CN107205971A - 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及2‑羟基‑苯甲酰苯胺化合物及其衍生物、组合物，和通过解偶联线粒体治疗代谢疾病和癌症的方法。

Description

用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(E)要求2014年11月18日提交的美国临时申请序列号62/081,412的权益，其在此引入作为参考。
背景技术
线粒体是细胞代谢的中心，其提供维持生物活性的能量和用于生物合成的代谢中间体。葡萄糖以及脂质如甘油三酯是细胞中最重要的燃料。葡萄糖首先通过糖酵解代谢成丙酮酸。然后，丙酮酸进入线粒体，在其中转化为乙酰辅酶A。类似地，甘油三酸酯首先被水解成甘油和脂肪酸，其进入线粒体，在那里它们被氧化成乙酰辅酶A。在线粒体基质中，来自葡萄糖代谢以及脂质代谢的乙酰辅酶A然后通过TCA循环进行氧化。从氧化反应释放的能量以NADH和FADH2分子中高能电子的形式储存。然后来自NADH和FADH2的电子进入线粒体电子转运链，其定位在线粒体的内膜上。随着电子传播通过电子转运链并达到电子受体氧分子，释放能量并用于将质子从线粒体基质泵送穿过线粒体内膜，从而跨膜形成质子梯度。最后，质子通过FOF1-ATP合酶穿过线粒体内膜，并驱使可以被各种细胞机构直接使用的能量分子ATP的合成。在正常条件下，线粒体氧化提供超过90％的细胞ATP。此外，线粒体氧化提供并调节生物合成大分子如RNA、DNA、脂质所需的代谢中间体的可用性。
通常，乙酰辅酶A的线粒体氧化和ATP合成响应于细胞能量需要而偶联。然而，线粒体氧化可以通过线粒体解偶联剂与ATP合成解偶联。线粒体解偶联剂促进质子向内转移穿过线粒体内膜(不通过FOF1-ATP合酶)，从而消散或降低质子梯度而不产生ATP。线粒体解偶联可以通过蛋白质线粒体解偶联剂如UCP1蛋白或化学解偶联剂如DNP(二硝基苯酚)介导。因此，线粒体解偶联剂通常导致以下效果：(1)降低线粒体能量效率，(2)增加脂质和葡萄糖氧化，(3)激活AMPK酶，(4)改变细胞增殖所需的生物质生物合成的代谢中间体的可用性。
虽然已经在文献中报道了线粒体的化学解偶联剂，但仍然需要发现具有有利的药代动力学和药效学性质的组合的新型化学线粒体解偶联剂。
发明内容
本申请的多种实施方案提供预防和治疗代谢疾病和癌症的化合物、组合物和方法。本文所述的化合物具有线粒体解偶联、活化AMPK、和抑制细胞增殖的活性。
在一方面提供具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为具有以下结构的9-元环:
其中T为O、S或NRa；W3、X3、X3’、Y3和Z3各自独立地为CRb或N；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
条件是所述9-元环包含至少一个氮且不为吲哚。
在一些实施方案中，所述9-元环为任选取代有RB的苯并噻唑。
本发明另一方面提供具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、SF3、CF3、OCF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、CO2H、CO2Ra和CONHRa；
X为具有以下结构的六元杂芳基:
其中W2、X2、Y2和Z2中两个为N且另外两个为CRb，且W2和Z2不都为N；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；且
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
条件是当所述六元杂芳基为吡嗪时，Rb选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)。
在一些实施方案中，所述6-元环为取代有RB的吡嗪。
本发明另一方面提供具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为取代有一个或多个Rb的吡啶环，其中各个Rb独立地选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)，条件是所述卤素不取代在环氮的邻位上；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa。
本发明另一方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X任选取代有至少一个Rb且X选自咪唑、吡咯、四唑、氰基-噻唑、三嗪、吲唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、异喹啉和喹唑啉；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；
条件是当X为氰基-噻唑时，所述氰基-噻唑未取代有叔丁基。
本发明另一方面提供具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Re，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为任选取代有一个或多个Rb的C6-10芳基；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
Re为任选取代有一个或两个烷基的NH2。
在一些实施方案中，R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra和PO(Ra)2。
在另一方面提供包含本文所述的任一化合物的组合物。
在一些实施方案中，提供所述化合物的线粒体解偶联活性。
在一些实施方案中，提供所述化合物在活化AMPK(AMP-活化激酶)中的有效性。
在一些实施方案中，提供所述化合物在抑制细胞增殖和集落生成中的有效性。
在另一方面提供在受试者中使用治疗有效量的本文所述的化合物作为线粒体解偶联剂以治疗或预防代谢疾病或障碍的方法。
在一些实施方案中，提供本文所述的化合物或组合物用于治疗或预防代谢疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍为2型糖尿病。
在一些实施方案中，提供本文所述的化合物或组合物用于治疗或预防糖尿病引起的并发症的用途，所述糖尿病引起的并发症包括心血管疾病、神经变性疾病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病性心力衰竭。
在一些实施方案中，待治疗的受试者为哺乳动物或人。
在一些实施方案中，作为线粒体解偶联剂的本文所述的化合物与第二种抗糖尿病药物组合给药。
在一些实施方案中，作为线粒体解偶联剂的本文所述的化合物在第二种抗糖尿病药物的给药之前、同时或之后给药。
在一些实施方案中，第二种抗糖尿病药物选自胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂。在一些实施方案中，第二种抗糖尿病药物为二甲双胍。
在一些实施方案中，提供本文所述的化合物或组合物用于治疗或预防代谢疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍为肥胖症，酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝病，或血脂异常。在一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为肥胖症或肥胖症-相关的并发症。
在另一方面提供在受试者中使用治疗有效量的本文所述的化合物作为线粒体解偶联剂以用于治疗或预防癌症的方法。
在一些实施方案中，作为线粒体解偶联剂的本文所述的化合物通过口服、静脉内、皮下、肌内、经皮、向腹膜内，或其它药理可接受的途径给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物为药理可接受的制剂和剂量的形式。
在另一方面提供使用本文所述的化合物作为线粒体解偶联剂通过减少血浆葡萄糖用于长期慢性疾病管理的新的方法。在一些实施方案中，所述用于长期疾病管理的代谢疾病或障碍包括肥胖症、肥胖症-相关的并发症和2型糖尿病。
在另一方面，提供作为线粒体解偶联剂的本文所述的化合物在制备用于治疗代谢疾病和癌症的药物中的用途。
发明详述
在本专利申请中定义的代谢疾病是以异常葡萄糖和/或脂质代谢症状为特征的疾病家族，其具有多种组织细胞的细胞内脂质异常积累和胰岛素抵抗的共同起因。更具体地，所提及的代谢疾病包括但不限于：肥胖症(脂肪组织细胞中过度脂肪积累)、代谢综合征(外周组织中的胰岛素抵抗，通常由肝脏、肌肉或脂肪组织的细胞中的异常脂肪积累引起)、2型糖尿病(通常由肝脏、肌肉或脂肪组织细胞中的异常脂肪积累引起的外周组织中的胰岛素抵抗和由胰岛素抵抗引起的高血糖)、由2型糖尿病、酒精性脂肪肝病引起的多种已知并发症(肝细胞中的异常脂质积累)、多个阶段的非酒精性肝脏脂肪肝病(或NAFLD，由肝细胞中异常脂质积累引起，所述阶段包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和NAFLD诱导的肝细胞癌(HCC))，和各种类型的血脂异常(在肝脏、肌肉、心脏的细胞中的异常脂质积累，这是由于脂质从脂肪组织再分配到其他组织)。降低能量效率和促进无效脂质氧化的线粒体解偶联剂将有效减少脂质的细胞积累。此外，最近的研究已经证明脂质在肝脏、肌肉中的异常细胞内积累以及脂肪组织中脂质的过度积累是各种形式代谢疾病的胰岛素抵抗的根本原因(SAMUEL V.T.，等人，LANCET，2010，375:2267-77)。实际上，最近的研究表明化学线粒体解偶联剂在预防和治疗代谢疾病方面是有效的(Perry RJ,Zhang D,ZhangXM,Boyer JL,Shulman GI.,Science 2015Mar 13；347(6227):1253-6.)，导致：(1)减少包括脂肪组织在内的各种组织中的脂质积累，(2)胰岛素抵抗降低，(3)血糖浓度降低，(4)血糖控制改善和疾病进展减缓。重要的是，使用线粒体解偶联剂治疗代谢疾病具有许多吸引人的特征；例如，由于它们校正了胰岛素抵抗(异常脂质积累)的原因，所以这种方法可以为一些代谢疾病提供治愈。尽管有令人兴奋的优势，目前没有解偶联药物已被批准用于临床使用或临床试验。发现具有有利的药物动力学和药效学特性的组合的新型化学线粒体解偶联剂对于开发用于治疗上述代谢疾病的线粒体解偶联药物是至关重要的。
癌症是一类疾病家族，其特征在于由致癌基因和肿瘤抑制基因中的遗传突变的组合产生的各种组织类型的细胞的不受控制的生长和增殖。众所周知，肿瘤发生的一个要求是细胞代谢的改变。对于快速增殖和生长，癌细胞不仅需要能量，而且还需要用于生物合成大分子如DNA和RNA的构建块(代谢中间体)。癌细胞中的代谢以这样的方式发生改变，它可以支持能量需求和各种代谢中间体(构建块)对大分子生物合成的巨大需求(VanderHeiden MG,Cantley LC,Thompson CB.Science.2009May 22；324(5930):1029-33)。因此，大多数癌症表现出独特的细胞代谢模式，称为Warburg效应或需氧糖酵解，其防止葡萄糖或脂质的完全氧化，并允许生产用于大分子生物合成的葡萄糖代谢物(Vander Heiden MG,Cantley LC,Thompson CB.Science.2009May 22；324(5930):1029-33)。线粒体解偶联会降低能量效率，从而剥离癌细胞的能量需求。此外，线粒体解偶联促进葡萄糖和脂质的完整线粒体氧化，从而减少细胞增殖所需的大分子生物合成所必需的代谢中间体的产生。此外，线粒体解偶联可导致AMPK活化，这是抑制细胞生长的已知事件。事实上，以前的文献显示线粒体解偶联剂表现出抗癌活性(US20130231312)。通过线粒体解偶联靶向癌细胞将剥夺对癌细胞生长和增殖绝对必需的能量以及生物合成代谢中间体。再次，尽管新的抗癌策略具有吸引力的特征，但目前尚未批准用于癌症治疗或临床试验的线粒体解偶联药物。发现具有有利的药代动力学和药效学特性的组合的新型化学线粒体解偶联剂对于治疗各种类型的癌症是至关重要的。
本申请的多种实施方案提供具有线粒体解偶联活性的化合物。这些化合物可用于预防和治疗代谢疾病和癌症，包括，但不限于，肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病、血脂异常、多种组织起源的原发性癌、和转移性癌症。
在一方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1为H、PO(OH)2、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2、C(O)Ra、或B(OH)2，其中M为金属阳离子(例如Na+、K+、Mg2+、Ca2+)、有机胺(例如带正电荷的有机胺如质子化胺或季铵阳离子)、或其衍生物；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；其中各个烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、或烷氧基烷基任选取代有一个、两个、三个或四个取代基，各个取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、羟基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷基硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-羰基氧基或氨基-磺酰基。
X为C5-10杂芳基或单环或双环C6-10芳基。所述杂芳基包含至少一个氮和任选一个氧或一个硫原子，且所述杂芳基任选取代有一个或多个Rb。所述C6-10芳基任选取代有一个或多个Rb。
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)。
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基。
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa。
作为取代基的烷基的示例性实施方案包括C1-6烷基、C1-8烷基、C1-10烷基和C1-20烷基。作为取代基的芳基和杂芳基可为C6-10芳基或C5-10杂芳基。
在一些实施方案中，X为5、6、9或10-元取代或未取代的杂芳基，其包含至少一个氮且任选包含硫和/或氧，且选自咪唑、吡咯、吡唑、四唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和喹唑啉；
在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中至少三个为H。在一些实施方案中，“烷基”基团为碳链、直链或支链的，其具有1至8个碳。
在一些实施方案中，X为具有以下结构的9-元环:
其中T为O、S或NRa；W3、X3、X3’、Y3和Z3各自独立地为CRb或N；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
条件是所述9-元环包含至少一个氮且不为吲哚。
在一些实施方案中，X为具有以下结构的六元杂芳基:
其中W2、X2、Y2和Z2中两个为N，另外两个为CRb，且W2和Z2不都为N；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；且
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
条件是当所述六元杂芳基为吡嗪时，Rb选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)。
在一些实施方案中，X为取代有一个或多个Rb的吡啶环，其中各个Rb独立地选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)，条件是所述卤素不取代在环氮的邻位上；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa。
在式(I)的一些实施方案中，X为具有以下结构的5-元环:
其中
W1、X1和Y1各自独立地为CRc、N、O或S；Z1为CRb或N；条件是所述5-元环包含至少一个氮原子；
各个Rb独立地如上所述或不存在；
各个R6独立选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra和CONHRa；且
各个R7独立选自H、CN、NO2、CO2Ra和CONHRa。
式I-a和I-b中的圆圈表示该环的芳香特性。双键的具体位置可根据W1、X1、Y1和Z1的具体基团而改变。式I-a和I-b的实例包括:
本发明另一方面提供具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、或PO(Ra)2和C(O)Re，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为取代有一个或多个Rb的单环或双环任选C6-10芳基；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
Re为任选取代有一个或两个烷基的NH2。
在另一方面提供选自以下的化合物:
N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-2-羟基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺，
5-氯-N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺,
5-氯-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-2-羟基-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺，
5-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
N-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
磷酸二氢4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯，
4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基磷酸酯磷酸钠，
5-氯-2-羟基-N-(异喹啉-7-基)苯甲酰胺,
5-氯-2-羟基-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯，
乙基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
5-氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
5-氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
5-氯-2-羟基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((2-氯-4-硝基苯基)氨基甲酰基)苯基酯，
5-氯-2-羟基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺，
5-氯-N-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，和
它们药学上可接受的盐。
在另一方面提供化合物，其选自:
磷酸氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基·乙基酯，
磷酸二氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯，
磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯钠，和它们药学上可接受的盐。
在另一方面提供组合物，其用于治疗或预防肥胖症、2型糖尿病、非酒精性或酒精性脂肪肝病、血脂异常、癌症、相关疾病和并发症，所述组合物包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药。所述药物组合物可包含一种或多种本发明的化合物，和其生物活性的类似物、同系物、衍生物、修饰物、和药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明的化合物和组合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或移植)、吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或一起配制于包含适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、助剂和媒介物的适合的单位剂量制剂中。除治疗恒温动物(诸如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等)之外，本发明的化合物也可有效用于人类。术语“给予和“给药”应当被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
本发明的化合物和组合物可以以预防上有效的剂量水平给予以预防上述的病症和障碍，以及预防特征为胰岛素抵抗或高血糖的其它病症和障碍。
用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂，包括例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精致和适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。所述片剂可以是未包衣的或者可以采用已知技术包衣来延迟在胃肠道的崩解和吸收，并且由此提供更长时间内的持续作用。用于口服使用的组合物也可以呈现为硬明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合)或软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油性介质(例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合))。含水混悬液、含油混悬液、可分散的粉末或颗粒、水包油乳液、以及无菌可注射含水或含油混悬液可以采用本领域已知的标准方法来制备。包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，也可制备为粉末或液体浓缩物形式。
用于本文所述的化合物的药学上可接受的碱加成盐可从无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐，包括，仅作为实例，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺的盐，所述伯、仲和叔胺如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二和三胺(其中所述胺上取代基的至少两个不同且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环)等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。合适的胺的实例包括，仅作为实例，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。还应理解其它羧酸衍生物可用于本发明的实践，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺等。
可以使用本领域熟知的标准方法获得可接受的盐，例如通过使足够碱性的化合物如胺与得到生理上可接受的阴离子的合适的酸反应。还可以制备有机酸(例如羧酸)的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)的盐。
本文所述的药物组合物可以酌情包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)。此外，可以包括其它佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。
根据本发明的药物组合物可以以广泛范围的剂型施用，包括例如固体剂型和液体剂型。固体剂型可以包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂或可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种用作稀释剂、调味添加剂、溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解物质或包封材料的物质。以粉末形式，载体可以是包括乳糖、羟丙基甲基纤维素和PVP在内的细粉碎固体，与适量的活性成分混合。用于粉末和片剂形式的合适的载体包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、硬化剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
液体剂型包括例如溶液、悬浮液和乳液。还包括固体形式的组合物，其意在恰好在被消耗之前转化为液体形式。除了活性成分之外，这些形式可以包括人造色素、调味剂、稳定剂、缓冲剂、天然或人造甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。
溶液或混合物可以使用常规方法例如滴剂或喷雾剂直接施用于鼻腔。组合物可以单或多剂量形式制备。多剂量形式将包括递送预定体积的组合物的滴管、吸量管或雾化器。
药物组合物优选以包含适量的活性成分的单个剂量单位提供。各个剂量可以提供在包装中，或作为包括测量装置的试剂盒，例如用于测量口服或可注射剂量的装置(即量杯、针或注射器)。该试剂盒还可以包括其他材料，如缓冲液、稀释剂、过滤器和具有用法指示的包装说明书。标签可能存在于试剂盒上，以表明该组合物用于特定治疗，也可以指示使用方向。
在另一方面提供治疗或预防受试者代谢疾病或障碍的方法，包括向受试者给药治疗有效量的上述线粒体解偶联剂或组合物。已经在文献中报道了关于线粒体解偶联调节与组织中脂质积累减少、胰岛素抵抗、血糖和体重控制之间的关系的研究(参见例如Wo2012068274，Tao H，Zhang Y，Zeng X，Shulman GI，Jin S.NAT Med.2014，20：1263-1269.Perry RJ，Zhang D，Zhang XM，Boyer JL，Shulman GI.，Science 2015Mar 13；347(6227):1253-6)。因此，本发明尤其提供了治疗和缓解以下疾病的方法：肥胖症状(特征在于脂肪细胞中脂质过度积累)，前驱型2型糖尿病(pre-type 2diabetes)(其特征在于通常由肝脏和肌肉的细胞中的脂质的异常积累引起的胰岛素抵抗)，2型糖尿病(以胰岛素抵抗和高血糖症为特征)，非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪性肝病(以肝脏脂质异常积累为特征)，血脂异常(特征为在脂肪之外的组织中的异常脂质沉积)，以及上述代谢疾病的并发症，包括但不限于高血压、心血管疾病、肾病和神经病变。这些疾病或障碍可能由饮食、环境、医学和/或遗传因素引起。本发明的方法还可以用于预防具有危险因素的受试者的上述代谢性疾病，包括但不限于饮食、环境、医学和遗传倾向。此外，本发明通过降低血液中的胰岛素抵抗或降低血糖水平，提供了长期慢性病管理和长寿管理的新方法。
在该方面的一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为2型糖尿病，或导致胰岛素抵抗或高血糖的相关疾病。
在该方面的一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为肥胖症。
在该方面的一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，或酒精性脂肪肝病(AFLD)。在一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、或NAFLD诱导的肝细胞癌(HCC)。
在该方面的一些实施方案中，所述疾病或障碍为2型糖尿病并发症包括但不限于2型糖尿病诱导的高血压、心血管疾病、肾病、动脉粥样硬化、血脂异常、视网膜病、神经变性疾病、糖尿病性心力衰竭和神经病。
在该方面的一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为前驱型2型糖尿病。
在该方面的一些实施方案中，所述代谢疾病或障碍为血脂异常。
在一些实施方案中，待治疗的疾病可为线粒体障碍。在一些实施方案中，所述代谢疾病可为LHON(莱伯遗传性视神经病变)，MELAS(线粒体肌病，线粒体性脑肌病，乳酸性酸中毒和中风样发作)，MERRF(肌阵挛性癫痫和破裂红肌纤维)，LEIGH综合征，MILS(母体遗传性Leigh综合征)，NARP(神经源性肌无力，共济失调和色素性视网膜炎)，FBSN(家族性双侧纹状体坏死)或KSS(卡恩斯-塞尔综合征，Kearns Sayre Syndrome)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病可为心脏病。在一些实施方案中，所述心脏病可为高血压或心血管疾病。
在一些实施方案中，待治疗的疾病可为中枢神经系统(CNS)疾病。在一些实施方案中，所述CNS疾病可为中风，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病可以是与增加的ROS(活性氧)产生相关的病症。增加的ROS与老化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)、线粒体疾病和癌症有关。
在该方面的一些实施方案中，本文所述的化合物用作兽医药物以治疗糖尿病或糖尿病相关的疾病，且所述受试者为哺乳动物。
在该方面的一些实施方案中，所述受试者为人。
在该方面的一些实施方案中，本发明的化合物与指示用于上述障碍或疾病的第二药物组合给药，在第二药物给药的同时、之前或之后给药。
在该方面的一些实施方案中，所述线粒体解偶联剂与第二种抗糖尿病药物组合给药。
在该方面的一些实施方案中，第二种抗糖尿病药物为二甲双胍.
在该方面的一些实施方案中，第二种抗糖尿病药物选自胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂、和SGLT2抑制剂。
在该方面的一些实施方案中，所述线粒体解偶联剂与第二种抗非酒精性脂肪肝病药物组合给药。
在该方面的一些实施方案中，所述线粒体解偶联剂与第二种抗酒精性脂肪肝病药物组合给药。
在该方面的一些实施方案中，所述线粒体解偶联剂与第二种抗血脂异常药物组合给药。
在该方面的一些实施方案中，所述线粒体解偶联剂通过口服、静脉内、皮下、肌内、经皮、向腹膜内，或其它药理可接受的途径给药。
在本发明另一方面提供代谢疾病或障碍的长期疾病管理的方法，包括向需要该长期管理的受试者给药有效量的本文所述的化合物或组合物。
在本发明另一方面提供上述化合物作为线粒体解偶联剂在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：肥胖症、糖尿病、非酒精性或酒精性脂肪肝病、血脂异常、或相关疾病或并发症，包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、或NAFLD诱导的肝细胞癌(HCC)。
所述给药途径可根据给药的化合物的类型而改变。一方面，化合物通过口服、局部、直肠、肌肉内、粘膜内、鼻内、吸入、眼部和静脉内途径施用。本发明进一步提供施用作为控释制剂的本发明化合物。
在另一方面，提供了治疗或预防受试者中的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的上述线粒体解偶联剂或组合物。已经在文献中报道了关于线粒体解偶联和癌症之间关系的研究(参见例如US20130231312)。因此，本发明尤其提供了预防和治疗癌症的方法，包括但不限于原发性癌症和转移性癌症。
在该方面的一些实施方案中，所述癌症为原发性癌，包括但不限于肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、肺癌。
在该方面的一些实施方案中，所述癌症为源自其它组织类型的原发性肿瘤的转移性肝癌。
在该方面的一些实施方案中，所述癌症为源自其它组织类型的原发性肿瘤的转移性肺癌。
在该方面的一些实施方案中，所述癌症为达到其它位点的转移性癌症，包括腹膜内腔。
在该方面的一些实施方案中，本文所述的化合物用作兽医药物以治疗癌症，且所述受试者为哺乳动物。
在该方面的一些实施方案中，所述受试者为人。
在该方面的一些实施方案中，本发明的化合物与第二种抗癌剂或抗癌方案组合给予，本发明的化合物在第二种抗癌剂或抗癌方案给予的同时、之前或之后给予。
如果需要，本发明的组合物还可以包含一种或多种另外的活性剂。适当的情况下，任何活性剂可以以化合物本身的形式，和/或以盐、多晶型物、酯、酰胺、前药、衍生物等的形式施用，条件是盐、多晶型物、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上是合适的。在合适的情况下，活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其它衍生物可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准方法制备，并且描述于例如J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms And Structure，第4版(New York:Wiley-Interscience，1992)中。对于可以以对映体形式存在的任何活性剂，所述活性剂可以作为外消旋体或以对映异构体富集的形式掺入本发明组合物中。
施用的活性化合物的剂量将取决于待治疗的病症、特定化合物和其他临床因素，例如被治疗的受试者的年龄、性别、体重和健康状况，化合物给药途径和给药的组合物的类型(片剂、凝胶帽、胶囊、溶液、悬浮液、吸入剂、气溶胶、酏剂、锭剂、注射剂、贴剂、软膏、乳膏等)。应当理解，本发明具有人和动物使用的应用。用于治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将最终由巡诊医生或临床医生决定。
如上所述，本发明的化合物可用于预防、治疗、控制、改善或减少本文所述的疾病、病症和病况的风险。可以改变本发明组合物中作为活性成分的化合物的剂量，从而获得合适的剂型。活性成分可以以将提供最佳药物功效的剂量施用于需要这种治疗的患者(动物和人)。选择的治疗有效剂量取决于所需的治疗效果、给药途径和治疗持续时间。取决于疾病的性质和严重性、患者的体重、随后的患者的具体饮食、并行治疗的药物和本领域技术人员将认识的其它因素，治疗有效剂量将随患者的不同而变化。通常，将具有治疗有效剂量水平为每日0.001至100mg/kg体重的活性成分的本发明的药物组合物给予患者，例如人和老年人。治疗有效剂量范围通常为每个患者每天约0.5mg至10g，其可以以单剂量或多剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效剂量范围为每位患者每天约0.5mg至2500mg；在一些实施方案中，每个患者每天约0.5mg至200mg；在一些实施方案中，每个患者每天约0.5mg至500mg；在一些实施方案中，每个患者每天约0.5mg至1000mg；在一些实施方案中，每位患者每天约1mg至250mg；而在一些其它实施方案中，每个患者每天约5mg至50mg。药物组合物可以以含有治疗有效量的例如约1mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，200mg，250mg，500mg，1000mg，1500mg或2000mg的活性成分的制剂提供。对于口服给药，组合物可以以含有1.0-2000毫克活性成分的片剂形式提供，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、1000和2000毫克的活性成分，用于对要治疗的患者的剂量根据症状进行调整。所述化合物或药物组合物可以每天1至4次的方式施用，例如每天一次，两次或三次。
本发明的化合物可以具有前药形式。在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前体药物。各种形式的前药是本领域公知的(参见例如Medicinal Chemistry:Principles And Practice,F.D.King,Ed.,The Royal Society ofChemistry,Cambridge,Uk,1994；Hydrolysis In Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,B.Testa,J.M.Mayer,Vcha和Wiley-Vch,Zurich,Switzerland,2003；The Practice of Medicinal Chemistry,C.G.Wermuth,2nd Ed.,Academic Press,San Diego,Ca,1999)。
在一些实施方案中，本发明的化合物的前药可为氨基甲酸酯形式。例如，式(I)的化合物可具有R1为C(O)Ra，其中Ra为氨基(-NH2)、烷基氨基或芳基氨基。所述烷基氨基可为单-取代的或二取代的烷基氨基。在一些实施方案中，烷基具有1-10个碳。非限制性实例包括–NHCH3、–NHCH2CH3、–NHCH2CH2CH3、–N(CH3)2和–N(CH2CH3)2。
定义
除非另有说明，否则本文所用的冠词“一”和“一个”是指“一个或多个”或“至少一个”。也就是说，通过不定冠词“一”和“一个”提及本发明的任何元素不排除存在多于一种元素的可能性。
如本文所述，术语"烷基"预期包括具有指定数量的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，"C1-C10烷基"或"C1-10烷基"(或亚烷基)，预期包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如，"C1-C6烷基"或"C1-6烷基"表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的，其中至少一个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括，但不限于，甲基(ME)、乙基(ET)、丙基(例如、正丙基和异丙基)、丁基(例如、N-丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如、正戊基、异戊基、新戊基)。烷基氨基包括单-取代的烷基氨基(例如NHR、R＝烷基)和二取代的烷基氨基(例如NRR，R＝烷基)。
"烯基"预期包括直链或支链构型的烃链，其具有指定数量的碳原子和1个或多个，优选1至3个碳-碳双键，所述碳-碳双键可在沿着链的任何稳定的点出现。例如，"C2-C6烯基"或"C2-6烯基"(或亚烯基)，预期包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括、但不限于、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
"炔基"预期包括直链或支链构型的烃链，其具有1个或多个，优选1至3个碳-碳三键，所述碳-碳三键可在沿着链的任何稳定的点出现。例如，"C2-C6炔基"预期包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语"烷氧基"或"烷基氧基"是指-O-烷基。"C1-C6烷氧基"或"C1-6烷氧基"(或烷基氧基)，预期包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)，和叔丁氧基。
术语"卤"或"卤素"是指氟、氯、溴和碘。"卤代烷基"预期包括具有指定数量的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，其取代有一个或多个卤素。卤代烷基的实例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氯甲基。
"卤代烷氧基"或"卤代烷氧基"表示通过氧桥连接的具有指定数量碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，"C1-C6卤代烷氧基"或"C1-6卤代烷氧基"，预期包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、三氯甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
"芳基"基团是指单环或多环芳香烃，包括，例如，苯基和萘基。"C6-C10芳基"或"C6-10芳基"是指苯基和萘基。除非另有所述，"芳基"、"C6-C10芳基"、"C6-10芳基"或"芳族残基"可为未取代或取代有1至5个选自以下的基团：-OH、-OCH3、-CI、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3。
术语"苄基"，如本文所述，是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基，其中所述苯基可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、三氟甲基(-CF3)、羟基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-CO2Me、-CO2Et和-CO2H。苄基的代表性实例包括，但不限于，PhCH2-、4-MeO-C6H4CH2-、2,4,6-三甲基-C6H2CH2-和3,4-二-Cl-C6H3CH2-。
本文所用的“化合物”是指通常被认为是用作药物的药物或候选物的任何类型的物质或药剂，以及上述的组合和混合物。当提及本发明的化合物时，除非另有说明，术语“化合物”旨在不仅包括指定的分子实体，而且还包括其药学上可接受的、药理学活性的类似物，包括但不限于盐、多晶型物、酯、酰胺、前药、加合物、缀合物、活性代谢物等，其中对分子实体的这种修饰是合适的。
如本文所用，化合物的“衍生物”是指可以在一个或多个步骤中由另一种类似结构的化合物制备的化合物。非限制性实例包括用烷基、酰基或氨基取代H。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生选定效果的量，例如减轻疾病或病症的症状的量。在给予组合形式的化合物例如多种化合物的情况下，当与另一种化合物组合施用时，每种化合物的量可以不同于该化合物单独施用时的量。因此，虽然各化合物的实际量可能变化，但有效量的化合物的组合整体统称为组合。术语“更有效”意味着一种治疗所达到的选择的效果相比于与其进行比较的第二治疗，更大程度上缓解了。
术语"式"和"结构"在此可互换使用。
如本文所述，术语"杂芳基"预期是指稳定的单环和多环芳香烃，其包含至少一个杂原子环成员，如硫、氧或氮。杂芳基包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二噁烷。除非另有所述，杂芳基可为未取代或取代有1至5个选自以下的基团：-OH、-OCH3、-CI、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3。氮原子为取代或未取代的(即，N或NR，其中R为H或另一取代基，如果有定义的话)。所述氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
术语“线粒体解偶联”也被称为“解偶联”，是指质子通过独立于ATP合成酶的途径进入线粒体基质的过程，从而使营养物质氧化与ATP生产脱离。该过程可以通过小分子线粒体质子载体(protonophore)药理学诱导，其直接将质子穿过线粒体内膜输送基质。需氧细胞能量产生的主要途径涉及线粒体中营养物(包括脂肪、碳水化合物和氨基酸)的氧化，其促进质子流出线粒体基质。该过程产生跨过线粒体内膜的pH和电化学梯度。质子通常通过ATP合酶重新进入线粒体基质，导致ATP产生。质子也可以通过独立于ATP合酶的途径重新进入线粒体基质，其将营养物质氧化和质子的流出与ATP生产“解偶联”。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人以及动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机酸或有机酸的盐；和酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表在Remington's PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990中找到，其公开内容通过引用并入本文。
如本文所述，术语"药学上可接受的载体"包括标准药物载体的任一种，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液如油/水或水/油乳液，和各种类型的湿润剂。该术语还包括由美国联邦政府的监管机构批准或在美国药典中列为用于动物(包括人类)的任何试剂。
“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更易于施用。例如，它们通过口服给药可能具有生物利用度，而母体则不是。前药还可以在药物组合物中比母体药物具有改善的溶解度，或可以显示增加的适口性或更容易配制。
本文所用的术语“受试者”旨在包括人和非人动物。非人类动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、牛、马、鸡、两栖动物和爬行动物，但哺乳动物是优选的，例如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、牛和马。优选的受试者包括需要增强免疫应答的人类患者。该方法特别适用于治疗具有可通过增加免疫应答治疗的病症的人类患者。
本文所用的术语“治疗”或“治疗”是指将化合物或药剂施用于患有疾病或有发展疾病风险的受试者，其目的是对疾病、疾病的症状、继发于疾病的疾病状态或对疾病的易感性进行治愈、缓解、改善、补救、延缓发作、预防或改善。
实施例
用于制备本发明化合物(例如式I或Ia)或用于制备可用于制备式I化合物或本发明其它式的化合物的中间体的方法作为本发明的另外的实施方案提供或为本领域已知的方法。尽管以下文本可以举例说明具体的化合物和相应的合成途径，但并不意图将本发明的范围限制于这样的具体参考或实施例。鉴于实际和经济考虑，例如试剂的来源和具体的反应条件，本领域技术人员可以进行各种修改。
5-氯-2-羟基-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺(1)
该化合物是已知的，此处的制备是从文献的步骤改编(Farmaco，2005，vol.60，#5p.399–408)。
将5-氯水杨酸(1.0389g，6.020mmol)溶于THF(15.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(20μL)和草酰氯(0.62mL，7.224mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于THF(10.0mL)，然后添加苯酚(510mg，5.418mmol)。将反应加热至80℃且搅拌14小时，然后将其浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到已知的化合物5-氯-2-羟基苯甲酸苯基酯(213.0mg，16％产率)。所得5-氯-2-羟基苯甲酸苯基酯(213.0mg，0.857mmol)与氨基吡嗪(68.0mg，0.714mmol)混合且加热至215℃。将熔融混合物搅拌25分钟且再冷却回室温。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-羟基-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺1(10.0mg，6％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.66(d，J＝1.5Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.49(dt，J＝2.7，0.5Hz，1H)，8.36–8.30(m，1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.9，2.5，0.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，0.6Hz，1H)。针对[M+H](C11H9ClN3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 250.0，实测值m/z 249.9。
N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(2)
将5-氯水杨酸(539.0mg，3.123mmol)溶于THF(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(20μL)和草酰氯(0.32mL，3.748mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于二甲苯(7.0mL)，然后添加5-溴吡嗪-2-胺(435.0mg，2.498mmol)。将混合物加热至128℃且搅拌14小时，然后将其返回至室温。将溶剂真空去除且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺2(15.0mg，2％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.40(s，1H)，9.42(t，J＝1.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.52–7.44(m，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H)。针对[M+H](C11H8BrClN3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 327.9，实测值m/z 328.0.
5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(3)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(370.0mg，1.981mmol)溶于THF(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(20μL)和草酰氯(0.20mL，2.377mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，真空浓缩，且残余物重新溶于THF(10.0mL)。在另一烧瓶中，将5-氨基吡嗪-2-甲腈(170.0mg，1.415mmol)溶于THF(5.0mL)，然后添加NaH(85.0mg，2.123mmol，60％在矿物油中)。将混合物搅拌10分钟，然后在室温将其滴加至包含新制备的酰基氯的烧瓶。将反应在室温搅拌30分钟，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(40.0mg，10％产率)，其与吡啶鎓盐酸盐(550.0mg)混合。将混合物加热至200℃，搅拌10分钟且冷却至室温。所得固体溶于水且用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺3(27.5mg，72％产率)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.70(d，J＝1.5Hz，1H)，8.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.59–7.51(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C12H8ClN4O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 275.0，实测值m/z275.1。
5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺
将5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(96.0mg，0.328mmol)溶于THF(5.0mL)，然后在室温添加NaH(16.0mg，60％在矿物油中)和氯代甲酸异丁酯(52μL)。将混合物在室温搅拌30分钟。在另一烧瓶中，将5-氨基-6-氯吡嗪-2-甲腈(46.0mg，0.295mmol)溶于THF(5.0mL)，然后添加NaH(14.2mg.60％在矿物油中)。将混合物搅拌10分钟，然后将其在室温滴加至包含新制备的酰基氯的烧瓶。将反应在室温搅拌14小时，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(47.0mg，37％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.96(s，1H)，8.69(s，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57–7.50(m，1H)，7.42–7.37(m，2H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98–6.92(m，2H)，5.27(s，2H)，3.86(s，3H)。针对[M+H](C20H15Cl2N4O3)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 429.0，实测值m/z 429.1。
5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(4)
将5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(26.0mg，0.0606mmol)溶于DCM(5.0mL)，然后在室温添加TFA(46μL，0.606mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺4(6.7mg，36％产率)1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C12H7Cl2N4O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 309.0，实测值m/z 309.0。
5-氯-2-羟基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(5)
将5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(103.0mg，0.352mmol)溶于THF(8.0mL)，然后在室温添加TEA(59μL，0.422mmol)和氯代甲酸异丁酯(55μL，0.422mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加嘧啶-5-胺(48.2mg，0.422mmol)。将反应加热至70℃且搅拌14小时。添加硅胶以淬灭反应且去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(34.3mg，26％产率)，然后将其溶于DCM(5.0mL)，然后添加TFA(71μL，0.928mmol)。将反应在室温搅拌4小时，然后将其真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-羟基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺5(3.0mg，13％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.14(s，2H)，8.96(s，1H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54–7.45(m，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C11H9ClN3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 250.0，实测值m/z 250.0。
5-氯-N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺(6)
将5-氯水杨酸(211.4mg，1.225mmol)溶于THF(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.13mL，1.470mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于二甲苯(7.0mL)，然后添加2,4-二氯嘧啶-5-胺(161.0mg，0.980mmol)。将混合物加热至132℃且搅拌30分钟，然后将其返回至室温。将溶剂真空去除且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺6(1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，δ11.04(s，1H)，9.60(s，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C11H7Cl3N3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 318.0，实测值m/z 317.9。
5-氯-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺(7)
将5-氯水杨酸(253.4mg，1.468mmol)溶于THF(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.15mL，1.762mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于二甲苯(7.0mL)，然后添加4-氯嘧啶-5-胺(152.0mg，1.174mmol)。将混合物加热至132℃且搅拌20分钟，然后将其返回至室温。将溶剂真空去除且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺7(174.6mg，52％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，10.77(s，1H)，9.01(s，2H)，7.86(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56–7.42(m，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C11H8Cl2N3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 284.0，实测值m/z 283.9。
5-氯-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺(8)
将5-氯水杨酸(144.0mg，0.833mmol)溶于THF(5.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(86μL，1.0mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于二甲苯(5.0mL)，然后添加4-氯嘧啶-5-胺(80.0mg，0.666mmol)。将混合物加热至132℃且搅拌1小时，然后将其返回至室温。将溶剂真空去除且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺8(25.0mg，14％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，11.01(s，1H)，9.30(s，2H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C12H8ClN4O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 275.0，实测值m/z 274.9。
5-氯-2-羟基-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺(9)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(196.2mg，1.052mmol)溶于THF(10.0mL)，然后在室温添加TEA(0.18mL，1.262mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.17mL，1.262mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加哒嗪-3-胺(100.0mg，1.052mmol)。添加DMF(2.0mL)，且将反应加热至80℃且搅拌14小时。添加硅胶以淬灭反应且去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-甲氧基-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺(163.0mg，59％产率)。将5-氯-2-甲氧基-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺(93.0mg，0.353mmol)溶于DCM，然后在室温添加三溴化硼(1.8mL，1.0M在DCM中)。将反应在室温搅拌14小时，然后将其用碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取且分离有机层。将溶剂浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-羟基-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺9(15.3mg，17％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，11.39(s，1H)，9.03(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.48(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.9，1.0Hz，1H)，7.86–7.67(m，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C11H9ClN3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 250.0，实测值m/z 249.9。
5-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺(10)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(179.7mg，0.963mmol)溶于THF(10.0mL)，然后在室温添加TEA(0.16mL，1.156mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.15mL，1.156mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加6-氯哒嗪-3-胺(125.0mg，0.963mmol)。添加DMF(2.0mL)，且将反应加热至80℃且搅拌14小时。添加硅胶以淬灭反应且去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(101.5mg，35％产率)。将5-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(25.8mg，0.0865mmol)溶于DCM，然后在室温添加三溴化硼(0.45mL，1.0M在DCM中)。将反应在室温搅拌3小时，然后将其用碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取且分离有机层。将溶剂浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺10(18.4mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，11.40(s，1H)，8.52(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99–7.86(m，2H)，7.51(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)。针对[M+H](C11H8Cl2N3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 284.0，实测值m/z283.9。
5-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(11)
该化合物是已知的，此处的制备是从文献的步骤改编(Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，2013，23(6)，1748-1751)。
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(324.4mg，1.739mmol)溶于THF(10.0mL)，然后在室温添加TEA(0.29mL，2.086mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.27mL，2.086mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后添加6-氨基烟腈(207.0mg，1.739mmol)。将反应加热至75℃且搅拌14小时。添加硅胶以淬灭反应且去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(147.0mg，29％产率)。将5-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(147.0mg，0.511mmol)溶于DCM，然后在室温添加三溴化硼(2.6mL，1.0M在DCM中)。将反应在室温搅拌14小时，然后将其用碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取且分离有机层。将溶剂浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基苯甲酰胺11(3.0mg，2％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(brs，1H)，11.21(s，1H)，8.83(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32-8.41(m，2H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)。
磷酸氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基·乙基酯(12)
5-氯-N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基苯甲酰胺
将起始材料5-氯水杨酸(561.0mg，3.251mmol)溶于THF(8.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.33mL，3.901mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于邻-二甲苯，然后添加氰基苯胺。然后将混合物加热至128℃且在该温度搅拌14小时，然后将其冷却至室温且过滤。滤饼用冷乙醚洗涤，得到粗氰基酰胺，其进一步通过硅胶柱色谱法纯化(25％丙酮/己烷)，得到5-氯-N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基苯甲酰胺，其为灰白色固体(519.0mg，52％产率)。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.44(d，J＝9.2Hz，1H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)。针对[M+H](C14H8Cl2N2O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 306.0，实测值m/z 306.9。
磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯二乙基酯
将起始材料5-氯-N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基苯甲酰胺(225.1mg，0.733mmol)溶于乙腈(15.0mL)且冷却至0℃，然后添加亚磷酸二乙酯(113μL，0.880mmol)、CCl4(0.51mL)、DMAP(11.0mg)和Hunig碱(0.30mL)。将混合物逐渐温热至室温且在室温搅拌14h，然后将其真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(30％丙酮/己烷)，得到磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯二乙基酯，其为白色固体(227.8mg，70％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ9.45(s，1H)，8.77(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(ddt，J＝2.5，1.2，0.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.0，0.5Hz，1H)，7.64(ddt，J＝8.7，2.0，0.6Hz，1H)，7.56–7.51(m，2H)，4.34–4.12(m，4H)，1.32(tdd，J＝7.1，1.2，0.5Hz，6H)。
磷酸氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基·乙基酯(12)
将磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯二乙基酯(187.0mg，0.422mmol)溶于氯仿(10.0mL)，然后在室温滴加溴代三甲基硅烷(0.28mL，2.110mmol)。将反应在室温搅拌24h，然后将其真空浓缩。残余物重新溶于甲醇，搅拌30分钟且蒸发溶剂。将5％水/乙腈的溶液添加至残余物且将混合物过滤。滤饼用醚洗涤，得到磷酸氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基·乙基酯12，其为白色固体(50.0mg，29％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.49(d，J＝4.1Hz，1H)，8.32–8.22(m，1H)，8.10(dt，J＝4.4，1.9Hz，1H)，7.83(dt，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.76(t，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(dt，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.76(p，J＝7.3Hz，2H)，1.09–0.94(m，3H)。针对[M+H](C16H13Cl2N2O5P)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 414.0，实测值m/z 414.8。
磷酸二氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯(13)
将起始的磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯二乙基酯(227.8mg，0.514mmol)溶于氯仿(10.0mL)，然后在室温滴加碘代三甲基硅烷(0.29mL，2.056mmol)。将反应在室温搅拌72h，然后将其真空浓缩。残余物重新溶于甲醇，搅拌30分钟且蒸发溶剂。将5％水/乙腈的溶液添加至残余物且将混合物过滤。滤饼用醚洗涤，得到磷酸二氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯13，其为灰白色固体(120.0mg，60％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)。针对[M+H](C14H9Cl2N2O5P)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z386.0，实测值m/z386.8。
磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯钠(14)
将起始的磷酸二氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯(102.3mg，0.264mmol)溶于甲醇(2.0mL)，然后添加NaOH(21.1mg，0.528mmol)在甲醇(1.2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌30分钟且去除溶剂，得到标题化合物14，其为白色固体(120.0mg，定量)。1H NMR(300MHz，氘Oxide)δ7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89–7.73(m，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56–7.39(m，2H)。
N-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(15)
将5-氯水杨酸(215.7mg，1.250mmol)溶于THF(8.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.13mL，1.500mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物重新溶于邻-二甲苯，然后添加苯并[d]噻唑-5-胺(150.2mg，1.000mmol)。然后将混合物加热至135℃且在该温度搅拌2小时，然后将其冷却至室温且过滤。滤饼用冷乙醚洗涤，得到N-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺15，其为灰白色固体(40.6mg，13％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.10(brs，1H)，δ9.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.7，0.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.9，2.7，0.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H)。针对[M+H](C14H10ClN2O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 305.0，实测值m/z 305.1。
5-氯-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(16)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(186.7mg，1.000mmol)溶于DCM(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(20μL)和草酰氯(0.10mL，1.200mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，真空浓缩，且残余物重新溶于DCM(10.0mL)。在另一烧瓶中，将2-氨基噻唑-5-甲腈(100.0mg，0.800mmol)溶于THF(5.0mL)，然后添加三乙胺(0.17mL，1.200mmol)。将反应在室温搅拌48h，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其与吡啶鎓盐酸盐(550.0mg)混合。将混合物加热至200℃，搅拌10分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用乙醚洗涤，得到5-氯-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺16(40.3mg，18％产率，经2步)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.8，2.8，1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.9，1.2Hz，1H)。针对[M+H](C11H7ClN3O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 280.0，实测值m/z 279.9。
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(17)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(186.7mg，1.000mmol)溶于DCM(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(20μL)和草酰氯(0.10mL，1.200mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，真空浓缩，且然后残余物溶于THF(10.0mL)。向该烧瓶添加三乙胺(0.17mL，1.200mmol)，然后添加苯并[d]噻唑-2-胺(120.2mg，0.800mmol)。将反应在室温搅拌48h，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(165.8mg，65％产率)。该酰胺(50.0mg，0.157mmol)与吡啶鎓盐酸盐(1.0g)混合。将混合物加热至200℃，搅拌10分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用水、乙醚和二氯甲烷洗涤，得到N-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺17(25.0mg，52％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44–7.33(m，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)。针对[M+H](C14H10ClN2O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 305.0，实测值m/z 304.9。
5-氯-N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(18)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(186.7mg，1.000mmol)溶于DCM(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(20μL)和草酰氯(0.10mL，1.200mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，真空浓缩，且残余物然后溶于THF(10.0mL)。向该烧瓶添加三乙胺(0.17mL，1.200mmol)，然后添加4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(134.6mg，0.800mmol)。将反应在室温搅拌48h，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(101.1mg，38％产率)。该酰胺(50.0mg，0.148mmol)与吡啶鎓盐酸盐(1.0g)混合。将混合物加热至200℃，搅拌10分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用水、丙酮和乙醚洗涤，得到5-氯-N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺18(15.0mg，31％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99–7.92(m，1H)，7.92–7.83(m，1H)，7.60–7.50(m，1H)，7.35(h，J＝8.1，7.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)。针对[M+H](C14H19ClFN2O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z323.0，实测值m/z 322.9。
磷酸二氢4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(19)
将5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(200.0mg，0.728mmol)溶于乙腈(10.0mL)且冷却至0℃，然后添加亚磷酸二乙酯(110μL，0.874mmol)、CCl4(0.51mL)、DMAP(11.0mg)和Hunig碱(0.30mL)。将混合物逐渐温热至室温且在室温搅拌14h，然后将其真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(30％丙酮/己烷)，得到所需产物磷酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯二乙基酯，其为无色油状物(121.0mg，41％产率)。将磷酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯二乙基酯(121.0mg，0.295mmol)溶于氯仿(10.0mL)，然后在室温滴加碘代三甲基硅烷(0.17mL，1.178mmol)。将反应在室温搅拌2h，然后将其真空浓缩。残余物重新溶于甲醇，搅拌30分钟且蒸发溶剂。将乙醚添加至残余物且将混合物过滤。滤饼用醚洗涤，得到磷酸二氢4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯19，其为灰白色固体(61.2mg，58％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，9.51(t，J＝1.5Hz，1H)，9.02(t，J＝1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.8，3.8，2.0Hz，1H)，7.42(dt，J＝8.9，1.5Hz，1H)。针对[M+H](C12H9ClN4O5P)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 355.0，实测值m/z 355.0。
4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基磷酸酯磷酸钠(20)
将磷酸二氢4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯19(540.8mg，1.525mmol)溶于甲醇(10.0mL)，然后添加NaOH(122.0mg，3.050mmol)在甲醇(7.0mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20分钟且去除溶剂，得到标题化合物4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基磷酸酯钠20(607.9mg，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62(d，J＝1.4Hz，1H)，8.81(d，J＝1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.07–7.00(m，1H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)。
5-氯-2-羟基-N-(异喹啉-7-基)苯甲酰胺(21)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(162.0mg，0.868mmol)溶于DCM(5.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.09mL，1.042mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，且真空浓缩。残余物重新溶于THF(5.0mL)，添加2,6-二甲基吡啶(0.1mL，0.868mmol)和异喹啉-7-胺(100.0mg，0.694mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-N-(异喹啉-7-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(53.0mg，24％产率)。将5-氯-N-(异喹啉-7-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(29.8mg，0.0953mmol)溶于DCM，然后在0℃添加三溴化硼(0.29mL，1.0M在DCM中)。将反应在室温搅拌14小时，然后将其用碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取且分离有机层。将溶剂浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-羟基-N-(异喹啉-7-基)苯甲酰胺21(21.3mg，75％产率)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.41(s，1H)，8.76(s，1H)，8.55–8.48(m，1H)，8.22(dt，J＝5.5，2.6Hz，2H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(d，J＝5.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)。针对[M+H](C16H11ClN2O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z299.1，实测值m/z 298.9。
5-氯-2-羟基-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺(22)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(162.0mg，0.868mmol)溶于DCM(5.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.09mL，1.042mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，真空浓缩。残余物重新溶于THF(5.0mL)，添加2,6-二甲基吡啶(0.1mL，0.868mmol)和喹喔啉-6-胺(100.0mg，0.689mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氯-2-甲氧基-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺(85.0mg，39％产率)。该化合物(35.5mg，0.113mmol)与吡啶鎓盐酸盐(360.0mg)混合。将混合物加热至200℃，搅拌5分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且用EtOAc萃取。分离有机相且蒸发。所得残余物通过制备TLC纯化，得到5-氯-2-羟基-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺22(10.6mg，31％产率)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.89(dd，J＝14.9，1.8Hz，2H)，8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26–8.07(m，3H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C15H11ClN3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 300.1，实测值m/z 299.8
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(23)
向空的烧瓶添加5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(109.7mg，0.399mmol)，然后添加THF(5.0mL)和Hunig碱(0.14mL，0.798mmol)。向该溶液添加二甲基氨基甲酰氯(44μL，0.479mmol)。将反应在70℃搅拌4小时，然后添加硅胶。然后去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到二甲基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基-吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯23(94mg，80％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.75(d，J＝1.5Hz，1H)，9.59(s，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.03(s，3H)。针对[M+H](C15H13ClN5O3)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 346.1，实测值m/z345.9。
[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(24)
向空的烧瓶添加5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(200.0mg，0.728mmol)，然后添加THF(5.0mL)和Hunig碱(0.26mL，1.456mmol)。向该溶液添加[1,4'-联哌啶]-1'-碳酰氯(202mg，0.874mmol)。将反应在70℃搅拌16小时，然后添加硅胶。然后去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯24(183.0mg，54％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，9.41(d，J＝1.4Hz，1H)，9.03(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13(d，J＝13.4Hz，1H)，3.95–3.82(m，1H)，2.96–2.83(m，1H)，2.78–2.63(m，1H)，2.38(ddt，J＝11.7，7.2，3.7Hz，1H)，2.29(t，J＝5.3Hz，4H)，1.58(t，J＝14.5Hz，2H)，1.44(q，J＝5.2Hz，4H)，1.35(dt，J＝8.5，5.9Hz，2H)，1.22(q，J＝12.0，8.3Hz，1H)，1.16–1.02(m，1H)。针对[M+H](C23H26ClN6O3)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 469.2，实测值m/z 469.0。
[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯盐酸盐(25)
将[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(68.1mg，0.145mmol)溶于THF(6.0mL)，然后添加HCl(2.0M在醚中，73μL)。将混合物在室温搅拌10分钟。将所得白色沉淀过滤且用乙醚洗涤，得到[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯盐酸盐25(64.5mg，88％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，9.45(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，9.06(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73–7.62(m，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25(br m，1H)，4.05(br m，1H)，2.87(br m，5H)，2.09–1.92(m，2H)，1.80(s，5H)，1.55-1.40(br m，4H),1.25(s，1H)。由于HCl盐的离子性质未记录MS。
乙基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(26)
向空的烧瓶添加5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(100.0mg，0.364mmol)、THF(5.0mL)和异氰酸乙酯(35μL，0.437mmol)。将混合物在70℃搅拌8小时，然后添加硅胶。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到乙基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯26(72.9mg，58％产率)。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ10.39(s，1H)，9.62(d，J＝1.4Hz，1H)，8.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，3.18(qd，J＝7.2，5.7Hz，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。针对[M+H](C15H13ClN5O3)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 346.1，实测值m/z 345.9。
5-氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(27)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(861.8mg，4.619mmol)溶于DCM(15.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(40μL)和草酰氯(0.48mL，5.542mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟且真空浓缩。残余物重新溶于THF(10.0mL)，且添加Hunig碱(0.81mL，4.619mmol)和6-氟苯并[d]噻唑-2-胺(620.0mg，3.686mmol)。将混合物在室温搅拌72小时，然后将其过滤。滤饼用乙醚和DCM洗涤，得到5-氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(837.0mg，67％产率)。该化合物(204.8mg，0.608mmol)然后与吡啶鎓盐酸盐(2.100g)混合。将混合物加热至210℃，搅拌15分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用乙醚洗涤，得到5-氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺27(128.6mg，63％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99–7.85(m，2H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.32(td，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，1H)。针对[M+H](C14H9ClFN2O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 323.0，实测值m/z 322.8。
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(28)
向空的烧瓶添加5-氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(120.0mg，0.372mmol)，然后添加THF(5.0mL)和Hunig碱(0.26mL，1.487mmol)。向该溶液添加二甲基氨基甲酰氯(69μL，0.744mmol)。将反应在70℃搅拌16小时，然后添加硅胶。然后去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯28(122.5mg，84％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，4.7Hz，1H)，7.52(ddd，J＝10.1，8.4，2.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.07(s，3H)。针对[M+H](C17H14ClFN3O3S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 394.0，实测值m/z 393.7。
5-氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(29)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(427.0mg，2.291mmol)溶于DCM(10.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(30μL)和草酰氯(0.24mL，2.750mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟且真空浓缩。残余物重新溶于THF(10.0mL)，且添加Hunig碱(0.40mL，2.291mmol)和4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(400.0mg，1.833mmol)。将混合物在室温搅拌48小时，然后将其过滤。滤饼用乙醚和DCM洗涤，得到5-氯-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(644.3mg，91％产率)。该化合物(333.1mg，0.861mmol)然后与吡啶鎓盐酸盐(3.330g)混合。将混合物加热至210℃，搅拌15分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用乙醚洗涤，得到5-氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺29(102.2mg，32％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59–7.45(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C15H9ClF3N2O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 373.0，实测值m/z 372.8。
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(30)
向空的烧瓶添加5-氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(120.0mg，0.322mmol)，然后添加THF(5.0mL)和Hunig碱(0.22mL，1.288mmol)。向该溶液添加二甲基氨基甲酰氯(60μL，0.644mmol)。将反应在70℃搅拌16小时，然后添加硅胶。然后去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯30(99.6mg，70％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.53(s，1H)，8.10(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(ddd，J＝7.5，1.4，0.7Hz，1H)，7.76(ddd，J＝7.6，1.3，0.7Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.8，2.7，0.6Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.09(s，3H)。针对[M+H](C18H14ClF3N3O3S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 444.0，实测值m/z 443.7。
5-氯-2-羟基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(31)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(535.0mg，2.864mmol)溶于DCM(15.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(40μL)和草酰氯(0.30mL，3.437mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟且真空浓缩。残余物重新溶于THF(10.0mL)，且添加Hunig碱(0.50mL，2.864mmol)和6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(500.0mg，2.291mmol)。将混合物在室温搅拌48小时，然后将其过滤。滤饼用乙醚和DCM洗涤，得到5-氯-2-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(710.5mg，80％产率)。该化合物(400.0mg，1.034mmol)然后与吡啶鎓盐酸盐(4.000g)混合。将混合物加热至210℃，搅拌15分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用乙醚洗涤，得到5-氯-2-羟基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺31(219.1mg，57％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝6.2，4.0Hz，2H)，7.84–7.72(m，1H)，7.55(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)。针对[M+H](C15H9ClF3N2O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 373.0，实测值m/z 372.7。
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(32)
向空的烧瓶添加5-氯-2-羟基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(71.9mg，0.193mmol)，然后添加THF(5.0mL)和Hunig碱(84μL，0.482mmol)。向该溶液添加二甲基氨基甲酰氯(27μL，0.290mmol)。将反应在70℃搅拌16小时，然后添加硅胶。然后去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯32(44.3mg，52％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.10(tt，J＝1.4，0.8Hz，1H)，7.82(t，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dq，J＝8.5，0.8Hz，1H)，7.62–7.56(m，1H)，7.48–7.42(m，1H)，7.21(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，3.27(d，J＝1.7Hz，3H)，3.08(d，J＝1.6Hz，3H)。针对[M+H](C18H14ClF3N3O3S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 444.0，实测值m/z 443.7。
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯(33)
向空的烧瓶添加5-氯-N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(66.0mg，0.240mmol)，然后添加THF(5.0mL)和Hunig碱(84μL，0.480mmol)。向该溶液添加二甲基氨基甲酰氯(27μL，0.290mmol)。将反应在70℃搅拌16小时，然后添加硅胶。然后去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯33(54.2mg，57％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.66(s，1H)，7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.24–7.17(m，2H)，7.09(ddd，J＝10.5，8.1，1.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.08(s，3H)。针对[M+H](C17H14ClFN3O3S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 394.0，实测值m/z 393.7。
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((2-氯-4-硝基苯基)氨基甲酰基)苯基酯(34)
向氯硝柳胺(277mg，0.847mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(592ul，3.4mmol)，然后添加二甲基氨基甲酰基氯(157μL，1.7mmol)。将该反应回流过夜。冷却后，去除THF且残余物溶于EA且用1N HCl(两次)、饱和NaHCO3(两次)和盐水(一次)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到34，其为白色固体(336mg，100％)。1H NMR(300MHz，cdcl3)δ9.01(s，1H)，8.82(d，J＝9.2Hz，1H)，8.34(d，J＝2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.91(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.01(s，3H)。针对[M+Na]+(C16H13Cl2N3NaO5)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 420.01，实测值m/z 419.75。
5-氯-2-羟基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(35)
向5,6-二氨基嘧啶-4-醇(1.94g，15.4mmol)在3M NaOH(19.3ml，58mmol)中的冰浴冷却的溶液中添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.36ml，10mmol)。将反应在室温搅拌72h。将反应酸化至PH＝5且用DCM萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物溶于60％硫酸(15ml)且在135℃搅拌8小时。将反应冷却，倒在冰上且用浓氨水中和至PH＝8，且用EA萃取5次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物从己烷重结晶，得到5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺，其为白色固体(370mg，22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，5.43(brs，2H)。针对[M+H]+(C5H5F3N3)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z164.04，实测值m/z 163.85。
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(229.0mg，1.226mmol)溶于THF(5.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.127mL，1.472mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，真空浓缩，且残余物重新溶于THF(3.0mL)。在另一烧瓶中，将5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(160.0mg，0.981mmol)溶于THF(5.0mL)，然后添加NaH(60.0mg，1.47mmol，60％在矿物油中)。将混合物搅拌10分钟，然后将其在室温滴加至包含新制备的酰基氯的烧瓶。将反应在室温搅拌30分钟，然后添加硅胶以淬灭反应。将溶剂蒸发且所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到35，其为白色固体(76.0mg，23％产率)。1H NMR(300MHz，cdcl3)δ10.56(s，1H)，9.80(s，1H)，8.63(s，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，4.11(s，3H)。针对[M+Na]+(C13H10ClF3N3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 332.04，实测值m/z 331.75。该化合物(95mg，0.287mmol)与吡啶鎓盐酸盐(1.0g)混合。将混合物加热至210℃，搅拌15分钟且冷却至室温。所得固体溶于水且用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(67.0mg，75％产率)。1HNMR(400MHz，cdcl3)δ11.23(s，1H)，9.71(s，1H)，8.78(s，1H)，8.69(s，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，1H)。针对[M+H](C12H8ClF3N3O2)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 318.03，实测值m/z 317.85。
5-氯-N-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(36)
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(107.0mg，0.571mmol)溶于DCM(3.0mL)，然后分别添加催化量的DMF(10μL)和草酰氯(0.06mL，0.685mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟且真空浓缩。残余物重新溶于THF(3.0mL)，且添加Hunig碱(0.10mL，0.571mmol)和2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲腈(80.0mg，0.456mmol)。将混合物在室温搅拌48小时，然后将其过滤。滤饼用乙醚和DCM洗涤，得到5-氯-N-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(122mg，79％产率)。该化合物(122mg，0.356mmol)然后与吡啶鎓盐酸盐混合(1.0g)。将混合物加热至210℃，搅拌15分钟且冷却至室温。所得固体悬浮于水中且过滤。滤饼用乙醚洗涤，得到36，其为黄色固体(31.0mg，32％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.42(s，1H)，8.61(s，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝15.7，9.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)。针对[M+H](C15H9ClN3O2S)计算的MS(ESI)精确质量，要求m/z 330.01，实测值m/z 329.80
线粒体解偶联活性测试
用培养的哺乳动物细胞，NIH-3T3细胞或HepG2细胞进行活细胞中的线粒体解偶联分析。将细胞接种到6孔板上，并在补充有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM培养基中培养。在实验前使细胞生长至对数生长期。用不同浓度的各个合成化合物处理细胞2小时，然后用终浓度为100nM的TMRE(四甲基罗丹明乙酯)染色15分钟。然后用PBS将细胞洗涤一次，并在荧光显微镜下检查。用不同浓度的氯硝柳胺乙醇胺处理的细胞作阳性对照。使用失去线粒体TMRE染色的细胞百分比作为线粒体解偶联活性的定量。指定化合物的EC50定义为将细胞中线粒体TMRE染色的荧光强度降低至约50％的浓度。通过细胞氧消耗分析进一步证实了在浓度高于EC50时化合物的线粒体解偶联活性，其在寡霉素(5μg/ml)不存在和存在下通过Seahorse XF96测定分析。与未处理细胞相比，在寡霉素存在下用单独化合物处理的氧消耗的增加进一步证实了线粒体解偶联活性。
表I.合成的化合物的线粒体解偶联活性总结
化合物编号 活性1 化合物编号 活性1
1 *** 19 ***
2 *** 20 ***
3 *** 21 **
4 * 22 **
5 * 23 N/A
6 * 24 N/A
7 *** 25 N/A
8 ** 26 N/A
9 * 27 ***
10 ** 28 N/A
11 ** 29 ***
12 * 30 N/A
13 *** 31 ***
14 *** 32 N/A
15 *** 33 N/A
16 *** 34 N/A
17 *** 35 ***
18 *** 36 ***
1：***，EC50<＝10μM；**，10μM<EC50<＝50μM；*，EC50>50μM
化合物在激活AMPK和抑制细胞增殖中的作用
通过用针对磷酸化AMPK的抗体的免疫印迹测定进行的AMPK活化分析：小鼠胰腺癌细胞系，Panc02或NIH-3T3成纤维细胞或人肝癌细胞系HepG2在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中在37℃和5％CO2培养，该培养基补充有10％(体积/体积)胎牛血清、100单位·ml-1青霉素，100μg·ml-1的链霉素和0.29mg·ml-1的L-谷氨酰胺。为了处理，首先将各化合物溶于DMSO中以制备储备溶液，然后直接加入到培养基中至所需浓度(通过至少1:1000稀释)。处理2小时后，收集细胞并在含有10mM TRIS-HCl(pH 7.9)、10％甘油，0.1mM EDTA、100mM KCl、0.2％NP-40、0.5mM PMSF，1mM DTT、小型完全蛋白酶抑制剂混合物(mini-complete protease inhibitor cocktail)(Roche，11836153001)和磷酸酶抑制剂混合物(Roche，04906845001)(如果需要的话)的裂解缓冲液中均质化。将细胞核和不溶性碎片在Eppendorf微量离心机中在4℃下以10,000rpm离心5分钟。然后将细胞提取物在-20℃保存，或立即进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。对于SDS-PAGE，将细胞提取物与5×Laemmli加载缓冲液混合，并在95℃加热5分钟，然后进行电泳。对于免疫印迹，蛋白质转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Millipore，IPVH00010)。在使用一抗(Phospho-AMPKα(Thr172)mAb(#2535，Cell Signaling Technology)、AMPKαmAb(#2793，Cell SignalingTechnology)、Ran抗体(sc-1156，Santa Cruz Biotechnology))孵育之前，膜在补充有0.1％(体积/体积)吐温-20的磷酸盐缓冲盐水中用5％牛奶在室温下封闭1小时。化学发光检测用ECL蛋白质印迹试剂(Amersham，95038-566)完成。通过使用ImageJ软件测量带强度并计算感兴趣的蛋白质与内部负载对照的比例来确定定量。
示例的免疫印迹测定法，用针对磷酸化AMPK的抗体，其指示AMPK活性。NEN、氯硝柳胺乙醇胺作为对照线粒体解偶联剂；在该测定中示出了实施例#14作为一个实例。
表II.实施例化合物针对AMPK活化的活性与线粒体解偶联活性相关。
实施例# #2 #13 #14
AMPK活化的浓度1 *** *** ***
1：***，<＝10μM.
用于确定细胞增殖抑制活性的集落形成测定(Clonogenic assay)：将小鼠结肠癌细胞系MC38以约200个细胞/孔的密度接种到6-孔板上，如上所述在培养基条件下生长，附着后，细胞用递增浓度的实施例化合物处理24-48小时。然后除去含药培养基，并向每个孔中加入没有药物的新鲜培养基。然后使细胞生长2周以进行集落形成。在两周内，吸出旧培养基，每两天向孔中加入新鲜的无药物培养基。在实验结束时，对每种浓度的处理计数集落。IC50定义为与无药物治疗对照相比抑制50％集落形成的浓度。
表III.实施例化合物抑制集落形成的活性
实施例# #14
IC50浓度1 ***
1：***，<＝10μM。

Claims (37)

1.具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为具有以下结构的9-元环:
其中T为O、S或NRa；W3、X3、X3’、Y3和Z3各自独立地为CRb或N；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；且
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
条件是所述9-元环包含至少一个氮且不为吲哚。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述9-元环为任选取代有Rb的苯并噻唑。
3.具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、SF3、CF3、OCF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、CO2H、CO2Ra和CONHRa；
X为具有以下结构的六元杂芳基:
其中W2、X2、Y2和Z2中两个为N且另外两个为CRb，且W2和Z2不都为N；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；且
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
条件是当所述六元杂芳基为吡嗪时，Rb选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)。
4.权利要求3所述的化合物，其中所述六元杂芳基为被Rb取代的吡嗪。
5.具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为取代有一个或多个Rb的吡啶环，其中各个Rb独立地选自卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)，条件是所述卤素不取代在环氮的邻位上；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa。
6.式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中
R1选自H、M、PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Ra，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X任选取代有至少一个Rb且X选自咪唑、吡咯、四唑、氰基-噻唑、三嗪、吲唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、异喹啉和喹唑啉；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；和
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；
条件是当X为氰基-噻唑时，所述氰基-噻唑未取代有叔丁基。
7.具有以下结构的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中:
R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra、PO(Ra)2和C(O)Re，其中M为金属阳离子或有机胺；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CF3、SF3、CN、NO2、烷基、卤代烷基、芳基、COOH、COORa和CONHRa；
X为任选取代有一个或多个Rb的C6-10芳基；
各个Ra独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和烷基-羰基氧基-烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基、烷基、卤代烷基、CONHRa和C＝NRc(N(Rd)2)；
各个Rc独立地选自H、CN、O-烷基、NH2、单-烷基取代的氨基和二烷基取代的氨基；
各个Rd独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选取代有卤素、CN、NO2、CO2H、CO2Ra、CF3、OCF3、SF3、C6-10芳基或CONHRa；且
Re为任选取代有一个或两个烷基的NH2。
8.权利要求7所述的化合物，其中R1选自PO(OH)2、PO2(OH)M、PO3M2、PO(OH)Ra、PO(OM)Ra和PO(Ra)2。
9.化合物，其选自
N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(3-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-2-羟基-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺，
5-氯-N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺,
5-氯-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-2-羟基-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺，
5-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
N-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，
5-氯-N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
磷酸二氢4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯，
4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基磷酸酯磷酸钠，
5-氯-2-羟基-N-(异喹啉-7-基)苯甲酰胺,
5-氯-2-羟基-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
[1,4’-联哌啶]-1’-甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯，
乙基氨基甲酸4-氯-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
5-氯-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
5-氯-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
5-氯-2-羟基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基酯,
二甲基氨基甲酸4-氯-2-((2-氯-4-硝基苯基)氨基甲酰基)苯基酯，
5-氯-2-羟基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺，
5-氯-N-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺，
磷酸氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基·乙基酯，
磷酸二氢4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯，或
磷酸4-氯-2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基甲酰基)苯基酯钠，和
它们药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药。
11.权利要求10的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。
12.在受试者中治疗以胰岛素抵抗或在组织中的异常脂质积累为特征的代谢疾病或障碍，或其中胰岛素抵抗或在组织中的异常脂质积累为症状的疾病或障碍，或治疗癌症或增生的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-9任一项的线粒体解偶联剂或根据权利要求10-11任一项的组合物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病或障碍为2型糖尿病，或为特征为胰岛素抵抗或高血糖的疾病。
14.权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病为2型糖尿病引起的并发症，其选自糖尿病-诱导的心血管疾病、神经变性疾病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、肾病、视网膜病、神经病和糖尿病性心力衰竭。
15.权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病或障碍为肥胖症或肥胖症相关的并发症。
16.权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病或障碍为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，包括该疾病的至少一个预后阶段，所述阶段选自肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和NAFLD诱导的肝细胞癌(HCC)。
17.权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病或障碍为酒精性脂肪肝病，或酒精性脂肪肝病引起的并发症。
18.权利要求17所述的方法，其中所述酒精性脂肪肝病的并发症包括酒精性肝炎、肝硬化。
19.权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病或障碍为血脂异常、或血脂异常引起的并发症。
20.权利要求12所述的方法，其中所述癌症为选自以下的原发性癌：肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌和肺癌。
21.权利要求12所述的方法，其中所述癌症为源自其它组织类型的原发性肿瘤的转移性癌症。
22.权利要求21所述的方法，其中所述转移性位点选自肝、肺和腹膜内腔。
23.权利要求12-22任一项所述的方法，其中所述线粒体解偶联剂与指示用于代谢疾病的第二药物组合给药。
24.权利要求23所述的方法，其中所述第二药物为抗糖尿病药物，其选自二甲双胍、胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂。
25.权利要求23所述的方法，其中所述第二药物为抗肥胖症药物。
26.权利要求23所述的方法，其中所述第二药物为抗非酒精性脂肪肝病药物。
27.权利要求23所述的方法，其中所述第二药物为抗酒精性脂肪肝病药物。
28.权利要求23所述的方法，其中所述第二药物为抗血脂异常药物。
29.权利要求12-23任一项所述的方法，其中所述线粒体解偶联剂与第二种抗癌剂或抗癌方案组合给药。
30.权利要求12-23任一项所述的方法，其中所述线粒体解偶联剂在第二种抗代谢疾病药物或抗癌剂给药之前、同时或之后给药。
31.权利要求12-30任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
32.权利要求12-30任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
33.权利要求12-30任一项所述的方法，其中所述线粒体解偶联剂通过口服、静脉内、皮下、肌内、经皮、腹膜内，或其它药理可接受的途径给药。
34.代谢疾病或障碍的长期疾病管理或癌症的长期疾病管理的方法，包括向需要该长期管理的受试者给药有效量的根据权利要求1-9任一项的线粒体解偶联剂或根据权利要求10-11任一项的组合物。
35.权利要求34所述的方法，其中所述代谢疾病或障碍为肥胖症、肥胖症-相关的并发症、2型糖尿病、或2型糖尿病相关的并发症。
36.权利要求34所述的方法，其中所述癌症为任何原发性肿瘤或转移性肿瘤。
37.根据权利要求1-9任一项的化合物作为线粒体解偶联剂在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪肝病、血脂异常、或其中胰岛素抵抗或在组织中的异常脂质累积为症状的疾病、或相关疾病或并发症；或癌症、以细胞增殖(增生)为症状的疾病，或癌症和增生相关的并发症。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415363A (zh) * 2016-05-18 2019-03-01 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
CN111925373A (zh) * 2020-09-02 2020-11-13 北京斯利安药业有限公司 一种叶酸ep杂质f的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016081599A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
WO2019147626A1 (en) * 2018-01-23 2019-08-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activation of mitochondrial uncoupling as a therapeutic intervention
BR112020021466A2 (pt) 2018-04-20 2021-01-19 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Oxadiazolopirazinas e oxadiazolopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais
DK3796975T3 (da) 2018-05-22 2023-12-04 Orsobio Inc Sulfonylaminobenzamidderivater
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
JP2022540200A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 エスケイプ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２阻害剤としてのインダゾールおよびアザインダゾール
WO2021042080A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 University Of Kentucky Research Foundation N-aryl arylsulfonamides that function as mitochondrial uncouplers for the treatment of metabolic disease and cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040138301A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-15 Hansen Birgit Sehested Chemical uncouplers for the treatment of obesity
CN1658855A (zh) * 2002-06-06 2005-08-24 株式会社医药分子设计研究所 O－取代羟基芳基衍生物
US20100190832A1 (en) * 2008-10-17 2010-07-29 National Institute Of Immunology. Mechanism-based inhibitors of transthyretin amyloidosis: studies with biphenyl ethers and structural templates

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1041591A (en) * 1911-03-20 1912-10-15 Stanley Chesky Ice-velocipede.
US1040060A (en) * 1911-09-02 1912-10-01 Ursilla Ullitz Hat-box.
US3147300A (en) 1955-09-26 1964-09-01 Bayer Ag Gastropod combating salicylanilides
NL134190C (zh) 1959-08-27
US3909816A (en) 1974-04-29 1975-09-30 Lloyd L Teeters Flame and carbon monoxide sensor and alarm circuit
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
JPS5331871A (en) 1976-09-02 1978-03-25 Kao Corp Bleaching agent composition safe to color of textile goods
JPS60195158A (ja) 1984-03-16 1985-10-03 Toray Ind Inc ポリアリ−レンスルフイド組成物
US4659738A (en) 1985-02-15 1987-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Topical prophylaxis against schistosomal infections
US4983396A (en) 1985-12-06 1991-01-08 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1,3-hexanediol
US4886783A (en) 1986-01-31 1989-12-12 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4801586A (en) 1986-04-23 1989-01-31 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5118845A (en) 1986-09-29 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Penetration enhancer for transdermal delivery of systemic agents
US5196410A (en) 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
US4861764A (en) 1986-11-17 1989-08-29 Macro Chem. Corp. Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use
CA2337690C (en) 1998-07-27 2013-10-01 Texas Pharmaceuticals, Inc. Chemically induced intracellular hyperthermia
ES2226485T3 (es) 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
EA008769B1 (ru) 2002-06-05 2007-08-31 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения диабета
WO2003103654A1 (ja) 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
WO2005037845A1 (en) 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
JP2007536348A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ スルホンアミド誘導体
WO2006125781A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Novo Nordisk A/S Haloalkoxy-substituted salicylic anilides
US7749976B2 (en) 2005-05-24 2010-07-06 The Regents Of The University Of California Isolated PTPMT1 protein which mediates insulin production and uses thereof
US20070032531A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use
AU2007220039A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
DE602007008237D1 (de) 2006-06-08 2010-09-16 Amgen Inc Benzamidderivate und assoziierte verwendungen
WO2009032749A2 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
WO2009047584A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Hatchtech Pty. Ltd. Combination compositions and methods of use of the same for controlling infestation
US8211882B2 (en) * 2008-03-08 2012-07-03 Richard Delarey Wood Glutamate receptor modulators and therapeutic agents
WO2012025638A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Universität des Saarlandes Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2012040223A2 (en) 2010-09-21 2012-03-29 North Carolina Central University Method for treating non-alcoholic fatty liver disease and type-ii diabetes
JP5770304B2 (ja) 2010-11-16 2015-08-26 ユニバーシティ・オブ・メディシン・アンド・デンティストリー・オブ・ニュージャージーＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ａｎｄｄｅｎｔｉｓｔｒｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ 安全な化学的ミトコンドリア脱共役剤を用いたｉｉ型糖尿病及び糖尿病関連疾患の治療
KR101434461B1 (ko) * 2011-10-21 2014-09-01 한국생명공학연구원 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2844655A1 (en) * 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
CN109512805B (zh) * 2012-05-08 2021-12-31 埃罗米克斯公司 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物
US20130324555A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Richard Delarey Wood Method of use of pharmaceutical formulations for the treatment of apicomplexan diseases in animals
WO2014165816A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
US10351527B2 (en) 2014-04-09 2019-07-16 The University Of British Columbia Binding function 3 (BF3) site compounds as therapeutics and methods for their use
US20170216252A1 (en) 2014-07-11 2017-08-03 Simon Fraser University Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods
WO2016081599A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
JP7017523B2 (ja) 2016-05-18 2022-02-08 ラットガーズ、ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュージャージー 代謝性疾患および癌の治療のための新規のミトコンドリア脱共役剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1658855A (zh) * 2002-06-06 2005-08-24 株式会社医药分子设计研究所 O－取代羟基芳基衍生物
US20040138301A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-15 Hansen Birgit Sehested Chemical uncouplers for the treatment of obesity
US20100190832A1 (en) * 2008-10-17 2010-07-29 National Institute Of Immunology. Mechanism-based inhibitors of transthyretin amyloidosis: studies with biphenyl ethers and structural templates

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEF MATYK等: "Heterocyclic isosters of antimycobacterial salicylanilides", 《IL FARMACO》 *
STN: "CAS登录号：634185-54-9、677729-40-7、1187819-29-9、1426396-74-8、1482295-68-0", 《REGISTRY》 *
SUNGHYUN KANG等: "Discovery of novel 2-hydroxydiarylamide derivatives as TMPRSS4 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415363A (zh) * 2016-05-18 2019-03-01 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
CN109415363B (zh) * 2016-05-18 2021-07-20 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
CN111925373A (zh) * 2020-09-02 2020-11-13 北京斯利安药业有限公司 一种叶酸ep杂质f的制备方法

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Publication number Publication date
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