JPH11302280A - チアゾリジン誘導体、およびその誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents

チアゾリジン誘導体、およびその誘導体を有効成分とする医薬

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JPH11302280A
JPH11302280A JP10684198A JP10684198A JPH11302280A JP H11302280 A JPH11302280 A JP H11302280A JP 10684198 A JP10684198 A JP 10684198A JP 10684198 A JP10684198 A JP 10684198A JP H11302280 A JPH11302280 A JP H11302280A
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JP
Japan
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furan
thioxo
thiazolidinone
ylmethylene
group
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Application number
JP10684198A
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English (en)
Inventor
Kaoru Kobayashi
馨 小林
Toshihiko Nishiyama
敏彦 西山
Shinji Nakade
眞嗣 中出
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 (1)一般式（IB）（式中、Ａ1B、Ａ2B、Ａ3B
はＯ、Ｓ；Ｒ1Bはアルキル、アルケニル、ＯＨ、アルコ
キシ等；Ｒ2BはＨ、アルキル、ＣＯＯＲ5B（Ｒ5はＨ、
アルキル）、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ
Ｈ、アルコキシ等；ｍＢは１〜３；Ｃｙｃ１Ｂは炭素
環、ヘテロ環）で示される化合物、その非毒性塩、それ
らの水和物、及び(2)一般式（IB）の化合物を包含する
一般(Ia)で示される化合物、その塩又はそれらの水和物
を有効成分する医薬。 【化１】 【効果】 一般式（IA）の化合物は、シアリルルイスＸ
合成阻害作用を有しているため、各種炎症性疾患、慢性
関節リウマチ、アレルギー、気管支喘息、アトピー性皮
膚炎、虚血再灌流障害の抑制、腎炎、肝炎、多発性硬化
症、潰瘍性大腸炎、移植臓器拒絶反応の抑制、敗血症、
動脈硬化症等の治療等に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なチアゾリジ
ン誘導体、それらの非毒性塩およびそれらの水和物、そ
れらの製造方法、およびチアゾリジン誘導体、それらの
非毒性塩およびそれらの水和物を有効成分として含有す
る医薬、とりわけシアリルルイスＸ合成阻害剤に関す
る。さらに詳しくは、一般式（IB）
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩および
それらの水和物、それらの製造方法、および一般式（I
A）
【０００４】
【化８】
【０００５】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩および
それらの水和物を有効成分として含有する医薬、とりわ
けシアリルルイスＸ合成阻害剤に関する。
【０００６】
【発明の背景】接着分子は細胞の生理機能発現に重要な
働きをすることが知られている。この接着分子は大きく
分けて少なくとも４つのファミリーからなり、セレクチ
ンファミリー、インテグリンファミリー、免疫グロブリ
ンスーパーファミリー、カドヘリンファミリーと呼ば
れ、接着現象に多様性を与えている。最近これら接着分
子が種々の疾患と密接に関連していることが明らかにさ
れ、接着分子の制御が疾患の治療に応用できると考えら
れてきた。中でもセレクチンファミリーに属する接着分
子は血管壁での白血球と内皮細胞との接着に関与し、炎
症反応における好中球の遊走、アレルギー反応における
リンパ球の浸潤やホーミングなどに深く関わることがセ
レクチンに対する抗体やリガンドを用いた実験から明ら
かにされた。また、セレクチンを介した細胞間接着が、
白血球と内皮細胞間の接着だけでなく、白血球同士ある
いは白血球と血小板、癌細胞と血小板、また、血管形成
における内皮細胞間同士の接着や受精時の精子と卵子と
の接着にも関与し、多彩な生理反応を引き起こし得るこ
とも分かっている。
【０００７】近年このセレクチンのリガンドが糖鎖であ
ることが判明し、糖鎖合成を制御することにより、セレ
クチンを介した多彩な接着現象が制御され得るとの概念
が提唱された。このセレクチンのリガンドは翻訳後修飾
で酵素的に合成され、シアル酸転移酵素やフコース転移
酵素の働きにより、４糖構造のシアリルルイスＸ（以
下、ｓＬｅXと略す）を含む形になることが知られてい
る。さらに最近フコース転移酵素のノックアウト・マウ
スが作製され、白血球のｓＬｅX合成を止めることによ
り、チオグリコレート処理による好中球の腹腔内への浸
潤が約９０％抑制され、リンパ球のリンパ節へのホーミ
ングも不完全になることが報告された。組織への炎症細
胞の浸潤抑制は、病態の進行を止める効果的な処置の一
つと考えられ、ｓＬｅXの合成阻害剤はセレクチンを介
する細胞間接着を阻害し、炎症性疾患を代表とする種々
の病態に対して改善効果が期待できる。本発明は接着分
子セレクチンのリガンドであるｓＬｅXに着目し、その
生合成あるいは発現を抑制することによる、これまでに
ないメカニズムを持った有用な治療薬を供するものであ
る。本発明の臨床応用としては、細胞の接着や浸潤が病
態の成因および増悪に関与すると考えられる様々な疾患
を対象とすることができ（The Handbook of Immunophar
macology, Adhesion Molecules, Academic Press, (199
4)、Trends in Pharmacological Sciences Vol.16, 418-
423 (1995)、Molecular Medicine Today,310-321 (199
7)、炎症 Vol.17, 459-467 (1997)）、例えば各種炎症性
疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー、気管支喘息、ア
トピー性皮膚炎、乾癬、皮膚や心筋などにおける虚血再
灌流障害の抑制、腎炎、肝炎、多発性硬化症、潰瘍性大
腸炎、移植臓器拒絶反応の抑制、敗血症、自己免疫疾
患、癌、および動脈硬化症等の治療、または避妊薬とし
ての利用が考えられる。
【０００８】
【従来の技術】チアゾリジン誘導体として、例えば、チ
ェコスロバキア特許（CS145021号）明細書には、一般式
（Ａ）
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、ＸAは４−ＮＯ2、３−ＮＯ2、２
−ＮＯ2、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、４−ＣＯＯＨ、４−Ｃ
ＯＯＣ2Ｈ5、Ｈ、４−ＣＨ3または４−ＯＣＨ3を表わ
す。）で示される化合物が記載されているが、生物活性
に関する記載はない。また、Vses. Nauchn. Konf. Khi
m. Tekhnol. Furanovykh Soedin., [Tezisy Dokl.], 3r
d (1978), 96-7には、式（Ｂ）
【００１１】
【化１０】
【００１２】で示される化合物が記載されているが、生
物活性に関する記載はなく、分光測定法の研究に使用さ
れているだけである。また、Zb. Pr. Chemickotechnol.
Fak. SVST (1978), Volume Date 1975-197667-72に
は、式（Ｃ）
【００１３】
【化１１】
【００１４】で示される化合物が記載されているが、生
物活性に関する記載はない。また、Khim. Geterotsikl.
Soedin. (1977), (11), 1490-4には、一般式（Ｄ）
【００１５】
【化１２】
【００１６】で示される化合物が記載されているが、生
物活性に関する記載はなく、分光測定法の研究に使用さ
れているだけである。また、Chem. Zvesti (1973), 27
(4), 521-4には、一般式（Ｅ）
【００１７】
【化１３】
【００１８】（表中、Ｂｎはベンジル基を表わす。）で
示される化合物が記載されているが、生物活性に関する
記載はない。また、Zb. Pr. Chemickotechnol. Fak. SV
ST (Slov. Vys. Sk. Tech.) (1971), Volume Date 1969
-1970 55-8には、一般式（Ｆ）
【００１９】
【化１４】
【００２０】で示される化合物が記載されているが、生
物活性に関する記載はない。また、Tetrahedron Lett.
(1994), 35 (23), 3849-52には式（Ｇ）
【００２１】
【化１５】
【００２２】で示される化合物が記載されているが、生
物活性に関する記載はない。また、表１（１）〜
（３）、表２および表３に示す化合物は試薬として販売
されている。なお、各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、
ＭｅＯはメトキシ基を表わし、Ｂｎはベンジル基を表わ
し、ＥｔＯはエトキシ基を表わす。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】
【表４】
【００２７】
【表５】
【００２８】このように多くの置換チアゾリジン誘導体
が公知であるが、それらが何らかの薬理作用を有してい
ることは全く知られていない。
【００２９】
【発明の目的】本発明者らは、シアリルルイスＸ合成阻
害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった
結果、一般式（IA）および一般式（IB）で示される本発
明化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成
した。
【００３０】
【発明の開示】本発明は、 （１） 一般式（IA）
【００３１】
【化１６】
【００３２】（式中、Ａ1A、Ａ2AおよびＡ3Aはそれぞれ
独立して、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ1Aは １）Ｃ１〜４アルキル基、 ２）Ｃ２〜４アルケニル基、 ３）水酸基、 ４）Ｃ１〜４アルコキシ基、 ５）−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニル基、 ６）ＮＲ3AＲ4A基（基中、Ｒ3AおよびＲ4Aはそれぞれ独
立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、 ７）−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ基、 ８）−（Ｃ１〜４アルキル）−ヘテロ環基、または ９）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキ
ル）基を表わし、
【００３３】Ｒ2Aは １）水素原子、 ２）Ｃ１〜４アルキル基、 ３）ＣＯＯＲ5A基（基中、Ｒ5Aは水素原子またはＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、 ４）ハロゲン原子、 ５）ニトロ基、 ６）トリフルオロメチル基、 ７）トリフルオロメトキシ基、 ８）水酸基、 ９）Ｃ１〜４アルコキシ基、 １０）ＣＯＮＲ6AＲ7A基（基中、Ｒ6AおよびＲ7Aはそれ
ぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、または １１）ＳＯ2ＮＲ8AＲ9A基（基中、Ｒ8AおよびＲ9Aはそ
れぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を
表わす。）を表わし、ｍＡは１〜３を表わし、ｍＡが２
または３のとき複数個のＲ2Aは同一でも異なってもよ
く、
【００３４】
【化１７】 は炭素環またはヘテロ環を表わし、
【化１８】 は一重結合または二重結合を表わす。）で示されるチア
ゾリジン誘導体、それらの非毒性塩およびそれらの水和
物を有効成分として含有する医薬、
【００３５】（２） 一般式（ＩＢ）
【化１９】
【００３６】（式中、Ａ1B、Ａ2BおよびＡ3Bはそれぞれ
独立して、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ1Bは １）Ｃ１〜４アルキル基、 ２）Ｃ２〜４アルケニル基、 ３）水酸基、 ４）Ｃ１〜４アルコキシ基、 ５）−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニル基、 ６）ＮＲ3BＲ4B基（基中、Ｒ3BおよびＲ4Bはそれぞれ独
立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、 ７）−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ基、 ８）−（Ｃ１〜４アルキル）−ヘテロ環基、または ９）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキ
ル）基を表わし、
【００３７】Ｒ2Bは １）水素原子、 ２）Ｃ１〜４アルキル基、 ３）ＣＯＯＲ5B基（基中、Ｒ5Bは水素原子またはＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、 ４）ハロゲン原子、 ５）ニトロ基、 ６）トリフルオロメチル基、 ７）トリフルオロメトキシ基、 ８）水酸基、 ９）Ｃ１〜４アルコキシ基、 １０）ＣＯＮＲ6BＲ7B基（基中、Ｒ6BおよびＲ7Bはそれ
ぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、または １１）ＳＯ2ＮＲ8BＲ9B基（基中、Ｒ8BおよびＲ9Bはそ
れぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を
表わす。）を表わし、ｍＢは１〜３を表わし、ｍＢが２
または３のとき複数個のＲ2Bは同一でも異なってもよ
く、
【００３８】
【化２０】 は炭素環、またはヘテロ環を表わし、
【００３９】
【化２１】
【００４０】は一重結合、または二重結合を表わす。た
だし、（1）３−メチル−５−（５−（４−ニトロフェ
ニル）チオフェン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、（2）３−メチル−５−（５−
フェニルフラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、（3）３−メチル−５−（５−
（３−カルボキシフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（4）３−
メチル−５−（５−（４−カルボキシフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン、（5）３−メチル−５−（５−（４−スルファモ
イルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、（6）３−メチル−５−
（５−（２−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（7）３−
メチル−５−（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２
−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（8）３−メチル−５−（５−（４−ニトロフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（9）３−メチル−５−（５−（２−
メチル−５−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（10）３−
メチル−５−（５−（２−クロロフェニル）フラン−２
−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（11）３−メチル−５−（５−（４−クロロフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（12）３−メチル−５−（５−（２，
３−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（13）３−メチル
−５−（５−（３，４−ジクロロフェニル）フラン−２
−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（14）３−メチル−５−（５−（２，４−ジクロロ
フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、（15）３−メチル−５−（５−
（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（16）３−
メチル−５−（５−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（17）３−メチル−５−（５−（３−
クロロ−４−メトキシフェニル）フラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（18）３
−メチル−５−（５−（３−ブロモフェニル）フラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（19）３−メチル−５−（５−（４−ブロモフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（20）３−メチル−５−（５−（４−
フルオロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、（21）３−メチル−５
−（５−（４−ヨードフェニル）フラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（22）３
−メチル−５−（５−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（23）３−アリル−５−（５−（４−
カルボキシフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン、（24）３−アリル−
５−（５−（３−カルボキシフェニル）フラン−２−イ
ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（25）３−アリル−５−（５−（２−ニトロフェニル）
フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン、（26）３−アリル−５−（５−（３−ニト
ロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン、（27）３−アリル−５−（５
−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン）
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（28）３−アリ
ル−５−（５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）フ
ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、（29）３−アリル−５−（５−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（30）３−アリル
−５−（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル
メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（3
1）３−アリル−５−（５−（３−クロロフェニル）フ
ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、（32）３−アリル−５−（５−（４−クロロ
フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、（33）３−アリル−５−（５−
（２，３−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（34）３−
アリル−５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラ
ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、（35）３−アリル−５−（５−（３，４−ジク
ロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、（36）３−アリル−５−
（５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２
−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（37）３−アリル−５−（５−（３−クロロ−４−
メトキシフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、（38）３−アリル−５
−（５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）フラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（39）３−アリル−５−（５−（３−ブロモフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（40）３−アリル−５−（５−（４−
ブロモフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン、（41）３−アリル−５−
（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（42）３
−アリル−５−（５−（４−ヨードフェニル）フラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（43）３−ベンジル−５−（５−フェニルフラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（44）３−ベンジル−５−（５−（４−メチルフェ
ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、（45）３−ベンジル−５−（５−
（２−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（46）３−ベンジ
ル−５−（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イ
ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（47）３−ベンジル−５−（５−（４−ニトロフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（48）３−ベンジル−５−（５−（４
−スルファモイルフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（49）３−
ベンジル−５−（５−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（50）３−ベンジル−５−（５−（４
−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、（51）３−ベンジル−
５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−
イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（52）３−ベンジル−５−（５−（２，５−ジクロロフ
ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、（53）３−ベンジル−５−（５−
（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）フラ
ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、（54）３−ベンジル−５−（５−（４−ヨード
フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、（55）３−フェネチル−５−
（５−（２−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（56）３−
フェネチル−５−（５−（３−ニトロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン、（57）３−フェネチル−５−（５−（４−ニトロ
フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、（58）３−フェネチル−５−
（５−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−イ
ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（59）３−フェネチル−５−（５−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン、（60）３−フェネチル−
５−（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメ
チレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（61）
３−フェネチル−５−（５−（４−クロロフェニル）フ
ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、（62）３−フェネチル−５−（５−（２，４
−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン、（63）３−フェネチ
ル−５−（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（64）３−フェネチル−５−（５−（４−ブロモフ
ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、（65）３−エトキシ−５−（５−
（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（66）３−
ベンジル−５−（５−（４−ニトロフェニル）チオフェ
ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、（67）３−エチル−５−（５−（ピロリジン−
１−イル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、（68）３−（フラン−２−イル
メチル）−５−（５−（２−ニトロフェニル）フラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（69）３−（フラン−２−イルメチル）−５−（５
−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン）
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（70）３−（フ
ラン−２−イルメチル）−５−（５−（４−ニトロフェ
ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、（71）３−（フラン−２−イルメチ
ル）−５−（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−
イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（72）３−（フラン−２−イルメチル）−５−（５−
（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（73）３−（フラ
ン−２−イルメチル）−５−（５−（４−クロロフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（74）３−（フラン−２−イルメチ
ル）−５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン、（75）３−（フラン−２−イルメチル）−５−
（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イル
メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（7
6）３−（フラン−２−イルメチル）−５−（５−（３
−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（77）３
−（フラン−２−イルメチル）−５−（５−（４−スル
ファモイルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン、（78）３−（テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル）−５−（５−（２−ニ
トロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、（79）３−（テトラヒドロ
フラン−２−イルメチル）−５−（５−（３−ニトロフ
ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、（80）３−（テトラヒドロフラン
−２−イルメチル）−５−（５−（４−ニトロフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、（81）３−（テトラヒドロフラン−２
−イルメチル）−５−（５−（４−ブロモフェニル）フ
ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、（82）３−（テトラヒドロフラン−２−イル
メチル）−５−（５−（２−クロロフェニル）フラン−
２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、（83）３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−
イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（84）３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−
５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−
イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
（85）３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−
５−（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−
イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノンを
除く。）で示されるチアゾリジン誘導体、それらの非毒
性塩およびそれらの水和物、および （３）一般式（ＩＢ）で示される化合物の製造方法に関
する。
【００４１】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基およびアルコキシ基には直鎖のもの、分岐鎖
のものが含まれる。アルケニル基中の二重結合、および
一般式（IA）および一般式（IB）中のチアゾリジン環の
５位の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを
含む。また、分岐鎖のアルキル基が存在する場合等の不
斉炭素原子の存在により生ずる異性体基（光学異性体）
も含まれる。
【００４２】一般式（IA）および一般式（IB）中、
Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ3A、Ｒ4A、Ｒ5A、Ｒ6A、Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ
9A、Ｒ1B、Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5B、Ｒ6B、Ｒ7B、
Ｒ8B、Ｒ9Bによって表わされるＣ１〜４アルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体基である。一般式（IA）および一般式（IB）
中、Ｒ1A、Ｒ1Bによって表わされる−（Ｃ１〜４アルキ
ル）−フェニル基、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ基、
および−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキ
ル）基中のＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、
プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基である。
【００４３】一般式（IA）および一般式（IB）中、
Ｒ1A、Ｒ1Bによって表わされるＣ２〜４アルケニル基と
は、エテニル、プロペニル、ブテニル基およびこれらの
異性体基である。一般式（IA）および一般式（IB）中、
Ｒ1A、Ｒ1Bによって表わされるＣ１〜４アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およ
びこれらの異性体基である。一般式（IA）および一般式
（IB）中、Ｒ2A、Ｒ2Bによって表わされるハロゲン原子
とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。
【００４４】一般式（IA）および一般式（IB）中、
【化２２】 および
【化２３】
【００４５】によって表わされる炭素環とは、５〜７員
の不飽和の炭素環を表わし、具体的には、シクロペンタ
ジエン、ベンゼン、シクロヘプタトリエン等が挙げられ
る。
【００４６】一般式（IA）および一般式（IB）中、
【化２４】 および
【化２５】
【００４７】によって表わされるヘテロ環およびＲ1A、
Ｒ1Bによって表わされる−（Ｃ１〜４アルキル）−ヘテ
ロ環基中のヘテロ環とは、酸素原子、硫黄原子および／
または窒素原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を
含む５〜７員の飽和、不飽和または一部飽和のヘテロ環
を表わす。例えば、酸素原子、硫黄原子および／または
窒素原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５
〜７員の飽和、不飽和または一部飽和のヘテロ環として
は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリ
ジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジ
ン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジ
ン、ヘキサヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒ
ドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ
チアイン、テトラヒドロチアイン、ジヒドロオキサゾー
ル、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾ
ール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾ
ール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾー
ル、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、
ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピ
ン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、オキサジン、チアジン、チアアゼピン等が挙
げられる。
【００４８】一般式（IA）および一般式（IB）で示され
る本発明化合物のうち、Ｒ1Aとして好ましくは、Ｃ１〜
４アルキル、ＮＲ3AＲ4A基および−（Ｃ１〜４アルキ
ル）−ヘテロ環基であり、Ｒ1Bとして好ましくは、Ｃ１
〜４アルキル、ＮＲ3BＲ4B基および−（Ｃ１〜４アルキ
ル）−ヘテロ環基である。Ｒ1Aとして、さらに好ましく
は、メチル基、アミノ基および−（Ｃ１〜４アルキル）
−（モルホリン−４−イル）基であり、Ｒ1Bとして、さ
らに好ましくは、メチル基、アミノ基および−（Ｃ１〜
４アルキル）−（モルホリン−４−イル）基である。Ｒ
2Aとして好ましくは、塩素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基およびＳＯ2ＮＲ8AＲ9A基（基中、すべての
記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、Ｒ2Bとして
好ましくは、塩素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基およびＳＯ2ＮＲ8BＲ9B基（基中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）である。Ａ1AおよびＡ1Bとし
て好ましくは、酸素原子である。Ａ2AおよびＡ2Bとして
好ましくは、硫黄原子である。Ａ3AおよびＡ3Bとして好
ましくは、酸素原子である。
【００４９】
【化２６】 として好ましくは、二重結合である。
【化２７】 および
【化２８】 として好ましくは、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジ
ンである。
【００５０】一般式（IA）および一般式（IB）で示され
る化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（I
a）
【化２９】
【００５１】（式中、Ｒ2はＲ2AまたはＲ2Bと同じ意味
を表わし、ｍはｍＡまたはｍＢと同じ意味を表わし、Ｃ
ｙｃ１はＣｙｃ１ＡまたはＣｙｃ１Ｂと同じ意味を表わ
す。）で示される化合物、一般式（Ib）
【００５２】
【化３０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（Ic）
【００５３】
【化３１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（Id）
【００５４】
【化３２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（Ie）
【００５５】
【化３３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（If）
【００５６】
【化３４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水
和物が挙げられる。具体的な化合物としては、以下の表
４〜表２１に記載した化合物、それらの非毒性塩、それ
らの水和物および実施例に記載した化合物が挙げられ
る。
【００５７】
【表６】
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
【表９】
【００６１】
【表１０】
【００６２】
【表１１】
【００６３】
【表１２】
【００６４】
【表１３】
【００６５】
【表１４】
【００６６】
【表１５】
【００６７】
【表１６】
【００６８】
【表１７】
【００６９】
【表１８】
【００７０】
【表１９】
【００７１】
【表２０】
【００７２】
【表２１】
【００７３】
【表２２】
【００７４】
【表２３】
【００７５】
【塩】本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般式（IA）および一般式（IB）で示される本
発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。
塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩と
しては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の
塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）
の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン
（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルア
ミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジ
ン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩
が挙げられる。
【００７６】一般式（IA）および一般式（IB）で示され
る本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変
換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ま
しい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また
は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シ
ュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチ
オン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機
酸塩が挙げられる。
【００７７】また、一般式（IA）および一般式（IB）で
示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法によ
り、水和物に変換することもできる。
【００７８】
【本発明化合物の製造方法】（ａ） 一般式（IB）で示
される本発明化合物のうち、
【化３５】 が二重結合を表わす化合物、すなわち一般式（IB-1）
【００７９】
【化３６】
【００８０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式（II）
【００８１】
【化３７】
【００８２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（III）
【００８３】
【化３８】
【００８４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を反応させることにより製
造することができる。この反応は公知であり、例えば、
有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等）中、塩基（酢酸ナトリウム、ピペ
リジン、酢酸ピペリジニウム等）を用いて、還流温度で
３０分〜１２時間反応させることにより行なうことがで
きる。
【００８５】（ｂ） 一般式（IB）で示される本発明化
合物のうち、
【化３９】 が一重結合を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-2）
【００８６】
【化４０】
【００８７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される本発明化合物は、一般式（IB-1）
で示される化合物を還元反応に付すことにより製造する
ことができる。
【００８８】上記の反応は公知であり、例えば、有機溶
媒（ベンゼン，トルエン等）中、還元剤（３，５−ジカ
ルボエトキシ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン（Hantzschエステル）等）および活性化したシリ
カゲルを用いて、還流温度で１０〜２２時間反応させる
ことにより行なうことができる。
【００８９】一般式（II）および一般式（III）で示さ
れる化合物はそれ自体公知であるか、または公知の方法
により製造することができる。例えば、一般式（II）で
示される化合物は、Tetrahedron Lett. (1993), 34 (1
5), 2437-40記載の方法に準じて製造することができ
る。また、本発明における他の出発物質および各試薬
は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造
することができる。
【００９０】
【薬理活性】ヒト白血病細胞株であるＨＬ−６０細胞を
１０％牛胎仔血清を含むRPMI-1640培地を用いて継代培
養し、2.5×１０4個／ｍｌの密度に調整した。この細胞
懸濁液に最終濃度１ｍＭとなるようにベンジル−２−ア
セトアミド−２−デオキシ−α−ガラクトピラノシド
（Bzl-GalNAc，Sigma社）を加え、３７℃、６０時間、
５％ ＣＯ2下で培養した。この処理でＨＬ−６０細胞上
のｓＬｅX糖鎖の大半は消失した。次に、細胞を回収
し、Ｂｚｌ−ＧａｌＮＡｃを除去する為に１０％牛胎仔
血清を含むRPMI-1640培地で洗浄し、再び細胞を4.0×１
０4個／ｍｌの密度に懸濁した。この細胞懸濁液に本発
明化合物またはコントロールとしてのＤＭＳＯをそれぞ
れ最終濃度で0.3μＭ，1.0μＭ，3.0μＭまたは１％に
なるように加え、さらに１２時間培養した。この細胞を
回収し、洗浄した後フローサイトメーターにより細胞表
面に発現されているｓＬｅX量を測定した。ｓＬｅXに対
する一次抗体は市販のCSLEX-1（Becton Dickinson）を
用い、また、二次抗体としてはFITC-goat affinity pur
ified 抗マウス ＩｇＭ抗体（Cappel社）を用いた。Ｂ
ｚｌ−ＧａｌＮＡｃを除去したことによりコントロール
群では１２時間後に再びｓＬｅX糖鎖の発現が観られる
が、種々の本発明化合物を処理した群ではｓＬｅXの発
現は阻害されていた。例えば、実施例１で製造された化
合物は３μＭの濃度で１００％の阻害を示し、前記表４
中、No.41で表わされる化合物（公知化合物、CAS RN 69
512-99-8）
【００９１】
【化４１】
【００９２】は、３μＭの濃度で５８％の阻害を示し、
前記表４中、No.38で表わされる化合物（市販化合物，C
ontact社，カタログ番号1499-0857）
【００９３】
【化４２】 は３μＭの濃度で１００％の阻害を示した。
【００９４】
【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると考えられ
る。
【００９５】
【効果】一般式（IA）および一般式（IB）で示される本
発明化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物は
シアリルルイスＸ合成阻害作用を有しているため、各種
炎症性疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー、気管支喘
息、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚や心筋などにおける
虚血再灌流障害の抑制、腎炎、肝炎、多発性硬化症、潰
瘍性大腸炎、移植臓器拒絶反応の抑制、敗血症、自己免
疫疾患、癌、および動脈硬化症等の治療、または避妊薬
として有用であると考えられる。
【００９６】
【医薬品への適用】一般式（IA）および一般式（IB）で
示される本発明化合物、その非毒性の塩、またはその水
和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局
所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につ
き、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経
口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、
0.1ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非
経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または
１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与され
る。もちろん前記したように、投与量は、種々の条件に
よって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な
場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００９７】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経
口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハ
ードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００９８】このような内服用固形剤においては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形
剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セ
ルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カ
ルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム
等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いら
れる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
【００９９】経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に
許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤
（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、
懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩
衝剤等を含有していてもよい。
【０１００】非経口投与のための注射剤としては、溶
液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁し
て用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化
させて用いられる。溶剤としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、エタノールのようなアルコール類
等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの
注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁
化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでい
てもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操
作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例
えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無
菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用するこ
ともできる。
【０１０１】非経口投与のためのその他の製剤として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプ
レー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含
まれる。スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外
に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与え
るような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナト
リウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していて
もよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,
868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されてい
る。
【０１０２】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所
に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒
を示している。なお、以下に記載する本発明化合物のう
ち、チアゾリジン環の５位に二重結合が存在する化合物
に関しては、単一物ではあるが、Ｅ、Ｚの決定は行なっ
ていない。
【０１０３】実施例１ ３−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化４３】
【０１０４】３−アミノロダニン（２２２ｍｇ）および
５−（４−クロロフェニル）フルフラール（３０９ｍ
ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム
（５ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合
溶液を室温まで冷却後、ろ過した。ろ過物をエタノール
および水で順次洗浄後、乾燥し、下記物性値を有する本
発明化合物（４４２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（クロロホルム）； ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ 7.86(d,J=8.8Hz,2H), 7.72(s,1
H), 7.64(d,J=8.8Hz,2H), 7.38(s,2H), 5.95(brs,2H)。
【０１０５】実施例１（１）〜実施例１（３０） 実施例１において、３−アミノロダニンまたはそれに相
当する誘導体、および５−（４−クロロフェニル）フル
フラールまたはそれに相当する誘導体を実施例１と同様
の操作に付すことにより、以下Ｚの本発明化合物を得
た。
【０１０６】実施例１（１） ３−メチル−５−（５−（４−メトキシカルボニルフェ
ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン
【化４４】
【０１０７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.15(d,J=8Hz,2H), 7.84(d,J=8H
z,2H), 7.52(s,1H), 6.98(m.2H), 3.96(s,3H), 3.54(s,
3H)。
【０１０８】実施例１（２） ３−エチル−５−（５−（４−ブロモフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化４５】
【０１０９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.72-7.52(m,4H), 7.46(s,1H),
6.93(d,J=3.7Hz,1H), 6.85(d,J=3.7Hz,1H), 4.20(q,J=7
Hz,2H), 1.30(t,J=7Hz,3H)。
【０１１０】実施例１（３） ３−エチル−５−（５−（４−ニトロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化４６】
【０１１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.35(d,J=8.8Hz,2H), 7.92(d,J=
8.8Hz,2H), 7.51(s,1H), 7.07(d,J=4Hz,1H), 7.00(d,J=
4Hz,1H), 4.22(q,J=7.4Hz,2H), 1.31(t,J=7.4Hz,3H)。
【０１１２】実施例１（４） ３−メチル−５−（５−（３−クロロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化４７】
【０１１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.73-7.66(m,2H), 7.52-7.32(m,3
H), 6.96(d,J=3.8Hz,1H), 6.88(d,J=3.8Hz,1H), 3.54
(s,3H)。
【０１１４】実施例１（５） ３−メチル−５−（５−（２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン
【化４８】
【０１１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.24(m,1H), 7.64(dm,J=8.4Hz,1
H), 7.54(s,1H), 7.53(dm,J=8.4Hz,1H), 7.40(d,J=4Hz,
1H), 6.99(d,J=4Hz,1H), 3.54(s,3H)。
【０１１６】実施例１（６） ３−メチル−５−（５−（４−メトキシフェニル）チオ
フェン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン
【化４９】
【０１１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.87(s,1H), 7.60(d,J=8.8Hz,2
H), 7.38(d,J=4Hz,1H),7.29(d,J=4Hz,1H), 6.95(d,J=8.
8Hz,2H), 3.86(s,3H), 3.52(s,3H)。
【０１１８】実施例１（７） ３−メチル−５−（５−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン
【化５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：クロロホルム＝１：
２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(d,J=8Hz,1H), 7.81(d,J=8H
z,1H), 7.72(t,J=8Hz,1H), 7.53(t,J=8Hz,1H), 7.52(s,
1H), 6.96(s,2H), 3.53(s,3H)。
【０１１９】実施例１（８） ３−メチル−５−（５−（２，６−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル）フラン−２−イルメチレン）
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【化５１】
【０１２０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.71(s,2H), 7.54(s,1H), 6.99
(d,J=3.6Hz,1H), 6.89(d,J=3.6Hz,1H), 3.51(s,3H)。
【０１２１】実施例１（９） ３−メチル−５−（５−（２−トリフルオロメトキシフ
ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン
【化５２】
【０１２２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.05(dd,J=7.6,1.8Hz,1H), 7.52
(s,1H), 7.54-7.32(m,3H), 7.10(d,J=4Hz,1H), 6.99(d,
J=4Hz,1H), 3.54(s,3H)。
【０１２３】実施例１（１０） ３−メチル−５−（５−（４−メトキシフェニル）フラ
ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン
【化５３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：クロロホルム＝１：
２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.74(d,J=9Hz,2H), 7.49(s,1H),
7.01(d,J=9Hz,2H), 6.95(d,J=4Hz,1H), 6.74(d,J=4Hz,1
H), 3.88(s,3H), 3.53(s,3H)。
【０１２４】実施例１（１１） ３−メチル−５−（５−（４−ニトロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２，４−チアゾリジンジオン
【化５４】
【０１２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.36-8.31(m,2H), 7.91-7.86(m,2
H), 7.69(s,1H), 7.06(d,J=2.4Hz,1H), 6.95(d,J=2.4H
z,1H), 3.27(s,3H)。
【０１２６】実施例１（１２） ３−メチル−５−（５−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン
【化５５】
【０１２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.16(s,2H), 7.85(s,1H), 7.53
(s,1H), 7.05(d,J=3.8Hz,1H), 6.98(d,J=3.8Hz,1H), 3.
54(s,3H)。
【０１２８】実施例１（１３） ３−メチル−５−（５−（４−メチルフェニル）チオフ
ェン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン
【化５６】
【０１２９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.88(s,1H), 7.55(d,J=8.4Hz,2
H), 7.39(d,J=4Hz,1H),7.37(d,J=4Hz,1H), 7.23(d,J=8.
4Hz,2H), 3.52(s,3H), 2.39(s,3H)。
【０１３０】実施例１（１４） ３−メチル−５−（５−（４−クロロフェニル）チオフ
ェン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン
【化５７】
【０１３１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.87(s,1H), 7.58(d,J=8.8Hz,2
H), 7.44-7.35(m,4H), 3.52(s,3H)。
【０１３２】実施例１（１５） ３−メチル−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン
−２−イルメチレン）−２，４−チアゾリジンジオン
【化５８】
【０１３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.72-7.64(m,3H), 7.47-7.39(m,2
H), 6.89(d,J=3.8Hz,1H), 6.83(d,J=3.8Hz,1H), 3.26
(s,3H)。
【０１３４】実施例１（１６） ３−メチル−５−（５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン
【化５９】
【０１３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.88(d,J=8.6Hz,2H), 7.73(d,J=
8.6Hz,2H), 7.52(s,1H), 6.97(s,2H), 3.54(s,3H)。
【０１３６】実施例１（１７） ３−メチル−５−（４−フェニルフラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【化６０】
【０１３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：クロロホ
ルム＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(s,1H), 7.54-7.28(m,6H),
7.10(s,1H), 3.52(s,3H)。
【０１３８】実施例１（１８） ３−メチル−５−（５−（ピリジン−３−イル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化６１】
【０１３９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.03(dd,J=2Hz,1Hz,1H), 8.61(d
d,J=5Hz,1.5Hz,1H), 8.08(ddd,J=8Hz,2Hz,1.5Hz,1H),
7.51(s,1H), 7.44(ddd,J=8Hz,5Hz,1Hz,1H), 6.98(d,J=
3.8Hz,1H), 6.96(d,J=3.8Hz,1H), 3.54(s,3H)。
【０１４０】実施例１（１９） ３−メチル−５−（５−（ピリジン−４−イル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化６２】
【０１４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.73(dd,J=4.8,1.5Hz,2H), 7.62
(dd,J=4.8,1.5Hz,2H),7.07(d,J=3.6Hz,1H), 7.52(s,1
H), 6.98(d,J=3.6Hz,1H), .54(s,3H)。
【０１４２】実施例１（２０） ３−アミノ−５−（５−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン
【化６３】
【０１４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72（クロロホルム：メタ
ノール＝３０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.16(s,1H), 7.87(s,1H), 7.60
(s,1H), 7.06(d,J=3.6Hz,1H), 7.02(d,J=3.6Hz,1H), 5.
31(s,2H)。
【０１４４】実施例１（２１） ３−アミノ−５−（５−（４−スルファモイルフェニ
ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン
【化６４】
【０１４５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 8.01(d,J=8.7Hz,2H), 7.96(d,J=
8.7Hz,2H), 7.74(s,1H), 7.48(d,J=3.6Hz,1H), 7.47(br
s,2H), 7.40(d,J=3.6Hz,2H), 5.95(s,2H)。
【０１４６】実施例１（２２） ３−メチル−５−（５−（ピリジン−２−イル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン
【化６５】
【０１４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.65(m,1H), 7.83-7.92(m,2H),
7.54(s,1H), 7.30(d,J=4Hz,1H), 7.28(m,1H), 7.01(d,J
=4Hz,1H), 3.54(s,3H)。
【０１４８】実施例１（２３） ３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（５−（４−クロ
ロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン
【化６６】
【０１４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.71(d,J=8.4Hz,2H), 7.50(s,1
H), 7.46(d,J=8.4Hz,2H), 6.97(d,J=3.6Hz,1H), 6.86
(d,J=3.6Hz,1H), 4.40(t,J=5.5Hz,2H), 3.97(q,J=5.5H
z,2H), 1.88(t,J=5.5Hz,1H)。
【０１５０】実施例１（２４） ３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【化６７】
【０１５１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.71(d,J=9Hz,2H), 7.47(s,1H),
7.45(d,J=9Hz,2H), 6.95(d,J=4Hz,1H), 6.85(d,J=4Hz,1
H), 4.28(t,J=6.8Hz,2H), 3.66(t,J=4.5Hz,4H), 2.70
(t,J= 6.8Hz,2H), 2.55(t,J=4.5Hz,4H)。
【０１５２】実施例１（２５） ３−メチル−５−（５−（ピリミジン−５−イル）フラ
ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン
【化６８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.22(s,1H), 9.14(s,2H), 7.52
(s,1H), 7.05(d,J=3.9Hz,1H), 6.99(d,J=3.9Hz,1H), 3.
54(s,3H)。
【０１５３】実施例１（２６） ３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【化６９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.71(d,J=8.4Hz,2H), 7.46(s,1
H), 7.46(d,J=8.4Hz,2H), 6.95(d,J=3.6Hz,1H), 6.85
(d,J=3.6Hz,1H), 4.24(t,J=7Hz,2H), 3.66(t,J=4.5Hz,4
H), 2.46(t,J=7Hz,2H), 2.40( brs,4H), 1.93(tt,J=7H
z,7Hz,2H)。
【０１５４】実施例１（２７） ３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【化７０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.71(d,J=8.7Hz,2H), 7.46(s,1
H), 7.45(d,J=8.7Hz,2H), 6.94(d,J=3.6Hz,1H), 6.85
(d,J=3.6Hz,1H), 4.28(t,J=7.2Hz,2H), 2.64(t,J=7.2H
z,2H), 2.50(brt,J=5Hz,4H), 1. 54(brt,J=5Hz,4H), 1.
48-1.36(m,2H)。
【０１５５】実施例１（２８） ３−メチル−５−（５−（ピリミジン−２−イル）フラ
ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン
【化７１】
【０１５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.84(d,J=6.0Hz,2H), 7.58(s,1
H), 7.47(d,J=3.6Hz,1H), 7.23(t,J=6.0Hz,1H), 6.97
(d,J=3.6Hz,1H), 3.54(s,3H)。
【０１５７】実施例１（２９） ３−（３−（イミダゾール−１−イル）プロピル）−５
−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【化７２】
【０１５８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.71(d,J=9Hz,2H), 7.54(s,1H),
7.48(s,1H), 7.46(d,J=9Hz,2H), 7.08(s,1H), 6.98(s,1
H), 6.97(d,J=4Hz,1H), 6.86(d,J=4Hz,1H), 4.18(t,J=7
Hz,2H), 4.05(t,J=7Hz,2H), 2.27(tt,J=7,7Hz,2H)。
【０１５９】実施例１（３０） ３−（２−メトキシエチル）−５−（５−（４−クロロ
フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン
【０１６０】
【化７３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：ヘキサン＝３：
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.70(d,J=9Hz,2H), 7.48(s,1H),
7.46(d,J=9Hz,2H), 6.95(d,J=3.9Hz,1H), 6.85(d,J=3.9
Hz,1H), 4.37(t,J=6.6Hz,2H), 3.72(t,J=6.6Hz,2H), 3.
37(s,3H)。
【０１６１】実施例２ ３−メチル−５−（５−（４−ニトロフェニル）フラン
−２−イルメチル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン
【化７４】
【０１６２】３−メチル−５−（５−（４−ニトロフェ
ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン（３４６ｍｇ，CAS RN 69512-99-8）
のトルエン（１５ｍｌ）懸濁液にジエチル１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シラート（３３０ｍｇ）と活性化したシリカゲル（１
ｇ）を加えて、１１０℃で５時間３０分撹拌した。反応
混合溶液を６０℃まで冷却後、不溶物をろ去して酢酸エ
チルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をクロロホルム
に溶解し、１Ｎ−塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）で精製した。得られた固体
をトルエンに溶解し、エタノールで結晶化、洗浄した
後、乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（２６０
ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム）； ＮＭＲ（d6-DMSO）：δ 8.32-8.24m,2H), 7.87-7.79(m,
2H), 7.22(d,J=3.4Hz,1H), 6.47(d,J=3.4Hz,1H), 5.02
(dd,J=5.2,7.2Hz,1H), 3.59(dd,J=5.2,15.8Hz,1H), 3.4
9(dd,J=7.2,15.8Hz,1H), 3.29(s,3H)。
【０１６３】実施例３ ３−メチル−５−（５−（ピリジン−４−イル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン・塩酸塩
【化７５】
【０１６４】実施例１（１９）で製造した化合物（２５
７ｍｇ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩
化水素／酢酸エチル（0.5ｍｌ）を加え、室温で３０分
間撹拌した。反応混合溶液を濃縮した。残留物をエーテ
ルで洗浄後、乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物
（２８２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 8.90(dd,J=5.4,1.2Hz,2H), 8.12
(dd,J=5.4,1.2Hz,2H),7.91(d,J=3.9Hz,1H), 7.76(s,1
H), 7.46(d,J=3.9Hz,1H), 3.40(s,3H)。
【０１６５】実施例３（１）〜実施例３（６） 実施例１（１８）、実施例１（２２）、実施例１（２
４）、実施例１（２６）、実施例１（２７）および実施
例１（２９）で製造した化合物を実施例３と同様の操作
に付すことにより、次の本発明化合物を得た。
【０１６６】実施例３（１） ３−メチル−５−（５−（ピリジン−３−イル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン・塩酸塩
【化７６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 9.14(d,J=2Hz,1H), 8.67(dd,J=5
Hz,1Hz,1H), 8.35(dm,J=8Hz,1H), 7.74(ddm,J=8Hz,5Hz,
1H), 7.72(s,1H), 7.54(d,J=3.9Hz,1H), 7.40(d,J=3.9H
z,1H), 3.40(s,3H)。
【０１６７】実施例３（２） ３−メチル−５−（５−（ピリジン−２−イル）フラン
−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン・塩酸塩
【化７７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 8.68(d,J=4Hz,1H), 8.04(t,J=8H
z,1H), 7.86(d,J=8Hz,1H), 7.72(s,1H), 7.37-7.47(m,3
H), 3.40(s,3H)。
【０１６８】実施例３（３） ３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・塩酸塩
【化７８】
【０１６９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 11.07(brs,1H), 7.86(d,J=8.5H
z,2H), 7.71(s,1H), 7.65(d,J=8.5Hz,2H), 7.40(s,2H),
4.41(brt,2H), 4.05-3.90(m,2H), 3.82-3.66(m,2H),
3.65-3.37(m,4H), 3.30-3.02(m,2H)。
【０１７０】実施例３（４） ３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・塩酸塩
【化７９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 10.80(brs,1H), 7.86(d,J=9Hz,2
H), 7.70(s,1H), 7.65(d,J=9Hz,2H), 7.39(s,2H), 4.09
(t,J=6.6Hz,2H), 3.98-3.86(m,2H), 3.80-3.65(m,2H),
3.48-3.26(m,2H), 3.22-3.10(m,2H), 3 .09-2.92(m,2
H), 2.20-2.04(m,2H)。
【０１７１】実施例３（５） ３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・塩酸塩
【化８０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 9.28(s,1H), 7.87(d,J=8.7Hz,2
H), 7.74(s,1H), 7.66(d,J=8.7Hz,2H), 7.41(s,2H), 4.
39(t,J=5.5Hz,2H), 3.68-3.54(m,2H), 3.43-3.35(m,2
H), 3.06-2.85(m,2H), 1.90-1.30(m,6H)。
【０１７２】実施例３（６） ３−（３−（イミダゾール−１−イル）プロピル）−５
−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチ
レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・塩酸塩
【０１７３】
【化８１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 9.08(s,1H), 7.86(d,J=8.7Hz,2
H), 7.78(s,1H), 7.69(s,1H), 7.67(s,1H), 7.65(d,J=
8.7Hz,2H), 7.40(s,2H), 4.27(t,J=7Hz,2H), 4.05(t,J=
7Hz,2H), 2.23(tt,J=7,7Hz,2H)。
【０１７４】実施例４ ３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−５−
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・メタンスル
ホン酸塩
【０１７５】
【化８２】 実施例１（２６）で製造した化合物（９６ｍｇ）のクロ
ロホルム（１０ｍｌ）溶液に、メタンスルホン酸（13.5
μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合溶液を
濃縮した。残留物をエーテルで洗浄後、乾燥し、下記物
性値を有する本発明化合物（１０２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6)：δ 9.53(brs,1H), 7.86(d,J=8.7Hz,
2H), 7.71(s,1H), 7.65(d,J=8.7Hz,2H), 7.40(s,2H),
4.09(t,J=6.6Hz,2H), 4.02-3.88(brd,2H), 3.67-3.53(b
rt,2H), 3.46-3.26(br,2H), 3.26-3.12(br,2H), 3.12-
2.96(br,2H), 2.29(s,3H), 2.15-2.02(br,2H)。
【０１７６】
【製剤例】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得
た。 ・３−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン） −２−チオキソ−４−チアゾリジノン ・・・・・・10.0ｇ ・線維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） ・・・・・・ 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ・・・・・・ 0.1ｇ ・微結晶セルロース ・・・・・・ 9.7ｇ
【０１７７】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつ、アンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中、２０ｍｇの活性成分を含有
するアンプル１００本を得た。 ・３−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン） −２−チオキソ−４−チアゾリジノン ・・・・・・２ｇ ・マンニット ・・・・・・５ｇ ・蒸留水 ・・・・1000ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＬ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/44 ＡＢＧ 31/44 ＡＢＧ 31/445 ＡＣＤ 31/445 ＡＣＤ 31/505 ＡＢＦ 31/505 ＡＢＦ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１３ ２３９ ２３９

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（IA） 【化１】 （式中、Ａ1A、Ａ2AおよびＡ3Aはそれぞれ独立して、酸
    素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ1Aは １）Ｃ１〜４アルキル基、 ２）Ｃ２〜４アルケニル基、 ３）水酸基、 ４）Ｃ１〜４アルコキシ基、 ５）−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニル基、 ６）ＮＲ3AＲ4A基（基中、Ｒ3AおよびＲ4Aはそれぞれ独
    立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
    す。）、 ７）−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ基、 ８）−（Ｃ１〜４アルキル）−ヘテロ環基、または ９）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキ
    ル）基を表わし、Ｒ2Aは １）水素原子、 ２）Ｃ１〜４アルキル基、 ３）ＣＯＯＲ5A基（基中、Ｒ5Aは水素原子またはＣ１〜
    ４アルキル基を表わす。）、 ４）ハロゲン原子、 ５）ニトロ基、 ６）トリフルオロメチル基、 ７）トリフルオロメトキシ基、 ８）水酸基、 ９）Ｃ１〜４アルコキシ基、 １０）ＣＯＮＲ6AＲ7A基（基中、Ｒ6AおよびＲ7Aはそれ
    ぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
    わす。）、または １１）ＳＯ2ＮＲ8AＲ9A基（基中、Ｒ8AおよびＲ9Aはそ
    れぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を
    表わす。）を表わし、ｍＡは１〜３を表わし、ｍＡが２
    または３のとき複数個のＲ2Aは同一でも異なってもよ
    く、 【化２】 は炭素環またはヘテロ環を表わし、 【化３】 は一重結合または二重結合を表わす。）で示されるチア
    ゾリジン誘導体、それらの非毒性塩およびそれらの水和
    物を有効成分として含有する医薬。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（IA）で示される
    チアゾリジン誘導体、それらの非毒性塩およびそれらの
    水和物を有効成分として含有するシアリルルイスＸ合成
    阻害剤。
  3. 【請求項３】 一般式（IB） 【化４】 （式中、Ａ1B、Ａ2BおよびＡ3Bはそれぞれ独立して、酸
    素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ1Bは １）Ｃ１〜４アルキル基、 ２）Ｃ２〜４アルケニル基、 ３）水酸基、 ４）Ｃ１〜４アルコキシ基、 ５）−（Ｃ１〜４アルキル）−フェニル基、 ６）ＮＲ3BＲ4B基（基中、Ｒ3BおよびＲ4Bはそれぞれ独
    立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
    す。）、 ７）−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ基、 ８）−（Ｃ１〜４アルキル）−ヘテロ環基、または ９）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキ
    ル）基を表わし、Ｒ2Bは １）水素原子、 ２）Ｃ１〜４アルキル基、 ３）ＣＯＯＲ5B基（基中、Ｒ5Bは水素原子またはＣ１〜
    ４アルキル基を表わす。）、 ４）ハロゲン原子、 ５）ニトロ基、 ６）トリフルオロメチル基、 ７）トリフルオロメトキシ基、 ８）水酸基、 ９）Ｃ１〜４アルコキシ基、 １０）ＣＯＮＲ6BＲ7B基（基中、Ｒ6BおよびＲ7Bはそれ
    ぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
    わす。）、または １１）ＳＯ2ＮＲ8BＲ9B基（基中、Ｒ8BおよびＲ9Bはそ
    れぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を
    表わす。）を表わし、ｍＢは１〜３を表わし、ｍＢが２
    または３のとき複数個のＲ2Bは同一でも異なってもよ
    く、 【化５】 は炭素環またはヘテロ環を表わし、 【化６】 は一重結合または二重結合を表わす。ただし、（1）３
    −メチル−５−（５−（４−ニトロフェニル）チオフェ
    ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
    ジノン、（2）３−メチル−５−（５−フェニルフラン
    −２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ノン、（3）３−メチル−５−（５−（３−カルボキシ
    フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
    −４−チアゾリジノン、（4）３−メチル−５−（５−
    （４−カルボキシフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（5）３−
    メチル−５−（５−（４−スルファモイルフェニル）フ
    ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン、（6）３−メチル−５−（５−（２−ニトロ
    フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
    −４−チアゾリジノン、（7）３−メチル−５−（５−
    （３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
    ２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（8）３−メチル
    −５−（５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−イル
    メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （9）３−メチル−５−（５−（２−メチル−５−ニト
    ロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジノン、（10）３−メチル−５−（５
    −（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）
    −２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（11）３−メチ
    ル−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イ
    ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （12）３−メチル−５−（５−（２，３−ジクロロフェ
    ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
    −チアゾリジノン、（13）３−メチル−５−（５−
    （３，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（14）３−
    メチル−５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラ
    ン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
    ジノン、（15）３−メチル−５−（５−（２，５−ジク
    ロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオ
    キソ−４−チアゾリジノン、（16）３−メチル−５−
    （５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２
    −イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（17）３−メチル−５−（５−（３−クロロ−４−
    メトキシフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
    チオキソ−４−チアゾリジノン、（18）３−メチル−５
    −（５−（３−ブロモフェニル）フラン−２−イルメチ
    レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（19）３
    −メチル−５−（５−（４−ブロモフェニル）フラン−
    ２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（20）３−メチル−５−（５−（４−フルオロフェ
    ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
    −チアゾリジノン、（21）３−メチル−５−（５−（４
    −ヨードフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
    チオキソ−４−チアゾリジノン、（22）３−メチル−５
    −（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−
    ２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（23）３−アリル−５−（５−（４−カルボキシフ
    ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
    ４−チアゾリジノン、（24）３−アリル−５−（５−
    （３−カルボキシフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（25）３−
    アリル−５−（５−（２−ニトロフェニル）フラン−２
    −イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（26）３−アリル−５−（５−（３−ニトロフェニ
    ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
    チアゾリジノン、（27）３−アリル−５−（５−（４−
    ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チ
    オキソ−４−チアゾリジノン、（28）３−アリル−５−
    （５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）フラン−２
    −イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（29）３−アリル−５−（５−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チ
    オキソ−４−チアゾリジノン、（30）３−アリル−５−
    （５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（31）３−
    アリル−５−（５−（３−クロロフェニル）フラン−２
    −イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（32）３−アリル−５−（５−（４−クロロフェニ
    ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
    チアゾリジノン、（33）３−アリル−５−（５−（２，
    ３−ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
    ２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（34）３−アリル
    −５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２
    −イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（35）３−アリル−５−（５−（３，４−ジクロロ
    フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
    −４−チアゾリジノン、（36）３−アリル−５−（５−
    （２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン−２−イル
    メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（3
    7）３−アリル−５−（５−（３−クロロ−４−メトキ
    シフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジノン、（38）３−アリル−５−（５
    −（５−クロロ−２−メチルフェニル）フラン−２−イ
    ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （39）３−アリル−５−（５−（３−ブロモフェニル）
    フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チア
    ゾリジノン、（40）３−アリル−５−（５−（４−ブロ
    モフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジノン、（41）３−アリル−５−（５
    −（４−フルオロフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（42）３−
    アリル−５−（５−（４−ヨードフェニル）フラン−２
    −イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（43）３−ベンジル−５−（５−フェニルフラン−
    ２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（44）３−ベンジル−５−（５−（４−メチルフェ
    ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
    −チアゾリジノン、（45）３−ベンジル−５−（５−
    （２−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−
    ２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（46）３−ベンジ
    ル−５−（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イ
    ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （47）３−ベンジル−５−（５−（４−ニトロフェニ
    ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
    チアゾリジノン、（48）３−ベンジル−５−（５−（４
    −スルファモイルフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（49）３−
    ベンジル−５−（５−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
    チアゾリジノン、（50）３−ベンジル−５−（５−（４
    −クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−
    チオキソ−４−チアゾリジノン、（51）３−ベンジル−
    ５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−
    イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （52）３−ベンジル−５−（５−（２，５−ジクロロフ
    ェニル）フラン−２−（イルメチレン）−２−チオキソ
    −４−チアゾリジノン、（53）３−ベンジル−５−（５
    −（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）フ
    ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン、（54）３−ベンジル−５−（５−（４−ヨー
    ドフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジノン、（55）３−フェネチル−５−
    （５−（２−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（56）３−
    フェネチル−５−（５−（３−ニトロフェニル）フラン
    −２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ノン、（57）３−フェネチル−５−（５−（４−ニトロ
    フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
    −４−チアゾリジノン、（58）３−フェネチル−５−
    （５−（４−スルファモイルフェニル）フラン−２−イ
    ルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （59）３−フェネチル−５−（５−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チ
    オキソ−４−チアゾリジノン、（60）３−フェネチル−
    ５−（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメ
    チレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（61）
    ３−フェネチル−５−（５−（４−クロロフェニル）フ
    ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン、（62）３−フェネチル−５−（５−（２，４
    −ジクロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２
    −チオキソ−４−チアゾリジノン、（63）３−フェネチ
    ル−５−（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−
    ２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（64）３−フェネチル−５−（５−（４−ブロモフ
    ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
    ４−チアゾリジノン、（65）３−エトキシ−５−（５−
    （２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−（イルメチ
    レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（66）３
    −ベンジル−５−（５−（４−ニトロフェニル）チオフ
    ェン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン、（67）３−エチル−５−（５−（ピロリジン
    −１−イル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジノン、（68）３−（フラン−２−イ
    ルメチル）−５−（５−（２−ニトロフェニル）フラン
    −２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ノン、（69）３−（フラン−２−イルメチル）−５−
    （５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−イルメチレ
    ン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（70）３−
    （フラン−２−イルメチル）−５−（５−（４−ニトロ
    フェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ
    −４−チアゾリジノン、（71）３−（フラン−２−イル
    メチル）−５−（５−（４−ブロモフェニル）フラン−
    ２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（72）３−（フラン−２−イルメチル）−５−（５
    −（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン）
    −２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（73）３−（フ
    ラン−２−イルメチル）−５−（５−（４−クロロフェ
    ニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４
    −チアゾリジノン、（74）３−（フラン−２−イルメチ
    ル）−５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン
    −２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ノン、（75）３−（フラン−２−イルメチル）−５−
    （５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イル
    メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（7
    6）３−（フラン−２−イルメチル）−５−（５−（３
    −トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イルメチ
    レン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、（77）３
    −（フラン−２−イルメチル）−５−（５−（４−スル
    ファモイルフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２
    −チオキソ−４−チアゾリジノン、（78）３−（テトラ
    ヒドロフラン−２−イルメチル）−５−（５−（２−ニ
    トロフェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオ
    キソ−４−チアゾリジノン、（79）３−（テトラヒドロ
    フラン−２−イルメチル）−５−（５−（３−ニトロフ
    ェニル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−
    ４−チアゾリジノン、（80）３−（テトラヒドロフラン
    −２−イルメチル）−５−（５−（４−ニトロフェニ
    ル）フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−
    チアゾリジノン、（81）３−（テトラヒドロフラン−２
    −イルメチル）−５−（５−（４−ブロモフェニル）フ
    ラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン、（82）３−（テトラヒドロフラン−２−イル
    メチル）−５−（５−（２−クロロフェニル）フラン−
    ２−イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン、（83）３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
    ル）−５−（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−
    イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （84）３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−
    ５−（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−
    イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    （85）３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−
    ５−（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−
    イルメチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリジノンを
    除く。）で示されるチアゾリジン誘導体、それらの非毒
    性塩およびそれらの水和物。
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