CN119546607A - Lrrk2抑制剂 - Google Patents

Lrrk2抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN119546607A
CN119546607A CN202380052884.2A CN202380052884A CN119546607A CN 119546607 A CN119546607 A CN 119546607A CN 202380052884 A CN202380052884 A CN 202380052884A CN 119546607 A CN119546607 A CN 119546607A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
alkyl
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380052884.2A
Other languages
English (en)
Inventor
R·J·莫罗
D·C·塔利
郭佐军
M·G·卡多佐
Z·K·斯维尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yintalai Treatment Co
Original Assignee
Yintalai Treatment Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yintalai Treatment Co filed Critical Yintalai Treatment Co
Publication of CN119546607A publication Critical patent/CN119546607A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物以及这些化合物在与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病(包括帕金森病或阿尔茨海默病)或炎症性肠病(如克罗恩病)的治疗中的用途。

Description

LRRK2抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年5月12日提交的美国临时专利申请号63/341,065的优先权，出于所有的目的将该申请通过援引以其整体并入本文。
背景技术
LRRK2是ROCO蛋白家族中具有复杂多域结构的286kDa蛋白。LRRK2的已确定的蛋白基序包括犰狳样(armadillo-like；ARM)结构域、锚定蛋白样(ankyrin-like；ANK)结构域、富亮氨酸重复(LRR)结构域、复合体的Ras(肾素-血管紧张素系统)(Ras of complex；ROC)结构域、ROC结构域的C端(COR)、激酶结构域、和C端WD40结构域。ROC结构域与三磷酸鸟苷(GTP)结合，且COR结构域可能是ROC结构域GTP酶活性的调节因子。激酶结构域与MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)具有结构同源性，并已被证明能在体外使多种细胞蛋白磷酸化，但其内源性底物尚未确定。LRRK2存在于脑中不同区域以及多种外周组织中，包括心脏、肺、脾脏和肾脏。
LRRK2可在多个细胞过程中发挥复杂作用，这是因为它具有多域构建体，每个结构域都与推定的蛋白-蛋白相互作用、鸟苷三磷酸酶(GTP酶)活性和激酶活性相关。例如，LRRK2与免疫系统中的NFAT抑制有关，并与囊泡转运、突触前稳态、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)信号传导、乳头状肾癌和甲状腺癌中通过受体酪氨酸激酶MET的信号传导、细胞骨架动力学、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)途径、Wnt途径和自噬有关。全基因组关联(GWA)遗传学研究表明，LRRK2与多种人类疾病的发病机制有关，如帕金森病和炎症性肠病(如克罗恩病)。(Lewis，P.A.和Manzoni，C.Science Signaling2012，5(207)，pe2)。
帕金森病(PD)是一种相对常见的与年龄有关的神经退行性疾病，由于产生多巴胺的神经元的进行性损失而引起，80岁以上的人群中患病率高达4％。帕金森病的特征在于其运动症状，如静止时震颤、僵直、运动障碍和姿势不稳，同时也有非运动症状，如认知、睡眠和嗅觉受损。GWA研究已将LRRK2与帕金森病联系起来，许多在LRRK2中具有点突变的患者呈现的症状与特发性帕金森病患者无法区分。有超过20个LRRK2突变与常染色体显性帕金森病有关，其中R1441C、R1441G、R1441H、Y1699C、G2019S、12020T和N1437H错义突变被认为是致病性的。研究表明，LRRK2 R1441G突变会增加来自转基因小鼠小胶质细胞中的促炎细胞因子的释放(TNF-α、IL-10、IL-12水平升高，IL-10水平降低)，因此可能对神经元产生直接毒性(Gillardon，F.等Neuroscience 2012，208，41-48)。在神经炎症鼠类模型中，观察到小胶质细胞中的LRRK2被诱导，采用小分子LRRK2抑制剂(LRRK2-IN-1或舒尼替尼(sunitinib)或LRRK2敲除抑制LRRK2激酶的活性会引起TNF-α分泌和一氧化氮合酶(iNOS)诱导的减弱(Moehle，M.等2012，32(5)，1602-1611)。最常见的LRRK2突变为G2019S突变存在于超过85％的、携带LRRK2突变的帕金森病患者中。这种突变存在于LRRK2激酶结构域中，会导致LRRK2激酶活性增强。在人脑中，LRRK2在受帕金森病影响的脑部相同区域的表达量最高，而且还在路易体(Lewy Body)(PD标志)中发现了LRRK2。最近的研究表明，强效的、选择性的、脑穿透性的LRRK2激酶抑制剂可以治疗帕金森病。
痴呆由广泛的多种独特病理过程引起。导致痴呆的最常见病理过程是阿尔茨海默病(AD)、脑淀粉样血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见例如Haan等，Clin.Neurol.Neurosurg.1990，92(4)：305-310；Glenner等，1989，94：1-28)。AD是一种进行性神经退行性疾病，以记忆损伤和认知功能障碍为特征。在85岁以上的人群中，将近一半的人受到AD的影响，这也是美国人群中增长最快的部分。因此预计到2050年，美国的AD患者人数将从约400万增至约1400万。LRRK2突变与AD样病变相关，这表明AD和PD两者的神经退行性病变途径可能存在部分重叠(Zimprach，A.等，Neuron 2004，44，601-607)。此外，在某些人群中，LRRK2 R1628P变体(COR结构域)与AD发病率的增加相关，这可能是由于细胞凋亡和细胞死亡增加所致(Zhao，Y.等，Neurobiology of Aging 2011,32,1990-1993)。
炎症性肠病(IBD)，如溃疡性结肠炎或克罗恩病(CD)，被认为是因对肠道微生物群的不适当免疫反应所致的一种复杂的疾病。最近的全基因组关联研究发现，LRRK2是克罗恩病的主要易感基因，尤其是WD40结构域的M2397T多态性(Liu，Z.等，Nat.Immunol.2011，12，1063-1070)。与野生型小鼠相比，LRRK2缺乏型小鼠更容易患葡聚糖硫酸钠(dextransodium sulfate)诱导的结肠炎，这表明LRRK2可能在IBD的发病机制中发挥作用(Liu，Z.和Lenardo，M.；Cell Research 2012，1-3)。
已描述了具有LRRK2抑制活性的非选择性和选择性小分子化合物，如星型孢菌素(staurosporine)、舒尼替尼、LRRK2-IN-1、CZC-25146、TAE684以及WO 2011/141756、WO2012/028629、WO 2012/058193、WO 2017/046675、WO 2018/163030、WO 2018/163066、WO2021/080929和US20210002260中的化合物。需要提供化合物，其是LRRK2的强效选择性抑制剂，具有良好的药代动力学特征和透过血脑屏障的能力。本发明旨在解决这些问题和其他问题。
发明内容
在一些实施方案中，本公开提供了本发明的化合物，其为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为具有1至2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1或2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基；
每个R1独立地为C1-6烷基或＝O；
环B为具有1至4个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基；
每个R2为C1-6烷基、–OH、＝O、C(O)R2a、C(O)OR2b、OC(O)R2a、S(O)2R2a、S(O)2OR2b、OS(O)2R2a、N(R2b)S(O)2R2a、S(O)2N(R2b)(R2c)、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个烷基或环烷基被1至3个R2d基团取代，并且其中每个杂环烷基被0至3个R2e基团取代；
每个R2b和R2c为氢或C1-6烷基；
每个R2d独立地为C(O)R2d1或S(O)2R2d1；
每个R2e独立地为C1-6烷基、-OH、＝O、C(O)R2e1或S(O)2R2e1；
每个R2a、R2d1和R2e1独立地为C1-6烷基；
每个R3和R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或–CN；
下标n为0、1或2；并且
下标m和p各自独立地为从1至4的整数。
在一些实施方案中，本公开提供了本发明的药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的LRRK2的方法，其包括使所述细胞与有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，本公开提供了在有此需要的受试者中治疗LRRK2相关疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
I.综述
本公开的化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物，包括实施例中的化合物。这些化合物可用于抑制LRRK2，以及用于治疗LRRK2介导的疾病，例如但不限于帕金森病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、皮质基底痴呆、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、tau蛋白病(tauopathy disease)或α-突触核蛋白病。
II.定义
除非另有特别说明，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。另外，类似或等效于本文中所描述的方法或材料的任何方法或材料可在实践本发明时使用。出于本发明的目的，术语定义如下。
“一个”、“一种”或“该/所述”指不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有超过一个成员的方面。例如除非上下文有另外明确的规定，否则单数形式“一个”、“一种”及“该/所述”包括复数个/种指代物。因此，例如对“一个/一种细胞”的提及包括复数个/种此类细胞，对“该药剂(the agent)”的提及包括本领域普通技术人员已知的一种或多种药剂等等。
当提及某一数值时，“约”包括所述数值的+/-10％。例如约50％包括45％至55％的范围，而约20摩尔当量包括18至22摩尔当量的范围。因此，当提及一个范围时，“约”指的是该范围两端所述值的+/-10％。例如，约1至约3(重量/重量)的比率包括0.9至3.3的范围。
“烷基”指直链或支链饱和一价烷烃。烷基可具有1至18个碳原子(即C1-18烷基)或1至8个碳原子(即C1-8烷基)或1至6个碳原子(即C1-6烷基)或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。其他烷基包括庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。烷基可以是被取代或未被取代的。
“烷氧基”是指烷基上有连接烷基和连接点的氧原子的烷基：烷基-O-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基基团可进一步被所述的各种取代基取代。烷氧基可以被取代或未被取代。
如本文所使用的“卤代”或“卤素”指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
“氧代”取代基指存在于单个原子上的二价取代基“＝O”。例如，氧代取代基和与其相连的碳原子组合而成的取代基为羰基(C＝O)。
如本文所用的“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被一个卤代取代基取代，该卤代取代基可相同或不同。例如，C1-4卤代烷基是C1-4烷基，其中C1-4烷基的一个或多个氢原子已被卤代取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代或未取代的。
“卤代烷氧基”是指部分或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。就烷基而言，卤代烷氧基可以具有任何适当的碳原子数，如C1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多卤素取代。当所有的氢都被卤素(例如氟)取代时，化合物就是全取代的，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。卤代烷氧基基团可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指具有3至20个环碳原子的单个饱和或部分不饱和全碳环(即C3-20环烷基)，例如3至12个环原子(annular atom)，或3至10个环原子，或3至8个环原子，或3至6个环原子，或3至5个环原子，或3至4个环原子。术语“环烷基”还包括多个缩合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系(例如，包含2、3或4个碳环的环系)。因此，环烷基包括多环碳环，如双环碳环(如具有6至12个环碳原子的双环碳环，如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)，以及多环碳环(如具有多达20个环碳原子的三环和四环碳环)。在化合价要求允许的情况下，多缩合环体系的各环之间可以通过稠合、螺接和桥接连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。环烷基可以是取代或未取代的。
“烷基-环烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中烷基组分将环烷基组分连接到连接点。烷基组分如上定义，但烷基组分至少为二价，即亚烷基，以连接到环烷基组分和连接点。烷基组分可包括任意的碳数，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。环烷基组分如上文所定义。示例性的烷基-环烷基基团包括但不限于甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。烷基-环烷基可以是取代或未取代的。
本文所用的“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指在环中具有至少一个杂原子(即至少一个选自氧、氮和硫的环杂原子)的单个饱和或部分不饱和非芳香环或多环体系，其中多环体系至少包括含有至少一个杂原子的非芳香环。多环体系还可以包括其他芳香环和非芳香环。除非另有说明，否则杂环基团具有3至20个环原子，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子，或3至8个环原子，或3至6个环原子，或3至5个环原子，或4至6个环原子，或4至5个环原子。因此，该术语包括单个饱和环或部分不饱和环(如3、4、5、6或7元环)，其具有1至6个环碳原子和1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。杂原子可任选地被氧化以形成-N(-OH)-、＝N(-O-)-、-S(＝O)-、或-S(＝O)2-。在化合价要求允许的情况下，多缩合环(如双环杂环基)体系的环之间可以通过稠合、螺接和桥接连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基和类似物。杂环烷基可以是被取代或未被取代的。
杂环烷基环还包括具有2、3或更多个环的9至15元稠环杂环烷基，其中至少一个环是芳环，至少一个环是含有至少一个杂原子的非芳族环。代表性稠合双环杂环烷基包括但不限于吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚啉(二氢异吲哚)、吲唑啉(二氢吲唑)、苯并[d]咪唑、二氢喹啉、二氢异喹啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并[d][1,3]二噁茂(dioxol)、二氢苯并[b]二噁英、二氢苯并[d]噁唑、二氢苯并[b]噻吩、二氢异苯并[c]噻吩、二氢苯并[d]噻唑、二氢苯并[c]异噻唑和苯并[b][1,4]噻嗪，如以下结构所示：
稠合双环杂环烷基也可用以下结构表示：
其中X1、X2、X3和X4各自独立地为不存在、-CH2-、-NH-、-O-或-S-，X1、X2、X3和X4中至少一个是-NH-、-O-或-S-，虚线环代表饱和或部分不饱和的非芳香环。稠合双环杂环烷基可以是取代或未取代的。
“烷基-杂环烷基”是指具有烷基组分和杂环烷基组分的基团，其中烷基组分将杂环烷基组分连接到连接点。烷基组分如上定义，但烷基组分至少为二价，即亚烷基，以连接杂环烷基组分和连接点。烷基组分可包括任意的碳数，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。杂环烷基组分如上定义。烷基-杂环烷基可以是取代或未取代的。烷基-杂环烷基可以是取代或未取代的。
本文所用的“芳基”是指单个全碳芳香环或多个缩合全碳环体系，其中至少有一个环是芳香环。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有9至20个碳原子(如9至16个碳原子)的多缩合环体系(如包含2、3或4个环的环体系)，其中至少有一个环是芳族环，且其中其他环可以是芳族环或非芳族环(即碳环)。此类多缩合环体系可任选地在多缩合环体系的任何碳环部分被一个或多个(如1、2或3个)氧基取代。在化合价要求允许的情况下，多缩合环体系的环之间可以通过稠合、螺接和桥接连接。还应当理解的是，当提及某一原子范围的成员芳基(如6-10元芳基)时，该原子范围是指芳基的总环原子。例如，六元芳基包括苯基，十元芳基包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基和蒽基等。芳基可以是取代或未取代的。
“烷基-芳基”是指具有烷基组分和芳基组分的基团，其中烷基组分将芳基组分连接到连接点。烷基组分如上定义，但烷基组分至少为二价(亚烷基)，以连接芳基组分和连接点。烷基组分可包括任意的碳数，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，芳基组分可以不存在。芳基组分如上定义。烷基-芳基的实例包括但不限于苄基和乙基苯。烷基-芳基可以是取代或未取代的。
本文所用的“杂芳基”是指环中至少有一个碳原子以外的原子的单芳香环，其中原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括至少有一个这样的芳香环的多缩合环体系，下文将进一步描述这些多缩合环体系。因此，“杂芳基”包括1-6个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫组成的组的杂原子的单芳香环。只要是芳香环，硫原子和氮原子也可以氧化形式存在。示例性的杂芳基环体系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中，如上定义的杂芳基与一个或多个选自以下的环缩合：杂芳基(形成例如1,8-萘啶基)、杂环(形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(形成例如吲唑基)，以形成多缩合环体系。因此，杂芳基(单芳环或多缩合环体系)在杂芳基环内具有1-20个碳原子和1-6个杂原子。此类多缩合环体系可在缩合环的碳环或杂环部分任选被一个或多个(如1、2、3或4个)氧基取代。在化合价要求允许的情况下，多缩合环体系的各环之间可以通过稠合、螺接和桥接连接。应当理解的是，多缩合环体系的各个环可以任何顺序相互连接。应当理解的是，杂芳基或杂芳基多缩合环体系的连接点可以是杂芳基或杂芳基多缩合环体系中任何适当的原子，包括碳原子和杂原子(如氮原子)。还应当理解的是，当提及某一原子范围的成员杂芳基(如5至10元杂芳基)时，该原子范围是指杂芳基的总环原子，包括碳原子和杂原子。例如，五元杂芳基包括噻唑基，十元杂芳基包括喹啉基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基(qunioxalyl)、喹唑基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮和三唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
“烷基-杂芳基”是指具有烷基组分和杂芳基组分的基团，其中烷基组分将杂芳基组分连接到连接点。烷基组分如上定义，但烷基组分至少为二价(亚烷基)，以连接杂芳基组分和连接点。烷基组分可包括任意的碳数，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，烷基组分可不存在。杂芳基组分如上定义。烷基-杂芳基可以是取代或未取代的。
“本公开的化合物”包括本文所公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，包括实施例中的化合物。
本文还描述了这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体和多晶型。“药学上可接受的“或”生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他材料，它们可用于制备适用于兽用药或人用药的药物组合物。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例还包括衍生自适当的碱，如碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-4烷基)的盐。还包括碱加成盐，如钠盐或钾盐。
当化合物以手性形式表示时，应当理解为本发明的实施例包括但不限于特定的非对映异构体或对映异构体富集形式。在未说明手性但存在手性的情况下，应当理解为本发明的实施方案是针对特定的非对映异构体或对映异构体富集形式；或者是此类化合物的外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)。如本文所用，“非外消旋混合物”是指立体异构体以非1:1的比例形成的混合物。
“外消旋体”指对映异构体的混合物。该混合物可包含相等量或不等量的各对映异构体。
“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，则可以立体异构体的形式存在，因此可以作为单个立体异构体或混合物形式产生。除非另有说明，本说明既包括单个立体异构体，也包括混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参见例如Advanced Organic Chemistry第4版第4章，J.March，John Wiley and Sons，纽约，1992)。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时与环-NH-和环＝N-相连的环原子的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。化学基团前端或末端的短划线是为了方便的目的；化学基团可以使用或不使用一个或多个短划线描述而不失去其普通含义。穿过结构中的线的波浪线表示基团的连接点。虚线表示的是任选的键。除非化学或结构上有要求，否则化学基团的书写顺序或与分子其余部分的连接点不表示或暗示任何方向性。例如，基团“-SO2CH2-”等效于“-CH2SO2-”，两者可沿任一方向连接。同样，例如“芳烷基”基团，可以在该基团的芳基或烷基部分连接到分子的其余部分。前缀如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示以下的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”和“C1-C6烷基”都表示烷基具有1至6个碳原子。
本文使用的“组合物”意在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接来自指定量的指定成分组合而成的任何产品。所谓“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容，且对接受者无害。
“药学上有效量”是指本公开的化合物在制剂或其组合中的用量，该用量可提供所需的治疗或药用效果。
本文所用的“药物组合物”是指包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分直接或间接组合而成的任何产品。药物组合物一般在生物用途上可安全使用。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、润滑剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，这些已被美国食品药品管理局(the United States Food and DrugAdministration)批准可用于人类或家畜。
如本文所用的，“抑制”LRRK2或对LRRK2“进行抑制”是指降低LRRK2酶的活性和/或功能。LRRK2酶活性可通过本领域已知的任何测定方法来测量，包括WO 2011/141756、WO2012/028629、WO 2012/058193、WO 2017/046675、WO 2018/163030、WO 2018/163066、WO2021/080929或US20210002260中所述的测定方法，或本文所述的测定方法，如实施例中的测定方法。
本文所用的“治疗”或“疗法”或“进行治疗”是指用于获得有益或所需结果的方法。就本公开而言，有益或所需结果包括但不限于减轻症状和/或减轻症状的程度和/或预防与疾病或病况相关的症状的恶化。在一些实施方案中，“治疗”或“进行治疗”包括以下一项或多项：a)抑制疾病或病况(例如，减轻疾病或病况引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病况的程度)；b)减缓或遏制与疾病或病况相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病况，延迟疾病或病况的恶化或进展)；及c)缓解疾病或病况，例如，使临床症状消退、改善疾病状况、延缓疾病进展、提高生活质量和/或延长生存期。
本文所用的“治疗有效量”或“有效量”是指有效引起所需的生物学或医学反应的量，包括给治疗疾病的受试者施用时足以对疾病产生治疗效果的化合物量。有效量可根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即可能需要单一剂量或多个剂量来达到所需的治疗终点。有效量可在施用一种或多种治疗剂的情况下加以考虑，如果与一种或多种其他药剂一起使用，可以或已经取得了所需或有益的结果，则单一药剂可被视为施用了有效量。由于化合物的组合作用(如相加或协同效应)，可以任选地降低任何联合施用的化合物的合适剂量。
“施用”是指对受试者口服施用、栓剂施用、局部接触施用、肠外施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌内施用、病灶内施用、鼻内施用或皮下施用、鞘内施用、或植入缓释装置(如微型渗透泵)施用。施用可根据指定施用频率、施用剂量和其他因素的时间表进行。
本文所用的“联合施用”是指在一种或多种其他治疗剂的单位剂量的施用之前或之后进行本文公开的化合物的单位剂量施用，例如，在一种或多种其他治疗剂施用的几秒、几分钟或几小时内进行本文公开的化合物的施用。例如，在某些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施例中，首先施用一种或多种其他治疗剂的单位剂量，然后在几秒或几分钟内施用本公开化合物的单位剂量。在一些实施方案中，首先施用本公开的化合物的单位剂量，然后在数小时(例如1-12小时)后施用一种或多种其他治疗剂的单位剂量。在其他实施例中，首先施用一种或多种其他治疗剂的单位剂量，然后在数小时(例如1-12小时)后施用本公开化合物的单位剂量。本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂的联合施用一般是指同时或依次施用本文公开的化合物和一种或多种其他治疗剂，使患者体内存在每种药剂的治疗有效量。
“受试者”是指动物，如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，受试者是人类。
“疾病”或“病况”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法进行治疗的患者或受试者的生存状态或健康状况。
III.化合物
本公开的化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，包括实施例中的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为具有1至2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1或2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基；
每个R1独立地为C1-6烷基或＝O；
环B为具有1至4个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基；
每个R2为C1-6烷基、–OH、＝O、C(O)R2a、C(O)OR2b、OC(O)R2a、S(O)2R2a、S(O)2OR2b、OS(O)2R2a、N(R2b)S(O)2R2a、S(O)2N(R2b)(R2c)、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个烷基或环烷基被1至3个R2d基团取代，并且其中每个杂环烷基被0至3个R2e基团取代；
每个R2b和R2c为氢或C1-6烷基；
每个R2d独立地为C(O)R2d1或S(O)2R2d1；
每个R2e独立地为C1-6烷基、-OH、＝O、C(O)R2e1或S(O)2R2e1；
每个R2a、R2d1和R2e1独立地为C1-6烷基；
每个R3和R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或–CN；
下标n为0、1或2；并且
下标m和p各自独立地为从1至4的整数。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标n为1或2的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标n为1的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标m为1、2、3或4的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标m为1或2的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标m为1的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标p为1、2、3或4的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标p为1或2的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中下标p为1的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环A为具有1个N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基或具有1或2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环A为具有1个N或O的杂原子的5至6元杂环烷基或具有1个N杂原子的5至6元杂芳基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环A为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吡啶基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环A为四氢吡喃基的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R1独立地为C1-6烷基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R1独立地为C1-3烷基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R1为Me的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中R3为氢或卤素的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中R3为卤素的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中R3为F或Cl的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中R3为氢的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R4独立地为卤素或-CN的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R4独立地为Cl或-CN的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R4为-CN的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是具有式Ia结构的化合物：
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是具有式Ib结构的化合物：
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是具有式Ic结构的化合物：
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环B为具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环B为具有2至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环B为吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基的化合物。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中环B为吡唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中基团为 的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是以下的化合物，其中
每个R2为C1-3烷基、＝O、C(O)OR2b、OC(O)R2a、S(O)2R2a、N(R2b)S(O)2R2a、S(O)2N(R2b)(R2c)、C3-6环烷基或具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个烷基或环烷基被1至2个R2d基团取代，并且其中每个杂环烷基任选地被1至2个R2e基团取代；
每个R2b和R2c为氢或C1-3烷基；
每个R2d独立地为C(O)R2d1或S(O)2R2d1；
每个R2e独立地为C1-3烷基、-OH、＝O、C(O)R2e1或S(O)2R2e1；以及
每个R2a、R2d1和R2e1独立地为C1-3烷基。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中每个R2独立地为＝O、-COOH、-C(O)OMe、-SO2Me、-NHSO2Me、-CH2CH2SO2Me、 的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是其中基团为 的化合物。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是具有表1中化合物结构的化合物。
表1.化合物
本文所述的本公开的化合物可被制备和/或配制成药学上可接受的盐，或在适当时配制成游离碱。药学上可接受的盐是化合物游离碱形式的无毒盐，具有所需的游离碱药理活性。这些盐可以来自无机或有机酸或碱。本公开中式(I)化合物的药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐和磷酸盐等，以及有机酸盐，如富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。此外，还包括与钠、钾等碱金属的盐、与镁或钙等碱土金属的盐、与低级烷基胺或低级醇胺等有机胺的盐、与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐或铵盐。例如，含有碱性氮的化合物可通过与无机酸或有机酸接触制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐(suberate)、癸二酸盐(sebacate)、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐(tartrate)和扁桃酸盐(mandelate)。其他适当的药学上可接受的盐的清单见Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中。
在某些实施方案中，本文所述的本公开的化合物或药学上可接受的盐、异构体或其混合物是如下化合物，其中连接到碳原子上的1至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中氢原子的数目。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。这类化合物可增加对代谢的抗性，因此可用于增加本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物施用于哺乳动物后的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects inStudies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。这类化合物是通过本领域众所周知的方法合成的，例如采用其中一个或多个氢原子被氘取代的起始原料。
可掺入所公开化合物的同位素实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。用正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层成像(Positron EmissionTopography；PET)研究，以检查底物受体的占用情况。同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过类似于下文所述实施例中的工艺，使用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
本文公开的实施方案中的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式，就绝对立体化学而言，可被定义为如用于氨基酸的(R)-或(S)-、或(D)-或(L)-。本公开内容意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(如色谱法和分步结晶法)解析。制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(high pressure liquid chromatography；HPLC)解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则化合物应包括E和Z几何异构体。同样，也包括所有互变异构形式。
针对LRRK2的活性可以通过本领域已知的任何用于评估LRRK2的生化测定法来测量，例如可商业上获得的测定法，如LRRK2 ELISA试剂盒(Aviva Systems，San Diego，CAUSA)和LRRK2激酶系统(Promega Corp.)，美国专利号10039753和11161844中描述的测定法，以及本文描述的测定法。在一些实施方案中，本公开的化合物包含针对LRRK2的活性，其中在生化测定中IC50小于约30μM，例如小于约20μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约0.1μM、小于约0.01μM、小于约0.001μM或小于约0.0001μM。
针对LRRK2的活性也可以通过本领域已知的任何用于评估LRRK2的细胞测定法来测量，例如磷酸化-LRRK2(Ser935)细胞试剂盒(Cisbio Bioassays，法国)，如Hermanson，SB等人，PLOS ONE 7(8)：e43580中所述，以及本文所述的测定法。在一些实施方案中，本公开的化合物包含对针LRRK2的活性，其中IC50在细胞测定中小于约30μM，例如小于约20μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约0.1μM、小于约0.01μM、小于约0.001μM或小于约0.0001μM。
在一些实施方案中，本公开的化合物对LRRK2的选择性超过对一种或多种其他激酶，例如LRRK1、LIMK1、LIMK2、RIPK1、RIPK2、RIPK3、ANKRD3、SgK288、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、JAK1、JAK2、JAK3、TESK1和/或TESK2。选择性可通过相应生化测定中的相对值来衡量，例如，抑制LRRK2的活性高于抑制LRRK1、LIMK1、LIMK2、RIPK1、RIPK2、RIPK3、ANKRD3、SgK288、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、JAK1、JAK2、JAK3、TESK1和/或TESK2的活性。
在一些实施方案中，本公开的化合物对LRRK2的选择性超过对一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8或9个、或更多个)其他激酶(包括LRRK1、LIMK1、LIMK2、RIPK1、RIPK2、RIPK3、ANKRD3、SgK288、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、JAK1、JAK2、JAK3、TESK1和/或TESK2)至少约1.2、约1.5、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约200、约300、约400、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000或约10000倍或更多倍。
IV.药物组合物
在一些实施方案中，药物组合物包含药学上有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种额外的治疗剂。任何合适的额外治疗剂或联合疗法都可与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐(如本文所述的药剂和疗法)一起使用。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物和额外的治疗剂，其中额外的治疗剂为抗帕金森病的药剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物和额外的治疗剂，其中额外的治疗剂为抗炎症性肠病的药剂。
本文的化合物是用常规载体和赋形剂配制而成的。片剂含有赋形剂、润滑剂、填充剂、粘合剂及类似物。水基制剂以无菌形式制备，当用于通过非口服施用递送时，一般为等渗制剂。所有制剂均任选地含有赋形剂，如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中列出的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如聚葡糖)、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH值范围为约3至约11，例如约7至10。
尽管活性成分可以单独施用，但优选以药物制剂的形式提供。无论是兽用还是人用制剂，都包括至少一种如上定义的活性成分，以及一种或多种可接受的载体和任选地其他治疗成分，特别是本文讨论的其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容，并对接受者生理学上无害。
制剂包括适用于上述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型提供，并可以通过任何适当的方法制备。制备技术和制剂一般可在Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)中找到。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，制备制剂的方法是将活性成分与液体载体或细粉状的固体载体或两者均匀、紧密地缔合在一起，随后在必要时对产品进行成型。
适用于口服的制剂可以是离散单元形式，如胶囊、扁囊剂(cachet)或片剂都含有预定量的活性成分；可以是粉末或颗粒形式；可以是水或非水液体中的溶液或悬浮液的形式；也可以是水包油乳液或油包水乳液的形式。活性成分也可以以丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂的形式施用。
片剂是通过压制或模制制成的，任选地加入一种或多种辅助成分。压制片剂的制备是在适当的机器中压制粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适当的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制而制成的。片剂可以任选地进行包衣或刻痕，或任选地进行配制以使活性成分缓释或控释。
本文的药物制剂包含连同一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选地其他治疗剂组合的组合。含有活性成分的药物制剂可以是任何适合用于预期施用方法的形式。例如，当用于口服时，可以制备片剂、糖锭剂、软锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。预期用于口服的组合物可按照任何药物组合物的生产方法制备，此类组合物可含有一种或多种药剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。将含有活性成分的片剂与适用于制造片剂的无毒、药学上可接受的赋形剂混合为可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶(acacia)；及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，也可以通过已知技术包衣(包括微囊包衣)，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可单独或与蜡一起使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。
口服制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如磷酸钙或高岭土(kaolin))混合；或者是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含活性物质，与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。这些赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。口服悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(如上文所述)和调味剂，以提供适口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来对这些组合物防腐。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供活性成分，其与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例如上文所公开。此外，还可以提供其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可以是水包油型乳液。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)或它们的混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，如山梨醇酐单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液中还可含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可使用甜味剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂或着色剂。
药物组合物可以采用无菌注射或静脉注射制剂的剂型，如无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液。这种悬浮液可根据已知技术，使用上文提到的适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射或静脉注射制剂也可以是在无毒的经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液中或制备成冻干粉。可采用的可接受载体和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，油酸等脂肪酸也可用于制备注射剂。
可与载体材料组合配制成单一剂型的活性成分用量会因治疗的主体和特定的施用模式而异。例如，用于人类口服施用的缓释制剂可含有约1至1000mg的活性成分，并与适当且方便量的载体材料复配，载体材料的量可占总成分的约5％至约95％(重量比)。药物组合物可以配制成易于测量的用量。例如，用于静脉输注的水溶液每毫升溶液中可含有约3至500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速度输注适当的量。
适用于眼部局部用药的制剂还包括滴眼剂，其中的活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分在此类制剂中的浓度优选为0.5％至20％，有利地为0.5％至10％，特别是约1.5％w/w。
适用于口腔局部用药的制剂包括软锭剂，其包含在调味剂基剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基剂(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；及漱口水，其包含在适当的液体载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可以使用适当的例如包括可可脂或水杨酸酯的基质以栓剂形式提供。
适用于肺内或鼻内施用的制剂的粒径范围为0.1至500微米，如0.5、1、30、35等，其通过鼻腔快速吸入或通过口腔吸入施用，以到达肺泡囊。适当的制剂包括活性成分的水性溶液或油性溶液。
适用于阴道施用的制剂可以以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供，除活性成分外，还可含有本领域熟知的适当载体。
适合肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可能含有悬浮剂和增稠剂。
制剂以单位剂量或多剂量容器(如密封的安瓿瓶和小瓶)提供，可以冷冻干燥(冻干)状态储存，只需在使用前立即加入无菌液体载体(如注射用水)。即用注射溶液和悬浮液是由前面所述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备而成的。优选的单位剂量制剂是含有上述活性成分的日剂量或日单位子剂量或其适当部分的制剂。
应理解的是，除了上文特别提到的成分外，制剂中还可以包括本领域中与相关制剂类型有关的其他常规药剂，例如，适合口服的配方可以包括调味剂。
在一些实施方案中，兽药组合物包含至少一种如上文定义的活性成分以及用于其的兽医学载体。
兽医学载体是用于施用组合物的材料，可以是固体、液体或气体材料，它们在兽医学技术中是惰性或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽药组合物可通过口服、肠外或任何其他所需途径施用。
本文中的化合物可用于提供含有一种或多种化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，在这种制剂中，活性成分的释放受到控制和调节，以允许低频率施用或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗疾病的性质、毒性、化合物用于预防(较低剂量)还是用于治疗活动性病毒感染、递送方法和药物剂型，并将由临床医生通过常规剂量递增研究来确定。预期剂量为每天约0.0001至约100mg/kg体重；通常为每天约0.01至约10mg/kg体重；更典型的是每天约0.01至约5mg/kg体重；最典型的是每天约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，体重约为70kg的成年人每天的候选剂量范围为1mg至1000mg，优选在5mg至500mg之间，可以采取单剂量或多剂量的形式。
V.施用途径
一种或多种式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物可通过任何适合待治疗病症的途径施用。适当的途径包括口服、经直肠、经鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、经阴道和肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解的是，优选的途径可能会因接受者的病况等而有所不同。本文所述化合物的一个优点是具有口服生物利用度，可以口服施用。
本公开的化合物可以通过任何适用于待治疗病症的途径施用。合适的途径包括口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道施用和肠外施用(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解的是，优选的途径可能会因接受者的病况等而有所不同。本文公开的某些化合物的优点在于它们具有口服生物利用度，可以口服施用。
本公开的化合物可按照有效的施用方案在所需的时间段或持续时间内给患者施用，例如至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约六个月或至少约十二个月或更长的时间。在一种变化形式中，该化合物以每日或间歇的方式在患者生命周期内施用。
在治疗过程中，可根据用药医生的判断调整本公开的化合物的剂量或用药频率。
本公开的化合物可以有效量向患者(例如人类)施用。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
本公开化合物可通过任何有用的途径和方法施用，如口服或肠外(如静脉注射)施用。治疗有效量的化合物可包括每天约0.00001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，如每天约0.0001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，或如每天约0.001mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或如每天约0.01mg/kg体重到约1mg/kg体重，或例如从约0.05mg/kg体重/天到约0.5mg/kg体重/天，或例如从约0.3mg到约30mg/天，或例如从约30mg到约300mg/天。
本公开的化合物可与一种或多种额外的治疗剂以本公开化合物的任何剂量(如1mg至1000mg本公开化合物)组合。治疗有效量可包括每剂约1mg至约1000mg，如每剂约50mg至约500mg，或如每剂约100mg至约400mg，或如每剂约150mg至约350mg，或如每剂约200mg至约300mg。本公开化合物的其他治疗有效量为每剂量约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或约500mg。本公开化合物的其他治疗有效量为每剂约100mg，或每剂约125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或约500mg。单次剂量可以每小时、每天或每周施用。例如，单次剂量可每1小时、2、3、4、6、8、12、16小时或甚至每24小时施用一次。单次剂量也可以每1天、2天、3天、4天、5天、6天或每7天施用一次。单次剂量还可以每1周、2周、3周或甚至每4周单剂量施用一次。在某些实施方案中，单次剂量可每周施用一次。单次剂量还可以每月施用一次。
本公开化合物的其他治疗有效量为每剂约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100mg。
本公开的化合物的给药频率将根据每个患者的需求而定，例如，可以是每天一次，也可以是每天两次或多次。只要是治疗病毒感染所需，就可以持续给药。例如，可对感染病毒的人施用本公开化合物20天至180天，或例如20天至90天，或例如30天至60天的时段。
施用可以是间歇性的，在几天或几天以上的时间里，患者每天接受本公开的化合物，然后在几天或几天以上的时间里，患者每天不接受本公开的化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受本公开化合物。再举例来说，患者可以在1到14天的时间内每天接受一定剂量的本公开化合物；随后是7到21天的时段，在此期间患者不接受一定剂量的本公开化合物；接着是随后的一段时间(例如1到14天)，在此期间患者再次每天接受一定剂量的本公开化合物。根据患者治疗的临床需要，可以重复交替施用化合物和随后不施用化合物的周期。
在某些实施方案中，药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一至三种或一至四种)额外治疗剂和药学上可接受的赋形剂组合。
VI.方法或用途
在一些实施方案中，在有需求的细胞中抑制LRRK2的方法或用途包括向所述细胞施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。在一些实施方案中，抑制细胞中LRRK2的方法或用途包括使所述细胞与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包含该化合物或其盐的药物组合物接触。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中LRRK2的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐接触。
LRRK2酶活性的抑制可以通过本领域已知的任何测定方法来测量，例如WO 2011/141756、WO 2012/028629、WO 2012/058193、WO2017/046675、WO 2018/163030、WO 2018/163066、WO 2021/080929或US20210002260中描述的体外测定方法。其他示例性体外测定方法可参见本文中的实施例。在一些实施方案中，体外测定包括酶测定法或细胞测定法。
在某些实施方案中，LRRK2酶活性的抑制是在体内模型中测定的。LRRK2相关疾病的说明性体内模型见Xiong,Y.等，Adv Neurobiol.2017；14:163-191。
在一些实施方案中，抑制LRRK2的方法包括施用有效量的本公开化合物，从而与不施用本公开化合物的对照相比，降低本文所述测定中的LRRK2活性。在一些实施方案中，LRRK2活性降低约5％至约100％，例如约10％至约97％，约20％至约95％，约20％至约90％，约20％至约80％，或约20％至约70％。在某些实施方案中，LRRK2活性降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
在一些实施方案中，在有需求的受试者中抑制LRRK2的方法或用途包括向受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。在一些实施方案中，在有需要的受试者中抑制LRRK2的方法或用途包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐，或包含该化合物或其盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗LRRK2相关疾病或病况，如神经系统疾病(例如帕金森病)和某些免疫系统疾病(如炎症性肠病，如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的方法或用途，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的LRRK2相关疾病或病况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗LRRK2相关疾病或病况的方法或用途，包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，LRRK2-相关疾病或病况包括帕金森病；脑损伤；中风；脑血管疾病(包括脑动脉硬化、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血和脑缺氧缺血)；认知障碍(包括健忘症、老年痴呆、HIV病毒相关性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、路易体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、迟发性运动障碍、肌阵挛、肌张力障碍、谵妄、皮克病(Pick’s disease)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、艾滋病、妥瑞氏综合征(Gilles de la Tourette’ssyndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或肌无力相关的疾病(包括震颤以及轻度认知障碍)；智力缺陷(包括痉挛、唐氏综合征(Down syndrome)和脆性X染色体综合征(fragile Xsyndrome))；睡眠障碍(包括嗜睡症、昼夜节律睡眠障碍、失眠症、异态睡眠和睡眠不足)和精神障碍，如焦虑症(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍、畏旷症和强迫症)；做作性障碍(包括急性幻觉躁狂症)；冲动控制障碍(包括强迫性赌博和间歇性爆发障碍)；情绪障碍(包括双相I型情绪障碍、双相II型情绪障碍、躁狂症、混合情感状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神性抑郁症、经前期综合征(premenstrual syndrome；PMS)、经前期情感障碍(premenstrual dysphoric disorder；PDD)和产后抑郁症)；精神运动障碍；精神病性障碍(包括精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症和妄想性障碍)；药物依赖(包括麻醉品依赖、酗酒、安非他命(amphetamine)依赖、古柯碱(cocaine)成瘾、尼古丁(nicotine)依赖和药物戒断综合征)；饮食失调(包括厌食症、贪食症、暴食症、过食症、肥胖、强迫性饮食障碍和食冰癖)；性功能障碍；尿失禁；神经元损伤疾病(包括眼部损伤、视网膜病变或黄斑变性、耳鸣、听力损伤和丧失以及脑水肿)和儿科精神疾病(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷/多动障碍、行为障碍和自闭症)。
在某些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是帕金森病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、皮质基底痴呆、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、tau蛋白病或α-突触核蛋白病。在一些实施例案中，LRRK2相关疾病或病况是帕金森病。在一些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是额颞叶痴呆。在某些实施方案中，LRRK2-相关疾病或病况是皮质基底痴呆。在一些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是进行性核上性麻痹。在一些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，LRRK2-相关疾病或病况是tau蛋白病。在某些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是α-突触核蛋白病。
在某些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是炎症性肠病。在一些实施方案中，炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一些实施方案中，炎症性肠病是溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，炎症性肠病是克罗恩病。
在帕金森病患者的某些细胞类型中，LRRK2水平和/或活性的增加与自噬水平的异常有关。例如，LRRK2 G2019S和LRRK2 R1441C突变与激酶活性增加以及自噬体清除受阻导致自噬通量减少有关。见Madureira,M.等人，Frontiers in Neuroscience 2020,14,498章,1-19页。在细胞模型中抑制LRRK2 G2019S激酶活性可增强自溶酶体的形成。见，Obergasteiger等，Cell Death Discovery 2020,6(45),1-13页。
许多疾病都与自噬水平异常相关，特别是与健康人相比，自噬水平下降相关。参见，Ichimiya等人，Intl.J.Mol.Sci.2020,21,8974,1-21页。通过施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐，任何自噬相关的疾病或病况都可能受益于LRRK2的抑制。
因此，在一些实施方案中，LRRK2相关疾病或病况是自噬相关疾病或病况。在一些实施方案中，自噬相关疾病或病况涉及与对照受试者的水平相比，线粒体自噬、同种吞噬、ER自噬、溶酶体自噬、细胞核自噬、过氧化酶体自噬、脂质自噬、异源自噬、聚集体自噬、核糖体噬、NPC自噬和RN/RN-自噬中一种或多种的水平的降低。在一些实施方案中，与自噬相关的疾病或病况是肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪肝(NAFLD)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(alpha1-antitrypsin deficiency；AATD)或遗传性低纤维蛋白原血症伴肝贮积(hereditaryhypofibrinogenemia with hepatic storage；HHHS))、肾脏疾病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、急性肾损伤以及由糖尿病、高血压或慢性肾炎引起的慢性肾病)、心脏病(例如心力衰竭)、炎症性肠病(例如克罗恩病)或神经退行性疾病(例如帕金森病)。在某些实施方案中，自噬相关疾病或病况是α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。
在一些实施方案中，本发明用于制备治疗LRRK2相关疾病或病况的药物的用途包含本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，本发明用于治疗LRRK2相关疾病或病况的化合物或组合物包含本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，试剂盒适用于进行上述方法或用途。在一些实施方案中，本发明的试剂盒包含一种或多种本发明的化合物。在一些实施方案中，试剂盒包括包含一种或多种本发明化合物的第一剂型和容纳该剂量的容器，其量足以实施本发明的方法或用途。
VII.实施例
许多一般参考文献都提供了通常已知的化学合成流程和有助于合成本公开化合物的条件(例如参见Smith,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013)。
本文所述化合物可通过本领域已知的任何方法进行纯化，包括色谱法，如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、Flash柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。例如，公开的化合物可通过硅胶色谱法纯化。例如参阅“Introduction to Modern Liquid Chromatography”，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979；以及Thin Layer Chromatography，E.Stahl(编)，Springer-Verlag，New York，1969。
使用标准仪器方法对化合物进行了表征。化合物的鉴定是通过氢核磁共振波谱(1H-NMR)和质谱(MS)进行的。1H-NMR的测量频率为400MHz，除非另有说明。在某些情况下，根据化合物和测量条件的不同，无法清楚地观察到可交换氢。本文使用的br.或broad指的是宽信号。除另有说明外，HPLC制备色谱均采用市售ODS色谱柱，以水/甲醇(含甲酸)为洗脱剂，采用梯度模式进行。
在描述实验细节时使用了某些缩写和首字母缩略词。尽管它们中的大多数都是本领域的技术人员理解的，但下表还是列出了许多缩写和首字母缩略词。
表2.缩写和首字母缩略词的列表
本文提供的实施例描述了本文公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解的是，本文所述的各个步骤可以组合。还应理解，还可以将单独批次的化合物合并，然后进行下一个合成步骤。
在下面对实施例的描述中，将介绍具体的实施方案。这些实施方案的描述足够详细，使得本领域技术人员能够实施本公开的某些实施方案。在不偏离本公开的范围的前提下，还可以使用其他实施方案，并进行逻辑上的和其他方面的更改。因此，以下描述无意限制本公开的范围。
本公开的化合物的代表性合成在下文的流程和后面的具体实施例中描述。
中间体1
(R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁酸甲酯：在0℃下向(R)-3-羟基丁酸甲酯(19.4mL,169mmol,1.0eq)的DCM(400mL,0.4M)溶液中加入TBSCl(41.5mL,339mmol,2.0eq)和咪唑(46g,677mmol,4.0eq)。混合物在20℃和氮气气氛下搅拌12小时。使用水(100mL)稀释混合物，使用DCM(3x 100mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤和经减压浓缩。剩余物经flash硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1/0至9/1)纯化得到无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.36-4.23(m,1H),3.67(s,3H),2.53-2.34(m,2H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(s,9H),0.06(d,J＝9.2Hz,6H).
(R)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)环丙-1-醇：在0℃下向(R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁酸甲酯(39g,151mmol,1.0eq)的THF(350mL,0.4M)溶液中加入四异丙氧基钛(44mL,151mmol,1.0eq)和EtMgBr(3M于THF中,151mL,453mmol,3.0eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物在0℃下使用饱和NH4Cl(200mL)和20％柠檬酸(200mL)淬灭。加入MTBE(200mL)。混合物在0℃搅拌20分钟并过滤。滤液用MTBE(3x 200mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31-4.18(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.89(m,9H),0.82-0.76(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.49-0.43(m,1H),0.40-0.34(m,1H),0.13(s,3H),0.12(s,3H).
(R)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)己-1-烯-3-酮：向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)环丙-1-醇(35g,152mmol,1.0eq)的DCM(400mL,0.4M)溶液中加入NBS(27g,152mmol,1.0eq)。混合物在0℃搅拌1小时。加入TEA(42.3mL,304mmol,2.0eq)，将混合物在0℃搅拌2小时。使用20％柠檬酸(200mL)稀释混合物，分离各层。有机层经饱和NaHCO3(3x 200mL)洗涤，经Na2SO4干燥后过滤，并向有机层中加入对苯二酚(200mg)。有机层经减压浓缩。剩余物经硅胶垫(300g)过滤，滤饼经DCM(800mL)洗涤。合并滤液和冲洗液后，在大气压下浓缩得到棕色油状标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46-6.30(m,1H),6.29-6.17(m,1H),5.96-5.79(m,1H),4.39-4.28(m,1H),2.85(dd,J＝7.2,14.8Hz,1H),2.54(dd,J＝5.2,14.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),0.86-0.82(m,9H),0.05(m,3H),0.01(s,3H).
(R)-2-甲基-2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮：在40℃和氮气气氛下搅拌(R)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)己-1-烯-3-酮(10g,39mmol,1.0eq)、PdCl2(MeCN)2(102mg,394μmol,0.01eq)、苯醌(8.9mL,39mmol,1.0eq)和H2O(3.4mL,189.14mmol,4.8eq)的丙酮(50mL,0.8M)混合物6小时。减压除去溶剂，剩余物溶于DCM(30mL)。过滤溶液后，滤液经减压浓缩得到剩余物。剩余物在真空下(50℃,油泵,10mmHg)蒸馏得到无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(dd,J＝1.2,6.0Hz,1H),4.61-4.48(m,1H),2.62-2.34(m,2H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H).[α]D 25＝+167.009(c＝0.109,CHCl3).
(R)-2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮：在20℃和H2(15psi)下将(R)-2-甲基-2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮(1.0g,8.03mmol,1.0eq)和Pd/C(500mg,10wt％)的THF(20mL,0.4M)混合物搅拌1小时。混合物经过滤及减压浓缩得到无色油状标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31-4.23(m,1H),3.79-3.63(m,2H),2.64-2.51(m,1H),2.44-2.21(m,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).
中间体1：在20℃下将(R)-2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(200mg,1.75mmol,1.0eq)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(396μL,2.63mmol,1.5eq)的MeOH(5mL,0.4M)混合物搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃并加入LiBH4(38.2mg,1.75mmol,1.0eq)。混合物在20℃下搅拌12小时。然后混合物使用饱和Na2CO3(20mL)淬灭并用水(20mL)稀释。混合物经DCM(3x 20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得到的粗材料经flash硅胶色谱法(DCM/MeOH＝1/0至9/1)纯化得到棕色油状标题化合物。LCMS[M+H]+＝266.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.34(m,2H),4.06-3.92(m,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,2H),3.44-3.34(m,2H),2.73-2.61(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.46-1.30(m,1H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.15-1.03(m,1H).
中间体2
4-羟基-3-硝基喹啉-6-甲腈：在氮气下将DMF(60mL,0.3M)加入到含6-溴-3-硝基喹啉-4-醇(5g,18.6mmol,1eq)、六氰铁(II)酸四钾三水合物(4.71g,11.15mmol,0.6eq)、dppf(2.06g,3.72mmol,0.2eq)、Pd(OAc)2(417.22mg,1.86mmol,0.1eq)和K2CO3(3.08g,22.3mmol,1.2eq)的烧瓶中。将混合物在130℃搅拌12小时，然后将反应混合物冷却至室温，并经硅藻土垫过滤。滤饼经DMF(50mL)和MTBE(600mL)缓慢洗涤同时搅拌滤液。在搅拌期间形成了深色固体沉淀。形成的混合物在20℃下搅拌15分钟后过滤。第二滤液经真空浓缩至约10mL的体积，将其用MTBE(30mL)稀释，得到的深色沉淀经过滤收集后，用乙酸乙酯(30mL)磨碎，得到深绿色固体的标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝215.9.
中间体2：在氮气气氛下将POCl3(2.18mL,23.4mmol,2.8eq)加入到4-羟基-3-硝基喹啉-6-甲腈(1.8g,8.37mmol,1.0eq)的DMF(60mL,0.1M)溶液中。在20℃下搅拌12h，混合物通过加入水(30mL)被淬灭，溶液经EtOAc(3x 30mL)萃取。有机相合并后经Na2SO4干燥，过滤后的滤液在真空中浓缩。剩余物经硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/0至85/15)纯化得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.84(d,J＝1.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H).
中间体3
4-((3,4-二甲基苯甲基)((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基喹啉-6-甲腈：在氮气气氛下将DIPEA(64.3μL,369μmol,1.15eq)加入到4-氯-3-硝基喹啉-6-甲腈(79.0mg,321μmol,1.0eq)和(2R,4R)-N-(3,4-二甲基苯甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(94.7mg,321μmol,1.0eq)的MeCN(5mL,0.06M)溶液中。混合物在20℃下搅拌2h。在真空中除去溶剂后，剩余物用EtOAc(30mL)溶解。溶液经盐水(3x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后在真空中浓缩滤液。剩余物经硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1/0至4/1)纯化得到橙色油状标题化合物。LCMS[M+H]+＝463.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.55(s,1H),8.16(d,J＝0.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.31-6.24(m,2H),4.39-4.27(m,2H),3.92-3.77(m,2H),3.63(s,3H),3.42(s,3H),3.41-3.35(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.48(q,J＝11.6Hz,1H),1.09(d,J＝6.2Hz,3H).
4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基喹啉-6-甲腈：在氮气气氛下，将TFA(43.2μL,583μmol,3.0eq)加入4-((3,4-二甲基苯甲基)((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基喹啉-6-甲腈(94.7mg,195μmol,1.0eq)的DCM(2mL,0.1M)溶液中。混合物在20℃下搅拌2h。混合物被浓缩至5mL的体积，及用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。水层经DCM(3x 20mL)萃取，经合并的有机层经Na2SO4干燥后过滤，在真空中浓缩后得到黄色固体状标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。LCMS[M+H]+＝313.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(dd,J＝4.0,11.2Hz,1H),3.80-3.75(m,1H),3.44-3.37(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.95-1.88(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H).
中间体3：将水(0.5mL)和EtOH(2mL)加入4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基喹啉-6-甲腈(70mg,224μmol,1.0eq)、NH4Cl(120mg,2.24mmol,10eq)和Fe(125mg,2.24mmol,10eq)的混合物中。反应混合物被加热至80℃ 1小时。随后混合物用乙醇(20mL)稀释并过滤。在真空中浓缩滤液，形成的固体被分配于饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和DCM(30mL)中。有机层经Na2SO4干燥并过滤，减压浓缩得到棕色固体状标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝283.2.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),3.99-3.94(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.48-3.40(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.30-1.28(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H).中间体4
中间体4使用4,6-二氯-3-硝基喹啉作为起始原料经与中间体3相同的方法制备。
6-氯-N-(3,4-二甲基苯甲基)-N-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺：LCMS[M+H]+＝472.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.30-6.23(m,2H),4.27(br s,2H),3.93-3.83(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.62(s,3H),3.46(s,3H),3.41-3.34(m,2H),1.94(d,J＝13.6Hz,1H),1.89-1.81(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H).
6-氯-N-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺：LCMS[M+H]+＝322.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),9.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.38-4.22(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.63-3.51(m,2H),2.25-2.11(m,2H),1.86-1.73(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H).
中间体4：LCMS[M+H]+＝292.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.02(dd,J＝3.6,11.6Hz,1H),3.89(br s,2H),3.55-3.35(m,4H),1.97-1.78(m,2H),1.62-1.50(m,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H).
中间体5
2-氯-N-(6-氰基-4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酰胺：将NEt3(739μL,5.31mmol,3.0eq)加入到化合物中间体3(500mg,1.77mmol,1.0eq)的DCM(10mL)溶液中。在-10℃将氯乙酰氯(141μL,1.77mmol,1.0eq)的DCM(5mL)溶液滴加到反应混合物中。形成的混合物在-10℃和氮气气氛中搅拌一小时。将混合物缓慢升温至10℃，在氮气气氛下再搅拌一小时。把反应混合物倒入水(20mL)中，随后使用DCM(3x 20mL)萃取。合并的有机层使用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥后过滤。在真空中浓缩滤液。得到的粗材料经硅胶色谱法(90％EtOAc/石油醚)纯化得到黄色固体状标题化合物。LCMS[M+H]+＝359.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.03(s,1H),8.34(s,1H),7.94-7.91(m,2H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.12-4.04(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.42-3.39(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.20-1.14(m,1H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H).
中间体5：在氮气气氛下，将AcOH(1.0mL,17.5mmol,20eq)加入2-氯-N-(6-氰基-4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酰胺(337mg,845μmol,1.0eq)的二氧六环(6mL,0.1M)溶液中。将混合物在100℃搅拌12h。将反应倒入水(20mL)中，随后经EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥后过滤。滤液在真空中浓缩后形成的粗材料经硅胶色谱法(100％EtOAc)得到黄色固体状中间体5。LCMS[M+H]+＝341.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.01(br s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.33(br s,2H),4.30-4.13(m,1H),3.89-3.66(m,2H),3.40-3.37(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.29-2.01(m,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H).
中间体6
5-(2-羟乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯：向高炔丙基醇(5.40mL,71.34mmol,1当量)和(氯羟亚氨基)乙酸乙酯(32.43g,214mmol,3当量)的EtOAc溶液(500mL,0.1M)中加入NaHCO3(17.98g,214mmol,3当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(15％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得残留物以得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.52(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(br s,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯：将5-(2-羟基乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(4g,20.5mmol,1当量)和MsCl(2.05mL,26.5mmol,1.29当量)在DCM中的混合物(80mL,0.25M)冷却至0℃。滴加Et3N(8.57mL,61.5mmol,3当量)，并将混合物升温至室温持续2.5小时。然后将反应混合物缓慢倒入冰水(100mL)中，并用DCM(2×100mL)萃取混合物。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝264.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.61-6.57(m,1H),4.56-4.49(m,2H),4.47-4.38(m,2H),3.33-3.25(m,2H),3.02-2.98(m,3H),1.44-1.38(m,3H).
5-(2-(甲硫基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯：用橡胶隔膜将甲烷硫醇钠(2.64mL,41.5mmol,2当量)在DMF中的混合物(60mL)密封在圆底烧瓶中，并将其置于N2气氛中。将5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(5.46g,20.7mmol,1当量)的DMF(100mL)溶液加入到反应混合物中，然后在80℃下搅拌混合物6小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，并用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水(3×200mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝216.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.50(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯：在0℃下，向5-(2-(甲硫基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.6g,6.47mmol,1当量)在DCE的溶液(50mL,0.1M)中分批加入m-CPBA(4.18g,19.4mmol,3当量)。将反应混合物在85℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(100mL)和饱和Na2SO3(100mL)的1:1混合物中。用DCM(3×100mL)萃取溶液，并用盐水(3×200mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS[M+H]+＝248.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.59(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.40(m,4H),2.95(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
(5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-基)甲醇：在0℃下，向5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(900mg,3.64mmol,1当量)在MeOH的溶液(10mL,0.4M)中缓慢加入NaBH4(1.38g,36.4mmol,10当量)。在N2气氛下，将反应混合物在20℃下搅拌12小时。用H2O(5mL)和饱和NH4Cl(5mL)淬灭混合物，并将反应混合物真空浓缩。经由硅胶色谱(3％MeOH的DCM溶液)纯化所得粗品物质以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.37(s,1H),5.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.57-3.50(m,2H),3.23-3.16(m,2H),3.03(s,3H).
(5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-基)甲磺酸甲酯：在0℃下，向(5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-基)甲醇(930mg,4.08mmol,1当量)在DCM的溶液(20mL,0.2M)中缓慢加入TEA(1.70mL,12.2mmol,3当量)和MsCl(574μL,7.42mmol,1.82当量)。在N2气氛下，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(50mL)中，并用DCM(2×50mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈白色固体的标题化合物，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝284.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.57(s,1H),5.33(s,2H),3.59-3.54(m,2H),3.28(s,3H),3.28-3.23(m,2H),3.03(s,3H).
2-(5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-基)乙腈：在0℃下，向(5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-基)甲磺酸甲酯(1.07g,3.78mmol,1当量)的DMF溶液(15mL,0.25M)中加入NaCN(277mg,5.65mmol,1.5当量)。在N2气氛下，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(50mL)中，并用DCM(2×50mL)萃取混合物。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(5％MeOH的DCM溶液)纯化所得粗品物质以得到呈黄色油状物的标题化合物。注意：将2M NaOH水溶液加入到分离的水相中直至pH＝14，并用饱和NaClO水溶液(100mL)淬灭混合物。LCMS[M+H]+＝215.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.48(s,1H),4.19(s,2H),3.58-3.52(m,2H),3.27-3.21(m,2H),3.03(s,3H).
中间体6：向2-(5-(2-(甲基磺酰基)乙基)异噁唑-3-基)乙腈(150mg,595μmol,1当量)的H2O溶液(0.5mL)中加入浓HCl溶液(2mL,20.1mmol,33当量)。将反应混合物在N2气氛下于90℃搅拌7小时。将反应混合物直接冻干以得到实施例6，为白色固体。粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.67(s,1H),6.38(s,1H),3.66(s,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(s,3H).
中间体7
2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)乙酸甲酯：向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg,2.17mmol,1当量)的DMSO溶液(4mL,0.5M)中加入L-脯氨酸(300.26mg,2.61mmol,1.2当量)、Cs2CO3(495.69mg,1.52mmol,0.7当量)、CuI(290mg,1.52mmol,0.7当量)和甲烷亚磺酸钠(333mg,3.26mmol,1.5当量)。将混合物用N2鼓泡并在微波下(2bar)于100℃搅拌6小时。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(0-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得粗品物质以得到呈黄色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝230.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.09(s,1H),8.21(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,2H),3.76(s,3H),3.12(s,3H).
中间体7：在0℃下，向2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(180mg,785μmol,1当量)的THF(3mL)和H2O(3mL)溶液中加入LiOH·H2O(65.90mg,1.57mmol,2当量)。然后将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入水(5mL)中，并用EtOAc(1×5mL)萃取。直接经由反相色谱(0％MeCN的水溶液)纯化水相以得到呈白色固体的中间体7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88-8.82(m,1H),8.16-8.09(m,1H),7.59-7.51(m,1H),3.55-3.49(m,2H),3.27(s,3H).
中间体8
(Z)-3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙酸叔丁酯：在25℃下，将水(6mL)逐滴加入到剧烈搅拌的氰基乙酸叔丁酯(1.0mL,7.08mmol,1当量)、NH2OH·HCl(0.5mL,10.6mmol,1.5当量)和Na2CO3(578mg,5.45mmol,0.77当量)在EtOH(10mL)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌10小时。将混合物真空浓缩，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS[M+H]+＝175.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(s,1H),5.41(s,2H),2.90(s,2H),1.40(s,9H).
(Z)-3-氨基-3-(((1-(甲基磺酰基)环丙烷-1-羰基)氧基)亚氨基)丙酸叔丁酯：在25℃下，向1-(甲基磺酰基)环丙烷羧酸(500mg,3.05mmol,1当量)和(Z)-3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙酸叔丁酯(589mg,3.05mmol,1当量)的DCM溶液(15mL,0.2M)中加入PyBOP(1.58g,3.05mmol,1当量)和DIPEA(2.12mL,12.2mmol,4当量)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用水(40mL)淬灭并用DCM(2×40mL)萃取。用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(10-50％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得粗品物质以得到呈棕色油状物的标题化合物。LCMS[M+H]+＝321.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.91-6.17(m,2H),3.25(s,3H),3.08(s,2H),1.80-1.73(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.42(s,9H).
2-(5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙酸叔丁酯：将(Z)-3-氨基-3-(((1-(甲基磺酰基)环丙烷-1-羰基)氧基)亚氨基)丙酸叔丁酯(650mg,1.83mmol,1当量)的吡啶(7mL,87mmol,48当量)溶液在N2气氛下于90℃搅拌12小时。将混合物真空浓缩，并通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化所得粗品物质以得到呈棕色油状物的标题化合物。LCMS[M-56+H]+＝247.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.76(s,2H),3.32(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.48(s,9H).
中间体8：向2-(5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙酸叔丁酯(90mg,267μmol,1当量)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL,27mmol,100当量)。将混合物在25℃下搅拌6小时。将溶液真空浓缩以得到呈棕色油状物的中间体8，其无需进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.92(s,2H),3.32(s,3H),2.13-2.05(m,2H),1.89-1.82(m,2H).
中间体9
3-叠氮基-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷：向含有DMF(0.76mL)和KHCO3水溶液(3M,887μL,4当量)的50mL圆底烧瓶中加入1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-胺(100mg,665μmol,1当量)和氟代硫酰叠氮化物(0.26M的MTBE溶液,2.56mL,1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(3×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获取标题化合物，该化合物无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.48(tt,J＝5.2,7.2Hz,1H),4.17-4.08(m,2H),3.79(dd,J＝5.2,9.6Hz,2H).
中间体9：在N2气氛下，将CuSO4(1M的水溶液,178.78μL,0.3当量)和L-抗坏血酸钠(1M的水溶液,178μL,0.3当量)加入到3-叠氮基-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷(105mg,595μmol,1当量)、柠檬酸(125mg,595μmol,1当量)和3-丁炔酸(50.1mg,595μmol,1当量)在t-BuOH(2mL)、DMSO(2mL)和H2O(2mL)的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。然后将溶液用DCM(3×10mL)和EtOAc(1×10mL)萃取。将水层减压冻干以得到粉色固体，用DCM(100mL)将其溶解。将溶液过滤，并将滤液真空浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.18(br s,1H),5.62-5.47(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.33-4.24(m,2H),3.71(s,2H),3.14(s,3H).
实施例1.程序A：化合物1的合成
1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈：在N2气氛下于0℃，将DIPEA(416μL,2.39mmol,3当量)加入到装有中间体4(225mg,796μmol,1当量)、2-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙酸(254mg,1.04mmol,1.3当量)、T3P(50％的EtOAc溶液,1.14mL,1.91mmol,2.4当量)和EtOAc(2mL,0.4M)的微波容器中。使用微波反应器照射反应混合物13小时(85℃,2巴)。冷却至20℃后，将混合物用DCM(70mL)稀释并用盐水(3×15mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(50％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得残留物以得到呈橙色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝491.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),9.03(br s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),5.48-5.22(m,1H),5.01(s,2H),4.19(br s,1H),3.71(br s,2H),2.21(br s,2H),2.13(br s,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H).
2-{[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(化合物1)：在N2气氛下，将Cs2CO3(53.7mg,164μmol,3当量)加入到1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(30mg,54.9μmol,1当量)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(18.1mg,164μmol,3当量)在DMF的溶液(1mL,0.05M)中。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备级HPLC(NH4OH条件)纯化所得残留物以得到呈白色固体的化合物1。LCMS[M+H]+＝446.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),9.02(br s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.90(d,J＝6.8Hz,1H),5.32(br s,1H),4.63-4.58(m,1H),4.56(br s,2H),4.36-4.30(m,2H),4.26-4.14(m,1H),3.90(dd,J＝4.4,8.8Hz,2H),3.83-3.58(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.17(br s,2H),2.09-1.99(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例2.程序B：化合物2的合成
1-((8-氰基-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯：将中间体5(10mg,29.3μmol,1当量)、2-羟基烟酸甲酯(8.99mg,58.7μmol,2当量)和Cs2CO3(28.7mg,88.0μmol,3当量)在DMF(2mL,0.01M)中的混合物在35℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化滤液以得到呈白色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝458.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.28(s,1H),9.01(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),8.15(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.49(t,J＝6.8Hz,1H),5.69(s,2H),5.60-5.41(m,1H),4.23-4.10(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.71(s,3H),2.47-2.36(m,1H),2.30-2.05(m,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H).
1-({8-氰基-1-[(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(化合物2)：将1-((8-氰基-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(67mg,146μmol,1当量)和LiOH·H2O(30.7mg,732μmol,5当量)在THF(5mL,0.03M)中的混合物在25℃下搅拌12小时。使用1N HCl将混合物调节至pH＝3并真空浓缩。通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化所得残留物以得到呈白色固体的实施例2化合物。LCMS[M+H]+＝444.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.03(s,1H),9.28(s,1H),9.02(s,1H),8.53-8.47(m,1H),8.45-8.40(m,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),6.87(t,J＝6.8Hz,1H),5.91(s,2H),5.53(br s,1H),4.17(br s,1H),3.97-3.76(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.31-2.05(m,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例3.程序C：化合物3的合成
使用中间体4为起始原料，经由与实施例1相同的方法制备实施例3的化合物。
3-((8-氯-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑：LCMS[M+H]+＝502.0.
1-[3-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮杂环丁烷-3-醇(化合物3)：LCMS[M+H]+＝455.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.68(br s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.90(d,J＝6.4Hz,1H),5.24(br s,1H),4.64-4.57(m,1H),4.53(s,2H),4.32(t,J＝7.8Hz,2H),4.22-4.13(m,1H),3.90(dd,J＝4.4,8.8Hz,2H),3.76-3.58(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.27-2.11(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例4.程序D：化合物4的合成
2-((3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈：在0℃下，向3-溴-1H-吡唑(63.1mg,429μmol,1.5当量)的THF(5mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油溶液,22.9mg,572μmol,2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。此后，逐滴加入中间体5(100mg,286μmol,1当量)的THF(3mL)溶液。然后将反应混合物在0-5℃下再搅拌2小时。此后，将混合物缓慢倒入冰水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取混合物。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(80-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得异构体的粗混合物以得到呈黄色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝451.0/453.0.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.42-9.34(m,1H),8.97(br s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(br s,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.99(s,2H),5.50-5.28(m,1H),4.24-4.10(m,1H),3.81-3.59(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.22-2.05(m,1H),2.02-1.69(m,2H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H).
N-(1-{[8-氰基-1-(2-甲基噁烷-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺(化合物4)：在N2气氛下，向2-((3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(40mg,82.7μmol,1当量)和甲磺酰胺(78.7mg,826μmol,10当量)在二噁烷的溶液(2mL,0.04M)中依次加入t-BuBrettPhos Pd G3(7.1mg,8.27μmol,0.1当量)、tBuONa(23.8mg,248μmol,3当量)。将反应混合物加热至120℃并在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将所得残留物用DCM(10mL)和冰水(10mL)稀释。将混合物用DCM(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化所得粗品物质以得到呈白色固体的实施例4化合物。LCMS[M+H]+＝466.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.79(br s,1H),9.38(s,1H),8.98(br s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.89(br s,1H),6.09(d,J＝2.4Hz,1H),5.88(s,2H),5.46-5.24(m,1H),4.25-4.04(m,1H),3.79-3.56(m,2H),2.96(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.19-2.03(m,1H),2.02-1.68(m,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例5.程序E：化合物5的合成
2-{[1-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(化合物5)：在N2气氛下，将T3P(50％的EtOAc溶液,205μL,346μmol,3当量)加入到中间体9(30mg,115μmol,1当量)、中间体3(32.5mg,115μmol,1当量)和DIPEA(200μL,1.15mmol,10当量)在DMF(2mL)的溶液中。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在130℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化所得残留物以得到呈白色固体的实施例5化合物。LCMS[M+H]+＝507.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:9.37(s,1H),9.02(br s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),5.60-5.51(m,1H),5.48-5.32(m,1H),4.71(s,2H),4.40(t,J＝8.5Hz,2H),4.29(dd,J＝6.0,9.0Hz,2H),4.17(s,1H),3.81-3.61(m,2H),3.13(s,3H),2.49-2.39(m,1H),2.25-1.84(m,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例6.程序F：化合物6的合成
2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈：在N2气氛下于0℃，将T3P(50％的EtOAc溶液,1.01mL,1.70mmol,2.4当量)加入到装有中间体3(200mg,708μmol,1当量)、2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(145.85mg,850μmol,1.2当量)、DIPEA(370μL,2.13mmol,3当量)和EtOAc(7mL,0.1M)的微波容器中。使用微波反应器照射反应混合物10小时(85℃，2巴)。将混合物用DCM(50mL)稀释并用盐水(3×15mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备级HPLC(HCl条件)纯化所得残留物以得到呈黄色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝418.1.
N-(5-{[8-氰基-1-(2-甲基噁烷-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物6)：在N2气氛下，向2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(50mg,87.34μmol,1当量)和甲磺酰胺(83.1mg,873μmol,10当量)在二噁烷的溶液(2mL,0.04M)中依次加入tBuBrettPhos PdG3(7.46mg,8.73μmol,0.1当量)、t-BuONa(25.2mg,262μmol,3当量)。然后将反应混合物加热至120℃并在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(3×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。使用制备级HPLC(NH4OH条件)纯化所得残留物以得到呈白色固体的实施例6化合物。LCMS[M+H]+＝477.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.56(br s,1H),9.31(s,1H),8.97(s,1H),8.35-8.21(m,2H),8.03(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),5.43-5.15(m,1H),4.53(s,2H),4.19-4.10(m,1H),3.25(br s,3H),2.22-2.02(m,2H),1.89(br s,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例7.程序G：化合物7的合成
3-((6-氰基-4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-3-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯：向化合物中间体3(400mg,1.42mmol,1当量)、丙二酸单乙酯(251mg,2.13mmol,1.5当量)在吡啶的溶液(10mL,0.14M)中加入EDCI(543mg,2.83mmol,2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并经由硅胶色谱(0-100％EtOAc的石油醚溶液，随后是0-10％MeOH的DCM溶液)纯化所得粗残留物以得到呈棕色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝383.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.88(br s,1H),8.51-8.38(m,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.53(m,1H),4.38(br s,1H),4.19-4.10(m,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,3H),3.81-3.75(m,2H),3.64-3.49(m,2H),3.47(s,1H),2.20-1.99(m,3H),1.32-1.28(m,3H),1.27-1.25(m,1H).
2-(8-氰基-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙酸乙酯：向3-((6-氰基-4-(((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-3-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(500mg,941μmol,1当量)的DMF溶液(5mL,0.2M)中加入AcOH(0.5mL,8.74mmol,0.5mL,9.3当量)。将混合物在微波(2巴)下于130℃搅拌9小时。将反应混合物真空浓缩，并经由硅胶色谱(50-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得粗品物质以得到呈棕色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝365.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.43(s,1H),9.10(d,J＝18.8Hz,1H),8.66(br s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(br s,1H),4.37(br s,1H),4.30(s,2H),3.83(s,3H),3.76(br s,2H),2.41(br s,1H),2.17(br s,1H),2.02(s,2H),1.40(d,J＝6.0Hz,3H).
2-(8-氰基-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙酰肼：将2-(8-氰基-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙酸乙酯(50mg,112μmol,1当量)、水合肼(11.2μL,225μmol,2.0当量)在EtOH中的溶液(2mL,0.05M)在0℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化并冻干以得到呈白色固体的标题化合物。LCMS[M+H]+＝365.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.48(br s,1H),9.33(s,1H),9.04(br s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.29(br s,1H),4.35(d,J＝4.0Hz,2H),4.20(br s,1H),4.12(br s,2H),3.74(br s,2H),2.28-2.04(m,4H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H).
1-[(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]-2-[(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(化合物7)：向2-(8-氰基-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙酰肼(17mg,45.1μmol,1当量)的DMSO溶液(0.5mL,0.1M)中加入CDI(14.6mg,90.2μmol,2.0当量)。将混合物在微波(2巴)下于70℃搅拌1小时。将反应混合物过滤，通过制备级HPLC(甲酸条件)纯化并冻干以得到呈白色固体的实施例7化合物。LCMS[M+H]+＝391.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.37(s,1H),9.40(s,1H),9.02(br s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),5.21(br s,1H),4.71(s,2H),4.18(br s,1H),3.92-3.60(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.23-1.92(m,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例8.程序H：化合物8的合成
2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇：在25℃下，向2-(1H-吡唑-4-基)乙醇(5g,44.6mmol,1当量)和Cs2CO3(21.8g,66.9mmol,1.5当量)在DMF的悬浮液(50mL,0.9M)中加入SEM-Cl(11.8mL,66.9mmol,1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水(250mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(30％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得粗品物质以得到呈无色油状物的标题化合物。LCMS[M+H]+＝243.1.1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.44(s,1H),7.43(s,1H),5.38(s,2H),3.79(t,J＝6.5Hz,2H),3.58-3.53(m,2H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H),0.92-0.88(m,2H),-0.03(s,9H).
2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙醛：将2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(4g,16.5mmol,1当量)、Dess-Martin过碘烷(7.30mL,23.6mmol,1.43当量)在DCM(50mL)中的悬浮液在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(250mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(250mL)、水(250mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱(20％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得粗品物质以得到呈黄色油状物的标题化合物。LCMS[M+H]+＝241.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)9.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),5.42-5.41(m,2H),3.63-3.60(m,1H),3.61(d,J＝1.5Hz,1H),3.56(d,J＝8.0Hz,2H),0.93-0.89(m,2H),-0.02(s,9H).
2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酸：在25℃下，向2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙醛(1g,4.16mmol,1当量)、2-甲基丁-2-烯(2.64mL,25.0mmol,6当量)在t-BuOH(20mL)、THF(10mL)和水(5mL)的溶液中加入NaH2PO4(1.5g,12.5mmol,3当量)和NaClO2(933μL,12.5mmol,3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS[M+H]+＝257.1.
1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈：将2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(600mg,2.34mmol,1.32当量)、中间体3(500mg,1.77mmol,1当量)、DIPEA(1.8g,13.93mmol,2.43mL,7.86当量)和T3P(50％的EtOAc溶液,1.40mL,4.71mmol,2.7当量)在EtOAc(10mL)中的溶液在微波照射下于80℃搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱(100％EtOAc)纯化所得粗品物质以得到呈黄色油状物的标题化合物。LCMS[M+H]+＝503.2.
2-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈：在25℃下，向1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(280mg,557μmol,1当量)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS[M+H]+＝373.1.
1-[(2R,4R)-2-甲基噁烷-4-基]-2-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(化合物8)：在手套箱中，在25℃下向2-((1H-吡唑-4-基)甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-腈(80mg,214μmol,1当量)和Cs2CO3(160mg,491μmol,2.3当量)在DMF(1mL)中的悬浮液中加入3-碘氧杂环丁烷(160mg,869μmol,4.1当量)。将反应混合物在手套箱中于70℃搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至25℃，用MeOH(2mL)稀释并过滤。通过制备级HPLC(NH4HCO3条件)纯化滤液以得到呈黄色固体的实施例8化合物。LCMS[M+H]+＝429.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.35(s,1H),8.99-8.95(m,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.83(s,1H),7.57(s,1H),5.54(quin,J＝7.2Hz,1H),5.47-5.09(m,1H),4.92-4.86(m,2H),4.85-4.81(m,2H),4.42(s,2H),4.13(br s,1H),3.73(br s,2H),2.16-1.63(m,4H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例9.其他式(I)化合物的合成
根据上述程序合成如下表3所述的本发明的其他化合物。
表3.合成
表4提供了本公开的示例性化合物的表征。
表4.LCMS和NMR数据
实施例10.生物活性生化测定
在DMSO中制备10mM化合物溶液。进行了11点、3倍稀释，其中最高浓度为10μM。将10mM化合物DMSO溶液加入Labcyte LDV板，且源板的化合物浓度为10mM。将1.5μL 10mM化合物从源板转移到28.9μL DMSO中，制备Inter板(Labcyte 384孔PP板)的第一化合物浓度为4.938×10-1mM。将60nL 10mM化合物从源板转移到32.7μL DMSO中，制备Inter板的第二化合物浓度为1.829×10-2mM。将2.5nL 10mM化合物从源板转移到36.9μL DMSO中，制备Inter板的第3化合物浓度为6.774×10-4mM。在低对照孔的第1列中分配100nL参比化合物，在高对照孔的第24列中分配100nL DMSO。将化合物分配到测定板的第2列至第23列，并用DMSO回灌至总体积为100nL。
在测定缓冲液(Tris-HCl pH8.0:50mM,MgCl2:5mM,EDTA:1mM,Brij-35:0.01％,2mM DTT)中制备2X LRRK2酶溶液(最终浓度3nM)。制备了2X底物溶液：测定缓冲液中的LRRK2tide底物(最终浓度400nM)和ATP(最终浓度25μM)。用Multidrop将5μL 2X LRRK2酶溶液分配到测定板的每个孔中。测定板在1000rpm转速下离心1分钟，然后在23℃温育15分钟。用Multidrop将5μL2X ATP/LRRKtide溶液分配到测定板的每个孔中。测定板在1000rpm转速下离心1分钟，然后在23℃温育120分钟。
制备2X检测溶液：在TR-FRET稀释缓冲液中制备了Tb-pERM(pLRRKtide)抗体(最终浓度0.25nM)和EDTA(最终浓度10mM)。用Multidrop将10μL 2X检测溶液分配到测定板的每个孔中，以终止激酶反应。将测定板以1000rpm离心1分钟，然后在23℃温育30分钟。然后在为TR-FRET配置的Envision上读取测定板。
pS935 LRRK2细胞测定
以下方案描述了一种体外方法，用于测量在重组HEK-293T细胞中过表达的野生型LRRK2的Ser935处的磷酸化。该方法基于HTRF技术，该技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨测量(TR)。磷酸化-LRRK2(Ser935)是用两种不同的特异性抗体，一种用Eu3+-Cryptate标记(供体)和另一种用d2标记(受体)以夹心法检测。当荧光团紧密靠近时，用光源(闪光灯)激发供体，刺激受体发生FRET，从而在特定波长(665nm)处发出荧光。还测量了供体在615nm波长处的荧光发射，以便对数据进行比率量测简化(ratiometricreduction)。特异性信号与磷酸化-LRRK2(Ser935)成比例。
表5.用于细胞测定的材料
方案：
第0天：
质粒瞬时转染：将DMEM培养基、FBS、DPBS、Trans-IT和OPTI-MEM试剂加热至室温。转染前，将HEK293T细胞置于T150烧瓶中，用DMEM+10％FBS完全培养基培养至80％融合度左右。然后用10mL PBS冲洗细胞，并用3mL 0.25％胰蛋白酶使细胞脱壁。在DMEM+10％FBS完全培养基中将30x 10E6 HEK293T细胞接种到15cm的培养皿中。
DNA、TransIT-LT1、OPTI-MEM复合物的制备：将2000μL OPTI-MEM加入15mL锥形管中，然后将20μg质粒加入OPTI-MEM中并混合，随后加入60μL TransIT-LT1到质粒OPTI-MEM混合物中并混合。所得混合物温育15分钟。
将上述质粒、DNA和OPTI-MEM混合物滴加到15cm的培养皿中，确保液滴均匀分布。轻轻前后左右摇动培养皿，使复合物均匀分布。转染培养皿在37℃、5％CO2下温育24小时。
第1天：
在15cm培养皿中收集转染的HEK293T。从组织培养皿中吸出培养基，将10mL 1XDPBS分配至15cm培养皿中进行清洗。吸出1X DPBS，将3mL胰蛋白酶分配到15cm培养皿。培养皿室温下与胰蛋白酶一起温育3分钟，直至细胞脱壁(detach)。在15cm培养皿中加入10mLDMEM+10％FBS培养基，并研磨以确保细胞悬浮液均匀。
将均匀的细胞悬浮液转移到50mL管中，以1000rmp/min的转速离心5分钟。吸出上清液，用20mL完全培养基重悬。转移1mL细胞悬浮液用于细胞计数。细胞悬浮液稀释至2x10E5细胞/ml。将50μL细胞悬浮液加入384孔板中。以800rpm的转速快速离心1分钟，然后在37℃，5％CO2下温育过夜。
第2天：
化合物分配：化合物经稀释(10mM DMSO原液)后，用Tecan液体处理仪一式两份加入测定板中(最高浓度：10μM，3倍序列稀释，9个剂量)。每孔的DMSO浓度相对于0.2％标准化。以1000rpm的转速将板快速离心1分钟。在37℃，5％CO2下将板温育2小时。
配制1X裂解缓冲液溶液，其添加有阻断试剂(例如：1mL裂解缓冲液4X+3mL水+40μL储备的阻断试剂100X)。用检测缓冲液稀释40倍的d2和Cryptate抗体(如1520μL检测缓冲液+40μL d2抗体储备溶液+40μL Cryptate抗体储备溶液)制备抗体工作溶液。
温育2小时后，从培养箱中取出细胞板。用洗板机除去培养基，然后向每孔加入16μL补充裂解缓冲液1X，室温下振荡(800rpm/分)温育30分钟。每孔加入4μL抗体工作溶液，盖上顶部密封盖，在23℃温育箱中温育过夜。
第3天：
在Wallac 2104多标记阅读器上读取HTRF信号(665nm和615nm)。数据由XL fit软件进行分析。
本公开的示例性化合物的生化数据如表8所示。
表6.LRRK2抑制
尽管出于清楚理解的目的，已通过示例和实施例的方式对上述发明进行了一些详细描述，但本领域技术人员应当理解，在所附权利要求书的范围内可以实施某些更改和修改。此外，本文所提供的各参考文献均以引用的方式全文并入，其程度与各参考文献单独并入的程度相同。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。

Claims (29)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为具有1至2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1或2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基；
每个R1独立地为C1-6烷基或＝O；
环B为具有1至4个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基；
每个R2为C1-6烷基、–OH、＝O、C(O)R2a、C(O)OR2b、OC(O)R2a、S(O)2R2a、S(O)2OR2b、OS(O)2R2a、N(R2b)S(O)2R2a、S(O)2N(R2b)(R2c)、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基或具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个烷基或环烷基被1至3个R2d基团取代，并且其中每个杂环烷基被0至3个R2e基团取代；
每个R2b和R2c为氢或C1-6烷基；
每个R2d独立地为C(O)R2d1或S(O)2R2d1；
每个R2e独立地为C1-6烷基、-OH、＝O、C(O)R2e1或S(O)2R2e1；
每个R2a、R2d1和R2e1独立地为C1-6烷基；
每个R3和R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或–CN；
下标n为0、1或2；和
下标m和p各自独立地为从1至4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m为1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标p为1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为具有1个为N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1或2个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为四氢吡喃基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为C1-6烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1为Me。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地为卤素或-CN。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地为Cl或-CN。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式Ia的结构：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式Ib的结构：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式Ic的结构：
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为吡唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
基团为
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R2为C1-3烷基、＝O、C(O)OR2b、OC(O)R2a、S(O)2R2a、N(R2b)S(O)2R2a、S(O)2N(R2b)(R2c)、C3-6环烷基或具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个烷基或环烷基被1至2个R2d基团取代，并且其中每个杂环烷基任选地被1至2个R2e基团取代；
每个R2b和R2c为氢或C1-3烷基；
每个R2d独立地为C(O)R2d1或S(O)2R2d1；
每个R2e独立地为C1-3烷基、-OH、＝O、C(O)R2e1或S(O)2R2e1；以及
每个R2a、R2d1和R2e1独立地为C1-3烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地为＝O、-COOH、-C(O)OMe、-SO2Me、-NHSO2Me、-CH2CH2SO2Me、
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
基团为
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有表1中化合物的结构。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
24.一种抑制细胞中的LRRK2的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
25.一种在有此需要的受试者中治疗LRRK2相关疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述LRRK2相关疾病或病况为帕金森病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、皮质基底痴呆、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、tau蛋白病或α-突触核蛋白病。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述LRRK2相关疾病或病况为炎症性肠病。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述LRRK2相关疾病或病况为自噬相关疾病或病况。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述自噬相关疾病或病况为α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。
CN202380052884.2A 2022-05-12 2023-05-11 Lrrk2抑制剂 Pending CN119546607A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263341065P 2022-05-12 2022-05-12
US63/341,065 2022-05-12
PCT/US2023/021836 WO2023220238A1 (en) 2022-05-12 2023-05-11 Lrrk2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119546607A true CN119546607A (zh) 2025-02-28

Family

ID=88730968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380052884.2A Pending CN119546607A (zh) 2022-05-12 2023-05-11 Lrrk2抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20250066356A1 (zh)
EP (1) EP4522615A1 (zh)
JP (1) JP2025517688A (zh)
CN (1) CN119546607A (zh)
AU (1) AU2023269061A1 (zh)
WO (1) WO2023220238A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012135631A1 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2014134774A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP2018537502A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 サウザーン リサーチ インスチチュート ピロロピリミジン化合物、キナーゼｌｒｒｋ２阻害剤としての使用、及びその調製方法
MX2019010756A (es) * 2017-03-10 2020-01-20 Pfizer Derivados novedosos de imidazo[4,5-c]quinolina como inhibidores de cinasa 2 rica en repetición de leucina (lrrk2).

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023269061A1 (en) 2024-11-14
JP2025517688A (ja) 2025-06-10
US20250066356A1 (en) 2025-02-27
EP4522615A1 (en) 2025-03-19
WO2023220238A1 (en) 2023-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7644517B2 (ja) Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤
TWI765908B (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
JP7084918B2 (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
JP6609631B2 (ja) 縮合環ヘテロアリール化合物及びｔｒｋ抑制剤としての用途
CN108137586B (zh) 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
CN111989332B (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7248256B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
KR20180015255A (ko) Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법
CN108602776A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
JP6908536B2 (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
JP2010513285A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物
CN107922417A (zh) 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用
AU2018334272A1 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
JP2020537645A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体
JP2021526156A (ja) ジメチルホスフィンオキシド化合物
EP3697786A1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
TWI723480B (zh) 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN119546607A (zh) Lrrk2抑制剂
CN119403801A (zh) Lrrk2抑制剂
WO2012008508A1 (ja) 複素環化合物
JP7537002B2 (ja) Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用
WO2025153096A1 (zh) 细胞周期依赖性激酶降解剂及其制备方法和用途
WO2025067417A1 (zh) 并内酰胺环类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination