JP2020158533A - 眼科症状を処置するまたは予防するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、そのそれぞれが参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第61/845,938号(2013年7月12日に出願)、61/845,935号(2013年7月12日に出願)、61/845,936号(2013年7月12日に出願)、61/866,502号(2013年8月15日に出願)、61/866,503号(2013年8月15日に出願)、61/866,507号(2013年8月15日に出願)、61/911,854号(2013年12月4日に出願)、61/911,860号(2013年12月4日に出願)、61/911,894号(2013年12月4日に出願)、61/926,812号(2014年1月13日に出願)、61/926,825号(2014年1月13日に出願)、61/926,848号(2014年1月13日に出願)、61/931,116号(2014年1月24日に出願)、61/931,125号(2014年1月24日に出願)、及び61/931,135号(2014年1月24日に出願)、の利益を主張する。
本出願と関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書内に組み込まれる。該配列表を含有するテキストファイルの名称は、OPHT_012_06WO_SeqList_ST25.txtである。該テキストファイルは、約372KBであり、2014年7月10日に作成され、EFS−Webを介して電子提出されている。
法であって、それを必要とする対象に(a)アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び(b)VEGFアンタゴニストを投与することを含み、(a)及び(b)は湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与が1カ月±約7日間毎に1回、少なくとも3カ月連続の第一投与期間にわたって生じ、その後(a)及び(b)の投与を第二投与期間にわたり少なくとも一カ月±約7日間おきの頻度で(a)及び(b)が投与された前記第一投与期間の最終月の日から2か月±約7日後に開始する、前記方法を提供する。
って、それを必要とする対象に有効量のアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施形態では、対象は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与され、抗C5剤を投与されない。いくつかの実施形態では、対象は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与され、VEGFアンタゴニストを投与されない。
なる種類の核酸の混合物であることができる。アプタマーは、本明細書にさらに詳細に説明されるように、1つまたは複数の修飾されたアミノ酸、塩基、糖、ポリエチレングリコールスペーサー、またはリン酸骨格単位を含むことができる。
Structure,Springer−Verlag)。この様式で定義されるアミノ酸の群の例としては:
含む。
すことができる。用語「PDGF」は、「PDGF」ポリペプチド、「PDGF」コード化遺伝子または核酸、またはそれらの二量体化された形態を指すために使用されることができる。
−A、PDGF−B、及びPDGF−Cの1つまたは複数を阻害する。いくつかの実施形態では、PDGFアンタゴニストは、PDGF−AA、PDGF−AB、PDGF−BB、PDGF−CC、及びPDGF−DDなどのPDGFの二量体化された形態を阻害する。ある特定の実施形態では、PDGFアンタゴニストはPDGF−BBを阻害する。他の実施形態では、PDGFアンタゴニストは、PDGF−ABを阻害する。PDGFアンタゴニストは、PDGF−Bなどの特定のPDGFの活性または産生を直接的または間接的に低減または阻害することができる。さらに、上述の「アンタゴニスト」の定義に一致する「PDGFアンタゴニスト」は、PDGFリガンドまたはその同源受容体に作用して、PDGFに関連付けられる受容体シグナルを低減または阻害する薬剤を含む。「PDGFアンタゴニスト」の例としては、PDGF核酸を標的とする、アンチセンス分子、リポザイム、またはRNAi;抗PDGFアプタマー、PDGF自体またはその受容体に対する抗PDGF抗体、またはPDGFのその同源受容体への結合を防ぐ可溶性PDGF受容体デコイ;同源PDGF受容体(PDGFR)核酸を標的とする、アンチセンス分子、リポザイム、またはRNAi;同源PDGFR受容体に結合する抗PDGFRアプタマーまたは抗PDGFR抗体;及びPDGFRチロシンキナーゼ阻害薬が挙げられる。
、LASERGENEソフトウェア(DNASTAR)を用いて、決定され得る。
ニリル−(3’−1)−PO3−ヘキサ(エチルオキシ)−(18−5’)−2’−デオキシシチジリル−(3’−5’)−2’−デオキシグアニリル−(3’−5’)−チミジリル−(3’−5’)−2’−デオキシアデニリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−メトキシグアニリル−(3’−5’)−2’−デオキシアデニリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−メトキシグアニリル−(3’−5’)−2’−デオキシシチジリル−(3’−5’)−2’−デオキシアデニリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−フルオロウリジリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−フルオロシチジリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−メトキシアデニリル−(3’−1)−PO3−ヘキサ(エチルオキシ)−(18−5’)−チミジリル−(3’−5’)−2’−デオキシグアニリル−(3’−5’)−2’−デオキシアデニリル−(3’−5’)−チミジリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−フルオロシチジリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−フルオロシチジリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−フルオロウリジリル−(3’−5’)−2’−デオキシ−2’−メトキシグアニリル−(3’−3’)−チミジンである。
フルオロウリジンを有する。
PTK787(商品名Vitalanib(商標)で市販されている;Barakat及びKaiser(2009)Expert Opin Investig Drugs18:637−46を参照)、パゾパニブ(Takahashiら、(2009)Arch
Ophthalmol.127:494−9を参照)、アキシチニブ(Hu−Loweら、(2008)Clin Cancer Res.14:7272−83を参照)、CDDO−Me(Sognoら、(2009)Recent Results Cancer Res.181:209−12を参照)、CDDO−Imm(Sognoら、(2009)を参照)、シコニン(Hisaら、(1998)Anticancer Res.18:783−90を参照)、β−ヒドロキシイソバレリルシコニン(Hisaら、(1998)を参照)、ガングリオシドGM3(Chungら、(2009)Glycobio.19:229−39を参照)、DC101抗体(米国特許第6,448,077号、2欄、61−65行を参照)、Mab25抗体(米国特許第6,448,077号、2欄、61−65行を参照)、Mab73抗体(米国特許第6,448,077号、2欄、61−65行を参照)、4A5抗体(米国特許第6,383,484号、12欄、50−54行を参照)、4E10抗体(米国特許第6,383,484号、10欄、66−67行、11欄、1−2行を参照)、5F12抗体(米国特許第6,383,484号、10欄、62−65行を参照)、VA01抗体(米国特許第5,730,977号、6欄、26−30行を参照)、BL2抗体(米国特許第5,730,977号、6欄、30−32行を参照)、VEGF関連タンパク質(米国特許第6,451,764号、図1を参照)、sFLT01(Pechanら、(2009)Gene Ther.16:10−6を参照)、sFLT02(Pechanら、(2009)を参照)、ペプチドB3(Lacalら、(2008)Eur J Cancer44:1914−21を参照)、TG100801(Palankiら、(2008)J Med Chem.51:1546−59を参照)、ソラフェニブ(商品名Nexavar(商標)で入手可能;Kerntら、(2008)Acta Ophthalmol.86:456−8を参照)、G6−31抗体(Crawfordら、(2009)Cancer Cell 15:21−34を参照)、ESBA1008(米国特許第8,349,322号を参照)、チボザニブ(その全体において参照により組み込まれる、米国特許第6,821,987号;Campasら、(2009)Drugs Fut2009,34(10):793を参照)、またはその医薬的に許容され得る塩である。
。
少なくとも95%配列同一性を含む。
シチミジンを示す。いくつかの実施形態では、上記構造の各20kDaのmPEGは約20kDaの分子量を有する。
性であり、補体媒介性炎症を有し、及び/または抗VEGF薬単独療法に十分に応答しなかった。一実施形態では、VEGFアンタゴニストを用いた単独療法に失敗した対象は、VEGFアンタゴニストを用いた処置後または投与後に不良な視覚または解剖学的な結果を経験した対象である。一実施形態では、対象は、抗VEGF薬単独療法後に視覚の改善を呈さなかったか、または視覚の低下を呈した。
いて処置または投与され、任意の視力改善の達成に失敗したまたは視力減退を経験した場合に、対象は抗VEGF耐性である。いくつかの実施形態では、対象は、抗VEGF処置に十分に応答しなかった。一実施形態では、対象は1年またはより長い期間にわたって抗VEGF処置を投与された。いくつかのかかる実施形態では、対象は湿潤型AMDの処置を必要とする。
ssic、occultまたは混合(classic及びoccult)型CNVに分類される。classic、occultまたは混合(classic及びoccult)CNV分類は、フルオレセイン眼底造影検査によって評価される、色素出現の時間、強度及び定義のレベル、及びCNVからの漏出に基づくことができる。いくつかの実施形態では、対象は、classic CNV(例えば、pure classic)または混合CNV(predominantlyまたはminimally classic CNV)を有する。いくつかの実施形態では、対象はoccult CNV(例えば、pure occult CNV)を有する。
量で投与される。GAは、非滲出型AMDの進行形態である。他の実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び/または抗C5剤またはその医薬的に許容され得る塩は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び/または抗C5剤を受けていない対象のそれと比較して、継時的にGA病変の成長または面積を低減させるのに有効な量で投与される。他の実施形態では、抗C5剤またはその医薬的に許容され得る塩及びVEGFアンタゴニストは、抗C5剤及び/またはVEGFアンタゴニストを受けていない対象のそれと比較して、継時的にGA病変の成長または面積を低減させるのに有効な量で投与される。特定の実施形態では、継時的な地図状萎縮病変の面積または成長における変化は、少なくともまたは約5%、少なくともまたは約10%、少なくともまたは約20%、少なくともまたは約30%、少なくともまたは約40%、または少なくともまたは約50%低減する。地図状病変のサイズを同定する及び評価する方法は当業者に公知であり、自家蛍光イメージング法及び光干渉断層法を含む。
る。他の実施形態では、PVRは重度形態である。いくつかの実施形態では、PVRは再発形態である。一実施形態では、PVRを有する対象は、網膜剥離も有するまたは有していたか、または対象は網膜剥離に伴うPVRを有するか、またはPVR関連瘢痕(例えば、PVRから生じる瘢痕、例えば、網膜瘢痕)を有する。いくつかの実施形態では、PVRは、網膜の形像及び瘢痕組織の位置に基づいて、例えば表2に示すように特徴付けられる(Lean Jら、Classification of proliferative vitreoretinopathy used in the silicone
study.The Silicone study group.Ophthalmology1989;96:765−771を参照)。任意のこれらのカテゴリーまたはタイプのPVRが本発明に従って処置または予防されることができる。
動脈瘤、視神経網膜炎、網膜塞栓形成、未熟児の網膜症、ぶどう膜炎、毛様体扁平部炎、急性網膜壊死、バードショット網膜脈絡膜症、長期的網膜剥離、脈絡膜黒色腫、放射線網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、遺伝性網膜静脈数珠状症(inherited retinal venous beading)、網膜分離症、網膜色素変性、または常染色体優性硝子体網膜脈絡膜症を処置するまたは予防するための方法である。
管AMDに伴わない。いくつかの実施形態では、線維症は、中心窩下線維症である。いくつかの実施形態では、中心窩下線維症は、網膜萎縮を伴う。いくつかの実施形態では、中心窩下線維症または網膜下線維症は、VEGFアンタゴニスト、例えば、抗VEGF薬単独療法の投与後に発症する。
では、本方法は、ジアルテミー、凍結療法、レーザー光凝固術または手術(例えば、硝子体切除術)などの別の処置を実行することをさらに含む。
ム、硬膏、供給送達装置、坐薬、浣腸、注射剤、移植片、スプレー、点滴またはエアロゾルの形態であり得る。1つまたは複数のアンタゴニストを含む医薬組成物は、従来の製薬慣例に従って製剤化され得る(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第20版)A.R.Gennaro編,2000,Lippincott Williams & Wilkins,ペンシルべニア州フィラデルフィア及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick and J.C.Boylan編,1988−2002,Marcel Dekker,ニューヨークを参照)。
とができる。
ど、N,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシル−低級アルキル)−アミン、例えば、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミンなど;N−メチル−D−グルカミン;及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどが挙げられるが、これに限定されない。一実施形態では、医薬的に許容され得る塩はナトリウム塩である。別の実施形態では、医薬的に許容され得る塩はペルナトリウム塩である。
とを含む。一実施形態では、本発明は、有効量の:(a)アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩;及び(b)VEGFアンタゴニストまたはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、有効量の抗C5剤またはその医薬的に許容され得る塩をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、VEGFアンタゴニスト、及び抗C5剤の1つまたは複数を安定化させる。ある特定の実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、VEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤は、組成物中に存在する他の活性剤の活性に悪影響を与えない。特定の実施形態では、組成物中の1つまたは複数の活性剤、例えば、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、VEGFアンタゴニスト、または抗C5剤、の少なくとも約90%は、組成物が約2.0℃から約8.0℃の温度で少なくとも約12週間保管されたときに、化学的に安定である。
(SEC)または示差走査熱量測定(DSC)によって測定されたときに、凝集、沈殿または変性のサインを示さない場合に、物理的に安定である。
または以下、8.0未満、または以下、7.0未満、または以下、6.0未満、または以下、5.0未満、または以下、4.0未満、または以下、3.0未満、または以下、2.0または未満、または以下、1.0未満、または以下である。アンタゴニストAのR基を図1に示す。特定の実施形態では、組成物中に存在する、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩の濃度(組成物の、そのR基/体積のそれを減じたアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩の質量)対VEGFアンタゴニスト(例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはESBA1008)、ARC1905、またはその医薬的に許容され得る塩、の濃度(組成物の質量/体積)の比率は、約1から約10、約2から約5、約3、約4、または約5の範囲である。ある特定の実施形態では、組成物は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、VEGFアンタゴニスト(例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウム、またはESBA1008)、及びARC1905またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
リソルベートである)をさらに含む。
及び:(c)組成物のpHを約pH5.0から約pH8.0に達成または維持することができる緩衝剤;及び(d)浸透張力調節剤の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤は約5mMから約200mMのリン酸ナトリウムまたは約5mMから約200mMのTris.HClであり、浸透張力調節剤は、約10mMから約200mMのNaCl、約1%から約20%(w/v)ソルビトール、または約1%から約20%(w/v)トレハロースである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、(e)約0.001%(w/v)から約0.05%(w/v)界面活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、(f)抗C5剤、別のPDGFアンタゴニスト、及び/または別のVEGFアンタゴニストをさらに含む。特定の実施形態では、抗C5剤は、ARC186、ARC187、またはARC1905であり、他方のVEGFアンタゴニストはラニビズマブまたはアフリベルセプトである。
の両方の投与の相加効果より大きい程度に、網膜復位成功率を改善し、視力を改善し、または視覚を安定化させることができる。いくつかの実施形態では、相乗効果は、腫瘍のサイズまたは成長を減少させること(例えば、VHL疾患、網膜毛細血管性血管腫、またはフォン・ヒッペル血管腫を処置または予防すること)にある。いくつかの実施形態では、相乗効果は、瘢痕または線維症(例えば、網膜下線維症などの線維症の眼瘢痕)を減少させるまたは阻害することである。
実施形態では、投与の順番は:抗C5剤、その後にVEGFアンタゴニスト、その後にPDGFアンタゴニストである。
む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、第一VEGFアンタゴニストを投与する前に投与すること、及び第一VEGFアンタゴニストを、第二VEGFアンタゴニストを投与する前に投与することを含む。
許容され得る塩を、第一抗C5剤及び第二抗C5剤を同時投与する前に投与することを含む。
施形態では、第二薬剤及び第三薬剤の同時投与は、第一薬剤の投与の90日、30日、10日、5日、2日、1日、24時間、1時間、30分、10分、5分または1分以内である。
、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象の視覚と比較して、または抗VEGF薬単独療法を投与された対象と比較して、ベースラインの病変部サイズまたはベースラインの視覚と独立した視覚の改善がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、20/40またはより良い、または20/25またはより良い視覚の視力を対象が有する結果になる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった患者におけるCNVサイズと比較して、または抗VEGF薬単独療法を投与された対象と比較して、対象におけるCNVサイズ減少量の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、CNVサイズにおける減少(例えば、視神経乳頭面積(DA)サイズにおける減少)がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった患者におけるDAサイズと比較して、または抗VEGF薬単独療法を投与された対象と比較して、対象におけるDAの減少量の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、CNVサイズにおける減少量の増加は、小さいベースラインCNV、例えば、1.62DA(視神経乳頭面積)以下、を有する対象における。いくつかの実施形態では、CNVサイズ(例えば、視神経乳頭面積における)における減少量の増加は、大きいベースラインCNV、例えば、1.62DA超、を有する対象における。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、新生血管退縮がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象で起きているそれと比較して、または抗VEGF薬単独療法を投与された対象と比較して、新生血管成長の減少がもたらされる。いくつかの実施形態では、新生血管成長の減少は抗線維症である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、高輝度像、例えば、網膜下高輝度像の低減または非存在、例えば、スペクトラルドメイン光干渉断層法(SD−OCT)によって証明される網膜下高輝度像(SHRM)のサイズの低減がもたらされる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、及び任意選択的にVEGFアンタゴニスト及び/または抗C5剤を対象に投与することで、例えばアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与されなかった対象と比較して、またはVEGFアンタゴニスト、抗VEGF薬単独療法、及び/または抗C5剤を投与された対象と比較して、高輝度像、例えば、網膜下高輝度像の分解能の増加がもたらされる。
ting Center,メリーランド大学に記載ように測定される。本明細書に記載のように、National Technical Information Service,5285 Port Royal Road,Springfield,VA22161;Accession番号PB85 223006/ASから入手可能。他の実施形態では、視力検査は以下の実施例4に記載のように測定される。いくつかの実施形態では、視力検査は、http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&match=allから入手可能な1つまたは複数のチャート、例えば、ETDRS視力チャート1、2及び/またはRを使用する。
日あたり0.5mgから10mg、または1日あたり0.5mgから5mgである。1日あたり少なくとも最大3000mgまでの投与量が投与されることができる。
的に許容され得る塩及びVEGFアンタゴニストの両方を投与され、ここでアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩の投与量は、約3.0mgであり、VEGFアンタゴニスト、例えば、ペガプタニブナトリウムの投与量は、約1.65mgである。
持続放出デバイスまたは製剤によって投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗C5アプタマー(例えば、ARC1905、ARC187、またはその医薬的に許容され得る塩)は、複数の注射(例えば、硝子体内注射)において、変動する時間間隔で分けられて数カ月の期間にわたり投与されることができる。ある特定のかかる実施形態では、処置計画の早期にて受ける初期の注射は、処置計画の後期にて受ける注射よりも短い間隔で分けられる。例えば、AMD(例えば、非湿潤型AMDまたは地図状萎縮)を処置する、予防する、または安定化させるための方法において特に有用な、一投薬計画は、抗C5アプタマー(例えば、ARC1905、ARC187、またはその医薬的に許容され得る塩)の初期注射を処置の開始時(例えば、最初の2、3、4、または5回の注射)に月毎ベースで投与すること及び後続の注射をより長い間隔(例えば、3、4、5、または6カ月毎)で投与することを含む。例として、抗C5アプタマーの最初の3回の注射は、対象に毎月投与され、一方で4回目及び5回目の注射は前回の注射の3または4カ月後に投与される。抗C5アプタマーの注射間の間隔は、例えば地図状萎縮病変部サイズの変化または視力の改善または安定化によって測定される、処置に対する対象の反応に基づいて調整され得る。
。慢性の、長期投与は、多くの症例において示されるだろう。投与量は、単回投与量としてまたは複数用量に分けて投与してよい。一般に、所望の投与量は、所定の間隔で長期にわたって、通常少なくとも数週間または数カ月にわたって投与されるべきであるが、数カ月または数年またはそれ以上のより長期の投与が必要とされ得る。
、それからもう一方の薬剤が対象に投与される。特定の実施形態では、2つの薬剤は両方とも対象の同一の眼に投与される。特定の実施形態では、2つの薬剤は両方とも対象の両眼に投与される。2つの薬剤は、いずれの順番で眼に投与されてもよい、つまり、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩をまず投与してからVEGFアンタゴニストを投与してもよく、またはVEGFアンタゴニストをまず投与してからアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を投与してもよい。2番目に投与される薬剤は最初に投与された薬剤の投与直後に投与されてよく、または2番目に投与される薬剤は最初に投与された薬剤の投与後に時間をおいて投与されてもよい。
満の総合量で各眼に投与される。
、VEGFアンタゴニスト、例えば、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ESBA1008、ペガプタニブナトリウムまたはラニビズマブ(ranimizumab)は、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩の第一投与の約48時間後に投与される。ある特定の実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩は、4連続日のそれぞれに、つまり、1日目、2日目、3日目及び4日目に投与され、VEGFアンタゴニスト(例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ(ranicizumab)、ESBA1008、ペガプタニブナトリウムまたはアフリベルセプト)は、第3日、つまり、3日目に投与される。特定の実施形態では、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩、例えば、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を含む組成物が、対象に投与され、VEGFアンタゴニストを含む組成物が対象に約48時間後に投与される。
る。いくつかの実施形態では、VEGFアンタゴニストはラニビズマブである。いくつかの実施形態では、0.3mgのアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び0.5mgのラニビズマブは、4週毎または30日毎に、6回の処置にわたって投与される。いくつかの実施形態では、1.5mgのアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び0.5mgのラニビズマブは、4週毎または30日毎に、6回の処置にわたって投与される。
続月にわたって生じる。
に有効である量で投与することを含み、前記投与は1カ月±約7日間毎に1回、12連続月にわたって生じる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象の視力を該12連続月の直後、1カ月、±約7日間に測定することをさらに含み、該12連続月の12カ月目及び該12連続月の直後1カ月に測定された対象の視力は、該12連続月の11カ月目に測定された対象の視力と≦5ETDRS文字差異である。
分、約40分、約50分、約60分、約90分、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約12時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、VEGFアンタゴニストは、アンタゴニストAまたはその医薬的に許容され得る塩の投与の前に投与される。他の実施形態では、アンタゴニストAまたはその医薬的に許容され得る塩は、VEGFアンタゴニストの投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストAまたはその医薬的に許容され得る塩及びVEGFアンタゴニストは、共製剤として投与される。いくつかの実施形態では、投与されるアンタゴニストAまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、約1.5mg/眼であり、投与されるVEGFアンタゴニストの量は、約0.5mg/眼(例えば、ラニビズマブ)、約1.25mg/眼(例えば、ベバシズマブ)、約1.65mg/眼(例えば、ペガプタニブナトリウム)、または約2.0mg/眼(例えば、アフリベルセプト)である。
ンタゴニストは、共製剤として投与される。いくつかの実施形態では、投与されるアンタゴニストAまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、約1.5mg/眼であり、投与されるVEGFアンタゴニストの量は、約0.5mg/眼(例えば、ラニビズマブ)、約1.25mg/眼(例えば、ベバシズマブ)、約1.65mg/眼(例えば、ペガプタニブナトリウム)、または約2.0mg/眼(例えば、アフリベルセプト)である。
らに含む。
合物を含むことができる。別の実施形態では、インプラントは、アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び/またはVEGFアンタゴニスト、界面活性剤、及び親油性化合物を含む。親油性化合物は、インプラントの約80〜99重量%の量で存在することができる。好適な親油性化合物は、パルミトステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、ジリノール酸グリセリル、モノアラキジン酸グリセリル、ジアラキジン酸グリセリル、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、及びその混合物を含むが、これに限定されない。別の実施形態では、インプラントは、中空スリーブ内に格納されたアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び/またはVEGFアンタゴニストを含む。PDGFアンタゴニストまたはVEGFアンタゴニスト、または両方は、スリーブを眼内に挿入すること、インプラントをスリーブから眼内へと放出すること、それからスリーブを眼から取り除くことによって眼に送達される。この送達デバイスの例は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第2005/0244462に記載されている。
実施例
実施例1:新生血管加齢黄斑変性症(NVAMD)に続発する中心窩下新生血管病変を処置するためのアンタゴニストA及びラニビズマブ併用療法
ntis(登録商標)単独を用いて処置されたそれと比較して視力の増加を示した(図2)。1.5mg/眼のアンタゴニストA及び0.5mgのLucentis(登録商標)の併用は、ベースラインから24週目までのラニビズマブ単独療法と比較して、前もって指定された、視力増加の平均変化における優位性のα保護主要エンドポイントを満たした(24週目で、6.5文字と比較して、10.6ETDRS文字、p=0.019、62%の付加利益を表す)。(図3)Lucentis(登録商標)及び1.5mgまたは0.3mgのアンタゴニストAのいずれかを用いて処置された対象は、Lucentis(登録商標)単独を用いた処置と比較して、ベースラインから62%の比較利益を示した。
実施例2:湿潤型AMDの処置のためのARC1905
実施例3:乾燥型AMDの処置及び予防のためのARC1905
4週目及び48週目で測定された乾燥型AMD患者におけるGA病変の平均変化を示す。結果は、GA病変の成長における用量依存性の減少を示し、それはARC1905が非滲出型AMD患者においてGAの進行を遅らせることができることを示す。
実施例4:ETDRSチャートを使用した視力検査
信を持てない場合、対象を推測するように励ます。
参照による組み込み
発明の態様
[態様1]湿潤型加齢黄斑変性症(湿潤型AMD)を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に(a)アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び(b)VEGFアンタゴニストを投与することを含み、(a)及び(b)は湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与が1カ月±約7日間毎に1回、少なくとも3連続月の第一投与期間にわたって生じ、その後(a)及び(b)の投与を第二投与期間にわたり少なくとも1カ月±約7日間おきの頻度で(a)及び(b)が投与された前記第一投与期間の最終月の日から2カ月±約7日後に開始する、前記方法。
[態様2](a)及び(b)が、互いの約60分以内に投与される、態様1に記載の方法。
[態様3]前記VEGFアンタゴニストが、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブナトリウム、ESBA1008またはアフリベルセプトである、態様1に記載の方法。
[態様4]前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブまたはベバシズマブであり、(a)及び(b)が前記第二投与期間中1カ月±約7日間毎に1回の頻度で投与され、前記第二投与期間が少なくとも約9カ月である、態様1に記載の方法。
[態様5]前記対象の視力を測定することをさらに含む、態様4に記載の方法。
[態様6]任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異となるまで、前記対象に(a)及び(b)を、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、態様5に記載の方法。
[態様7]前記対象に(a)及び(b)を1カ月おきに、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含み、任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異となる、態様5に記載の方法。
[態様8]任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異となるまで、前記対象に(a)及び(b)を毎月、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、態様7に記載の方法。
[態様9]前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトである、態様1に記載の方法。
[態様10]前記月の総数が24を超過しない、態様1に記載の方法。
[態様11]前記対象が、網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体における≧50μmの増加を、前記第二投与期間の直後1カ月、±約7日間、に有する、態様4に記載の方法。
[態様12]前記12連続月後の任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異になるまで、前記対象に、前記第二投与期間の直後の月に開始して、各月±約7日間に(a)及び(b)を、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、態様11に記載の方法。
[態様13]前記月の総数が24を超過しない、態様12に記載の方法。
[態様14]アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約1.5mg/眼の量で硝子体内投与される、態様1に記載の方法。
[態様15]前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブであり、約1.25mg/眼の量で硝子体内投与される、態様4に記載の方法。
[態様16]前記VEGFアンタゴニストが、約2mg/眼の量で硝子体内投与される、態様9に記載の方法。
[態様17]前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブであり、約0.5mg/眼の量で硝子体内投与される、態様4に記載の方法。
[態様18]抗C5剤を投与することをさらに含む、態様1に記載の方法。
[態様19](a)及び(b)を、前記対象が網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体において≧50μmの増加を有する月に投与することをさらに含む、態様1に記載の方法。
[態様20]網膜下線維症を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に(a)アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法。
[態様21]前記対象に(b)VEGFアンタゴニストを投与することをさらに含み、(a)及び(b)が網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与される、態様20に記載の方法。
[態様22]前記対象が湿潤型加齢黄斑変性症(湿潤型AMD)を有する、態様20に記載の方法。
[態様23]前記網膜下線維症が前記湿潤型AMDに伴う、態様22に記載の方法。
[態様24]アンタゴニストAまたは別のその医薬的に(pharmacetically)許容され得る塩を投与することが、スペクトラルドメイン光干渉断層法(SD−OCT)によって証明される網膜下高輝度像(SHRM)のサイズの低減をもたらす、または前記対象の視覚の安定化をもたらす、態様20に記載の方法。
[態様25]アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約1.5mg/眼の量で硝子体内投与される、態様20に記載の方法。
[態様26]前記VEGFアンタゴニストが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムまたはESBA1008である、態様21に記載の方法。
[態様27]前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブであり、約1.25mg/眼の量で硝子体内投与される、態様26に記載の方法。
[態様28]前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトであり、約2mg/眼の量で硝子体内投与される、態様26に記載の方法。
[態様29]前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブであり、約0.5mg/眼の量で硝子体内投与される、態様26に記載の方法。
[態様30]抗C5剤を投与することをさらに含む、態様21に記載の方法。
[態様31]フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)病を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象にアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、VHL病を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法。
[態様32]VEGFアンタゴニストを投与することをさらに備える、態様31に記載の方法。
[態様33]アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約1.5mg/眼の量で硝子体内投与される、態様31に記載の方法。
[態様34]前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブであり、約1.25mg/眼の量で硝子体内投与される、態様32に記載の方法。
[態様35]前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトであり、約2mg/眼の量で硝子体内投与される、態様32に記載の方法。
[態様36]前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブであり、約0.5mg/眼の量で硝子体内投与される、態様32に記載の方法。
[態様37]抗C5剤を投与することをさらに含む、態様32に記載の方法。
Claims (37)
- 湿潤型加齢黄斑変性症(湿潤型AMD)を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に(a)アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩及び(b)VEGFアンタゴニストを投与することを含み、(a)及び(b)は湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与され、前記投与が1カ月±約7日間毎に1回、少なくとも3連続月の第一投与期間にわたって生じ、その後(a)及び(b)の投与を第二投与期間にわたり少なくとも1カ月±約7日間おきの頻度で(a)及び(b)が投与された前記第一投与期間の最終月の日から2カ月±約7日後に開始する、前記方法。
- (a)及び(b)が、互いの約60分以内に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストが、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブナトリウム、ESBA1008またはアフリベルセプトである、請求項1に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブまたはベバシズマブであり、(a)及び(b)が前記第二投与期間中1カ月±約7日間毎に1回の頻度で投与され、前記第二投与期間が少なくとも約9カ月である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象の視力を測定することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異となるまで、前記対象に(a)及び(b)を、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記対象に(a)及び(b)を1カ月おきに、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含み、任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異となる、請求項5に記載の方法。
- 任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異となるまで、前記対象に(a)及び(b)を毎月、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトである、請求項1に記載の方法。
- 前記月の総数が24を超過しない、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体における≧50μmの増加を、前記第二投与期間の直後1カ月、±約7日間、に有する、請求項4に記載の方法。
- 前記12連続月後の任意の3連続月の最近2カ月の前記対象の視力が、前記3連続月の最初の月の前記対象の視力から≦5ETDRS文字差異になるまで、前記対象に、前記第二投与期間の直後の月に開始して、各月±約7日間に(a)及び(b)を、湿潤型AMDを処置するまたは予防するために有効である量で投与することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記月の総数が24を超過しない、請求項12に記載の方法。
- アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約1.5mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブであり、約1.25mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストが、約2mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブであり、約0.5mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項4に記載の方法。
- 抗C5剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)及び(b)を、前記対象が網膜内または網膜下出血または中心窩網膜内流体において≧50μmの増加を有する月に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 網膜下線維症を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に(a)アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法。
- 前記対象に(b)VEGFアンタゴニストを投与することをさらに含み、(a)及び(b)が網膜下線維症を処置するまたは予防するために有効である量で投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記対象が湿潤型加齢黄斑変性症(湿潤型AMD)を有する、請求項20に記載の方法。
- 前記網膜下線維症が前記湿潤型AMDに伴う、請求項22に記載の方法。
- アンタゴニストAまたは別のその医薬的に(pharmacetically)許容され得る塩を投与することが、スペクトラルドメイン光干渉断層法(SD−OCT)によって証明される網膜下高輝度像(SHRM)のサイズの低減をもたらす、または前記対象の視覚の安定化をもたらす、請求項20に記載の方法。
- アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約1.5mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブナトリウムまたはESBA1008である、請求項21に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブであり、約1.25mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトであり、約2mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブであり、約0.5mg/眼の量で硝子体内
投与される、請求項26に記載の方法。 - 抗C5剤を投与することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)病を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象にアンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩を、VHL病を処置するまたは予防するために有効である量で投与することを含む、前記方法。
- VEGFアンタゴニストを投与することをさらに備える、請求項31に記載の方法。
- アンタゴニストAまたは別のその医薬的に許容され得る塩が、約1.5mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブであり、約1.25mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトであり、約2mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブであり、約0.5mg/眼の量で硝子体内投与される、請求項32に記載の方法。
- 抗C5剤を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
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