CN103040824B - 信号通路抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及信号通路抑制剂及其制备方法和用途。信号通路抑制剂，结构如式Ⅰ所示,通过实验证明了以上所示信号通路抑制剂对Hedgehog信号通路的IC50在30nM～10μM，可用于制备治疗与Hedgehog信号通路异常激活有关的疾病。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及信号通路抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
Hedgehog（Hh，一种分节极性基因）信号通路是一条高度保守的信号传导通路，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、成熟器官内环境稳定的维持、组织损伤修复和再生中均起着十分重要的作用。该信号通路主要由Hh蛋白、2个跨膜受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)及下游转录因子Gli家族构成。在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Hh信号的终端传递者-Gli蛋白在蛋白酶体内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与蛋白激酶A(PKA)及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录(Lum L等,Science,2004,18:1755-1759)。Hh通路可以诱导Ptc的转录，形成负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，导致Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录(Ruiz i Altaba A等,Nat RevNeurosci,2002,3(1):24-33)，上调该信号通路中目基因的表达，使细胞过度增殖，最终导致肿瘤的形成，如肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。最近的研究还表明，Hh信号通路的过度活化至少是肿瘤干细胞形成与无限增殖的元凶之一(MedinaV等,Clin Transl Oncol.2009,11(4):199-207)。另外，还能导致骨质疏松。
近年来，Hh信号通路已成为新型抗肿瘤药物设计的重要靶标，并有多个药物进入临床研究。目前，报道的Hh信号通路抑制剂包括人工合成有机化合物(如噻唑类、吡咯类、喹唑啉酮类、二芳基羧胺类、苯并咪唑类、二氮杂萘类、六氢嘧啶和四氢咪唑类、二氢甲酰胺基吡唑类、三唑类)、天然产物(如藜芦生物碱及其类似物、植物雌激素类、抗孕激素米非司酮类似物)、生物大分子及其类似物(如抗体、肽和仿肽类、反义和RNA干扰)(Tremblay MR等,Expert Opin Ther Pat,2009,19(8):1039-1056)。在这些Hh信号通路抑制剂中，二芳基羧胺类的GDC-0449和BMS-833923分别进入二期临床和一期临床研究阶段，天然产物环巴胺(Cyclopamine)的类似物IPI-926进入一期临床研究阶段。Tremblay(Tremblay MR等,J Med Chem,2009,52(14):4400-4418)等用GDC-0499治疗33例局部晚期或转移性基底细胞癌患者，其中18例获得缓解。Olive等(Olive KP等,Science,2009,324(5933):1457-1461)报道1例经多种方法治疗无效的转移性成神经管细胞瘤患者，经GDC-0499治疗后也出现了缓解。目前，GDC-0449已经进入二期临床研究，用于治疗实体瘤如基底细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌和髓母细胞瘤。BMS-833923已经进入一期临床研究，用于治疗晚期或转移性癌症如基底细胞癌、基底细胞痣综合征、小细胞肺癌、胃癌和食道癌等。IPI-926是对天然产物环巴胺进行结构改造得到的，对小鼠髓母细胞瘤模型经口给予剂量40mg/kg/d，连续给药21天，能使100-200mm3大小的肿瘤完全消退。此外，将IPI-926和化疗药物吉西他滨联合使用治疗胰腺癌，能使肿瘤组织内结缔组织增生受到抑制、血液灌流得到改善、抗肿瘤药物浓度提高60%，表明IPI-926能提高化疗药物的敏感性。目前，IPI-926已经进入一期临床研究，用于治疗晚期或转移性实体瘤如胰腺癌和小细胞肺癌。Westman等(Westman J等,WO2007139492)以六氢嘧啶和四氢咪唑为骨架合成了一系列衍生物，其中两个化合物GANT58和GANT61选择性地作用于Hh信号通路中Gli分子。对前列腺癌裸鼠模型皮下给予50mg/kg(离肿瘤2-3cm，两天一次)的GANT58和GANT61，18天后，前者能抑制肿瘤的增长，后者使肿瘤完全消退(Lauth M等,Proc Natl Acad Sci,2007,104(20):8455-8460)。
针对Hedgehog信号通路的抑制剂虽然已经取得一定的进展，仍然需要进行大量的研究，从而得到疗效更好的Hedgehog信号通路抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类信号通路抑制剂，结构如式Ⅰ所示：
其中，R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或、C1～C4烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5，R7～R10独立的为-H、C1～C8烷基或卤素；
R6为
R11为-H、-NO2、C1～C8烷基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5，R7～R10独立的为-H、C1～C4烷基或卤素；
R6为
R11为-H、-NO2、C1～C8烷基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5，R7～R10独立的为-H、C1～C4烷基或-Cl；
R6为
R11为-H、-NO2、C1～C8烷基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5，R7～R10独立的为-H、C1～C4烷基或卤素；
R6为
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5，R7～R10独立的为-H、C1～C4烷基或卤素；
R6为
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、C1～C4烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R23～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5，R7～R10独立的为-H、C1～C4烷基或卤素；
R6为
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R15、R16、R18、R19独立的为-H、C1～C4烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步的，本发明的Hedgehog信号通路抑制剂结构如式Ⅳ所示：
其中，R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R25～R28独立的为-H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或CF3；
R15、R16、R20独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或-Cl；
R11为
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16、R20独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16、R20独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为
R17为-H或-CF3；
R15、R16、R20独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16独立的为-H、C1～C8烷基、
R20为C1～C8烷基；
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16独立的为-H、
R20为C1～C4烷基；
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R25～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R15、R16独立的为H、
R20为C1～C4烷基；
R29～R34独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、C1～C4烷基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
最优的，R1、R25～R28独立的为-H或甲基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或-Cl；
R11为
R17为-H或-CF3；
R15、R16独立的为-H、
R20为甲基；
R29～R34独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、C1～C4烷基、CF3取代甲氧基、甲基氨酰基或甲基氧酰基。
进一步的，本发明的Hedgehog信号通路抑制剂结构如式Ⅵ所示：
其中，R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R23～R28独立的为-H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18～R20独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、C1～C8烷氨酰基或C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R23～R28独立的为-H、C1～C4烷基或C1～C4环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、C1～C4烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18～R20独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、C1～C4烷氧基或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H、甲基或乙基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、C1～C4烷氧基或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R26～R28独立的为H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或-Cl；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、甲基、
R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、-CF3、卤素、C1～C4烷基、C1～C4环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、卤素、C1～C4烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、C1～C4环烷基、C1～C4环烷氧基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
进一步优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
优选的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
最优的，R1、R20、R26～R28独立的为-H或甲基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或-Cl；
R11为-H、-NO2、甲基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、羟基取代甲基、CF3取代甲氧基、甲基氨酰基或甲基氧酰基。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供制备以上所示Hedgehog信号通路抑制剂时所用的中间体，结构如下所示：
中间体1：
R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R6独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、 且R2～R6中至少有一个为
R7～R11独立的为-H、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷氨基、R17取代C1～C8酰氨基、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基、R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基；
R2～R6独立的为-H、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、 且R2～R6中至少有一个为
R7～R11独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷氨基、R17取代C1～C8酰氨基、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12、R20独立的为-H、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R13～R16、R18、R19、R21独立的为
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
中间体1的制备方法为：
R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
或者中间体2：
R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R6独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、 且R2～R6中至少有一个为-NH2；
R7～R11独立的为-H、卤素、-CF3、-NH2、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷氨基、R17取代C1～C8酰氨基、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R33独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R6独立的为-H、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、 或-NH2；且R2～R6中至少有一个为-NH2；
R7～R11独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷氨基、R17取代C1～C8酰氨基、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12、R20独立的为-H、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R13～R16、R18、R19、R21独立的为
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
中间体2的制备方法：
R2～R6中至少有一个为氨基，R35～R39独立的为-H、带氨基保护基的氨基、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、 且至少有一个为带氨基保护基的氨基。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供以上所示Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，
方法1：
R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R11独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12～R16、R18～R21独立的为-H、-CF3、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R29～R34独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
优选的，R1、R23～R28独立的为-H、R17取代C1～C8烷基或R17取代C1～C8环烷基；
R2～R6独立的为-H、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、卤素、 且R2～R6中至少有一个为
R7～R11独立的为-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、R17取代C1～C8烷氨基、R17取代C1～C8酰氨基、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、
R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8环烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2或-CF3；
R12、R20独立的为-H、卤素、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、
R13～R16、R18、R19、R21独立的为
R29～R34独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C8烷基、R17取代C1～C8环烷基、R17取代C1～C8环烷氧基、R17取代C1～C8烷氧基、R17取代C1～C8烷氨酰基或R17取代C1～C8烷氧酰基。
中间体1再与含氨基化合物反应可得目标产物。
方法2：
R35～R39中至少有一个为-NH2，用氨基保护基保护后，将硝基还原成氨基，然后与反应后脱去氨基保护基即得其中R2～R6中至少有一个为-NH2。
中间体2再与含异氰酸酯基、含苯磺酰氯基化合物反应可得目标产物。
本发明上述化合物包括了它们的同位素化合物、外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物。
上述的信号通路抑制剂是针对Hh信号通路的抑制剂。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供上述Hedgehog信号通路抑制剂的用途，通过实验证明了以上所示信号通路抑制剂能够可用于制备治疗与Hh信号通路异常激活有关的肿瘤药物。
上述的信号通路抑制剂及其有机盐或无机盐在制备治疗与Hh信号通路异常激活有关的肿瘤药物、制备治疗骨质疏松的药物或制备Hh信号通路抑制剂中的用途。所述的肿瘤为肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。
本发明还提供了药物组合物，是以上述信号通路抑制剂及其有机盐或无机盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物具有抑制Hh信号通路的作用。于与Hedgehog信号通路异常激活有关的肿瘤的治疗，还可以用于骨质疏松的治疗。
本发明的有益效果是：本发明提供了一类新的化合物以及它们的制备方法，该类化合物具有Hh信号通路的作用。通过实验证明了上述Hedgehog信号通路抑制剂对Hedgehog信号通路的IC50在30nM～10μM，可用于与Hedgehog信号通路异常激活有关的肿瘤的治疗，还可以用于骨质疏松的治疗。本发明为制备Hh信号通路抑制剂、制备肿瘤治疗药物和制备骨质疏松治疗药物提供了一种新的选择。
具体实施方式
实施例1 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(化合物1)
步骤1：取2.34g2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸，加入40mL SOCl2，回流反应1h，反应结束后，旋干。加入30mL DMAC，搅拌溶解。将1.716g2-氯-5-氨基苯甲酸溶于10mL DMAC，滴加到前面的溶液中，然后加入1mL三乙胺。80℃反应5h，TLC监测反应。反应结束后，向反应体系中加入250mL蒸馏水，析出白色固体，抽滤，真空干燥得3.1g2-氯-5-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺基)苯甲酸，收率79.8%。1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.51(s,1H),10.97(s,1H),7.54-8.21(m,6H),3.31(s,3H);ESI-MS:387.99(M+H)+。
步骤2：取77.6mg2-氯-5-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺基)苯甲酸，61.9mg DCC，27.0mg HOBT，加入4mL DMF溶解，在0℃下搅拌1h后，加入2-氨基吡啶28.3mg，在0℃下继续搅拌1h，升温到80℃反应5h。冷却抽滤，向滤液中加入10ml1M的盐酸，再用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，硅胶柱层析剂(EA:PE=1:2)纯化，得66.3mg2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(1)，收率71.4%。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.68(s,1H),10.96(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,1H,J＝8Hz),7.92(d,1H,J＝8Hz),7.77(s,1H),7.66-7.68(m,4H),7.53(d,2H,J＝8.4Hz),3.40(s,3H)；ESI-MS:464.12,466.08(M+H)+。
实施例2 2-氯-N-(4-氯-3-(3-羟基苯基-2-基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(化合物2)
取77.7mg2-氯-5-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺基)苯甲酸，61.9mg DCC，27.1mgHOBT，加入4mL DMF溶解，在0℃下搅拌1h后，加入3-氨基苯酚35mg，在0℃下继续搅拌1h，升温到80℃反应5h。冷却抽滤，向滤液中加入10ml1M的盐酸，再用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，硅胶柱层析剂(EA:PE=1:2)纯化，得75.8mg2-氯-N-(4-氯-3-(3-羟基苯基-2-基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(2)，收率79.1%。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.04(s,1H),10.47(s,1H),9.56(s,1H),8.16(s,1H),7.34-8.04(m,6H),7.11(s,2H),6.56(s,1H),3.63(s,3H);13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:165.0,164.5,162.9,158.1,143.6,141.2,140.2,137.9,131.5,130.4,128.6,127.7,126.5,125.0,122.3,119.9,119.5,111.6,110.9,110.1,107.3,43.6;ESI-MS:479.06,481.05(M+H)+。
实施例3 2-氯-N-(4-氯-3-(2,3-二甲基苯基-2-基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺（化合物3）
取77.4mg2-氯-5-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺基)苯甲酸，61.8mg DCC，27.2mgHOBT，加入4mL DMF溶解，在0℃下搅拌1h后，加入2-氨基吡啶38mg，在0℃下继续搅拌1h，升温到80℃反应5h。冷却抽滤，向滤液中加入10ml1M的盐酸，再用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，硅胶柱层析剂(EA:PE=1:2)纯化，得82.1mg2-氯-N-(4-氯-3-(2,3-二甲基苯基-2-基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺（3），收率83.8%。1H-NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:11.02(s,1H),10.09(s,1H),8.17(s,1H),7.83-8.05(m,4H),7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.21(d,1H,J＝7.2Hz),7.09-7.14(m,2H),3.41(s,3H);13C-NMR(DMSO-d6,150MHz)δ:165.4,164.5,143.7,141.3,138.0,137.7,135.9,132.6,131.5,130.7,130.4,128.6,128.1,126.5,125.8,125.0,124.6,122.0,120.0,43.6,20.6,14.6;ESI-MS:491.10,493.08(M+H)+。
实施例4-48
按照实施例1～3操作，采用相应的原料，所有操作不变，得到一系列化合物，化合物结构及其结构鉴定数据见表1。
实施例49 2-氯-N-(4-氯-3-(对甲苯基脲)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺（化合物49）
步骤1：将0.863mg(5mmol)2-氯-5-硝基苯胺(17)溶于25mLTHF中，依次加入25mmol三乙胺、306mg(2.5mmol)DMAP，3.3g(15mmol)Boc2O。室温搅拌过夜。TLC检测(PE：EA=10:1)至原料消失。加入10mL氯化铵淬灭。EA萃取，碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，柱层析，得1.34g叔丁基-2-氯-5-硝基苯氨基甲酸酯，收率98.2%,ESI-MS:273.09,275.12(M+H)+。
步骤2：在0.273g(1mmol)叔丁基-2-氯-5-硝基苯氨基甲酸酯中，加入7.2mL乙醇，再加入107mg(2mmol)氯化铵的水溶液2.4mL。升温至90℃，分三次加入224mg(4mmol)铁粉。90℃反应。TLC检测(PE：EA=5:1)。趁热过滤，乙醇洗，收集滤液浓缩，柱层析，得126.2mg叔丁基-5-氨基-2-氯苯基氨基甲酸酯，收率52%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.60(d,1H,J=2.4Hz),7.07(d,1H,J=8.4Hz),6.97(s,1H),6.29(d,1H,J=4.8Hz)；ESI-MS:243.12,245.10(M+H)+。
步骤3：在304mg(12mmol)2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸中加入5mL二氯亚砜，回流1h。减压蒸馏，加入2mL DMAC，滴加243mg(1mmol)叔丁基-5-氨基-2-氯苯基氨基甲酸酯的DMAC溶液2mL。室温反应40min，浓缩干，柱层析，得到361mg叔丁基-2-氯-5-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯胺)苯基氨基甲酸酯，收率为78.6%。
步骤4：在230mg(0.5mmol)叔丁基-2-氯-5-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯胺)苯基氨基甲酸酯的3mL二氯甲烷溶液中，滴加1.5mmol三氟醋酸的二氯甲烷溶液3mL。室温反应过夜。TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，减压蒸馏，乙酸乙酯溶解，碳酸氢钠调节pH为碱性，乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，柱层析，得156.4mg N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺，收率为87.1%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.05(s,1H),7.89-8.05(m,2H),7.67(s,1H),7.42(d,1H,J=2.4Hz),7.23(d,1H,J=8.4Hz),6.70-6.73(m,1H),4.21(brs,2H),3.10(s,3H)。
步骤5：取71.8mg(0.2mmol)N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺和32mg(0.24mmol)4-甲基苯基异氰酸酯，加入2mL吡啶，室温下反应，TLC检测。反应完全后，浓缩干，柱层析得88mg2-氯-N-(4-氯-3-(对甲苯基脲)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(3)，收率89.4%。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.83(s,1H),9.35(s,1H),8.55(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.99(d,1H,J=6.8Hz),7.88(d,1H,J=8Hz),7.34-7.50(m,4H),7.10(d,1H,J=8Hz),3.35(s,3H),2.24(s,3H);ESI-MS:492.08,494.11(M+H)+。
实施例50～88
按照实施例49操作，采用相应的原料，所有操作不变，得到一系列化合物，化合物结构及其结构鉴定数据见表1。
表1
实验例1对Hh信号通路的抑制作用
将小鼠胚胎成纤维细胞C3H10T1/2置于37℃、5%CO2培养箱中，在含10%胎牛血清(热灭活)、50U/mL青霉素、50μg/mL链霉素的α-MEM培养基中培养。依照操作步骤进行转染，在10cm细胞培养皿中加入30μl FuGENE6转染剂，并将C3H10T1/2细胞与8μg荧光素酶报告质粒和2μg海肾荧光素酶报告基因共转染。12小时后，用胰蛋白酶消化细胞，铺于96孔板，加入含有2%胎牛血清的a-MEM培养基培养，给予重组鼠Shh蛋白(大肠杆菌表达，2μg/mL)和不同浓度的药物处理48小时。用双荧光素酶检测系统(试剂盒)检测萤火虫荧光素酶(Fluc)和海肾荧光素酶(Rluc)活性。萤火虫荧光素酶活性值以海肾荧光素酶活性为参照进行测量。当化合物使荧光强度减少到50％时，此时的药物浓度即为IC50。
通过上述的试验检测，本发明实施例制备的化合物1～88对Hedgehog信号通路的IC50为30nM～10μM。其中化合物2对Hedgehog信号通路的IC50最小，为30nM；其他化合物的IC50在50nM～10μM。这些化合物对Hedgehog信号通路均有抑制作用，可用于制备Hedgehog信号通路抑制剂和制备治疗与Hedgehog信号通路异常激活有关的疾病的药物。
Claims (5)
1.信号通路抑制剂，其特征在于：结构如式Ⅵ所示：
其中，R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、R18、R19至少有一个为-H；
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代C1～C4烷基、R17取代C1～C4烷氧基、C1～C4烷氨酰基或C1～C4烷氧酰基。
2.根据权利要求1所述的信号通路抑制剂，其特征在于：
R1、R20、R26～R28独立的为-H或C1～C4烷基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或卤素；
R11为-H、-NO2、C1～C4烷基、
R17为-H、-OH或-CF3；
R18、R19独立的为-H、R18、R19至少有一个为-H；
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、R17取代甲基、R17取代甲氧基、甲基氨酰基或甲基氧酰基。
3.根据权利要求2所述的信号通路抑制剂，其特征在于：
R1、R20、R26～R28独立的为-H或甲基；
R2～R5、R7～R10独立的为-H或-Cl；
R11为-H、-NO2、甲基、
R18、R19独立的为-H、R18、R19至少有一个为-H；
R29～R33独立的为-H、卤素、-CF3、-NO2、-OH、羟基取代甲基、-CF3取代甲氧基、甲基氨酰基或甲基氧酰基。
4.权利要求1～3任一项所述的信号通路抑制剂或其有机盐或其无机盐在制备治疗与Hh信号通路异常激活有关的肿瘤药物或制备治疗骨质疏松的药物中的用途。
5.药物组合物，是由权利要求1～3任一项所述的信号通路抑制剂或其有机盐或其无机盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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