KR100642570B1 - 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용을 갖는 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112003033448313-pct00103
(식 중, R1 는 임의 치환된 복소환식 기 등; R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 등; m 은 정수 0 내지 2; A 는 임의 치환된 방향족 탄소환식 기 등임).

Description

1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING 1,3-THIAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 2-이미노-1,3-티아진 유도체, 상세하게는, 칸나비노이드 2형 수용체에 대해서 결합 작용을 갖는 이미노-1,3-티아진 유도체 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
칸나비노이드는 1960년에 마리주아나(marijuana)에 함유된 주된 활성 물질로서 발견되었고, 그의 작용은 중추신경계 작용 (환각, 다행감, 시간공간 감상의 혼란), 및 말초세포계 작용 (면역 억제, 항염증, 진통 작용) 인 것으로 발견되었다.
그 후, 내재성 칸나비노이드 수용체 아고니스트로서 아라키돈산 함유 인지질로부터 생산된 아난다미드 및 2-아라키도노일글리세롤이 발견되었다. 이들 내재성 아고니스트는 중추신경계 작용 및 말초세포계 작용을 발현하는 것이 공지되어 있다. Hypertension (1997) 29, 1204-1210 에는 아난다미드의 심혈관에의 작용도 보고되어 있다.
1990년에 발견된 칸나비노이드 1형 수용체는 뇌와 같은 중추신경계에 분포되어 있다는 것이 발견되었다. 이 수용체에 대한 아고니스트는 신경전달 물질의 방출을 억제해서 진통 작용 또는 환각과 같은 중추 작용을 일으키는 것으로 알려졌 다. 1993년에 발견된 칸나비노이드 2형 수용체는 비장과 같은 면역계 조직에 분포하는 것으로 알려졌다. 이 수용체에 대한 아고니스트는 면역계 세포 또는 염증계 세포의 활성화를 억제해서 면역억제 작용, 항염증 작용, 및 진통 작용을 나타내는 것으로 알려졌다 (Nature, 1993, 365, 61-65).
따라서, 칸나비노이드 2형 수용체 대한 아고니스트는 면역억제제, 항염증제, 및 진통제로서 기대되고 있다 (Nature, 1998, 349, 277-281).
칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 작용을 갖는 화합물로서 이소인돌리돈 유도체 (WO97/29079 및 WO99/02499), 피라졸 유도체 (WO98/41519) 등이 공지되어 있다.
또한, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 296, 420-425 는 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용 (아고니스트 작용 및/또는 안타고니스트 작용) 을 갖는 화합물이 항염증 효과를 갖는다는 것을 개시하고 있다.
한편, 일본 특허 공보 (공개 1986-65894, 공개 1987-29594) 는 2-이미노-1,3-티아진 골격을 갖는 유기 인(燐) 화합물이 살충제로서 유용하다는 것을 개시하고 있다.
또한, WO 00/42031 는 본 발명의 화합물과 유사한 화합물이 프로게스테론 수용체에 대한 결합 작용을 갖는다는 것을 개시하고 있다.
그러나, 2-이미노-1,3-티아진 유도체가 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용 (안타고니스트 작용 및/또는 아고니스트 작용) 을 갖는다는 것은 공지되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용 (안타고니스트 작용 및/또는 아고니스트 작용) 을 갖는 화합물을 발견하는 것이다.
본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용을 갖는 신규 화합물로서 2-이미노-1,3-티아진 유도체를 제공한다.
본 발명은 하기를 포함한다:
(1) 하기 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112003033448313-pct00001
[식 중,
R1 는 임의 치환된 복소환식 기 또는 식: -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 산소 원자 또는 황 원자; R4 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐임) 으로 표시되는 기;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시알킬, 임의 치환된 아미노알킬, 또는 임의 치환된 시클로알킬; 또는
R2 및 R3 는 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 치환된 알킬렌을 함께 형성하고;
m 은 정수 0 내지 2;
A 는 임의 치환된 방향족 탄소환식 기 또는 임의 치환된 방향족 복소환식 기;
단, R1 이 식: -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 산소 원자 또는 황 원자; R4 는 비치환된 알킬임) 로 표시되는 기인 경우, R2 및 R3 는 헤테로원자(들)을 함유하는 임의 치환된 알킬렌을 함께 형성함];
(2) 상기 (1) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112003033448313-pct00002
는 하기로 표시되는 식임:
Figure 112003033448313-pct00003
[식 중,
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의 치환된 아 미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의 치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의 치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 비(非)방향족 복소환식 기, 알콕시이미노알킬, 또는 식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 비방향족 복소환식 기임) 의 기; 또는
R5 및 R6 는 함께 알킬렌디옥시를 형성하고;
A 는 방향족 탄소환식 기 또는 방향족 복소환식 기임];
(3) 상기 (2) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R5 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, 디메틸아미노, 아세틸아미노, N-아세틸메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필메틸아미노, 페닐, 페녹시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N-메틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 메탄술피닐, 에탄술피닐, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 아세틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 3-피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 2-옥소피롤리디노, 1-메톡시이미노에틸 또는 모르폴리노카르보닐;
R6 는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 니트로, 메톡시 또는 에톡시; 또는
R5 및 R6 는 함께 -O-CH2-O- 을 형성하고;
A 는 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 퀴놀릴임;
(4) 상기 (2) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 또는 알킬티오;
A 는 방향족 탄소환식 기임;
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
m 는 0 임;
(6) 상기 (5) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1 는 임의 치환된 복소환식 기임.
(7) 상기 (6) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1 는 임의 치환된 피리딜, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴 또는 임의 치환된 티아디아졸릴임.
(8) 상기 (5) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1 은 식: -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 산소 원자 또는 황 원자; R4 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐임) 로 표시되는 기임;
(9) 상기 (8) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Z 및 W 는 황 원자임;
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R2 및 R3 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시메틸; 또는
R2 및 R3 는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 에틸렌옥시에틸렌을 함께 형성함;
(11) 상기 (1) 에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합 물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112003033448313-pct00004
[식 중,
R2 및 R3 각각은 독립적으로 임의 치환된 알킬;
R2 및 R3 는 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의 치환된 알킬렌을 함께 형성하고;
R4 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐;
R5 는 알킬, 알콕시, 또는 임의 치환된 아미노;
R6 는 수소, 알킬, 알콕시, 임의 치환된 아미노 또는 할로알콕시임];
(12) 상기 (11) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R4 는 임의 치환된 알킬 [치환기는 시아노, 알콕시, 알킬카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알콕시카르보닐, 임의 치환된 카르바모일 (치환기는 알킬 또는 알콕시임), 할로겐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시, 임의 치환된 비방향족 복소환식 기 (치환기는 알킬임), 임의 치환된 방향족 복소환식 기 (치환기는 알킬 또는 아릴임), 또는 식: -O-RI (식 중, RI 는 비방향족 복소환식 기임) 로 표시되는 기임], 알케닐 또는 알키닐임;
(13) 상기 (1) 에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
A 는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 또는 임의 치환된 퀴놀릴임;
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중의 어느 하나에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 의약 조성물;
(15) 상기 (14) 에 있어서, 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
(16) 상기 (15) 에 있어서, 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
(17) 상기 (14) 내지 (16) 중의 어느 하나에 있어서, 항염증제로서 유용한 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
(18) 상기 (1) 에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증의 치료 방법;
(19) 항염증제를 제조하기 위한 상기 (1) 에 따른 화합물의 용도;
(20) 상기 (14) 내지 (16) 중의 어느 하나에 있어서, 면역억제제로서 유용한 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
(21) 상기 (14) 내지 (16) 중의 어느 하나에 있어서, 신염 치료제로서 유용한 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
(22) 상기 (14) 내지 (16) 중의 어느 하나에 있어서, 진통제로서 유용한 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
(23) 상기 (1) 에 따른 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 면역억제의 치료 방법;
(24) 상기 (1) 에 따른 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 신염의 치료 방법;
(25) 상기 (1) 에 따른 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료 방법;
(26) 면역억제제를 제조하기 위한 상기 (1) 에 따른 화합물의 용도;
(27) 신염치료제를 제조하기 위한 상기 (1) 에 따른 화합물의 용도;
(28) 진통제를 제조하기 위한 상기 (1) 에 따른 화합물의 용도.
식 (I) 로 표시되는 화합물은 하기를 포함한다:
1) 1,3-티아진 고리는 임의 치환된 복소환식 기 또는 식 -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 산소 원자 또는 황 원자; R4 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 임의 치환된 알키닐임) 로 표시되는 기로 3위치에서 치환됨,
2) 1,3-티아진 고리는 식 =N-(CH2)m-A (여기서, m 는 정수 0 내지 2; A 는 임의 치환된 방향족 탄소환식 기 또는 임의 치환된 방향족 복소환식 기임) 로 표시되는 기로 2위치에서 치환됨.
식 (I) 로 표시되는 화합물로서 하기 경우가 바람직하다:
1) A 고리 상의 치환기는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의 치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의 치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 비방향족 복소환식 기, 또는 식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 비방향족 복소환식 기임) 로 표시되는 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우,
2) A 고리는 인접 위치에서 알킬렌디옥시로 치환되는 경우,
3) m 는 0 인 경우,
4) R1 는 임의 치환된 피리딜, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 또는 임의 치환된 티아졸릴인 경우,
5) R1 는 식 -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 산소 원자 또는 황 원자; R4 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 임의 치환 된 알키닐임) 로 표시되는 기인 경우,
6) R1 는 식 -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 산소 원자 또는 황 원자; R4 는 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 임의 치환된 알키닐임) 로 표시되는 기인 경우,
7) R1 및 R2 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 메톡시메틸; 또는 R1 및 R2 는 함께 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 또는 에틸렌옥시에틸렌을 형성하는 경우,
8) A 고리는 단일환 방향족 (여기서, 결합 위치에 인접하는 원자는 분지상 알킬로 치환됨) 인 경우,
9) R2 및 R3 는 함께 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환된 알킬렌을 형성하는 경우.
식 (I) 의 화합물에 사용된 각 용어의 의미는 이하에서 설명한다. 단독으로, 또는 다른 용어와 결합하여 사용된 각 용어는 동일한 의미를 표현하기 위해 사용된다.
용어 "알킬" 은 C1-C10 직쇄상 또는 분지상 알킬의 의미하는데, 그의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이다. 바람직한 것은 C1-C4 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "알케닐" 은 상기 "알킬"에 1개 이상의 이중결합을 갖는 C2-C8 직쇄상 또는 분지상 알케닐을 의미하는데, 그의 예는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등이다.
용어 "알키닐" 은 상기 "알킬"에 1개 이상의 삼중결합을 갖는 C2-C8 직쇄상 또는 분지상 알키닐을 의미하는데, 그의 예는 에티닐 등이다.
용어 "알콕시" 는 산소 원자에 상기 "알킬" 이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 등이다. 바람직한 것은 C1-C4 직쇄상 또는 분지상 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다.
용어 "알콕시알킬" 는 상기 "알콕시"에 상기 "알킬"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-n-프로폭시에틸, 2-n-프로폭시에틸, 1-메톡시-n-프로필, 2-메톡시-n-프로필, 3-메톡시-n-프로필, 1-에톡시-n-프로필, 2-에톡시-n-프로필, 3-에톡시-n-프로필, 1-n-프로폭시-n-프로필, 2-n-프로폭시-n-프로필, 3-n-프로폭시-n-프로필 등이다.
"임의 치환된 아미노"의 치환기의 예는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등), 아실 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등) 등이 있다. 아미노 기의 질소 원자는 이들 치환기로 모노치환 또는 디(di)치환될 수 있다.
"임의 치환된 아미노"의 예는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 아세틸아미노, N-아세틸메틸아미노, 프로필메틸아미노 등이 있다.
용어 "임의 치환된 아미노알킬" 은 상기 "임의 치환된 아미노"로 치환된 상기 "알킬"을 의미하는데, 그의 예는 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, n-프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, 아세틸아미노메틸, N-아세틸메틸아미노메틸, N-프로필-N-메틸아미노메틸 등이 있다.
용어 "시클로알킬" 은 C3-C10 포화 탄소환식 기를 의미하는데, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다. 바람직한 것은 C3-C6 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
용어 "헤테로원자를 함유할 수 있는 알킬렌" 은 1 내지 3개의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 C2-C10 직쇄상 또는 분지상 알킬렌을 의미하는데, 그의 예는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌옥시에틸렌 등이다. 특히 바람직한 것은 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 C3-C5 직쇄상 알킬렌인데, 그의 예는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸렌, 에틸렌아미노에틸렌, 에틸렌티오에틸렌이다.
용어 "방향족 탄소환식 기" 는 C6-C14 방향족 탄소환식 기를 의미하는데, 그의 예는 페닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸) 안트릴, 펜안트릴 등이다. 바람직한 것은 페닐 또는 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸)이다.
용어 "방향족 복소환식 기" 는 고리의 구성 원자로서 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 1 내지 4개 함유하는 C1-C14 단일환 방향족 복소환식 기 또는 2개 또는 3개의 축합환으로부터 유도된 기를 의미하는데, 그의 예는 하기와 같다: 푸릴 (예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예컨대, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예컨대, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예컨대, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예컨대, 3-푸라자닐), 피라지닐 (예컨대, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예컨대, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b] 티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤족사졸릴, 퀸옥사리닐 (예컨대, 2-퀸옥사리닐, 5-퀸옥사리닐, 6-퀸옥사리닐), 신놀리닐 (예컨대, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸리닐 (예컨대, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예컨대, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예컨대, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐 (예컨대, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 펜안트리디닐, 아크리디닐 (예컨대, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예컨대, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 펜아지닐 (예컨대, 1-펜아지닐, 2-펜아지닐) 또는 펜오티아디닐 (예컨대, 1-펜오티아디닐, 2-펜오티아디닐, 3-펜오티아디닐, 4-펜오티아디닐) 등.
A 의 "방향족 복소환식 기" 로서 특히 바람직한 것은 피리딜, 퀴놀릴 (특히 5-퀴놀릴) 또는 이소퀴놀릴이다.
용어 "복소환식 기" 는 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 1개 내지 4개 함유하는 C1-C14 단일환 복소환식 기 또는 2개 또는 3개의 축합 환으로부터 유도된 기를 의미하는데, 그의 예는 "상기 방향족 복소환식 기" 또는 비방향족 복소환식 기이다.
용어 "비방향족 복소환식 기" 는 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 1개 내지 4개 함유하는 C1-C14 비방향족 복소환식 기 또는 2개 또는 3개의 축합환으로부터 유도된 기를 의미하는데, 그의 예는 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디노, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸i디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 피페라지노, 2-피페라지닐, 2-모르포리닐, 3-모르포리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 등이다. 바람직한 것은 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이다.
R1 이 복소환식 기일 때, 바람직한 것은 방향족 복소환식 기, 특히 단일환 또는 2환 방향족 복소환식 기이다. 특히 바람직한 것은 피리딜 (예컨대, 피리딘-2-일 등), 티아졸릴 (예컨대, 티아졸-2-일 등), 벤조티아졸릴 (예컨대, 벤조티아졸-2-일 등), 벤족사졸릴 (예컨대, 벤족사졸-2-일 등) 이다.
"임의 치환된 복소환식 기", "임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알케닐", "임의 치환된 알키닐", "임의 치환된 알콕시알킬", "임의 치환된 시클로알킬", "헤테로원자를 함유할 수 있는 임의 치환된 알킬렌", "임의 치환된 방향족 탄소환식 기" 및 "임의 치환된 방향족 복소환식 기" 의 치환기의 예는 알킬, 알콕시, 알케닐 옥시, 알킬티오, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 비방향족 복소환식 기, 임의 치환된 아릴옥시, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의 치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 임의 치환된 아미노알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 비방향족 복소환식 기, 알콕시이미노알킬, 식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 비방향족 복소환식 기임)의 기, 아릴술포닐 (예컨대, 벤젠술포닐 등), 시아노, 히드록시 아미노, 아르알킬 (예컨대, 벤질 등), 메르캅토, 히드라지노, 아미디노, 구아니디노, 이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 옥소, 티옥소, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 식: -O-RI (여기서, RI 는 비방향족 복소환식 기임) 로 표시되는 기, 아르알킬옥시, 아르알킬티오, 아르알킬아미노 등이다.
이들 치환기는 치환가능한 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 상기에 기재된 2가 기는 고리 상의 동일 또는 상이한 위치에서 치환할 수 있다.
상기의 치환기 중에서, R1 의 "임의 치환된 복소환식 기" 의 치환기로서, 특히 바람직한 것은 알킬 (예컨대, 메틸 등), 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 알킬티오 (예컨대, 메틸티오 등), 임의 치환된 아미노, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의 치환된 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환된 아미노알킬, 식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소 또는 알킬임) 로 표시되는 기, 시아노, 히드록시아미노, 메르캅토 등이다.
상기의 치환기 중에서 R4 의 "임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알케닐", 임의 치환된 알키닐", "임의 치환된 알콕시알킬" 및 "임의 치환된 시클로알킬" 의 치환기로서, 특히 바람직한 것은 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 임의 치환된 헤테로아릴 [예컨대, 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 등) 또는 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 헤테로아릴 (예컨대, 이속사졸릴, 옥사졸릴 등)], 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 비방향족 복소환식 기 (예컨대, 모르폴리노, 4,5-디히드로이속사졸-3-일, 1,3-디옥솔란 등), 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등), 할로겐 (예컨대, 플루오로), 히드록시, 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 등), 임의 치환된 카르바모일 (예컨대, 비치환된 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-메톡시카르바모일 등), 카르복시, 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 알케닐옥시카르보닐 (예컨대, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등), 알콕시알콕시카르보닐 (예컨대, 2-메톡시에틸옥시카르보닐 등), 식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소 또는 알킬임) 로 표시되는 기 (예컨대, 포르밀, 아세틸 등), 시아노, 옥소, 알킬카르보닐옥시 (예컨대, 아세 틸옥시 등), 알킬렌디옥시 (예컨대, 에틸렌디옥시 등), 식: -O-RI (식 중, RI 는 비방향족 복소환식 기임) 로 표시되는 기 (예컨대, 테트라히드로피란-2-일옥시 등) 등이다.
상기의 치환기 중에서 A 의 "헤테로원자를 함유할 수 있는 임의 치환된 알킬렌", "임의 치환된 방향족 탄소환식 기" 및 "임의 치환된 방향족 복소환식 기" 의 치환기로서, 특히 바람직한 것은 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸 등), 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등), 임의 치환된 아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 등), 할로알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시 등), 아르알킬 (예컨대, 벤질 등) 이다. "헤테로원자를 함유할 수 있는 알킬렌" 및 "방향족 복소환식 기" 의 치환기는 헤테로원자 (질소 원자) 상에서 치환될 수 있다.
특히, A 가 단일환 방향족 (예컨대, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등) 일 때, 결합 위치에 인접한 원자가 분지상 알킬로 치환되는 것이 바람직하다. 분지상 알킬은 C1-C10 분지상 알킬을 의미하는데, 그의 예는 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실 등이다. 특히 바람직한 것은 C3 또는 C4 분지상 알킬, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 바 람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "알케닐옥시" 는 산소 원자에 상기 "알케닐"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 알릴옥시, 이소프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 1,3-부타디에닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시 등이다.
용어 "알킬티오" 는 황 원자에 상기 "알킬"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등이다. 바람직한 것은 C1-C4 직쇄상 또는 분지상 알킬티오, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 t-부틸티오이다.
용어 "아릴" 은 상기 "방향족 탄소환식 기"와 동일한 의미이고, 그의 예는 페닐, 나프틸 (1-나프틸 또는 2-나프틸), 안트릴, 펜안트릴 등이다. 특히 바람직한 것은 페닐 또는 나프틸 (1-나프틸 또는 2-나프틸) 이다.
용어 "헤테로아릴" 은 상기 "방향족 복소환식 기"와 동일한 의미이고, 그의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라자닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 디벤조푸릴, 벤족사졸릴, 퀸옥사리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 프테리디닐, 카르바졸릴, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 펜아지닐, 펜오티아디닐 등이다. 바람직한 것은 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이다.
용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 상기 "아릴"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 페녹시, 나프톡시 (예컨대, 1-나프톡시, 2-나프톡시 등), 안트릴옥시 (예컨대, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시 등), 펜안트릴 (예컨대, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴 등) 등이다.
용어 "할로알킬" 는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "알킬" 을 의미하는데, 특히 바람직한 것은 C1-C3 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등이다.
용어 "할로알콕시" 은 산소 원자에 상기 "할로알킬"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 디클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 (2,2,2-트리플루오로에톡시 등) 등이다.
"임의 치환된 카르바모일"의 치환기의 예는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등), 아실 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등) 등이다. 카르바모일 기의 질소 원자는 이들 치환기로 모노치환 또는 디치환될 수 있다. "임의 치환된 카르바모일"로서 카르바모일, N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이 바람직하다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 상기 "알콕시"로 치환된 카르보닐기를 의미하는데, 그의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭 시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐 등이다.
용어 "알케닐옥시카르보닐" 는 상기 "알케닐옥시"로 치환된 카르보닐 기를 의미하는데, 그의 예는 비닐옥시카르보닐, 1-프로페닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 이소프로페닐옥시카르보닐, 1-부테닐옥시카르보닐, 2-부테닐옥시카르보닐, 3-부테닐옥시카르보닐, 2-펜테닐옥시카르보닐, 1,3-부타디에닐옥시카르보닐, 3-메틸-2-부테닐옥시카르보닐 등이다.
용어 "알킬술피닐" 은 상기 "알킬"로 치환된 술피닐기를 의미한다. 바람직한 것은 메탄술피닐, 에탄술피닐 등이다.
용어 "알킬술포닐" 은 상기 "알킬"로 치환된 술포닐기를 의미한다. 바람직한 것은 메탄술포닐, 에탄술포닐 등이다.
용어 "알킬티오알킬" 은 상기 "알킬티오"로 치환된 "알킬"을 의미하는데, 그의 예는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 1-에틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 1-n-프로필티오에틸, 2-n-프로필티오에틸, 3-n-프로필티오에틸, 1-메틸티오-n-프로필, 2-메틸티오-n-프로필, 3-메틸티오-n-프로필, 1-에틸티오-n-프로필, 2-에틸티오-n-프로필, 3-에틸티오-n-프로필, 1-n-프로필티오-n-프로필, 2-n-프로필티오-n-프로필, 3-n-프로필티오-n-프로필 등이다.
용어 "알콕시알콕시" 는 상기 "알콕시"로 치환된 상기 "알콕시"를 의미하는 데, 그의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, n-프로폭시메톡시, 이소프로폭시메톡시, 1-메톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 등이다.
용어 "알콕시알콕시카르보닐"은 상기 "알콕시알콕시"로 치환된 "카르보닐"을 의미하는데, 그의 예는 메톡시메톡시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐, n-프로폭시메톡시카르보닐, 이소프로폭시메톡시카르보닐, 1-메톡시에톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐 등이다.
용어 "알킬티오알콕시"는 상기 "알킬티오"로 치환된 "알콕시"를 의미하는데, 그의 예는 메틸티오메톡시, 에틸티오메톡시, n-프로필티오메톡시, 이소프로필티오메톡시, 1-메틸티오에톡시, 2-메톡시에톡시 등이다.
용어 "알콕시이미노알킬"은 "알콕시이미노"로 치환된 알킬을 의미하는데, 그의 예는 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 1-메톡시이미노에틸 등이다.
식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소, 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 비방향족 복소환식 기임) 의 기의 예는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 모르폴리노카르보닐 등이다.
용어 "아릴술포닐" 은 상기 "아릴"로 치환된 "술포닐"을 의미하고, 특히 바람직한 것은 벤젠술포닐이다.
용어 "아르알킬"은 상기 "아릴"로 치환된 상기 "알킬"을 의미하는데, 그의 예는 벤질, 페닐에틸 (예컨대, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸), 페닐프로필 (예컨대, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등), 나프틸메틸 (예컨대, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등) 등이다.
용어 "알킬카르보닐옥시"은 상기 "알킬"로 치환된 카르보닐옥시를 의미하는데, 그의 예는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, sec-부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, 이소펜틸카르보닐옥시, 네오펜틸카르보닐옥시, tert-펜틸카르보닐옥시, n-헥실카르보닐옥시, 이소헥실카르보닐옥시, n-헵틸카르보닐옥시, n-옥틸카르보닐옥시, n-노닐카르보닐옥시, n-도데실카르보닐옥시 등이다.
용어 "알킬렌디옥시"는 C1-C6 직쇄상 또는 분지상 알킬렌으로 치환된 디옥시를 의미하고, 동일 또는 상이한 원자 상에 치환할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 것은 메틸렌디옥시 (-O-CH2-O-), 에틸렌디옥시 (-O-CH2-CH2-O-), 프로필렌디옥시 (-O-CH2-CH2-CH2-O-) 등이다.
식: -O-RI (식 중, RI 는 비방향족 복소환식 기임)로 표시되는 기의 예는 1-피롤리닐옥시, 2-피롤리닐옥시, 3-피롤리닐옥시, 피롤리디녹시, 2-피롤리디녹시, 3-피롤리디녹시, 1-이미다졸리닐옥시, 2-이미다졸리닐옥시, 4-이미다졸리닐옥시, 1-피라졸리닐옥시, 3-피라졸리닐옥시, 4-피라졸리닐옥시, 1-피라졸리디닐옥시, 3-피라졸리디닐옥시, 4-피라졸리디닐옥시, 피페리디녹시, 2-피페리디녹시, 3-피페리디녹시, 4-피페리디녹시, 피페라딘옥시, 2-피페라딘옥시, 2-모르폴리닐옥시, 3-모르폴리닐옥시, 모르폴리녹시, 테트라히드로피란-2-일옥시 등이다.
용어 "아르알킬옥시" 는 산소 원자에 상기 "아르알킬"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 (예컨대, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시), 페닐프로폭시 (예컨대, 1-페닐프로필옥시, 2-페닐프로필옥시, 3-페닐프로필옥시 등), 나프틸메톡시 (예컨대, 1-나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시 등) 등이다.
용어 "아르알킬티오" 는 황 원자에 상기 "아르알킬"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 벤질티오, 페닐에틸티오 (예컨대, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오), 페닐프로필티오 (예컨대, 1-페닐프로필티오, 2-페닐프로필티오, 3-페닐프로필티오 등), 나프틸메틸티오 (예컨대, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오 등) 등이다.
용어 "아르알킬아미노" 는 질소 원자에 1개 또는 2개의 상기 "아르알킬"이 치환한 기를 의미하는데, 그의 예는 벤질아미노, 페닐에틸아미노 (예컨대, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노), 페닐프로필아미노 (예컨대, 1-페닐프로필아미노, 2-페닐프로필아미노, 3-페닐프로필아미노), 나프틸메틸아미노 (예컨대, 1-나프틸메틸아미노, 2-나프틸메틸아미노 등), 디벤질아미노 등이다.
"m" 은 0 내지 2 의 정수이다. "m" 는 0 인 것이 바람직하다.
용어 "칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 작용" 은 칸나비노이드 2 형 수용체에 대한 아고니스트 작용을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 공정으로 제조될 수 있다.
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공정 1
이는 식 (III) 의 화합물의 아미노 기를 이소티오시안산 에스테르 (이소티오시아네이트) 로 전환시키는 것을 포함하는 식 (IV) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
아미노기를 이소티오 시안산 에스테르 (이소티오시아네이트) 로 전환하는 방법은 하기 방법을 포함한다: 1) 암모니아 (NH3, NH4OH) 또는 트리에틸아민 (Et3 N) 과 같은 염기의 존재에서 개시 화합물을 이황화탄소와 반응시키고 수득한 디티오카르바메이트를 에틸 클로로카르복실레이트 (ClCO2Et) 및 트리에틸아민 (Et3N) 와 반응시키는 것을 포함하는 방법, 2) 상기 디티오카르바메이트를 질산납과 같은 금속염으로 처리하는 것을 포함하는 방법, 3) 티오포스겐 (CSCl2) 을 반응시키는 방법, 및 4) 티오카르보닐디이미다졸을 반응시키는 방법 등.
상기 1) 의 경우, 염기 (1.0 내지 1.5 당량) 및 이황화탄소 (1.0 내지 1.5 당량) 을 양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중 식 (III) 의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0.5 내지 10시간 동안 교반했다. 그 후, 거기에 에틸 클로로카르복실레이트 (1.0 내지 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.0 내지 1.5 당량) 을 첨가하고, 혼합물을 0.5 내지 10시간 동안 동일한 용매에서 교반했다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다.
상기 3) 의 경우, 티오포스겐 (1.0 내지 1.5 당량) 을 양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중 식 (III) 의 화합물의 용액에 첨가하고, 0.5 내지 10시간 동안 교반했다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다.
상기 4) 의 경우, 티오카르보닐디이미다졸 (1.0 내지 1.5 당량) 을 비양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중 식 (III) 의 화합물의 용액에 첨가하고 0.5 내지 10시간 동안 교반했다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다.
m 는 0 인 식 (III) 의 화합물의 예는 다음과 같다: 아닐린, 2-메틸아닐린, 2-에틸아닐린, 2-n-프로필아닐린, 2-이소프로필아닐린, 2-n-부틸아닐린, 2-sec-부틸아닐린, 2-t-부틸아닐린, 3-메틸아닐린, 3-이소프로필아닐린, 3-이소프로필-4-메틸아닐린, 3-t-부틸아닐린, 4-메틸아닐린, 4-i-프로필아닐린, 2,6-디메틸아닐린, 2,3-디메틸아닐린, 2,4-디메틸아닐린, 3,4-디에틸아닐린, 2,5-디메틸아닐린, 3,4-디메틸아닐린, 3,5-디메틸아닐린, 2,6-디에틸아닐린, 2,6-디-이소프로필아닐린, 2-메톡시아닐린, 2-에톡시아닐린, 2-이소프로폭시아닐린, 3-메톡시아닐린, 3,5-디메톡시아닐린, 3-n-부톡시아닐린, 4-n-부톡시아닐린, 4-에톡시아닐린, 3,4-디메톡시아닐린, 2-메틸티오아닐린, 2-에틸티오아닐린, 2-이소프로필티오아닐린, 2-N,N-디메틸아미노아닐린, 2-페닐아닐린, 3-페닐아닐린, 4-페녹시아닐린, 2-시클로헥실아닐린, 2-시클로펜틸아닐린, 2-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2-플루오로아닐린, 2-클로로아닐린, 4-클로로아닐린, 2,3-디클로로아닐린, 3,4-디클로로아닐린, 2-이소프로필-4-니트로아닐린, 2-이소프로필-6-니트로아닐린, 2-히드록시아닐린, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐아닐린, 2-N-아세틸아닐린, 2-(1-에틸프로필)아닐린, 2-이소프로필4-메틸아닐린, 2-이소프로필-4-히드록시아닐린, 2-이소프로필-4-클로로아닐린, 2-이소프로필-4-아미노아닐린, 2-이소프로필-5-메틸아닐린, 2-이소프로필-5-히드록시 아닐린, 2-이소프로필-5-클로로아닐린, 4-클로로-3-메틸아닐린, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 등.
m 는 1 인 식 (III) 의 화합물의 예는 다음과 같다: 벤질아민, 2-메틸벤질아민, 2-에틸벤질아민, 2-n-프로필벤질아민, 2-이소프로필벤질아민, 2-n-부틸벤질아민, 2-sec-부틸벤질아민, 2-t-부틸벤질아민, 3-메틸벤질아민, 3-이소프로필벤질아민, 3-이소프로필-4-메틸벤질아민, 3-t-부틸벤질아민, 4-메틸벤질아민, 4-i-프로필벤질아민, 2,6-디메틸벤질아민, 2,3-디메틸벤질아민, 2,4-디메틸벤질아민, 3,4-디에틸벤질아민, 2,5-디메틸벤질아민, 3,4-디메틸벤질아민, 3,5-디메틸벤질아민, 2,6-디에틸벤질아민, 2,6-디-이소프로필벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 2-에톡시벤질아민, 2-이소프로폭시벤질아민, 3-메톡시벤질아민, 3,5-디메톡시벤질아민, 3-n-부톡시벤질아민, 4-n-부톡시벤질아민, 4-에톡시벤질아민, 3,4-디메톡시벤질아민, 2-메틸티오벤질아민, 2-에틸티오벤질아민, 2-이소프로필티오벤질아민, 2-N,N-디메틸아미노벤질아민, 2-페닐벤질아민, 3-페닐벤질아민, 4-페녹시벤질아민, 2-시클로헥실벤질아민, 2-시클로펜틸벤질아민, 2-니트로벤질아민, 2,4-디니트로벤질아민, 2-플루오로벤질아민, 2-클로로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 2,3-디클로로벤질아민, 3,4-디클로로벤질아민, 2-i-프로필-4-니트로벤질아민, 2-i-프로필-6-니트로벤질아민, 2-히드록시벤질아민, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐벤질아민, 2-N-아세틸벤질아민, 2-(1-에틸프로필)벤질아민, 2-이소프로필4-메틸벤질아민, 2-이소프로필-4-히드록시벤질아민, 2-이소프로필-4-클로로벤질아민, 2-이소프로필-4-아미노벤질아민, 2-이소프로필-5-메틸벤질아민, 2-이소프로필-5-히드록시벤질아민, 2-이소프로필-5-클로로벤질아민, 4-클로로-3-메틸벤질아민, 3,4-메틸렌디옥시벤질아민 등.
m 는 2 인 식 (III) 의 화합물의 예는 다음과 같다: 펜에틸아민, 2-메틸펜에틸아민, 2-에틸펜에틸아민, 2-n-프로필펜에틸아민, 2-이소프로필펜에틸아민, 2-n-부틸펜에틸아민, 2-sec-부틸펜에틸아민, 2-t-부틸펜에틸아민, 3-메틸펜에틸아민, 3-이소프로필펜에틸아민, 3-이소프로필-4-메틸펜에틸아민, 3-t-부틸펜에틸아민, 4-메틸펜에틸아민, 4-이소프로필펜에틸아민, 2,6-디메틸펜에틸아민, 2,3-디메틸펜에틸아민, 2,4-디메틸펜에틸아민, 3,4-디에틸펜에틸아민, 2,5-디메틸펜에틸아민, 3,4-디메틸펜에틸아민, 3,5-디메틸펜에틸아민, 2,6-디에틸펜에틸아민, 2,6-디-이소 프로필펜에틸아민, 2-메톡시펜에틸아민, 2-에톡시펜에틸아민, 2-i-프로폭시펜에틸아민, 3-메톡시펜에틸아민, 3,5-디메톡시펜에틸아민, 3-n-부톡시펜에틸아민, 4-n-부톡시펜에틸아민, 4-에톡시펜에틸아민, 3,4-디메톡시펜에틸아민, 2-메틸티오펜에틸아민, 2-에틸티오펜에틸아민, 2-이소프로필티오펜에틸아민, 2-N,N-디메틸아미노펜에틸아민, 2-페닐펜에틸아민, 3-페닐펜에틸아민, 4-페녹시펜에틸아민, 2-시클로헥실펜에틸아민, 2-시클로펜틸펜에틸아민, 2-니트로펜에틸아민, 2,4-디니트로펜에틸아민, 2-플루오로펜에틸아민, 2-클로로펜에틸아민, 4-클로로펜에틸아민, 2,3-디클로로펜에틸아민, 3,4-디클로로펜에틸아민, 2-i-프로필-4-니트로펜에틸아민, 2-이소프로필-6-니트로펜에틸아민, 2-히드록시펜에틸아민, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐펜에틸아민, 2-N-아세틸펜에틸아민, 2-(1-에틸프로필)펜에틸아민, 2-이소프로필4-메틸펜에틸아민, 2-이소프로필-4-히드록시펜에틸아민, 2-이소프로필-4-클로로펜에틸아민, 2-이소프로필-4-아미노펜에틸아민, 2-이소프로필-5-메틸펜에틸아민, 2-이소프로필-5-히드록시펜에틸아민, 2-이소프로필-5-클로로펜에틸아민, 4-클로로-3-메틸펜에틸아민, 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 등.
공정 2
이는 식 (IV) 의 화합물의 이소티오시아네이트를 NH2-CH2C(R2)R3CH 2-OH 과 반응시키는 것을 포함하는 식 (V) 의 화합물의 제조 공정이다.
이 공정은 비양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디 메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 의 존재에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 0.5 내지 10시간이다.
NH2-CH2C(R2)R3CH2-OH 의 양은 화합물 (IV) 에 대하여 1.0 내지 1.5 당량이다.
NH2-CH2C(R2)R3CH2-OH 의 예는 3-아미노프로판올, 3-아미노-2,2-디메틸에탄올, 3-아미노-1-메틸프로판올, 3-아미노-2-메틸프로판올, 3-아미노-3-메틸프로판올, 3-아미노-2,2-디에틸프로판올, 1-아미노메틸-1-히드록시메틸시클로프로판, 1-아미노메틸-1-히드록시메틸시클로펜탄, 1-아미노메틸-1-히드록시메틸시클로헥산, 1-아미노메틸-1-히드록시메틸-4-옥사시클로헥산 등이다.
공정 3
이는 식 (V) 의 화합물의 고리화를 포함하는 식 (VI) 의 화합물의 제조 공정이다.
고리화 방법은 1) 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P) 을 반응시키는 것을 포함하는 방법, 2) 염산과 반응시키는 것을 포함하는 방법 등.
상기 1) 의 경우, 반응은 0.5 내지 5시간 동안 0 ℃ 내지 실온에서 교반하면서 비양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 의 존재에서 수행될 수 있다. 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P) 의 양은 화합물 (V) 에 대하여 1.0 내지 1.5 당량이다.
상기 2) 의 경우, 반응은 0.5 내지 10시간 동안 환류하면서 농축 염산에서 수행될 수 있다.
공정 4
이는 식 (VI) 의 화합물에 R2 [식: -C(=R5)-R6 의 기 또는 식: -SO2 R7 (식 중, R5 는 O 또는 S, R6 는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아르알킬옥시, 임의 치환된 아르알킬티오, 임의 치환된 아르알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 임의 치환된 아미노알킬, R7 는 알킬, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 기] 를 도입하는 것을 포함하는 식 (II) 의 화합물의 제조 공정이다.
이 공정은 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등) 의 존재에서 식: X-C(=R5)-R6 (식 중, R5 및 R6 는 상기에서 정의한 바와 같고 X 는 할로겐임) 의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 공정은 N-아실화 의 통상의 공지 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 반응은 0 내지 100 ℃ 에서 0.5 내지 10시간 동안 교반하면서 비양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 에서 수행될 수 있다.
R5 는 S 이고, R6 는 알킬티오 또는 임의 치환된 아르알킬티오인 티오산 에스테르의 화합물은 염기 (예컨대, 소듐 히드라이드 등) 의 존재에서 이황화탄소 (CS2) 를 반응시키고, 할로겐화 알킬 (예컨대, 메틸 요오드화물, 에틸 요오드화물 등) 또는 할로겐화 아르알킬 (예컨대, 벤질브로마이드 등) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 실온에서 교반하면서 비양성자성 용매 (예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 의 존재에서 수행될 수 있다.
도입될 R2 가 식: -SO2R7 (식 중, R7 는 알킬, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 의 기인 경우, 식 (VI) 의 화합물은 염기의 존재에서 식: R7SO2X (여기서, X 는 할로겐 등임) 의 화합물과 반응될 수 있다.
프로드러그는 생리학적 조건 하에서 본 발명의 의학적 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 방법 및 제조 방법은 문헌 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 에 기재되어 있다.
본 발명의 프로드러그는 치환가능한 고리 A 상의 치환기 (예컨대, 아미노, 히드록시 등) 에 이탈기를 도입하여 제조될 수 있다. 아미노 기를 갖는 화합물로부터 유도된 프로드러그의 예는 카르바메이트 유도체 (예컨대, 메틸카르바메이트, 시클로프로필메틸카르바메이트, t-부틸카르바메이트, 벤질카르바메이트 등), 아미드 유도체 (예컨대, 포름아미드, 아세트아미드 등), N-알킬 유도체 (예컨대, N-알릴아민, N-메톡시메틸아민 등) 등이다. 히드록시기를 갖는 화합물로부터 유도된 프로드러그의 예는 에테르 유도체 (메톡시메틸에테르, 메톡시에톡시메틸에테르 등), 에스테르 유도체 (예컨대, 아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트 등) 등이다.
제약상 허용되는 염의 예는 하기와 같다: 염기성 염 (예컨대, 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 또는 포테슘 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인 염; 아르알킬 아민 염, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민 염; 복소환 방향족 아민 염, 예컨대 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염, 예컨대 아르기닌 염 또는 리신 염). 산 부가 염의 예는 다음과 같다: 무기산 염, 예컨대 염산 염, 황산 염, 질산 염, 인산 염, 탄산 염, 탄산 수소 염 또는 과염소산 염; 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트 또는 아스코르베이트; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트, 또는 p-톨루엔술포네이트; 및 산성 아미노산 염, 예컨대 아스파르테이트 또는 글루타메이트.
용매화물은 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물인데, 그의 예는 모노솔베이트, 디솔베이트, 모노히드레이트, 디히드레이트 등이다.
본 발명의 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체 (CB2R) 에 대한 결합 작용을 갖고, 칸나비노이드 2 형 수용체 (CB2R) 에 결합하여 CB2R 에 대한 안타고니스트 작용 또는 아고니스트 작용, 특히 CB2R 에 대한 아고니스트 작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체 (CB2R) 과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 예를 들어, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233 은 CB2R 아고니스트가 항염증 작용 및 진통 작용을 갖는다는 것을 기재하고 있다. Nature, 1998, 349, 277-281 는 CB2R 아고니스트가 진통 작용을 갖는다는 것을 기재하고 있다. European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92 는 CB2R 안타고니스트가 진통 작용을 가진다는 것을 기재하고 있다. 또한, Cancer Research 61(2001)5784-5789 는 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트가 뇌 종양에 대한 퇴축 작용을 갖는다는 것을 기재하고 있고, European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92 는 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 안 타고니스트가 진통 작용을 갖는다는 것을 기재하고 있다. 또한, J Pharmacol Exp Ther, 2001, 296, 420-425 는 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용 (아고니스트 작용 및/또는 안타고니스트 작용) 을 갖는 화합물이 항염증 작용을 갖는다는 것을 기재하고 있다. Pain, 2001, 93, 239-245 는 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 진통 작용을 갖는다는 것을 기재하고 있다.
본 발명의 화합물은 면역계 세포, 염증계 세포 및 말초신경 뉴런의 활성화를 억제하여 말초신경계 작용 (예를 들어, 면역억제, 항염증 작용 및 진통작용) 을 발현하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항염증제, 항알러지제, 진통제, 면역부전 치료제, 면역억제제, 면역조절제, 자기면역 질환 치료제, 만성 류마티스성 관절 치료제, 다발성 경화증 치료제 등으로서 사용될 수 있다.
칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트는 래트(rat) Thy-1 항체에 의해 야기되는 신염을 억제하는 것으로 공지되어 있다 (WO 97/29079). 따라서, 본 화합물은 신염 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 치료에 사용하는 경우, 통상의 경구 또는 비경구 투여의 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은 경구 및 비경구 투여 제형일 수 있다. 특히, 경구 투여, 예컨대 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등, 또는 비경구 투여, 예컨대 정맥 주사, 근육 주사 또는 피하 주사의 주사용 용액 또는 현탁액, 흡입약, 점안약, 점비약, 좌제용 제형, 또는 경피 투여제, 예컨대 연고로 제형될 수 있다.
제형의 제조시, 당업자에게 공지된 담체, 부형제, 용매 및 기제 (基劑) 를 이용할 수 있다. 정제의 경우, 활성 성분과 보조 성분을 함께 압축 또는 성형한다. 사용가능한 보조 성분의 예는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 옥수수 전분), 충전제 (예를 들어, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스), 붕괴제 (예를 들어, 전분 소듐 글리콜레이트) 또는 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 망간) 이다. 정제는 적절히 코팅될 수 있다. 액체 제형, 예컨대 시럽제, 액제 또는 현탁액의 경우에, 현탁화제 (예를 들어, 메틸 셀룰로오스), 유화제 (예를 들어, 레시틴), 보존제를 함유할 수 있다. 주사용 제제의 경우, 용액 또는 현탁액, 또는 유성 또는 수성 유탁액의 형태일 수 있고, 이들은 현탁 안정제 또는 분산제 등을 함유할 수 있다. 흡입제의 경우, 흡입기에 적용가능한 액체 제형으로 제형된다. 점안제의 경우, 액제 또는 현탁화제로 제형된다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량은 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 성별 또는 증상, 및 존재한다면 병용되는 약물(들)의 종류에 따라 다르고, 최종적으로는 의사의 판단에 따라 결정되는데, 구강 투여의 경우, 1일 복용량은 체중 1 kg 에 대해 약 0.01 - 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 - 10 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 - 1 mg 이다. 비경구 투여의 경우, 1일 복용량은 체중 1 kg 에 대해 약 0.001 - 100 mg, 바람직하게는 약 0.001 - 1 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.001 - 0.1 mg 이다. 1일 복용량은 1 - 4 회로 나누어서 투여될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 추가로 설명하지만, 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
각 약어의 의미는 하기와 같다.
Me: 메틸, Et: 에틸, Pr: 프로필, Pri: 이소프로필,
Bu: 부틸, Bui: 이소부틸, Bus: sec-부틸,
But: t-부틸,
Ph: 페닐,
DMF: N,N-디메틸포름아미드, THF: 테트라히드로푸란,
참고예 1-1: (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (화합물 2) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00006
2-이소프로필아닐린 (5.00 g), 트리에틸아민 (3.74 g) 및 톨루엔 (10 ml) 의 혼합물에 10분 동안 이산화탄소 (2.81 g) 를 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 12시간 동안 정치했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 이에 디클로로메탄 (20 ml) 및 트리에틸아민 (3.74 g) 첨가했다. 반응 혼합물에 에틸 클로로카르보네이트 (4.01 g) 빙냉하에서 10분 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 10% 염산 (20 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml) 로 추출하고, 수성 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (6.55 g, 수율: 99 %) 를 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 1.25(6H, d, J=6.7), 3.25(1H, q, J=6.7), 7.14-7.30(4H, m).
참고예 1-2: (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (화합물 2) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00007
디에틸에테르 (20 ml) 중 2-이소프로필아닐린 (1.81 g) 의 용액에 티오포스겐 (1.54 g) 을 빙냉 하에서 10분 동안 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다.
반응 혼합물에 물 (30 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (60 ml) 로 추출하고, 수성 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (2.35 g, 수율: 99 %) 를 갈색 오일로서 수득했다.
참고예 2: N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레 아 (화합물 3) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00008
디에틸에테르 (20 ml) 중 (2-이소프로필페닐)이소티오시아네이트 (3.30 g) 의 용액에 3-아미노-2,2-디메틸프로판올 (1.92 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 N-(2-이소프로필페닐) -N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (4.60 g, 수율: 88 %) 를 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 0.82(6H, s), 1.25(6H, d, J=6.7), 3.11(1H, q, J=6.7), 3.25(2H, s), 3.55(2H, d, J=6.3), 6.05(1H, m), 7.17-7.40(4H, m).
참고예 3: 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 4) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00009
N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (10.37 g) 에 농축 염산 (5 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 20 % 소듐 히드록시드 (25 ml) 수용액에 부었다. 석출한 결정을 여과하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (4.80 g, 수율: 50 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
M.p. 155-157 ℃
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 1.15(6H, s), 1.20(6H, d, J=6.7), 2.67(2H, s), 3.09(2H, s), 3.15 (1H, q, J=6.7), 6.88(1H, m), 7.05-7.11(2H, m), 7.20(1H, m).
참고예 4: 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 4) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00010
테트라히드로푸란 (6 ml) 중 N-(2-이소프로필페닐)-N'-(1-히드록시-2,2-디메틸)프로필티오우레아 (1.00 g) 의 용액에 티오닐클로라이드 (0.60 g) 을 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (20 ml) 및 포테슘 카르보네이트 (0.93 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 반응 혼합물에 (40 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml) 에 추출하고, 수성 황산마그네슘 상에 서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.45g, 수율: 48 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
하기 실시예를, 참고예 3 및 4 에서 제조한 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진을 이용하여 제조했다.
실시예 1: 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(알릴티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-1) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00011
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g) 과 카르본디술파이드 (0.10 g) 의 용액에 60 % 소듐 히드라이드 (0.05 g) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 이에 알릴클로라이드 (0.10 g) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 (80 ml) 을 첨가하고, 디에틸에테르 (100 ml) 로 추출하고, 수성 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(알릴티오)티오카르보닐-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g, 수율: 69%) 을 담황색 오일로서 수득했다.
실시예 2: 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-5,5-디메틸-1,3-티아진 (화합물 I-106) 의 제조
Figure 112003033448313-pct00012
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-(2-이소프로필페닐)이미노-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.26 g) 과 5-트리플루오로메틸-2-클로로피리딘 (0.24 g) 의 용액에 60 % 소듐 히드라이드 (0.05 g) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 (80 ml) 을 첨가하고, 디에틸에테르 (100 ml) 로 추출하고, 수성 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 2-(2-이소프로필페닐)이미노-3-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-5,5-디메틸-1,3-티아진 (0.13g, 수율: 32%) 을 무색 오일로서 수득했다.
하기 표에 나타낸 화합물을 상기 실시예에 따라 제조했다. 표의 좌측 열의 숫자는 화합물 번호를 나타내고 상기 실시예에서 수득한 화합물을 함께 기재했다.
Figure 112003033448313-pct00013
Figure 112003033448313-pct00014
Figure 112003033448313-pct00015
Figure 112003033448313-pct00016
Figure 112003033448313-pct00017
Figure 112003033448313-pct00018
Figure 112003033448313-pct00019
Figure 112003033448313-pct00020
Figure 112003033448313-pct00021
상기 표에 기재된 화합물 물리적인 데이타는 하기 표에 나타나 있다.
Figure 112003033448313-pct00022
Figure 112003033448313-pct00023
Figure 112003033448313-pct00024
Figure 112003033448313-pct00025
Figure 112003033448313-pct00026
Figure 112003033448313-pct00027
Figure 112003033448313-pct00028
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Figure 112003033448313-pct00034
Figure 112003033448313-pct00035
Figure 112003033448313-pct00036
본 발명의 화합물은 하기 표에 나타난 화합물도 포함한다.
이들 화합물은 상기 실시예와 동일한 방법으로 합성된다.
표의 좌측 열의 번호는 화합물 번호를 나타낸다.
Figure 112003033448313-pct00037
Figure 112003033448313-pct00038
Figure 112003033448313-pct00039
Figure 112003033448313-pct00040
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Figure 112003033448313-pct00051
Figure 112003033448313-pct00052
Figure 112003033448313-pct00053
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Figure 112003033448313-pct00058
Figure 112003033448313-pct00059
Figure 112003033448313-pct00060
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Figure 112003033448313-pct00069
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Figure 112003033448313-pct00071
Figure 112003033448313-pct00073
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Figure 112003033448313-pct00082
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Figure 112003033448313-pct00084
Figure 112003033448313-pct00085
Figure 112003033448313-pct00086
Figure 112003033448313-pct00087
Figure 112003033448313-pct00088
Figure 112003033448313-pct00089
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Figure 112003033448313-pct00091
Figure 112003033448313-pct00092
Figure 112003033448313-pct00093
Figure 112003033448313-pct00094
Figure 112003033448313-pct00095
Figure 112003033448313-pct00096
상기 표에서, Me 및 methyl = 메틸, Et = 에틸, Allyl = 알릴, isoxazolyl = 이족사졸릴
본 발명의 상기 화합물을 하기와 같이 실험했다.
시험예 1: 인간 CB2 수용체 (CB2R) 결합 저해 실험
인간 CB2 수용체 (CB2R) cDNA 의 코딩 구역 (Munro 등, Nature, 1993, 365, 61-65) 을 포유동물 발현 벡터인 pSVL SV40 Late Promotor Expression Vector (Amersham Pharmacia Biotech Inc.) 에 삽입했다. 수득한 벡터를, 제조자의 프로토콜에 따라 Chinese Hamster Ovary (CHO) 세포에 LipofectAMINE 시약 (Gibco BRL) 을 이용하여 전사하고 안정한 CB2R 발현 클론을 선택했다.
CB2R 발현 CHO 세포로부터 조(組) 막(膜) 분획을 제조했다. 수용체 결합 검정은 각 피검 화합물 및 [3H]CP55940 (최종 농도 0.5 nM: NEN Life Science Products) 로 검정 완충액 (0.5% 소 혈청 알부민 (BSA) 을 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2) 중에서 25℃, 2시간 동안 막을 배양시킴으로써 수행되었다. 배양 혼합물을 1% 폴리에틸렌이민 처리 GF/C 유리 필터를 통해 여과하고 0.1% BSA 함유 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 로 세정했다. 그 후, 액체 신틸레이션 카운터 (scintillation counter) 로 방사활성을 구하였다. 비특이적 결합을 10 μM WIN55212-2 (US 특허 508122 기재의 칸나비노이드 수용체 아고니스트, Research Biochemicals International) 의 존재에서 측정했고, 특이적 결합은 총결합으로부터 비특이적 결합을 감하여 계산되었다. 각 피검 화합물의 IC50 값은 특이적 결합의 50% 가 저해되는 농도로서 측정되었다.
인간 CB1 수용체 (CB1R) 의 수용체 결합 검정에 대해, 안정한 CB1R 발현 CHO 세포는 상기 방법으로 제조되고, 결합 검정은 막 분획을 사용하여 수행되었다. 이들의 결합 실험의 결과, 칸나비노이드 수용체 모두에 대한 각 시험 화합물의 Ki 값을 표로 나타내었다. 표에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 일련의 화합물은 CB2R 에의 CP55940 (US 특허 4371720) 에 기재된 칸나비노이드 수용체 아고니스트) 의 결합을 저해하였다.
Figure 112003033448313-pct00097
시험예 2: CB2R 을 매개하는 cAMP 합성 저해 실험
인간 CB2R 발현 CHO 세포는 15분 동안 피검 화합물로 배양되었다. 배양 후, 포르스콜린 (최종 농도 4 μM, Sigma) 을 첨가하고, 세포를 37℃ 에서 20분 동안 배양했다. 1N HCl 을 첨가하여 반응을 멈추고 세포 상청액 중의 cAMP 의 양 은 제조자의 프로토콜에 따라 EIA 키트 (Amersham Pharmacia Biotech Inc.) 로 측정되었다. 포르스콜린의 부재시의 양과 비교된 포르스콜린에 의해 증가된 cAMP 양을 100% 로 정의하고 각 피검 화합물의 IC50 값을 포르스콜린 자극 cAMP 합성의 50% 가 저해되는 농도로서 구했다. 이의 결과로서, 각 피검 화합물의 IC50 값은 표에 나타나 있다. 표에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CB2R 에 대해서 아고니스트 작용을 나타내었다.
또한, 각 화합물의 안타고니스트 작용은 동일한 검정으로 평가되었다.
Figure 112003033448313-pct00098
상기에 기재된 화합물을 제외한 본 발명의 화합물은 상기에서 기재된 것과 동일한 또는 그 이상의 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 결합 작용 및 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 작용을 나타내었다.
한편, 본 발명의 화합물은 하기의 생체내 연구에 따라 항염증 효과에 대해 평가될 수 있다.
실시예 3: 양의 적혈구 (SRBC) 유발 지연형 과민(DTH) 반응 실험
양의 적혈구 (SRBC) 유발 지연형 과민(DTH) 반응을 위해 자성 (female) ddY 마우스 (7주령) 을 사용했다.
칸나비노이드 수용체 아고니스트, I-6, I-60, I-77 및 I-118 을 0.6 % 아라비아 고무 용액에 현탁시켰다. 마우스는 107개의 SRBC (40 ㎕/1개의 발) 를 왼쪽뒤 발바닥에 피내(皮內) 주사하여 감작화되었다. 5일 후, 오른쪽 뒤 발바닥에 108개의 SRBC 를 피내 주사하여 DTH 반응을 유발하였다. 시험 화합물을 DTH 반응의 유발 1시간 전 및 5시간 후에 경구 투여 (p.o.; 10 ㎖ /kg) 하였다. SRBC 주사 24시간 후에, 좌우 발바닥 용적을 물 치환법에 따라 측정하였다. 오른쪽뒤 발바닥과 왼쪽뒤 발바닥 용적의 차이로서 발바닥 부종 용량을 산출하여 DTH 반응의 지표로서 사용하였다.
데이타는 각 화합물의 억제 % 로서 표시되었다.
또한, 통계적 분석은 Welch t 검정법으로 수행되었는데, 값 P <0.05 는 유의차로서 고려된다.
또한, 본 발명의 화합물은 대사에 대한 안정성이 높고 탁월한 의약 조성물이다.
제제예
하기 제제예 1 내지 8 은 단지 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제 한하는 것은 아니다. 용어 "활성 성분" 은 식 (I) 로 표시되는 화합물, 타우토머 (tautomer), 그의 프로드러그, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 의미한다.
제제예 1
경질 젤라틴 캅셀을 하기 성분으로 제조한다:
용량 (mg/캅셀)
활성 성분 전분 (건조) 스테아르산 마그네슘 250 200 10
합계 460 mg

제제예 2
정제를 하기 성분으로 제조한다:
용량 (mg/캅셀)
활성 성분 셀룰로오스 (미세결정) 이산화규소 (퓸: fume) 스테아르산 250 400 10 5
합계 665 mg

상기 성분을 혼합, 압축하면 각 중량 665 mg 의 정제가 된다.
제제예 3
하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
중량
활성 성분 에탄올 Propellant 22 (클로로디플루오로메탄) 0.25 25.75 74.00
합계 100.00

활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 Propellant 22 의 일부에 첨가하고 -30 ℃ 로 냉각하고, 충전 장치로 이동한다. 그 다음, 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고, 잔류 액체발포제로 희석한다. 밸브 유닛 (value unit) 을 용기에 부착한다.
제제예 4
활성 성분 60 mg 을 함유하는 각 정제를 하기에 따라 제조한다:
활성 성분 전분 미세결정성 셀룰로오스 폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 소듐 카르복시메틸 전분 스테아르산 마그네슘 활석 60 mg 45 mg 35 mg 4 mg 4.5 mg 0.5 mg 1 mg
합계 150 mg

활성 성분, 전분, 및 셀룰로오스를 No. 45 메쉬 U.S. 체(sieve) 에 통과시키고, 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 수득한 분말과 혼합한 후, 혼합물을 No. 14 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 수득한 과립을 50 ℃ 에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. No. 60 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 타정기로 압축하여 각 중량 150 mg 의 정제를 수득한다.
제제예 5
활성 성분 80 mg 을 함유하는 각 정제를 하기에 따라 제조한다:
활성 성분 전분 미세결정성 셀룰로오스 스테아르산 마그네슘 80 mg 59 mg 59 mg 2 mg
합계 200 mg

활성 성분, 셀룰로오스, 전분, 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, No. 45 메쉬 U.S. 체(sieve) 에 통과시키고, 경질 젤라틴 캅셀에 200 mg 충전한다.
제제예 6
활성 성분 225 mg 을 함유하는 각 좌제를 하기에 따라 제조한다:
활성 성분 포화 지방산 글리세리드 225 mg 2000 mg
합계 2225 mg

활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 미리 필요 최소한으로 가열하여 융해된 포화 지방산 글리세리드 및 글리세리드에 현탁시킨다. 그 다음, 혼합물을 외관 2 g 의 좌제 금형에 붓고 냉각한다.
제제예 7
복용량 5 ml 당 활성 성분 50 mg 을 함유하는 각 현탁액을 하기에 따라 제조한다:
활성 성분 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 시럽 벤조산 용액 향료 색소 50 mg 50 mg 1.25 ml 0.10 ml q.v. q.v.
정제수를 첨가한 합계 5 ml

활성 성분을 No. 45 U.S. 체에 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 연질 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향료 및 색소를 물의 일부로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 그 다음, 물을 충분히 첨가하여 필요한 체적이 되게 한다.
제제예 8
정맥용 제제를 하기에 따라 제조한다:
활성 성분 생리적 식염수 100 mg 1000 ml

상기 성분의 용액을 통상 1분 당 1 ml 의 속도로 환자에 정맥 내 투여한다.
식 (I) 로 표시되는 본 발명은 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체 (CB2R) 에 결합하고, CB2R 에 대한 안타고니스트 작용 또는 아고니스트 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체 (CB2R) 와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112006049250651-pct00104
    [식 중,
    R1 는 C1-C10 할로알킬 또는 니트로로 치환된 피리딜, 또는 비치환 피리딜기 또는 식: -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 황 원자; R4 는 비치환 C1-C10 알킬, 또는 할로겐, 히드록시, C1-C10 알콕시, 시아노, C1-C10 알킬카르보닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C2-C8 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시카르보닐, 아미노 부분이 C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카르바모일, 비치환 카르바모일, C1-C10 알킬카르보닐옥시, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시 및 펜안트릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴옥시, C2-C8 알케닐옥시, 디옥솔라닐, C1-C10 알킬 또는 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴로 치환된 이속사졸릴, C1-C10 알킬로 치환된 옥사졸릴, C1-C10 알킬로 치환된 이속사졸리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C2-C8 알케닐카르보닐, C2-C8 알키닐카르보닐 및 C2-C8 알키닐카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C10 알킬, 할로겐으로 치환된 C2-C8 알케닐 또는 비치환 C2-C8 알케닐, 할로겐으로 치환된 C2-C8 알키닐 또는 비치환 C2-C8 알키닐임) 으로 표시되는 기;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐으로 치환된 C1-C10 알킬 또는 비치환 C1-C10 알킬, 비치환 C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, 비치환 아미노 C1-C10 알킬 또는 비치환 C3-C10 알킬; 또는
    R2 및 R3 는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유할 수 있는, C1-C10 알킬 또는 아릴 C1-C10 알킬(상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)로 치환된 C2-C10 알킬렌, 또는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유할 수 있는 비치환 C2-C10 알킬렌을 함께 형성하고;
    m 은 0 ;
    A 는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, 아미노 부분이 C-C10 알킬 및 C1-C10 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노 C1-C10 알킬 또는 비치환 아미노 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬 및 C1-C10 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노 또는 비치환 아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알콕시, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, 할로겐 및 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 나프틸 또는 비치환 나프틸기, 또는 할로겐 및 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 퀴놀릴 또는 비치환 퀴놀릴;
    단, R1 이 식: -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 황 원자; R4 는 비치환 C1-C10 알킬임) 로 표시되는 기인 경우, R2 및 R3 는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유할 수 있는, C1-C10 알킬 또는 아릴 C1-C10 알킬(상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)로 치환된 C2-C10 알킬렌 또는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유할 수 있는 비치환 C2-C10 알킬렌을 함께 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 식:
    Figure 112006049250651-pct00105
    은 하기로 표시되는 식인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    Figure 112006049250651-pct00106
    [식 중,
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬 및 C1-C10 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노 또는 비치환 아미노, C3-C10 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-C10 할로알킬, C1-C10 할로알콕시, C1-C10 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알킬, 아미노 부분이 C1-C10 알킬 및 C1-C10 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노 C1-C10 알킬 또는 비치환 아미노 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오 C1-C10 알콕시, 또는 식: -C(=O)-RH (식 중, RH 는 수소임) 의 기이고; 또는
    R5 및 R6 는 함께 C1-C6 알킬렌디옥시를 형성하고;
    A 는 페닐 또는 나프틸기임].
  3. 제 2 항에 있어서, R5 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, 디메틸아미노, 아세틸아미노, N-아세틸메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필메틸아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메탄술피닐, 에탄술피닐, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸이고; R6 는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 니트로, 메톡시 또는 에톡시; 또는 R5 및 R6 는 함께 -O-CH2-O- 을 형성하고; A 는 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  4. 제 2 항에 있어서, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 또는 C1-C10 알킬티오; A 는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 는 C1-C10 할로알킬 또는 니트로로 치환된 피리딜, 또는 비치환 피리딜기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 식: -C(=Z)W-R4 (여기서, Z 는 산소 원자 또는 황 원자; W 는 황 원자; R4 는 비치환 C1-C10 알킬, 또는 할로겐, 히드록시, C1-C10 알콕시, 시아노, C1-C10 알킬카르보닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C2-C8 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시카르보닐, 아미노 부분이 C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카르바모일, 비치환 카르바모일, C1-C10 알킬카르보닐옥시, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시 및 펜안트릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴옥시, C2-C8 알케닐옥시, 디옥솔라닐, C1-C10 알킬 또는 페닐, 나프틸, 안트릴옥시 및 펜안트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴로 치환된 이속사졸릴, C1-C10 알킬로 치환된 옥사졸릴, C1-C10 알킬로 치환된 이속사졸리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C2-C8 알케닐카르보닐, C2-C8 알키닐카르보닐 및 C2-C8 알키닐카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C10 알킬, 할로겐으로 치환된 C2-C8 알케닐 또는 비치환 C2-C8 알케닐, 할로겐으로 치환된 C2-C8 알키닐 또는 비치환 C2-C8 알키닐임) 로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  9. 제 8 항에 있어서, Z 및 W 는 황 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시메틸; 또는 R2 및 R3 는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 에틸렌옥시에틸렌을 함께 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    Figure 112006049250651-pct00107
    [식 중,
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐으로 치환된 C1-C10 알킬 또는 비치환 C1-C10 알킬; 또는
    R2 및 R3 는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유할 수 있는, C1-C10 알킬 또는 아릴 C1-C10 알킬(상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것임)로 치환된 C2-C10 알킬렌 또는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유할 수 있는 비치환 C2-C10 알킬렌을 함께 형성하고;
    R4 는 비치환 C1-C10 알킬, 또는 할로겐, 히드록시, C1-C10 알콕시, 시아노, C1-C10 알킬카르보닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C2-C8 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시카르보닐, 아미노 부분이 C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카르바모일, 비치환 카르바모일, C1-C10 알킬카르보닐옥시, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시 및 펜안트릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴옥시, C2-C8 알케닐옥시, 디옥솔라닐, C1-C10 알킬 또는 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴로 치환된 이속사졸릴, C1-C10 알킬로 치환된 옥사졸릴, C1-C10 알킬로 치환된 이속사졸리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C2-C8 알케닐카르보닐, C2-C8 알키닐카르보닐 및 C2-C8 알키닐카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C10 알킬, 할로겐으로 치환된 C2-C8 알케닐 또는 비치환 C2-C8 알케닐, 할로겐으로 치환된 C2-C8 알키닐 또는 비치환 C2-C8 알키닐;
    R5 는 C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 또는 C1-C10 알킬 및 C1-C10 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노 또는 비치환 아미노;
    R6 는 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬 및 C1-C10 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노, 또는 비치환 아미노 또는 C1-C10 할로알콕시임].
  12. 제 11 항에 있어서, R4 는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 [치환기는 시아노, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬카르보닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C2-C8 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알콕시 C1-C10 알콕시카르보닐, 아미노 부분이 C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카르바모일, 비치환 카르바모일, 할로겐, C1-C10 알킬카르보닐옥시, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시 및 펜안트릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴옥시, 디옥솔라닐, 이속사졸리닐, 모르폴리노, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 식: -O-RI (식 중, RI 는 테트라히드로피라닐임) 로 표시되는 기임], 할로겐으로 치환된 C2-C8 알케닐 또는 비치환 C2-C8 알케닐, 또는 할로겐으로 치환된 C2-C8 알키닐 또는 비치환 C2-C8 알키닐임인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는, 신염 치료제, 면역억제제, 항염증제 및 진통제로서 유용한 의약 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 14 항에 있어서, 항염증제로서 유용한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
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