FI95248C - Tiatsolietanolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden välituotteet - Google Patents
Tiatsolietanolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI95248C FI95248C FI933205A FI933205A FI95248C FI 95248 C FI95248 C FI 95248C FI 933205 A FI933205 A FI 933205A FI 933205 A FI933205 A FI 933205A FI 95248 C FI95248 C FI 95248C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- parts
- formula
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
! 95248
Tiatsolietanolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden välituotteet
Jakamalla erotettu hakemuksesta 905788.
5 Tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava (II) R2 10 OM /
H
jossa Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^-alkyylioksilla, C1_6-alkyylillä, nitrolla 15 tai kahdella halogeeniatomilla, tai se on pyridinyyli, tie-nyyli tai furanyyli; R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin C^o-alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 20 voivat yhdessä muodostaa C3.6-alkaanidiyyliradikaalin, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja ja stereokemiallisia isomeerimuotoja; sillä edellytyksellä, että R2 on muu kuin vety, kun Ar on fenyyli, metoksifenyyli, 4-fluorifenyyli tai 2-tie-25 nyyli ja R1 on metyyli tai etyyli; ja R2 on muu kuin fenyyli tai metyyli, kun Ar on fenyyli, 4-halogeenifenyyli, 4-nit-rofenyyli tai metoksifenyyli ja R1 on vety tai fenyyli.
Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettä-30 viä välituotteita, joilla on kaava (VIII) R2 R1 (VIII)
35 N^S
H
2 95248 jossa Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^-alkyylioksilla, C^-alkyylillä, nitrolla tai kahdella halogeeniatomilla, tai se on pyridinyyli, tie-nyyli tai furanyyli; 5 R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin C^o- alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa C3.6-alkaanidiyyliradikaalin, sillä edellytyksellä, että R2 on muu kuin vety, kun 10 Ar on fenyyli, metoksifenyyli, 4-fluorifenyyli tai 2-tie-nyyli ja R1 on metyyli tai etyyli; ja R2 on muu kuin fenyyli tai metyyli, kun Ar on fenyyli, 4-halogeenifenyyli, 4-nit-rofenyyli tai metoksifenyyli ja R1 on vety tai fenyyli.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 15 välituotteita terapeuttisesti aktiivisten 6-aryyli-5,6-di-hydroimidatso[2,l-b]tiatsolijohdannaisten valmistuksessa, joilla on kaava (I) R2
S
jossa ·· Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 25 yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla tai C^-alkyyliok-si-, Cj^-alkyyli- tai nitroryhmällä, pyridinyyli, tienyyli tai furanyyli; R1 ja R2 ovat toisistaan riippumaatta kumpikin C^q-alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, 30 ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa C3_6-alkaanidiyyliradikaalin.
Edeltävissä määritelmissä C^-alkyylillä tarkoitetaan suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiili-vetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimer-35 kiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 3 - 95248 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, pentyyli, heksyyli ja muut vastaavat; C^Q-alkyylillä tarkoitetaan Ci.g-alkyyliä ja sen korkeampia homologeja, joissa on 7 - 20 hiiliatomia, kuten esimerkiksi heptyyli, oktyyli, 5 nonyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetra-dekyyli, pentadekyyli, heksadeksyyli, heptadekyyli, okta-dekyyli, nonadekyyli, eikosyyli mukaan lukien niiden haarautuneet isomeerit; C3_6-alkaanidiyy Iillä tarkoitetaan kak-sivalenssisia suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyra-10 dikaaleja, joissa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,3-propaanidiyyli, 1,4-butaanidiyyli, 1,5-pentaanidiyyli, 1,6-heksaanidiyyli ja vastaavat; halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-15 tiosuolat" merkitsee myös solvaatteja, joita kaavan (II) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa, ja mainittujen sol-vaattien tarkoitetaan kuuluvan tähän keksintöön. Esimerkkejä tällaisista soivaateista ovat esim. hydraatit, alko-holaatit ja vastaavat.
20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kä tevästi syklisoimalla kaavan (II) mukainen välituote tarkoituksenmukaisen aktivoivan reagenssin läsnä ollessa, mahdollisesti sopivassa, reaktion suhteen inertissä liuotti-messa.
25 R* Γ RJ ' r\-R' >“V •»»““‘-i- ©
OH /"S w /"S
H H J
30 (Π) (M)
Sopivia aktivoivia reagensseja ovat reagenssit, jotka kykenevät muuttamaan hydroksyyliryhmän reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi W, kuten esimerkiksi epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, 35 fosforihappo, polyfosforihappo, polyfosforihappoetyylieste- 4 95248 ri, etikkahappo ja vastaavat hapot, halogenoivat reagens-sit, esim. tionyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforyyli-kloridi, sinkkikloridi ja muut samankaltaiset halogenoivat reagenssit, sulfonyloivat reagenssit, esim. metaanisulfo-5 nyylikloridi, metyylibentseenisulfonyylikloridi ja muut vastaavat, asyloivat reagenssit, esim. asetanhydridi, propaani- tai bentsoehappoanhydridi, asetyyli-, propionyyli-tai bentsoyylikloridi, dehydratoivat reagenssit, esim. di-sykloheksyylikarbodi-imidi ja muut samankaltaiset. Poistuva 10 ryhmä W välituotteessa (111) on esimerkiksi hydroksonium, halogeeni, esim. kloori tai bromi, asyyliryhmä, esim. ase-tyyli, propionyyli, bentsoyyli tai muu vastaava, tai sul-fonyy li oksi ryhmä, esim. metaanisulfonyylioksi, metyylibent-seenisulfonyylioksi tai muu vastaava ryhmä. Sopivia reakti-15 on suhteen inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyy-libentseeni ja muut vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani tai muu vastaava, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 1,1'-20 oksibisetaani, 1,4-dioksaani ja vastaavat, asetanhydridi ja muut samankaltaiset, tai tällaisten liuottimien seos. Joissakin tapauksissa saattaa olla tarkoituksenmukaista sykli-soida välituote (111) emäksen läsnä ollessa, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vety-25 karbonaatin kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin, kalium- karbonaatin läsnä ollessa, tai jonkin orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiäärisen amiinin, esim. N,N-dietyy-lietaaniamiinin, N,N-di(1-metyylietyyli)etaaniamiinin tai vastaavan läsnä ollessa. Syklisointireaktio voidaan suorit-30 taa kätevästi huoneenlämpötilassa, vaikka tietyissä tapauk sissa reaktioseoksen kevyt kuumentaminen saattaa olla edullista.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta ja terapeuttisia ominaisuuksia on käsitelty yksityiskohtaisemmin 35 FI-patenttihakemuksessa 905788.
5 95248
Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan yleisesti valmistaa kaavan (VIII) mukaisista välituoteketoneista pelkistämällä.
5 "tyC*1 —- “"TyC·
N*^s N
H H
_ (Π) (VO) 10 Pelkistäminen voidaan suorittaa kätevästi käsittele mällä välituoteketonia (VIII) tarkoituksenmukaisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa pelkistimellä, kuten esimerkiksi alkalimetalliborohydridillä, joka on esim. litium-, kalium- tai edullisesti natriumborohydridi, natrium-15 syaaniborohydridi, natriumtri-(1-metyylipropyyli)borohydri-di, natriumtrietyyliborohydridi, natriumtrimetoksiborohyd-ridi, natriumbis-(2-metoksietoksi)aluminiumhydridi, litium-aluminiumhydridi, litiumtrialkoksialaanit ja vastaavat pel-kistimet. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkano-20 lit, esim. metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit, esim. 1,1’-oksibisetaani, tetrahydro-furaani, 1,4-dioksaani, 2-metoksietanoli, 2,2'-oksibispro-paani, 1,2-dimetoksietaani, 1,1'-oksibis(2-metoksietaani) * • ja muut samankaltaiset; aromaattiset hiilivedyt, esim.
25 bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vas taavat; tai tällaisten liuottimien seokset.
Vaihtoehtoisesti kaavan (il) mukaisia välituotteita voidaan saada myös saattamalla epoksidi, jonka kaava on (IX), reagoimaan kaavan (X) mukaisen tiatsoliamiinin kans-30 sa.
N—j £0 + hjnAsAr1 - m ..35 <“> 00 6 95248
Reaktio voidaan suorittaa kätevästi sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reagensseja reaktion suhteen inertissä liuottimessa mahdollisesti sopivan hapon läsnä ollessa. Sopiva reaktion suhteen inertti liuotin on aro-5 maattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentseeni tai vastaava; halogenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani tai vastaava; eetteri, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai vastaava; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-10 dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dimetyylisul-foksidi, asetonitriili tai muu vastaava; tai tällaisten liuottimien seos. Sopivia happoja ovat orgaaniset hapot kuten 4-metyylibentseenisulfonihappo, metaanisulfonihappo tai muu samankaltainen.
15 Kaavan (Vili) mukaisia välituotteita voidaan saada N-alkyloimalla kaavan (X) mukainen tiatsoliamiini reagens-silla, jonka kaava on (Xl), jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä edellä määritellyn mukaisesti.
20 Ν-γ-Κ’ ♦ Η,Ν^'ν ' - ^
O
(XI) w 25 N-alkylointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reagensseja reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Esimerkkeinä reaktion suhteen iner-teistä liuottimista voidaan mainita alkanolit, esim. meta-30 noli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni t, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani ja muut vastaavat; 35 eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4- m « · * ·* 7 - 95248 dioksaani ja vastaavat; esterit, esim. etyyliasetaatti ja vastaavat; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N, N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dimetyylisul-foksidi, asetonitriili ja muut vastaavat; tai tällaisten 5 liuottimien seokset. Joissain tapauksissa alkalimetallijo-didin, kuten esimerkiksi kaliumjodidin tai vastaavan, lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista.
Kaavan (X) mukaisia välituotteita voidaan puolestaan saada saattamalla kaavan (V) mukainen välituote reagoimaan 10 tiourean (XIV) kanssa.
O R2 yRj 1 + H2N-C-NH2 -- ΑςΧ , w,Ar» H2N r (V) (XIV) (X)
Reaktio voidaan suorittaa kätevästi käyttämällä Fl-hakemuksessa 905788 kuvattua menettelyä kaavan (I) mukais-20 ten yhdisteiden valmistamiseksi välituotteista (IV) ja (V).
Vaihtoehtoisesti kaavan (X) mukaisia välituotteita voidaan saada myös saattamalla välituote (VII) reagoimaan tiourean (XIV) kanssa ja syklisoimalla sitten näin valmis-; tettu välituote (XV) sopivaa happoa käyttäen samoin kuin 25 FI-hakemuksessa 905788 on kuvattu kaavan (I) mukaisten yh disteiden valmistamiseksi välituotteista (IV) ja (VII).
OR Γ h OR
R0_J_R2 S N RO--Ra : . 30 ΊΓ + h2n-c-nh3 -- , -- (X)
w,Ar‘ L HiN S R
(ΥΠ) (XIV) (XV)
• ♦ I
β - 95248
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeerimuotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menettelyjä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa käyttämällä fysikaalisia erotusmenetelmiä, kuten selektii-5 vistä kiteyttämistä ja kromatografista tekniikka, esim. vastavirtajakautumista, nestekromatografiaa ja vastaavia; ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisia happoja tai edullisesti kromatografisia teknii-10 koita käyttäen, esim. nestekromatografisesti käyttäen ki-raalista stationäärifaasia, kuten sopivaa selluloosa johdannaista, esimerkiksi tri(dimetyylikarbamoyyli)selluloosaa (Chiracel 0DR) ja vastaavia. Puhtaita stereokemiallisiä isomeerimuotoja voidaan saada myös käyttämällä tarkoituk-15 senmukaisten lähtöaineiden vastaavia puhtaita stereokemial-lisia isomeerimuotoja edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, 20 kaikki osuudet on laskettu painosta.
A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 21 osaa oktade-kanaalia 65 osassa dikloorimetaania ja 50 osassa 1,4-diok- 25 saania, lisättiin tipoittain 34,1 osaa bromia. Reaktioseos-ta sekoitettiin 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin 250 osaan vettä. Tuote uutettiin di-kloorimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 28 osaa (95 %) 2- • 30 bromioktadekanaalia (välituote 1).
b) Seosta, jossa oli 6,7 osaa tioureaa, 28 osaa välituotetta 1 sekä 80 osaa etanolia, sekoitettiin 1 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja saatu jäännös pestiin natriumhydroksidin 35 vesiliuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetääniin ja saatu • « β - 95248 . uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 11,8 osaa (45 %) 5-heksadekyyli-2-tiatso-liamiinia (välituote 2).
Esimerkki 2 5 Seosta, jossa oli 6 osaa 5-heptyyli-2-tiatsoli- amiinia (jota valmistettiin välituotteena 2), 6 osaa 2-bro-mi-l-fenyylietanonia ja 120 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin eroon ja pestiin 2,2'-oksibispropaanilla sekä kui-10 vattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 10 osaa 2-( 5-heptyyli- 2,3-dihydro-2-imino-3-tiatsolyyli) -1-f enyylietanoni-hydro-bromidia (välituote 3).
Esimerkki 3
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, 15 jossa oli 10 osaa välituotetta 3 120 osassa metanolia, lisättiin pieninä erinä 1 osa natriumtetrahydroboraattia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sitä laimennettiin lisäämällä 100 osaa vettä ja saatu uusi seos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä 20 trituroitiin vedessä, se suodatettiin eroon ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-pro-panolista, jolloin saatiin 5,3 osaa 5-heptyyli-2,3-dihydro-I 2-imino-a-fenyyli-3-tiatsolietanolia; sp. 123,5 eC (väli- 25 tuote 4).
Taulukoissa 1 ja 2 luetellut välituotteet valmistettiin samalla tavalla.
• · 10 - 95248
Taulukko 1 'o-uoi lväli-1 R I Rl I r2 I Fysikaaliset tuote tiedot nro_____
5 4-C1 CH3 CH3 152,2°C
10 6 4-Br C2H5 H 166,l«c
7 H CH3 CH3 140,5°C
g 4-Cl CH3 C2H5 143,5°C
9 3-Br CH3 CH3 146,8°C
10 4-1 CH3 CH3 156,7°C
15 Π 4-Br CH3 CH3 i46^°C
12 H C2H5 H 146J4°C
13 3,4-02 C2H5 H 138,7°C
14 4-Br CH3 H 162,7°C
15 H CH3 H 141(3°C
20 16 3-Br CH3 H 146,3eC
17 H C3H7 H 137,2°C
18 3-Br C3H7 H 122,8°C
19 4-1 CH3 H 176,8°C
20 4-0 C3H7 H 162,9°C
25 21 3-N02 CH3 H 167,1°C
22 3-N02 C3H7 H 94,5°C
23 H C4H9 H 125,7°C
24 H ‘'C3H7 H 148°C
25 3-Br C4H9 H 95;8°C
30 26 4-Br C4H9 H 170,5°C
27 3-N02 i-C3H7 H 102,5<»c 28 4-Br I-C3H7 H 170,5°Ο
29 4-Br C3H7 H 167,7°C
30 4-Br CöH|3 H 144,200
35 31 4-0 i-C3H7 H 183-185°C
I »tl.l ΪΙΙΙ1 1; i iti • i “ 11 95248 Väli- R R1 R2 Fysikaaliset tuote tiedot __________
32 3-Br CöHi3 H 87,6°C
5 33 3-Br i-C3H7 H 119,1°C
34 3-Br C5Hh H 73 ,TC
35 H C5H11 H 124,9°C
36 4-Br C5Hu H 159,1°C
37 H C6 H13 H Ι18(5°0
10 38 H CgHi7 H 12QPC
39 H CioH2l H
40 H C16H33 H
41 H CnH23 H
42 H C12H25 H
15 43 H C18H37 H
44 H C13H27 H
45 . 4-Br H CH3 141,6°C
46 3,4-Cl2 H CH3 161eC
47 4-CH3O H CH3 129/7°C
20
48(*) H C13H27 H
49 2-CH3 C5H13 H 15^l°C/HBr 25 (*) metanolin asemesta liuottimena oli etanoli • · 12 95248
Taulukko 2 OH HN Λ R1 »-< rv
5 '-N-LrI
Väli- r 1 RlI r2 I Fysikaaliset I
tuote tiedot nro_______
50 O- C6HlJ H 193.5C/HCI
10 s 51 C6Hi3 H 135>8°C/HC1 52 Q~ C6Hj3 H 242<9°C/2HBr 53 O” c6Hl3 H 183,8°C/HC1
15 S
54 N^)— C6Hi3 H 186j0°C/2HC1 55 OH C5H13 H 218^0/2HC1 20
Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 51 osaa 2-bromi-l-(2-tienyyli)-etanonia, 28,5 osaa 5-metyyli-2-tiatsoliamiinia ja 240 osaa 1 asetonitriiliä, sekoitettiin 1 tunnin ajan sitä samalla 25 vesihauteessa kuumentaen. Seoksen jäähdyttyä muodostunut sakka suodatettiin eroon, pestiin etanolilla sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 54 osaa 2-(2,3-dihydro-2-imino-5-metyyli-3-tiatsolyyli)-1-(2-tienyyli)etanoni-hydro-bromidia; sp. 207,5 - 208 °C (välituote 56).
: 30 b) Seosta, jossa oli 38 osaa välituotetta 56, 19 osaa asetanhydridiä, 19 osaa pyridiiniä ja 300 osaa triklo-orimetaania, sekoitettiin 6 tunnin ajan höyryhauteessa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se pestiin ammoniumhydroksidili-uoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suoda-35 tettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleenki- • * 95248 13 teytettiin metyylibentseenistä, jolloin saatiin 20 osaa N- * [2,3-dihydro-3-[2-okso-2-(2-tienyyli)etyyli]-5-metyyli-2-tiatsolylideeni]asetamidia; sp. 187 - 188,5 °C (välituote 57).
5 c) Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 7 osaa väli tuotetta 57 100 osassa metanolia, lisättiin tipoittain 0,95 osaa natriumtetrahydroboraattia. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös lietettiin veteen ja lietettä uutet-10 tiin trikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleenkoteytet-tiin kuumasta metyylibentseenistä, jolloin saatiin 6 osaa N-[2,3-dihydro-3-[2-hydroksi-2-(2-tienyyli)etyyli]-5-metyy-li-2-tiatsolylideeni]asetamidia; sp. 114 - 115 °C (väli-15 tuote 58).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös N-[2,3-dihy-dro-3-[2-hydroksi-2-(2-tienyyli)etyyli]-4-metyyli-2-tiatso-lylideeni]asetamidi; sp. 105,5 - 107 eC (välituote 59).
B. Kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden valmistus 20 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 4 osaa välituotetta 4 ja 36 osaa rikkihappoa, sekoitettiin % tunnin ajan 0 °C:ssa ja sen jälkeen 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos '· kaadettiin jäämurskaan ja seos tehtiin emäksiseksi lisää- 25 mällä ammoniumhydroksidin vesiliuosta. Tuote uutettiin di-kloorimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin etaanidioaatti-suolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa 2-heptyyli-5,6-dihydro-6-: 30 fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli-etaanidioaattia; sp. 108,7 °C (yhdiste 34).
Esimerkki 6
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,8 osaa välituotetta 6 75 osassa trikloorimetaania, lisättiin tipoit-35 tain 5 osaa tionyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin * · 14 95248 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös lietettiin 100 osaan natriumkarbonaatin 2 N vesiliuosta. Tätä liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 90 eC:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja 5 uutettiin trikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin metyylibentseenin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3,5 osaa 6-(4-bromifenyyli)-2-etyyli-5,6-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsolia; sp. 74,8 °C (yhdiste 2).
10 Esimerkki 7
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 eC) määrään 16 osaa tionyylikloridia lisättiin pieninä erinä 5,5 osaa välituotetta 58 pitäen samanaikaisesti lämpötila alle 10 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, min-15 kä jälkeen siihen lisättiin 50 osaa asetanhydridiä alle 20 °C:n lämpötilassa. Muodostunut asetyylikloridi tislattiin eroon (136 eC) ja jäännös haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin veden ja kloorivetyhapon seokseen. Tämä liuos suodatettiin, minkä jälkeen se tehtiin 20 emäksiseksi lisäämällä ammoniumhydroksidia ja uutettiin sen jälkeen metyylibentseenillä. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin etaa-nidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin eroo-1 n, pestiin 2-propanonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 25 1,5 osaa (+/-)-5,6-dihydro-2-metyyli-6-(2-tienyyli)imidat- so[2,1-b]tiatsoli-etaanidioaattia; sp. 170 - 171,5 eC (yhdiste 56).
Esimerkki 8 3,8 osaa yhdistettä 33 erotettiin R- ja S-isomeerei-: 30 ksi preparatiivisella kolonnikromatografiällä (Chiracel ODr; heksanoli/2-C3H7OH, 90:10). (R)-( +)-fraktion sisältävä eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös muutettiin etaa-nidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (24,0 %) (R)-(+)-2-35 heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli- 15 95248 etaanidioaattia (1:1); sp. 135,1 °C; [a]D20 = +32,23° (pit.
* 1 % metanolissa) (yhdiste 54).
Haihduttamalla kuiviin (S)-(-)-fraktion sisältävä eluaatti sekä käsittelemällä sen jälkeen samoin kuin (R)~ 5 (+)-fraktiota saatiin 1,1 osaa (22,0 %) (S)-(-)-2-heksyyli- 5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,l-b]tiatsoli-etaanidioaat-tia (1:1); sp. 142,2 °C; [a]D20 - -32,34° (pit. = 1 % metanolissa) (yhdiste 50).
Kaikki muut taulukossa 3 ja taulukossa 4 mainitut 10 yhdisteet valmistettiin noudattaen sen esimerkin mukaista menettelyä, joka mainitaan sarakkeessa "Esim. nro".
« »i 1. - 95248
Taulukko 3 RJ
\ /—( 1 R1
5 \=/ Nsi^'S
Yh- . r r! r2 Fysikaaliset fcgte SSy-__tiedot (sp. °C)_ I 5 4-a CH3 CH3 154,4/HNO3 !0 2 6 4-Br C2H5 H 74,8 3 5 H CH3 CH3 157,3/(COOH)2 4 5 4-C1 CH3 C2H 5 136,5/HCIO4 5 5 3-Br CH3 CH3 161,8/(COOH)2 6 6 4-1 CH3 CH3 228,2/HCIO4 15 7 5 4-Br CH3 CH3 154,5/(COOH)2 8 5 H C2H5 H 164(haj.)/(COOH)2 9 5 3,4-Cl2 C2H5 H 148,2/(COOH)2 10 5 H CH3 H 82,8 II 5 4-Br CH3 H 178,5 / (COOH)2
20 12 5 3-Br CH3 H I 142/sykloheksaani- I
sulfamaatti 13 5 H C3H7 H 156,5/sykloheksaani- __ „ .. „ . , sulfamaatti 14 5 3-Br C3H7 H 146-147/|^|ohek|aani- 15 6 4-1 CH3 H 190,9/(COOH)^33 16 5 4-C1 C3H7 H 138,6/(COOH)2 25 17 5 3-14¾ CH3 H 205,9 /HC1 18 5 3-N02 C3H7 H 204-205,3/HC1 19 5 H C4H9 H 161,8 ^|Öiamaa!tini" 20 5 H i-C3H7 H 174,2/S(COOH)2a
21 5 3-Br C4H9 H 189/HCI
30 22 5 4-Br C4H9 H 210,4 /HCI
23 5 3-N02 i-C3H7 H 205(haj.)/sykloheksaa- 24 5 4-Br i-C3H7 H 207,7/HCI nisulfamaatt:i 25 5 4-Br C3H7 H 166,1/(COOH)2 26 5 4-Br H 132,3/(C00H)2 35 27 5 4-C1 i-C3H7 H 167,8/(COOH)2 17 - 95248
Yh- . d pi d2 Fysikaaliset >e ___ tiedot (sp. °C) 5 28 5 3-Br C6Ht3 H 188,3/HC1 29 5 3-Br i-C3H7 H 217 (haoO/HCl 30 5 3-Br C5HU H 18W92/HC1
31 5 4-Br C5HU H 210,6/HQ
32 5 H C5H11 H 110,5/(COOH)2 33 5 H C6H13 H 110,1/(COOH)2 10 34 5 H C7H15 H 108,7/(COOH)2 35 5 H CgH|7 H 149,2 (haj-)/HCl 36 5 H C10H21 H 152,4/HCl 37 5 H C16H33 H 149,7/HCl
15 38 5 H C11H23 H 143,8/HQ
39 5 H C4H9 H 150,1/HC1
40 5 H C12H25 H 149,4 /HO
41 5 H CjeH37 H 149,1 /HC1
42 5 H C13H27 H 146,1/HQ
43 5 4-Br H CH3 167,4 /<COOH)2 44 5 H H CH3 186,3 / (COOH)2 45 5 3,4-Cl2 H CH3 170,3/(COOH)2 46 6 4-CH3O H CH3 175,7/(COOH)2 .: 47 6 2-CH3 H 106,0/(COOH)2 25 50 8 H C6Hi3 H 136,3/(COOH)2/(S)-(-) , 1°¾01 ftMeOH " ‘32·40° 54 8 H C6H13 H 135,1/(COOH)2/(R)-(+) ia^D°l*MeOH * +32/23° 30 ----1-- * f ie 95248
Taulukko 4 5 Yh- Ar R1 R2 I Fysikaaliset diste Esim. tiedot sp. (°ci nro nro_____* 1 55 7 (fjJ— H CH3 182,5-184/((:0011)2 56 7 Λ— cH3 H 170071,5/(C00H)2 57 6 /V- C6Ht3 H 122,6/(COOH)2 58 6 Λ- C6Hi3 H 1H,4/(C00H)2 59 ' 6 C6"13 H 116,1/3/2(COOH)2 60 6 C6H|3 H 105^/(COOH)2 61 6 C6h13 H 79,2/2(C00H>2 20 62 6 /Λ— C6Hi3 h 156,4/3(COOH)2
Claims (3)
1. Yhdiste, jolla on kaava (II) R2 OH Nx/ b H jossa Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 10 halogeenilla, C^-alkyylioksilla, C1.6-alkyylillä, nitrolla tai kahdella halogeeniatomilla, tai se on pyridinyyli, tie-nyyli tai furanyyli; R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin C^q-alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, 15 ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa C3.6-alkaanidiyyliradikaalin, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola tai stereokemiallinen isomeerimuoto; sillä edellytyksellä, että R2 on muu kuin vety, kun 20 Ar on fenyyli, metoksifenyyli, 4-fluorifenyyli tai 2-tie-nyyli ja R1 on metyyli tai etyyli; ja R2 on muu kuin fenyyli tai metyyli, kun Ar on fenyyli, 4-halogeenifenyyli, 4-nit-rofenyyli tai metoksifenyyli ja R1 on vety tai fenyyli.
2. Menetelmä kaavan (II) mukaisen yhdisteen, sen 25 farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai ste- reokemiallisen isomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään välituote, jolla on kaava (VIII) 30 ,r2
0. S~R N S H 35 * 20 95248 ja haluttaessa muutetaan kaavan (II) mukaiset yhdisteet suolamuodoksl käsittelemällä niitä farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa tai, päinvastoin, muutetaan suolamuo-to vapaaksi emäkseksi käsittelemällä niitä alkalilla; ja/ 5 tai valmistetaan niiden stereokemialliset isomeerimuodot.
3. Yhdiste, jolla on kaava (VIII) 10 0 Ϊ V1 N^S M jossa Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^-alkyylioksilla, C1.6-alkyylillä, nitrolla 15 tai kahdella halogeeniatomilla, tai se on pyridinyyli, tie-nyyli tai furanyyli; R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin C^o-alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, Ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 20 voivat yhdessä muodostaa C3.6-alkaanidiyyliradikaalin, sillä edellytyksellä, että R2 on muu kuin vety, kun Ar on fenyyli, metoksifenyyli, 4-fluorifenyyli tai 2-tie-nyyli ja R1 on metyyli tai etyyli; ja R2 on muu kuin fenyyli tai metyyli, kun Ar on fenyyli, 4-halogeenifenyyli, 4-nit-25 rofenyyli tai metoksifenyyli ja R1 on vety tai fenyyli. 2i 95248
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44084289A | 1989-11-24 | 1989-11-24 | |
US44084289 | 1989-11-24 | ||
FI905788A FI93459C (fi) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryyli-5,6-dihydroimidatso/2,1-b/tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
FI905788 | 1990-11-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI933205A FI933205A (fi) | 1993-07-14 |
FI933205A0 FI933205A0 (fi) | 1993-07-14 |
FI95248B FI95248B (fi) | 1995-09-29 |
FI95248C true FI95248C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=26158855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI933205A FI95248C (fi) | 1989-11-24 | 1993-07-14 | Tiatsolietanolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden välituotteet |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI95248C (fi) |
-
1993
- 1993-07-14 FI FI933205A patent/FI95248C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI933205A (fi) | 1993-07-14 |
FI933205A0 (fi) | 1993-07-14 |
FI95248B (fi) | 1995-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI95246C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi | |
NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
IL169368A (en) | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives | |
NZ219068A (en) | Dihydrobenzofuran- and chromancarboxamide derivatives and neuroleptic compositions | |
Proenca et al. | One-pot approach to the synthesis of novel 12H-chromeno [2′, 3′: 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridines in aqueous media | |
FI114706B (fi) | Menetelmä valmistaa bentsoehappojohdannaisia välituotteina ja bentsotiofeeneja farmaseuttisina aineina | |
AU2001257493B2 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
FI93459C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryyli-5,6-dihydroimidatso/2,1-b/tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
AU2001257493A1 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
FI95248C (fi) | Tiatsolietanolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden välituotteet | |
EA200000484A1 (ru) | Способ получения производных тиазолидиндиона | |
EP3029028B1 (en) | Novel method for synthesizing key intermediate of apixaban | |
CN112390725B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
FI95252C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi | |
SK3672000A3 (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
FI89491C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxider | |
US3523122A (en) | Novel 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidene compounds | |
WO2014098046A1 (ja) | 1,2-ジヒドロキノリン合成中間体の製造方法 | |
GB1594449A (en) | 1,3-oxathiolane derivatives and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
Creangă et al. | Benzoylation of thiosemicarbazide | |
KR101900374B1 (ko) | 퓨로산으로부터 5-(클로로페닐)-2-퓨란카르보티오아미드계 화합물을 합성하는 방법 | |
Rádl et al. | Modification of the Gewald methodology for the synthesis of 3-amino-2-(1H-1, 2, 3-benzotriazol-1-yl) substituted benzofurans, benzothiophenes and 1H-indoles | |
Beck et al. | Nonaqueous diazotization of 4‐amino‐3‐arylisothiazole‐5‐carboxylate esters | |
CN104016972A (zh) | 维拉佐酮及其盐酸盐、中间体的制备方法 | |
CA1086737A (fr) | Derives de la thiazolo 3,4-b isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |