KR20210003831A - 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 아미노피라진 및 관련 화합물 - Google Patents

미토콘드리아 언커플러로서 유용한 아미노피라진 및 관련 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210003831A
KR20210003831A KR1020207033297A KR20207033297A KR20210003831A KR 20210003831 A KR20210003831 A KR 20210003831A KR 1020207033297 A KR1020207033297 A KR 1020207033297A KR 20207033297 A KR20207033297 A KR 20207033297A KR 20210003831 A KR20210003831 A KR 20210003831A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
phenyl
amino
salt
Prior art date
Application number
KR1020207033297A
Other languages
English (en)
Inventor
웹스터 엘. 산토스
제이콥 에이치. 머레이
얀 네크빈다
아리엘 부르지오
Original Assignee
버지니아 테크 인터렉추얼 프라퍼티스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버지니아 테크 인터렉추얼 프라퍼티스, 인크. filed Critical 버지니아 테크 인터렉추얼 프라퍼티스, 인크.
Publication of KR20210003831A publication Critical patent/KR20210003831A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00032
. 변수인 R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 Z는 본 명세서에 정의되어 있다. 화학식 I의 소정의 화합물은 원형질막 전위에 영향을 미치지 않는 선택적 미토콘드리아 프로노포어 언커플러로서 작용한다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 염은 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태, 예컨대, 비만, 암, 제II형 당뇨병, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 파킨슨병, 허혈성 재관류 손상, 심부전, 비알코올성 지방간 질환(NALFD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)의 위험을 저감 또는 치료하는데 유용하다. 미토콘드리아 언커플러는 연령-관련 세포 손상에 기여하는 것으로 알려진 반응성 산소종(ROS)의 생산을 감소시키기 때문에, 화학식 I의 화합물은 수명 증가에 유용하다. 화학식 I의 화합물 및 염은 또한 환자에서 글루코스 항상성 또는 인슐린 작용을 조절하는데 유용하다.

Description

미토콘드리아 언커플러로서 유용한 아미노피라진 및 관련 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 4월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/660,880호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 그의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
세포 호흡은 ATP의 형태로 에너지를 생산하는 근본적인 목표를 가진 생리학적 과정이다. 세포 호흡 동안, 영양소로부터 유래된 화학적 에너지는 ATP로 전환된다. 구체적으로, 미토콘드리아 기질에서의 영양소의 산화는 고에너지 전자 담체인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NADH)와 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FADH2)를 생산하며, 이들은 미토콘드리아 내막(mitochondrial inner-membrane: MIM)에 위치된 미토콘드리아 전자 수송 사슬(electron transport chain: ETC)에 의해 산화된다. ETC를 통한 전자 흐름은 일련의 양성자 펌프를 구동하여 농도 구배에 대하여 기질로부터 막간강(inter-membrane space: IMS)으로 양성자를 유출시키는 에너지 방출 과정이다. 얻어지는 양성자 농도(ΔpH) 및 전기 구배(ΔΨ)는 양성자-구동력(proton-motive force: pmf)으로서 알려져 있다. ATP 신타제(synthase)를 통해서 미토콘드리아 기질에 재진입하는 양성자는 ATP의 에너지흡수 생산을 구동한다. 따라서, 미토콘드리아 ATP 생산은 MIM을 가로질러 양성자 구배를 통해 인산화 반응에 대한 전자 수송의 커플링과 연루된다.
미토콘드리아 언커플링은 ATP 생산으로부터 영양소 산화를 언커플링시키는 과정을 기술한다. 미토콘드리아 언커플링은 막간강(intermembrane space)으로부터의 기저 또는 유도성 양성자 누설로서 일어나는 정상의 생리학적 과정이다. 기저 양성자 누설은 포유류의 기저 대사율의 대략 20 내지 25%를 차지한다. 이러한 대사 비효율에 대한 이유는 완전히 이해되지 않지만; 그러나, 아데닌 뉴클레오타이드 전위효소(ANT)의 존재도 및 막지질 조성물은 양성자 누설의 기저 비율에 기여하는 인자이다. 유도된 양성자 누설은 언커플링 단백질(uncoupling protein: UCP)을 활성화시키는 반응성 종과 지방산에 의해 구동된다. UCP는 MIM에 위치되고, ATP 신타제와는 독립적인 기질에 전달 양성자를 용이하게 한다.
포유류에서 5가지의 공지된 UCP인 UCP1 내지 5가 있고, 이들은 뚜렷한 조직 국재화를 갖는다. 가장-특성화된 UCP는 UCP1 및 UCP2이다. UCP1은 갈색 및 베이지색 지방 조직으로 발현되고, 떨림 없는 열발생(non-shivering thermogenesis)에 역할을 한다. UCP1은 단순한 양성자 통로로서 작용할 것 같지 않지만, 대신에 장쇄 지방산을 요구하는 기전을 통해서 양성자를 전달한다. 이와 대조적으로, UCP2는 넓은 조직 분포를 가지며, 열발생에 역할을 하지 않는다. UCP2는 미토콘드리아를 언커플링시켜 과분극을 방지하고 미토콘드리아 초과산화물 생산을 감소시킨다.
소분자 미토콘드리아 언커플러는 단백질 복합체와 관계없이 기질에 양성자를 수송함으로써 프로노포어(protonophore)로서 직접 작용하거나, 또는 대안적으로, ANT와 같은 단백질을 통한 언커플링을 매개한다. 프로노포어 언커플러는 MIM을 통한 통과를 가능하게 하기에 충분하게 친유성이고 부분적 및 가역적 pH-의존적 이온화를 가능하게 하는 약산성이다. 미토콘드리아 언커플링은 ATP 생산에서 효율 결여를 보상하는 증가된 영양소 산화를 포함하고 ETC로부터의 초과산화물 생산을 감소시키는 것을 포함하는 치료적 관련의 2가지 주된 표현형을 갖는다. ETC는 대부분의 조직에서 반응성 산소종(ROS)의 주된 공급원이다. ETC-유래 초과산화물 형성은 산화환원 중심에서 보조효소 또는 보결분자단에 대한 단일 전자가 분자 산소와 상호작용할 때 비-효소 과정을 통해서 일어난다. ETC에서의 단일 전자는 단지 일시적으로 산화환원 중심에 존재하고 불안정한 상태의 단일 전자에 대한 체류시간(dwell time)은 초과산화물 생산의 가능성을 증가시킨다. 미토콘드리아 언커플러는 ETC에서 단일 전자에 대한 체류시간을 감소시키는 더 빠른 전자 전달을 자극함으로써 미토콘드리아 초과산화물 생산을 감소시킨다.
미토콘드리아 언커플러의 치료 가능성은 ETC로부터 영양소 산화를 증가시키고 ROS 생산을 감소시키는 이중 역할과 관련된다. 한편, 증가된 영양소 산화는 여윈 상태(leanness)를 촉진시키고, 비만 및 관련 대사 질환을 치료하는 치료적 전략이다. 다른 한편, 미토콘드리아 ROS는 허혈성-재관류 손상, 염증, 인슐린 저항성, 신경퇴행, 및 많은 다른 병리를 비롯한 다수의 병리와 연관된다. 중요하게는, 미토콘드리아 언커플러는 ROS 생산을 방지하는데, 이는 이미 생산된 ROS를 포촉하는 항산화제에 비해서 유리하다. 그와 같이, 미토콘드리아 ROS 생산을 감소시키는 것은 항산화제 포촉제(antioxidant scavenger)에 비해서 이점을 갖는 상당한 치료 가능성을 갖는다.
미토콘드리아는 세포 대사를 조절하고, 비만, 암, 당뇨병, 신경퇴행 및 심장질환을 비롯한 가장 만연한 인간 질환 중 일부의 발병에 중요한 역할을 한다. 이들 질환의 다수는 미토콘드리아 산화 손상을 줄이고 에너지 소비를 증가시키는 미토콘드리아 언커플러와 같은 약리학적 제제의 사용에 의해 개선될 수 있다. 유전적 및 약리학적 언커플링은, 미토콘드리아 산화 스트레스와 연관된 장애, 예컨대, 허혈성-재관류 손상, 파킨슨병, 인슐린 저항성, 노화 및 심부전, 및 비만과 같은 증가된 에너지 소비로부터 유익을 받는 장애에 유익한 영향을 미친다.
미토콘드리아 언커플러는 공지되어 있고, 비만을 치료하는데 효과적인 것으로 제시되어 있었다. 예를 들어, 2,4-다이나이트로페놀(DNP)은 인간에서 체중 감소를 초래하는 잘 알려진 소분자 미토콘드리아 프로노포어이다. 대략 300 ㎎/d를 소비하는 환자는 식품 섭취의 변화 없이 수 개월의 과정에 걸쳐서 주당 평균 1.5파운드를 지속적으로 발산한다. 유사하게, DNP로 처리된 마우스는 개선된 혈청학적 글루코스, 트라이글리세라이드 및 인슐린 수준뿐만 아니라, 감소된 산화적 손상, 저감된 체중 및 증가된 수명을 입증한다. 그러나, DNP는 다른 세포막에 대한 비표적(off-target) 효과를 지녀 좁은 치료 지수를 초래한다. DNP는 이후 1938년에 미국 식품의약국에 의해 북미 시장으로부터 철수되었다. 현재, 인간에서 사용하기에 충분히 안전한 언커플러 약물은 없다.
원형질막 전위에 영향을 미치지 않는 선택적 미토콘드리아 프로노포어 언커플러의 발달은, 미토콘드리아 언커플러의 안전 마진을 확장시키고 미토콘드리아 언커플링이 비만, 제II형 당뇨병, 및 미토콘드리아 기능과 관련된 기타 질환, 장애 및 병태의 치료를 목표로 할 수 있는 새로운 희망을 제공한다. 미토콘드리아 언커플러뿐만 아니라 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 화합물을 이용해서 비만, 당뇨병을 예방 및 치료하고, 글루코스 항상성(glucose homeostasis)을 조절하고, 지방과다를 저감시키고, 허혈성-재관류 손상으로부터 보호하고, 인슐린 작용을 조절하는데 유용한 조성물 및 방법에 대해서 당업계에서 오랫동안 필요성이 있다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
. 화학식 I에서의 변수, 예컨대, X1, X2, Z 및 R1 내지 R5는 이하의 값을 갖는다.
X1 및 X2는 N 및 CH로부터 선택되되, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이다.
Z는 존재하지 않거나(R2가 N에 결합됨) 또는 Z는 -C(=O)-이다.
R1은 수소 또는 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이다.
R2는 C1-C12알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이거나; 또는
R2는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), -C0-C4알킬(단환식 또는 이환식 헤테로아릴), 또는 -C0-C4알킬(3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)이되, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
R3은 H 또는 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이거나, 또는
R3은, 1개 이상의 독립적으로 선택된 R11 치환체로 선택적으로 치환되는, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -C0-C4알킬(아릴)이다.
R4 및 R5는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일(여기서 각각의 C0-C4알킬, C1-C8알킬, C1-C12알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일, 아릴(R13으로 선택적으로 치환됨), 및 R13으로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택된다.
R1, R2 및 R3의 정의에 있어서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C0-C4알킬, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환된다.
R10은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬 및 -C0-C2알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택된다.
R11은 독립적으로 각 경우에 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, 할로설파닐 및 C1-C10알킬, C2-C8알켄일 및 C2-C8알킨일로부터 선택되되, R11의 정의에 있어서, 각각의 C1-C10알킬, C2-C8알켄일 및 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -S(O)nNR10, -NR10S(O)n-, -NR10C(O)NR10, -C(O)NR10-, 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 C0-C4알킬, C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환된다.
R12는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), -O-C0-C4알킬(아릴), -C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴), -O-C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴), -C0-C4알킬(3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)이되, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
R13은 독립적으로 각 경우에 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C3-C7사이클로알킬 및 페닐로부터 선택된다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 개시내용은 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태는 비만, 제II형 당뇨병, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 파킨슨병, 허혈성 재관류 손상, 심부전, 비알코올성 지방간 질환(NALFD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함한다.
본 개시내용은 환자의 글루코스 항상성 또는 인슐린 작용을 조절하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 환자의 고지혈증, 혈당증, 내당능, 인슐린 감작성(insulin sensitivity), 지방과다, 인슐린 저항성, 비만 또는 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
이하의 설명 및 청구범위에서, 용어는 달리 기술되지 않거나 또는 문맥에 상반되지 않는 한 이 부문에 제시된 정의를 가질 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것이다. 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시형태의 실시 또는 시험에 유용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이하에 설명된다.
단수 형태의 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 인용된 항목의 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은, 대략, 그 영역, 대체로 또는 그 부근을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 경우, 이것은 제시된 수치 초과의 경계와 그 미만의 경계를 포괄함으로써 그 범위를 조정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 기술된 값 초과 및 미만의 수치를 10%의 변량으로 조절하도록 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 약 50%는 45% 내지 55%의 범위를 의미한다.
종점에 의해 본 명세서에서 인용된 수치 범위는 그 범위 내에 포괄된 모든 숫자 및 분율을 포함한다(예컨대, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5를 포함한다).
용어 "추가의 치료적 활성 화합물" 또는 "추가의 치료제"는 치료 중인 특정 손상, 질환 또는 장애에 대해서 추가의 치료 용도를 위한 화합물의 사용 또는 투여를 지칭한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 관련 없는 질환 또는 장애, 또는 치료 중인 손상, 질환 또는 장애의 주된 치료에 반응하지 않을 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 것을 포함할 수도 있었다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물"의 투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"이란, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"작용제"는, 포유류, 예컨대, 인간에게 투여될 경우, 대상체에서 관심대상 표적 화합물 또는 분자의 수준 또는 존재에 기인하는 생물학적 활성도를 증대 또는 연장시키는 물질의 조성물이다.
"질환 또는 장애 증상을 완화시키는"은, 증상의 중증도 또는 이러한 증상을 대상체가 경험하는 빈도, 또는 둘 다를 저감시키는 것을 의미한다.
"길항제"는, 인간과 같은 포유류에게 투여된 경우, 대상체에서 관심대상 표적 화합물 또는 분자의 수준 또는 존재에 기인하는 생물학적 활성도를 저해하는 물질의 조성물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "화학식 I의 화합물"은, 화학식 I의 범위 내의 임의의 화합물을 지칭하며, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
용어 "포함한다(comprises)", "포함하는(comprising)" 및 대안적인 이행어구 "포함한다(includes)", "포함하는(including)", "함유한다(contain)" 및 "함유하는(containing)"은 미국 특허법에서 이들에게 부여된 의미를 갖는 제약을 두지 않는 이행 어구이다. "포함한다" 및 기타 제약을 두지 않는 용어는 중간 용어 "본질적으로 ..로 이루어진" 및 제약을 두는 용어 "..로 이루어지는" 및 "..로 이루어진다"를 포괄한다. 제약을 두지 않는 이행 어구 중 하나를 인용하는 청구범위는, 문맥 또는 해당 기술분야에서 명백하게 배제하지 않는 한 더욱 제한적일 수도 있는 임의의 다른 이행 어구로 기재될 수 있다.
용어 "전달 비히클"은 생체내에서 화합물을 전달하는데 사용될 수 있거나 또는 식물 또는 동물에게 투여된 화합물을 포함하는 조성물에 첨가될 수 있는 임의의 종류의 물질 또는 디바이스를 지칭한다. 이것은 이식 가능한 디바이스, 세포의 집단, 기질 재료, 겔 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"질환"은, 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않는다면, 동물의 건강이 계속 악화되는 동물의 건강 상태이다. 이외 대조적으로, 동물에서의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만, 동물의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 덜 바람직한 건강 상태이다. 미치료된 채로 있다고 해서, 장애는 반드시 동물의 건강 상태를 더욱 감소시키는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 선택된 효과를 내는데, 예컨대, 질환 또는 장애의 증상을 완화시키는데 충분한 양을 의미한다. 조합물(혹은 병용물)의 형태, 예컨대, 다수의 화합물로 화합물을 투여하는 맥락에서, 각 화합물의 양은, 다른 화합물(들)과 병용하여 투여될 경우, 화합물이 단독으로 투여될 때와는 상이할 수 있다. 따라서, 화합물의 병용물의 유효량은, 각 화합물의 실제적인 양이 다를 수 있더라도, 전체로서 병용물이라 일괄적으로 지칭된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예를 들어", "예컨대", "와 같은", "비롯한" 등은 더욱 일반적인 주제를 추가로 명확하게 하는 예를 도입하는 것을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 이들 예는 본 개시내용을 이해하기 위한 보조로서만 제공될 뿐 어떠한 형식으로도 제한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
용어 "화학식" 및 "구조"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "저해한다"는, 나트륨 통로 활성도의 저해와 같이, 기재된 기능을 저감 또는 방해하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 지칭한다. 바람직하게는, 저해는 적어도 10%만큼, 더욱 바람직하게는 적어도 25%만큼, 더욱더 바람직하게는 적어도 50%만큼이고, 가장 바람직하게는 그 기능은 적어도 75%만큼 저해된다. 용어 "저해한다", "저감시킨다" 및 "차단한다"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "주사하는 또는 적용하는"은 임의의 수의 경로에 의한 본 개시내용의 화합물의 투여를 포함하며, 국소, 경구, 협측, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수내, 초내(intrathecal), 심실내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 질, 안내, 폐 또는 직장 수단을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "설명 자료"(instructional material)는 본 명세서에 언급된 각종 질환 또는 장애의 완화를 행하기 위하여 키트에 본 개시내용의 화합물의 유용성을 전달하는데 사용될 수 있는 간행물, 기록, 도면 또는 기타 표현 매체를 포함한다. 선택적으로 또는 대안적으로, 설명 자료는 포유류의 세포 또는 조직에서 질환 또는 장애를 완화시키는 하나 이상의 방법을 기술할 수 있다. 본 개시내용의 키트의 설명 자료는, 예를 들어, 확인된 개시 화합물을 수용하는 용기에 부착될 수 있거나 또는 확인된 화합물을 수용하는 용기와 함께 출하될 수 있다.
대안적으로, 설명 자료는, 그 설명 자료와 화합물이 수용자에 의해 협력하여 사용될 수 있게 할 의도로 용기와는 별도로 출하될 수 있다.
"언커플링"이라고도 지칭되는 용어 "미토콘드리아 언커플링"은, 양성자가 ATP 신타제와는 독립적인 경로를 통해서 미토콘드리아 기질에 진입하게 됨으로써 영양소 산화를 ATP 생산으로부터 언커플링시키는 과정을 지칭한다. 이 과정은 미토콘드리아 내막을 가로질러 기질에 양성자를 직접 셔틀링하는(shuttle) 소분자 미토콘드리아 프로노포어에 의해 약리학적으로 유도될 수 있다. 호기성 세포에서 에너지 생산을 위한 주된 경로는, 미토콘드리아에서 영양소(지방, 탄수화물 및 아미노산 포함)의 산화를 수반하여, 미토콘드리아 기질로부터 양성자의 유출을 촉진시킨다. 이 과정은 미토콘드리아 내막을 가로지르는 전기화학 구배 및 pH를 생성한다. 양성자는 통상 ATP 신타제를 통해서 미토콘드리아 기질에 재진입하여, ATP 생산을 초래한다. 양성자는 또한 ATP 신타제와는 독립적인 경로를 통해서 미토콘드리아 기질에 재진입할 수 있어, 영양소 산화 및 양성자 유출을 ATP 생산으로부터 '언커플링시킨다'.
용어 "조절한다"는 활성도, 기능 또는 과정의 수준을 변화시키는 것을 의미한다. 용어 "조절한다"는 활성도, 기능 또는 과정을 저해시키는 것과 자극시키는 것 둘 다를 포괄한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 틈새(physical breach)를 특징으로 하는 투여 및 조직 내 그 틈새를 통한 약제학적 조성물의 투여의 임의의 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는, 조성물의 주사에 의한, 수술적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직-침투 비수술적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약제학적 조성물의 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것으로 상정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "적용에 따라"는 대상체에 대한 조성물, 약물 또는 화합물의 투여를 지칭한다.
용어 "약제학적 조성물"은 적어도 1종의 활성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 의미할 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적이 아닌 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물/병용물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이 용어는 또한 인간을 비롯한 동물에서 사용하기 위한 미국 약전에 열거되거나 또는 미국 연방정보의 규제국에 의해 약제학적 조성물을 사용하기 위하여 승인된 활성 제제의 어느 것이라도 포괄한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 표준 약제학적 담체, 예컨대, 인산염 완충 식염수 용액, 물, 에멀션, 예컨대, 오일/물 또는 물/오일 에멀션, 및 각종 유형의 습윤제의 어느 것이라도 포함한다. 이 용어는 또한 인간을 비롯한 동물에서 사용하기 위한 미국 약전에 열거되거나 또는 미국 연방정보의 규제국에 의해 승인된 제제의 어느 것이라도 포괄한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 인간 또는 수의과 적용을 위하여 약리학적으로 허용 가능한 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적 조성물"은 인간 및 수의가 용도를 위한 제형을 포함한다.
"복수"는 적어도 둘을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "예방한다"는, 예컨대, 가능한 또는 개연성 있는 성과가 있는 어떤 것에 대해서 대책을 취하는 것에 의해서 어떤 것이 일어나는 것을 중지시키거나 어떤 것이 일어날 가능성을 상당히 저감시키는 것을 의미한다. 의학의 맥락에서, "예방"은 질환 또는 병태를 얻을 기회를 감소시키는 작용을 포함한다.
"방지적" 또는 "예방적" 치료는, 질환 또는 장애의 징후를 나타내지 않거나 또는 징후를 단지 조기에 나타내는 대상체에게 투여된 치료이다. 예방적 또는 방지적 치료는 질환 또는 장애를 발병하는 것과 연관된 병리를 발병할 위험을 감소시킬 목적으로 투여된다.
"전구약물(prodrug)"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물은, 몇몇 상황에서, 모 약물보다 투여되기 더 용이할 수 있으므로 흔히 유용하다. 전구약물은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용 가능할 수 있는 한편 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해서 약제학적 조성물의 개선된 용해도를 가질 수 있거나, 또는 증가된 식미(palatability)를 입증할 수 있거나 또는 제형화하기 더 용이할 수 있다.
분석, 진단 또는 치료의 "대상체"는 동물이다. 이러한 동물은 포유류, 바람직하게는 인간을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "필요로 하는 대상체"는, 본 개시내용의 방법으로부터 유익을 얻을, 환자, 동물, 포유류 또는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "증상"은 임의의 병적 현상 또는 환자가 경험한 또는 질환을 나타내는 구조, 기능 또는 감각이 정상에서 벗어나는 것을 지칭한다. 이와 대조적으로, "징후"는 질환의 객관적인 증거이다. 예를 들어, 코피는 징후이다. 이것은 환자, 의사, 간호사 및 다른 관찰자에게 명백하다.
"요법적" 치료는 이들 징후를 감소 또는 제거할 목적으로 병리의 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다.
화합물의 "치료적 유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하는데 충분한 화합물의 양이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는, 손상 또는 질환 관련 병태 또는 손상 또는 질환 관련 병태의 증상을 치료, 개선 또는 저해하는 것을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 질환, 손상 또는 질환 관련 병태 또는 손상 또는 질환 관련 병태의 증상이 예방되는 한편; 다른 실시형태는 손상 또는 질환 관련 병태 또는 손상 또는 질환 관련 병태의 증상의 예방적 치료를 제공한다.
화학적 정의
"알킬"은, 특정 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소기이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 C1-C6-알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 다른 실시형태는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예컨대, C1-C8-알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C2-알킬을 포함한다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "C0-Cn 알킬"은, 다른 기와 함께 사용되며, 예컨대, 다른 기, 이 경우에, C3-C7사이클로알킬을 나타내는 C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이 단일 공유 결합(C0)에 의해서 이를 치환하는 기에 결합되거나 또는 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 링커를 통해 부착된다.
"알켄일"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는, 사슬을 따라 임의의 안정적인 지점에서 일어날 수 있는 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기이다. 알켄일의 예는, 에텐일, 프로펜일, 1,3-부타다이엔일, 1-부텐일, 헥센일 및 펜텐일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알킨일"은, 특정된 수의 탄소 원자를 갖는, 사슬을 따른 임의의 안정적인 점에서 일어날 수 있는 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가진 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기이다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일 및 1-펜틴일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알카노일"은 카보닐 브리지(-C(=O)-)에 의해 이를 치환하는 기에 공유 결합된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 카보노일 산소는 치환된 기 내의 탄소 수에 포함된다. C2알카노일은 -C(=O)CH3이다.
"알콕시"는 산소 브리지(-O-)에 의해 이를 치환하는 기에 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 가진 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3- 펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3- 메틸펜톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알킬아미노"는 아미노 결합에 의해 이를 치환하는 기에 공유 결합된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알킬아미노기는, 아미노가 2차 아미노(알킬NH-)인 모노-알킬기, 또는 아미노가 3차 아미노(알킬1)(알킬2)N-인 다이-알킬기일 수 있다. 다이-알킬아미노의 알킬기는 동일 또는 상이하다.
"알킬에스터"는 에스터 결합에 의해 이를 치환하는 기에 공유 결합된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 에스터 결합은, 예컨대, 식 -OC(O)-알킬의 기 또는 식 -C(O)O-알킬의 기 중 어느 하나의 배향에 있을 수 있다.
"아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계를 나타낸다. 아릴기는 방향족 고리 또는 고리들에 단지 탄소를 함유한다. 아릴기는 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 전형적인 아릴기는, 1 내지 3개의 개별의, 융합된 또는 펜던트 고리 및 고리 구성원으로서 헤테로원자를 갖지 않는 6 내지 약 18개의 고리 원자를 함유한다. 표시된 바와 같은 경우, 이러한 아릴기는 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 더욱 치환될 수 있다. 그 예는 페닐, 나프틸, 바이-페닐, 테트라하이드로나프틸, 인단일 및 인덴일기를 포함한다.
"사이클로알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리기이다. 단환식 사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 약 8개의 탄소 고리 원자, 3 내지 7개의 고리 원자, 또는 3 내지 6(3, 4, 5 또는 6)개의 탄소 고리 원자를 갖는다. 사이클로알킬 치환체는 치환된 질소, 산소 또는 탄소 원자로부터 펜던트될 수 있거나, 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자는 스피로기로서 부착되는 사이클로알킬기를 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"브리지된 사이클로알킬"은, 단지 탄소 고리 원자를 함유하는 2개 이상의 고리를 갖고 탄소 고리 중 하나가 해당 탄소 고리 중에 2개의 "브리지헤드" 원자에 연결된 2 내지 3개의 미브리지된 탄소 원자 또는 1개의 탄소 원자의 "브리지"를 함유하는 사이클로알킬기이다. 브리지헤드 원자는 통상 비-인접 탄소 고리 원자이다. 브리지 사이클로알킬기의 예는, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 바이사이클로[3.3.1]노난일, 아다만탄일 및 바이사이클로[3.3.3]운데칸일기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은, 최대 허용 가능한 수의 할로겐 원자까지 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 알킬기 둘 다를 나타낸다. 할로알킬의 예는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"할로알콕시"는 산소 브리지(알코올 라디칼의 산소)를 통해서 부착된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 할로알킬기를 나타낸다.
"할로설파닐"은 최대 허용 가능한 수의 할로겐 원자까지 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 황이다.
"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 고리 또는 고리계이다. 융합된 고리는 헤테로원자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 헤테로아릴 고리계 내 헤테로원자의 총수는 4 이하이고 헤테로아릴 고리계 내 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하인 것이 바람직하다. 단환식 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서 이환식 헤테로아릴기는 9- 내지 10-원 헤테로아릴기, 즉, 1개의 5- 내지 7-원 방향족 고리가 제2 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 기이다. 헤테로아릴기의 방향족 고리 내의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 헤테로아릴기의 예는 옥사졸릴, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리미딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 퀴놀린일, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티엔일피라졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사다이아졸릴, 다이하이드로벤조다이옥신일, 퓨란일, 이미다졸릴, 인돌릴 및 아이소옥사졸릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 포화 환식기이다. 헤테로사이클로알킬의 예는 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 옥사졸리딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 티아졸리딘일 및 피롤리딘일을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 이의 무기 및 유기, 비독성, 산 또는 염기 부가염을 만듦으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유기(예컨대, 카복실)산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
이러한 반응은 전형적으로 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘 다의 혼합물 중에서 수행된다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대, 아민 또는 질소-함유 헤테로아릴 고리(예컨대, 피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린)의 무기 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대, 카복실산의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 및 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 통상의 비독성 산 염은 무기산, 예컨대, 염산, 하이드로브로민산, 황산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것; 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸말산, 석신산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 아세티온산, HO2C-(CH2)n-CO2H(여기서 n은 0 내지 4임) 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대, 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대, 알킬 아민, 다이알킬 아민, 트라이알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 다이(치환된 알킬) 아민, 트라이(치환된 알킬) 아민, 알켄일 아민, 다이알켄일 아민, 트라이알켄일 아민, 치환된 알켄일 아민, 다이(치환된 알켄일) 아민, 트라이(치환된 알켄일) 아민, 사이클로알킬 아민, 다이(사이클로알킬) 아민, 트라이(사이클로알킬) 아민, 치환된 사이클로알킬 아민, 이치환된 사이클로알킬 아민, 삼치환된 사이클로알킬 아민, 사이클로알켄일 아민, 다이(사이클로알켄일) 아민, 트라이(사이클로알켄일) 아민, 치환된 사이클로알켄일 아민, 이치환된 사이클로알켄일 아민, 삼치환된 사이클로알켄일 아민, 아릴 아민, 다이아릴 아민, 트라이아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 다이헤테로아릴 아민, 트라이헤테로아릴 아민, 복소환식 아민, 다이복소환식 아민, 트라이복소환식 아민, 혼합된 다이- 및 트라이-아민의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 아민 상의 치환체의 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 복소환식 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 아미노 질소와 함께 2 또는 3개의 치환체가 복소환식 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다. 적합한 아민의 예는, 단지 예로써, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, N알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, N에틸피페리딘 등을 포함한다. 또한, 다른 카복실산 유도체, 예를 들어, 카복스아마이드, 저급 알킬 카복스아마이드, 다이알킬 카복스아마이드 등을 비롯한 카복실산 아마이드가 본 개시내용의 실시에 유용할 것임이 이해되어야 한다.
추가의 적합한 염의 일람은, 예를 들어, 문헌[G. Steffen Paulekuhn, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 6665 및 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,　P. Heinrich Stahl and　Camille G. Wermuth,　Editors, Wiley-VCH, 2002]에서 찾을 수 있다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자의 정상의 원자가를 초과하지 않는 전제하에, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 치환체는 다른 치환체와 독립적으로 선택된다. "선택적으로 치환된"은 0 내지 최대 허용 가능한 수의 치환체가 존재하는 것을 의미한다. 치환체가 옥소(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 옥소기가 헤테로방향족 모이어티를 치환하는 경우, 얻어지는 분자는 때때로 채택할 수 있다. 예를 들어, 2- 또는 4-위치에서 옥소에 의해 치환된 피리딜기는 때때로 피리딘 또는 하이드록시피리딘으로서 기록될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정적인 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 야기할 경우에만 허용 가능하다. 안정적인 화합물 또는 안정적인 구조는 반응 혼합물 및 후속의 제형으로부터 유효한 치료제로의 단리를 존속시키기에 충분히 강인한 화합물을 암시하는 것을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 치환체는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어, 아미노알킬은 이 치환체의 코어 구조에의 부착점이 알킬 위치에 있는 것을 의미하고, 알킬아미노가 아미노기의 질소에 대한 결합인 부착점을 의미하는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 대시("-")는 치환체에 대한 부착점을 나타낸다. -C1-C4알킬(사이클로알킬)은 1 내지 4개의 탄소 알킬렌 링커에서 부착된다.
본 개시내용의 소정의 화합물은 1개 이상의 비대칭 원소, 예컨대, 입체발생 중심, 입체발생축 등, 예컨대, 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 2개 이상의 비대칭 원소를 가진 화합물에 대해서, 이들 화합물은 추가로 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 대해서, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 포괄되는 것이 이해되어야 한다. 이들 환경에서, 단일 거울상이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해, 또는 라세미체의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 라세미체의 분할은 또한, 예를 들어, 통상의 방법, 예컨대, 분할제의 존재하의 결정화, 예를 들어, 카이럴 HPLC 칼럼을 이용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z- 및 E-형태에서 일어날 수 있고, 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 개시내용에 포함된다.
본 개시내용은, 임의의 수소가 중수소로 대체된 화학식 A 및 화학식 I의 중수소화된 화합물을 포함한다. "중수소화된"은, 특정 위치에서의 수소가 중수소로 대체된 것을 의미한다. 하나의 위치가 중수소화된 화학식 I의 화합물의 임의의 샘플에서, 화학식 I의 화합물의 몇몇 개별적인 분자는 특정 위치에서 중수소보다는 오히려 수소를 가질 가능성이 있을 것이다. 그러나, 특정 위치에서 중수소를 갖는 샘플에서 화학식 I의 화합물의 분자의 퍼센트는, 자연에서 발생하는 것보다 훨씬 더 클 것이다. 중수소화된 위치에서의 중수소는 풍부하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "풍부한"은, 그 위치에서의 중수소 대 다른 수소종의 백분율을 지칭한다. 일례로서, 화학식 I의 화합물에서의 하나의 위치가 50% 중수소 풍부화도(즉, 농축도(enrichment))를 함유한다고 하는 것은, 특정 위치에서의 수소라기보다는 오히려 중수소 함량이 50%인 것을 의미한다. 명확을 기하기 위하여, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "풍부화된"은 자연 존재비보다 풍부한 백분율을 의미하는 것이 아님이 확인된다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 중수소화된 화합물은 임의의 중수소화된 위치에서 적어도 10% 중수소 풍부화도를 가질 것이다. 다른 실시형태에 있어서, 특정 중수소화된 위치 또는 위치들에서 적어도 50%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 중수소 풍부화도로 있을 것이다. "중수소화된 치환체"는 적어도 하나의 수소가 특정 퍼센트 풍부화도로 중수소로 대체된 치환체이다. "선택적으로 중수소화된"은, 그 위치에 수소가 있을 수 있고 그 위치에서의 중수소의 양이 단지 중수소의 천연 유래 수준이거나, 그 위치가 천연 유래 중수소 수준보다 많은 중수소로 풍부화된 것을 의미한다.
화합물이 각종 호변이성질체 형태로 존재할 경우, 본 개시내용은 특정 호변이성질체들 중 어느 하나로 제한되지 않고, 오히려 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 두 혼합물 및 별도의 개별 호변이성질체가 포함된다. 예를 들어,
Figure pct00002
는 또한
Figure pct00003
를 포함한다.
화학적 설명
본 개시내용은 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
화학식 I 또는 화학식 I-A, I-B, I-C, 또는 I-D 중 어느 하나에서 변수, 예컨대, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 또는 Z는 "발명의 내용" 부문에 제시된 정의 중 어느 하나를 가질 수 있거나, 또는 이하에 제시된 값들 중 임의의 것을 가질 수 있다.
화학식 I은 또한 하위 화학식(예컨대, 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D)을 포함하되, 여기서 변수는 이하의 정의 중 임의의 것을 갖는다. 이하의 변수 정의의 임의의 것은 안정적인 화합물이 얻어지는 한 조합될 수 있다.
Z는 존재하지 않을 수 있고, X1과 X2는 둘 다 질소일 수 있다.
Z는 존재하지 않을 수 있고, X1과 X2 중 하나는 질소일 수 있는 한편, 다른 하나는 탄소이다.
R 1 변수
R1은 이하의 정의를 가질 수 있다:
(i) R1은 수소 또는 비치환된 C1-C6알킬이다.
(ii) R1은 수소이다.
R 2 변수
R2는 이하의 정의를 가질 수 있다:
(i) R2는 C1-C12알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이고; 각각의 C0-C4알킬, C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C0-C4알킬, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환된다.
(ii) R2는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C8-C12알킬이다.
(iii) R2는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), -C0-C4알킬(단환식 또는 이환식 헤테로아릴), 또는 -C0-C4알킬(4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)이되, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 C0-C4알킬에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C0-C4알킬, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환된다.
(iv) R2는 -C0-C4알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬) 또는 -C0-C4알킬(아릴)이되, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; C0-C4알킬에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C0-C4알킬은 R13으로 선택적으로 치환된다.
(v) R2는, R11로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C0-C2알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬)이다.
(vi) R2는 아다만탄-1-일 또는 -CH2(아다만탄-1-일)이되, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 또는 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로 치환된다.
(vii) R2는 -C0-C4알킬(페닐), 나프틸, 벤조[d][1,3]다이옥솔릴, 또는 플루오렌일이되, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; C0-C4알킬에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10-, -S(O)nNR10, -NR10S(O)n-, -NR10C(O)NR10 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C0-C4알킬은 R13으로 선택적으로 치환된다.
(viii) R2는, R11로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐이다.
(ix) R2는, 할로겐, 하이드록실, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 페닐이다.
(x) R2는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 할로설파닐 및 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 및 C2-C8알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐이고, R11의 정의에 있어서, 각각의 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 및 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)O-, -OC(O) 또는 -S(O)n-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환된다.
(xi) R2는, R11 및 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C0-C4알킬(페닐)이고; C0-C4알킬에서 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10-, 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 C0-C4알킬은 R13으로 선택적으로 치환되고,
R12는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(페닐), -O-C0-C4알킬(페닐), -C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴), -O-C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴)로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
(xii) R2는 1개의 치환체 R12로 치환되는 페닐이고; R12는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐이다.
R 3 변수
R3은 이하의 정의를 가질 수 있다:
(i) R3은 수소이다.
(ii) R3은 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이고,
(iii) C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일에서 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, C(O)O-, -OC(O) 또는 -S(O)n-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환된다.
(iv) R3은 C1-C6알킬이다.
(v) R3은 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
(vi) R3은, 1개 이상의 독립적으로 선택된 R11 치환체로 선택적으로 치환되는, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -C0-C4알킬(아릴)이다.
R 4 및 R 5 변수
R4 및 R5는 이하의 정의 중 어느 하나를 가질 수 있다:
(i) R4와 R5는 둘 다 수소이다.
(ii) R4와 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 화학식 I(또는 화학식 I-A, I-B, I-C, 또는 I-D)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 여기서 변수는 이하의 정의를 갖는다.
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
R2는 C8-C12 알킬이거나; 또는 R2는, 할로겐, 하이드록실, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 페닐이거나,
R2는 1개의 치환체 R12로 치환되는 페닐이고; 여기서 R12는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐이다.
R3은 H 또는 C1-C6알킬이다.
R4와 R5는 둘 다 수소이거나 또는 R4와 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택된다.
본 실시형태에 있어서, X1과 X2는 둘 다 N이고 Z는 존재하지 않는 것이 바람직하다.
본 개시내용의 화학식의 화합물을 제조하는 방법 또는 본 개시내용의 화학식 I 또는 다른 화학식의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하는 방법은 추가의 실시형태로서 제공된다. 화학식 I 또는 다른 화학식의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체는 또한 본 개시내용의 추가의 실시형태로서 제공된다.
약제학적 조성물
본 개시내용은, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 본 개시내용의 1종 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 약제학적 조성물로서 투여된다.
투여 경로는 투여 중인 화합물의 유형에 따라서 달라질 수 있다. 일 양상에서, 화합물은 경구, 국소, 직장, 근육내, 점막내, 비강내, 흡입, 안구 및 정맥내와 같은 경로를 통해서 투여된다.
본 개시내용은 즉시 방출 제형으로서 또는 제어-방출 제형으로서 화학식 I의 화합물의 투여를 더 제공한다.
투여 중인 활성 화합물(들)의 투여량은 치료 중인 병태, 특정 화합물 및 기타 임상적 인자, 예컨대, 치료 중인 대상체의 연령, 성별, 체중 및 건강, 화합물(들)의 투여 경로, 및 투여 중인 조성물의 유형(정제, 겔 캡, 캡슐, 용액, 현탁액, 흡입기, 에어로졸, 엘릭시르, 로젠지, 주사, 패치, 연고, 크림 등)에 따라 좌우될 것이다. 본 개시내용은 인간 용도와 수의과 용도 둘 다에 적용되는 것이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화학식 중 임의의 것의 화합물을 제조하는 방법 또는 본 개시내용의 화학식 중 임의의 것의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하는 방법이 추가의 실시형태로서 제공된다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체가 또한 본 개시내용의 추가의 실시형태로서 제공된다.
본 개시내용의 화학식 중 임의의 것의 화합물을 제조하는 방법이 본 개시내용의 추가의 실시형태로서 제공되고, 이하의 절차에 의해 예시되며, 여기서 일반적 라디칼의 의미는 달리 단서를 달지 않는 한 위에서 부여된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 비활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 환자의 식사의 음식과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합되어 삼킬 수 있는 정제, 협측 정제, 구내정(troch), 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 물론 조성물 및 제제의 백분율은 변할 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태(unit dosage form)의 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 용량 수준이 얻어지도록 된다.
정제, 구내정, 환제, 캡슐 등은 또한 다음을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 및 김미제, 예컨대, 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 착향료, 예컨대, 페퍼민트, 동록유 또는 체리향이 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 이것은 상기 유형의 물질에 부가해서, 액체 담체, 예컨대, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 각종 기타 물질은 코팅으로서 또는 다르게는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변경하도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스를, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤을, 염료 및 착향료, 예컨대, 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용 가능해야 하고, 실질적으로 이용되는 양에 있어서 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 디바이스에 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액이 물로 제조될 수 있고, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물로 그리고 오일로 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여 형태는 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이는 선택적으로 리포솜에 캡슐화된, 멸균 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제제로 개작된다. 모든 경우에, 궁극적인 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에 멸균, 유동성 및 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대, 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴의 조성물에 의해 일어날 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은 필요에 따라서 위에서 열거된 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 활성 성분을 혼입시키고 나서, 여과 살균에 의해 제조된다. 멸균 주사 가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동-건조 기술이며, 이는 이전의 멸균-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분 + 활성 성분의 분말을 수득한다.
국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은, 순수한 형태로, 즉, 이것이 액체인 경우 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용 가능한 담체와 함께, 조성물 또는 제형으로서 피부에 이를 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분된(finely divided) 고체, 예컨대, 탤크, 점토, 미정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하되, 여기에 본 발명의 화합물이, 선택적으로 비독성 계면활성제의 도움으로, 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 애주번트(adjuvant), 예컨대, 방향제 및 추가의 항균제가 주어진 용도를 위하여 특성을 최적화시키기 위하여 첨가될 수 있다. 얻어지는 액체 조성물은 흡수제 패드로부터 적용될 수 있거나, 붕대 및 기타 드레싱에 함침되는데 사용될 수 있거나, 또는 펌프-형 또는 에어로졸 스프레이어를 이용해서 이환된 부위에 분무될 수 있다. 증점제, 예컨대, 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스터, 지방 알코올, 변형된 셀룰로스 또는 변형된 미네랄 물질이, 또한 사용자의 피부에 직접 적용하기 위하여, 확산 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하도록 액체 담체와 함께 이용될 수 있다.
피부에 화학식 I의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, Jacquet 등(미국 특허 제4,608,392호), Geria(미국 특허 제4,992,478호), Smith 등(미국 특허 제4,559,157호) 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호)을 참조한다. 본 개시내용의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 이들의 시험관내 활성도 및 생체내 활성도를 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에게 마우스 및 기타 동물에서 유효한 투여량의 외삽을 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조.
일반적으로, 액체 조성물, 예컨대, 로션 중의 본 개시내용의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 wt-%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 wt-%일 것이다. 겔 또는 분말과 같은 반-고체 또는 고체 조성물 중의 농도는 약 0.1 내지 5 wt-%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 wt-%일 것이다. 치료에 사용하기 위하여 요구되는 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염에 따라서 뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 속성 및 환자의 연령과 상태에 따라서 달라질 것이고, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다.
예를 들어, 인간에 대한 경구 투여와 관련된 하나의 실시형태에 있어서, 대략 0.1 내지 300 ㎎/㎏/일, 또는 대략 0.5 내지 50 ㎎/㎏/일, 또는 대략 1 내지 10 ㎎/㎏/일의 투여량은, 일반적으로 충분하지만, 대상체의 치료 중인 장애, 치료 길이, 연령, 성별, 중량 및/또는 건강과 같은 것에 따라서 좌우될 것이다. 일 양상에서, 단위 용량이 사용된다. 일 양상에서, 단위 용량은 주사기로 공급된다. 약물의 조합은 사용 중인 모든 약물을 함유하는 제형으로 투여될 수 있거나, 또는 약물은 개별적으로 투여될 수 있다. 몇몇 경우에, 다회 용량/투여 시간이 요구될 것이거나 또는 유용할 것으로 예상된다. 또한, 몇몇 치료 요법에 대해서, 적어도 2종의 화합물이 사용될 것이다. 일 양상에서, 적어도 3종의 화합물이 투여될 것이다. 본 개시내용은 치료 시간의 길이의 변경을 더 제공한다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏, 예컨대, 약 10 내지 약 75 ㎎/㎏ 체중/일, 예컨대, 3 내지 약 50 ㎎/수용자의 킬로그램 체중/일의 범위, 바람직하게는 6 내지 90 ㎎/㎏/일의 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 60 ㎎/㎏/일의 범위일 것이다.
화합물은, 예를 들어, 5 내지 1000㎎, 편리하게 10 내지 750㎎, 가장 편리하게 50 내지 500㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 투여된다.
이상적으로는, 활성 성분이 순환에 들어갈 필요가 있고 혈액을 통해서 전달될 경우, 활성 성분은, 일 실시형태에 있어서, 약 0.5 내지 약 75μM, 바람직하게는, 약 1 내지 50μM, 가장 바람직하게는, 약 2 내지 약 30μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여되어야 한다. 이것은, 예를 들어, 선택적으로 염수에, 0.05 내지 5% 용액의 활성 성분의 정맥내 주사에 의해 달성될 수 있거나, 또는 약 1 내지 100㎎의 활성 성분을 함유하는 볼루스로서 경구 투여될 수 있다. 바람직한 혈액 수준은 약 0.01 내지 5.0 ㎎/㎏/hr를 제공하도록 연속 주입에 의해 또는 약 0.4 내지 15 ㎎/㎏의 활성 성분(들)을 함유하는 간헐적 주입에 의해 유지될 수 있다.
목적하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여된 분할된 용량으로서, 예를 들어, 하루당 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는, 예컨대, 다수의 개별적으로 느슨하게 이격된 투여로; 예컨대, 취입기로부터의 다수의 흡입으로 또는 눈에 복수회의 점적액의 적용에 의해 더욱 분할될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 추가의 치료적 첨가제를 단독으로 또는 (예컨대, 2, 3, 또는 4가지 추가의 첨가제를) 조합하여 더 포함할 수 있다. 추가의 첨가제의 예는 (a) 항균제, (b) 스테로이드(예컨대, 하이드로코르티손, 트라이암시놀론); (c) 통증 약물(예컨대, 아스피린, NSAID, 및 국부 마취제); (d) 항염증제; 및 (e) 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 신체에서 효소에 의해 소화되는, 콜라겐, 글리고사미노글리칸 및 히알루론산과 같은 비-합성 기질 단백질은 전달에 유용하고(미국 특허 제4,394,320호; 제4,472,840호; 제5,366,509호; 제5,606,019호; 제5,645,591호; 및 제5,683,459호), 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합하다. 기타 이식 가능한 매체 및 디바이스는 생체내에서 본 개시내용의 화합물의 전달에 사용될 수 있다. 이들은, 스펀지, 예컨대, Integra사로부터의 것, 피브린 겔, 폴리락트산 글리콜산 공중합체(PLAGA)의 소결된 미소구체로 형성된 스캐폴드 및 천연 콜라겐으로 형성된 나노섬유뿐만 아니라, 기타 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물은 성장 인자, 영양소 인자, 약제, 칼슘-함유 화합물, 항염증제, 항균제, 또는 골 또는 조직 성장, 안정성 및 리모델링을 더 신속하게 하거나 용이하게 할 수 있는 임의의 다른 물질과 더 조합될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 무기 충전제 또는 입자와 조합될 수 있다. 예를 들어, 이식 가능한 그라프트에 사용하기 위하여, 무기 충전제 또는 입자는 하이드록시아스파타이트, 삼인산칼슘, 세라믹 유리, 비정질 인산칼슘, 다공성 세라믹 입자 또는 분말, 메시 티타늄 또는 티타늄 합금, 또는 입상체 티타늄 또는 티타늄 합금으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 다른 항균제는, 이소니아지드(isoniazid), 에탐부톨(ethambutol), 피라진아마이드, 스트렙토마이신, 클로파지민(clofazimine), 리파부틴(rifabutin), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 오플록사신(ofloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 리팜핀(rifampin), 아지트로마이신, 클라리트로마이신(clarithromycin), 답손(dapsone), 테트라사이클린, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 독시사이클린, 암피실린, 암포테리신 B, 케토코나졸, 플루코나졸, 피리메타민, 설파다이아진, 클리다마이신, 리노마이신, 펜타미딘, 아토바쿠온(atovaquone), 파로모마이신, 디클라라자릴(diclarazaril), 아시클로버(acyclovir), 트라이플루오로유리딘, 포스카르네트(foscarnet), 페니실린, 젠타마이신, 간시클로비르(ganciclovir), 이트라코나졸, 미코나졸, Zn-피리티온, 및 은염, 예컨대, 염화물, 브로민화물, 요오드화물 및 과요오드산염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 우선 마이크로캡슐, 미소구체, 마이크로입자, 마이크로파이버, 강화섬유 등에 캡슐화되어 혼합 및 제어, 연장, 지연 및/또는 지속 방출 및 기타 제제 또는 약물과의 조합을 달성하기 용이하게 할 수 있다. 생물학적 활성제를 캡슐화하는 것은 또한 본 개시내용의 복합제의 형성 동안 분해에 대해서 제제를 보호할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 본 개시내용의 조성물이 세포 리모델링에 기인하는 시간 척도에 좌우되는 생흡수로 인해 대상체에게 이식될 경우 대상체에게 조절 가능하게 방출된다. 일 양상에서, 조성물은 조직에 불연속 영역을 대체하는데 사용될 수 있다. 불연속성은 외상, 질환, 장애 또는 병태, 수술, 손상 등의 결과일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "설명 자료"는 지정된 용도를 위하여 본 개시내용의 조성물의 유용성을 전달하는데 사용될 수 있는 간행물, 기록, 도면 또는 기타 표현 매체를 포함한다. 본 개시내용의 키트의 설명 자료는, 예를 들어, 조성물을 수용하는 용기에 부착될 수 있거나, 또는 조성물을 수용하는 용기와 함께 출하될 수 있다. 대안적으로, 설명 자료는 해당 설명 자료 및 조성물이 수용자에 의해 협력해서 사용될 수 있게 할 의도로 용기와는 별도로 출하될 수도 있다.
본 개시내용의 방법은 본 개시내용에서 확인된 화합물 및 상기 화합물 또는 해당 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 설명하는 설명 자료를 포함하는 키트를 포함한다. 이것은 당업자에게 공지된 키트, 예컨대, 대상체에게 화합물을 투여하기 전에 본 개시내용의 조성물을 용해 또는 현탁시키는데 적합한 (바람직하게는 멸균) 용매를 포함하는 키트의 다른 실시형태를 포함하도록 해석되어야 한다.
본 개시내용에 따라서, 위에서 기재된 바와 같이 또는 이하의 실시예에 논의된 바와 같이, 당업자에게 공지된 통상의 화학물질, 세포, 조직화학, 생화학, 분자 생물학, 미생물학 및 생체내 기술을 이용할 수 있다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다.
추가의 설명 없이, 당업자가, 선행하는 기술 및 이하의 예시적인 예를 이용해서, 본 개시내용의 화합물을 제조하고 이용할 수 있는 것으로 여겨진다.
치료 방법
미토콘드리아는 세포 대사를 조절하고, 비만, 암, 당뇨병, 신경퇴행 및 심장질환을 비롯한 가장 만연된 인간 질환 중 몇몇의 발병에서 중요한 역할을 한다. 본 개시내용의 화합물은, 이들 질환 및 장애 및 본 명세서에 기재된 기타의 것들뿐만 아니라 미토콘드리아 언커플러가 유용한 기타의 것들을 치료 및 예방하는데 유용하다.
많은 항-당뇨병약, 예컨대, 인슐린-감작제는 영양소 과부하 조직 내로 글루코스를 효과적으로 '푸싱'(push)함으로써 혈액으로부터 글루코스 청소율(glucose clearance)을 촉진시키지만; 그러나, 이 접근법과 대조적으로, 본 발명자들의 전략은 세포 영양소 저장소를 저감시키는 것을 목표로 하므로 조직이 순환으로부터 글루코스를 '풀링'(pull)할 것이다. 본 발명의 방법은 혈당증 및 인슐린 감작성을 향상시키기 위하여 세포 영양소 저장소를 또한 저감시키는 운동 및 칼로리 제약 개입 후에 모델링된다. 원리 검증은 미토콘드리아 언커플러 2,4-다이나이트로페놀(DNP)로 처리된 인간에서 검증된다. DNP는 인간에서 지방과다를 감소시키고 대사를 개선시키지만; 그러나, 이것은 또한 매우 좁은 치료창을 가지며 1938년에 FDA 승인으로부터 제외되었다. 티로이드 호르몬의 작용제 및 11-β 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1형의 저해제를 비롯한 기타 항-당뇨병약은 이들 화합물의 예방 효과의 일부를 매개할 수 있는 증가된 에너지 소비의 비표적 효과를 갖는다. 그럼에도 불구하고, 증가된 에너지 소비를 위하여 특이적으로 표적화된 약물은 없다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 미토콘드리아 기능에서의 결함과 연관되거나 또는 언커플링제로서 작용하는 약물 또는 제제로 치료될 수 있는 질환, 장애 및 병태를 치료하는데 유용하다. 방법은, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 제1 치료제로서 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 미토콘드리아 언커플러를 이용하여 전자 사슬에 전자를 공여하는 일 없이 산소 소비의 증가, 세포 반응성 산소종의 감소, 미토콘드리아 내막의 탈분극화 및 산소 소비율의 증가를 위한 조성물 및 방법을 제공하되, 해당 방법은 세포 또는 미토콘드리아를 적어도 1종의 본 개시내용의 화합물 및 선택적으로 추가의 치료제를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 미토콘드리아 언커플링제가 고지방 및 고당 서구식 식이(high fat and high sugar Western diet)가 공급된 마우스에서 체지방 질량 증가를 예방하고 역전시키는 것 둘 다를 행하는 것이 본 명세서에 개시되어 있다. 체지방을 제외하고, 미토콘드리아 언커플링제는 인슐린 수준을 감소시켜, 고인슐린혈증을 바로잡고, 내당능을 향상시키고, 다이어트-유도 내당능을 예방하기 때문에 중요하다. 또한 본 명세서에는, 미토콘드리아 언커플링제의 투여가 다이어트-유도 인슐린 저항성을 비롯한 인슐린 저항을 역전시키고 인슐린 감작 지수를 회복시키는 것이 개시되어 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 당뇨병을 예방 및 치료하는데 유용하다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 지방간을 감소시키므로 지방간 질환에 대한 치료를 제공하는 것이 개시되어 있다. 본 명세서에는 본 개시내용의 화합물이 식품 섭취를 변경하는 일 없이 체중 증가를 방지할 수 있고 다이어트-유도 지방 축적을 방지할 수 있는 것이 개시되어 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 다이어트-유도 체중 또는 지방 이득을 역전시키는데 유용하고 다이어트-유도 지방 이득 및 지방간을 역전시킬 수 있다.
호흡 동안 발생된 반응성 산소종은 시간 경과에 따라서 생물학적 손상에 기여하여, 돌연변이 및 기타 생물학적 변화를 초래하여, 암, 노화 및 수명 감소로 이어진다. 미토콘드리아 언커플링은 반응성 산소종의 생산을 감소시키고, 암의 위험을 잠재적으로 낮추고, 노화의 효과를 감소시키고, 수명을 증가시킨다. 미토콘드리아 언커플러는 암 대사의 많은 양상을 역전시키거나 이를 간섭하므로, 넓은 범위의 암 유형에 효과적이다. 예를 들어, 미토콘드리아 언커플러는 소정의 유방암 및 난소암, Ras 돌연변이암(https://www.cell.com/molecular-cell/pdf/S1097-2765(15)00004-0.pdf),　및/또는 베타-카테닌 돌연변이암(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28107588)과 같은 손상된 p53 발현 또는 활성도를 가진 암(https://www.nature.com/articles/s41467-018-05805-1)의 치료에 효과적이다. 미토콘드리아 언커플러는, 부신피질암종 (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2016/02/12/1078-0432.CCR-15-2256.full.pdf) 흑색종 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5833689/), 원발성 결장암 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6056247/) 및 간을 비롯한 원격 기관으로의 전이(https://www.nature.com/articles/s41419-017-0092-6)를 치료하는 것이 입증되어 있다.
본 개시내용의 화합물은, 이하의 특성 또는 활성도 중 적어도 하나를 발휘할 수 있다: 에너지 소비 작용제, 미토콘드리아 언커플러, 항산화제는 산소 소비를 증가시키고, 미토콘드리아 내막을 탈분극시키고, 단리된 미토콘드리아에서 호흡을 자극시키고, 전자 수송 사슬에 전자를 공여하는 일없이 산소 소비를 증가 또는 자극시키고, 원형질막에서 프로노포어 활성도를 결여하고, 재관류-유도 미토콘드리아 산화 스트레스를 감소시키고, 세포 반응성 산소종을 감소시키고, 내당능을 향상시키고, 고지방 유도 내당능으로부터의 예방을 제공하고, ATP의 고갈 없이 AMPK를 활성화시키고, 인슐린 저항성을 예방, 역전 또는 치료하고, 고인슐린혈증을 예방, 역전 또는 치료하고, 고지혈증을 예방, 역전 또는 치료하고, 혈중 지질 프로파일을 향상시키고, 여윈 상태를 향상시키고, 인슐린 감작성을 향상시키고, 허혈성-재관류 손상으로부터 예방하고, 기타 미토콘드리아 저해제보다 덜 독성이다. 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 이들 특성 중 2개 이상을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 이들 특성 중 3가지 이상을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 이들 특성 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12가지 또는 그 이상을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 이들 특성 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지를 갖는다.
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 대상체의 연령, 성별, 건강 및 체중뿐만 아니라, 치료 또는 예방될 특정 질환, 장애 또는 병태에 따라서 각종 시기, 투여량 및 1회 초과로 대상체에게 투여될 수 있다. 일 양상에서, 화합물은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중의 범위의 투여량으로 투여된다. 다른 양상에 있어서, 화합물은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중 또는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏ 체중 범위의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양상에 있어서, 화합물은 약 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중의 범위의 투여량으로 투여된다. 일 양상에서, 약 3.0 ㎎/㎏이 투여된다. 다른 양상에 있어서, 약 5.0 ㎎/㎏이 투여된다. 일 양상에서, 용량은 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 및 500 ㎎/㎏ 체중뿐만 아니라, 나열된 숫자의 범위 내의 분율, 소수 및 정수로부터 선택된다. 다른 양상에 있어서, 화합물은 약 10 ㎎/단위 용량 내지 약 500 ㎎/단위 용량의 범위의 단위 용량으로서 투여된다.
일 양상에서, 화합물은 대상체에게 1회 초과로 투여된다. 일 양상에서, 화합물은 원형질막에서 프로노포어 활성도를 결여하는 미토콘드리아 프로노포어 언커플러이다.
일 양상에서 본 개시내용은 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화합물 화학식 I 또는 이의 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 미토콘드리아 기능의 결함과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 비만, 허혈성 재관류 손상, 고인슐린혈증, 고지혈증, 혈당증, 내당능, 인슐린 감작성, 지방과다, 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병, 암, 신경퇴행, 심장질환, 신장질환, 심부전, 파킨슨병, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 노화, 및 증가된 에너지 소비로부터 유익을 얻는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양상에서, 화합물은 미토콘드리아 언커플러이다.
일 양상에서, 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태는 비만, 제II형 당뇨병, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 다발성 경화증, 암, 헌팅턴병, 알츠하이머 치매, 파킨슨병, 허혈성 재관류 손상, 심부전, 비알코올성 지방간 질환(NALFD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
본 개시내용은 또한 수명을 증가시키는 방법을 포함하되, 해당 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을, 인간 또는 비-인간 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 수명을 증가시키는 것은, 연령-관련 질환의 개시, 또는 신경퇴행성 질환, 연령 관련 인지력 감퇴, 또는 운동뉴런 반응의 연령-관련 감소를 비롯한, 연령 관련 변화를 지연시키는 것에 의한 노화의 지연을 통하는 것일 수 있다. 본 개시내용은 노화 관련 질환의 개시를 지연시킴으로써 수명을 증가시키는 방법을 포함하되, 해당 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을, 인간 또는 비-인간 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 환자에서 글루코스 항상성 또는 인슐린 작용을 조절하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 환자의 고지혈증, 혈당증, 내당능, 인슐린 감작성, 지방과다, 인슐린 저항성, 비만 또는 당뇨병을 치료하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
당업자라면 모든 입체형태는 유효하거나 또는 본 명세서에 개시된 교시내용에 기초하여 속의 다른 화합물만큼 유효할 필요는 없는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용은 이제 이하의 실시예 및 실시형태를 참조하여 기재된다. 추가의 설명 없이, 당업자라면, 선행하는 설명 및 이하의 예시적인 실시예를 이용해서, 본 개시내용을 제조하고 이용하고, 청구된 방법을 실시할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서 이하의 작업예는, 본 개시내용의 바람직한 실시형태를 단지 예시하고 구체적으로 언급할 목적으로 제공되고, 본 개시내용의 나머지를 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 따라서, 실시예는 본 명세서에서 제공된 교시내용의 결과로서 명백하게 되는 모든 변형을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
일반적 방법
이하의 출발 물질 및 일반 절차가 후술하는 합성예에서 사용된다.
모든 합성예에서 실온(rt)은 약 21℃이다.
NMR 용매 기준품: (CD3)2CO (2.05/29.84 ppm); (CD3)2SO (2.50/39.52 ppm).
NMR 약어: aq. = 수성, app = 겉보기(apparent), br = 브로드, s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항. *는 회전이성질체를 의미한다.
피라진 유사체
일반 절차 3-A.
무수 THF(25㎖)에 수소화나트륨(1.5 equiv., 60 퍼센트 분산액)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 무수 THF(15㎖) 중 벤질 알코올(1.0 equiv.)을 1분에 걸쳐서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. THF(10㎖) 중 2,3-다이클로로피라진(1.0 equiv.)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고(TLC 모니터링), 이 반응물은 아이소프로판올로 서서히 반응 중지시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 실리카 크로마토그래피(2.5% 에틸 아세테이트:헥산)를 통해서 정제시켰다.
일반 절차 3-B.
밀봉된 바이알에 Pd2dba3(45.8㎎, 10 ㏖ 퍼센트), Xantphos(67.21㎎, 10 ㏖ 퍼센트), 2-(벤질옥시)-3-클로로피라진(1.162 m㏖) 및 K2CO3(2.323 m㏖)를 주입하였다. 이어서, 플라스크를 배기하고, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 탈산소화된 무수 다이옥산(4㎖)을 필요한 아닐린(1.278 m㏖)과 함께 격막을 통해서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각되게 두었다. 냉각 후, 고체 물질을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올(4㎖)을 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 질소 가스로 5분 동안 플러싱(flush)하였다. Pd/C 10%(62㎎)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 풍선하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 세척한 셀라이트 플러그를 통해서 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 40%-55%)를 통해 정제시켜 목적하는 생성물(109㎎, 37%)을 제공하였다.
일반 절차 3-C.
건조 다이클로로메탄(2㎖) 중 3-아미노-6-브로모피라진-2-올(3-20)(100㎎, 0.31 m㏖), 4-다이메틸아미노피리딘(4㎎, 0.03 m㏖) 및 트라이에틸아민(47㎎, 0.47 m㏖)의 혼합물에 시린지를 통해서 건조 DCM(1㎖) 중 o-플루오로벤조일 클로라이드(60㎎, 0.38 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1 equiv.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시키고, THF에 용해시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
실시예 1. 2-(벤질옥시)-3-클로로피라진(3-1)의 합성
Figure pct00005
화합물 3-1은 일반 절차 3-A에 의해 합성하여 3-1을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이것은 백색 고체로 결정화된다. (87% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 5.48 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 139.14, 138.16, 135.95, 135.68, 135.18, 128.69, 128.35, 127.98, 69.00.
실시예 2. 3-(도데실아미노)피라진-2-올(3-2)의 합성
Figure pct00006
화합물 3-2는 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-2를 갈색 고체로서 수득하였다. (20% 수율). HRMS (ESI+): C16H30N3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 280.2383 실측치: 280.2385
실시예 3. 3-((4-데실페닐)아미노)피라진-2-올(3-3)의 합성
Figure pct00007
화합물 3-3은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-3을 회백색 고체로서 수득하였다. (33% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 12.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로폼-d) δ 153.11, 148.87, 138.02, 136.53, 129.03, 123.44, 119.37, 114.03, 35.53, 32.04, 31.73, 29.77, 29.76, 29.67, 29.48, 29.42, 22.83, 14.27. HRMS (ESI+): C20H30N3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 328.2383 실측치: 328.2383.
실시예 4. 3-((퍼플루오로페닐)아미노)피라진-2-올(3-4)의 합성
Figure pct00008
화합물 3-4는 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-4를 황색 고체로서 수득하였다. (29% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -145.72 - -146.43 (m), -161.22 (t, J = 21.1 Hz), -166.08 (dd, J = 21.1, 16.4 Hz). HRMS (ESI+): C10H5F5N3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 278.0347 실측치: 278.0335.
실시예 5. 3-((2-플루오로페닐)아미노)피라진-2-올(3-5)의 합성
Figure pct00009
화합물 3-5는 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-5를 회백색 고체로서 수득하였다. (32% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -134.06 - -134.15 (m, 1F). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d 6) δ 153.35 (d, J = 241.9 Hz), 149.73, 139.10, 136.51, 125.34 (d, J = 3.9 Hz), 123.36 (d, J = 7.7 Hz), 121.50, 120.70 (d, J = 1.6 Hz), 116.91, 115.37 (d, J = 19.1 Hz). HRMS (ESI+): C10H9FN3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 206.0724 실측치: 206.0716
실시예 6. 3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)피라진-2-올(3-6)의 합성
Figure pct00010
화합물 3-6은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-6을 회백색 고체로서 수득하였다. (12% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -58.87 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d 6) δ 152.40, 150.03, 144.26 (q, J = 2.1 Hz), 121.55 (q, J = 255Hz), 121.50, 116.60. HRMS (ESI+): C11H9F3N3O2+ [M+H]+에 대한 계산치: 272.0641 실측치: 272.0627.
실시예 7. 3-((3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피라진-2-올(3-7)의 합성
Figure pct00011
화합물 3-7은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-7을 회황색 고체로서 수득하였다. (36% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -63.53. 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d 6) δ 152.16, 150.03, 142.83, 132.33 (q, J = 33.2 Hz), 125.94 (q, J = 272.3 Hz), 121.06, 119.87 - 119.11 (m), 117.92, 115.54 - 115.05 (m). HRMS (ESI+): C12H8F6N3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 324.0566 실측치: 324.0556.
실시예 8. 3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피라진-2-올(3-8)의 합성
Figure pct00012
화합물 3-8은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-8을 회백색 고체로서 수득하였다. (37% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 6.98 (d, J =4.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -62.14 (s, 3F). HRMS (ESI+): C11H9F3N3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 256.0692 실측치: 256.0698
실시예 9. 3-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피라진-2-올(3-9)의 합성
Figure pct00013
화합물 3-9는 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-9를 갈색 고체로서 수득하였다. (35% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 - 8.39 (m, 1H), 8.31 - 8.15 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -63.13 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d 6) δ 152.36 (d, J = 2.7 Hz), 150.10, 141.70, 131.24 (d, J = 31.6 Hz), 130.33, 125.40 (d, J = 271.3 Hz), 123.21 (d, J = 1.5 Hz), 121.42, 119.14 (q, J = 4.2 Hz), 116.98, 115.93 (q, J = 3.9 Hz); HRMS (ESI+): C11H9F3N3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 256.0692 실측치: 256.0687.
실시예 10. 3-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)피라진-2-올(3-10)의 합성
Figure pct00014
화합물 3-10은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-10을 회갈색 고체로서 수득하였다. (30% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). HRMS (ESI+): C17H16N3O2+ [M+H]+에 대한 계산치: 294.1237 실측치: 294.1236
실시예 11. 3-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)피라진-2-올(3-11)의 합성
Figure pct00015
화합물 3-11은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-11을 회갈색 고체로서 수득하였다. (16% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.18 - 7.91 (m, 2H), 7.79 - 7.59 (m, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -116.47 (tt, J = 8.9, 5.4 Hz, 1F). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 162.70, 160.28, 150.19 (d, J = 252.5 Hz), 139.43, 136.44 (d, J = 3.0 Hz), 132.52, 128.04 (d, J = 8.0 Hz), 126.60, 120.51, 119.49, 115.63 (d, J = 21.9 Hz). HRMS (ESI+): C16H13FN3O+ [M+H]+에 대한 계산치: 282.1037 실측치: 282.1037.
실시예 12. 3-(벤질옥시)-2-클로로피리딘(3-12)의 합성
Figure pct00016
NaH(0.37g, 9.26 m㏖ 60% 분산액)를 0℃에서 건조 DMF(20㎖) 중 2-클로로피리딘-3-올(1.00g, 7.72 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이 혼합물에 벤질 브로마이드(1.10㎖, 9.26 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-(벤질옥시)-2-클로로피리딘 3-12를 회색 고체로서 제공하였다. (83% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.15 (s, 2H).
실시예 13. 2-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-올(3-13)의 합성
Figure pct00017
화합물 3-13은 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-13을 회색 고체로서 수득하였다. (62% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 1H).19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -61.81 (s, 3F). 13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ 146.45, 146.06, 141.11, 138.39, 126.54 (q, J = 3.8 Hz), 125.94 (q, J = 270.0 Hz), 121.98 (q, J = 32.2 Hz), 120.36, 118.40, 116.50. HRMS (ESI+): (C12H10F3N2O)+에 대한 계산치: 255.0740 실측치: 255.0775.
실시예 14. 2-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-올(3-14)의 합성
Figure pct00018
화합물 3-14는 일반 절차 3-B에 의해 합성하여 3-14를 회색 고체로서 수득하였다. (59% 수율). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -63.05 (s, 3F). HRMS (ESI-): (C12H8F3N2O-) [M-H]-에 대한 계산치: 253.0594 실측치: 253.0637
실시예 15. 2,3-다이클로로-5-아이오도피라진(3-15)의 합성
Figure pct00019
화합물 3-15는 다음과 같이 기재된 보고된 방법(Bisballe N. et al., Eur. J. Org. Chem. 2018, 3904-3913)에 따라서 제조하였다. 대략 -30℃(ACN + CO2(s) 욕)로 냉각된 LiTMP의 용액[무수 THF(50㎖) 중 새롭게 증류된 TMP(70.48 m㏖, 1.5 equiv., 11.9㎖)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 nBuLi(헥산 중 2.5M 용액, 70.48 m㏖, 1.5 equiv., 28.0㎖)를 첨가하고 5분 동안 교반함으로써 제조됨]을, 동일 온도에서 무수 THF(50㎖) 중 2,3-다이클로로피라진(46.99 m㏖, 1.0 equiv., 7.00g) 및 ZnCl2·TMEDA(46.99 m㏖, 1.0 equiv., 11.86g)의 용액에 서서히 옮겼다. 얻어진 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 -78℃(아세톤 + CO2(s) 욕)으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF(60㎖) 중 I2(70.48 m㏖, 1.5 equiv., 17.89g)의 용액을 도입하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 sat. aq. Na2S2O3(10㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-15(9.25g, 72%)를 회색색 고체로서 수득하였다: R f = 0.62(hex:EtOAc 15:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (1H, s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 149.86, 147.57, 147.42, 111.03; HRMS (ESI-TOF) m/z: C4HCl2IN2 [M+]에 대한 계산치 273.8560; 실측치 273.8275.
실시예 16. 2,3-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(3-16)의 합성
Figure pct00020
화합물 3-15(9.97 m㏖, 1 equiv., 2.74g), KF(13.96 m㏖, 1.4 equiv., 0.81g) 및 CuI(15.95 m㏖, 1.6 equiv., 3.04g)의 혼합물을 격막-함유 캡을 갖는 고압튜브에 밀봉하고, 배기시키고, N2를 3회 다시 채웠다. 이어서, DMSO(6㎖) 및 TMSCF3(19.94 m㏖, 2 equiv., 2.94㎖)를 시린지를 통해서 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. rt까지 냉각 후, 이 용액을 물로 희석시키고, Et2O(5×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 추가의 가열 없이 서서히 증발시켰다. 갈색 슬러리 생성물 3-16(1.95g, 91%)을 추가의 정제 없이 사용하여 수득하였다: R f = 0.41 (hex:EtOAc 15:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.21 (1H, s); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -67.25; HRMS (ESI-TOF) = C5HCl2F3N2 [M+]에 대한 계산치 215.9; 실측치 215.9.
실시예 17. 3-(벤질옥시)-2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(3-17)의 합성
Figure pct00021
둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(5㎖) 및 NaH(광유 중 90%, 2.05 m㏖, 1.2 equiv., 55㎎)를 주입하였다. 이 교반된 화합물에, 무수 THF(5㎖) 중 BnOH(2.05 m㏖, 1.2 equiv., 0.21㎖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 기포가 정지될 때까지 rt에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 무수 THF(5㎖) 중 3-16(1.71 m㏖, 1 equiv., 370㎎)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. iPrOH로 반응 중지시킨 후, 이 반응 혼합물을 Et2O와 물 간에 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-17(218㎎, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다: R f = 0.60 (hex:EtOAc 15:1, blue spot); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (1H, s), 7.53 - 7.44 (2H, m), 7.43 - 7.30 (3H, m), 5.54 (2H, s); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -66.70; HRMS (ESI-TOF) = C12H8ClOF3N2 [M+]에 대한 계산치 288.0277; 실측치 288.8559.
실시예 18. 3-(벤질옥시)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민(3-18)의 합성
Figure pct00022
교반바를 구비한 바이알에 Pd(dba)2(5.2 μ㏖, 1mol%, 2.99㎎), XPhos(5.2 μ㏖, 2 mol%, 4.95㎎), 3-17(0.52 m㏖, 1 equiv., 150.0㎎), 아닐린 유도체(0.62 m㏖, 1.2 equiv., 0.84㎖) 및 tBuONa(0.73 m㏖, 1.4 equiv., 69.9㎎)를 주입하고, 격막 함유 캡으로 밀봉시켰다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 플러싱하고, 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 튜브를 실온까지 냉각되게 두고, 이 혼합물을 즉시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-18(12.0㎎, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다: R f = 0.15 (hex:EtOAc 15:1). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (1H, br s), 7.73 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.44 - 7.37 (5H, m), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.51 (2H, s); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -58.19,
-67.51; HRMS (ESI-TOF) = C19H13F6N3O2 [M+H+]에 대한 계산치 430.0912; 실측치 430.0890.
실시예 19. 3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-올(3-19)의 합성
Figure pct00023
Pd(OH)2(0.20 m㏖, 20.0㎎) 및 3-18(10μ㏖, 1 equiv., 5.0㎎)을 교반바를 구비한 둥근 바닥 플라스크에서 EtOAc(1㎖)에 용해시켰다. 플라스크를 5회 탈기시키고, H2를 채우고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해서 여과시키고, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 이 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-19(3.1㎎, 90%)를 무색 고체로서 수득하였다: R f = 0.11(hex:EtOAc 15:1). 1H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) δ 8.97 (1H, br s), 8.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 9.2 Hz); 19F NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) δ = -58.89, -68.70; HRMS (ESI-TOF) = C12H7F6N3O2 [M+H+]에 대한 계산치 340.0442; 실측치 340.0535.
실시예 20. 3-아미노-6-브로모피라진-2-올(3-20)의 합성
Figure pct00024
둥근-바닥 플라스크에, 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민(1.00g)에 물(15㎖) 중 수산화칼륨(1.346g, 5 equiv)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각되게 두고, 이어서 HCl(1M)로 pH 1로 산성화시켰으며, 이때 백색 석출물이 형성되었다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 수집하여 (3-20)을 백색 고체로서 제공하였다(720㎎, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (s, 2H).
실시예 21. N-(5-브로모-3-하이드록시피라진-2-일)-3-플루오로벤즈아마이드(3-21)의 합성
Figure pct00025
화합물 3-21을 일반 절차 3-C에 의해 황갈색 고체(11% 수율)로서 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H) -OH 보이지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -112.49 (td, J = 9.3, 6.1 Hz, 1F). C11H7FN3O2 + [M+H]+에 대한 계산치: 311.9739, 관찰치: 311.9748.
실시예 22. N-(5-브로모-3-하이드록시피라진-2-일)-2-플루오로벤즈아마이드(3-22)의 합성
Figure pct00026
화합물 3-22를 일반 절차 3-C에 의해 황갈색 고체(40% 수율)로서 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ 13.13 (s, 1H), 10.34 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -113.49 (s, 1F). C11H7FN3O2 + [M+H]+에 대한 계산치: 311.9739, 관찰치: 311.9748.
실시예 23. 5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피라진-2-아민(3-23)의 합성
Figure pct00027
밀봉된 바이알에 Pd2dba3(158㎎, 3 ㏖ 퍼센트), 트라이페닐 포스핀(181㎎, 12 ㏖ 퍼센트), 5-브로모피라진-2-아민(1.00g, 5.75 m㏖), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(1.20g, 5.75 m㏖) 및 Na2CO3(1.83g, 17.2 m㏖)를 주입하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 탈기된 다이옥산: 물 (22 mL, 2:1)을 격막을 통해서 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 두고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산)를 통해서 정제시켜 3-23을 황색 고체로서 제공하였다(818㎎, 60%). GCMS (EI): C11H8F3N3 [M]에 대한 계산치: 239.07 실측치: 239.1.
실시예 24. 3-클로로-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피라진-2-아민(3-24)의 합성
Figure pct00028
5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피라진-2-아민 3-23(1.637g, 6.844 m㏖)을 건조 DMF(15㎖)에서 교반하고, N-클로로석신이미드(1.005g, 7.53 m㏖)를 첨가하였다.　이 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 sat. 티오황산나트륨 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 이어서 염수로 세척하였다.　유기층을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산)를 통해서 정제시켜 3-24를 황색 고체로서 제공하였다(1.10g, 59%). GCMS (EI): C11H7ClF3N3 [M]에 대한 계산치: 273.6 실측치: 273.0.
실시예 25. 3-클로로-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐) 피라진-2-아민(3-25)의 합성
Figure pct00029
밀봉된 바이알에 Pd2dba3(9.2㎎, 5 ㏖ 퍼센트), Xantphos(14㎎, 12 ㏖ 퍼센트), 1-아이오도-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(58㎎, 0.20 m㏖), 3-24(55㎎, 0.20 m㏖) 및 Cs2CO3(82㎎, 0.25 m㏖)를 주입하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 탈기된 무수 톨루엔(2㎖)을 격막을 통해서 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되게 두었다. 냉각 후, 고체 물질을 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산)를 통해서 정제시켜 3-25를 투명한 황색 오일로서 제공하였다(82㎎, 92%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.78 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -58.81 (s, 3F), -63.07 (s, 3F).
실시예 26. 3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐) 피라진-2-올(3-26)의 합성
Figure pct00030
3-25(60㎎, 0.14 m㏖), KOH(78㎎, 1.4 m㏖)를 밀봉된 튜브에 장입하고, 다이옥산:물(1:1, 2㎖)에 용해시켰다. 이 튜브를 밀봉하고 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각되게 두고, HCl(1M)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 고체를 최소량의 아세톤에 용해시키고, 헥산으로 석출시키고, 여과시키고, 수집하여, 3-26을 베이지색 고체로서 제공하였다(14㎎, 24%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d 6) δ -58.87 (s, 3F), -63.15 (s, 3F). HRMS (ESI-): (C18H10F6N3O2-) [M-H]-에 대한 계산치: 414.2880 실측치: 414.0683
실시예 27. 화합물의 생물학적 활성도
합성된 화합물의 생물학적 활성도는 산소 소비율(oxygen consumption rate: OCR)의 증가를 결정함으로써 결정된다.
전체 세포에서의 산소 소비율(OCR)은 Kenwood BM 등(Mol. Met. (2014) 3: 114-123)의 방법에 따라서 일반적으로 측정된다.
OCR은 Seahorse XF-24 Flux Analyzer(Seahorse Biosciences, 매사추세츠주 노스 빌레리카 소재)를 사용해서 측정된다. NMuLi, C2C12 및 L6 세포를 3.5×104개 세포/웰의 밀도로 Seahorse 24-웰 조직 배양 플레이트에 파종하고, 4×104개 세포/웰의 밀도로 심장근육세포를 그리고 1.1×104개 세포/웰의 밀도로 인간 1차 섬유아세포를 단리시킨다. 이어서, 세포를 24시간 동안 유착되게 한다. 이 검정 전에, 배지를 피루베이트 및 글루타민을 함유하는 비완충 DMEM(Gibco #12800-017, 37℃에서 pH=7.4)으로 교체하고, 세포를 37℃에서 30분 동안 평형화시킨다. 화합물을 이 검정 동안 주입하고, 2분 측정 기간을 사용해서 OCR을 측정한다.
2 내지 3개의 웰을 조건당 사용하고 3개의 플레이트에 대해서 평균한다(n=6-9). 통계학적 유의도는 본페로니 사후검사(Bonferroni's posttest)에 의한 이원 변량 분석(two-way ANOVA)에 의해 결정된다.
화합물 3-18, 3-19 및 3-26은 본 검정법에서 관측 가능한 활성도를 갖는다.
실시예 24. 식사 유도 비만 마우스 연구
3개월령의 수컷 C57BL/6J 마우스(n = 6)는 3개의 치료군 중 하나에 할당된다: 보통 식이(normal chow diet)(Chow), 서구식 식이(WD) 또는 화합물 4c를 함유하는 서구식 식이(WD+4c). WD 및 WD+4c가 공급된 마우스는 개별적으로 수용하고 3그램의 신선한 사료를 매일 제공한다. WD+4c는 50 ㎎/㎏/일에 상당하는 4c의 용량을 함유하였다. 모든 치료에 대해서 사전 무게를 잰 사료를 케이지에 넣고, 매일 식품 섭취를 계산한다. 지방 및 제지방(lean mass)은 EchoMRI에 의해 측정한다.
미토콘드리아 언커플러 화합물 4c와 함께 서구식 식이 또는 고지방 서구식 식이가 공급된 마우스에 대한 지방 및 제지방은 EchoMRI에 의해 결정하였다. WD+4c를 공급받은 마우스는 제지방 손실 없이 그리고 사료 섭취의 상당한 변화없이도 WD 대조군보다 더 적은 지방 질량을 얻는다. 본 개시내용의 소정의 화합물은 지방간 질환의 STAM 마우스 모델에서 항염증 효과를 갖는다.
실시예 25. ROS 생산 검정법
본 개시내용의 소정의 화합물은 또한 ROS 생산을 감소시키는데, 이는 이 검정법에서 측정될 수 있다. L6 근모세포를 L6 성장 배지에서 흑색-벽의 투명한 바닥 96-웰 마이크로플레이트에 파종하고 컨플루언스(confluence)까지 성장시킨다. 이어서, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 1시간 동안 5% CO2/95% 공기 중 37℃에서 25mM D-글루코스가 보충된 KRP 완충액(136mM NaCl, 4.7mM KCl, 10mM NaPO4, 0.9mM MgSO4, 0.9mM CaCl2, pH 7.4)에서 7.5μM CM-H2DCFDA 및 0.5 ng/㎕의 각 적중 화합물 또는 비히클 대조군(DMSO)과 공동-인큐베이팅시킨다. 100nM H2O2가 양상 대조군 또는 ROS 생산으로서 사용된다. 인큐베이션 후에, 세포를 PBS로 3회 세척하여 과잉의 프로브를 제거한다. 이어서, 세포를 100 ㎕/웰 PBS로 덮고, 탑-리드 구성(top-read configuration)을 이용해서 그리고 495±9㎚ 및 530±20㎚로 각각 설정된 여기 및 발광 필터로 Tecan Infinite® M200 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(Tecan Group Ltd., 스위스)에 의해 측정한다. 형광 데이터는 Magellan(버전 6.4) 소프트웨어에 기록하고, 후속의 분석을 위하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에 보낸다. 각 웰로부터 (CM-H2DCFDA 프로브를 받지 않은 웰로부터 방출된) 배경 형광을 차감한 후에, ROS 생산은 각 조건에 대해서 비히클 대조군의 형광 백분율로 환산해서 표현된다. ROS 수준을 20% 초과만큼 증가시키는 화합물은 제거된다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00031

    식 중,
    X1 및 X2는 N 및 CH로부터 선택되되, X1과 X2 중 적어도 하나는 N이고;
    Z는 존재하지 않거나(R2는 N에 결합됨) 또는 Z는 -C(=O)-이고;
    R1은 수소 또는 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이고;
    R2는 C1-C12알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이거나; 또는
    R2는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), -C0-C4알킬(단환식 또는 이환식 헤테로아릴), 또는 -C0-C4알킬(3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)이고, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H 또는 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이거나, 또는
    R3은, 1개 이상의 독립적으로 선택된 R11 치환체로 선택적으로 치환되는, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -C0-C4알킬(아릴)이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 아릴(R13으로 선택적으로 치환됨) 및 R13으로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3의 정의에 있어서 각각의 C0-C4알킬, C1-C8알킬, C C1-C12알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -S(O)NR10-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되되, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 C0-C4알킬, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬 및 -C0-C2알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고;
    R11은 독립적으로 각 경우에 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, 할로설파닐 및 C1-C10알킬, C2-C8알켄일 및 C2-C8알킨일로부터 선택되되, R11의 정의에 있어서, 각각의 C1-C10알킬, C2-C8알켄일 및 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -S(O)nNR10, -NR10S(O)n-, -NR10C(O)NR10, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 C0-C4알킬, C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환되며;
    R12는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), -O-C0-C4알킬(아릴), -C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴), -O-C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴), -C0-C4알킬(3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, 모노- 또는 다이-(C1-C6알킬)카복스아마이드, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
    R13은 각 경우에 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C3-C7사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 존재하지 않고 X1과 X2는 둘 다 N인, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Z는 존재하지 않고 X1과 X2 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 비치환된 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C12알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이되; 각각의 C0-C4알킬, C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 C0-C4알킬, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C8-C12알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), -C0-C4알킬(단환식 또는 이환식 헤테로아릴) 또는 -C0-C4알킬(4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)이되, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 C0-C4알킬에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 C0-C4알킬, C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R2는 -C0-C4알킬(브리지된 C7-C12사이클로알킬) 또는 -C0-C4알킬(아릴)이되, 이들 각각은 R11 및 0 또는 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    C0-C4알킬에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 C0-C4알킬은 R13으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R2는, R11로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제9항에 있어서,
    R2는, 할로겐, 하이드록실, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제9항에 있어서,
    R2는, R11 및 1개의 치환체 R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 -C0-C4알킬(페닐)이고;
    C0-C4알킬에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, C0-C4알킬은 R13으로 선택적으로 치환되고;
    R12는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(페닐), -O-C0-C4알킬(페닐), -C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴), -O-C0-C4알킬(5- 내지 6-원 헤테로아릴)로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R2는 1개의 치환체 R12로 치환되는 페닐이고; 그리고
    R12는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일이고,
    C1-C8알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일에서, 1개 이상의 탄소 원자는 O, NR10, C(O)O-, -OC(O) 또는 -S(O)n-으로 선택적으로 대체되고, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 C1-C8 알킬, C2-C8알켄일 또는 C2-C8알킨일은 1개 이상의 치환체 R13으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  16. 제15항에 있어서, R3은 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5는 둘 다 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4와 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R2는 C8-C12 알킬이거나; 또는
    R2는, 할로겐, 하이드록실, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 페닐이거나, 또는
    R2는 1개의 치환체 R12로 치환되는 페닐이되; R12는, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, -CHO, -COOH, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(모노- 또는 다이-C1-C6알킬아미노), C2-C6알카노일, C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
    R3은 H 또는 C1-C6알킬이고; 그리고
    R4와 R5는 둘 다 수소이거나 또는 R4와 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  20. 제19항에 있어서, X1과 X2는 둘 다 N이고 Z는 존재하지 않는, 화합물 또는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    3-(도데실아미노)피라진-2-올;
    3-((4-데실페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((퍼플루오로페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((2-플루오로페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피라진-2-올;
    3-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)피라진-2-올;
    3-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)피라진-2-올;
    2-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-올;
    2-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-올;
    3-(벤질옥시)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;
    3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-올;
    N-(5-브로모-3-하이드록시피라진-2-일)-3-플루오로벤즈아마이드;
    N-(5-브로모-3-하이드록시피라진-2-일)-2-플루오로벤즈아마이드;
    3-(벤질옥시)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;
    3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-올; 또는
    3-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐) 피라진-2-올인, 화합물 또는 이의 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염을, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 미토콘드리아 언커플링(mitochondrial uncoupling)에 반응성인 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 상기 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태는 비만, 제II형 당뇨병, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 다발성 경화증, 암, 헌팅턴병, 알츠하이머 치매, 파킨슨병, 허혈성 재관류 손상, 심부전, 비알코올성 지방간 질환(NALFD), 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
  25. 환자의 글루코스 항상성(glucose homeostasis) 또는 인슐린 작용을 조절하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 환자의 고지혈증, 혈당증, 내당능, 인슐린 감작성(insulin sensitivity), 지방과다, 인슐린 저항성, 비만 또는 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 암의 위험이 있는 환자에서 암의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 미토콘드리아 언커플링에 반응성인 병태는 암이고, 상기 암은 손상된 p53 발현 또는 활성도를 갖는 암세포를 가진 암, Ras 돌연변이를 갖는 암세포를 가진 암, 베타-카테닌 돌연변이를 갖는 암세포를 가진 암, 부신피질암종, 흑색종, 원발성 결장암, 또는 간으로의 전이암인, 방법.
KR1020207033297A 2018-04-20 2019-04-22 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 아미노피라진 및 관련 화합물 KR20210003831A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862660880P 2018-04-20 2018-04-20
US62/660,880 2018-04-20
PCT/US2019/028560 WO2019204819A1 (en) 2018-04-20 2019-04-22 Aminopyrazines and related compounds useful as mitochondrial uncouplers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210003831A true KR20210003831A (ko) 2021-01-12

Family

ID=67139787

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207033337A KR20210011928A (ko) 2018-04-20 2019-04-22 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 옥사디아졸로피라진 및 옥사디아졸로피리딘
KR1020207033297A KR20210003831A (ko) 2018-04-20 2019-04-22 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 아미노피라진 및 관련 화합물
KR1020207033356A KR20210009321A (ko) 2018-04-20 2019-04-22 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 이미다조피리딘

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207033337A KR20210011928A (ko) 2018-04-20 2019-04-22 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 옥사디아졸로피라진 및 옥사디아졸로피리딘

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207033356A KR20210009321A (ko) 2018-04-20 2019-04-22 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 이미다조피리딘

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20210253538A1 (ko)
EP (3) EP3781165A4 (ko)
JP (3) JP2021522327A (ko)
KR (3) KR20210011928A (ko)
CN (3) CN112261941A (ko)
AU (2) AU2019256722A1 (ko)
BR (2) BR112020021466A2 (ko)
CA (2) CA3097751A1 (ko)
IL (2) IL278069A (ko)
MX (2) MX2020011049A (ko)
WO (3) WO2019204819A1 (ko)
ZA (2) ZA202006296B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112261941A (zh) * 2018-04-20 2021-01-22 弗吉尼亚理工大学知识产权有限公司 可用作线粒体解偶联剂的氨基吡嗪及相关化合物
WO2020191503A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Algernon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses of bromantane and derivatives thereof for treating lung disease, fatty liver disease, and kidney disorders
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2501680A1 (fr) 1981-03-12 1982-09-17 Elf Aquitaine Synthese de tetra mercaptides stanniques
US4472840A (en) 1981-09-21 1984-09-25 Jefferies Steven R Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US5606019A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Protien Polymer Technologies, Inc. Synthetic protein as implantables
JP2668259B2 (ja) * 1988-02-18 1997-10-27 塩野義製薬株式会社 複素環化合物および抗潰瘍剤
GB2215209B (en) 1988-03-14 1992-08-26 Osmed Inc Method and apparatus for biodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH0327172A (ja) 1989-06-19 1991-02-05 Nissan Chem Ind Ltd 布の漂白方法
US5645591A (en) 1990-05-29 1997-07-08 Stryker Corporation Synthetic bone matrix
JPH0741461A (ja) * 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
KR100396738B1 (ko) * 1999-03-03 2003-09-03 삼진제약주식회사 피페라진 유도체 및 그 제조방법
US6995161B2 (en) * 2000-02-16 2006-02-07 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
AU2001288623A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Tularik, Inc. Fxr modulators
AU2003252478A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1529531A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-11 4Sc Ag Oxadiazolopyrazine derivatives as pharmaceutically active compounds
WO2005044270A1 (en) 2003-11-04 2005-05-19 4Sc Ag Oxadiazolopyrazine derivatives as pharmaceutically active compounds
US20090131445A1 (en) * 2004-10-14 2009-05-21 Compass Pharmaceuticals Llc Furazano '3, 4-B! Pyrazines and Their Use as Anti-Tumor Agents
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
CA2626220A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
EP2017277A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-21 4Sc Ag Thiophene-imidazopyridines
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2759795C (en) * 2009-04-30 2016-11-29 Midwestern University Method and composition for treating diabetic ketoacidosis
US9212130B2 (en) * 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP6073343B2 (ja) * 2011-10-20 2017-02-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
KR101481952B1 (ko) * 2012-04-13 2015-01-22 한국과학기술연구원 신경보호제로서의 유레아 유도체
WO2013192388A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action
TW201441203A (zh) 2012-11-05 2014-11-01 Medeia Therapeutics Ltd Ｎ－取代４－胺苯酚及對應醌亞胺
BR112016000059B1 (pt) * 2013-07-02 2020-12-29 Syngenta Participations Ag compostos heterociclos bi ou tricíclicos, composição compreendendo os referidos compostos, método para combater e controlar pragas, método para a proteção de material de propagação vegetal do ataque por pragas e material de propagação vegetal revestido com a referida composição
KR101428622B1 (ko) * 2014-01-07 2014-08-13 국방과학연구소 옥사디아졸로 피라진기를 포함하는 화합물 또는 염을 포함하는 리튬 이차 전지용 전극 및 이를 포함하는 리튬 이차 전지
MX2017005158A (es) * 2014-10-28 2017-07-27 Shionogi & Co Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk).
CN107205971A (zh) 2014-11-18 2017-09-26 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
WO2017151063A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Agency For Science, Technology And Research Use of furazano[3,4-b]pyrazine derivatives for chemotherapy
TWI754702B (zh) * 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類
WO2018217757A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers
CN112261941A (zh) * 2018-04-20 2021-01-22 弗吉尼亚理工大学知识产权有限公司 可用作线粒体解偶联剂的氨基吡嗪及相关化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL278069A (en) 2020-11-30
AU2019256719A1 (en) 2020-11-05
CA3097752A1 (en) 2019-10-24
CN112261941A (zh) 2021-01-22
JP2021523934A (ja) 2021-09-09
IL278070A (en) 2020-11-30
US11708376B2 (en) 2023-07-25
WO2019204819A1 (en) 2019-10-24
MX2020011049A (es) 2021-01-08
US20210238181A1 (en) 2021-08-05
EP3781572A1 (en) 2021-02-24
US20210253538A1 (en) 2021-08-19
AU2019256722A1 (en) 2020-11-05
BR112020021466A2 (pt) 2021-01-19
CN112262146A (zh) 2021-01-22
CA3097751A1 (en) 2019-10-24
EP3781165A1 (en) 2021-02-24
CN112262141A (zh) 2021-01-22
WO2019204813A1 (en) 2019-10-24
WO2019204816A1 (en) 2019-10-24
JP2021523933A (ja) 2021-09-09
JP2021522327A (ja) 2021-08-30
ZA202006295B (en) 2023-03-29
KR20210011928A (ko) 2021-02-02
EP3781567A1 (en) 2021-02-24
US20210253594A1 (en) 2021-08-19
MX2020011050A (es) 2021-03-09
ZA202006296B (en) 2023-03-29
BR112020021469A2 (pt) 2021-01-19
KR20210009321A (ko) 2021-01-26
EP3781165A4 (en) 2022-02-23
EP3781567B1 (en) 2022-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109415363B (zh) 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
US11390588B2 (en) 2-substituted amino-naphth (1,2-d) imidazol-5-one compounds of pharmaceutically acceptable salts thereof
KR20210003831A (ko) 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 아미노피라진 및 관련 화합물
US10717727B2 (en) Pyridinium compounds
US11896591B2 (en) Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers
KR100293867B1 (ko) 아미노스틸바졸유도체및의약
TW201940486A (zh) 抑制瞬時受體電位a1離子通道
JP6908805B2 (ja) Ｃｎｓおよび他の障害の処置のためのベンゾフラン誘導体
ES2963054T3 (es) Derivado de guanidina
JPH03503162A (ja) 化学療法における毒性特性の改良
CA2383783A1 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
KR19990007796A (ko) 혈관 신생 억제제
JPH05331060A (ja) フタリド誘導体および該フタリド誘導体を有効成分とする細胞増殖抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application