TW201441203A - Ｎ－取代４－胺苯酚及對應醌亞胺 - Google Patents

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Jari Koistinaho
Milla Koistinaho
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Abstract

式I或式II的化合物，□□其中Q1-Q3以及R1-R5如申請專利範圍中所定義，具有CytC衍生過氧化酶抑制活性，並且可作為CytC衍生過氧化酶抑制劑。

Description

N-取代4-胺苯酚及對應醌亞胺
本發明是關於一種醫藥上具活性的N-取代4-胺苯酚及對應醌亞胺，或其醫藥可接受的鹽類、醯胺與酯類，以及包含上述的醫藥組成物及其作為細胞色素c(CytC)衍生過氧化酶抑制劑的用途。
神經退化性疾病是神經系統疾病的變化分類，其特徵在於腦、脊髓與周邊神經系統的神經組織與神經細胞的逐漸與進行性退化。慢性神經退化性疾病包含帕金森氏症、多發性硬化、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、視網膜退化、由於前庭與耳蝸細胞的退化造成聽力與平衡的不足、酒精中毒相關的神經退化、癲癇、阿茲海默症以及其他形式的失智症，例如連結至染色體17的額顳葉失智症與帕金森氏症、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)以及皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)。普立昂疾病、血管性失智症、HIV相關失智症以及路易氏體失智症也是進行性損失神經細胞的病症。急性神經退化性疾病是由頭部或脊髓的突發創傷造成或是由至腦部或神經組織其他區域的血流阻塞導致受影響區域的神經退化而造成。急性神經退化性疾病包含與意外相關的疾病，例如腦部外傷或是脊髓損傷，以及血管源的缺血性疾病，例如缺血性與出血性中風、新生兒組織缺氧-局部缺血，以及在冠狀動脈繞道移植過程的腦部缺血以及由病毒感染引起導致神經性病變的神經退化，例如帶狀疱疹造成的感染，或是毒性化合物造成的感染，例如在癌症治療中使用的細胞毒性化合物。正常的腦部老化也與損失正常神經功能有關，並且需要一些神經的死亡。
神經退化性疾病對於社會有主要社會經濟影響。大部分這些疾病出現在他們的晚年生活。因此，當平均壽命增加時，遭受這些疾病的人數將會成長。目前，無法治癒任何神經退化性疾病。
阿茲海默症(AD)是漸進式的神經退化性疾病，特徵在於記憶喪失、執行例行性任務的能力下降、迷失方向、學習困難、喪失語言能力、判斷力受損以及人格改變。將該疾病進展時，具有AD的人變得無法照顧自己。喪失腦部細胞最後造成身體內其他系統損壞。腦內的乙型澱粉樣蛋白板(Beta-amyloid plaques)與神經小纖維糾結(neurofibrillary tangles)是該疾病的組織學標記。雖然該疾病是病原異質性，但是在不同形式的AD中發現的該組織學特徵是顯著類似的。
市場中有許多藥物可在有限時間內幫助防止AD的一些症狀變嚴重。膽鹼酯酶抑制劑防止涉及學習與記憶的腦部化學物質之乙醯膽鹼分解。另一藥物，膜上膽固醇，調節麩胺酸另一個細胞對細胞的溝通化學物質的活性。有時候維他命E是處方藥，因為它可降低造成腦部細胞傷害的氧化壓力。然而，尚未顯示維他命E對於疾病進展或症狀具有任何顯著影響。可有其他藥物作為處方藥，治療例如激動、焦慮、憂鬱與失眠的症狀。已經提出幾個治療AD的新策略，以及它們包含藉由稱為分泌酵素的酵素而調節乙型澱粉樣蛋白胜肽的產生而降低或防止乙型澱粉樣蛋白胜肽的釋出。其他策略包含乙型澱粉樣蛋白量的免疫控制。然而，已經顯示這個方法具有嚴重的副作用，例如腦部出血與腦病變。
進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)是快速進展的退化性疾病，屬於阿茲海默症(tauopathies)家族，特徵在於涉及皮質與次皮質的結構。該疾病的主要原因仍屬未知，並且尚無法得到疾病修飾藥物。另外兩種最常見的阿茲海默症是額顳葉失智症(frontotemporal dementia，FTD)與皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)。FTD是由額及/或顳葉中的神經退化而造成，以及它存在於偶發與家族形式。受影響的神經通常呈現tau蛋白正凝集。大約25-40%的FTD案例是家族性。連結至染色體17(FTDP-17)的額顳葉失智症與帕金森氏症是編碼微管相關蛋白質tau的基因突變造成的體染色體顯性的神經退化性疾病。目前不存在FTDP-17的治療。
普立昂疾病是臨床表現型與組織學的異質性組。普立昂疾病可為家族性，例如家族性賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)以及GSS氏症(Gerstmann-Strussler-Scheinker syndrome)；偶發性的，例如賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)以及偶發性致死失眠症；或是後天的，例如克魯病(kuru)與賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)的變異。這些疾病的共同特徵是包含具有海綿層水腫(spongiosis)與由普立昂蛋白質組成之澱粉樣蛋白板的快速進展的神經退化。沒有可終止這些疾病進展的治療。
血管性失智症不是單一疾病，而是不同血管源的症狀群組。已經有許多血管性失智症的亞型被描述。該系列包含輕微的血管性認知受損、多梗塞失智症、策略性單一梗塞造成的血管性失智症、板損害(lacunar lesions)造成的血管性失智症、出血性損害造成的血管性失智症、賓斯旺格病(Binswanger disease)以及混合的失智症(AD與血管性失智症的結合)。
大約60%感染HIV的人具有一些神經受損的形式，以及在90%驗屍的HIV感染案例中發現神經病理變化。HIV相關的失智症可發生在沒有神經的直接感染。HIV相關失智症中神經退化的主要機制涉及興奮性毒性(excitotoxicity)與氧化性壓力的誘發。
已經提出路易氏體失智症(LBD)是第二常見的退化性失智症形式，並且佔所有失智症案例的將近15%。LBD的組織病理特徵是在腦部的皮質與次皮質區中存在路易氏體(Lewy bodies)。LBD造成大腦結構的萎縮。
帕金森氏症(PD)是以顫抖、肌肉僵硬以及平衡與協調問題為標記的進行性神經疾病。多巴胺神經元的破壞構成這些症狀。產生多巴胺的神經元退化也與稱為路易氏體的蛋白質沉澱相關。一般而言，用藥物治療具有PD的病患，增加腦中多巴胺濃度或是降低乙醯膽鹼濃度，但是這些藥物會隨著時間而喪失效果，並且對於疾病的進展沒有影響。
多發性硬化(MS)是影響中樞神經系統(CNS)的慢性、可能衰弱疾病。該疾病特徵在於神經軸突周圍的髓鞘喪失。MS是關於發炎細胞滲透至腦部與脊髓，其可為脫髓鞘過程中的主要事件或是次於軸突破壞。最後，該疾病造成神經細胞的退化。MS的病理生理學尚未被完全理解。MS的症狀依受影響的神經軸突位置而變化。所述症狀包含麻木、虛弱或是一或多肢癱瘓、短暫疼痛或電擊敏感、顫抖、缺乏協調、疲乏與頭暈。隨著疾病進展，可能發生肌肉痙攣、含糊語言、視覺問題以及性問題。目前MS的疾病修飾治療僅部分有效，並且包含干擾素貝塔1a與1b製備、醋酸拉格替雷(glatiramer acetate)、雙羥恩(mitoxantrone)以及芬戈莫德(fingolimod)。
脊髓側索硬化症(ALS)又稱為路蓋里格氏病(Lou Gehrig’s disease)，是一種快速進展且總是致命的神經性疾病，攻擊負責控制隨意肌的神經元。該疾病屬於已知的運動神經元疾病族群，特徵是運動神經元的逐漸退化與死亡。運動神經元是位在腦部、腦幹與脊髓的神經細胞，作為神經系統與身體隨意肌之間的控制單元以及生命溝通連結。大多數具有ALS的人通常從ALS症狀開始後的3至5年內死於呼吸衰竭。相較於健康的人，ALS病患的血清與脊髓液中具有較高量的麩胺酸。實驗研究已經說明當他們長期暴露至過量麩胺酸時，神經元開始死亡。尚未發現ALS的治療方法。Riluzole被認為藉由減少麩胺酸的釋出而降低對於運動神經元的破壞，可延長數個月生命，但不會逆轉運動神經元的退化。亨丁頓舞蹈症(HD)是進行性、體染色體的、顯性遺傳的神經退化性疾病，特徵在於非自願性移動(舞蹈症)、認知衰退以及精神病表現。HD是由擴張的麩醯胺酸重複造成的具有類似生化基礎的許多遲發性神經退化性疾病之一。免疫組織化學研究已經辨識密集染色的神經元核、周邊核中，以及神經突起變性過程中的神經元內含物(neuronal inclusions)。在缺乏有效治療時，HD的治療目標在減緩進展且盡可能長期將功能能力最大化。藥物治療依症狀而變。
癲癇是一種普通的慢性神經性疾病，特徵在於一再發生無故的痙攣。病患的實驗模式與臨床神經影像已經顯示一些痙攣可造成神經元的死亡以及長期行為與認知混亂。目前癲癇的治療聚焦在防止或抑制痙攣。
慢性酒精中毒是進行性神經退化疾病。神經輻射研究已經顯示慢性酒精中毒者的腦部發生灰質與白質的喪失。神經病理學研究已經顯示慢性酒精中毒者腦部特定部分的神經喪失。在包含人類的動物中，間腦、顳葉內側(medial temporal lobe)結構、基底前腦(basal forebrain)、額葉皮質(frontal cortex)以及小腦的功能與型態發生特定變化，而其他次皮質結構，例如尾核(caudate nucleus)，似乎是相對倖免於此。
人類視網膜是神經元、神經膠細胞與血管的精密組織。在一些眼睛疾病中，視網膜受傷並且退化改變，最後造成神經細胞的嚴重傷害，該神經細胞攜帶有關視覺影像的生命訊息至腦部。
青光眼(glaucoma)是眼睛老化的一般問題。青光眼造成眼睛內的壓力升高。玻璃狀體房(vitreous chamber)中的壓力增加且危及視神經頭的血管與神經節細胞的軸突，造成這些細胞的退化。
色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)是視網膜的嚴重遺傳疾病，仍無可用治療方法。該疾病的早期，週邊視網膜的桿狀細胞開始退化。當該越來越多週邊視網膜受傷時，病患逐漸變得夜盲。最後，視覺降低至僅視網膜中央窩的狹窄視野。
內耳的複雜結構覆蓋平衡與聽覺的感覺。毛細胞與神經元是耳蝸最容易受傷的細胞，這些細胞的退化是永久聽力喪失的最主要原因。劇烈噪音與局部缺血或毛細胞的次要退化造成的耳蝸神經節樹狀突起(spiral ganglion dendrites)可傷害耳蝸神經元。
腦血管意外(cerebrovascular accident，CVA)是用於形容大腦血液供應混亂造成急性神經性疾病症狀的臨床定義。80%CVA是局部缺血形式。病灶(區域性)局部缺血比全區(前腦)局部缺血在臨床上更為常見。大腦梗塞的主要原因是血管血栓形成、大腦栓塞、低血壓、高血壓性出血以及缺氧/低氧。
在生命中，由於動脈的氧氣分壓低，低氧-局部缺血混亂最常是由低灌注(hypoperfusion)造成。可發生嚴重的低氧，造成心肌功能不全以及後續的大腦低灌注或是喪失腦血管自動調節。此腦低灌注又可造成神經元局部缺血。在子宮內，低氧通常是胎盤功能不足的結果。歷經子宮內低氧的嬰兒在出生後通常具有臨床上顯著的呼吸或心臟衰竭。比較上，產後低氧是呼吸或是心臟功能不足單獨或組合的結果。
麻醉與手術造成高風險的腦血管併發症，例如局部缺血。在局部缺血期間超過10分鐘之後，當血流再回到受影響的區域時，發生再灌注損傷(reperfusion injury)。例如，高達80%進行冠狀動脈繞道移植(CABG)的病患在手術之後具有一些認知受損，其中25%的這些人在手術後6個月仍有認知受損。
除了CVA，可由對於腦部或脊髓的物理外傷(分別為創傷性腦傷與脊髓損傷)誘發急性神經退化。與此症狀相關的神經元細胞喪失可能是因為細胞壞死或是細胞凋亡。
如果上述的傷害、創傷或外傷未以適當方式治療，則它們可造成大量神經細胞死亡，進一步造成嚴重的永久症狀，包含病患的麻痺與其他運動功能不足、感覺疾病、心理疾病或甚至死亡。
儘管神經退化性疾病的病原異質性背景(etiologically heterogeneous background)，神經退化性疾病的細胞死亡顯然涉及類似的路徑。神經退化性疾病具有氧化壓力、發炎、粒腺體受損以及細胞凋亡的徵兆。因此，由於信號傳遞串(signal cascade)的上游干擾造成粒腺體受損與細胞凋亡，防止或停止進一步細胞死亡之邏輯性治療策略可用於治療一些神經退化性疾病。
該策略之一是防止CytC有害的下游效應，假設傳遞串的早期步驟中過氧化酶活性造成細胞凋亡。通常，CytC功能是在粒腺體電子傳遞鏈中的穿梭物。CytC的血紅素基團接受來自複合物III的電子，並且將它們傳送至複合物IV。CytC也參與細胞凋亡的起始，以及從粒腺體釋放CytC至細胞質是細胞凋亡的已知特性。CytC從粒腺體釋出的分子機制之更詳細研究(例如Kagan,V.E.et al.Mol.Nutr.Food Res.,53(2009)104)已經顯示CytC作為心磷脂(cardiolipin)專一性的過氧化酶。被活化的CytC的過氧化作用產物對於粒腺體膜穿透性以及釋放促細胞凋亡因子至細胞質是重要的。CytC/心磷脂複合物的過氧化反應是以過氧化氫作為燃料，該過氧化氫作為氧化均等物的來源。
令人驚訝地已經發現N-取代4-胺苯酚以及對應的醌亞胺具有CytC衍生的過氧化酶抑制活性，作為在體外(in vitro)抑制細胞死亡之有潛力的分子，抑制發炎媒介的產生，並且在體內(in vivo)造成細胞保護。
本發明之一目的係提供細胞色素c衍生過氧化酶的抑制劑，可用於治療神經退化性疾病。因此，本發明之一目的係提供化合物作為治療包含人類之哺乳類的細胞色素c衍生過氧化酶抑制劑。再者，提供含有本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之CytC衍生過氧化酶抑制劑具有增進的主要醫藥性質，亦即CytC衍生過氧化酶抑制活性。除此之外，該化合物並非促氧化(pro-oxidative)，因此具有所欲之安全概況(safety profile)。
本申請案的揭示內容是關於式I或式II的化合物， 其中Q1、Q2或Q3中的兩個為N，以及Q1、Q2或Q3其中之一是CR6；或是Q1、Q2或Q3其中之一是N，Q1、Q2或Q3其中之一是N+-O-以及Q1、Q2或Q3其中之一是CR6；
R1是(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、(C2-C7)烷醯胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、胺基(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、雜環基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、氫磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基、氫磺醯基(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基；
R2是(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、(C2-C7)烷醯胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、胺基(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、雜環基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、氫磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基、氫磺醯基(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基；
R3每次發生時獨立地為異丙基、叔丁基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙2-基、或1-羥基-2-甲基丙-2-基；
R4每次發生時獨立地為H、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基或(C1-C6)烷氧基；
R5是H或是(C1-C6)烷基；
R6是H、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、(C2-C7)烷醯胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、胺基(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、雜環基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、氫磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基、氫磺醯基(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基；
或是其醫藥可接受的鹽、醯胺或酯。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I的化合物， 其中Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4與R5的定義如上所述。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式II的化合物，
其中Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3與R4的定義如上所述。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中Q1是N，Q2是N以及Q3是CR6。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中Q1是N，Q2是N+-O-，以及Q3是CR6。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中Q1是N+-O-，Q2是N，以及Q3是CR6。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N+-O-。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中Q1是N+-O-，Q2是CR6，以及Q3是N。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R4每次發生時獨立地為H、(C1-C6)烷基、鹵素，或是(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R4每次發生時獨立地為H、甲基、鹵素，或甲氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R4是H。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R6是H、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基，或鹵基(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R6是H、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基，或鹵基(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R6是H、鹵素，或是(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R6是H、鹵基，或是甲氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R6是H。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R5是H。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R3是叔丁基，或是1-羥基-2-甲基丙-2-基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R3是叔丁基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基，或是鹵基(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或是鹵基(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R1是鹵素或是(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R1是鹵素或是甲氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R2是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或是鹵基(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R2鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵素(C1-C6)烷基、或是鹵基(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R2是鹵素，或是(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中R2是鹵素，或是甲氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中
R1是鹵素或是(C1-C6)烷氧基；
R2是鹵素或是(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中
Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；
或Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；
R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；
R2是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；
R3是叔丁基，或是1-羥基-2-甲基丙-2-基；
R4每次發生時是獨立地為H、(C1-C6)烷基、鹵素、或是(C1-C6)烷氧基；
R5是H或是(C1-C6)烷基；
R6是H、鹵素，或是(C1-C6)烷氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中
Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；
或是Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；
R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；
R2是鹵基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；
R3是叔丁基或是1-羥基-2-甲基丙-2-基；
R4每次發生時獨立地為H、甲基、鹵素或是甲氧基；
R5是H或是(C1-C6)烷基；
R6是H、鹵素或是甲氧基。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中
Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；
或Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；
R1是鹵素或是(C1-C6)烷氧基；
R2是鹵素或是(C1-C6)烷氧基；
R3是叔丁基；
R4是H；
R5是H；
R6是H。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中
Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；
或Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；
R1是鹵素或甲氧基；
R2是鹵素或甲氧基；
R3是叔丁基；
R4是H；
R5是H；
R6是H。
在一實施方式中，本申請案揭示內容是關於式I或式II的化合物，其中該化合物是4-[(5-溴-3-甲氧基吡[口井]-2-基)亞胺基]-2,6-二-叔-丁基環己-2,5-二烯-1-酮、4-[(5-溴-3-甲氧基吡[口井]-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(2-氯-4-甲氧基嘧啶5-基)胺基]酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二氯嘧啶5-基)胺基]酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡[口井]-2-基)胺基]酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二甲氧基嘧啶5-基)胺基]酚，或2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡[口井]-2-基)亞胺基]環己-2,5-二烯-1-酮。
本申請案所使用的術語具有以下所述之意義。以下所使用的「羰基」一詞是指官能基-(C=O)-。以下意義所使用的「至少一鹵素」一詞是指一或數個鹵素，例如一個鹵素。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「(C1-C6)烷基」一詞是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支飽和碳氫官能基。(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於甲基、乙基與叔丁基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「鹵基」或「鹵素」一詞是指氟、氯、溴或碘。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「羥基」一詞是指-OH基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義，透過一氧原子附加在母分子部分的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於甲氧基、異丙氧基，以及叔丁氧基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「(C1-C6)烷硫基」一詞是指如本申請案所定義，透過一硫原子附加在母分子部分的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷硫基的代表範例包含但不限於甲硫基、異丙硫基以及叔丁硫基。
本申請案所使用的「胺基」一詞是指-NH2。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「(C1-C6)烷胺基」一詞是指如本申請案所定義，透過-NH基附加在母分子部分的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷胺基的代表範例包含但不限於甲胺基、丁胺基以及叔丁胺基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「二(C1-C6)烷胺基」一詞是指如本申請案所定義，皆透過相同氮原子而附加在母分子部分的兩個(C1-C6)烷基。該(C1-C6)烷基可為相同或不同。二(C1-C6)烷胺基的代表範例包含但不限於二甲胺基、二乙胺基以及異丙甲胺基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「(C2-C7)烷醯基」一詞是指如本申請案所定義，透過羰基附加在母分子部分的(C1-C6)烷基。(C2-C7)烷醯基的代表範例包含但不限於乙醯基、丙醯基，以及4,4-二甲基戊醯基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「(C2-C7)烷醯胺基」一詞是指如本申請案所定義，透過-NH基附加在母分子部分的(C2-C7)烷醯基。(C2-C7)烷醯胺基的代表範例包含但不限於乙醯胺基、丙醯胺基，以及庚醯胺基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基」一詞是指如本申請案所定義的(C1-C6)烷基與如本申請案所定義的(C2-C7)烷醯基皆透過相同氮原子而附加在母分子部分。N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基的代表範例包含但不限於N-乙醯基-N-甲基胺基、N-丁醯基-N-甲基胺基，以及N-乙醯基-N-異丁基胺基。
以下所使用的或是作為另一官能基部分的「雜環基」一詞是指如本申請案所定義的含有1或2環雜原子之未取代的5-或6-元飽和的單環官能基，該雜原子各自獨立選自於N、O與S。雜環基的代表範例包含但不限於吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基，以及嗎啉基。本申請案所使用的「鹵基(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義透過本申請案定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分之至少一鹵素。當有數個鹵素時，該鹵素可為相同或不同，以及各鹵素可接至不同的碳原子，或是數個鹵素可接至相同的碳原子。鹵基(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於三氟甲基、2-氯乙基，以及3-溴丙基。
本申請案所使用的「羥基(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之一或兩個羥基，透過本申請案定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。當有兩個羥基時，該兩個羥基可接至相同碳原子，或是該兩個羥基可接至不同的碳原子。羥基(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於羥基甲基、2-羥基乙基，以及3-羥基丙基。
本申請案所使用的「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之一或兩個(C1-C6)烷氧基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。當有兩個(C1-C6)烷氧基時，該(C1-C6)烷氧基可為相同或不同，以及該兩個(C1-C6)烷氧基可接至相同碳原子，或是該兩個(C1-C6)烷氧基可接至不同的碳原子。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於甲氧基甲基、1-甲氧基乙基，以及叔丁氧基甲基。
本申請案所使用的「(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之一或兩個(C1-C6)烷硫基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。當有兩個(C1-C6)烷硫基時，該(C1-C6)烷硫基可為相同或不同，以及該兩個(C1-C6)烷硫基可接至相同碳原子，或是該兩個(C1-C6)烷硫基可接至不同的碳原子。(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於甲基硫甲基、1-(乙基硫)乙基，以及4-(甲基硫)丁基。
本申請案所使用的「胺基(C1-C6)烷基」一詞是指透過本申請案定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分的-NH2基。胺基(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於胺基甲基、2-胺基乙基，以及1-胺基丁基。
本申請案所使用的「((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之(C1-C6)烷胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於甲基胺基甲基、1-(甲基胺基)乙基，以及3-(甲基胺基)丙基。
本申請案所使用的「(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之二(C1-C6)烷胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於二甲基胺基甲基、3-(二甲基胺基)丙基，以及1-(異丙基甲基胺基)乙基。
本申請案所使用的「((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之(C2-C7)烷醯胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於乙醯胺基甲基、1-(丙醯胺基)乙基，以及3-(丙醯胺基)丙基。
本申請案所使用的「(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基」一詞是指如本申請案所定義之N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷基而附加至母分子部分。(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基的代表範例包含但不限於N-乙醯基-N-甲基胺基甲基、1-(N-甲基-N-丙醯基胺基)乙基，以及3-(N-乙醯基-N-乙基胺基)丙基。
本申請案所使用的「鹵基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之至少一鹵素，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。當有數個鹵素時，該鹵素可為相同或不同，以及各個鹵素可接至不同碳原子，或是數個鹵素可接至相同碳原子。鹵基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基，以及3-氯丙氧基。
本申請案所使用的「羥基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之一或兩個羥基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。當有兩個羥基時，該兩個羥基可接至相同碳原子，或是該兩個羥基可接至不同的碳原子。羥基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於羥基甲氧基、3-羥基丙氧基，以及3-羥基-2,2-二甲基丙氧基。
本申請案所使用的「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之一或兩個(C1-C6)烷氧基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。該(C1-C6)烷氧基可為相同或是不同。當有兩個(C1-C6)烷氧基透過(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分時，該兩個(C1-C6)烷氧基可接至相同碳原子，或是該兩個(C1-C6)烷氧基可接至不同的碳原子。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基，以及3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基。
本申請案所使用的「胺基(C1-C6)烷氧基」一詞是指透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分的-NH2基。胺基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於胺基甲氧基、3-胺基丙氧基，以及3-胺基-2,2-二甲基丙氧基。
本申請案所使用的「((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之(C1-C6)烷胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於甲基胺基甲氧基、2-(乙基胺基)乙氧基，以及2,2-二甲基-3-(甲基胺基)丙氧基。
本申請案所使用的「(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之二(C1-C6)烷胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於二甲基胺基甲氧基、2-(二乙基胺基)乙氧基，以及3-(乙基甲基胺基)丙氧基。
本申請案所使用的「((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之(C2-C7)烷醯胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於乙醯基胺基甲氧基、乙醯基胺基二甲基甲氧基，以及2-(丁醯基胺基)乙氧基。
本申請案所使用的「(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於N-乙醯基-N-甲基胺基甲氧基、2-(N-乙醯基-N-乙基胺基)乙氧基，以及3-(N-甲基-N-丙醯基胺基)丙氧基。
本申請案所使用的「雜環基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之雜環基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。雜環基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於嗎啉基甲基、2-六氫吡啶-1-基乙基，3-吡咯啶-1-基丙基。
本申請案所使用的或是作為另一官能基部分的「(C1-C6)烷基亞磺醯基」一詞是指如本申請案所定義的(C1-C6)烷基，透過-(S=O)-基而附加在母分子部分。(C1-C6)烷基亞磺醯基的代表範例包含但不限於甲基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基，以及新戊基亞磺醯基。
本申請案所使用的或是作為另一官能基部分的「氫磺醯基」一詞是指-(O=S=O)-H基。
本申請案所使用的或是作為另一官能基部分的「(C1-C6)烷基磺醯基」一詞是指如本申請案所定義的(C1-C6)烷基，透過-(O=S=O)-基而附加在母分子部分。(C1-C6)烷基磺醯基的代表範例包含但不限於甲基磺醯基、乙基磺醯基，以及異丁基磺醯基。
本申請案所使用的「(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之(C1-C6)烷基亞磺醯基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於甲基亞磺醯基甲氧基、2-(異丙基亞磺醯基)乙氧基，以及2,2-二甲基-3-(甲基亞磺醯基)丙氧基。
本申請案所使用的「氫磺醯基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之氫磺醯基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。氫磺醯基(C1-C6)烷氧基包含但不限於氫磺醯基甲氧基、3-氫磺醯基丙氧基，以及3-氫磺醯基-2,2-二甲基丙氧基。
本申請案所使用的「(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基」一詞是指如本申請案所定義之(C1-C6)烷基磺醯基，透過本申請案所定義的(C1-C6)烷氧基而附加至母分子部分。(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基的代表範例包含但不限於甲基磺醯基甲氧基、2-(異丙基磺醯基)乙氧基，以及2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基。
具有有機與無機酸之醫藥可接受的鹽，例如金屬鹽與酸加成鹽，在醫藥領域中是已知的。醫藥可接受的鹽之代表範例包含但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁與鋅鹽。醫藥可接受的酸加成鹽之代表範例包含但不限於氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽以及抗壞血酸鹽。
使用醫藥可接受的羧酸，可用已知的方法可製備-NH-或-NH2基之醫藥可接受的醯胺，這是醫藥領域習知的方法。-NH-或-NH2基之醫藥可接受的醯胺代表範例包含但不限於用醋酸、丙酸、丁酸以及戊酸形成的醯胺。
使用醫藥可接受的羧酸，可用已知的方法可製備羥基之醫藥可接受的酯，這是醫藥領域習知的方法。羥基之醫藥可接受的酯代表範例包含但不限於用醋酸、丙酸、丁酸以及戊酸形成的酯。
本申請案的揭示內容在其範圍內包含化合物之所有可能的幾何異構物，例如Z與E異構物(順與反異構物)，以及化合物之所有可能的光學異構物，例如非鏡像異構物以及對掌異構物。再者，本申請案的揭示內容在其範圍內包含個別異構物及其任何混合物，例如外消旋混合物。使用起始材料的相應異構物形式，可得到該個別異構物，或是在製備最終化合物之後，使用習知的分離方法分離個別異構物。關於從該混合物分離光學異構物，例如對掌異構物，可使用習知的解析方法，例如分段結晶。
本申請案的揭示內容在其範圍內包含該化合物所有可能的互變異構物或其平衡混合物。在互變異構物中，氫從該化合物的一原子遷移至該化合物的另一原子。互變異構物的代表範例包含但不限於酮基/烯醇，以及亞硝基/肟。
可藉由類似文獻中已知的方法的許多合成路徑，或根據文獻中已知的方法或許多類似路徑，使用適合的起始材料，製備式I或式II的化合物。可用於製備式I或式II化合物的一些方法如下所述。
式II的化合物可如方案1所述製備而得。
在方案1中，Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3與R4如上所定義。在例如氯化鋁的路易士酸以及例如吡啶之一鹼的存在下，化合物III與化合物IV在例如1,2-二氯乙烷之合適的溶劑中反應。
在方案2中，Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3與R4如上所定義，以及R5a是H。在合適的溶劑中以合適的還原劑還原化合物II，例如在四氫呋喃中用二硫亞磺酸鈉水溶液。
R5是(C1-C6)烷基之式I的化合物可如方案3所描繪而製備。
在方案3中，Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4與R5a如上所定義，以及R5b是(C1-C6)烷基。在鹼存在之下，以(C1-C6)烷基鹵化物將化合物Ia烷基化，其中該(C1-C6)烷基鹵化物例如(C1-C6)烷基碘化物、(C1-C6)烷基溴化物，或是(C1-C6)烷基氯化物。
根據本申請案的揭示內容，若需要，則製備化合物的反應中任何起始材料或中間物可用化學領域中已知的方式而被保護。任何被保護的官能基後續可用該技術領域中已知方式而被去保護。
上述的合成路徑意在說明式I或式II的化合物之製備，以及並不限於該製備，亦即也有熟知此技藝之人士通常知識裡的其他可能合成方法。
若需要，使用此技藝中已知的方法，可將式I或式II的化合物轉換為其醫藥可接受的鹽類或酯類形式。
本申請案的揭示內容將由以下範例更詳細解釋。該範例係僅用於說明目的，而不限制申請專利範圍所定義之本發明的範圍。
縮寫具有如下所示的意義。
DCM 二氯甲烷
RT 室溫
THF 四氫呋喃
範例1：4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)亞胺基]-2,6-二-叔-丁基環己-2,5-二烯-1-酮
將AlCl3(651mg,4.9mmol)加入吡啶(0.95ml)與1,2-二氯乙烷(25ml)的溶液中。所得到的混合物回流15分鐘。加入2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌(434 mg,1.97 mmol)以及5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(420 mg,1.97 mmol)，以及所得到的混合物回流18小時。冷卻至室溫之後，用矽藻土過濾該混合物。以DCM清洗矽藻土，以及在減壓下濃縮組合的有機相。使用管柱色層分析法純化產物。
產量：80mg。
1H NMR(CDCl3)：1.21(9H,s),1.30(9H,s),4.07(3H,s),6.90(1H,m),7.07(1H,m),8.10(1H,s)
範例2：4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚3,5-二溴-2-胺基吡嗪
分批緩慢加入N-溴丁二醯亞胺(5.1g,28.7mmol)至在二甲基亞碸(11ml)中的胺基吡嗪(1.3g,13.6mmol)與水(17ml)的混合物中。在加入N-溴丁二醯亞胺的過程中，反應混合物的溫度維持在15℃以下，在加入之後，在室溫攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入冰水中，並且用乙酸乙酯萃取。用10% Na2CO3溶液清洗有機層，而後用水與鹵水清洗。收集該有機層，於用硫酸鈉乾燥與真空下濃縮該有機層，而得到粗產物。使用管柱色層分析法純化產物。產量：1.51g。
1H NMR(CDCl3)：5.04(2H,s),8.03(1H,s)
5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺
3,5-二溴-2-胺基吡嗪(750 mg,2.9 mmol)、甲氧化鈉(400 mg,7.4 mmol)與甲醇(20 ml)的混合物回流16小時。移除溶劑，以及使用管柱色層分析法純化殘留物。產量：450 mg。
1H NMR(CDCl3)：3.99(3H,s),4.76(2H,s),7.63(1H,s)
4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚
將AlCl3(657mg,4.93mmol)加入吡啶(0.9ml)與1,2-二氯乙烷(25ml)的溶液中。所得到的混合物回流15分鐘。加入2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌(1.08 g,4.93 mmol)與5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(500 mg,2.46 mmol)，以及所得到的混合物回流18小時。冷卻至RT之後，用矽藻土過濾該混合物。用DCM清洗矽藻土，並且在減壓下濃縮合併的有機相。將殘留物溶解在THF中。在冰冷卻下加入二硫亞磺酸鈉的飽和水溶液，直到反應混合物為無色。所得到的混合物在RT攪拌2小時。用DCM萃取該混合物。分離該有機層，用硫酸鈉乾燥與在減壓下濃縮該有機層。使用管柱色層分析法純化該產物。產量：150mg。
1H NMR(CDCl3)：1.44(18H,s),4.06(3H,s),5.01(1H,s),6.77(1H,s),7.40(2H,s),7.41(1H,s)
範例3：2,6-二-叔-丁基-4-[(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)胺基]酚2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺
使用與範例2描述用於5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺之相同方法合成2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺。使用200 mg(1.2mmol)的2,4-二氯嘧啶-5-胺、263 mg(4.9 mmol)的甲氧化鈉以及30 ml的甲醇。產量：171 mg。
1H NMR(CDCl3)：4.04(3H,s),7.76(1H,s)
2,6-二-叔-丁基-4-[(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)胺基]酚
使用與範例2描述用於4-[5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺]-2,6-二-叔-丁基酚之相同方法合成2,6-二-叔-丁基-4-[(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)胺基]酚。使用358mg(2.67 mmol)的AlCl3、0.51 ml的吡啶、20 ml的1,2-二氯乙烷、235 mg(1.07 mmol)的2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌以及170 mg(1.07 mmol)的2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺。亞胺形成階段的反應時間為48小時。產量：30 mg。
1H NMR(CDCl3)：1.40(18H,s),4.10(3H,s),5.08(1H,s),5.62(1H,s),6.97(2H,s),7.98(1H,s)
範例4：2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二氯嘧啶-5-基)胺基]酚
使用與範例2描述用於4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚之相同方法合成2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二氯嘧啶-5-基)胺基]酚。使用406 mg(3.04 mmol)的AlCl3、0.59 ml的吡啶、30 ml的1,2-二氯乙烷、268 mg(1.22 mmol)的2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌，以及200 mg(1.22 mmol)的2,4-二氯嘧啶-5-胺。亞胺形成階段的反應時間為48小時。產量：60 mg。
1H NMR(CDCl3)：1.42(18H,s),5.22(1H,s),5.84(1H,s),6.99(2H,s),8.14(1H,s)
範例5：2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡嗪-2-基)胺基]酚3,5-二甲氧基吡嗪-2-胺
用30 ml的甲醇與攪拌棒將3,5-二溴-2-胺基吡嗪(1 g,3.96 mmol)、甲氧化鈉(2.14 g,23.7 mmol)以及銅粉末(1.5 g,23.7 mmol)一起導入Pyrex玻璃螺帽管(密封管)。將該管緊密關閉，並且置放在140C油浴中攪拌16小時。用矽藻土墊過濾該混合物，並且以甲醇清洗該混合物。收集濾液，並且在減壓下濃縮得到粗產物。該粗產物直接用於下一步驟。產量：640 mg。
2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡嗪-2-基)胺基]酚
使用與範例2描述用於4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚之相同方法合成2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡嗪-2-基)胺]酚。使用1.37 g(10.3 mmol)的AlCl3、1.99 ml的吡啶、30 ml的1,2-二氯乙烷、909 mg(4.12 mmol)的2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌，以及640 mg(4.12 mmol)的3,5-二甲氧基吡嗪-2-胺。產量：250 mg。
1H NMR(CDCl3)：1.44(18H,s),3.88(3H,s),4.03(3H,s),4.90(1H,s),6.47(1H,s),7.30(1H,s),7.40(2H,s)
範例6：2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)胺基]酚2,4-甲氧基嘧啶-5-胺
使用與範例5描述用於3,5-二甲氧基吡嗪-2-胺之相同方法合成2,4-二甲氧基嘧啶-5-胺。使用200 mg(1.22 mmol)的2,4-二氯嘧啶-5-胺、658 mg(12.2 mmol)的甲氧化鈉、464 mg(7.31 mmol)的銅粉，以及20 ml的甲醇。產量：184 mg。
2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)胺基]酚
使用與範例2描述用於4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚之相同方法合成2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)胺基]酚。387 mg(2.9 mmol)的AlCl3、0.55 ml的吡啶、20 ml的1,2-二氯乙烷、255 mg(1.16 mmol)的2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌，以及180 mg(1.16 mmol)的2,4-二甲氧基嘧啶-5-胺。亞胺形成階段的反應時間為17小時。產量：25 mg。
1H NMR(CDCl3)：1.41(18H,s),3.93(3H,s),4.05(3H,s),4.93(1H,s),5.28(1H,s),6.90(2H,s),7.97(1H,s)
範例7：2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡嗪-2-基)亞胺基]環己-2,5-二烯-1-酮
使用與範例1描述用於4-[(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)亞胺基]-2,6-二-叔-丁基環己-2,5-二烯-1-酮之相同方法合成2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡嗪-2-基)亞胺基]環己-2,5-二烯-1-酮。在反應中使用861 mg(6.45 mmol)的AlCl3、1.24 ml的吡啶、25 ml的1,2-二氯乙烷、568 mg(2.58 mmol)的2,6-二-叔-丁基-1,4-苯醌，以及400 mg(2.58 mmol)的3,5-二甲氧基吡嗪-2-胺。產量：503 mg。
1H NMR(CDCl3)：1.23(9H,s),1.30(9H,s),4.01(3H,s),4.08(3H,s),7.09(1H,m),7.32(1H,m),7.70(1H,s)
如前所述，式I或式II的化合物顯示有趣的醫藥性質，其具有增進的CytC衍生過氧化酶抑制活性並且非促氧化性(pro-oxidative)。用以下呈現的藥理測試說明所述性質。
實驗1：決定對抗CytC衍生過氧化酶的藥理活性
使用2’,7’-二氯螢光素(dichlorofluorescin)(DCF；Fluka)作為探針研究CytC的過氧化酶活性。在pH7.8的50 mM磷酸鈉緩衝液中每孔含有10 μM DCF、200 μM過氧化氫(Pedrogen 30,Riedel de Haen)與0.1 μM CytC(來自馬心臟，Fluka)的96孔盤進行量測。用Wallac Victor 1420多標示計數器於480 nm/510 nm(激發/發射)量測DCF螢光增加，進行60分鐘。該化合物於0 μM、1 μM、5 μM、10 μM以及50 μM最終濃度測試。每一個化合物的每一濃度進行兩個平行測試。使用兩孔的平均值，計算過氧化作用的速度作為16分鐘與31分鐘之間線性間隔的斜率。背景決定為在缺乏CytC中過氧化氫對於DCF之非催化性氧化作用的速度。從CytC催化的過氧化作用速度減去背景值，以及在缺乏化合物下CytC催化的過氧化作用之速度設定為100%。數據以Excel格式儲存，並且表示為在特定化合物濃度之明顯目標活性。
結果如第1圖所示。該結果顯示式I或式II的化合物能夠抑制CytC衍生過氧化酶活性。
實驗2：決定對抗麩胺酸誘發PC12細胞中穀胱胺肽消耗的效力
研究化合物對於抑制氧化壓力誘發細胞死亡之效力。由於未分化的PC12細胞甚至不表現麩胺酸受體，因此麩胺酸毒性可作為氧化壓力誘發細胞死亡的模式，其中麩胺酸造成穀胱胺肽消耗以及與氧化壓力無關的興奮毒性(例如，Lewerenz,J.et al.J.Neurochem.,98(2006)916)。
未分化的PC12細胞(ATCC)放置在96孔盤(100 μl培養液(Dulbecco’s Modified Eagle Medium GlutaMAX Gibco，添加5%胎牛血清(FBS；Gibco,#10270-106)以及5%馬血清(HS；Gibco,#26050 088))中10,000細胞/孔)。在與100 μl含有各種濃度毒素之無血清培養液放置48小時以先建立麩胺酸劑量反應之後，更換培養液。對於載體(vehicle)處理孔中產生70-90%細胞毒性的麩胺酸濃度被選為篩選研究化合物之潛在細胞保護效應。
在高濃度(0-10 μM)與低濃度(0-80 nM)範圍研究化合物。化合物與麩胺酸同時加至細胞。控制組包含暴露至無添加的培養液(定為100%存活率)、僅有麩胺酸或是研究化合物單獨處理而無麩胺酸的細胞，以評估研究化合物對於PC12細胞的潛在細胞毒性。進行六個平行孔測試。在24小時培養之後，進行雷沙紫(resazurin)存活率分析。
雷沙紫是在活細胞中被氧化還原酶還原時產生高螢光試鹵靈(resorufin)的染劑。試鹵靈螢光的量測是細胞存活的指標。在麩胺酸暴露之後，移除培養液，更換為100 μl的10μM預暖的雷沙紫(Sigma,R7017)。從漢克緩衝鹽溶液(HBSS；Lonza,BE10 547F)儲存溶液中50 mM試鹵靈，製備雷沙紫的工作溶液。培養盤在37℃、5% CO2培養2小時。使用Victor 1420多標示讀取器，在530 nm/590nm(激發/發射)量測試鹵靈螢光。數據以Excel格式儲存。從所有值減去空白組(無細胞)的螢光。含有為暴露至麩胺酸之細胞的控制組孔被常態化至100%。數據呈現為(麩胺酸存在或不存在下)存活細胞的百分率作為化合物濃度的函數。
使用學生T測試決定兩個量測族群(所選濃度的治療組vs.載體治療細胞)的平均值之間的差是否有統計意義。藉由內建的微軟Excel 2007功能使用二尾分布與二樣品等變異T-測試計算P值。
結果顯示於第2a圖、第2b圖、第2c圖與第2d圖。該結果顯示式I或式II化合物能夠抑制氧化壓力誘發的細胞死亡，並且當與PC12細胞培養而無麩胺酸時，不會對PC12細胞造成細胞毒性。
實驗3：決定對抗在BV2細胞中脂多醣誘發的一氧化氮、腫瘤壞死因子α、單細胞化學趨化性蛋白質1以及細胞介素-6產生的抑制效果
活化的神經膠質細胞與退化神經元共同存在所有神經退化性疾病中。細菌的脂多醣(LPS)廣泛作為神經膠質細胞的刺激劑，造成促發炎媒介的釋出以及Cytc從粒腺體釋出至細胞質。研究化合物對於抑制一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、單細胞化學趨化性蛋白質1(MCP-1)以及細胞介素-6(IL-6)這些促發炎媒介的產生及/或分泌的效力。在有或無研究化合物的存在下，微神經膠質BV2細胞株暴露至LPS，以及分析培養液中NO、TNFα、MCP-1與IL-6的量。
鼠類微神經膠質BV2細胞株在含有10%熱去活化的FBS(Gibco,10270)且添加終濃度為4 mM的L-麩胺酸(Gibco,25030)以及5 μg/ml健大黴素(Sigma,G1272)之RPMI-1640培養液中於37℃、5% CO2加濕環境中成長。而後，在各種濃度(2.5 μM、5 μM、10 μM以及20 μM)之研究化合物存在或不存在下，以50 ng/ml LPS(Sigma,L2630)刺激培養的BV2細胞24小時。根據製造商的指示以Griess試劑系統(Promega)將NO釋出分析為亞硝酸鹽，亞硝酸鹽是NO之主要穩定且非揮發性斷裂產物。在研究化合物濃度增加時，發現如實驗2所描述用雷沙紫分析評估之BV2細胞的存活率未改變。從暴露於LPS的BV2細胞釋出的NO被常態化為100%。根據製造商的指示，使用細胞量測珠陣列CBA老鼠發炎套組(BD)，量測TNFα、MCP-1與IL-6。
結果如第3a圖與第3b圖所示。該結果顯示式I或式II的化合物能夠抑制NO、TNFα、MCP-1與IL-6的產生與/或分泌。
實驗4：決定體內(in vivo)神經保護效果
成年的Balb/cA公鼠(體重25-30 g)養在芬蘭庫奧皮奧的國家實驗室動物中心。老鼠住在標準溫度(22℃±1℃)與光線控制(光期07：00-21：00)環境任意取得食物與水。在手術之前，用5%鹵乙烷麻醉每一個體作為誘發，並且用1%維持在載體氣體O2(30%)與N2O(70%)中。藉由燒灼大腦下靜脈的中間大腦動脈(MCA)，產生永久局部大腦局部缺血。在手術期間，用加熱墊維持體溫為36~37℃。頭的左邊顳頂聯合區域剃毛，在眼球與耳朵之間形成中線傷口以暴露頭骨。在該MCA上方的顳葉鑽出一小鑽孔(直徑1 mm)，整個過程施用食鹽水以防止熱傷害。用鑷子小心移除頭骨的內層與硬膜(dura)，以及用電化膠凝(electrocoagulation)永久堵塞MCA。用多孔材料(Spongostan,Johnson & Johnson,New Brunswick,NJ，美國)填充該鑽孔，以及縫合傷口，待老鼠回復意識再回到籠子裡。所有的處理與手術程序是由南芬蘭州省局的道德委員會認可。
在MCS閉塞之前12小時，開始用研究化合物處理並且每12小時間隔持續處理直到閉塞後60小時。用0.5%羧甲基纖維素(CMC)調配化合物為9 mg/ml，並且用p.o.投予劑量30 mg/kg。載體處理的老鼠僅接收等量的CMC。
在創傷72小時之後，用磁共振攝影(MRI)攝影老鼠。在4.7 T取得MRI數據(Magnex Scientific Ltd.,Abington，英國)接至Varian UNITYINOVA操作台(Varian,Inc.,Palo Alto,CA，美國)。使用四相位體積線圈(quadrature volume coil)(Rapid Biomedical，德國)用於傳輸，以及使用表面線圈用於接收。用異氟烷麻醉的老鼠(在攝影過程中為1%，載體氣體為O2(30%)與N2O(70%))被固定在頭部托架並且相對於梯度線圈以標準位向定位在磁孔中。關於創傷體積的決定，以絕熱重調焦距脈衝使用雙重旋轉回波(spin-echo)順序取得T2-加權的多重切片(13連續切片)，TR=2 s、總TE=50 ms、基質大小為256 x 128、FOV為25.6 mm2 x 25.6 mm2，以及切片厚度為0.8 mm，2平均數。在MRI之後，用CO2殺死老鼠，快速移除腦部，並且檢查MCA閉鎖的適當位置。使用MATLAB軟體從T2加權的MRI影像手動劃出創傷。用Shuaib間接公式(Shuaib,A.et al.Stroke,33(2002)3033)計算創傷體積。進行統計分析，以及藉由內建的微軟Excel 2007功能使用二尾分布與二樣品等變異T-測試計算P值。
結果如第4圖所示。該結果顯示式I或式II的化合物能夠在體內提供神經保護效果。
式I或式II的化合物具有CytC衍生過氧化酶抑制活性。本申請案因而提供化合物作為藥劑。也提供用於治療神經退化性疾病的化合物。再者，提供治療神經退化性疾病的方法。在該方法中，式I或式II至少其中之一化合物的治療有效量被投予至需要此治療的哺乳動物，例如人類。也提供式I或式II化合物用於製造治療神經退化性疾病的藥劑之使用。
在一實施方式中，前述神經退化性疾病是阿茲海默症、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、額顳葉失智症、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、連結至染色體17的額顳葉失智症與帕金森氏症、家族性賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)以及GSS氏症(Gerstmann-Strussler-Scheinker syndrome)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、偶發性致死失眠症、克魯病(kuru)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)變異、輕微血管認知受損、多重梗塞失智症、單一阻塞造成的血管失智症、腔隙性損害(lacunar lesions)造成的血管性失智症、出血損害造成的失智症、賓斯旺格病(Binswanger disease)以及混合的失智症(阿茲海默症與血管性失智症的結合)、HIV相關的失智症、路易氏體失智症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓舞蹈症、癲癇、慢性酒精中毒、色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)、前庭與耳蝸細胞退化造成的聽力受損、前庭與耳蝸細胞退化造成的平衡喪失、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓受傷相關的神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病、與新生兒缺氧-局部缺血相關的神經退化性疾病，或是與冠狀動脈繞道移植過程中局部缺血相關的神經退化性疾病。
在一實施方式中，前述神經退化性疾病是阿茲海默症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關之神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病，或是與新生兒缺氧-局部缺血相關之神經退化性疾病。
可藉由例如腸道、局部或非腸胃投予式I或式II的化合物之任何醫藥配方，該醫藥配方包括醫藥可接受與有效量之式I或式II至少其中之一化合物作為一活性成分，以及該技術領域中已知的醫藥可接受的稀釋劑、載體與/或賦形劑。
投予至需要治療的病患之治療劑量依所投予的化合物、治療個體之年齡與性別、特定治療條件以及投予路徑及方法而變化，並且可由熟知此技藝之人士決定。口服投予的典型劑量是每天10 ng/kg至100 mg/kg，以及非腸胃投予之劑量為一個成年哺乳動物1 ng/kg至10 mg/kg。
根據本申請案的揭示內容，給予病患該化合物或與一或多個其他活性成分組合以及/或合適的醫藥賦形劑。後者包括習知使用的賦形劑以及配方輔助，例如填充劑、接合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、成膠劑、乳化劑、穩定劑、著色劑，以及/或保存劑。
使用已知的醫藥製造方法，將式I或式II的化合物被調配為劑量形式。該劑量可為例如錠劑、膠囊、顆粒、栓劑、乳狀液、懸浮液或溶液。依投予路徑與蓋倫製劑(galenic form)，配方中的活性成分量典型於0.01%與100%(w/w)之間變化。
如前所述，式I或式II的化合物可一起與一或多個其他活性成分、各自在其自身組成物或是二或多個活性成分組合在單一組成物中投予。式I或式II的化合物可一起與一或多個其他活性成分治療例如MS、ALS或是與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病。在MS的治療中，式I或式II的化合物可一起與一或多個免疫調節劑投予，例如甲基培尼皮質醇、干擾素β、natalizumab、glatiramer、分戈莫德(fingolimod)、富馬酸二甲酯或teriflunomide。在ALS的治療中，式I或式II的化合物可一起與riluzole投予。在治療與局部缺血性中風相關的退化性疾病中，式I或式II的化合物可一起與一或多個血栓溶解劑投予，例如alteplase，或是作為血栓摘除術的附屬物。
熟知此技藝之人士可知本申請案描述的實施方式可被修飾而不脫離本發明概念的範圍。熟知此技藝之人士也了解本申請案的揭示內容不限於揭露的特定實施方式，而是也涵蓋落於本申請案揭示內容的精神與範圍內之實施方式的修飾。
CytC．．．細胞色素c
glu．．．麩胺酸
IL-6．．．BV2細胞培養液中介白素-6
LPS．．．脂多醣
MCP-1．．．單細胞化學趨化性蛋白質1
TNFα．．．腫瘤壞死因子α
第1圖為顯示常態化的目標活性(在無化合物時CytC衍生過氧化酶活性=100%)與化合物濃度之數據總結。
第2a圖為顯示在增加高濃度(0-10 μM)的範例2化合物存在下培養的未分化PC12細胞中麩胺酸(glu)誘發的氧化細胞死亡後存活的細胞比例的數據總結。
第2b圖為顯示在增加低濃度(0-80 nM)的範例2化合物存在下培養的未分化PC12細胞中麩胺酸(glu)誘發的氧化細胞死亡後存活的細胞比例的數據總結。
第2c圖為顯示在增加高濃度(0-10 μM)的範例7化合物存在下培養的未分化PC12細胞中麩胺酸(glu)誘發的氧化細胞死亡後存活的細胞比例的數據總結。
第2d圖為顯示在增加低濃度(0-80 nM)的範例7化合物存在下培養的未分化PC12細胞中麩胺酸(glu)誘發的氧化細胞死亡後存活的細胞比例的數據總結。
第3a圖為顯示範例2化合物單獨存在或與50 ng/ml的脂多醣(LPS)一起存在下，在LPS刺激24小時後的時間點，範例2化合物對於從BV2細胞釋出一氧化氮(NO)(佔LPS控制組的%)的效果的數據總結。從僅暴露至LPS的BV2細胞釋出的NO被常態化為100%。
第3b圖顯示範例2化合物對於在以LPS刺激24小時的BV2細胞培養液中介白素-6(IL-6)、單細胞化學趨化性蛋白質1(MCP-1)以及腫瘤壞死因子α(TNFα)量的效果之數據總結。
第4圖顯示用範例2化合物治療的老鼠以及用載體治療的老鼠的局部缺血病灶大小。n=14(範例2化合物)以及n=12(載體)。數據呈現為平均值±標準偏差。**p<0.01
<AlEx><AlEx><AlEx>
CytC．．．細胞色素c

Claims (47)

  1. 一種式I或式II的化合物， 其中Q1、Q2或Q3中的兩個為N，以及Q1、Q2或Q3其中之一是CR6；或是Q1、Q2或Q3其中之一是N，Q1、Q2或Q3其中之一是N+-O-，以及Q1、Q2或Q3其中之一是CR6；R1是(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、(C2-C7)烷醯胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、胺基(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、雜環基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、氫磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基、氫磺醯基(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、(C2-C7)烷醯胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、胺基(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、雜環基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、氫磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基、氫磺醯基(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基；R3每次發生時獨立地為異丙基、叔丁基、1-羥基丙-2基、2-羥基丙2-基、或1-羥基-2-甲基丙-2-基；R4每次發生時獨立地為H、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基或(C1-C6)烷氧基；R5是H或是(C1-C6)烷基；R6是H、(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、(C2-C7)烷醯胺基、N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、胺基(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、(二(C1-C6)烷胺基)(C1-C6)烷氧基、((C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、(N-(C1-C6)烷基-N-(C2-C7)烷醯胺基)(C1-C6)烷氧基、雜環基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、氫磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基(C1-C6)烷氧基、氫磺醯基(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)烷基磺醯基(C1-C6)烷氧基；或是其醫藥可接受的鹽、醯胺或酯。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物為式I的化合物， 其中Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4與R5係如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物為式II的化合物， 其中Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3與R4係如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N+-O-，以及Q3是CR6。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N+-O-，Q2是N，以及Q3是CR6。
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N+-O-。
  9. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N+-O-，Q2是CR6，以及Q3是N。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，其中R4每次發生時獨立地為H、(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中R4每次發生時獨立地為H、甲基、鹵素或甲氧基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其中R4是H。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物，其中R6是H、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基，或鹵基(C1-C6)烷氧基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的化合物，其中R6是H、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中R6是H、鹵素、或(C1-C6)烷氧基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中R6是H、鹵素、或甲氧基。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其中R6是H。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的化合物，其中R5是H。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的化合物，其中R3是叔-丁基、或1-羥基-2-甲基丙-2-基。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其中R3是叔-丁基。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物，其中R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的化合物，其中R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的化合物，其中R1是鹵素或(C1-C6)烷氧基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中R1是鹵素或甲氧基。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的化合物，其中R2是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的化合物，其中R2是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的化合物，其中R2是鹵素或(C1-C6)烷氧基。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的化合物，其中R2是鹵素或甲氧基。
  29. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物，其中R1是鹵素或(C1-C6)烷氧基；R2是鹵素或(C1-C6)烷氧基。
  30. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；或是Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；R2是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、雜環基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；R3是叔-丁基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；R4每次發生時獨立地為H、(C1-C6)烷基、鹵素、或(C1-C6)烷氧基；R5是H或(C1-C6)烷基；R6是H、鹵素、或(C1-C6)烷氧基。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；或Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；R1是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；R2是鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、胺基、氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷胺基、二(C1-C6)烷胺基、嗎啉基、鹵基(C1-C6)烷基、或鹵基(C1-C6)烷氧基；R3是叔-丁基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；R4每次發生時獨立地為H、甲基、鹵素或甲氧基；R5是H或(C1-C6)烷基；R6是H、鹵素、或甲氧基。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；或Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；R1是鹵素或(C1-C6)烷氧基；R2是鹵素或(C1-C6)烷氧基；R3是叔-丁基；R4是H；R5是H；R6是H。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6；或Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N；R1是鹵素或甲氧基；R2是鹵素或甲氧基；R3是叔-丁基；R4是H；R5是H；R6是H。
  34. 如申請專利範圍第30項至第33項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是N，以及Q3是CR6。
  35. 如申請專利範圍第30項至第33項中任一項所述的化合物，其中Q1是N，Q2是CR6，以及Q3是N。
  36. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物是4-[(5-溴-3-甲氧基吡[口井]-2-基)亞胺基]-2,6-二-叔-丁基環己-2,5-二烯-1-酮、4-[(5-溴-3-甲氧基吡[口井]-2-基)胺基]-2,6-二-叔-丁基酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(2-氯-4-甲氧基嘧啶5-基)胺基]酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二氯嘧啶5-基)胺基]酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡[口井]-2-基)胺基]酚、2,6-二-叔-丁基-4-[(2,4-二甲氧基嘧啶5-基)胺基]酚，或2,6-二-叔-丁基-4-[(3,5-二甲氧基吡[口井]-2-基)亞胺基]環己-2,5-二烯-1-酮。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項所述的化合物，係使用作為一藥劑。
  38. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項所述的化合物，係用於一神經退化性疾病的治療。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的化合物，其中該神經退化性疾病係阿茲海默症、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、額顳葉失智症、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、連結至染色體17的額顳葉失智症與帕金森氏症、家族性賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)以及GSS氏症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、偶發性致死失眠症、克魯病(kuru)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)變異、輕微血管認知受損、多重梗塞失智症、單一阻塞造成的血管失智症、腔隙性損害(lacunar lesions)造成的血管性失智症、出血損害造成的失智症、賓斯旺格病(Binswanger disease)以及混合的失智症(阿茲海默症與血管性失智症的結合)、HIV相關的失智症、路易氏體失智症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓舞蹈症、癲癇、慢性酒精中毒、色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)、前庭與耳蝸細胞退化造成的聽力受損、前庭與耳蝸細胞退化造成的平衡喪失、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關的神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病、與新生兒缺氧-局部缺血相關的神經退化性疾病，或是與冠狀動脈繞道移植過程中局部缺血相關的神經退化性疾病。
  40. 根據申請專利範圍第39項所述的化合物，其中該神經退化性疾病係神經退化性疾病是阿茲海默症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關之神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病，或是與新生兒缺氧-局部缺血相關之神經退化性疾病。
  41. 一種如申請專利範圍第1項至第36項所述之化合物或其醫藥可接受的鹽、醯胺或酯的用途，用於製造用於治療一神經退化性疾病的一藥劑。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之用途，其中該神經退化性疾病係阿茲海默症、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、額顳葉失智症、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、連結至染色體17的額顳葉失智症與帕金森氏症、家族性賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)以及GSS氏症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、偶發性致死失眠症、克魯病(kuru)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)變異、輕微血管認知受損、多重梗塞失智症、單一阻塞造成的血管失智症、腔隙性損害(lacunar lesions)造成的血管性失智症、出血損害造成的失智症、賓斯旺格病(Binswanger disease)以及混合的失智症(阿茲海默症與血管性失智症的結合)、HIV相關的失智症、路易氏體失智症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓舞蹈症、癲癇、慢性酒精中毒、色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)、前庭與耳蝸細胞退化造成的聽力受損、前庭與耳蝸細胞退化造成的平衡喪失、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關的神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病、與新生兒缺氧-局部缺血相關的神經退化性疾病，或是與冠狀動脈繞道移植過程中局部缺血相關的神經退化性疾病。
  43. 如申請專利範圍第42項所述之用途，其中該神經退化性疾病係神經退化性疾病是阿茲海默症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關之神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病，或是與新生兒缺氧-局部缺血相關之神經退化性疾病。
  44. 一種用於治療一神經退化性疾病的方法，該方法包括對需要此治療的一哺乳動物投予一有效量的如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之至少一化合物，或其醫藥上可接受的鹽、醯胺或酯。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該神經退化性疾病係阿茲海默症、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、額顳葉失智症、皮質基底核退化症(corticobasal degenefation)、連結至染色體17的額顳葉失智症與帕金森氏症、家族性賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)以及GSS氏症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、偶發性致死失眠症、克魯病(kuru)、賈庫氏病(Creutzfeld-Jakob disease)變異、輕微血管認知受損、多重梗塞失智症、單一阻塞造成的血管失智症、腔隙性損害(lacunar lesions)造成的血管性失智症、出血損害造成的失智症、賓斯旺格病(Binswanger disease)以及混合的失智症(阿茲海默症與血管性失智症的結合)、HIV相關的失智症、路易氏體失智症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓舞蹈症、癲癇、慢性酒精中毒、色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)、前庭與耳蝸細胞退化造成的聽力受損、前庭與耳蝸細胞退化造成的平衡喪失、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關的神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病、與新生兒缺氧-局部缺血相關的神經退化性疾病，或是與冠狀動脈繞道移植過程中局部缺血相關的神經退化性疾病。
  46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該神經退化性疾病係神經退化性疾病是阿茲海默症、帕金森氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、與腦部外傷相關的神經退化性疾病、與脊髓損傷相關之神經退化性疾病、與局部缺血性中風相關的神經退化性疾病、與出血性中風相關的神經退化性疾病，或是與新生兒缺氧-局部缺血相關之神經退化性疾病。
  47. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1項至第36項中任一項所述之至少一化合物或其醫藥上可接受的酯、醯胺或鹽作為一活性成分，以及一醫藥上可接受的載體、稀釋劑與/或賦形劑。
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