JP2021523933A - ミトコンドリア脱共役剤として有用なイミダゾピリジン - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を提供する。可変基Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ、およびＺが本明細書で定義される。式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）のある特定の化合物は、形質膜電位に影響を及ぼさない選択的ミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤として作用する。これらの化合物は、がん、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、ミトコンドリア脱共役に応答する状態の治療またはそのリスクの減少に有用である。ミトコンドリア脱共役剤が加齢に伴う細胞傷害に寄与することで知られている反応性酸素種（ＲＯＳ）の産生を減少させるため、本化合物は、寿命の延長に有用である。式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物および塩は、患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用の調節にも有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年４月２０日に出願された米国仮出願第６２／６６０，８８０号の優先権を主張する。
細胞呼吸は、ＡＴＰの形態でエネルギーを生成することを基本的な目的とする生理学的プロセスである。細胞呼吸中に、栄養素に由来する化学エネルギーがＡＴＰに変換される。具体的には、ミトコンドリア基質中の栄養素の酸化は、ミトコンドリア内膜（ＭＩＭ）に位置するミトコンドリア電子伝達鎖（ＥＴＣ）によって酸化される高エネルギー電子担体のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ２）を生成する。ＥＴＣを通る電子流は、一連のプロトンポンプを駆動して、基質から膜間腔（ＩＭＳ）にプロトンをそれらの濃度勾配に対して排出するエネルギー発生プロセスである。得られたプロトン濃度（ΔｐＨ）および電気（ΔΨ）勾配は、プロトン駆動力（ｐｍｆ）として知られている。ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリア基質に再進入するプロトンは、ＡＴＰの吸エネルギー産生を駆動する。したがって、ミトコンドリアのＡＴＰ産生は、ＭＩＭを横断するプロトン勾配を介したリン酸化反応への電子伝達の共役を伴う。
ミトコンドリア脱共役は、ＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役するプロセスを説明する。ミトコンドリア脱共役は、膜間腔からの基底または誘導性プロトン漏出のいずれかとして生じる正常な生理学的プロセスである。基底プロトン漏出は、哺乳動物の基礎代謝率の約２０〜２５％を占めている。このような代謝の非効率性の理由は完全には理解されていないが、膜脂質組成およびアデニンヌクレオチド転位酵素（ＡＮＴ）の豊富さは、プロトン漏出の基礎速度に寄与する因子である。誘導されたプロトン漏出は、脱共役タンパク質（ＵＣＰ）を活性化する反応性種および脂肪酸によって駆動される。ＵＣＰは、ＭＩＭ内に位置し、ＡＴＰシンターゼとは無関係に、基質へのプロトンの移動を容易にする。
哺乳動物において、異なる組織局在化を有する５つの既知のＵＣＰ、ＵＣＰ１〜５が存在する。最も特徴がわかっているＵＣＰは、ＵＣＰ１およびＵＣＰ２である。ＵＣＰ１は、褐色およびベージュ脂肪組織で発現され、震えなし発熱において役割を有する。ＵＣＰ１は、単純なプロトンチャネルとして動作する可能性は低いが、代わりに、長鎖脂肪酸を必要とする機構を介してプロトンを移動させる。対照的に、ＵＣＰ２は広範な組織分布を有し、発熱には役割を果たさない。ＵＣＰ２は、ミトコンドリアを脱共役して、過分極を防止し、ミトコンドリアの超酸化物産生を減少させる。
小分子のミトコンドリア脱共役剤は、タンパク質複合体とは独立してプロトンを基質に伝達することによってプロトノフォアとして直接作用するか、あるいは、ＡＮＴなどのタンパク質を介して脱共役を媒介するかのいずれかである。プロトノフォア脱共役剤は、ＭＩＭを通過することを可能にするのに十分な親油性であり、部分的かつ可逆的なｐＨ依存性イオン化を可能にするために弱酸性である。ミトコンドリア脱共役は、ＡＴＰ産生における効率の欠如を補償するための栄養素酸化の増加、およびＥＴＣからの超酸化物産生の減少を含む、治療的関連性の２つの主要な表現型を有する。ＥＴＣは、ほとんどの組織における活性酸素種（ＲＯＳ）の主要な供給源である。ＥＴＣに誘導される超酸化物の形成は、レドックスセンターの補酵素または補欠分子族上の単一電子が分子状酸素と相互作用するときに、非酵素的プロセスを介して生じる。ＥＴＣの単一電子はレドックスセンターに一過性にしか存在せず、不安定な状態の単一電子の滞留時間は超酸化物産生の可能性を増加させる。ミトコンドリア脱共役剤は、ＥＴＣの単一電子の滞留時間を減少させるより速い電子移動を刺激することによって、ミトコンドリアの超酸化物産生を減少させる。
ミトコンドリア脱共役剤の治療可能性は、栄養素酸化を増加させ、ＥＴＣからのＲＯＳ産生を減少させることにおけるそれらの二重の役割に関連している。一方では、栄養素酸化の増加は痩身を促進し、肥満および関連する代謝疾患を治療するための治療戦略である。一方では、ミトコンドリアＲＯＳは、虚血再灌流傷害、炎症、インスリン抵抗性、神経変性、および多くの他の病理を含む多数の病理に関連している。重要なことに、ミトコンドリア脱共役剤はＲＯＳ産生を防止し、これは既に産生されたＲＯＳを消去する抗酸化剤と比較して有利である。そのため、ミトコンドリアＲＯＳ産生の減少は、抗酸化消去剤を超える優位性を有する重要な治療的可能性を有する。
ミトコンドリアは、細胞の代謝を調節し、肥満症、がん、糖尿病、神経変性、および心臓疾患を含む最も一般的なヒト疾患のいくつかの病因に重要な役割を果たす。これらの疾患の多くは、ミトコンドリアの酸化的損傷を軽減し、エネルギー消費を増加させるミトコンドリア脱共役剤のような薬理学的薬剤の使用によって改善することができる。遺伝的および薬理学的脱共役は、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、インスリン抵抗性、加齢、および心不全、ならびに肥満症などのエネルギー消費の増加から利益を得ることができる障害などのミトコンドリア酸化的ストレスに関連する障害に有益な効果を有する。
ミトコンドリア脱共役剤は既知であり、肥満症の治療に有効であることが示されている。例えば、２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）は、ヒトの体重減少をもたらす周知の小分子ミトコンドリアプロトノフォアである。約３００ｍｇ／日を摂取している患者は、食物摂取量の変化なしに数ヶ月にわたって週平均１．５ポンド着実に減少した。同様に、ＤＮＰで処理したマウスは、血清グルコース、トリグリセリド、およびインスリンレベルの改善、ならびに酸化的損傷の減少、体重の減少、および寿命の延長を示す。しかしながら、ＤＮＰは、他の細胞膜に対するオフターゲット効果を有し、低い治療指数をもたらす。その後、ＤＮＰは１９３８年に米国食品医薬品局によって北米市場から撤退された。現在、ヒトに使用するのに十分に安全な脱共役薬剤はない。
形質膜電位に影響を与えない選択的なミトコンドリアのプロトノフォア脱共役剤の開発は、ミトコンドリア脱共役剤の安全マージンを広げ、ミトコンドリアの脱共役が肥満症、ＩＩ型糖尿病、ならびにミトコンドリア機能に関連する他の疾患、障害、および状態の治療を標的にし得るという新たな希望を提供するであろう。肥満症、糖尿病の予防および治療、グルコース恒常性の調節、脂肪症の軽減、虚血再灌流傷害からの保護、ならびにミトコンドリア脱共役剤を使用してインスリン作用を調節するのに有用な組成物および方法、ならびにミトコンドリア脱共役剤として有用な化合物に対する当技術分野における長期にわたるニーズが存在する。本開示は、これらのニーズを満たす。
本開示は、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物、
Figure 2021523933
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂ中において、可変基、例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｙ１、Ｒ２、およびＲ３は、以下の定義を有する。
Ｘ１およびＸ２は、ＣまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮである。
Ｘ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、フェニル、またはハロゲン置換フェニルである。
Ｙは、ＯまたはＮＲである。
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ１である。
Ｚは、ＯまたはＳである。
Ｒは、Ｈまたはメチルである。
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルである。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって、１個の炭素がＮ、Ｓ、またはＯによって任意に置き換えられる３〜７員環式環を形成する。
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ３は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、これらの各々は、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１０は、各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択される。
Ｒ１１は、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ１３は、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択される。
本開示は、医薬的に許容される賦形剤と共に、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物または塩を含む医薬組成物を含む。
本開示は、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物または塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。ミトコンドリア脱共役に応答する状態には、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が含まれる。
本開示は、患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法であって、治療有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
本開示は、患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法も含む。
通常の飼料食餌、西洋型食餌、または西洋型食餌＋化合物２−２１を与えたマウスの食餌誘導性肥満逆転データを示す。図１Ａは、時間に対する体重であり、図１Ｂは、時間に対する脂肪量（ＥｃｈｏＭＲＩにより測定）であり、図１Ｃは、時間に対する食物摂取量（最後の１４日間）である。
明細書および特許請求の範囲において、用語は、別段の記載がない限り、または文脈に反する場合を除き、本項に記載される定義を有する。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるものを有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が本開示の実施形態の実施または試験において有用であり得るが、好ましい方法および材料が以下に記載される。
「ａ」および「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すものではなく、むしろ、参照されるアイテムのうちの少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「および／または」を意味する。本明細書で使用される「約」という用語は、およそ、その領域内、おおまかに、またはその周辺であることを意味する。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、これは、記載された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、数値を、記載された値を上下に１０％の変動で変更するために使用される。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲内であることを意味する。
端点によって本明細書に列挙される数値範囲には、その範囲内に含まれる全ての数値および分数が含まれる（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含む）。
「追加の治療活性化合物」または「追加の治療剤」という用語は、治療される特定の傷害、疾患、または障害に対する追加の治療用途のための化合物の使用または投与を指す。このような化合物は、例えば、無関係の疾患もしくは障害、または治療される傷害、疾患もしくは障害の一次治療に応答しない場合がある疾患もしくは障害を治療するために使用される化合物を含み得る。
本明細書で使用される場合、「化合物の投与」および／または「投与」は、本開示の化合物を、治療を必要とする対象に提供することを意味すると理解されるべきである。
「アゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与すると、対象における標的化合物または目的の分子のレベルもしくは存在に起因する生物学的活性を増強または延長する物質の組成物である。
「疾患または障害症状を緩和する」とは、症状の重症度もしくはそのような症状が対象によって経験される頻度、またはその両方を減少させることを意味する。
「アンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与すると、対象における標的化合物または目的の分子のレベルもしくは存在に起因する生物学的活性を阻害する物質の組成物である。
本明細書で使用される「式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物」は、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの範囲内の任意の化合物を指し、文脈が別段の指示をしない限り、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの医薬的に許容される塩を含む。
用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、および代替的な移行句「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、および「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、米国特許法においてそれらに帰属する意味を有するオープンエンドの移行語句である。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその他のオープンエンド用語は、中間用語「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」およびクローズドエンド用語「〜からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」ならびに「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」を包含する。オープンエンドの移行句のうちの１つを列挙する特許請求の範囲は、文脈または技術によって明確に排除されない限り、より限定的であり得る任意の他の移行句と共に書き込むことができる。
「送達ビヒクル」という用語は、インビボで化合物を送達するために使用され得るか、または植物もしくは動物に投与される化合物を含む組成物に添加され得る任意の種類のデバイスまたは材料を指す。これには、移植可能なデバイス、細胞の凝集体、基質材料、ゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されないならば、そのときは、動物の健康状態が悪化し続ける動物の健康状態である。対照的に、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することができるが、障害がない場合よりも動物の健康状態が好ましくない健康状態である。未治療のままにしても、障害は、必ずしも動物の健康状態のさらなる低下を引き起こすものではない。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、疾患または障害の症状の緩和などの選択された効果をもたらすに十分な量を意味する。複数の化合物などの組み合わせの形態で化合物を投与する文脈において、各化合物の量は、別の化合物（複数可）と組み合わせて投与する場合、その化合物を単独で投与する場合とは異なる場合がある。したがって、有効量の化合物の組み合わせは、全体としてまとめて組み合わせを指すが、各化合物の実際の量は変化し得る。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「など」、「含んでいる」などは、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入することを意味する。別途記載のない限り、これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかなる方法でも限定的であることを意図するものではない。
「式」および「構造」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用される「阻害する」という用語は、本開示の化合物が、阻害性ナトリウムチャネル活性を有するなど、記載される機能を低減または妨害する能力を指す。好ましくは、阻害は、少なくとも１０％まで、より好ましくは、少なくとも２５％まで、さらにより好ましくは、少なくとも５０％までであり、最も好ましくは、機能は、少なくとも７５％まで阻害される。「阻害する」、「低減する」、および「遮蔽する」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「注射または適用」は、限定されないが、局所的、経口的、口腔内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所的、舌下、膣内、点眼、肺、または直腸手段を含む任意の数の経路および手段による本開示の化合物の投与を含む。
本明細書で使用される場合、「説明資料」は、本明細書に列挙される様々な疾患または障害の緩和をもたらすためのキットにおける本開示の化合物の有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録、図、または任意の他の表現媒体を含む。任意に、または代替的に、説明資料は、哺乳動物の細胞または組織における疾患もしくは障害を緩和する１つ以上の方法を説明し得る。本開示のキットの説明資料は、例えば、特定された開示化合物を含有する容器に貼付されてもよく、または特定された化合物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。
あるいは、説明資料は、説明資料および化合物が受容者によって併せて使用されることを意図して、容器とは別個に出荷されてもよい。
「脱共役」とも称される「ミトコンドリア脱共役」という用語は、プロトンがＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリア基質に進入し、それによってＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役するところのプロセスを指す。このプロセスは、ミトコンドリア内膜にわたってプロトンをマトリクス内に直接シャトルする小分子ミトコンドリアプロトノフォアによって薬理学的に誘導され得る。好気性細胞におけるエネルギー産生のための一次経路は、ミトコンドリアにおける栄養素（脂肪、炭水化物、およびアミノ酸を含む）の酸化を伴い、これは、ミトコンドリア基質からのプロトンの流出を促進する。このプロセスは、ミトコンドリア内膜にわたってｐＨおよび電気化学的勾配を作り出す。プロトンは、通常、ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリア基質に再進入し、ＡＴＰ産生をもたらす。プロトンはまた、ＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリア基質に再進入することができ、これは、ＡＴＰ産生からの栄養素酸化および陽子流出を「脱共役」する。
「調節する」という用語は、活性、機能、またはプロセスのレベルを変更することを意味する。「調節する」という用語は、活性、機能、またはプロセスの阻害および刺激の両方を包含する。
本明細書で使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的破壊および組織における破壊を通じた医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射による医薬組成物の投与、外科的切開による組成物の適用、組織透過性非外科的創傷による組成物の適用などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むように企図される。
本明細書で使用される「適用あたり」という用語は、対象への組成物、薬物、または化合物の投与を指す。
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分と、医薬的に許容される賦形剤などの医薬的に許容される担体と、を含む組成物をいう。
「医薬的に許容される賦形剤」は、一般に、安全、非毒性の生物学的にも別様にも望ましくない医薬組成物／組み合わせの調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用が許容される賦形剤を含む。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって、またはヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に列挙されている、医薬組成物を使用するために承認されている不活性薬剤のいずれかも包含する。
「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水または水／油エマルション、および種々の種類の湿潤剤などの標準的な医薬的担体のうちのいずれかを含む。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって、またはヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に列挙されている、承認されている薬剤のいずれかも包含する。
「医薬的に許容される」とは、ヒトまたは獣医学的用途のいずれかのための生理学的に容認されることを意味する。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、ヒトおよび獣医学的使用のための製剤を含む。
「複数の」は、少なくとも２つを意味する。
本明細書で使用される「予防する」という用語は、何かが起こるのを止める、または何かが起こる可能性があるもしくは考えられる結果に対して事前の措置を講じることによって、何かが起こる可能性を著しく低減することを意味する。医学という面においては、「予防」には、疾患または状態を得る機会を減らすために取られる行動が含まれる。
「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）」または「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」処置は、疾患または障害の徴候を示さないか、または初期徴候のみを示す対象に施される処置である。予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置は、疾患または障害を発症することに関連する病理を発症するリスクを低減することを目的として施される。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与しやすい場合があるため、しばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物は生体利用可能ではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中の改善された溶解性を有し得るか、または増加した嗜好性を示し得るか、または製剤化がより容易であり得る。
分析、診断、または治療の「対象」は、動物である。このような動物としては、哺乳動物、好ましくはヒトが挙げられる。本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」は、本開示の方法から利益を受ける患者、動物、哺乳動物、またはヒトである。
本明細書で使用される「症状」という用語は、患者によって経験され、疾患を示す、構造、機能、または感覚における任意の病的現象または正常からの逸脱を指す。対照的に、「徴候」は疾患の客観的証拠である。例えば、鼻出血は徴候である。これは、患者、医師、看護師、およびその他の観察者には明らかである。
「治療的」処置は、それらの徴候を減少または排除することを目的として病理学的徴候を示す対象に施される処置である。
化合物の「治療有効量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分である化合物の量である。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、傷害もしくは疾患関連状態、または傷害もしくは疾患関連状態の症状を治療すること、改善すること、または阻害することを含む。一実施形態では、疾患、傷害もしくは疾患関連状態または傷害もしくは疾患関連状態の症状は予防され、一方別の実施形態は、傷害もしくは疾患関連状態または傷害もしくは疾患関連状態の症状の予防的処置を提供する。
化学的定義
「アルキル」は、指定された数の炭素原子、一般に１〜約８個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用されるＣ１−Ｃ６アルキルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１もしくは２個の炭素原子、例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ２アルキルを有するアルキル基を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、別の基、例えば、Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）と共に使用して、他方の基、この場合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが、単一共有結合（Ｃ０）により置換する基に結合するか、または示された数の炭素原子を有するアルキレンリンカーを通して結合するかのいずれかであることを示す。
「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を有する、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の二重炭素−炭素結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例として、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、およびペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、指定された数の炭素原子を有する、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の三重炭素−炭素結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および１−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルカノイル」は、カルボニル架橋（−Ｃ（＝Ｏ）−）によって置換される基に共有結合した、上記に定義されるアルキル基である。カルボニル酸素は、置換基の炭素数に含まれる。Ｃ２アルカノイルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換される基に共有結合した、示された数の炭素原子を有する上で定義されるアルキル基である。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」は、アミノ結合によって置換される基に共有結合する、本明細書で定義されるアルキル基である。アルキルアミノ基は、アミノが第二級アミノ（アルキルＮＨ−）であるモノアルキル基であるか、またはアミノが第三級アミノ（アルキル１）（アルキル２）Ｎ−であるジアルキル基であり得る。ジアルキルアミノのアルキル基は、同じであるか、または異なる。
「アルキルエステル」は、エステル結合によって置換される基に共有結合する、本明細書で定義されるアルキル基である。エステル結合は、いずれかの配向、例えば、式−ＯＣ（Ｏ）−アルキルの基または式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基であってよい。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する単環式、二環式、または三環式環系を示す。アリール基は、芳香環または環中に炭素のみを含有する。アリール基は、Ｎ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有する非芳香族環に縮合してもよい。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の、縮合した、またはペンダント環と、６〜約１８個の環原子を含有し、環員としてヘテロ原子は含まない。示される場合、このようなアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基でさらに置換されてもよい。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の炭素環原子、３〜７個の環原子、または３〜６個の（３、４、５、もしくは６個の）炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換窒素、酸素、もしくは炭素原子からのペンダントであってもよく、または２つの置換基を有してもよい置換炭素原子は、シクロアルキル基を有してもよく、シクロアルキル基は、スピロ基として結合される。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「架橋シクロアルキル」は、炭素環原子のみを含有する２つ以上の環を有するシクロアルキル基であり、炭素環のうちの１つは、炭素環内の２つの「橋頭」原子に連結された１個の炭素原子または２〜３個の非分岐炭素原子の「架橋」を含有する。橋頭原子は、通常、非隣接炭素環原子である。架橋シクロアルキル基の例として、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、アダマンタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを含む。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子から最大許容数のハロゲン原子までで置換された指定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例として、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合した本明細書で定義されるハロアルキル基を示す。
「ハロスルファニル」は、１つ以上のハロゲン原子から最大許容数のハロゲン原子までで置換された硫黄である。
「ヘテロアリール」は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、残りの環原子は炭素である環または環系である。縮合環は、ヘテロ原子を含有しても含有しなくてもよく、芳香族である必要はない。ヘテロアリール環系におけるヘテロ原子の総数が４個以下であり、ヘテロアリール環系におけるＳおよびＯ原子の総数が２個以下であることが好ましい。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５〜７個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員のヘテロアリール基、すなわち、１つの５〜７員の芳香環が第２の芳香族環または非芳香族環に縮合される９または１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基の芳香族環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基の例として、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上の環原子と共に、炭素である残りの環原子を含有する飽和環状基である。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チアゾリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
「医薬的に許容される塩」は、その無機および有機の、非毒性の、酸または塩基付加塩を作製することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。有機酸（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製され得る。
このような反応は、典型的には、水もしくは有機溶媒、または２つの混合液中で実施される。
医薬的に許容される塩の例として、アミンまたは窒素含有ヘテロアリール環などの塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン）、例えばカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩としては、従来の非毒性塩、ならびに例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸、イセチオン酸、ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
無機塩基に由来する塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（アミン上の置換基のうちの少なくとも２つが異なるものであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される）などの第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と共に複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。好適なアミンの例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、ナルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ネチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが、本開示の実施において有用であろうことも理解されたい。
追加の好適な塩のリストは、例えば、Ｇ． Ｓｔｅｆｆｅｎ Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，５０，６６６５ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に見出すことができる。
「置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、指定された原子の通常の価を超えない限り、示された基からの選択で置き換えられることを意味する。別途記載のない限り、各置換基は、他の置換基とは独立して選択される。「任意に置換される」とは、０から最大許容数の置換基が存在することを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基が複素芳香族部分を置換する場合、結果として生じる分子は、互変異性形態を採用することがある。例えば、２位または４位でオキソにより置換されたピリジル基は、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと書かれることがある。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物および後続の製剤からの有効な治療剤への単離を生き残るのに十分に堅牢な化合物を意味する。別途記載のない限り、置換基はコア構造に対して命名される。例えば、アミノアルキルは、この置換基のコア構造への結合点がアルキル部分にあることを意味し、アルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することを理解されたい。しかしながら、ダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示す。−Ｃ１−Ｃ４アルキル（シクロアルキル）は、１〜４個の炭素のアルキレンリンカーで結合される。
本開示は、任意の水素が重水素によって置き換えられるところの、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの重水素化化合物を含む。「重水素化」とは、指定された位置にある水素が重水素によって置き換えられることを意味する。ある位置が重水素化される式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物の任意の試料では、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの別個の分子は、重水素ではなく、指定された位置に水素を有する可能性が高い。しかしながら、指定された位置に重水素を有する試料中の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物の分子の割合は、天然に生じるよりもはるかに大きくなるであろう。重水素化位置の重水素は、濃縮されている。本明細書で使用される「濃縮」という用語は、その場所で重水素対他の水素種の割合を指す。一例として、式Ｉの化合物中の位置が５０％重水素濃縮を含有していると言われる場合、それは、指定された位置での水素ではなく、重水素含量が５０％であることを意味する。明確にするために、本明細書で使用される「濃縮された」という用語は、自然豊富さに対して濃縮されたパーセンテージを意味するものではないことが確認される。一実施形態では、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの重水素化化合物は、任意の重水素化位置で少なくとも１０％の重水素濃縮を有することになる。他の実施形態では、指定された重水素化位置（複数可）において、少なくとも５０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の重水素濃縮が存在することになる。「重水素化置換基」は、少なくとも１つの水素が、指定された濃縮パーセントで重水素によって置き換えられている置換基である。「任意に重水素化された」とは、位置が水素であってもよく、その位置にある重水素の量が天然に存在する重水素レベルに過ぎないか、またはその位置が天然に存在する重水素レベルを上回る重水素で濃縮されることを意味する。
本開示のある特定の化合物は、化合物が異なる立体異性体形態で存在することができるように、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有してもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であってもよい。２つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、全ての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを理解されたい。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。例えば、ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーの使用などの従来の方法によって達成することもできる。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、化合物の全ての異性体形態が本開示に含まれるＺ形態およびＥ形態で生じ得る。
化合物が種々の互変異性体形態で存在する場合、本開示は、特定の互変異性体のいずれか１つに限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性体形態を含む。本開示の化合物は、互変異性体形態で存在してもよい。混合物および別個の互変異性体の両方が含まれる。例えば、
Figure 2021523933
 は、
Figure 2021523933
 も含む。
化学的説明
本開示は、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure 2021523933
式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂ中の可変基、例えば、Ｒ、Ｒ２、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｙ１、またはＺは、発明の概要のセクションに記載の定義のうちのいずれかを有し得るか、または以下に記載の値のうちのいずれかを有し得る。
式Ｉは、可変基が以下の定義のうちのいずれかを有する部分式も含む。安定した化合物がもたらされる限り、以下の可変基の定義のうちのいずれかが組み合わせられ得る。
Ｙは、Ｎ−Ｒであり得る。
Ｙは、Ｏであり得る。
Ｘ１およびＸ２は両方とも窒素であり得る。
ＺはＯであり得、Ｘ１およびＸ２は両方とも窒素であり得る。
Ｘ１およびＸ２の一方が窒素であり得、他方が炭素であり得る。
ＺはＯであり得、Ｘ１およびＸ２の一方が窒素であり得、他方が炭素であり得る。
Ｘ３可変基
Ｘ３は、以下の定義を有し得る。
（ｉ）Ｘ３は、水素である。
（ｉｉ）Ｘ３は、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、またはフルオロ置換フェニルである。
（ｉｉ）Ｘ３は、トリフルオロメチルである。
ＲおよびＲ１可変基
ＲおよびＲ１は、以下の定義を有し得る。
（ｉ）Ｒは、水素である。
（ｉｉ）Ｙは、ＮＲ１であり、Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（ｉｉｉ）Ｙは、ＮＲ１であり、Ｒ１は、Ｒ１は、水素である。
Ｒ２可変基
Ｒ２は、以下の定義を有し得る。
（ｉ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、
各Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｉｉ）Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。
（ｉｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）であり、これらの各々は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換される。
（ｉｖ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）であり、これらの各々は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換される。
（ｖ）Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ０−Ｃ２アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）である。
（ｖｉ）Ｒ２は、アダマンタン−１−イルまたは−ＣＨ２（アダマンタン−１−イル）であり、これらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシで置換される。
（ｖｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、ナフチル、またはフルオレニルであり、これらの各々は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換される。
（ｖｉｉｉ）Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
（ｉｘ）Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｘ）Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換され、
Ｒ１２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
（ｘｉ）Ｒ２は、ナフチルであるか、または
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるフェニルであるか、または
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、かつ１つのフェニル置換基で置換されるフェニルであり、このフェニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される。
Ｒ３可変基
Ｒ３は、以下の定義のうちのいずれかを有し得る。
（ｉ）Ｒ３は、水素である。
（ｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｉｉｉ）Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
（ｉｖ）Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）である。
一実施形態では、本開示は、可変基が以下の定義を有する式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物およびその塩を含む。
Ｙ１は、ＮＲ１であり、Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、ナフチルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、かつ１つのフェニル置換基で置換されるフェニルであり、このフェニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される。
別の実施形態では、本開示は、可変基が以下の定義を有する式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を含む。
Ｘ１およびＸ２は両方ともＮであり、
Ｘ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、または３−フルオロフェニルであり、
Ｙは、ＮＲ１であり、Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒは、水素またはメチルであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、ナフチルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、かつ１つのフェニル置換基で置換されるフェニルであり、このフェニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
本開示の式の化合物を調製するためのプロセス、例えば、本開示の一般的なプロセス、または本開示の式Ｉ−ＡもしくはＩ−Ｂまたは他の式の化合物の調製に有用な中間体を調製するためのプロセスが、さらなる実施形態として提供される。式Ｉ−ＡもしくはＩ−Ｂまたは他の式の化合物の調製に有用な中間体も、本開示のさらなる実施形態として提供される。
医薬組成物
本開示は、医薬的に許容される賦形剤と共に、本開示の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。
本開示は、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本開示の１つ以上の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含み得る。一実施形態では、化合物は医薬組成物として投与される。
投与経路は、投与される化合物の種類に応じて変化し得る。一態様では、化合物は、経口、局所、直腸、筋肉内、粘膜内、鼻腔内、吸入、点眼、および静脈内等の経路を介して投与される。
本開示はさらに、即時放出または制御放出製剤としての式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物の投与を提供する。
投与される活性化合物（複数可）の投与量は、治療される状態、特定の化合物、ならびに治療される対象の年齢、性別、体重、および健康、化合物（複数可）の投与経路、ならびに投与される組成物の種類（錠剤、ゲルキャップ、カプセル、溶液、懸濁液、吸入器、エアロゾル、エリキシル、ロゼンジ、注射、パッチ、軟膏、クリームなど）の他の臨床的因子に依存する。本開示は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に対する適用例を有することを理解されたい。
さらなる実施形態として、本開示の式のいずれかの化合物を調製するためのプロセス、または本開示の式のいずれかの化合物を調製するために有用な中間体を調製するためのプロセスが提供される。式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物を調製するのに有用な中間体も、本開示のさらなる実施形態として提供される。
本開示の式のうちのいずれかの化合物を調製するためのプロセスは、本開示のさらなる実施形態として提供され、別途修飾されない限り、汎用ラジカルの意味が上記の通りである以下の手順によって例示される。
一実施形態では、本開示の化合物は、全身的に、例えば、経口的に、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの医薬的に許容される担体と組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与され得る。これらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食品に直接組み込まれてもよい。経口治療投与のため、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。組成物および調製物の割合は、もちろん変化してよく、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られることを示す。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどには、以下のもの：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびにスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーンの油、もしくはチェリー風味などの風味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。種々の他の材料は、コーティングとして存在してもよく、さもなければ固体単位剤形の物理形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジの風味などの風味剤を含有し得る。もちろん、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、医薬的に許容され、使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出調製物およびデバイスに組み込むことができる。
活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中および油中で調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射または注入に適した医薬的剤形は、滅菌水溶液もしくは分散液、またはリポソームに任意に封入された滅菌注射液もしくは注入可能な溶液または分散液を即時調製するために適合される活性成分を含む滅菌粉末を含み得る。いずれの場合においても、最終剤形は、製造および保存条件下で無菌、流動性および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中の吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、およびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
滅菌注射溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、予め滅菌濾過した溶液中に活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
局所投与のために、本化合物は、純粋な形態、すなわち、それらが液体であるときに適用され得る。しかしながら、それらを、固体であっても液体であってもよい皮膚学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましいであろう。
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの超微粒子状固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、本化合物は、任意に非毒性界面活性剤を補助して、有効レベルで溶解または分散することができる。香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用することができ、包帯および他の包帯剤を含浸させるために使用するか、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部にスプレーすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も、液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するための拡散可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することができる。
式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚学的組成物の例は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。本開示の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性、およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
一般に、ローションなどの液体組成物中の本開示の化合物（複数可）の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。治療で使用するために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、主治医または臨床医の裁量によって変化するであろう。
例えば、ヒトへの経口投与に関する一実施形態では、およそ０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、またはおよそ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、またはおよそ１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、概ね十分であるが、治療される障害、治療時間の長さ、対象の年齢、性別、体重、および／または健康などに応じて変化するであろう。一態様では、単位用量が使用される。一態様では、単位用量は、シリンジで供給される。薬物の組み合わせは、使用されている全ての薬物を含有する製剤で投与することができるか、または薬物を別々に投与することができる。場合によっては、複数の用量／投与時間が必要であるか、または有用であることが予想される。加えて、いくつかの治療レジメンについて、少なくとも２つの化合物が使用されるであろう。一態様では、少なくとも３つの化合物が投与されるであろう。本開示はさらに、治療時間の長さを変化させることを提供する。
しかしながら、一般に、好適な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり受容者の体重１キログラム当たり３〜約５０ｍｇ、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲などの、１日当たり体重の約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
化合物は、単位剤形で好都合に投与され、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
理想的には、活性成分が循環に入り、血液を介して送達される必要がある場合、一実施形態では、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩中の活性成分の０．０５〜５％の溶液を静脈内注射することによって、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時を提供するために連続注入によって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分（複数可）を含有する断続的注入によって維持され得る。
所望の用量は、好都合に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上の副用量として提示され得る。副用量自体は、例えば、インサフラレータからの複数の吸入、または複数の液滴を眼に適用することによって、いくつかの離散した大まかな間隔の投与にさらに分割されてもよい。
本開示の医薬組成物は、単独で、または組み合わせて、追加の治療添加剤（例えば、２、３、または４つの追加の添加剤）をさらに含むことができる。追加の添加剤の例としては、（ａ）抗菌剤、（ｂ）ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン）、（ｃ）鎮痛剤（例えば、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、および局所麻酔薬）、（ｄ）抗炎症剤、および（ｅ）これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。体内で酵素的に消化されるコラーゲン、グリコサミノグリカン、およびヒアルロン酸などの非合成基質タンパク質は、送達に有用であり（米国特許第４，３９４，３２０号、同第４，４７２，８４０号、同第５，３６６，５０９号、同第５，６０６，０１９号、同第５，６４５，５９１号、および同第５，６８３，４５９号を参照されたい）、本開示と共に使用するのに好適である。他の移植可能な媒体およびデバイスは、インビボでの本開示の化合物の送達のために使用することができる。これらとしては、Ｉｎｔｅｇｒａからのものなどのスポンジ、フィブリンゲル、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＡＧＡ）の焼結微小球から形成されるスキャフォールド、および天然コラーゲンから形成されるナノ繊維、ならびに他のタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、増殖因子、栄養因子、医薬品、カルシウム含有化合物、抗炎症剤、抗菌剤、または骨もしくは組織の成長、安定性、およびリモデリングを推進もしくは促進することができる任意の他の物質とさらに組み合わせることができる。
本開示の組成物はまた、無機充填剤または粒子と組み合わせることができる。例えば、移植可能な移植片での使用のために、無機充填剤または粒子は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、セラミックガラス、非晶質リン酸カルシウム、多孔質セラミック粒子もしくは粉末、メッシュチタンもしくはチタン合金、または粒子状チタンまたはチタン合金から選択され得る。
本開示で使用することができる他の抗菌剤の例としては、イソニアジド、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、クロファジミン、リファブチン、フルオロキノロン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、リファンピン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ダプソン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、アンピシリン、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、フルコナゾール、ピリメタミン、スルファジアジン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ペンタミジン、アトバコン、パロモマイシン、ジクララザリル、アシクロビル、トリフルオロウリジン、フォスカルネット、ペニシリン、ゲンタミシン、ガンシクロビル、イアトロコナゾール、ミコナゾール、Ｚｎ−ピリチオン、および塩化物、臭化物、ヨウ化物、および過ヨウ素酸などの銀塩が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本開示の化合物は、まず、マイクロカプセル、ミクロスフィア、微粒子、マイクロファイバー、補強繊維などに封入して、混合を促進し、制御された、延長された、遅延された、および／または持続放出、ならびに他の薬剤または薬物との組み合わせを達成することができる。生物学的に活性な薬剤を封入することはまた、本開示の複合体の形成中に薬剤を分解から保護することができる。
本開示の別の実施形態では、化合物は、細胞リモデリングから生じる時間スケールに依存する生体吸収のために、本開示の組成物が対象に移植されるときに対象に制御可能に放出される。一態様では、組成物は、組織内の不連続領域を置き換えるために使用され得る。不連続領域は、外傷、疾患、障害、または状態、手術、傷害などの結果であり得る。
本明細書で使用される場合、「説明資料」は、本開示の組成物のその指定された使用のために有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録、図、または任意の他の表現媒体を含む。本開示のキットの説明資料は、例えば、組成物を含有する容器に貼付されてもよく、または組成物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。あるいは、説明資料は、説明資料と組成物が受容者によって併せて使用されることを意図して、容器とは別個に出荷されてもよい。
本開示の方法は、本開示で特定された化合物を含むキットと、対象に化合物または化合物を含む組成物を投与することを記載する説明資料とを含む。これは、対象に化合物を投与する前に、本開示の組成物を溶解または懸濁させるのに好適な（好ましくは滅菌された）溶媒を含むキットなどの、当業者に既知のキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。好ましくは、対象は、ヒトである。
本開示によれば、上述のように、または以下の実施例で論じられるように、当業者に既知の従来の化学、細胞、組織化学、生化学、分子生物学、微生物学、およびインビボ技法が用いられ得る。このような技術は文献で十分に説明されている。
さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本開示の化合物を作製し、利用することができると考えられる。
治療方法
ミトコンドリアは、細胞の代謝を調節し、肥満症、がん、糖尿病、神経変性、および心臓疾患を含む最も一般的なヒト疾患のいくつかの病因に重要な役割を果たす。本開示の化合物は、これらの疾患および障害、ならびに本明細書に記載される他のもの、ならびにミトコンドリア脱共役剤が有用である他のものの治療および予防に有用である。
インスリン増感剤などの多くの抗糖尿病薬は、栄養素の過負荷組織にグルコースを効果的に「押し込む」ことによって、血液からのグルコースのクリアランスを促進するが、このアプローチとは対照的に、我々の戦略は、組織が循環からグルコースを「引き出す」ように細胞栄養素貯蔵を減らすことを目的としている。本方法は、糖血症およびインスリン感受性を改善するために細胞栄養素貯蔵も減少させる運動およびカロリー制限介入の後にモデル化される。原理証明は、ミトコンドリア脱共役剤２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）で処理されたヒトにおいて検証される。ＤＮＰは、脂肪症を軽減し、ヒトにおける代謝を改善するが、これはまた、非常に狭い治療ウィンドウを有し、１９３８年にＦＤＡの承認から除外された。甲状腺ホルモンのアゴニストおよび１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤を含む他の抗糖尿病薬は、これらの化合物の保護効果のいくつかを媒介し得るエネルギー消費の増加のオフターゲット効果を有する。しかしながら、エネルギー消費の増加のために特異的に標的化された薬物は存在しない。
一実施形態では、本開示の化合物は、ミトコンドリア機能の欠陥に関連するか、または脱共役剤として作用する薬物もしくは薬剤で治療することができる疾患、障害、および状態を治療するために有用である。方法は、第１の治療剤としての有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と共に、医薬的に許容される担体と、任意に、少なくとも１つの追加の治療剤とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含むことができる。
一実施形態では、本開示は、ミトコンドリア脱共役剤を使用して電子伝達鎖に電子を供与することなく、酸素消費を増加させる、細胞活性酸素種を減少させる、ミトコンドリア内膜を脱分極させる、および酸素消費速度を増加させるための組成物および方法を提供し、当該方法は、細胞またはミトコンドリアを、本開示の少なくとも１つの化合物、および任意に追加の治療剤を含む組成物と接触させることを含む。
例えば、本開示のミトコンドリア脱共役剤は、高脂肪および高糖の西洋型食餌を給餌したマウスにおける体脂肪量の増加を予防および逆転させることの両方を本明細書に開示する。体脂肪とは別に、ミトコンドリア脱共役剤はインスリンレベルを低下させ、これは、高インスリン血症を補正し、グルコース耐性を改善し、食餌誘導性グルコース耐性から保護するために重要である。ミトコンドリア脱共役剤の投与が、食餌誘導性インスリン耐性を含むインスリン耐性を逆転させ、インスリン感受性指数を修復することも本明細書に開示される。したがって、本開示の化合物は、糖尿病の予防および治療に有用である。本開示の化合物が肝脂肪を減少させ、したがって脂肪肝疾患の治療を提供することも開示される。本開示の化合物は、食物摂取量を変更することなく体重増加を予防することができ、食餌誘導性脂肪蓄積を予防することができることが、本明細書に開示される。本開示の化合物は、食餌誘導性体重増加または脂肪増加を逆転させるのにも有用であり、食餌誘導性脂肪増加および脂肪肝を逆転させることができる。
呼吸中に生成される活性酸素種は、時間の経過とともに生物学的損傷に寄与し、がん、加齢、および寿命の短縮につながる変異および他の生物学的変化を引き起こす。ミトコンドリア脱共役は、活性酸素種の産生を減少させ、潜在的にがんのリスクを低下させ、加齢の影響を減少させ、かつ寿命を延ばす。ミトコンドリア脱共役剤は、がん代謝の多くの側面を逆転または妨害し、したがって、幅広いがんの種類に有効である。例えば、ミトコンドリア脱共役剤は、ある特定の乳癌および卵巣癌などのｐ５３発現または活性障害を有するがん（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４６７−０１８−０５８０５−１）、Ｒａｓ変異体癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌ．ｃｏｍ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｃｅｌｌ／ｐｄｆ／Ｓ１０９７−２７６５（１５）００００４−０．ｐｄｆ）、および／またはβ−カテニン変異体癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２８１０７５８８）の治療に有効である。ミトコンドリア脱共役剤は、副腎皮質癌（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｌｉｎｃａｎｒｅｓ／ｅａｒｌｙ／２０１６／０２／１２／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１５−２２５６．ｆｕｌｌ．ｐｄｆ）、黒色腫（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５８３３６８９／）、原発性結腸癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６０５６２４７／）、および肝臓を含む遠隔臓器への転移（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４１９−０１７−００９２−６）を治療することが実証されている。
本開示の化合物は、以下の特性または活性のうちの少なくとも１つを発揮することができる：エネルギー消費アゴニスト、ミトコンドリア脱共役剤、抗酸化剤、酸素消費量を増加させること、ミトコンドリア内膜を脱分極させること、単離されたミトコンドリアで呼吸を刺激すること、電子伝達鎖に電子を供与せずに酸素消費量を増加または刺激すること、形質膜においてプロトノフォア活性を欠如すること、再灌流誘導ミトコンドリア酸化ストレスを減少させること、細胞活性酸素種を減少させること、グルコース耐性を改善すること、高脂肪誘導グルコース耐性から保護を提供すること、ＡＴＰの枯渇なしにＡＭＰＫを活性化させること、インスリン抵抗性を予防、逆転または治療すること、高インスリン血症を予防、逆転または治療すること、高脂血症を予防、逆転または治療すること、血液脂質プロファイルを改善すること、痩せを改善すること、インスリン感受性を改善すること、虚血再灌流傷害から保護すること、および他のミトコンドリア阻害剤よりも毒性が低いこと。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの２つ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの３つ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個、またはそれ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を有する。
本開示の化合物は、例えば、対象の年齢、性別、健康、および体重に応じて、ならびに治療または予防される特定の疾患、障害、または状態に応じて、様々な時間、投与量、および２回以上で対象に投与することができる。一態様では、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。別の態様では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。さらに別の態様では、化合物は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。一態様では、約３．０ｍｇ／ｋｇが投与される。別の態様では、約５．０ｍｇ／ｋｇが投与される。一態様では、用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、および５００ｍｇ／ｋｇ体重、ならびに列挙される数字の範囲内の全ての分数、小数、および整数から選択される。別の態様では、化合物は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ／単位用量の範囲の単位用量として投与される。
一態様では、化合物は、対象に２回以上投与される。一態様では、化合物は、形質膜においてプロトノフォア活性を欠くミトコンドリア型プロトノフォア脱共役剤である。
一態様では、本開示は、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂ Ｉの化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法を提供する。
一態様では、ミトコンドリア機能の欠損に関連する疾患、障害または状態は、肥満症、虚血再灌流傷害、高インスリン血症、高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病、がん、神経変性症、心臓病、腎臓病、心不全、パーキンソン病、外傷性脳損傷、脳卒中、加齢、および増加したエネルギー消費から利益を得る立場にある障害からなる群から選択される。一態様では、化合物は、ミトコンドリア脱共役剤である。
一態様では、ミトコンドリア脱共役に応答する状態は、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、がん、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
本開示はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することを含む、寿命を延長させる方法を含む。寿命の延長は、神経変性疾患、加齢関連認知低下、または運動神経細胞応答の加齢関連減少を含む、加齢関連疾患、または加齢関連変化の発症を遅らせることによって加齢を遅らせることを介するものであり得る。本開示はまた、有効量の式Ｉの化合物、またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することを含む、加齢に関連する疾患の発症を遅延させることによって、寿命を延長させる方法を含む。
本開示は、治療有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂのいずれか１つの化合物または塩を、患者に投与することを含む、患者のグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法を含む。
本開示は、治療有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を患者に投与することを含む、患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法を含む。
当業者は、本明細書に開示される教示に基づいて、全ての構成が、属の他の化合物と同様に有効である必要があるわけではないことを理解するであろう。
ここで、本開示を以下の実施例および実施形態を参照しながら記載する。さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本開示を作製および利用し、主張された方法を実践することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、例示のみを目的として提供され、本開示の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。故に、実施例は、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意のおよび全ての変形を包含すると解釈されるべきである。
一般方法
以下の出発材料および一般手順は、以下の合成例で使用される。
全ての合成例では、室温（ｒｔ）は約２１℃である。
ＮＭＲ溶媒基準：（ＣＤ３）２ＣＯ（２．０５／２９．８４ｐｐｍ）、（ＣＤ３）２ＳＯ（２．５０／３９．５２ｐｐｍ）。
ＮＭＲ略語：ａｑ．＝水性、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線。＊は、回転異性体を意味する。
イミダゾール−ピラジン系列
一般手順Ａ．５−メトキシ化合物の調製
Figure 2021523933
 ６ドラムのバイアル内で、所望のオキサジアゾール−ピラジン１（０．２ｍｍｏｌ）、鉄（１ｍｍｏｌ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート（０．０２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．４５ｍＬ）および所望のフッ素化エステル（トリフルオロ酢酸エチルまたはペンタフルオロプロピオン酸メチル）（２ｍＬ）中に溶解し、混合物を９５℃で４時間活発に撹拌した。室温に冷却した後、５ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、これをＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミンを薄黄色の固体として得た。
一般手順２Ｂ．５−ヒドロキシ置換化合物の調製
Figure 2021523933
 密封管内で、所望のメトキシ置換イミダゾール−ピラジン（０．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．２ｍＬ）および４８％臭化水素酸溶液（１ｍＬ）中に溶解し、混合物を９０℃で２時間活発に撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミンを黄色の固体として得た。
一般手順２Ｃ．Ｎ−メチル化合物の調製
Figure 2021523933
 １ドラムのバイアル内で、必要なイミダゾール−ピラジン（１当量）を２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、その後、ヨウ化メチル（２０当量）およびトリメチルアミン（１．５当量）を滴加した。結果として生じた混合物を室温の暗所で撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の５−メトキシ−１−メチル−Ｎ−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミンを黄色の固体として得た。
一般手順２Ｄ．５−メトキシ−２−置換Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミンの調製
Figure 2021523933
 ６ドラムのバイアル内で、所望のオキサジアゾール−ピラジン１（１ｍｍｏｌ）、鉄（１０ｍｍｏｌ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート（０．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５．０ｍＬ）中に溶解し、その後、所望のオルトエステル（１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３時間活発に撹拌した。室温に冷却した後、２０ｍＬのＨ２Ｏおよび２０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、これをＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−メトキシ−２−置換Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミンを薄黄色の固体として得た。
以下のスキーム１は、一般手順２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、および２Ｄの間の関係を示す。
Figure 2021523933
以下の実施例１〜６０は、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物を開示する。実施例１〜６０のいくつかの化合物を、市販されていない出発材料を使用して作製する。これらの出発材料を作製するための手順は実施例６１に続く。
実施例１．６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５６）で合成して、２−１を薄黄色の固体として７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．１、１４３．６、１４０．８、１３９．２、１３５．２（ｄ、Ｊ＝４０．７Ｈｚ）、１２１．５、１２０．７（ｑ、Ｊ＝２５４．６Ｈｚ）、１２０．６、１１９．３（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、５３．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．８８（ｓ、３Ｆ）、−６４．４１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９４．０７３３、実測値：３９４．０７１４。
実施例２．６−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−ブチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２を手順２ＡによりＮ−（４−ブチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５７）で合成して、２−２を薄黄色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．０、１４１．３、１３７．６、１３７．０、１３４．６（ｄ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１２８．４、１１９．３（ｑ、Ｊ＝２６８．２Ｈｚ）、１１９．６、５３．８、３４．７、３３．８、２２．１、１３．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３０（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６６．１５３６、実測値：３６６．１５３１。
実施例３．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３を手順２ＡによりＮ−（−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５８）で合成して、２−３を薄黄色の固体として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）４．１９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．９（ｄ、Ｊ＝２４８．４Ｈｚ）、１４８．２、１４０．０、１３６．１（ｑ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１２８．８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、１２６．３（ｑｄ、Ｊ＝３２．６、３．６Ｈｚ）、１２４．２（ｑ、Ｊ＝２７１．３Ｈｚ）、１２０．１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．９Ｈｚ）、１１９．２（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、１１７．７、１１５．７（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、５４．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．４９（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、−６４．５６（ｓ、３Ｆ）、−１２５．４７（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ７Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９６．０６９０、実測値：３９６．０７０５。
実施例４．６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−４）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４１）を使用して合成して、２−４を薄黄色の固体として５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５０．２（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１４９．１、１４２．７、１４１．５、１３６．３（ｑ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１３０．８、１２１．５（ｑ、Ｊ＝２５５．４Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．６Ｈｚ）、１１８．８、１１４．９、１１２．４、５４．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５７．８７（ｓ、３Ｆ）、−６４．００（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ５ＮａＯ２ ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：４１６．０５５３、実測値：４１６．０５３７。
実施例５．６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−５）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４２）で合成して、２−５を薄黄色の固体として５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．１、１４２．１、１３９．３、１３６．２（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１３４．６、１３１．９、１２９．１（ｑ、Ｊ＝３１．８Ｈｚ）、１２５．４（ｑ、Ｊ＝２７１．２Ｈｚ）、１２０．７、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１８．７、５５．１、１８．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．７１（ｓ、３Ｆ）、−６４．４５（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．０９４１、実測値：３９２．０９５３。
実施例６．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−６）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−６を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４０）で合成して、２−６を薄黄色の固体として６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５１．５（ｄ、Ｊ＝２５４．５Ｈｚ）、１４９．１、１４１．２、１３６．９（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１３０．０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１２６．８、１２５．５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２３．８（ｑ、Ｊ＝２７１．５Ｈｚ）、１２０．８、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．８Ｈｚ）、１１８．５（ｄｄ、Ｊ＝３２．８、１０．７Ｈｚ）、５５．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．７２（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、−６４．５９（ｓ、３Ｆ）、−１３２．２１（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８Ｆ７Ｎ５ＮａＯ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：４１８．０５０９、実測値：４１８．０５１６。
実施例７．６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−７）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−７を手順２Ａにより１−１４３で合成して、２−７を薄黄色の固体として５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２、２．３Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、６．８Ｈｚ）、６．７９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．６Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６３．９（ｄ、Ｊ＝２４０．８Ｈｚ）、１４９．０、１４２．７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１４１．６、１３６．２（ｑ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１３０．８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１６．０、１０９．４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１０６．９（ｄ、Ｊ＝２７．２Ｈｚ）、５４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．４６（ｓ、３Ｆ）、−１１３．８（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２８．０８１６、実測値：３２８．０８３８。
実施例８．６−メトキシ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−８）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−８を手順２ＡによりＮ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１３９）で合成して、２−８を薄黄色の固体として５０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．２、１４３．０、１４１．０、１３７．１（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１３２．４（ｑ、Ｊ＝３２．８Ｈｚ）、１２４．６（ｑ、Ｊ＝２７１．９Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、１１９．６、１１５．４（ｄｔ、Ｊ＝７．４、３．８Ｈｚ）、５５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．５１（ｓ、６Ｆ）、−６４．５４（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９Ｆ９Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４６．０６５８、実測値：４４６．０６８０。
実施例９．６−メトキシ−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−９）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−９を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５９）で合成して、２−９を薄黄色の固体として５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５３．５（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ）、１４８．１、１４０．６、１３５．４（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１２７．７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、１２７．７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、１２４．７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２４．４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２３．４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２１．５、１１９．２（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１４．８（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、５４．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．４７（ｓ、３Ｆ）、−１３０．８６（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２８．０８１６、実測値：３２８．０８２４。
実施例１０．６−メトキシ−Ｎ−（Ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１０）の合成
Figure 2021523933
化合物２−１０を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４４）で合成して、２−１０を薄黄色の固体として４９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．９、１４２．２、１３８．３、１３５．５（ｄ、Ｊ＝４０．７Ｈｚ）、１３２．７、１２９．９、１２０．５、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．３Ｈｚ）、５４．７、２０．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３０（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２４．１０６７、実測値：３２４．１０７９。
実施例１１．６−メトキシ−Ｎ−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１１）の合成
Figure 2021523933
化合物２−１１を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４６）で合成して、２−１１を薄黄色の固体として５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．０、１４２．０、１４０．８、１３５．７（ｄ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１２９．４、１２３．３、１２０．４、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、５４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３６（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０．０９１０、実測値：３１０．０９１８。
実施例１２．６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１２）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１２を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４５）で合成して、２−１２を薄黄色の固体として４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．６、１４８．０、１４１．５、１３４．２（ｄ、Ｊ＝４１．３Ｈｚ）、１３２．８、１２１．５、１１９．４（ｑ、Ｊ＝２６８．２Ｈｚ）、１１３．７、５４．８、５３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．２６（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４０．１０１６、実測値：３４０．１０３２。
実施例１３．６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１３）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１３を手順２ＡによりＮ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５１）で合成して、２−１３を薄黄色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５、２．６Ｈｚ）、７．７４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、２．６、１．５Ｈｚ）、７．４４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．１（ｄ、Ｊ＝２４６．８Ｈｚ）、１４９．１、１４１．７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１４１．２、１３６．７（ｑ、Ｊ＝４０．７Ｈｚ）、１３０．８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１２４．９、１２１．６（ｑ、Ｊ＝２５６．３Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．６Ｈｚ）、１１６．３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０８．３（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、５４．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６０．０４（ｄｄ、３Ｆ、Ｊ＝１４．２、５．１Ｈｚ）、−６４．５１（ｓ、３Ｆ）、−１２９．６３（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ７Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１２．０６３９、実測値：４１２．０６５２。
実施例１４．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１４）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１４を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０２）で合成して、２−１４を薄黄色の固体として５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５３．１（ｄ、Ｊ＝２４４．９Ｈｚ）、１４９．２、１４０．５、１３７．３（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１３２．５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１３１．０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１２４．８（ｑｄ、Ｊ＝２７０．６、２．６Ｈｚ）、１２４．５（ｑｄ、Ｊ＝３３．２、７．３Ｈｚ）、１２２．７（ｐ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２１．２、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．８Ｈｚ）、１１３．２（ｄｑ、Ｊ＝２３．０、３．８Ｈｚ）、５５．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．３５（ｓ、３Ｆ）、−６４．６２（ｓ、３Ｆ）、−１２９．８１（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｆ７Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９６．０６９０、実測値：３９６．０７０４。
実施例１５．６−メトキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１５）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１５を手順２ＡによりＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４７）で合成して、２−１５を薄黄色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３、２．３Ｈｚ）、６．６５（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３、２．３Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．３Ｈｚ）、１６４．０（ｄ、Ｊ＝２４２．３Ｈｚ）、１４９．０、１４３．６（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１４１．４、１３６．８（ｑ、Ｊ＝４１．３Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、１０２．７（ｄｄ、Ｊ＝３０．３、１５．０Ｈｚ）、９７．６（ｄ、Ｊ＝２６．３Ｈｚ）、５４．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．５３（ｓ、３Ｆ）、−１１１．３５（ｔ、２Ｆ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９Ｆ５Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０７２２、実測値：３４６．０７２３。
実施例１６．６−メトキシ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１６）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１６を手順２ＡによりＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４８）で合成して、２−１６を薄黄色の固体として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．２４（ｄｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、６．９、１．６Ｈｚ）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、５．８、２．１Ｈｚ）、７．０５（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．１、８．７、７．５、１．５Ｈｚ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５１．４（ｄ、Ｊ＝２４４．２Ｈｚ）、１５１．３（ｄ、Ｊ＝２４４．２Ｈｚ）、１４９．０、１４３．２（ｄ、Ｊ＝２４４．９Ｈｚ）、１４３．１（ｄ、Ｊ＝２４４．９Ｈｚ）、１４１．３、１３６．８（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１３０．５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ）、１２５．０（ｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１８．１、１１１．８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５５．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３５（ｓ、３Ｆ）、−１４０．５８（ｍ、１Ｆ）、−１５４．２７（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９Ｆ５Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０７２２、実測値：３４６．０７１７。
実施例１７．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１７）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１７を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６０）で合成して、２−１７を薄黄色の固体として４０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．０、１４１．５、１３８．１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１３６．８（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１３３．９、１２７．２（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１２５．５（ｑ、Ｊ＝２７２．２Ｈｚ）、１２４．３、１２０．７（ｑ、Ｊ＝２９．３Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．６Ｈｚ）、５５．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．５５（ｓ、３Ｆ）、−６４．５６（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８．０７８４、実測値：３７８．０７９１。
実施例１８．Ｎ−（［１，１’−ジフェニル］−４−イル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１８）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１８を手順２ＡによりＮ−（［１，１‘−ジフェニル］−４−イル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６１）で合成して、２−１８を薄黄色の固体として５０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．１、１４１．９、１４１．５、１４０．３、１３５．９（ｄ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１３５．８、１２９．７、１２７．９、１２７．７、１２７．３、１２０．７、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、５４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８６．１２２３、実測値：３８６．１２２２。
実施例１９．６−メトキシ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−１９）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−１９を手順２ＡによりＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６２）で合成して、２−１９を薄黄色の固体として４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．９、１４６．１、１４２．２、１３８．２、１３５．６（ｄ、Ｊ＝４０．４Ｈｚ）、１２６．２、１２０．４、１２０．３（ｑ、Ｊ＝２６８．３Ｈｚ）、５４．７、３４．８、３１．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．２９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６６．１５３６、実測値：３６６．１５４１。
実施例２０．６−メトキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２０）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２０を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５２）で合成して、２−２０を薄黄色の固体として４０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ）、７．４７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、６．８、１．３Ｈｚ）、７．３８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、６．８、１．３Ｈｚ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．１、１４１．９、１３８．４、１３６．０（ｄ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１３５．１、１３０．９、１２９．１、１２８．４、１２８．１、１２７．２、１２５．１、１２１．７、１２０．３（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１５．７、５４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３０（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６０．１０６７、実測値：３６０．１０７４。
実施例２１．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２１）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２１を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６３）で合成して、２−２１を薄黄色の固体として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３、２．７Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．２（ｄ、Ｊ＝２４６．９Ｈｚ）、１４９．０、１４４．５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、１４１．３、１３６．８（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１２８．１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１２３．３、１２１．４（ｑ、Ｊ＝２５５．８Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、１１８．１（ｑ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１１０．２（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、５５．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５９．１０（ｓ、３Ｆ）、−６４．５５（ｓ、３Ｆ）、−１２５．５（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ７Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１２．０６３９、実測値：４１２．０６４６。
実施例２２．６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２２）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２２を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６５）で合成して、２−２２を薄黄色の固体として７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．２、１４４．５、１４１．２、１３６．７（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１２６．７（ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２５．３（ｑ、Ｊ＝２７１．８Ｈｚ）、１２３．９（ｑ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．６Ｈｚ）、１１９．８、５４．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．１７（ｓ、３Ｆ）、−６４．５０（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８．０７８４、実測値：３７８．０７８９。
実施例２３．６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２３）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２３を手順２ＡによりＮ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７８）で合成して、２−２３を薄黄色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、２．０Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６０．９（ｄ、Ｊ＝２５０．４Ｈｚ）、１４９．２、１４６．７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１４０．７、１３７．３（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１２８．１、１２４．２（ｑ、Ｊ＝２７０．９Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、１１５．３、１１０．９（ｄ、Ｊ＝３２．９、１２．８Ｈｚ）、１０７．１（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ）、５５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６０．７８（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、−６４．５８（ｓ、３Ｆ）、−１１５．２６（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１７Ｆ１４Ｎ１０Ｏ２ ＋［２Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７９１．１３０７、実測値：７９１．１２８６。
実施例２４．６−メトキシ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２４）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２４を手順２ＡによりＮ−（４−エチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５３）で合成して、２−２４を薄黄色の固体として５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．９、１４２．２、１３９．３、１３８．５、１３５．６（ｄ、Ｊ＝４０．７Ｈｚ）、１３３．０、１２８．７、１２０．５、１２０．３（ｑ、Ｊ＝２６８．３Ｈｚ）、５４．７、２８．９、１６．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８．１２２３、実測値：３３８．１２２５。
実施例２５．６−メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２５）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２５を手順２ＡによりＮ−（４−イソプロピルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６４）で合成して、２−２５を薄黄色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｈ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．９、１４３．９、１４２．２、１３８．５、１３５．４（ｄ、Ｊ＝４１．３Ｈｚ）、１２７．２、１２３．４、１２０．６、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．３Ｈｚ）、５４．７、３４．２、２４．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２．１３８０、実測値：３５２．１３８０。
実施例２６．６−メトキシ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２６）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２６を手順２ＡによりＮ−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４９）で合成して、２−２６を薄黄色の固体として５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．０、１４１．７、１３９．８、１３６．１（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１２９．３、１２７．４、１２３．４、１２１．７、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、５４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３７（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２．０５２０、実測値：３４４．０５１９。
実施例２７．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２７）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２７を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５５）で合成して、２−２７を薄黄色の固体として５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．５（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ）、１４８．９、１４１．８、１４０．０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１３６．１（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１２６．０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、１２４．９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２２．７、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１５．６（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、５５．０、３５．７、３２．１、３１．９、２３．２、１４．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．４４（ｓ、３Ｆ）、−１３０．７５（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３６Ｈ３９Ｆ８Ｎ１０Ｏ２ ＋［２Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７９５．３１２４、実測値：７９５．３０９８。
実施例２８．６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２８）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２８を手順２ＡによりＮ−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５４）で合成して、２−２８を薄黄色の固体として５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０、２．２Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６１．７（ｄ、Ｊ＝２４０．３Ｈｚ）、１４８．９、１４１．７、１４０．３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１３６．１（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１３１．３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１２３．７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、１１６．０、１０７．０（ｄ、Ｊ＝２８．５Ｈｚ）、５４．８、３２．１、３０．９、２３．１、１４．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３９（ｓ、３Ｆ）、−１１９．３１（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９８．１５９８、実測値：３９８．１５９４。
実施例２９．６−メトキシ−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−２９）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−２９を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６７）で合成して、２−２９を薄黄色の固体として５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．９、１４２．２、１３８．４、１３７．９、１３５．５（ｑ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１２９．３、１２０．５、１２０．３（ｑ、Ｊ＝２６８．３Ｈｚ）、５４．７、３５．９、３２．２、２３．２、１４．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．２９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３６Ｈ４１Ｆ６Ｎ１０Ｏ２ ＋［２Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７５９．３３１３、実測値：７５９．３２９０。
実施例３０．６−メトキシ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３０）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３０を手順２ＡによりＮ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６９）で合成して、２−３０を薄黄色の固体として５４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．０、１４１．５、１４０．９、１３８．３、１３６．２（ｑ、Ｊ＝４０．５Ｈｚ）、１２２．３、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、８５．１、５４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．４１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１９Ｆ６Ｉ２Ｎ１２Ｏ２ ＋［２Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８７０．９６８１、実測値：８７０．９６６１。
実施例３１．６−メトキシ−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３１）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３１を手順２ＡによりＮ−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７０）で合成して、２−３１を薄黄色の固体として５２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｈ、Ｊ＝８．２、２．２、０．９Ｈｚ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｈ、Ｊ＝８．２、２．２、０．９Ｈｚ）、７．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．１、１４１．４、１４０．６、１３５．４（ｑ、Ｊ＝４０．８Ｈｚ）、１３１．１、１３０．４、１２７．６、１１９．３（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１８．７、９３．６、５３．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．４２（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１９Ｆ６Ｉ２Ｎ１２Ｏ２ ＋［２Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８７０．９６８１、実測値：８７０．９６６３。
実施例３２．６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３２）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３２を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６６）で合成して、２−３２を薄黄色の固体として６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５０．２（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１４８．２、１４０．９、１４０．６、１３５．７（ｑ、Ｊ＝４０．８Ｈｚ）、１３０．４（ｑ、Ｊ＝３１．７Ｈｚ）、１３０．０、１２４．５（ｑ、Ｊ＝２７１．５Ｈｚ）、１２２．７、１１９．３（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１８．４（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１５．５（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５４．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．１５（ｓ、３Ｆ）、−６４．４３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８．０７８４、実測値：３７８．０７９４。
実施例３３．６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３３）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３３を手順２ＡによりＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６８）で合成して、２−３３を薄黄色の固体として５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７、１．１Ｈｚ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．５（ｄ、Ｊ＝２４１．５Ｈｚ）、１５１．６、１４８．９、１４８．２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１４１．７、１３６．１（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１２７．７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、１２１．７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２１．１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．４Ｈｚ）、１２０．０、１１４．３（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ）、５５．０、３５．２、３１．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３７（ｓ、３Ｆ）、−１３５．０４（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８４．１４４２、実測値：３８４．１４４３。
実施例３４．６−メトキシ−２−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３４）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３４を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４０）で合成して、２−３４を薄黄色の固体として６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５１．５（ｄ、Ｊ＝２５４．１Ｈｚ）、１５０．５、１４９．２、１４１．２、１３５．８（ｔ、Ｊ＝２９．９Ｈｚ）、１３０．０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１２６．９、１２５．５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２３．８（ｑ、Ｊ＝２７１．６Ｈｚ）、１２０．９（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．８Ｈｚ）、１１８．５（ｄｄ、Ｊ＝３２．８、１０．７Ｈｚ）、５５．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．７１（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、−８４．２３（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、−１１４．１７（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）−１３２．１２（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９Ｆ９Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４６．０６５８、実測値：４４６．０６６１。
実施例３５．６−ブトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３５）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３５を手順２Ａにより６−ブトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８１）で合成して、２−３５を薄黄色の固体として５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．６、１４４．４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１４１．６、１４０．０、１３６．１（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１２２．４、１２１．７、１２１．５（ｑ、Ｊ＝２５４．５Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、６８．０、３１．４、１９．８、１４．１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．９１（ｓ、３Ｆ）、−６４．４２（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３６．１２０３、実測値：４３６．１１８０。
実施例３６．６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３６）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３６を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８７）で合成して、２−３６を薄黄色の固体として５９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４６．４、１４４．９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１４１．４、１３９．７、１３７．４（ｑ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１２４．７（ｑ、Ｊ＝２７７．０Ｈｚ）、１２２．３、１２１．６（ｑ、Ｊ＝２５４．７Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、６３．５（ｑ、Ｊ＝３６．３Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．８８（ｓ、３Ｆ）、−６４．６２（ｓ、３Ｆ）、−７３．８２（ｔ、３Ｆ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９Ｆ９Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２．０６０７、実測値：４６２．０５８６。
実施例３７．６−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３７）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３７を手順２Ａにより６−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０３）で合成して、２−３７を薄黄色の固体として６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４８．５、１４４．５（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１４１．７、１４０．１、１３６．３（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１２２．３、１２１．６０、１２１．５７（ｑ、Ｊ＝２５４．５Ｈｚ）、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、６４．１、１４．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．８９（ｓ、３Ｆ）、−６４．４０（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ５ＮａＯ２ ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：４３０．０７０９、実測値：４３０．０７０１。
実施例３８．６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３８）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３８を手順２Ａにより６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２００）で合成して、２−３８を薄黄色の固体として６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３、２．３Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．２（ｄ、Ｊ＝２４７．０Ｈｚ）、１４８．５、１４４．４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１４１．２、１３６．５（ｑ、Ｊ＝４０．７Ｈｚ）、１２８．１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、１２３．３、１２１．４（ｑ、Ｊ＝２５５．８Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．６Ｈｚ）、１１８．２（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１０．２（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、６４．４、１４．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５９．１３（ｓ、３Ｆ）、−６４．５３（ｓ、３Ｆ）、−１２５．６０（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ７Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２６．０７９５、実測値：４２６．０７９９。
実施例３９．６−プロポキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−３９）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−３９を手順２ＡによりＮ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−プロポキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０１）で合成して、２−３９を薄黄色の固体として５９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４、２．７Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９３（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．１（ｄ、Ｊ＝２４６．８Ｈｚ）、１４８．６、１４４．３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１４１．２、１３６．５（ｑ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ）、１２８．１（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１２３．３、１２１．４（ｑ、Ｊ＝２５５．９Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６８．７Ｈｚ）、１１８．２（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１０．２（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ）、６９．９、２２．６、１０．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５９．１４（ｓ、３Ｆ）、−６４．５４（ｓ、３Ｆ）、−１２６．０１（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ７Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４０．０９５２、実測値：４４０．０９５６。
実施例４０．６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン（２−４０）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４０を手順２Ａにより５−メトキシ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−１９９）で合成して、２−４０を薄黄色の固体として７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５７．６、１５１．０、１４８．３、１３９．１（ｑ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ）、１２７．９（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２７．４（ｑ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ）、１２５．２（ｑ、Ｊ＝２７１．１Ｈｚ）、１２２．６、１１９．８（ｑ、Ｊ＝２６９．２Ｈｚ）、５５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．５２（ｓ、３Ｆ）、−６５．０３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７９．０６２４、実測値：３７９．０６２３。
実施例４１．Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−４１）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４１を手順２ＡによりＮ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７１）で合成して、２−４１を薄黄色の固体として４６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １２．９１（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ）δ １４８．８４、１４４．２２（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１４０．７７、１４０．１４、１３６．８３（ｑ、Ｊ＝４１．３Ｈｚ）、１３４．８０、１３４．５３、１３２．４６、１２２．６１、１２１．３７（ｑ、Ｊ＝２５６．１Ｈｚ）、１２０．７５、１２０．０３（ｑ、Ｊ＝２６８．２Ｈｚ）、８９．９９、５５．３６；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −５８．９９（ｓ、３Ｆ）、−６４．４８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１９．９７０５、実測値：５１９．９７１４。
実施例４２．Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−４２）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４２を手順２ＡによりＮ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７２）で合成して、２−４２を薄黄色の固体として７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １２．８４（ｂｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ）δ １４８．３８、１４３．３０（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１３９．７６、１３６．７５（ｑ、Ｊ＝４１．２Ｈｚ）、１３５．７０、１３４．２９、１２２．８２、１２２．６０、１２１．１３（ｑ、Ｊ＝２５６．７Ｈｚ）、１２０．９９、１２０．１３、１１９．７６（ｑ、Ｊ＝２６９．４Ｈｚ）、５５．０３；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −５９．１２（ｓ、３Ｆ）、−６４．５０（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＣｌＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２８．０３４９、実測値：４２８．０３５７。
実施例４３．Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−４３）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４３を手順２ＡによりＮ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７３）で合成して、２−４３を薄黄色の固体として４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １２．８４（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ）δ １４８．７９、１４０．８７、１４０．８５、１３９．６７（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１３６．４１（ｑ、Ｊ＝４１．２Ｈｚ）、１３４．７１、１３４．１２、１２７．４４、１２３．７９、１２１．４２（ｑ、Ｊ＝２５７．４Ｈｚ）、１２０．９８、１１９．９６（ｑ、Ｊ＝２６７．３Ｈｚ）、１１９．５３、５４．６８；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −５８．９８（ｓ、３Ｆ）、−６４．４１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＣｌＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２８．０３４９、実測値：４２８．０３５０。
実施例４４．Ｎ−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−４４）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４４を手順２Ａにより１−１７４で合成して、２−４４を薄黄色の固体として５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １３．０３（ｂｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ）δ １４８．５７、１４０．８５（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１４０．６９、１４０．６４、１３６．２２（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１３４．４６、１３４．０１、１２３．７９、１２３．１３、１２１．２１（ｑ、Ｊ＝２５７．４Ｈｚ）、１１９．９３、１１９．８０（ｑ、Ｊ＝２６８．５Ｈｚ）、１１６．０５、５４．５１；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −５８．６１（ｓ、３Ｆ）、−６４．３８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＢｒＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７１．９８４４、実測値：４７１．９８４５。
実施例４５．５−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−４５）の合成
Figure 2021523933
化合物２−４５を手順２Ａにより６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン１−１８３で合成して、２−４５を薄黄色の固体として６７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １３．０４（ｂｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．４９（ｈ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４５（ｈ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −６２．１６（ｓ、３Ｈ）、−６４．４９（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０５．１０１９、実測値：４０５．０９９９。
実施例４６．５−（２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−４６）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４６を手順２Ａにより６−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８４）で合成して、２−４６を薄黄色の固体として２１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １３．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ）、７．４４−７．３１（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −６２．１８（ｓ、３Ｆ）、−６４．８２（ｓ、３Ｆ）、−１２９．７３−−１２９．８２（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１１Ｆ７Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５８．０８４６、実測値：４５８．０８４６。
実施例４７．２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−４７）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４７を手順２Ａにより６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８５）で合成して、２−４７を薄黄色の固体として１７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ １３．１９（ｂｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．１９（ｓ、３Ｆ）、−６２．５３（ｓ、３Ｆ）、−６４．８４（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ９Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０８．０８１４、実測値：５０８．０８１６。実施例４９５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−４９）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−４９を手順２Ａにより６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７７）で合成して、２−４９を薄黄色の固体として３２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １３．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５３．６８、１５１．８５、１４３．７５、１３９．３８（ｑ、Ｊ＝４１．２Ｈｚ）、１３７．８４、１３６．６５、１２６．６７（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２５．８０（ｑ、Ｊ＝２７１．３Ｈｚ）、１２３．５１（ｑ、Ｊ＝３２．５Ｈｚ）、１２０．００（ｑ、Ｊ＝２６９．１Ｈｚ）、１１９．９３、５４．４８、３９．８７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．０６（ｓ、３Ｆ）、−６４．９５（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．０９４１、実測値：３９２．０９３０。
実施例５０．５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−５０）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５０を手順２Ｄにより６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６５）で合成して、２−５０を薄黄色の固体として５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １１．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．９９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０．０９１０、実測値：３１０．０９００。
実施例５１．５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−５１）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５１を手順２Ｄにより６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６５）で合成して、２−５１を薄黄色の固体として３９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １４９．８８、１４６．８０、１４５．４７（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１４４．７５、１３７．７６、１２６．６７（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２５．８９（ｑ、Ｊ＝２６９．９Ｈｚ）、１２２．６７（ｑ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ）、１１９．３３、１１８．７２、５４．４１、１５．６１ １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．９３（ｓ、３Ｆ）
実施例５２．５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−オール（２−５２）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５２を手順２Ｂにより２−１で合成して、２−５２を薄黄色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．９、１４７．８、１４４．８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１３９．５、１３０．７（ｑ、Ｊ＝４１．８Ｈｚ）、１２７．５、１２６．１、１２２．４、１２１．５４（ｑ、Ｊ＝２５４．７Ｈｚ）、１２１．５０、１２０．６、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６７．３Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．８８（ｓ、３Ｆ）、−６３．４９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８０．０５８２、実測値：３８０．０５９３。
実施例５３．５−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−オール（２−５３）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５３を手順２Ｂにより２−２１で合成して、２−５３を薄黄色の固体として５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５、２．７Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５３．５（ｄ、Ｊ＝２４７．０Ｈｚ）、１５２．９、１４７．３、１４４．３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．３Ｈｚ）、１３１．３（ｑ、Ｊ＝４１．５Ｈｚ）、１２８．０、１２７．８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２６．１、１２１．８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１２１．４（ｑ、Ｊ＝２５５．９Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６７．５Ｈｚ）、１１８．２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１０．２（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５９．１４（ｓ、３Ｆ）、−６３．６１（ｓ、３Ｆ）、−１２７．６６（ｔ、１Ｆ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｆ７Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９８．０４８８、実測値：３９８．０５０２。
実施例５４．５−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−オール（２−５４）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５４を手順２Ｂにより２−６で合成して、２−５４を薄黄色の固体として５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．９、１５０．９（ｄ、Ｊ＝２５３．３Ｈｚ）、１４７．３、１３１．５（ｑ、Ｊ＝４１．６Ｈｚ）、１２９．６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２８．２、１２５．６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２５．４、１２３．７（ｑ、Ｊ＝２７１．５Ｈｚ）、１２０．７（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６７．８Ｈｚ）、１１８．４（ｄｄ、Ｊ＝３２．８、１０．４Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．６９（ｓ、３Ｆ）、−６１．７１（ｄ、３Ｆ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、−１３４．２４（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｆ７Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８２．０５３９、実測値：３８２．０５３２。
実施例５５．５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−オール（２−５５）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５５を手順２Ｂにより２−２２で合成して、２−５５を薄黄色の固体として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １３．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．９、１４７．６、１４３．７、１３１．０（ｑ、Ｊ＝４１．６Ｈｚ）、１２６．７（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２５．５（ｑ、Ｊ＝２７０．４Ｈｚ）、１２４．５（ｑ、Ｊ＝３２．３Ｈｚ）、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２６７．４Ｈｚ）、１２０．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．２５（ｓ、３Ｆ）、−６３．５９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６３．０５４９、実測値：３６３．０５４７。
実施例５６．５−（（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−オール（２−５６）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５６を手順２Ｂにより２−１９で合成して、２−５６を薄黄色の固体として６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５３．０、１４７．９、１４６．５、１３７．６、１３０．０（ｑ、Ｊ＝４１．４Ｈｚ）、１２６．９、１２６．５、１２６．３、１２５．８、１２２．８、１１８．６、１２０．２（ｑ、Ｊ＝２６７．１Ｈｚ）、１２０．１、３４．８、３１．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．３８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２．１３８０、実測値：３５２．１３９６。
実施例５７．６−メトキシ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−５７）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５７を手順２Ｃにより２−２２で合成して、２−５７を薄黄色の固体として３４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．０９４１、実測値：３９２．０９３２。
実施例５８．５−メトキシ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（２−５８）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５８を手順２Ｃにより２−２２で合成して、２−５８を薄黄色の固体として３４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．０９４１、実測値：３９２．０９３４。
実施例５９．１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−オール（２−５９）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−５９を手順２Ｂにより２−５８で合成して、２−５９を薄黄色の固体として７８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １１．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５３．０、１４７．５、１４３．６、１３０．８（ｑ、Ｊ＝３９．７Ｈｚ）、１２６．９（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２５．６（ｑ、Ｊ＝２６９．９Ｈｚ）、１２４．６（ｑ、Ｊ＝３２．３Ｈｚ）、１２０．４（ｑ、Ｊ＝２６７．９Ｈｚ）、１２０．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．１６（ｓ、３Ｆ）、−６２．３１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８．０７８４、実測値：３７８．０７８６。
実施例６０．６−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（２−６０）の合成
Figure 2021523933
 化合物２−６０を手順２Ｄにより１−１５６で合成して、２−６０を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．８３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０２．１１７２、実測値：４０２．１１７４。
実施例６１．５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６１）の合成
ステップ１．５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２−６１−ａ）の合成
Figure 2021523933
 酢酸（１００ｍＬ）中６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−クロロスクシンイミド（１６．１５７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、これにＮ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却させ、酢酸を蒸留により除去した。残渣を水中に懸濁し、ｐＨが８になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、固体残渣を濾過した。その後、固体を水で２回洗浄した。固体を収集し、アセトン中に溶解し、水で沈殿させ、濾過して、２−６１−ａを純黄色の固体として得た（１１ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２．５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（２−６１−ｂ）の合成
Figure 2021523933
 ２−６１−ａ（４．５０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）および二酢酸ヨードベンゼン（１７．４２１ｇ、５４．０８７ｍｍｏｌ）を密封管に添加し、アセトン（１００ｍＬ）中で、８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、その後、酢酸を減圧下１１０℃での蒸留により除去した。結果として生じた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−６１−ｂを黄色の固体として得た（２．００ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５２（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３．５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−６１−ｃ）の合成
Figure 2021523933
 乾燥フラスコ内で、２−６１−ｂ（１．０００ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．８２ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で緩徐に添加した。混合物を３５℃で２４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機画分を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル０〜５％）により精製して、２−６１−ｃを灰色がかった白色の固体として得た（１．００ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５８．７９、１５７．２５、１４４．０６、１３４．７０、１２７．０３。
ステップ４．６−クロロ−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−６１−ｄ）の合成
Figure 2021523933
 火力乾燥フラスコ内で、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、６０ｗ／ｗ％分散）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、アルゴン下で１分間撹拌させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中メタノール（１４１μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加し、混合物を１０分間撹拌させた。その後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−３（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。その後、混合物を加圧下で還元し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル０〜５％）により精製して、２−２６−ｄを白色の結晶性固体として得た（５３８ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。
ステップ５．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６１）の合成
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６１を白色の固体として得た（２２ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．４９、−１２８．６５。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．３９（ｄ、Ｊ＝２４３．２Ｈｚ）、１５３．６２、１３７．５１（ｑ、Ｊ＝４０．５Ｈｚ）、１３０．３２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１２６．７２、１２４．７７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２２．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１２０．６０、１１９．２９（ｄ、Ｊ＝２６８．８Ｈｚ）、１１５．７６（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ）、５３．６３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１１Ｆ４Ｎ４Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２７．０８６４、実測値３２７．０８６８。
実施例６２．５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６２）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６２をベージュ色の固体として得た（５３ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．１７（ｍ、５Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）．（ＮＨ不可視）１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １５４．９８、１４３．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１４３．２２、１３８．５８（ｑ、Ｊ＝４０．４Ｈｚ）、１２７．２９、１２３．１５、１２１．６０（ｑ、Ｊ＝２５３．８Ｈｚ）、１２０．１９（ｑ、Ｊ＝２６８．３Ｈｚ）、１１９．７３、５４．４２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９３．０７８１、実測値３９３．０７８４。
実施例６３．５−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６３）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６３を茶色の固体として得た（２１ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．４４、１５０．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１４６．２６、１３８．９４（ｑ、Ｊ＝４０．６Ｈｚ）、１３１．５１、１２６．２１、１２２．４８（ｑ、Ｊ＝２５５．２Ｈｚ）、１２０．１７（ｄ、Ｊ＝２６６．４Ｈｚ）、１１６．３８、１１３．０９、１１０．２４、５４．４３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９３．０７８１、実測値３９３．０７８３。
実施例６４．５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６４）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６４をベージュ色の固体として得た（２１ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．８１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７７．０８３２、実測値３７７．０８２９。
実施例６５．５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６５）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６５をベージュ色の固体として得た（２４ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄｔ、Ｊ＝６．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７７．０８３２、実測値３７７．０８２８。
実施例６６．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６６）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６６を白色の固体として得た（２３ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｑ、Ｊ＝１１．４、２．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１０Ｆ７Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１１．０６８６、実測値４１１．０６８８。
実施例６７．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６７）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６７をベージュ色の固体として得た（４１ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝４４．４、２７．７、９．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄｔ、Ｊ＝３０．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６４．６７、１５５．３５、１４５．９７、１３７．８０（ｑ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ）、１３０．６５、１２９．２５、１２６．７５、１２４．８８、１２１．７４、１１６．７２、１１３．９１、１１２．３７、１０５．５５、５３．５６（ｄ、Ｊ＝３７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．５０（ｄ、Ｊ＝５０．４Ｈｚ）、−１１３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０５．３、９．４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１４Ｈ１１Ｆ４Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２７．０７９１；実測値３２７．０８６５。
実施例６８．Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６８）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６８をベージュ色の固体として得た（４３ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｑｄ、Ｊ＝６．４、５．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．３４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１４９．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１３７．９５（ｑ、Ｊ＝４０．４Ｈｚ）、１２４．３７、１２４．３２、１２４．２８、１２４．２３、１２３．２２、１２０．５５、１１７．８７、１１５．２０、１１４．５７、１０９．０９、５３．６２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．５６、−１４０．２７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４５．０６９７；実測値３４４．０７７２。
実施例６９．５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−６９）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−６９を濃ピンク色の固体として得た（１３ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．０５、１５２．００、１４３．１１、１３６．５４（ｑ）、１３４．３２、１３０．５３、１２９．６４、１２８．９５、１２３．４６、１２２．２９、１２２．２０、１１４．６１、１０９．２９、９９．９８、５４．８４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３２（ｄ、Ｊ＝６２．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．０９９１；実測値３３９．１０６０。
実施例７０．Ｎ−（３−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−７０）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−７０をオレンジ色の固体として得た（３２ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．３４、１３７．１９、１２８．９２、１２０．４６、１１８．９０、１１８．３２、１１６．３２、１０１．９２、５３．４８、３４．３９、３０．７２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．１５４５；実測値３６５．１５８７。
実施例７１．Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−７１）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−７１を黄色の固体として得た（２１ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．７０、−６１．７４、−６４．６６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１５Ｈ１０Ｆ７Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９５．０６９８；実測値３９５．０７３８。
実施例７２．Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−７２）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−７２を白色の固体として得た（３２ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．９４（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、３Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．７４、−６４．７５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１６Ｈ１０Ｆ９Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５．０６６６；実測値４４５．０７０７。
実施例７３．５−メトキシ−Ｎ−（Ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−７３）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−７３を金色様の固体として得た（３０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５２．３４、１３９．１２、１３７．９２−１３５．６７（ｍ）、１３１．６６、１３０．６２、１２９．７５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１２９．１０、１２７．３９、１２２．００、１２０．３１、１１８．９８、１１１．３０、１０１．３６、５３．３０、１９．８４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６４．３７（ｄ、Ｊ＝６１．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２３．１０７５；実測値３２３．１１１６。
実施例７４．５−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−７４）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−７４をベージュ色の固体として得た（８ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５４．５０、１５２．４１、１４４．８４、１４０．４２、１３９．１９、１３３．９９、１３１．５５、１２９．３０、１２７．０１、１２０．５７、１１９．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１１４．００、１０２．６２、５３．５７、１７．０６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．７７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、−６４．４７（ｄ、Ｊ＝６２．０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）＝Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０７．０８９８；実測値４０７．０９３６。
実施例７５．５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−６−アミン（２−７５）
Figure 2021523933
 手順２−Ｄを使用して、２−７５を白色の固体として得た（３６ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １２．７７（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．１８、１４８．５０、１４５．９５（ｑ、Ｊ＝３４．４Ｈｚ）、１４５．０８、１３９．９３、１３８．６６（ｑ、Ｊ＝４０．５Ｈｚ）、１３５．４３、１２９．１２、１２８．８６、１２６．６９、１２３．０３（ｑ、Ｊ＝２７３．０Ｈｚ）、１２１．４０（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２０．７８、１２０．１７（ｑ、Ｊ＝２７１．４Ｈｚ）、１１８．７１、５４．４６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４５４．１０９７、実測値４５４．１０９９。オキサゾール類似体
一般手順４−Ａ．
６−ブロモピラジン−２−アミン（５．００ｇ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に０℃で溶解し、ＮＢＳ（２０ｇ、２．２当量）を添加し、５分間撹拌した。反応物を室温に加温させ、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウムで抽出した。その後、有機層を水およびブラインで洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
一般手順４−Ｂ．
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中３，５，６−トリブロモピラジン−２−アミン（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰ（５モル％）の混合物中に、３−フルオロベンゾイルクロリド（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その後、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を還元し、生成物をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
一般手順４−Ｃ．
分子内Ｏ−アリール化によるピラジン−オキサゾール合成の一般手順：１０ｍＬの密封管に、ＣｕＩ（０．０５ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（０．１ｍｍｏｌ）、特定のベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。その後、管を不活性雰囲気なしで密封し、８５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
一般手順４−Ｄ．
モノ／ビスバックワルドアミノ化の一般手順：圧力バイアルに、５，６−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０モル％）、キサントホス（１０モル％）、２−フルオロアニリン（２．５当量）、およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）を装填した。その後、フラスコを真空にし、アルゴンを３回戻し充填した。乾燥脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を隔膜に通して添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
実施例７６．Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−Ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン（４−１）の合成
ステップ１．３，５，６−トリブロモピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ａによる合成により、４−１−ａ（黄色の固体）を得た。（収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ５．２４（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １５１．１８、１３８．８７、１２５．２３、１２１．６０。
ステップ２．３−フルオロ−Ｎ−（３，５，６−トリブロモピラジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｂによる合成により、４−１−ｂ（白色の固体）を得た。（収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １０．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１１３．４５（ｔｄ、Ｊ＝９．１、５．７Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６５．５８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１６２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２６６．３、２４６．０Ｈｚ）、１５０．９１、１４７．９２、１３７．１７、１３４．６５、１３２．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１２７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２４．６５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１２１．２１（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、１１４．８２（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ）。
ステップ３．５，６−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジンの合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｃによる合成により、４−１−ｃ（黄色の固体）を得た。（収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１０．７７−−１１０．９７（ｍ、１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７０．３３、１６５．５８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１６３．５７、１６１．１２、１５０．９１、１４７．９２、１３５．９１（ｄ、Ｊ＝２５２．６、２３９．２Ｈｚ）、１３２．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１２７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２４．６５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１２１．２１（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、１１４．８２（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ）。
ステップ５．Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン（４−１）の合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｄによる合成により、４−１（灰色がかった黄色の固体）を得た。（収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．１４（ｍ、７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１１．５１−−１１１．９２（ｍ、１Ｆ）、−１２０．９９、−１２１．８２． １３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６２．３６（ｄ、Ｊ＝２４４．７Ｈｚ）、１５７．５７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１５５．３９（ｄ、Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．９６（ｄ、Ｊ＝２４５．１Ｈｚ）、１４５．０１、１４０．４１、１３９．５１、１３５．８１、１３１．６３、１３１．５７、１２７．１６、１２７．０７、１２５．６７、１２５．６１、１２５．４０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１２４．８３−１２４．５３（ｍ）、１２４．４７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２２．４９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１１８．３０、１１８．１３、１１５．９４（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ）、１１５．７９（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、１１２．８６（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、２４．３、２１．９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ−［Ｍ−Ｈ］−の計算値：４３２．１０７８、実測値：４３２．１０７３
ヒドロキシ−オキサゾール
一般手順４−Ｅ．
無水ＤＭＦに水素化ナトリウム（１．２当量、６０％分散）を添加し、１分間撹拌させた。この撹拌混合物に、無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中ベンジルアルコール（１．２当量）溶液を少量ずつに分けて添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中６−クロロピラジン−２−アミン溶液を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌させ、完了時にイソプロパノールで緩徐にクエンチした。その後、反応物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で３回、ブラインで３回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順４−Ｆ．
その後のアニリン／ベンジルエーテルピラジンオキサゾール（１．０当量）をＨＰＬＣメタノール（４ｍＬ）に添加した。丸底を窒素ガスで５分間パージおよび通気した。５分後、１０％Ｐｄ／Ｃを窒素正圧下で添加した。その後、混合物を水素バルーン下で、室温で１．５時間撹拌させた。その後、反応物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）により精製して、生成物を感光性の非常に不安定な固体として得た。
実施例７７．６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−アミン（４−２）＿の合成
ステップ１．５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン（４−２−ａ）の合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｅによる合成により、４−２−ａ（黄色の固体）を得た。（収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５８．８７、１５４．０８、１３７．４５、１２８．２８、１２８．０１、１２７．７０、１２２．６５、１２０．４０、６６．６４。
ステップ２．６−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（４−２−ｂ）の合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ａによる合成により、４−２−ｂ（黄色の固体）を得た。（収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．５３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．１３、１５２．１５、１３７．３２、１２９．３０、１２８．９３、１２８．８７、１１１．１１、１０８．８４、６９．６５。
ステップ３．Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド（４−２−ｃ）
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｂによる合成により、４−２−ｃ（黄色の固体）を得た。（収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、４Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −１１０．３９−−１１０．５０（ｍ、１Ｆ）。
ステップ４．５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（４−２−ｄ）の合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｃによる合成により、４−２−ｄ（黄色の固体）を得た。（収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１１２．７６（ｓ、１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６４．１７、１６２．９０（ｄ、Ｊ＝２４６．０Ｈｚ）、１５６．０２、１４６．６９、１４４．４４、１３６．１８、１３１．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１２８．４８、１２８．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１２８．１２、１２７．８７、１２３．８３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２２．０８、１１９．９１（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１１４．２５（ｄ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ）、６９．７３。
ステップ５．６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン（４−２）の合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｄによる合成により、４−９（黄色の固体）を得た。（収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −１０８．２２−−１１６．８２（ｍ、１Ｆ）、−１３１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．１、４．４Ｈｚ、１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １６４．３６、１６３．１１（ｄ、Ｊ＝２４６．８Ｈｚ）、１５９．１１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１５２．８４（ｄ、Ｊ＝２４３．５Ｈｚ）、１４７．５０、１４５．９８、１３８．８３、１３５．８３、１３４．８７、１３０．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１２９．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２８．８７、１２８．６９、１２８．５３、１２７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２４．７９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２３．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２２．７０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１２０．２６、１１８．３７（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、１１４．９５（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、１１３．９０（ｄ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ）、６９．７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３１．１３１４、実測値：４３１．１３１６
実施例７８．２−（３−フルオロフェニル）−６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）オキサゾロ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−オール（４−３）
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｆによる合成により、４−１０（灰色がかった黄色の固体）を得た。（収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３５（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝３７．０、１５．６、８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１１．７２（ｔｄ、Ｊ＝９．４、６．１Ｈｚ、１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６２．４０（ｄ、Ｊ＝２４４．５Ｈｚ）、１５３．８６（ｄ、Ｊ＝２４４．８Ｈｚ）、１３１．６４、１３１．５７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、１２８．７３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１２６．４４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、１２５．０８−１２４．８０（ｍ）、１２４．７１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１２２．８８−１２２．５８（ｍ）、１２１．７５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１７．５０（ｄｑ、Ｊ＝２９．７、２１．６、２１．２、２０．９Ｈｚ）、１１５．５０、１１５．３４（ｔｄｄ、Ｊ＝２１．８、１９．１、１１．６Ｈｚ）、１１２．０８（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１７Ｈ９Ｆ２Ｎ４Ｏ２−［Ｍ−Ｈ］−の計算値：３３９．０６９９、実測値：３３９．０６９５
実施例７９．５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−Ｂ］ピラジン−６−アミン（４−４）
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｄによる合成により、４−３（灰色がかった黄色の固体）を得た。（収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝９．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．３２−７．０６（ｍ、４Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ −６２．９４。
実施例８０．６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−Ｂ］ピラジン−５−オール（４−５）の合成
Figure 2021523933
 一般手順４−Ｆによる合成により、４−１２（灰色がかった黄色の固体）を得た。（収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄｑ、Ｊ＝１．４、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．５０（ｓ、６Ｆ）、−１１３．３１−−１１３．３９（ｍ、１Ｆ）。
出発材料
実施例８１．実施例１〜６０の出発材料の調製
芳香族求核置換による出発材料化合物の調製のための一般手順
一般手順１−Ｃ．５−クロロ−６−アルコキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを取り込み、無水ＴＨＦ（０．１Ｍ〜０．２Ｍ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で密封管に添加した。対応するアニリン（２．２当量）を添加し、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を用いたＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物、５−アミノ−６−アルコキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを得た。スキーム３は、一般手順１−Ｃを説明する。
Figure 2021523933
化合物１−１３８．５−クロロ−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン（１−１３８）の合成
Figure 2021523933
 ５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−２）（２．００ｇ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．４６ｍＬ、１当量）を添加した。溶液を混合し、ＭｅＯＨ（０．９当量）を数分間にわたって滴加した。溶液がスラリーに変わり、室温で３０分間撹拌させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−１３８（６８％）を無色の固体として得た。
化合物１−１３９．Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１３９）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１３９を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１３９を灰色がかった白色の固体として８９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−７．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．５７（ｓ ６Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．２２、１５１．２８、１５０．６１、１４７．９２、１４０．７８、１３２．６３（ｑ、Ｊ＝３３．３Ｈｚ）、１２４．３０（ｄ、Ｊ＝２７２．７Ｈｚ）、１２２．３０（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１１８．５６（ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５６．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８０．０５７７、実測値３８０．０５７８。
化合物１−１４０．Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４０）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４０を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４０をベージュ色の固体として８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．３８−９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．５４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．６、１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｔ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．７５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ ３Ｆ）、−１２６．９１−−１２７．０８（ｍ １Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．２３、１５２．３５（ｄｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、２．４、Ｈｚ）、１５１．５９、１５０．８２、１４８．３２、１３０．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１２７．４１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、１２５．６９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２４．６８（ｑ、Ｊ＝４．８、１．３Ｈｚ）、１２３．５８（ｑ、Ｊ＝２７２．９Ｈｚ）、５６．８１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３０．０６０９、実測値３３０．０６５５。
化合物１−１４１．６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４１）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４１を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４１を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｔｄ、Ｊ＝２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、２．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．５０（ｓ ３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．３０、１５１．５７、１５０．５４、１４９．９９（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１４７．７０、１４０．３８、１３１．２２、１２１．４４（ｑ、Ｊ＝２５７．９Ｈｚ）、１２０．９９、１１７．８４、１１４．８７、５６．５６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２８．０６５２、実測値３２８．０６６６。
化合物１−１４２．６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４２）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４２を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４２を灰色がかった白色の固体として９３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．８０（ｓ ３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．５５、１５１．９５、１５０．８３、１４８．９１、１３９．２６（ｄ、ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ）、１３７．１３、１３２．４３、１２９．０７（ｄ、ＪＣＦ＝３２．４Ｈｚ）、１２５．５０（ｄ、ＪＣＦ＝２７２．０Ｈｚ）、１２４．０８（ｑ、ＪＣＦ＝４．０Ｈｚ）、１２３．６０（ｑ、ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ）、５６．６５、１８．１７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２６．０８５９、実測値３２６．０９０６。
化合物１−１４３．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４３）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４３を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４３を黄色の固体として７４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔｔ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１１３．０３−−１１３．１７（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６３．４７（ｄ、ＪＣＦ＝２４２．０Ｈｚ）、１５６．２４、１５１．５８、１５０．４６、１４７．５４、１４０．３７（ｄ、ＪＣＦ＝１１．３Ｈｚ）、１３１．１４（ｄ、ＪＣＦ＝９．６Ｈｚ）、１１８．０７（ｄ、ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ）、１１２．２３（ｄ、ＪＣＦ＝２１．５Ｈｚ）、１０９．２８（ｄ、ＪＣＦ＝２７．１Ｈｚ）、５６．５２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６２．０７３５、実測値２６２．０７７４。
６−メトキシ−Ｎ−（Ｐ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４４）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４４を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４４を黄色の固体として８９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １８５．２３、１８０．６４、１７９．３０、１７６．３８、１６４．９１、１６４．１６、１５８．８８、１５１．３７、１４６．８１、８５．２５、４９．５２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５８．０９８６、実測値２５８．０９９０。
化合物１−１４５．６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４５）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４５を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４５を黄色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １８６．８５、１８５．３２、１８０．７４、１７９．３６、１７６．４１、１５９．５８、１５３．１７、１４６．８２、１４３．５３、８５．２３、８４．６４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．０９３５、実測値２７４．０９４０。
化合物１−１４６．６−メトキシ−Ｎ−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４６）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４６を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４６をベージュ色の固体として９４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）；炭素；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４４．０８２９、実測値２４４．０８３４。
化合物１−１４７．Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４７）の合成
Figure 2021523933
化合物１−１４７を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４７を灰色がかった白色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔｔ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１１０．３１−−１１０．４３（ｍ ２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６３．８５（ｄｄ、Ｊ＝２４４．２、１４．９Ｈｚ）、１５６．２０、１５１．４２、１５０．５２、１４７．７１、１４１．３２（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１０５．６２−１０４．８４（ｍ）、１００．６２（ｔ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、５６．６２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８０．０６４１、実測値２８０．０６４５。
化合物１−１４８．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４８）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４８を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４８を灰色がかった白色の固体として９８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１３９．４１−−１３９．５５（ｍ、１Ｆ）、−１４８．５２−−１４８．７９（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．２４、１５１．６６、１５１．４１（ｄｄ、Ｊ＝２４５．７、１１．２Ｈｚ）、１５０．８０、１４８．３２、１４４．８５（ｄｄ、Ｊ＝２４９．２、１４．４Ｈｚ）、１２７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ）、１２５．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ）、１２１．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１７．７８、１１５．３８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５６．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８０．０６４１、実測値２８０．０６５４。
化合物１−１４９．Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４９）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１４９を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１４９をベージュ色の固体として９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．３７、１５１．７２、１５０．５６、１４７．５８、１３７．６１、１３０．３７、１２９．６２、１２４．０３、５６．５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７８．０４３９、実測値２７８．０４５５。
化合物１−１５１．Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５１）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５１を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５１をベージュ色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５９．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｆ）、−１２８．９１（ｓ、１ Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．２８（ｄ、ＪＣＦ＝４．７Ｈｚ）、１５４．８８（ｄ、ＪＣＦ＝２４８．８Ｈｚ）、１５１．４８（ｄ、ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ）、１５０．５８（ｄ、ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１４７．７０（ｄ、ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ）、１３９．５０−１３９．１２（ｍ）、１３３．３１−１３２．８５（ｍ）、１２５．１０（ｄ、ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ）、１２１．４８（ｄ、ＪＣＦ＝２５６．８Ｈｚ）、１１８．８１、１１１．５６−１１０．６６（ｍ）、５６．６１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４６．０５５８、実測値３４６．０５６８。
化合物１−１５２．６−メトキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５２）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５２を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５２を黄色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．５１、１５１．９１、１５０．６２、１４７．６８、１３６．２７、１３４．５９、１３１．９８、１２９．４０、１２８．７０、１２８．４７、１２７．５４、１２６．４２、１２２．２４、１１９．４７、５６．５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９４．０９８６、実測値２９４．０９９２。
化合物１−１５３．Ｎ−（４−エチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５３）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５３を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５３を黄色の固体として５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．４３、１５１．９４、１５０．５２、１４７．４６、１４２．０４、１３６．３１、１２８．９３、１２２．６０、５６．４１、２８．９０、１６．０１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７２．１１４２、実測値２７２．１１５８。
化合物１−１５４．Ｎ−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５４）
Figure 2021523933
 化合物１−１５４を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５４を黄色の固体として６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．８８（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１１８．５７−−１１８．６７（ｍ、１Ｆ）．；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６１．４３（ｄ、ＪＣＦ＝２４１．７Ｈｚ）、１５６．３４、１５１．７３、１５０．５２、１４７．５０、１３８．０２（ｄ、ＪＣＦ＝１１．３Ｈｚ）、１３１．５７（ｄ、ＪＣＦ＝６．６Ｈｚ）、１２６．７７（ｄ、ＪＣＦ＝１６．７Ｈｚ）、１１８．０６（ｄ、ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ）、１０９．３２（ｄ、ＪＣＦ＝２８．３Ｈｚ）、５６．４９、３２．１７、２９．５３、２９．１０、２３．１０、１４．２７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５１７、実測値３３２．１５３３。
化合物１−１５５．Ｎ−（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５５）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５５を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５５を黄色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．１９（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１２６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．２５、１５５．８１（ｄ、ＪＣＦ＝２４６．６Ｈｚ）、１５１．８２、１５０．６８、１４８．０２、１４３．６８（ｄ、ＪＣＦ＝７．３Ｈｚ）、１２５．９０（ｄ、ＪＣＦ＝１．４Ｈｚ）、１２５．１６（ｄ、ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ）、１２３．２８（ｄ、ＪＣＦ＝１１．７Ｈｚ）、１１６．０８（ｄ、ＪＣＦ＝１９．２Ｈｚ）、５６．６８、３５．８０（ｄ、ＪＣＦ＝１．８Ｈｚ）、３２．０８、３１．６５、２３．１１、１４．２９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５１７、実測値３３２．１５２７。
化合物１−１５６．６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５６）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５６を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５６を黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．４８、１５１．７９、１５０．６８、１４７．７７、１４６．４８（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１３７．８８、１２４．１６、１２２．５１（ｑ、Ｊ＝２５５．１３Ｈｚ）、５６．６１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２８．０６５２、実測値：３２８．０６６７。
化合物１−１５７．Ｎ−（４−ブチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５７）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５７を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５７を黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．３７（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．５９、１５１．０８、１４９．６６、１４６．６１、１３９．７７、１３５．４４、１２８．６１、１２１．６５、５５．５２、３４．７８、３３．５８、２２．０５、１３．２９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１４５５、実測値：３００．１４４３。
化合物１−１５８．Ｎ−（−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５８）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５８を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５８を黄色の固体として８３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５７．９３（ｄ、Ｊ＝２５４Ｈｚ）、１５６．２６、１５１．５８、１５０．８５、１４８．２７、１２７．３４（ｑ、Ｊ＝３４Ｈｚ）、１２７．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１２５．１７（ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１２４．７６（ｑ、Ｊ＝２７２Ｈｚ）、１２３．３７（ｍ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１１７．７０（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、５６．９１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）、−１１９．２１−−１１９．３１（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３０．０６０９、実測値：３３０．０６１１。
化合物１−１５９．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５９）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１５９を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１５９を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．４４（ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ）、１５６．１１、１５１．９３、１５０．８８、１４８．２８、１２８．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２６．３１、１２６．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１２５．５５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１１６．５３（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、５６．８５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１２５．９０−−１２６．０４（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＦＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６２．０７３５、実測値：２６２．０７４１。
化合物１−１６０．６−メトキシ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６０）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６０を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６０を黄色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８９−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．３４、１５１．８３、１５０．８５、１４９．３２、１３５．７５（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３４．２７（ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）、１２９．３３、１２８．１２、１２７．６０（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１２５．３９（ｑ、Ｊ＝３０Ｈｚ）、１２４．８６（ｑ、Ｊ＝２７４Ｈｚ）、５６．９７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．１６（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１２．０７０３、実測値：３１２．０７００。
化合物１−１６１．Ｎ−（［１，１‘−ジフェニル］−４−イル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６１）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６１を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６１を黄色の固体として７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２０．１１４２、実測値：３２０．１１２７。
化合物１−１６２．Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６２）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６２を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６２を黄色の固体として９８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．５７、１５２．０６、１５０．６５、１４８．９１、１４７．６１、１３６．１８、１２６．５３、１２２．４０、５６．５２、３５．１４、３１．７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１４５５、実測値：３００．１４６４。
化合物１−１６３．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６３）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６３を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６３を黄色の固体として９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、１Ｈ Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．３６、１５６．１６（ｄ、Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１５１．７７、１５０．９１、１４８．３６、１４７．３９（ｄｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１２７．６１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１２５．４３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１２１．４１（ｑ、Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１１８．２１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１１０．６４（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、５６．８６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．９７（ｓ、３Ｆ）、−１２０．２０（ｔ、１Ｆ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０５５８、実測値：３４６．０５３８。
化合物１−１６４．Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６４）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６４を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６４を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｈ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．６１、１５２．０９、１５０．６７、１４７．６５、１４６．７７、１３６．５１、１２７．６０、１２２．７８、５６．５２、３４．５０、２４．４０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８６．１２９９、実測値：２８６．１２９９。
化合物１−１６５．６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６５）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６５を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６５を黄色の固体として７９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１２．０７０３、実測値：３１２．０７１０。
化合物１−１６６．６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６６）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６６を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６６を黄色の固体として７９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．２４、１５１．５１、１５０．５０、１４７．６９、１３９．４８、１３１．３５（ｑ、Ｊ＝３２Ｈｚ）、１３０．７２、１２５．８６（ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）、１２５．０４（ｑ、Ｊ＝２７２Ｈｚ）、１２２．１０（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１１８．８５（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５６．５６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６３．１９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１２．０７０３、実測値：３１２．０６９６。
化合物１−１６７．６−メトキシ−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６７）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６７を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６７を黄色の固体として４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．６２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．４０−１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．４４、１５１．９７、１５０．５５、１４７．４２、１４０．７１、１３６．３４、１２９．５２、１２２．５１、５６．４９、３６．００、３２．２５、３２．０２、２３．２４、１４．４０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１４．１６１１、実測値：３１４．１６１９。
化合物１−１６８．Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６８）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６８を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６８を黄色の固体として８８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．４５、１５４．３１（ｄ、Ｊ＝２４４Ｈｚ）、１５１．９９、１５０．８７、１４８．５８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１４８．３１、１２５．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１２３．５６、１１５．８９（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、１１３．６４（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、５６．８９、３５．３９、３１．８３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −１２９．４１−−１２９．５３（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．１３６１、実測値：３１８．１３５３。
化合物１−１６９．Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６９）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１６９を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１６９を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．５３、１５１．８４、１５０．６８、１４７．７２、１３８．８２、１２４．６３、１２４．５３、８９．１２、５６．６２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６９．９７９５、実測値：３６９．９８１０。
化合物１−１７０．Ｎ−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７０）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７０を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７０を黄色の固体として９４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．４７、１５１．７８、１５０．６９、１４７．７４、１４０．１８、１３４．８３、１３１．６１、１３１．０８、１２１．９５、９４．２８、５６．６５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６９．９７９５、実測値：３６９．９７８２。
化合物１−１７１．Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７１）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７１を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７１を黄色の固体として６７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．１９、１５１．５３、１５０．６６、１４８．０１、１４６．９５（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３８．６５、１３２．６６、１２６．２２、１２２．７８、１２１．２８（ｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ）、９４．３４、５７．０９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＩＦ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５３．９６２４、実測値：４５３．９６３６。
化合物１−１７２．Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７２）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７２を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７２を黄色の固体として９８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５６．００、１５１．３３、１５０．５３、１４７．５３、１４６．６０（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３４．０８、１２７．６６、１２５．９６、１２３．３２、１２１．４９、１２１．２４（ｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ）、５７．１０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．８７（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＣｌＮ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．０２６８、実測値：３６２．０２６５。
化合物１−１７３．Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７３）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７３を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７３を黄色の固体として８５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．８１、１５１．０８、１５０．１８、１４７．１４、１４１．７４（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３８．４２、１２７．５０、１２３．８４、１２３．６９、１２１．８４、１２１．２１（ｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ）、５６．４３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．７９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＣｌＮ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．０２６８、実測値：３６２．０２６５。
化合物１−１７４．Ｎ−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７４）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７４を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７４を黄色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４９（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．８５、１５１．１３、１５０．２２、１４７．１７、１４３．１６（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３８．５１、１２６．７９、１２３．４５、１２２．５６、１２１．２２（ｑ、Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１１６．２１、５６．４７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．４３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＢｒＮ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０５．９７６３、実測値：４０５．９７６３。
化合物１−１７７．６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７７）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７７を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７７を黄色の固体として７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．７４（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２６．０８５９、実測値：３２６．０８４５。
化合物１−１７８．Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７８）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１７８を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−１７８を黄色の固体として８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６１．２８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、−１１４．５２（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １６０．４８（ｄｑ、Ｊ＝２５２．０、２．４Ｈｚ）、１５６．１２、１５１．２５、１５０．４８、１４７．６５、１４４．４３−１４４．２０（ｍ）、１２８．６３−１２８．３８（ｍ）、１２３．７５（ｄｄ、Ｊ＝２６９．７、１．１Ｈｚ）、１１７．６１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１４．４５−１１３．２６（ｍ）、１０９．８９（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ）、５６．６７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ２＋）＋［Ｍ＋Ｈ］−の計算値：３３０．０６０９、実測値：３３０．０６２４
化合物１−１８１．６−ブトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８１）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−１８１を、手順１−Ｃにより１−１７９を使用して合成して、１−１８１を灰色がかった白色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．７０−９．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．９３、１５１．５８、１５０．６４、１４７．８０、１４６．４５（ｑ、ＪＣＦ＝１．９Ｈｚ）、１３７．６３、１２４．４１、１２２．３７、１２１．４４ｆ（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．４Ｈｚ）、７０．４０、３０．８８、１９．６８、１４．０２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７０．１１２２、実測値３７０．１１２９。
化合物１−１８３．６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８３）の合成
ステップ１．５−クロロ−６−イソプロポキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−１８３中間体））の合成
Figure 2021523933
 ２５ｍｌの丸底フラスコ内で、５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−２）（０．４０３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２１４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解した。イソプロパノール（０．１２７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８３中間体（１９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ５．５８（ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５７．５８、１５３．７６、１５２．２７、１５１．３５、７６．０９、２１．６６。
ステップ２．６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８３）の合成
Figure 2021523933
 ねじ蓋バイアル内で、１−１８３中間体（０．０８８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１４５ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８３（８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．６８（ｈ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．５２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．３４、１５１．４８、１５０．８２、１４８．１７、１４２．３０、１２６．９８（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２６．８８（ｑ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ）、１２５．４５（ｑ、Ｊ＝２７２．６Ｈｚ）、１２２．８２、７５．３０、２１．７６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．６１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１９．９７０５、実測値：５１９．９７１４．
化合物１−１８４．６−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８４）の合成
Figure 2021523933
 ねじ蓋バイアル内で、１−２（０．３００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を８ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で溶解した。別個のバイアル内で、２−フルオロフェノール（０．１６６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で混合した。この混合物を撹拌しながら最初のバイアルに滴加した。その後、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５０６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８４（１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １０．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、７．５３−７．３６（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．５７（ｓ、３Ｆ）、−１２９．４１−−１２９．４９（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１９．９７０５、実測値：５１９．９７１４。
化合物１−１８５．６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８５）の合成
Figure 2021523933
 ねじ蓋バイアル内で、１−２（０．１５０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で溶解した。別個のバイアル内で、４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．１２７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７６ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で混合した。この混合物を撹拌しながら最初のバイアルに滴加した。その後、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５０６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８５（４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）、−６２．７２（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２．０７３３、実測値：４４２．０７２６。
化合物１−１８７．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８７）の合成
Figure 2021523933
 １−２（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを真空にし、Ｎ２（３回）を流した。その後、Ｎ２雰囲気下で、固体を氷浴中で冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）、２−フルオロアニリン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。結果として生じた赤色の溶液を氷浴中で冷却し、２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過して塩を除去し、濃縮して溶媒を除去し、ＳｉＯ２プラグ（ＣＨ２Ｃｌ２）に通し、濃縮して黄色／オレンジ色の粗固体（０．１７９ｇ）にした。丸底フラスコ内の粗固体（０．１７９ｇ）を真空にし、Ｎ２（３回）を再充填した。その後、固体を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下で、室温で１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過して塩を除去し、濃縮して赤色の固体にした。固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−１８７（３４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ）δ ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．３２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ）δ １５６．５（ｄ、ＪＣＦ＝２４７Ｈｚ）、１５４．５、１５２．１、１５０．２、１４７．８、１２８．６（ｄ、ＪＣＦ＝８．０Ｈｚ）、１２６．８５、１２５．８（ｄ、ＪＣＦ＝１１．４Ｈｚ）、１２５．５（ｄ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２４．１（ｑ、ＪＣＦ＝２７７Ｈｚ）、１１６．６（ｄ、ＪＣＦ＝１９．６Ｈｚ）、６５．１２（ｑ、ＪＣＦ＝３７．１Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ）δ −７３．７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｆ）、−１２４．６−−１２４．７（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ６Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２８．０４６３、実測値３２８．０４９２。
化合物１−１９９．５−メトキシ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン（１−１９９）の合成
Figure 2021523933
 ６ドラムのバイアル内で、１−１３８（０．２９５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に０℃で溶解する。別個のバイアル内で、４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．１４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に０℃で混合する。この混合物を撹拌しながら最初の６ドラムのバイアルに滴加する。最終混合物を還流し、０．５時間撹拌し、その後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−１９９（２１％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ ７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５７．４３、１５６．６４、１５５．５３（ｑ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１５１．７０、１５０．９３、１２９．２６（ｑ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ）、１２８．３１（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２５．０７（ｑ、Ｊ＝２７１．１Ｈｚ）、１２３．６５、５６．９２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．７６（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋ＮＨ４］＋の計算値：３３０．０８０８、実測値：３３０．０８０５。
化合物１−２００．６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２００）の合成
Figure 2021523933
 ６ドラムのバイアル内で、１−１６３（０．１２００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を１．７０ｍＬの３：１エタノール／ジオキサン中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．１１０５ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２００を黄色の固体として８２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．９１（ｄ、Ｊ＝２５０．６Ｈｚ）、１５５．５５、１５１．４４、１５０．７４、１４８．１１、１４７．１９（ｄｑ、Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ）、１２７．２４、１２５．２９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１２１．２７（ｑ、Ｊ＝２５７．０Ｈｚ）、１１８．０４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１０．４２（ｄｑ、Ｊ＝２３．７、１．２Ｈｚ）、６６．８４、１４．０８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．９４（ｓ、３Ｆ）、−１２０．４６−−１２０．５５（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６０．０７２０、実測値：３６０．０７２７。
化合物１−２０１．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−プロポキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０１）の合成
Figure 2021523933
 ６ドラムのバイアル内で、１−１６３（０．１０００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を１．３３ｍＬの３：１プロパノール／ジオキサン中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．０９２１ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２０１を黄色の固体として９３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９７（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．７６、１５１．５２、１５０．８１、１４８．１９、１４７．２２（ｄｑ、Ｊ＝１０．７、２．３Ｈｚ）、１２７．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１２５．４０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１２１．３３（ｑ、Ｊ＝２５６．７Ｈｚ）、１１８．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．０Ｈｚ）、１１０．４８（ｄｄ、Ｊ＝２３．７、１．０Ｈｚ）、７２．２９、２２．２８、１０．６４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．９８（ｓ、３Ｆ）、−１２０．８−−１２０．９０（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７４．０８７１、実測値：３７４．０８７０。
化合物１−２０２．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０２）の合成
Figure 2021523933
 化合物１−２０２を、手順１−Ｃにより１−１３８を使用して合成して、１−２０２を黄色の固体として８７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ）δ ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −６２．８６（ｓ、３Ｆ）、−１２３．８４（ｔ、１Ｆ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：
化合物１−２０３．６−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０３）の合成
Figure 2021523933
 ６ドラムのバイアル内で、１−１５６（０．１０００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を１．７０ｍＬの３：１エタノール／ジオキサン中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．１６００ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２０３を黄色の固体として８２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｑｄ、Ｊ＝７．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｑｔ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ −５８．７６（ｓ ３Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ １５５．８０、１５１．５７、１５０．６２、１４７．７７、１４６．４２（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１３７．６８、１２４．２８、１２２．３７、１２１．４４（ｑ、Ｊ＝２５５．３Ｈｚ）、６６．６１、１４．１３。
実施例８２．化合物の生物学的活性
合成した化合物の生物学的活性を、酸素消費速度（ＯＣＲ）の増加を決定することにより決定する。
全細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）を、概してＫｅｎｗｏｏｄ ＢＭら（Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．（２０１４）３：１１４−１２３）の方法に従って測定する。
ＯＣＲを、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ−２４ Ｆｌｕｘ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用して測定する。Ｓｅａｈｏｒｓｅ ２４ウェル組織培養プレート内に、ＮＭｕＬｉ、Ｃ２Ｃ１２、およびＬ６細胞を３．５×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、単離心筋細胞を４×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、ヒト初代線維芽細胞を１．１×１０４細胞／ウェルの密度で播種する。その後、細胞を２４時間にわたって接着させる。アッセイ前に、培地をピルビン酸塩およびグルタミンを含有する非緩衝ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ番号１２８００−０１７、３７℃でｐＨ＝７．４）に交換し、細胞を３７℃で３０分間平衡にする。アッセイ中に化合物を注入し、２分間の測定期間を使用してＯＣＲを測定する。
１条件毎に２〜３ウェルを使用し、３つのプレートを平均した（ｎ＝６〜９）。統計的有意性を、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後テストを用いて２元配置ＡＮＯＶＡにより決定する。
活性（ＯＣＲの増加）を表１に提示する。活性をビニングしたＥＣ５０値として報告する。Ａ＝５μＭ以下、Ｂ＝５μＭ超〜２０μＭ、Ｃ＝２０μＭ超、ＮＡ＝無効。
Figure 2021523933
実施例８３．食餌誘導性肥満マウスの研究
３ヶ月齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、２８日間の標準飼料食餌（Ｃｈｏｗ、ｎ＝５）または西洋型食餌（ＷＤ、ｎ＝１０）のいずれかに割り当てた。２８日後、ＷＤ群の半分を、約４０ｍｇ／ｋｇ／日の１−１１２の消費をもたらす濃度（２−２１ ４０ｍｐｋ）で化合物２−２１を含むＷＤに切り替えた。体重（Ａ）、脂肪量（ＥｃｈｏＭＲＩ（Ｂ）により測定）、および食物摂取量（Ｃ、最後の１４日間）を示されるように記録した。２−２１を含むＷＤを受けたマウスの体重および脂肪量が食物摂取量の有意な変化なしに減少した。
実施例８３．ＲＯＳ産生アッセイ
本開示のある特定の化合物は、このアッセイで測定され得るＲＯＳ産生も減少させる。Ｌ６筋芽細胞を、Ｌ６成長培地中の底が透明な黒色壁付の９６ウェルマイクロプレートに播種し、コンフルエンスに成長させる。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、７．５μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡおよび２５ｍＭのＤ−グルコースを補充したＫＲＰ緩衝液（１３６ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＰＯ４、０．９ｍＭのＭｇＳＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）中０．５ｎｇ／μＬの各ヒット化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）と５％ＣＯ２／９５％空気中で、３７℃で１時間共インキュベートする。１００ｎＭのＨ２Ｏ２をＲＯＳ産生の陽性対照として使用する。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで３回洗浄して過剰なプローブを除去する。その後、細胞を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで被覆し、蛍光強度を、上位読み取り設定を使用し、かつ励起フィルターおよび発光フィルターを、それぞれ、４９５±９ｎｍおよび５３０±２０ｎｍに設定したＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ２００ マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により測定する。蛍光データをＭａｇｅｌｌａｎ（バージョン６．４）ソフトウェアに記録し、その後の分析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートする。バックグラウンド蛍光（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡプローブを受けないウェルから放出されたもの）を各ウェルから差し引いた後、ＲＯＳ産生を１条件毎のビヒクル対照の蛍光パーセンテージで表す。ＲＯＳレベルを２０％超増加させる化合物を排除する。

Claims (32)

  1. 式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物、
    Figure 2021523933
     またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１およびＸ２が、ＣまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮであり、
    Ｘ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、フェニル、またはハロゲン置換フェニルであり、
    Ｙが、ＯまたはＮＲであり、
    Ｙ１が、ＯまたはＮＲ１であり、
    Ｚが、ＯまたはＳであり、
    Ｒが、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
    Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換されるか、あるいは
    Ｒ１とＲ２が一緒になって、１個の炭素がＮ、Ｓ、またはＯによって任意に置き換えられる３〜７員環式環を形成し、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
    Ｒ３が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、これらが各々、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換され、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキル、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、前記Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または前記Ｃ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換され、
    Ｒ１０が、各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
    Ｒ１１が、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義におけるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルの各々において、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換され、
    Ｒ１２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１３が、各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択される、
    化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式Ｉ−Ａの請求項１に記載の化合物またはその塩。
    Figure 2021523933
  3. 式Ｉ−Ｂの請求項１に記載の化合物またはその塩。
    Figure 2021523933
  4. ＹがＮ−Ｒである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. ＺがＯであり、Ｘ１およびＸ２が両方とも窒素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. ＺがＯであり、Ｘ１およびＸ２の一方が窒素であり、他方が炭素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｘ３が、水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、またはフルオロ置換フェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｘ３がトリフルオロメチルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒが水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｙ１がＮＲ１であり、Ｒ１が水素または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１が水素である、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、
    各Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、ここでＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）であり、これらの各々が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、
    Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキルが、Ｒ１３によって任意に置換される、
    請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、ナフチル、またはフルオレニルであり、これらの各々が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換され、
    Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキルが、Ｒ１３によって任意に置換される、
    請求項１３に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ２が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロスルファニル、ならびにＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、ここで各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ２が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基および０もしくは１つの置換基Ｒ１２で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）であり、
    Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、ここで前記Ｃ０−Ｃ４アルキルが、Ｒ１３によって任意に置換され、
    Ｒ１２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、
    請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  18. Ｙ１が、ＮＲ１であり、Ｒ１が、水素またはメチルであり、
    Ｒ２が、ナフチルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるフェニルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、かつ１つのフェニル置換基で置換されるフェニルであり、このフェニル置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  19. ＹがＮＲ１である、化合物またはその塩。
  20. Ｒ３が水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、
    Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ｎが、０、１、または２であり、ここで該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、
    請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  22. Ｒ３が、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  24. Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、
    Ｘ３が、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、または３−フルオロフェニルであり、
    Ｙが、ＮＲ１であり、Ｒ１が、水素またはメチルであり、
    Ｚが、Ｏであり、
    Ｒが、水素またはメチルであり、
    Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ２が、ナフチルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるフェニルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換され、かつ１つのフェニル置換基で置換されるフェニルであり、このフェニル置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され、
    Ｒ３が、Ｈまたはヒドロキシルもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  25. 前記化合物が、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−（ｎ−ブチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    Ｎ−（［１，１’−ジフェニル］−４−イル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、〜
    ６−メトキシ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、２−３０
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−２−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−ブトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、２−３７
    ６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−プロポキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、２−４０
    Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    Ｎ−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ５−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ２−（トリフルオロメチル）−５，６−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、
    ５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−オール、
    ５−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−オール、
    ５−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−オールの、
    ５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−オール、２−５５
    ５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−オール、
    ６−メトキシ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ５−メトキシ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    １−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−オール、
    ６−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−アミン、
    ２−（３−フルオロフェニル）−６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−オール、または
    ６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−オールである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  26. 医薬的に許容される担体と共に、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
  27. ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療するか、またはその状態を発症するリスクを減少させる方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  28. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する状態が、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、がん、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２７に記載の方法。
  29. 患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
  30. 患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
  31. がんのリスクを有する患者におけるがんのリスクを減少させるための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
  32. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する状態ががんであり、前記がんが、ｐ５３発現または活性障害を有するがん性細胞を有するがん、Ｒａｓ変異を有するがん性細胞を有するがん、ベータ−カテニン変異を有するがん性細胞を有するがん、副腎皮質癌、黒色腫、原発性結腸癌、または肝臓に転移したがんである、請求項２７に記載の方法。
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