CN109928931A - 含有苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了含苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示,式I中,R1、R2、R3、R4、X如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有较好的抗肿瘤活性,可以用作治疗肿瘤的治疗剂,同时也是SMO抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别是制备抗肿瘤药物技术领域,具体涉及含有苯并咪唑结构的磺酰胺类抗肿瘤衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
随着对细胞分子研究的不断深入,研究者发现可以针对特定的致癌分子设计药物,通过药物和致癌分子的特异性反应达到治疗癌症的目的,这种方法被称为肿瘤分子靶向治疗。人体内含有多种信号通路,这些信号通路在胚胎发育时期和成人体内都起着重要作用,比如可以引导细胞分化、决定细胞消亡、维持干细胞微环境和调节细胞反应以应对损伤等。同时这些信号通路与很多疾病的形成有关,在某些情况下信号通路的组分发生内源性突变,导致信号通路异常而引起病变,肿瘤靶向治疗药物可以靶向性消除变异的细胞。越来越多的实验数据表明刺猬信号通路(Hedgehog,Hh)与多种癌症相关,如脑癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌和皮肤癌等,因此可以通过抑制Hh信号通路实现癌症的靶向性治疗。此外,Hh信号通路与其他信号通路的联系也受到越来越多的关注,如在结肠癌中Hh信号可能会压制其他信号通路。由于Smoothened(Smo)蛋白是Hh信号通路的关键组成部分,Smo抑制剂可以通过抑制Smo蛋白的激活来阻断Hh信号通路,进而治疗与Hh相关的癌症。目前在所有的Hh信号通路抑制剂中,Smo抑制剂的研究最为深入。
通过对Hh信号通路的基本组成部分和各个部分之间的作用关系的了解,人们发现可通过不同的方式抑制该通路。目前,最好的方法是针对Smo受体来设计小分子Hh通路抑制剂。其优点在于:无论信号通路是通过Ptch/Smo的突变而按照配体非依赖型机理被激活,还是按照配体依赖型机理与过度表达的Hh配体相结合而被激活,它可以始终以肿瘤细胞为靶向。其次,Hh配体过度表达引起Hh信号通路被激活时,还可以通过其他方式来阻断通路,如使Hh抑制剂与Hh配体直接结合,阻止Smo从失活状态变为激活状态也可以取得同样的结果。因此研发新型毒副作用小,效果好的该靶点抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供含有苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性,可以作为新型抗肿瘤药物,用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。
本发明提供喹唑啉酮类衍生物及其盐,其结构通式如式(I)所示:
其中,
R1为H,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基;
R2为H、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素;
R3为H,卤素,C1-C6烷氧基,C1-C6烷基;
R4为取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-10元杂环基或6-10元芳基,所述取代基为:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基;所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
X为C、N;
当X为N时,虚线六元环为饱和六元环;
当X为C时,虚线六元环为苯环。
本发明优选如下的喹唑啉酮类衍生物及其盐,
其中,
R1为H,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基;
R2为H、C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,卤素;
R3为H,卤素,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基;
R4为取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-6元杂环基或6-10元芳基,所述取代基为:卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基;所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
X为C、N;
当X为N时,虚线六元环为饱和六元环;
当X为C时,虚线六元环为苯环。
本发明优选如下的喹唑啉酮类衍生物及其盐,
其中,
R1为H,C1-C2烷基,C1-C2烷氧基;
R2为H、C1-C2烷基,C1-C2烷氧基,卤素;
R3为H,卤素,C1-C2烷氧基;
R4为为取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-6元杂环基或苯基,所述取代基为:卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基;所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
X为C、N;
当X为N时,虚线六元环为饱和六元环;
当X为C时,虚线六元环为苯环。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为H,C1-C2烷基;
R2为C1-C2烷基,C1-C2烷氧基,卤素;
R3为H,卤素,C1-C2烷氧基;
R4为取代或未取代的C1-C4烷基、苯环、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基,所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基;
当X为N时,虚线六元环为饱和六元环;
当X为C时,虚线六元环为苯环。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为H,甲基;
R2为甲基,卤素;
R3为H,卤素,甲氧基;
R4为取代或未取代的C1-C4烷基、苯环、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基,所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基;
当X为N时,虚线六元环为饱和六元环;
当X为C时,虚线六元环为苯环。
本发明提供了含有苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其盐,同时提供了该衍生物的制备方法,该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性,在制备抗肿瘤药物领域,具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述化合物的合成方法,包括如下步骤:
(1)使式II化合物与式III发生缩合反应,得到式IV所示化合物;
使式V化合物与磺酰氯类化合物发生缩合反应,得到式VI所示化合物。
(2)使式IV以及VI所示化合物与式VII缩合,得到式I所示化合物
R1、R2、R3、R4如权利要求书所述。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和生物材料,如无特殊说明,均为市售。
实施例1 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酰胺(化合物1)
步骤1)4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酸的合成
在圆底烧瓶(50mL)中,用吡啶(10mL)将吗啉(4.50mmol)溶解,在冰浴条件下加入磺酰氯(3.00mmol),待充分溶解后撤掉冰浴继续室温反应12h。待充分反应以后,减压蒸除吡啶,并加入稀盐酸使溶液pH=6,用乙酸乙酯(400mL)萃取,将乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥后回收乙酸乙酯,得到固体。将得到的固体,用乙醇(14mL)和蒸馏水(6mL)在55℃温度下溶解,待完全溶解后加入NaOH(1.20g),继续恒温反应30分钟。待充分反应以后,减压浓缩混合液以除去乙醇,加入20mL蒸馏水溶解后,加入稀盐酸使溶液pH=3,溶液析出固体,抽滤,干燥,得到最终产物。
结构确证数据如下:
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),3.68–3.61(m,4H),2.99–2.93(m,4H),m.p.205-206℃,ESI-MS m/z:303.9[M-H]-.
步骤2)N-(2-氨基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺的合成
于100mL圆底烧瓶中,2-氯-5-硝基苯甲酸3.18g(17.6mmol)溶于70mL无水四氢呋喃,加入草酰氯4.19g(35.2mmol),滴加1滴DMF,35℃搅拌4小时。旋蒸浓缩得淡黄色的2-甲基-5-硝基苯甲酰氯固体,无水四氢呋喃溶解,待用。于另一100mL圆底烧瓶中,邻苯二胺1.91g(17.6mmol)溶于40mL无水四氢呋喃,加入2.42g(23.8mmol)三乙胺,冰浴下缓慢滴加2-甲基-5-硝基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液,常温搅拌过夜,过滤,将滤液旋干,用水洗涤,将沉淀物通过过滤收集,得到深黄色N-(2-氨基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺固体,收率95%,ESI-MS m/z:292.1[M+H]+。
步骤3)2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
于100mL圆底烧瓶中,N-(2-氨基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺0.84g(0.0028mol)溶于40ml冰乙酸,110℃下回流3小时。将淡黄色透明液倒入水中,水层黄色浑浊,加入饱和碳酸氢钠调至弱酸,有大量乳白色絮状固体析出,抽滤,收集滤饼,硅胶拌样,柱色谱,洗脱剂(PE:EA=6:1~9:1),旋蒸浓缩得淡黄色2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑固体,收率90%,ESI-MS m/z:274.0[M+H]+。
步骤4)3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯胺的合成
将2-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑0.76g(3.2mmol)溶到乙醇中,80℃回流,全溶后加入1/5量的水,加入氯化亚锡2.6g(12.8mmol),搅拌1小时。滴加24ml浓HCl,回流8小时。旋蒸浓缩母液得到褐色的盐酸水溶液,溶于水变成淡黄的透明液,用氢氧化钠调节到弱碱性,体系白色浑浊。等量乙酸乙酯萃取两遍,饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩得暗黄色3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺固体,收率72%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,2H),7.19(dd,J=5.8,3.1Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=1.9Hz,1H),6.64(dd,J=8.0,1.9Hz,1H)。ESI-MS m/z:244.1[M+H]+。
步骤5)N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酰胺的合成
将4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酸(0.60mmol)加入到圆底烧瓶(25mL)当中,加入二氯甲烷(5mL)和草酰氯(0.50mL)。搅拌条件下加入3滴DMF,此时溶液产生大量气泡酸随之完全溶解,继续室温搅拌两小时。待充分反应以后,减压蒸除二氯甲烷和草酰氯,溶于THF(2mL)备用。将3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(0.50mmol)溶于THF(5mL),并加入DIEA(0.50mL),然后向其中滴加酰氯溶液,室温反应4小时。待充分反应以后,减压蒸除THF溶剂。所得产物中加入30mL蒸馏水,并用乙酸乙酯(300mL)进行萃取,将乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥后,减压蒸除得到产物。所得产物用硅胶柱层析分离,洗脱剂为石油醚—乙酸乙酯
(V1/V2=2/1)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),11.01(s,1H),8.37(d,J=2.6Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),7.83(dt,J=8.8,2.1Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,3H),7.25(dq,J=6.8,3.6Hz,2H),3.70–3.62(m,4H),3.01–2.92(m,4H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.41,149.24,140.97,138.11,137.64,131.68,131.36,130.73,130.56,128.82,127.12,126.65,123.18,122.55,65.74(2C),46.37(2C),m.p.163-165℃,ESI-MS m/z:531.0[M+H]+.
采用与上完全相同的制备方法,得到其它取代的酸,最后与胺缩合,便得到其它式I中的产物。
实施例2 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(4-甲氧基苯胺基)磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.95(s,1H),10.21(s,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.88–7.77(m,3H),7.76–7.68(m,2H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.24(p,J=6.5Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),3.68(s,3H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.36,157.30,149.23,143.55,142.50,140.31,138.08,135.19,131.32,131.24,130.73,129.91,127.93,126.61,126.09,123.97(2C),123.31,123.17,122.53,122.26,119.55,115.01(2C),112.31,55.68,m.p.154-155℃,ESI-MS m/z:567.0[M+H]+.
实施例3 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物3)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.96(s,1H),10.82(s,1H),8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.90–7.77(m,3H),7.68(dd,J=21.6,8.2Hz,2H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.31–7.20(m,4H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.27,149.22,145.22,143.53,142.30,140.66,138.05,136.86,135.18,131.46,131.32,130.73,130.63,127.89,126.62,126.03,123.32,123.15,122.78(2C),122.51,122.26,122.04(2C),120.47(q,J=254.5Hz),119.55,112.31,m.p.144-146℃,ESI-MS m/z:621.0[M+H]+.
实施例4 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(3,4-二甲氧基苯胺基)磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物4)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.96(s,1H),10.22(s,1H),8.32(s,1H),7.88(d,J=1.4Hz,1H),7.84–7.74(m,3H),7.72–7.55(m,3H),7.30–7.20(m,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=2.3Hz,1H),6.61(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.68(s,6H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.36,149.36,149.22,146.90,142.42,140.36,138.08,131.32,131.23,130.70,130.42,130.27,128.01,126.61,126.19,123.17,122.54,114.04,112.64,106.99,56.07(2C),m.p.153-155℃,ESI-MS m/z:597.0[M+H]+.
实施例5 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺酰基}-2-氯苯甲酰胺(化合物5)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),11.00(s,1H),8.35(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.83(dt,J=8.0,4.4Hz,2H),7.69(dd,J=17.3,8.2Hz,2H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.25(p,J=6.8,6.3Hz,4H),7.11(t,J=8.7Hz,2H),3.46(s,2H),2.97(s,4H),2.45(s,4H),13C NMR(100MHz,DMSO)δδ164.42,161.76(d,J=241.0Hz),149.25,143.55,140.87,138.11,137.78,135.20,134.29,131.61,131.35,131.09(d,J=7.6Hz),130.77,130.51,128.75,127.06,126.63,123.32,123.17,122.52,122.27,119.56,115.39(d,J=20.9Hz,2C),112.32,60.83,51.77(2C),46.51(2C),m.p.145-147℃,ESI-MS m/z:638.1[M+H]+.
实施例6 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(2,4-二氟苯胺基)磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物6)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.93(s,1H),10.51(s,1H),7.97–7.94(m,1H),7.86(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.80(dt,J=8.7,3.0Hz,2H),7.72(dd,J=15.9,5.1Hz,2H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,2H),7.36(td,J=10.4,9.0,2.7Hz,2H),7.30–7.19(m,2H),7.18–7.08(m,1H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.53,159.83(dd,J=10.5,243.8Hz),155.29(dd,J=12.9,248.1Hz),148.83,143.45,142.20,140.64,135.17,131.89,131.53,131.13,130.70,127.84,127.17(dd,J=2.4,10.2Hz),125.96,123.41(2C),122.48,122.34,119.59,112.36,111.81(dd,J=3.2,22.5Hz),104.92(dd,J=23.7,26.9Hz),99.98,m.p.152-154℃,ESI-MS m/z:573.4[M+H]+.
实施例7 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(化合物7)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.15(s,1H),8.22(s,1H),7.85(ddt,J=8.1,4.9,2.4Hz,2H),7.76–7.65(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.50(t,J=8.8Hz,2H),7.31–7.17(m,2H),3.76–3.60(m,2H),2.36(td,J=12.0,6.7Hz,3H),1.95–1.85(m,2H),1.73–1.57(m,2H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.37,165.05(d,J=250.0Hz),149.35,143.51,138.71,135.17,132.62,131.04(d,J=8.7Hz),130.91,130.36,125.39,123.24,122.72,122.23,122.02,119.47,117.08,(d,J=22.4Hz,2C)116.97,112.29,45.69(2C),41.81,27.97(2C),ESI-MS m/z:513.0[M+H]+.
实施例8 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-1-(4-甲磺酰基)哌啶-4-甲酰胺(化合物8)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.26(s,1H),8.28(s,1H),7.77(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.64(s,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dq,J=6.9,3.8Hz,2H),3.69–3.56(m,2H),2.89(s,3H),2.82–2.73(m,2H),2.46(d,J=3.6Hz,1H),1.98–1.89(m,2H),1.68(qd,J=13.7,12.9,3.9Hz,2H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.56,149.38,138.82,131.10,130.35,125.37,122.73,122.02,45.29(2C),42.19,34.81,28.28(2C),ESI-MS m/z:433.1[M+H]+.
实施例9 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)磺酰基苯甲酰胺(化合物9)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.72(s,2H),8.41(d,J=2.3Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,2H),7.95(t,J=7.8Hz,3H),7.84–7.49(m,4H),7.32–7.20(m,6H),13CNMR(100MHz,DMSO)δ164.98,149.36,145.01,143.49,142.44,138.92,138.47,137.11,135.20,131.09,130.45,129.25(2C),127.28(2C),126.37,123.86,123.30,123.10,122.59(2C),122.28,122.06,120.46(q,J=254.8Hz),119.49,112.33,m.p.164-166℃,ESI-MS m/z:587.4[M+H]+.
实施例10 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(2,4-二氟苯基)磺酰基苯甲酰胺(化合物10)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),10.74(s,1H),10.32(s,1H),8.43(d,J=2.6Hz,1H),8.13(d,J=8.5Hz,2H),7.98(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.26(p,J=7.4,6.4Hz,4H),7.06(t,J=8.5Hz,1H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.98,160.50(d,J=245.0Hz),156.93(dd,J=12.6,249.3Hz),149.34,143.53,143.04,138.48,135.20,131.12,130.46,129.46(dd,J=9.8Hz),129.11(2C),127.22(2C),126.36,123.94,123.30,123.17,122.28,119.51,112.25(dd,J=3.5,18.4Hz),105.18(dd,J=24.4,27.2Hz),ESI-MS m/z:537.1[M+H]+.
实施例11 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-溴苯基]-4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酰胺(化合物11)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.01(s,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),7.84(dd,J=8.6,2.5Hz,2H),7.76(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.64(s,2H),7.25(dd,J=5.8,2.9Hz,2H),3.77–3.58(m,4H),2.96(s,4H),13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.34,150.48,140.86,138.41,137.53,134.30,133.12,131.57,130.45,128.74,127.05,123.28,122.62,115.94,65.64(2C),46.27(2C),m.p.174-176℃,ESI-MS m/z:577.0[M+H]+.
实施例12 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟苯基]-4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酰胺(化合物12)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.91(s,1H),8.72(dd,J=6.6,2.5Hz,1H),8.00–7.89(m,2H),7.88–7.83(m,1H),7.80(dt,J=7.1,3.5Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=9.2Hz,1H),7.31–7.18(m,2H),3.67(d,J=4.3Hz,4H),2.98(s,4H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.21,156.20(d,J=246.2Hz),146.53,143.35,141.12,137.54,135.67(d,J=17.5Hz)131.71,130.56,128.81,127.11,123.38(d,J=5.8Hz),122.43,121.40,119.40,118.71,118.58,117.46(d,J=23.2Hz)112.53,65.74(2C),46.38(2C),ESI-MSm/z:512.7[M-H]-.
实施例13 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-氯苯甲酰胺(化合物13)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),11.00(s,1H),8.36(s,1H),7.96–7.89(m,2H),7.87–7.80(m,2H),7.78–7.69(m,1H),7.66(dd,J=8.3,5.6Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.25(p,J=6.4Hz,2H),2.97(s,4H),2.39(s,4H),2.16(s,3H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.42,143.54,140.85,138.10,137.93,137.32,135.19,131.57,131.34,130.76,130.47,129.52,128.72,128.49,127.25,127.04,126.64,123.32,123.15,122.53,122.27,119.55,112.32,53.89(2C),46.26,45.69,m.p.135-137℃,ESI-MS m/z:542.6[M-H]-.
实施例14 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-[2-(二甲基氨基)乙氨基]磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物14)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),11.03(s,1H),8.37(d,J=2.5Hz,1H),8.18(d,J=25.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(s,2H),7.84(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.76–7.54(m,3H),7.25(p,J=6.6,5.9Hz,2H),3.06(d,J=6.0Hz,2H),2.79(d,J=7.4Hz,2H),2.48(s,6H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.55,149.27,143.38,140.13,138.16,135.21,131.30,130.73,130.41,127.89,126.59,125.93,123.30,123.18,122.55,122.27,119.55,112.34,57.83,44.65(2C),m.p.102-104℃,ESI-MS m/z:532.1[M+H]+.
实施例15 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-氯苯甲酰胺(化合物15)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),11.07(s,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J=7.7Hz,2H),7.84(d,J=7.7Hz,2H),7.70(dd,J=19.2,8.2Hz,2H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.26(p,J=6.8Hz,2H),4.76(s,1H),3.70–3.54(m,1H),3.26–3.09(m,2H),2.98–2.84(m,2H),1.83–1.68(m,2H),1.57–1.36(m,2H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.46,149.27,143.53,140.64,138.78,138.12,135.18,131.56,131.32,130.76,130.50,128.60,126.90,126.65,123.32,123.18,122.57,122.27,119.54,112.32,63.88,43.50(2C),33.26(2C),m.p.143-145℃,ESI-MS m/z:545.2[M+H]+.
实施例16 N-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氯苯甲酰胺(化合物16)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.93–7.82(m,3H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),3.69(s,3H),3.68–3.62(m,4H),3.10–2.82(m,4H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.47,150.99,142.80,140.90,138.14,137.65,135.99,131.67,130.71,130.55,128.84,128.18,127.15,123.41,123.21,123.06,122.56,119.72,111.14,65.73(2C),46.35(2C),31.14,m.p.183-185℃,ESI-MS m/z:545.4[M+H]+.
实施例17 N-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物17)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.81(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.93(d,J=1.4Hz,1H),7.89–7.81(m,3H),7.70(dd,J=8.4,4.6Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=15.4,7.5Hz,3H),7.30–7.24(m,3H),3.67(s,3H),13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.22,150.89,145.14,142.71,142.17,140.54,137.99,136.66,135.90,131.37,130.60,130.43,128.06,127.81,125.96,123.27,123.10,122.92,122.88,122.71(2C),122.45,121.91(2C),120.43(q,J=254.5Hz),119.63,111.05,31.04,m.p.163-165℃,ESI-MS m/z:635.0[M+H]+.
实施例18 N-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-氯苯甲酰胺(化合物18)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.07–8.01(m,1H),7.97–7.86(m,3H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.32(dt,J=22.7,7.0Hz,2H),4.73(s,1H),3.68(s,3H),3.65–3.56(m,1H),3.21–3.08(m,2H),2.99–2.83(m,2H),1.83–1.72(m,2H),1.47(s,2H),13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.50,151.01,142.82,140.59,138.82,138.17,135.99,131.54,130.69,128.63,128.15,126.93,123.39,122.55,119.73,111.14,63.84,43.47(2C),33.24(2C),31.14,m.p.186-188℃,ESI-MS m/z:559.5[M+H]+.
实施例19 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-(3-氟苯胺基)磺酰基-2-氯苯甲酰胺(化合物19)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.95(s,1H),10.86(s,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.86(s,2H),7.79(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.72–7.55(m,3H),7.37–7.31(m,1H),7.25(s,2H),6.98(dd,J=10.4,4.0Hz,2H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),13C NMR(150MHz,DMSO)δ164.16,162.66(d,J=242.2Hz),149.13,142.02,140.64,137.95,131.68(d,J=9.3Hz),131.37,131.24,130.63,130.55,127.83,126.53,126.02,123.04,122.42,115.90,115.88,111.48(d,J=20.8Hz),106.90(d,J=25.2Hz),m.p.172-174℃,ESI-MS m/z:555.1[M+H]+.
活性测试实施例1 体外抗肿瘤实验
取对数生长期的肿瘤细胞,吸除旧培养基,PBS洗一遍吸除干净,1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整),加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中,吹打均匀后,取少量于血球计数板上计数,以1×104个/mL密度接种于96孔板中,5%CO2,37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基,每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL,使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM,每种样品设五个复孔,同时设阴性对照和阳性对照,5%CO2,37℃孵育48小时。每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL,即0.5%MTT),继续培养4h。终止培养,2000rpm,4℃,离心5分钟,小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值,按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate,IR%):
IR%=(对照OD-样品OD)/(对照OD-空白OD)×100%
通过计算获得化合物的IC50(单位μM)值
活性测试实施例2 Smo蛋白结合实验
首先,将脂质体2000和22.5μg的pCMV-HA/hSmo分别在1.5ml的Opti-MEMI的体系中,室温下培养30分钟,然后加入MDA-MB-231细胞进行转染,在5%的二氧化碳,温度37度的条件下,过夜培养。完成以后,细胞分离。将转染过后的MDA-MB-231细胞放在96孔板中,其中每孔10000个细胞。加入到4%的多聚甲醛(PFA)的溶液中,室温条件下,培养20分钟。然后去除PFA溶液,细胞用DAPI(5mg/mL)培养10分钟,而后磷酸盐缓冲溶液PBS洗涤4次,最后细胞在含有Vismodegib以及测试化合物的PBS体系中,室温下培养3小时。在培养结束以后,细胞用磷酸盐吐温缓冲液(PBST)洗涤细胞5次。在450nm下利用酶标仪测定OD值,计算IC50值。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制率=(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100%
将细胞活性表现最好的化合物1,测试了SMO的IC50值,单位:nM
化合物 | SMO |
化合物1 | 78 |
Vismodegib | 12 |
通过细胞和激酶测试实验结果表明,本发明的化合物对4株细胞株具有很好的抗肿瘤活性,并且对SMO激酶的活性也很好,具有很好的开发前景。
Claims (10)
1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1为H,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基;
R2为H、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素;
R3为H,卤素,C1-C6烷氧基,C1-C6烷基;
R4为取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-10元杂环基或6-10元芳基,所述取代基为:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基;所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
X为C、N;
当X为N时,虚线六元环为饱和六元环;
当X为C时,虚线六元环为苯环。
2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐:
其中,
R2为H、C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,卤素;优选C1-C2烷基,C1-C2烷氧基,卤素;更优选为甲基、氯。
3.权利要求1或2所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐:
其中,
R3为H,卤素,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基;优选H,卤素,C1-C2烷氧基;更优选氢、氟、氯。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐:
其中,
R4为取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-6元杂环基或6-10元芳基,优选取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-6元杂环基或苯基,更优选取代或未取代的C1-C4烷基、苯环、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基,所述取代基为:卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基;所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐:
6.如权利要求1-5任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的盐为通式I的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐,其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸;所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物,包含权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的衍生物的制备方法,其特征在于,
1)有机酸的制备:使式II化合物与胺类发生缩合反应并经过水解,得到式III所示化合物;使磺酰氯类化合物与4-哌啶甲酸甲酯发生缩合反应并经过水解,得到式IV所示化合物;
2)使式III以及IV所示化合物与式V偶联,得到式I所示化合物;
其中,R1、R2、R3、R4如权利要求1所述。
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备Smoothened(SMO)抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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审查员: "化合物", 《STN检索报告》 * |
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