 830
Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Met His Asp Ser Asn
835 840 845
Tyr Val Ser Lys Gly Ser Thr Phe Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro
850 855 860
Glu Ser Ile Phe Asp Asn Leu Tyr Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser
865 870 875 880
Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr
885 890 895
Pro Gly Met Met Val Asp Ser Thr Phe Tyr Asn Lys Ile Lys Ser Gly
900 905 910
Tyr Arg Met Ala Lys Pro Asp His Ala Thr Ser Glu Val Tyr Glu Ile
915 920 925
Met Val Lys Cys Trp Asn Ser Glu Pro Glu Lys Arg Pro Ser Phe Tyr
930 935 940
His Leu Ser Glu Ile Val Glu Asn Leu Leu Pro Gly Gln Tyr Lys Lys
945 950 955 960
Ser Tyr Glu Lys Ile His Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp His Pro Ala
965 970 975
Val Ala Arg Met Arg Val Asp Ser Asp Asn Ala Tyr Ile Gly Val Thr
980 985 990
Tyr Lys Asn Glu Glu Asp Lys Leu Lys Asp Trp Glu Gly Gly Leu Asp
995 1000 1005
Glu Gln Arg Leu Ser Ala Asp Ser Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Pro
1010 1015 1020
Asp Ile Asp Pro Val Pro Glu Glu Glu Asp Leu Gly Lys Arg Asn
1025 1030 1035
Arg His Ser Ser Gln Thr Ser Glu Glu Ser Ala Ile Glu Thr Gly
1040 1045 1050
Ser Ser Ser Ser Thr Phe Ile Lys Arg Glu Asp Glu Thr Ile Glu
1055 1060 1065
Asp Ile Asp Met Met Asp Asp Ile Gly Ile Asp Ser Ser Asp Leu
1070 1075 1080
Val Glu Asp Ser Phe Leu
1085
<210> 14
<211> 5718
<212> DNA
<213> 智人
<400> 14
ctcctgaggc tgccagcagc cagcagtgac tgcccgccct atctgggacc caggatcgct 60
ctgtgagcaa cttggagcca gagaggagat caacaaggag gaggagagag ccggcccctc 120
agccctgctg cccagcagca gcctgtgctc gccctgccca acgcagacag ccagacccag 180
ggcggcccct ctggcggctc tgctcctccc gaaggatgct tggggagtga ggcgaagctg 240
ggccgctcct ctcccctaca gcagccccct tcctccatcc ctctgttctc ctgagccttc 300
aggagcctgc accagtcctg cctgtccttc tactcagctg ttacccactc tgggaccagc 360
agtctttctg ataactggga gagggcagta aggaggactt cctggagggg gtgactgtcc 420
agagcctgga actgtgccca caccagaagc catcagcagc aaggacacca tgcggcttcc 480
gggtgcgatg ccagctctgg ccctcaaagg cgagctgctg ttgctgtctc tcctgttact 540
tctggaacca cagatctctc agggcctggt cgtcacaccc ccggggccag agcttgtcct 600
caatgtctcc agcaccttcg ttctgacctg ctcgggttca gctccggtgg tgtgggaacg 660
gatgtcccag gagcccccac aggaaatggc caaggcccag gatggcacct tctccagcgt 720
gctcacactg accaacctca ctgggctaga cacgggagaa tacttttgca cccacaatga 780
ctcccgtgga ctggagaccg atgagcggaa acggctctac atctttgtgc cagatcccac 840
cgtgggcttc ctccctaatg atgccgagga actattcatc tttctcacgg aaataactga 900
gatcaccatt ccatgccgag taacagaccc acagctggtg gtgacactgc acgagaagaa 960
aggggacgtt gcactgcctg tcccctatga tcaccaacgt ggcttttctg gtatctttga 1020
ggacagaagc tacatctgca aaaccaccat tggggacagg gaggtggatt ctgatgccta 1080
ctatgtctac agactccagg tgtcatccat caacgtctct gtgaacgcag tgcagactgt 1140
ggtccgccag ggtgagaaca tcaccctcat gtgcattgtg atcgggaatg aggtggtcaa 1200
cttcgagtgg acataccccc gcaaagaaag tgggcggctg gtggagccgg tgactgactt 1260
cctcttggat atgccttacc acatccgctc catcctgcac atccccagtg ccgagttaga 1320
agactcgggg acctacacct gcaatgtgac ggagagtgtg aatgaccatc aggatgaaaa 1380
ggccatcaac atcaccgtgg ttgagagcgg ctacgtgcgg ctcctgggag aggtgggcac 1440
actacaattt gctgagctgc atcggagccg gacactgcag gtagtgttcg aggcctaccc 1500
accgcccact gtcctgtggt tcaaagacaa ccgcaccctg ggcgactcca gcgctggcga 1560
aatcgccctg tccacgcgca acgtgtcgga gacccggtat gtgtcagagc tgacactggt 1620
tcgcgtgaag gtggcagagg ctggccacta caccatgcgg gccttccatg aggatgctga 1680
ggtccagctc tccttccagc tacagatcaa tgtccctgtc cgagtgctgg agctaagtga 1740
gagccaccct gacagtgggg aacagacagt ccgctgtcgt ggccggggca tgccccagcc 1800
gaacatcatc tggtctgcct gcagagacct caaaaggtgt ccacgtgagc tgccgcccac 1860
gctgctgggg aacagttccg aagaggagag ccagctggag actaacgtga cgtactggga 1920
ggaggagcag gagtttgagg tggtgagcac actgcgtctg cagcacgtgg atcggccact 1980
gtcggtgcgc tgcacgctgc gcaacgctgt gggccaggac acgcaggagg tcatcgtggt 2040
gccacactcc ttgcccttta aggtggtggt gatctcagcc atcctggccc tggtggtgct 2100
caccatcatc tcccttatca tcctcatcat gctttggcag aagaagccac gttacgagat 2160
ccgatggaag gtgattgagt ctgtgagctc tgacggccat gagtacatct acgtggaccc 2220
catgcagctg ccctatgact ccacgtggga gctgccgcgg gaccagcttg tgctgggacg 2280
caccctcggc tctggggcct ttgggcaggt ggtggaggcc acggctcatg gcctgagcca 2340
ttctcaggcc acgatgaaag tggccgtcaa gatgcttaaa tccacagccc gcagcagtga 2400
gaagcaagcc cttatgtcgg agctgaagat catgagtcac cttgggcccc acctgaacgt 2460
ggtcaacctg ttgggggcct gcaccaaagg aggacccatc tatatcatca ctgagtactg 2520
ccgctacgga gacctggtgg actacctgca ccgcaacaaa cacaccttcc tgcagcacca 2580
ctccgacaag cgccgcccgc ccagcgcgga gctctacagc aatgctctgc ccgttgggct 2640
ccccctgccc agccatgtgt ccttgaccgg ggagagcgac ggtggctaca tggacatgag 2700
caaggacgag tcggtggact atgtgcccat gctggacatg aaaggagacg tcaaatatgc 2760
agacatcgag tcctccaact acatggcccc ttacgataac tacgttccct ctgcccctga 2820
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cccagagctg cccatgaacg agcagttcta caatgccatc aaacggggtt accgcatggc 3240
ccagcctgcc catgcctccg acgagatcta tgagatcatg cagaagtgct gggaagagaa 3300
gtttgagatt cggcccccct tctcccagct ggtgctgctt ctcgagagac tgttgggcga 3360
aggttacaaa aagaagtacc agcaggtgga tgaggagttt ctgaggagtg accacccagc 3420
catccttcgg tcccaggccc gcttgcctgg gttccatggc ctccgatctc ccctggacac 3480
cagctccgtc ctctatactg ccgtgcagcc caatgagggt gacaacgact atatcatccc 3540
cctgcctgac cccaaacccg aggttgctga cgagggccca ctggagggtt cccccagcct 3600
agccagctcc accctgaatg aagtcaacac ctcctcaacc atctcctgtg acagccccct 3660
ggagccccag gacgaaccag agccagagcc ccagcttgag ctccaggtgg agccggagcc 3720
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<211> 1106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
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Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Glu Pro Gln Ile Ser Gln Gly
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165 170 175
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210 215 220
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Glu Val Val Asn Phe Glu Trp Thr Tyr Pro Arg Lys Glu Ser Gly Arg
245 250 255
Leu Val Glu Pro Val Thr Asp Phe Leu Leu Asp Met Pro Tyr His Ile
260 265 270
Arg Ser Ile Leu His Ile Pro Ser Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Thr
275 280 285
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370 375 380
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450 455 460
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485 490 495
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515 520 525
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545 550 555 560
Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Lys Val Ile Glu Ser Val Ser Ser Asp Gly
565 570 575
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595 600 605
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Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe Leu Gln His His
690 695 700
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Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu Thr Gly Glu Ser
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Pro Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala Asp Ile Glu Ser
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Phe Tyr Asn Ala Ile Lys Arg Gly Tyr Arg Met Ala Gln Pro Ala His
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Phe Glu Ile Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu Val Leu Leu Leu Glu Arg
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Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gln Gln Val Asp Glu Glu
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Pro Gly Phe His Gly Leu Arg Ser Pro Leu Asp Thr Ser Ser Val Leu
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gagacggggt cagagagagc gcgcgggcgt gcgagcagcg aaagcgacag gggcaaagtg 420
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ggggaggagg aagaagagaa ggaagaggag agggggccgc agtggcgact cggcgctcgg 840
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Ala Arg Lys Pro Gly Ser Trp Thr Gly Glu Ala Ala Val Cys Ala Asp
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Arg Gly Gly Arg Val Ala Arg Arg Gly Ala Glu Glu Ser Gly Pro Pro
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His Ser Pro Ser Arg Arg Gly Ser Ala Ser Arg Ala Gly Pro Gly Arg
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Ala Ser Glu Thr Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu
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Ala Leu Leu Leu Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro
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Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
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Asp Val Tyr Gln Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp
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Ile Phe Gln Glu Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser
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Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
260 265 270
Glu Cys Val Pro Thr Glu Glu Ser Asn Ile Thr Met Gln Ile Met Arg
275 280 285
Ile Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln
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His Asn Lys Cys Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu
305 310 315 320
Lys Lys Ser Val Arg Gly Lys Gly Lys Gly Gln Lys Arg Lys Arg Lys
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Lys Ser Arg Tyr Lys Ser Trp Ser Val Pro Cys Gly Pro Cys Ser Glu
340 345 350
Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln Asp Pro Gln Thr Cys Lys Cys Ser
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<213> 智人
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ctcaagagca aacgtgactt attttttctc aacaaggatg cagcactaca catggagcct 2820
aagaaagaaa aaatggagcc aggcctggaa caaggcaaga aaccaagact agatagcgtc 2880
accagcagcg aaagctttgc gagctccggc tttcaggaag ataaaagtct gagtgatgtt 2940
gaggaagagg aggattctga cggtttctac aaggagccca tcactatgga agatctgatt 3000
tcttacagtt ttcaagtggc cagaggcatg gagttcctgt cttccagaaa gtgcattcat 3060
cgggacctgg cagcgagaaa cattctttta tctgagaaca acgtggtgaa gatttgtgat 3120
tttggccttg cccgggatat ttataagaac cccgattatg tgagaaaagg agatactcga 3180
cttcctctga aatggatggc tcctgaatct atctttgaca aaatctacag caccaagagc 3240
gacgtgtggt cttacggagt attgctgtgg gaaatcttct ccttaggtgg gtctccatac 3300
ccaggagtac aaatggatga ggacttttgc agtcgcctga gggaaggcat gaggatgaga 3360
gctcctgagt actctactcc tgaaatctat cagatcatgc tggactgctg gcacagagac 3420
ccaaaagaaa ggccaagatt tgcagaactt gtggaaaaac taggtgattt gcttcaagca 3480
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gggtttacat actcaactcc tgccttctct gaggacttct tcaaggaaag tatttcagct 3600
ccgaagttta attcaggaag ctctgatgat gtcagatatg taaatgcttt caagttcatg 3660
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gactaccagg gcgacagcag cactctgttg gcctctccca tgctgaagcg cttcacctgg 3780
actgacagca aacccaaggc ctcgctcaag attgacttga gagtaaccag taaaagtaag 3840
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agcgaaggca agcgcaggtt cacctacgac cacgctgagc tggaaaggaa aatcgcgtgc 3960
tgctccccgc ccccagacta caactcggtg gtcctgtact ccaccccacc catctag 4017
<210> 19
<211> 1338
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser
1 5 10 15
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Ser Lys Leu Lys Asp Pro
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Glu Leu Ser Leu Lys Gly Thr Gln His Ile Met Gln Ala Gly Gln Thr
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Leu His Leu Gln Cys Arg Gly Glu Ala Ala His Lys Trp Ser Leu Pro
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Glu Met Val Ser Lys Glu Ser Glu Arg Leu Ser Ile Thr Lys Ser Ala
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Cys Gly Arg Asn Gly Lys Gln Phe Cys Ser Thr Leu Thr Leu Asn Thr
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Ala Gln Ala Asn His Thr Gly Phe Tyr Ser Cys Lys Tyr Leu Ala Val
100 105 110
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115 120 125
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
130 135 140
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
145 150 155 160
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
165 170 175
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
180 185 190
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
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210 215 220
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Lys Leu Leu Arg Gly His Thr Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Thr Thr
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Pro Leu Asn Thr Arg Val Gln Met Thr Trp Ser Tyr Pro Asp Glu Lys
260 265 270
Asn Lys Arg Ala Ser Val Arg Arg Arg Ile Asp Gln Ser Asn Ser His
275 280 285
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Ser Val Asn Thr Ser Val His Ile Tyr Asp Lys Ala Phe Ile Thr Val
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Lys His Arg Lys Gln Gln Val Leu Glu Thr Val Ala Gly Lys Arg Ser
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 20
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cgccgggcat cacttgcgcg ccgcagaaag tccgtctggc agcctggata tcctctccta 120
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gctcaactgt cctgcgctgc ggggtgccgc gagttccacc tccgcgcctc cttctctaga 240
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aggatgcaga gcaaggtgct gctggccgtc gccctgtggc tctgcgtgga gacccgggcc 360
gcctctgtgg gtttgcctag tgtttctctt gatctgccca ggctcagcat acaaaaagac 420
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gactggcttt ggcccaataa tcagagtggc agtgagcaaa gggtggaggt gactgagtgc 540
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gattacagat ctccatttat tgcttctgtt agtgaccaac atggagtcgt gtacattact 720
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tcactttgtg caagataccc agaaaagaga tttgttcctg atggtaacag aatttcctgg 840
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tacccttgtg aagaatggag aagtgtggag gacttccagg gaggaaataa aattgaagtt 1800
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cagcccactg agcaggagag cgtgtctttg tggtgcactg cagacagatc tacgtttgag 2040
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gaagatatcc cgttagaaga accagaagta aaagtaatcc cagatgacaa ccagacggac 4080
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
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Leu Cys Ala Arg Tyr Pro Glu Lys Arg Phe Val Pro Asp Gly Asn Arg
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<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> 可以是2'OH-鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> 可以是2'OH-腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> 可以是反向定向的T (3'-3'-连接的)
<400> 92
cgccgcgguc ucaggcgcug agucugaguu uaccugcgt 39
<210> 93
<211> 38
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成C5 特异性适体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 可具有经由己胺接头附接的20 kDa聚乙二醇基团
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> 可以是2'OH-鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> 可以是2'OH-鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> 可以是2'OH-腺苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧尿苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> 可以是2'-氟-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> 可以是2'-O-甲基-2'-脱氧鸟苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> 可具有经由己胺接头附接的20 kDa聚乙二醇基团
<400> 93
cgccgcgguc ucaggcgcug agucugaguu uaccugcg 38
<210> 94
<211> 80
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成C5 特异性适体
<400> 94
gggagaggag agaacguucu accuugguuu ggcccaggca uauauacgca gggauugauc 60
cguuacgacu agcaucgaug 80
<210> 95
<211> 79
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成C5 特异性适体
<400> 95
gggagaggag agaacguucu accuuagguu cgcacuguca uacauacaca cgggcaaucg 60
guuacgacua gcaucgaug 79
<210> 96
<211> 75
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成C5 特异性适体
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> n为a, c, g或u
<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(43)
<223> n为a, c, g或u
<400> 96
gggagaggag agaacguucu accuugguuu ggcncaggca uanauacgca cgggucgauc 60
gguuacgacu agcau 75
<210> 97
<211> 126
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 锚定蛋白结合结构域
<400> 97
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Asp Asp Glu Val Arg Ile Leu Met Ala Asn Gly Ala Asp Val Asn Thr
20 25 30
Ala Asp Ser Thr Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Val Pro Trp Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Tyr Gly Ala Asp Val Asn
50 55 60
Ala Lys Asp Phe Gln Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ala Ile
65 70 75 80
Gly His Gln Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Asn Gly Ala Asp Val
85 90 95
Asn Ala Gln Asp Lys Phe Gly Lys Thr Ala Phe Asp Ile Ser Ile Asp
100 105 110
Asn Gly Asn Glu Asp Leu Ala Glu Ile Leu Gln Lys Ala Ala
115 120 125
<210> 98
<211> 552
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重组人可溶性VEGF受体融合蛋白
<400> 98
Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser
1 5 10 15
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Gly Arg Pro Phe Val Glu
20 25 30
Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu
50 55 60
Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile
65 70 75 80
Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu
85 90 95
Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys
100 105 110
Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val
115 120 125
Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val
130 135 140
Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn
145 150 155 160
Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg
165 170 175
Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr
180 185 190
Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys
195 200 205
Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg
210 215 220
Val His Glu Lys Pro Phe Val Ala Phe Gly Ser Gly Met Glu Ser Leu
225 230 235 240
Val Glu Ala Thr Val Gly Glu Arg Val Arg Leu Pro Ala Lys Tyr Leu
245 250 255
Gly Tyr Pro Pro Pro Glu Ile Lys Trp Tyr Lys Asn Gly Ile Pro Leu
260 265 270
Glu Ser Asn His Thr Ile Lys Ala Gly His Val Leu Thr Ile Met Glu
275 280 285
Val Ser Glu Arg Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Val Ile Leu Thr Asn Pro
290 295 300
Ile Ser Lys Glu Lys Gln Ser His Val Val Ser Leu Val Val Tyr Val
305 310 315 320
Pro Pro Gly Pro Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Leu Cys Pro Ala
325 330 335
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
340 345 350
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
355 360 365
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
370 375 380
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
385 390 395 400
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
405 410 415
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
420 425 430
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
435 440 445
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
450 455 460
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
465 470 475 480
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
485 490 495
Lys Ala Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
500 505 510
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
515 520 525
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
530 535 540
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
545 550

Claims (47)

1.一种治疗或预防眼科病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用：
a)第一PDGF拮抗剂，随后
b)VEGF拮抗剂和第二PDGF拮抗剂，
其中以对于治疗或预防所述眼科病来说有效的量施用所述第一PDGF拮抗剂、所述第二PDGF拮抗剂和所述VEGF拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一PDGF拮抗剂和所述第二PDGF拮抗剂不同。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一PDGF拮抗剂和所述第二PDGF拮抗剂相同。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述第一PDGF拮抗剂2天内施用所述VEGF拮抗剂或第二PDGF拮抗剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述第一PDGF拮抗剂1天或24小时内施用所述VEGF拮抗剂或第二PDGF拮抗剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述VEGF拮抗剂2天内施用所述第二PDGF拮抗剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述VEGF拮抗剂1天或24小时内施用所述第二PDGF拮抗剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述第二PDGF拮抗剂之前施用所述VEGF拮抗剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述VEGF拮抗剂之前施用所述第二PDGF拮抗剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其中玻璃体内施用所述第一PDGF拮抗剂、所述第二PDGF拮抗剂、所述VEGF拮抗剂或其任何组合。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一PDGF拮抗剂、所述第二PDGF拮抗剂或所述第一和第二PDGF拮抗剂二者是拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中以约1.5mg/眼的量玻璃体内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼钠、abicipar pegol、ESBA1008或替沃扎尼。
14.根据权利要求1所述的方法，其中玻璃体内施用所述VEGF拮抗剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西普并以约2mg/眼的量施用，所述VEGF拮抗剂是贝伐单抗并以约1.25mg/眼的量施用，所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗并以约0.5mg/眼的量施用，或者所述VEGF拮抗剂是abicipar pegol并以1.0mg/眼或2.0mg/眼的量施用。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼科病是湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)。
17.一种用于治疗或预防眼纤维化的方法，所述方法包括以能够有效地使有此需要的受试者中的超反光材料的量按重量、面积或体积计减小或减少至少约10％的量，向所述受试者施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述超反光材料是视网膜下超反光材料(SHRM)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述量有效地完全分辨所述受试者中的SHRM。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用是至少约每12周1次。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用是每月1次。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用是玻璃体内施用。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用是玻璃体内施用，并且所述量为约1.5mg/眼。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者患有湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者已接受VEGF拮抗剂单一疗法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者对抗-VEGF具有抗性，对抗-VEGF单一疗法无响应或对抗-VEGF单一疗法无有利的或足够的响应，或利用VEGF拮抗剂进行的单一疗法已失败。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者是初次接受治疗。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者先前没有施用VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法或没有利用所述VEGF拮抗剂或抗-VEGF单一疗法进行治疗。
29.根据权利要求17所述的方法，其中所述眼纤维化是视网膜下纤维化。
30.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者在施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐后具有视网膜内或视网膜下流体的增加。
31.根据权利要求30所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用VEGF拮抗剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼钠、替沃扎尼、ESBA1008、阿柏西普或abicipar pegol。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西普并以约2mg/眼的量施用，所述VEGF拮抗剂是贝伐单抗并以约1.25mg/眼的量施用，所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗并以约0.5mg/眼的量施用，或者所述VEGF拮抗剂是abicipar pegol并以1.0mg/眼或2.0mg/眼的量施用。
34.一种用于治疗或预防湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用：
(a)拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐，和
(b)VEGF拮抗剂，
其中以对于治疗或预防湿性AMD来说有效的量施用(a)和(b)，以及
其中每月±约7天进行一次所述施用，持续至少连续的3个月的第一施用期，随后从第一施用期的最后一个月的施用(a)和(b)的当天后的约1个月±约7天开始，至少约每12周1次施用(a)和(b)，持续第二施用期。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述第一施用期进行至少约连续的5个月。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述第一施用期进行至少约连续的6个月。
37.根据权利要求34所述的方法，其中持续第二施用期的(a)和(b)的所述施用为约每12周1次。
38.根据权利要求34所述的方法，其中在彼此的24小时或约1天内施用(a)和(b)。
39.根据权利要求34所述的方法，所述方法还包括在第一施用期中施用(a)和(b)两者之前约48小时内施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二施用期从所述最后一个月的施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐的当天之后约一个月开始，所述拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐在所述第一施用期中施用(a)和(b)两者之前约48小时内施用。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二施用期在所述第一施用期的最后一个月的当天后约一个月开始。
42.根据权利要求34所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗、贝伐单抗、哌加他尼钠、替沃扎尼、ESBA1008、阿柏西普或abicipar pegol。
43.根据权利要求34所述的方法，其中总月数为约18。
44.根据权利要求34所述的方法，其中总月数为约24。
45.根据权利要求34所述的方法，其中施用拮抗剂A或其另一种药学上可接受的盐是玻璃体内施用并且以约1.5mg/眼的量施用。
46.根据权利要求34所述的方法，其中施用VEGF拮抗剂是玻璃体内施用。
47.根据权利要求34所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西普并以约2mg/眼的量施用，所述VEGF拮抗剂是贝伐单抗并以约1.25mg/眼的量施用，所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗并以约0.5mg/眼的量施用，或者所述VEGF拮抗剂是abicipar pegol并以1.0mg/眼或2.0mg/眼的量施用。
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