JP2013544890A - 多環式ｌｐａ１アンタゴニストおよびその使用 - Google Patents

多環式ｌｐａ１アンタゴニストおよびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＬＰＡ１アンタゴニストの１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）またはその医薬的に許容される塩を記載する。また、ＬＰＡ１アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩の製法、ならびにＬＰＡ１アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩を含む哺乳動物への投与に適する医薬組成物、およびＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状の治療にかかる医薬組成物を用いる方法も記載する。

Description

関連出願
本願は２０１０年１２月７日付け出願の、米国仮出願番号６１／４２０，５９９（発明の名称：「多環式ＬＰＡ１アンタゴニストおよびその使用」）の利益を主張するものであり、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は、ＬＰＡ受容体のアンタゴニストである１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）、その医薬的に許容される塩、多形体、非晶相、代謝物ならびにそれらの医薬組成物を、および一または複数のリゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体と関連する疾患または症状の治療または予防あるいは診断におけるその使用方法を記載する。
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、限定されないが、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、線維成長、免疫性および発癌性を含む、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は、一連の特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）を通してオートクリンおよびパラクリン様式にて作用することが明らかにされたリゾリン脂質である。その関連したＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストは、ＬＰＡが一の役割を果たす疾患、障害または症状の治療にて有用であることが分かる。
本発明は、その医薬的に許容されるすべての溶媒和物（水和物を含む）、プロドラッグ、多形体、非晶相および代謝物を含む１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）、あるいはその溶媒和物（水和物を含む）、プロドラッグ、多形体、非晶相および代謝物を含む化合物１の医薬的に許容される塩、ならびにそれらの使用方法を記載する。化合物１ならびにその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ介在性および／またはＬＰＡ依存性疾患、障害または症状の治療または予防のための医薬の製造にて使用される。化合物１はＬＰＡ１アンタゴニストである。
本発明は、その中に化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、ナトリウム塩）を有効成分として含む医薬組成物を記載する。あるの実施態様にて、本発明は結晶性化合物１またはその溶媒和物を含む医薬組成物を記載する。ある実施態様にて、本発明は結晶性化合物２またはその溶媒和物を含む医薬組成物を記載する。ある実施態様にて、本発明は結晶性化合物２の水和物を含む医薬組成物を記載する。
一の態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、または１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が記載される。別の態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、または１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、またはその溶媒和物の医薬的に許容される塩が記載される。ある実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は実質的にＳ−異性体にて存在しない。ある実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は結晶性である。ある実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は結晶性であり、実質的に非晶質の医薬的に許容される塩にて存在しない。
一の態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）またはその溶媒和物の医薬的に許容される塩が記載される。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩はナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、あるいはその溶媒和物が記載される。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩はナトリウム塩、またはその溶媒和物である。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、ナトリウム塩（化合物２）、またはその溶媒和物である。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は非晶質である。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は結晶性である。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は化合物２またはその溶媒和物の結晶形である。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は水和結晶形の化合物２である。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は化合物２またはその溶媒和物の非晶相である。
ある態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、または１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の結晶形が記載される。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩はナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、あるいはその溶媒和物が記載される。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩はナトリウム塩、またはその溶媒和物である。
ある実施態様にて、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の結晶形が記載される。
ある実施態様にて、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸またはその溶媒和物の医薬的に許容される塩の結晶形が記載される。
本願明細書に記載の実施態様のいずれかにて、結晶形は水和される。本願明細書に記載の実施態様のいずれかにて、結晶形は一水和物である。
ある実施態様にて、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩の結晶形が記載される。
ある実施態様にて、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩の水和物の結晶形が記載される。
ある実施態様にて、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩（化合物２）の水和物の結晶形は：
（ａ）１３.２°の２−シータ、１７.２°の２−シータ、１９.３°の２−シータ、２２.４°の２−シータ、および２５.６°の２−シータに特徴的ピークのあるＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｂ）図４に図示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを有するか；
（ｃ）図５および図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）またはＤＳＣと実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣを有するか；
（ｄ）図７に図示される赤外線スペクトルと実質的に同様のスペクトルを有するか；
（ｅ）メチルエチルケトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）／ｔｅｒｔ−ブチルメチル、またはエタノール／ヘプタンから得られるか；
（ｆ）２５℃で次の単位格子パラメータと実質的に等しいパラメータを有するか：
あるいは
（ｇ）それらの組み合わせを有する。
ある実施態様にて、水和結晶形の化合物２は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）より選択される少なくとも１つの特性を有する。ある実施態様にて、水和結晶形の化合物２は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）より選択される少なくとも２つの特性を有する。ある実施態様にて、水和結晶形の化合物２は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）より選択される少なくとも３つの特性を有する。ある実施態様にて、水和結晶形の化合物２は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）より選択される少なくとも４つの特性を有する。ある実施態様にて、水和結晶形の化合物２は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）より選択される少なくとも５つの特性を有する。ある実施態様にて、水和結晶形の化合物２は特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を有する。
一の実施態様において、結晶形の１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム 塩（化合物２）またはその溶媒和物が記載される。
一の実施態様において、結晶形の１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩（化合物２）：
が記載される。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は水和される。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は１３.２°の２−シータ、１７.２°の２−シータ、１９.３°の２−シータ、２２.４°の２−シータ、および２５.６°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は図４に図示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は図６に示されるＤＳＣサーモグラムと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。ある実施態様にて、結晶形の化合物２は図５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＴＧＡを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は図５および図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）またはＤＳＣと実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は：
（ｉ）メチルエチルケトン；
（ｉｉ）メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水；
（ｉｉｉ）メチルエチルケトンおよび水；
（ｉｖ）アセトニトリルまたはアセトニトリルおよびテトラヒドロフラン；
（ｖ）１，４−ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
（ｖｉ）メチルエチルケトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル；または
（ｖｉｉ）エタノールおよびヘプタン
より選択される。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は実質的にＳ−異性体にて存在しない。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は実質的に非晶相の化合物２にて存在しない。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は、高い相対湿度で１週間貯蔵した後に、実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２は、４０℃／７５％相対湿度または２５℃／９５％相対湿度で１週間貯蔵した後に、実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一の態様において、本願明細書にて、非晶質の１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩（化合物２）が記載される。ある実施態様にて、非晶質の化合物２ではＳ−異性体は実質的にない。
ある実施態様にて、結晶形の化合物２はパターン１である。ある実施態様にて、結晶形の化合物２はパターン２である。ある実施態様にて、結晶形の化合物２はパターン３である。
ある実施態様にて、結晶形の１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）またはその溶媒和物が記載される。
ある実施態様にて、結晶形の以下の構造：
を有する化合物が記載される
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は：
（ａ）４.７°の２−シータ、９.４°の２−シータ、１４.５°の２−シータ、および２１.０°の２−シータに特徴的ピークのあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｂ）図１に図示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｃ）約１７２℃−１７６℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有するか；
（ｄ）図２および図３に示されるＤＳＣまたは熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＤＳＣまたはＴＧＡを有するか；
（ｅ）４０℃／７５％相対湿度で１週間貯蔵した後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｆ）２５℃で次の単位格子パラメータ：
と実質的に等しい単位格子パラメータを有するか；または
（ｇ）それらの組み合わせを有する
ものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は４.７°の２−シータ、９.４°の２−シータ、１４.５°の２−シータ、および２１.０°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は図１に図示されるＸ線粉末回折と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は約１７６℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は図２および図３に示されるＤＳＣまたは熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＤＳＣまたはＴＧＡを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は４０℃／７５％相対湿度で１週間貯蔵した後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は：
（ａ）図１２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有するか；
（ｂ）６.３°の２−シータ、１２.８°の２−シータ、１６.４°の２−シータ、１７.０°の２−シータ、および１９.７°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｃ）２５℃の温度で以下：
の単位格子パラメータとほぼ等しい単位格子パラメータを有するか；または
（ｄ）それらの組み合わせを有する
ものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１は：
（ａ）図１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有するか；
（ｂ）５.５°の２−シータ、５.９°の２−シータ、１２.６°の２−シータ、および１６.７°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｃ）２５℃の温度で以下：
の単位格子パラメータとほぼ等しい単位格子パラメータを有するか；または
（ｄ）それらの組み合わせを有する
ものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１ではＳ−異性体が実質的にない。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１では非晶質の化合物１が実質的にない。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１はエタノール、メタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、アニソール、トルエン、ニトロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、クメン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘプタンまたはそれらの組み合わせより結晶化される。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１はパターン１である。ある実施態様にて、結晶形の化合物１はパターン２である。ある実施態様にて、結晶形の化合物１はパターン３である。
ある実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は２０ｐｐｍ未満の検出可能な量のパラジウムを包含する。
ある実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は１５ｐｐｍ未満の検出可能な量のパラジウムを包含する。ある実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は検出可能な量のパラジウムを包含しない。
一の態様において、次の構造式：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある実施態様にて、本発明は化合物１またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を記載する。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は非晶質である。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は結晶質である。
ある実施態様にて、本発明は結晶形の化合物１またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を記載する。ある実施態様にて、本発明は結晶形の化合物２またはその溶媒和物を含む医薬組成物を記載する。ある実施態様にて、本発明は水和した結晶形の化合物２を含む医薬組成物を記載する。ある実施態様にて、本発明は化合物２（パターン１）を含む医薬組成物を記載する。
ある実施態様にて、医薬組成物は、医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤より選択される少なくとも不活性な成分を含む。
ある実施態様にて、医薬組成物は化合物２またはその溶媒和物を含む。
ある実施態様にて、医薬組成物は結晶質化合物２またはその溶媒和物を含む。
ある実施態様にて、化合物２またはその溶媒和物は純度が９６％よりも大きい。ある実施態様にて、化合物２またはその溶媒和物は純度が９７％よりも大きい。ある実施態様にて、化合物２またはその溶媒和物は純度が９８％よりも大きい。
ある実施態様にて、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または眼内投与用に処方される。
ある実施態様にて、医薬組成物は錠剤、ピル、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散剤、サスペンジョン、ソリューション、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼または点耳剤である。
ある実施態様にて、医薬組成物は哺乳動物への経口投与に適する形態である。
ある実施態様にて、医薬組成物はピル、カプセル、錠剤、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液または非水性懸濁液の形態である。
ある実施態様にて、医薬組成物はカプセルの形態である。ある実施態様にて、医薬組成物は即時放出性カプセルまたは腸溶性カプセルの形態である。ある実施態様にて、カプセルはハードゼラチンカプセルまたはヒプロメロース（hypromellose）（ＨＰＭＣ）カプセルである。ある実施態様にて、カプセルは、ハードゼラチンカプセルまたはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセルに加えて、少なくとも１つの賦形剤を含む。
ある実施態様にて、医薬組成物は錠剤の形態である。ある実施態様にて、医薬組成物は即時放出性錠剤、腸溶性錠剤または徐放性錠剤の形態である。ある実施態様にて、医薬組成物は保湿層被覆錠剤の形態である。
ある実施態様にて、医薬組成物は水溶液または水性懸濁液の形態である。
ある実施態様にて、単回投与の医薬組成物は約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
ある実施態様にて、単回投与の医薬組成物は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、化合物２）を含む。
ある実施態様にて、単回投与の医薬組成物は約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇの化合物２またはその溶媒和物を含む。
ある実施態様にて、単回投与の医薬組成物は約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇの化合物２またはその溶媒和物を含む。
ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は、検出可能な量の構造式：
で示される化合物を含む。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物に投与した後に、化合物１の少なくとも１つの代謝物を提供する医薬組成物を記載する。
ある実施態様にて、少なくとも１つの代謝物は：
−化合物１のグルクロン化物；
−化合物１のグルクロン化＋酸化物；
より選択される。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物におけるＬＰＡの生理活性を阻害する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物をその必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を治療または予防する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物をその必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状は、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、大腸癌、大腸癌、頭頸部癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象または神経因性疼痛より選択される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物における線維症、炎症または癌の治療または予防にて使用される。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における組織中のＬＰＡ受容体の活性化を制御する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。ある実施態様にて、哺乳動物における組織中のＬＰＡ受容体の活性化は線維症をもたらす。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における線維症の治療または予防方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。ある実施態様にて、線維症は肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症からなる。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における肺機能を改善する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を改善を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。ある実施態様にて、哺乳動物は肺線維症に罹患していると診断された。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における突発性肺線維症を治療する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンの異常な蓄積または活性化あるいは線維芽細胞の高補充を調節する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を調節を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンの異常な蓄積または活性化あるいは線維芽細胞の高補充は線維症をもたらす。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における強皮症を治療または予防する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚肥厚を減少させる方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を減少を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。ある実施態様にて、皮膚肥厚は強皮症に付随する。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物の皮膚組織における細胞、フィブロネクチン、コラーゲンの異常な蓄積または活性化あるいは線維芽細胞の高補充を調節する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を調節を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。ある実施態様にて、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンの異常な蓄積または活性化あるいは線維芽細胞の高補充は線維症をもたらす。
ある実施態様にて、本発明は、皮膚線維症に罹患した哺乳動物の皮膚組織中のヒドロキシプロリン含量を軽減する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を軽減を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、本発明は、哺乳動物におけるレイノー現象を治療または予防する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）あるいはその医薬組成物を治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を記載する。
ある実施態様にて、医薬組成物は哺乳動物に毎日投与される。ある実施態様にて、医薬組成物は哺乳動物に一日に１回投与される。ある実施態様にて、医薬組成物は哺乳動物に一日に２回投与される。
ある実施態様にて、哺乳動物はヒトである。
ある実施態様にて、哺乳動物の関与するいずれの治療法においても、哺乳動物には、化合物１またはその医薬的に許容される塩に加えて、一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤が投与される。
ある実施態様にて、哺乳動物の関与するいずれの治療法においても、哺乳動物には、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、抗コリン作用剤、鎮咳剤、去痰剤およびβ−２アゴニストより選択される、一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤が投与される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）をＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在疾患または症状を患っているヒトに投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）以外の一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤が既にヒトに投与されている。ある実施態様にて、該方法はさらには化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）以外の一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤が投与されることを含む。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）以外の一または複数の付加的な治療的に活性な作用剤は：副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン、粘液溶解剤、抗コリン作用剤、鎮咳剤、去痰剤、およびβ−２アゴニストより選択される。
別の態様は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または症状の病変および／または徴候に寄与するところの疾患、障害または症状の治療における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の使用である。この態様の一の実施態様にて、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６より選択される。ある実施態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１またはＬＰＡ２またはＬＰＡ３である。ある実施態様において、疾患または症状は本願明細書にて特定されるいずれかの疾患または症状である。
哺乳動物におけるＬＰＡの生理活性を阻害する方法であって、治療的に有効量の化合物１の化合物またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を阻害を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法も提供される。
一の態様は、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状の治療または予防方法であって、治療的に有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を投与することを特徴とする方法である。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在疾患または症状は、限定されないが、器官または組織の線維症、瘢痕化、肝疾患、皮膚症状、癌，循環器疾患、呼吸器疾患または症状、炎症疾患、胃腸管疾患、腎疾患、尿管関連性疾患、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋肉痛を包含する。
ある実施態様にて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在疾患または症状は、突発性肺線維症；医原性薬物誘発性線維症、職業および／または環境誘発の線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患）を含む、種々の病因の他の広範性実質性肺疾患；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；ケイ肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎障害；高血圧症；アルポート；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管傷害；原発性胆嚢肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕； デュピュイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄傷害／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ヴェグナー肉芽腫；ペイロニー疾患、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、子宮内膜症、新生児呼吸器窮迫症候群および神経因性疼痛より選択される。
一の態様において、哺乳動物における癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）をその治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。
一の態様において、哺乳動物における線維症を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）をその治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。
ある態様において、哺乳動物における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、大腸癌、大腸癌、頭頸部癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象または神経因性疼痛を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）をその治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。
一の態様において、哺乳動物における器官線維症を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様において、器官線維症は肺線維症、腎線維症または肝線維症からなる。
一の態様において、哺乳動物における肺機能を改善する方法であって、治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を改善を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法が提供される。一の態様において、哺乳動物は肺線維症に罹患していると診断されている。
一の態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）が哺乳動物における突発性肺線維症（通常型間質性肺炎）を治療するのに使用される。
ある態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、レイノー現象の治療に使用される。レイノー現象はレイノー疾患（その現象が突発的である疾患）とレイノー症候群（他の教唆因子により惹起される症候群）の両方を含む。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物における広範性実質性間質性肺疾患：医原性薬物誘発性、職業／環境（ファーマー肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患（強皮症など）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患を治療するのに使用される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物における慢性拒絶反応に伴う移植後線維症（例えば、肺移植についての閉塞性細気管支炎）を治療するのに使用される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物における皮膚線維症（例えば、皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイド）の治療に使用される。
ある態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物にて、肝硬変と共に、または肝硬変なしの肝線維症：毒性／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫疾患を治療するのに使用される。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するのに使用される。
ＰＡＬ依存性疾患または症状の治療に関する上記したいずれの態様においても、さらなる実施態様は、構造化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を投与することに加えて、少なくとも１つの付加的な作用剤を投与することを含む。種々の実施態様において、各作用剤は、同時投与を含め、いずれの順序でも投与される。
本願明細書に開示のいずれの実施態様においても、哺乳動物はヒトである。
ある実施態様にて、本発明にて提供される化合物がヒトに投与される。ある実施態様にて、本発明にて提供される化合物がヒトに経口投与される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するのに、あるいは少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することにより利益を受ける疾患または症状を治療するのに使用される。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
他の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）はＬＰＡ１活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、薬物療法にて使用される医薬の調製にて使用される。ある実施態様にて、化合物２は薬物療法にて使用される医薬の調製にて使用される。ある実施態様にて、化合物２・一水和物は薬物療法にて使用される医薬の調製にて使用される。ある実施態様にて、化合物２（パターン１）は薬物療法にて使用される医薬の調製にて使用される。
高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）キャップを備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中に複数回の単位用量の経口用固体剤形の医薬組成物を含む製品も提供される。
ある実施態様にて、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルはさらにアルミホイル製誘導シールおよびシリカゲル乾燥剤を含んでいる。
上記したいずれかの実施態様にて、さらなる実施態様は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）が（ｉ）一日に１回投与されること；（ｉｉ）一日に２回投与されること；または（ｉｉｉ）一日の間に複数回投与されることを含め、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）が単回投与されることからなる。
上記したいずれかの実施態様にて、さらなる実施態様は、（ｉ）化合物が単回用量にて投与されること；（ｉｉ）複数の投与が６時間毎であること；（ｉｉｉ）複数の投与が８時間毎であること；（ｉｖ）複数の投与が１２時間毎であることを含め、有効量の化合物が複数回投与されることからなる。
ある実施態様にて、医薬組成物は哺乳動物に毎日投与される。
ある実施態様にて、医薬組成物は：（ａ）化合物２が哺乳動物に毎日投与される第一ピリオド；および（ｂ）化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）が（ａ）と比べて減少した量で投与されるか、または投与されない第二ピリオドからなる治療周期にて投与される。
ある実施態様にて、本願明細書に開示されている治療または予防方法は休薬期間を含み、それでは化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の投与が一時的に停止されるか、投与量が一時的に減らされ、休薬期間の終わりに投与が再び開始される。ある実施態様にて、休薬期間は２日から１年の間で変化する。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は本願明細書に開示されている疾患または症状を治療するためのものである。ある実施態様にて、化合物１は結晶性である。ある実施態様にて、化合物２は結晶性である。ある実施態様にて、化合物２は非晶質である。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む医薬組成物は本願明細書に開示の使用および方法にて使用されるものである。
本願明細書にて化合物１およびその医薬的に許容される塩の製造方法も記載されている。一の態様において、化合物１の医薬的に許容される塩はナトリウム塩（化合物２）である。
一の実施態様において、結晶性１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の製造方法であって、化合物１を、エタノール、メタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチル ケトン、アニソール、トルエン、ニトロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、クメン、１−４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランから単離することを含む、方法が提供される。
一の実施態様において、結晶性１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩（化合物２）を製造する方法であって、化合物２を、
（ｉ）メチルエチルケトン；
（ｉｉ）メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水；
（ｉｉｉ）メチルエチルケトンおよび水；
（ｉｖ）アセトニトリル；
（ｖ）１，４−ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
（ｖｉ）メチルエチルケトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル；または
（ｖｉｉ）エタノールおよびヘプタン
から単離することを含む、方法が提供される。
一の実施態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の製造方法であって、
（１）式ＸＶＩＩＩ：
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルを意味する］
で示される化合物を、（Ｒ）−（+）−１−フェニルエタノールの存在下で、ジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式Ｘ：
で示される化合物を得、
（２）式Ｘの化合物のエステルの部分を加水分解に付し、化合物１を得る工程を含む、方法が提供される。
ある実施態様にて、工程（２）は式Ｘの化合物を適当な溶媒中にて水酸化ナトリウムで処理し、つづいてｐＨを調節することを含む。
ある態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の製造方法であって、
（１）式ＶＩＩ：
［式中、
Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルを意味する］
で示される化合物と、カップリング触媒、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させて、式Ｘ：
で示される化合物を得；
（２）式Ｘで示される化合物のエステル部分を加水分解に付し、化合物１を得る
工程を含む方法が提供される。
もう一つ別の実施態様において、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の製造方法であって、
（１）式ＩＸ：
［式中、Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルを意味する］
で示される化合物を、式ＸＩＩ：
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物と、カップリング触媒、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させて、式Ｘ：
で示される化合物を得；
（２）式Ｘで示される化合物のエステル部分を加水分解に付し、化合物１を得る
工程を含む方法が提供される。
ある実施態様にて、カップリング触媒はパラジウム触媒である。ある実施態様にて、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
ある実施態様にて、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様にて、適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである。
ある実施態様にて、適当な溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、水またはその組み合わせである。
ある実施態様にて、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＯＳＯ２（フェニル）および−ＯＳＯ２ＣＨ３より選択される。ある実施態様にて、ＸはＢｒである。
ある実施態様にて、Ｂは
である。ある実施態様にて、Ｂは
である。ある実施態様にて、Ｂは
である。
ある実施態様にて、工程（１）はさらには、工程（２）を行う前に式Ｘの化合物を単離することを含む。.
ある実施態様にて、工程（１）はさらには、パラジウムの量を２０ｐｐｍ以下に減少させる精製工程を含む。
開示されている方法は化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を合成するためのものである。本願明細書に開示の方法は、特に、化合物１およびその医薬的に許容される塩の大規模な化学的製造に適用される。
ある実施態様にて、本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、化合物１またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は：ａ）キラル純度の低い化合物１またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物；ｂ）いずれかの光学純度の１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物；あるいはｃ）ラセミ体１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と置き換えられる。
本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、非晶質の化合物１が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物１が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物１（パターン１）が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物１（パターン２）が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物１（パターン３）が使用される。
本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、非晶質の化合物２が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物２が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、一部結晶性化合物２が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物２（パターン１）が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物２（パターン２）が使用される。本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、結晶性化合物２（パターン３）が使用される。
ある実施態様にて、本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、化合物１またはその医薬的に許容される塩は化合物１の活性代謝物と置き換えられる。ある実施態様にて、活性代謝物は結晶性形態である。ある実施態様にて、活性代謝物は非晶質相である。ある実施態様にて、本願明細書に開示の（方法、使用、処方、併用療法等を含む）いずれの実施態様においても、化合物１またはその医薬的に許容される塩は、化合物１のプロドラッグあるいは化合物１またはその医薬的に許容される塩の重水素化アナログと置き換えられる。
本発明の方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、以下の詳細な記載および具体的な実施例は、具体的な実施態様を示すものであり、それらは、本発明の精神および範囲内にある種々の変更および修飾はこの詳細な記載から当業者に明らかになるであろうことから、単なる例示に過ぎないことを理解すべきである。
結晶性化合物１のパターン１のＸＲＰＤを示す。
結晶性化合物１のパターン１のＴＧＡを示す。
結晶性化合物１のパターン１のＤＳＣを示す。
結晶性化合物２のパターン１のＸＲＰＤを示す。
結晶性化合物２のパターン１のＴＧＡを示す
結晶性化合物２のパターン１のＤＳＣを示す。
結晶性化合物２のパターン１のＩＲスペクトルを示す。
結晶性化合物２のパターン２のＸＲＰＤを示す。
結晶性化合物２のパターン３のＸＲＰＤを示す。
非晶質化合物２のＸＲＰＤを示す。
非晶質化合物２のＤＳＣを示す。
結晶性化合物１のパターン２のＸＲＰＤを示す。
結晶性化合物１のパターン３のＸＲＰＤを示す。
ブレオマイシン誘発性強皮症のマウス実験における化合物１の皮膚の厚みについての効果を示す。
ブレオマイシン誘発性強皮症のマウス実験における化合物１のコラーゲン含有量についての効果を示す。
リゾリン脂質（リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）など）は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、免疫性および発癌性を含む、多くの生物学的工程に影響を与える。
ＬＰＡは一連の特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）を通してオートクリンおよびパラクリン様式にて作用する。その関連したＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。
ＬＰＡは生体エフェクター分子としての役割を有し、限定されないが、血圧に対する作用、血小板活性化および平滑筋収縮などの多種の生理作用、ならびに細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮およびアクチンストレス線維形成および細胞遊走を含む、種々の細胞作用を有する。ＬＰＡの作用は主として受容体を媒介する。
ＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化は一連の下流シグナル伝達カスケードを媒介する。実際の経路および認識される終点は、受容体利用、細胞型、受容体またはシグナル化タンパク質の発現レベルおよびＬＰＡ濃度を含む、一群の変数に応じて変化する。ほとんどすべての哺乳動物細胞、組織および器官は、数種のサブタイプのＬＰＡ受容体を共同して発現し、そのことはＬＰＡ受容体が協調的方法にてシグナルを伝達することを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３は高アミノ酸配列類似性を共有する。
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化および収縮を含む、創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。線維芽細胞の増殖は開放創を満たすために創傷治癒にて必要とされる。反対に、線維症は、ＥＣＭおよびプロ炎症性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の激しい増殖および蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡは創傷治癒にて重要な細胞型の増殖を亢進または抑制することができる。
組織傷害は一連の複雑な宿主創傷−治癒応答を開始する；うまくいけば、これらの応答は正常な組織構造および機能を回復する。そうでなけらば、これらの応答は組織線維症および機能喪失となりうる。
多くの筋ジストロフィーは、進行性の筋力の低下および筋肉組織の萎縮、および広範な線維化により特徴付けられる。培養された筋芽細胞のＬＰＡ治療は結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の発現を有意に誘発することが明らかにされた。ＣＴＧＦはその後でコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリン発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。種々の細胞型のＬＰＡでの治療は再現可能で高レベルのＣＴＧＦの誘発を誘導する。ＣＴＧＦは下流にＴＧＦβと並行してシグナル伝達するプロ線維性サイトカインである。
ＬＰＡは肺線維症における線維芽細胞補充の重要な介在因子である。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症にて鍵となる病因的役割を果たす。線維芽細胞の化学走化性活性は肺線維症の患者の肺にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ１受容体刺激のプロ線維性作用はＬＰＡ１受容体介在性血管漏出および線維芽細胞補充増加、その両方のプロ線維性事象により説明される。ＬＰＡＬＰＡ１経路は介在性線維芽細胞遊走およびＩＰＦでの血管漏出にて一の役割を有する。最終結果がこの線維性症状を特徴付ける異常な治癒工程である。
ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症のＴＧＦ−β経路の活性化に寄与する。ある実施態様にて、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療にて効能を示す。ある実施態様にて、ＬＰＡ１とＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２の一方だけを阻害する化合物と比べて、肺線維症の治療における効能を改善する。
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は腎線維症の病因と関連付けられる。ＬＰＡ１受容体について無効とされたマウス（ＬＰＡ１（−／−））にて、腎線維症の発症が有意に抑えられた。ＬＰＡ受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５で処理された片側尿管閉塞（ＵＵＯ；腎線維症の動物実験）マウスは、ＬＰＡ１（−／−）マウスと酷似した。
ＬＰＡは肝臓の疾患および線維症と関連付けられる。血漿中ＬＰＡレベルおよび血清中オートトキシンレベルは、線維症の増加との相関関係において、肝炎患者にて、および肝傷害の動物実験にて高かった。ＬＰＡはまた、肝細胞機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞により発現され、ＬＰＡは肝筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
ＬＰＡは眼の創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、ケラトサイトおよび内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現が傷害後の角膜上皮細胞にて増加する。
ＬＰＡはウサギの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルは角膜傷害実験にて増加する。
ＬＰＡはウサギ角膜内皮および上皮細胞にてアクチンストレス線維形成を誘発し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまたヒト網膜着色化上皮細胞の増殖を刺激する。
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症と関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）後の患者で増加し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生（線維症）を刺激する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の両方の受容体はヒト心組織にて高度に発現される。
一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物における線維症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物における器官または組織の線維症を治療または予防するのに使用される。
本願明細書にて使用される「線維症」または「線維化障害」なる語は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、および／または線維芽細胞の動員の増加に付随する症状をいい、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を包含する。
線維症に関与する例示としての疾患、障害または症状は、限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、突発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、突発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸困難（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性）；傷害／線維症（腎線維症）に付随する慢性腎症、例えば、紅斑性狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に二次的な糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性瘢痕およびケロイド；ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、結合組織混合疾患およびペイロニー疾患を包含する。
一の態様において、次の限定されない例示としての疾患、障害または症状の一つを患っている哺乳動物は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を用いる療法より利益を受けるであろう：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻孔線維症、静脈洞炎、好中球により媒介される炎症、および線維芽細胞により媒介される線維症。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物における皮膚科障害を治療するのに使用される。皮膚科障害は、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、コラーゲナーゼ、乾癬、乾癬病変、強皮症、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、カワサキ病、酒さ、シェーグレン−ラルソ症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害を包含する。
ＬＰＡは組織傷害の後に放出される。ＬＰＡ１は神経因性疼痛の発症にて重要な役割を果たす。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物の疼痛の治療に使用される。一の態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の態様において、疼痛は神経因性疼痛である。別の態様において、疼痛は癌疼痛である。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は線維筋痛の治療に使用される。
リゾリン脂質受容体のシグナル伝達は癌の病因にて一の役割を果たす。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２および／またはＬＰＡ３は、いくつかの型の癌の発症にて一の役割を果たす。
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性の増加により腫瘍形成の一因となる。ＬＰＡは卵巣癌の発症または進行と関連付けられる。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水中に有意な濃度（２−８０μＭ）で存在する。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、卵巣癌細胞にて過剰に発現される。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、頭頚部癌、大腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、グリア芽腫、および他の癌の発症または進行と関連付けられる
ＬＰＡ受容体は膵臓癌細胞系の遊走および該細胞系による侵襲の両方を媒介する：Ｋｉ１６４２５およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡ はＬＰＡおよび膵臓癌患者から由来の腹膜水（腹水）に応答してインビトロ遊走を効果的に遮断し；加えて、Ｋｉ１６４２５は腹膜転移性膵臓癌細胞系のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性侵襲活性を遮断した（Yamadaら、J. Biol. Chem.、279：6595-6605, 2004）。
結腸直腸癌細胞系はＬＰＡ１のｍＲＮＡを有意に発現させ、血管形成因子の細胞遊走および生成によりＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は甲状腺癌の病理発生にて一の役割を有する。ＬＰＡ３は元々は前立腺癌細胞よりクローンされ、前立腺癌細胞の自己分泌増殖を誘発するＬＰＡの能力と調和した。
ＬＰＡは多種の癌における癌の進行にて促進的役割を有する。ＬＰＡは前立腺癌の細胞系より産生され、その増殖を誘発する。ＬＰＡはヒト大腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、およびＬＰＡ１のシグナル伝達を介して血管形成因子の分泌を誘発する。他のヒト 大腸癌細胞系（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）にて、ＬＰＡは血管形成因子の細胞増殖および分泌を強化する。他の大腸癌の細胞系にて、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化は細胞の増殖をもたらす。ＬＰＡ１は骨転移と関連付けられる（Boucharabaら、Proc. Ｎatl. Acad. Sci. USA、103：9643-9648, 2006）。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は癌の治療に使用される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は悪性および良性増殖性疾患の治療に使用される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、腫瘍細胞の増殖、上皮性悪性腫瘍、胸膜中皮腫または腹膜中皮腫の侵襲および転移、癌疼痛、骨転移を予防または軽減するのに用いられる。一の態様は、哺乳動物の癌を治療する方法であって、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）および第二治療剤を該哺乳動物に投与し、該第二治療剤が抗癌剤であるところの方法である。ある実施態様において、放射線療法もまた使用される。
癌の型は、限定されないが、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌）の腫瘍など）または血液学的腫瘍（白血病など）を包含し、転移した、またはしていない、該疾患のいずれの段階をも包含する。
癌の付加的な非限定的な例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性繊維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、肺芽腫、子宮体癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、網膜芽細胞腫、胆汁膀胱癌、胃（胃）癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸間質性細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞 白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、島細胞腫（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性 骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫，ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性繊維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
一の態様にて、ＬＰＡは呼吸器疾患の病理発生の一因である。ＬＰＡの前炎症作用は、マスト細胞の脱顆粒化、平滑筋細胞の収縮およびサイトカインの樹状細胞からの放出を包含する。ＬＰＡはＩＬ−８のヒト気管支上皮細胞からの分泌を誘発する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群の患者からのＢＡＬ液中に高濃度で見いだされ、ＩＬ−８が喘息の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることがわかった。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はすべてＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが明らかにされた。
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏性、掻痒−スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。一の態様にて、ＬＰＡの作用はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３を介して媒介される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療にて使用される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳類におけ呼吸器系疾患、障害または病態の治療にて使用される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳類における喘息の治療にて使用される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳類における慢性喘息の治療にて使用される。
本願明細書にて使用される「呼吸器系疾患」なる語は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜筋および肋間筋）および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、イソカプニック（isocapnic）過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、および低酸素症を包含する。
一の態様において、本発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の使用であって、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を少なくとも１回は該法乳類に投与することを特徴とする使用が提供される。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症を包含する。
神経系はＬＰＡ１を発現するための主要座である。一の態様において、哺乳動物における神経系障害の治療または予防にて使用されるための化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）が提供される。本願明細書にて使用される「神経系障害」なる語は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、悩浮腫、悩虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄傷害、悩浮腫、および頭部傷害を含む。
血管形成、既存の脈管構造からの新たな毛細血管網の形成は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血性傷害後の心筋血管形成に関連付けられる。ペプチド成長因子およびリゾリン脂質は、血管性内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺性血管性平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の協調的な増殖、遊走、接着、分化および組立てを制御する。一の態様にて、血管形成を媒介するプロセスの脱制御は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症をもたらす。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、哺乳動物における、限定されるものではないが、不整脈（心房または心室あるいはその両方）、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患；悩、心臓、腎臓または他の器官または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、外科性または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に付随する血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される機能不全を含む、循環器疾患を治療または予防するのに使用される。
一の態様において、本発明にて、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療する方法であって、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、本願明細書に開示のＬＰＡアンタゴニストはレイノー現象の治療に使用される。レイノー現象は、レイノー疾患（現象は突発的である）とレイノー症候群の両方からなり、ここで該現象は他の数種の教唆因子により惹起される。
一の態様において、本発明にて、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックの後の心臓再灌流傷害を軽減する方法であって、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
一の態様において、本発明にて、哺乳動物における血管の収縮を軽減する方法であって、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
一の態様において、本発明にて、哺乳動物の血圧の上昇を低下または予防する方法であって、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。
ＬＰＡは種々の炎症／免疫疾患と関連付けられる。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物における炎症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳動物の炎症／免疫障害の治療または予防にて有用であることが分かる。
炎症／免疫障害の例として、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植片（器官、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織）拒絶反応、対宿主移植片疾患、エリトマトーゼス、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆嚢肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
一の態様によれば、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を哺乳動物に投与することで、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状の進行を治療、予防、反転、停止または遅らせ、進行が一旦臨床的に明らかになると、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に付随するか、または関連する徴候を治療する方法が提供される。ある実施態様において、対象は投与の際に既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているか、またはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を発症する危険がある。
ある態様は、哺乳動物に有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ−細胞の補充を予防または治療する方法である。
ある態様にて、哺乳動物に有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を少なくとも１回投与することを特徴とする、例えば間質性膀胱炎を含む、膀胱炎の治療方法である。
一の態様によれば、本発明に記載の方法は、対象に治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を投与することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているかどうかを診断または決定し、該患者が治療に応答しているかどうかを決定することを含む。
一の態様にて、本発明は、少なくとも１種のＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）のアンタゴニストである、化合物１、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物を提供し、以下に限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、強皮症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症症状を含む、一または複数のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患を患っている患者を治療するのに使用される。ある実施態様にて、ＬＰＡ依存性症状または疾患は、絶対的にまたは相対的に過度のＬＰＡが存在、および／または観察される、症状または疾患を包含する。
上記したいずれかの態様にて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状は、以下に限定されないが、器官線維症、組織線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺のまたは肺線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、循環器疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中および癌を包含する。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術により惹起される角膜感度減少、角膜変性により惹起される角膜感度減少、およびそれにより惹起されるドライアイ症状を改善するのに使用される。
一の態様では、本発明にて、哺乳動物における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル結膜炎および乳頭状結膜炎の治療または予防での使用が提示される。
一の態様では、本発明にて、哺乳動物における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）のドライアイのシューグレン病または炎症疾患の治療または予防での使用が提示される。
一の態様において、ＬＰＡおよびーＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は骨関節炎の病理発生に関与している。一の態様では、本発明にて、哺乳動物における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の骨関節炎の治療または予防での使用が提示される。
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病理発生に寄与する。一の態様では、本発明にて、哺乳動物における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の関節リウマチの治療または予防での使用が提示される。
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する。一の態様では、本発明にて、哺乳動物における化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の脂肪組織形成の促進での使用が提示される。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物におけるレイノー現象を治療するのに使用される。レイノー現象はレイノー疾患（ここで、現象は突発性である）およびレイノー症候群の両方を含み、ここでレイノー現象はいくつかの教唆因子により惹起される。
本願明細書にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩を用いる、組成物、医薬組成物、治療方法、配合方法、生成方法、製造方法、治療方法、薬物動態的方法を記載する。
化合物１およびその医薬的に許容される塩
「化合物１」または「１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸」、「（Ｒ）−１−フェニルエチル−５−（４−ビフェニル−４−シクロプロパンカルボン酸）−３−メチルイソキサゾール−４−イルカルバメート」または他の類似する名称は、次の構造を有する化合物をいう：
一の実施態様にて、化合物１はＳ−異性体が実質的にない。
エナンチオマーに関して「実質的にない」とは、対照となるエナンチオマーが存在しない、または対照となるエナンチオマーが５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満で存在することを意味する。
「化合物２」または「１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩」または「１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸ナトリウム」または「（Ｒ）−１−フェニルエチル−５−（４−ビフェニル−４−シクロプロパンカルボン酸）−３−メチルイソキサゾール−４−イルカルバミン酸ナトリウム」または他の類似する名称は、次の構造を有する化合物をいう：
一の実施態様にて、化合物２はＳ−異性体が実質的にない。
多種の医薬的に許容される塩は化合物１より形成され：
−化合物１のカルボン酸の酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置き換えられている、あるいはアンモニウムカチオン（ＮＨ４ +）により置き換えられている場合に形成される塩；
−化合物１と、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのアルキルアミンを包含する医薬的に許容される有機塩基との反応により形成される塩、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩
を包含する。
一の実施態様にて、化合物１はアミノ酸と反応して塩を形成する。
他の実施態様にて、化合物１はコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン、リジン、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等と反応して塩を形成する。
化合物１に関連して「医薬的に許容される塩」なる語は、該塩が投与される哺乳動物に有意な刺激を引き起こすことなく、該化合物の生物学的活性および特性を実質的に無効にしない、化合物１の塩をいう。一の実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、コリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩またはリジン塩である。一の実施態様にて、化合物１の医薬的に許容される塩はナトリウム塩である。
医薬的に許容される塩への言及は溶媒付加形態（溶媒和物）を包含することが理解されるはずである。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、生成物を形成または単離する工程の間に、水、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘプタンなどの医薬的に許容される溶媒で形成される。ある態様において、溶媒和物は、以下に限定されないが、クラス３溶媒（複数でも可）を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ICH）、「Impurities：Guidelines for Residual Solvents」、Q3C（R3）、（２００５年１１月）に定義される。溶媒が水の場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合にはアルコール和物が形成される。一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物は、通常、本願明細書に記載のプロセスの間に調製または形成される。加えて、化合物１またはその医薬的に許容される塩は非溶媒和の形態で存在する。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩は水和されている。ある実施態様にて、化合物２は水和されている。ある実施態様にて、化合物２は一水和物である。
さらに別の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、限定されないが、非晶質相、粉砕形態およびナノ粒子の形態を含む、種々の形態にて調製される。
非晶質化合物１
ある実施態様にて、化合物１は非晶質である。ある実施態様にて、化合物１の非晶質相は結晶化度の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。
化合物１−パターン１
ある実施態様にて、化合物１は結晶構造を有する。ある実施態様にて、化合物１は結晶パターン１を有する。化合物１の結晶パターン１は次の特性：
（ａ）４.７°の２−シータ、９.４°の２−シータ、１４.５°の２−シータ、および２１.０°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｂ）図１に図示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｃ）約１７２℃−１７６℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを示すか；
（ｄ）図２および図３に示されるＤＳＣまたは熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＤＳＣまたはＴＧＡを有するか；
（ｅ）４０℃／７５％相対湿度で１週間貯蔵した後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｆ）２５℃で次の単位格子パラメータ：
と実質的に等しい単位格子パラメータを有するか；または
（ｇ）それらの組み合わせを有する
ものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、化合物１の結晶形はＳ−異性体が実質的にない。ある実施態様にて、化合物１の結晶形は非晶質の化合物１が実質的にない。
ある実施態様にて、化合物１の結晶形は、エタノール、メタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、アニソール、トルエン、ニトロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、クメン、１−４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘプタンまたはそれらの組み合わせから結晶化される。
ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン１は、（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも１つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン１は、（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも２つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン１は、（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも３つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン１は、（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも４つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン１は、（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも５つの特性を有するものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン１は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を有するものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶性化合物１は４.７°の２−シータ、９.４°の２−シータ、１４.５°の２−シータ、および２１.０°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物１は図１に図示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物１は約１７２℃−１７６℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物１は図２および図３に示されるＤＳＣまたは熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＤＳＣまたはＴＧＡを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物１は４０℃／７５％相対湿度で１週間貯蔵した後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一の実施態様において、化合物１の結晶パターン１は、２５℃の温度で次の単位格子パラメータ：
とほぼ等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
さらなる実施態様において、化合物１の結晶パターン１は、表２に列挙される部分原子座標により特徴付けられる。
化合物１−パターン２
ある実施態様にて、化合物１は結晶構造を有する。ある実施態様にて、化合物１は結晶パターン２を有する。化合物１の結晶パターン２は次の特性：
（ａ）図１２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有するか；
（ｂ）６.３°の２−シータ、１２.８°の２−シータ、１６.４°の２−シータ、１７.０°の２−シータ、および１９.７°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｃ）２５℃の温度で以下：
の単位格子パラメータとほぼ等しいパラメータを有するか；または
（ｄ）それらの組み合わせを有する
ものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン２は（ａ）〜（ｃ）より選択される少なくとも１つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン２は（ａ）〜（ｃ）より選択される少なくとも２つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン２は特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有するものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１はＳ−異性体が実質的にない。ある実施態様にて、結晶形の化合物１は非晶質の化合物１が実質的にない。ある実施態様にて、結晶形の化合物１は図１２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。ある実施態様にて、結晶形の化合物１は、６.３°の２−シータ、１２.８°の２−シータ、１６.４°の２−シータ、１７.０°の２−シータ、および１９.７°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一の実施態様において、化合物１の結晶パターン２は、２５℃の温度で次の：
で示される単位格子パラメータとほぼ等しいパラメータにより特徴付けられる。
さらなる実施態様において、化合物１の結晶パターン２は、表４に列挙されるのと実質的に同じ部分原子座標により特徴付けられる。
化合物１−パターン３
ある実施態様にて、化合物１は結晶構造を有する。ある実施態様にて、化合物１は結晶パターン３を有する。化合物１の結晶パターン３は次の特性：
（ａ）図１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有するか；
（ｂ）５.５°の２−シータ、５.９°の２−シータ、１２.６°の２−シータ、および１６.７°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｃ）２５℃の温度で次の：
で示される単位格子パラメータとほぼ等しいパラメータを有するか；または
（ｄ）それらの組み合わせを有する
ものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン３は、（ａ）〜（ｃ）より選択される少なくとも１つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン３は（ａ）〜（ｃ）より選択される少なくとも２つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、化合物１の結晶パターン３は、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有するものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶形の化合物１はＳ−異性体が実質的にない。ある実施態様にて、結晶形の化合物１は非晶質の化合物１が実質的にない。ある実施態様にて、結晶形の化合物１は図１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。ある実施態様にて、結晶形の化合物１は、５.５°の２−シータ、５.９°の２−シータ、１２.６°の２−シータ、１６.７°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一の実施態様において、化合物１の結晶パターン３は、２５℃の温度で次の：
で示される単位格子パラメータとほぼ等しいパラメータにより特徴付けられる。
さらなる実施態様において、化合物１の結晶パターン３は、表６に列挙されるのと実質的に同じ部分原子座標により特徴付けられる。
非晶質化合物２
ある実施態様にて、化合物２は非晶質である。ある実施態様にて、化合物２の非晶質相は結晶化度の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。ある実施態様にて、化合物２は非晶質であり、図１０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを有する。ある実施態様にて、化合物２は非晶質であり、図１１に示される
ＤＳＣと実質的に類似するＤＳＣを有する。
化合物２−パターン１
ある実施態様にて、化合物２は結晶構造を有する。ある実施態様にて、化合物２は結晶性であり、水和されている。ある実施態様にて、化合物２は結晶パターン１である。
ある実施態様にて、化合物２（パターン１）の水和された結晶形が記載されており、ここで化合物２の水和された結晶形は：
（ａ）１３.２°の２−シータ、１７.２°の２−シータ、１９.３°の２−シータ、２２.４°の２−シータ、および２５.６°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
（ｂ）図４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを有するか；
（ｃ）図５および図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）またはＤＳＣと実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣを有するか；
（ｄ）図７に示される赤外線スペクトルと実質的に同様のスペクトルを有するか；
（ｅ）メチルエチルケトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）／ｔｅｒｔ−ブチルメチル、またはエタノール／ヘプタンから得られるか；
（ｆ）２５℃で次の単位格子パラメータと実質的に等しいパラメータを有するか：
あるいは
（ｇ）それらの組み合わせ
を有する。
ある実施態様にて、水和された結晶形の化合物２（パターン１）は（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも１つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、水和された結晶形の化合物２（パターン１）は（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも２つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、水和された結晶形の化合物２（パターン１）は（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも３つの特性を有するものとして特徴付けられる。ある実施態様にて、水和された結晶形の化合物２（パターン１）は（ａ）〜（ｆ）より選択される少なくとも３つの特性を有するものとして特徴付けられる。
ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）は、１３.２°の２−シータ、１７.２°の２−シータ、１９.３°の２−シータ、２２.４°の２−シータ、および２５.６°の２−シータで特徴的ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）は図４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）は図５および図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）またはＤＳＣと実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣを有する。ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）は図５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＴＧＡを有する。ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）は図６に示されるＤＳＣと実質的に同様のＤＳＣを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）は図７に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。
ある実施態様にて、結晶性化合物２（パターン１）が、メチルエチルケトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）／ｔｅｒｔ−ブチルメチルまたはエタノール／ヘプタンより得られた。
ある実施態様にて、化合物２の結晶パターン１が：
（ｉ）メチルエチルケトン；
（ｉｉ）メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水；
（ｉｉｉ）メチルエチルケトンおよび水；
（ｉｖ）アセトニトリル；
（ｖ）１，４−ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
（ｖｉ）メチルエチルケトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル；または
（ｖｉｉ）エタノールおよびヘプタン
から得られる。
一の実施態様において、化合物２の結晶パターン１は、２５℃の温度で次の単位格子パラメータとほぼ等しいパラメータにより特徴付けられる：
さらなる実施態様にて、化合物２の結晶パターン１は表８に列挙されるのと実質的に同じ部分原子座標により特徴付けられる。
化合物２−パターン２
ある実施態様にて、化合物２は結晶構造を有する。ある実施態様にて、化合物２は結晶パターン２を有する。ある実施態様にて、化合物２は結晶性であり、図８に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物２−パターン３
ある実施態様にて、化合物２は結晶構造を有する。ある実施態様にて、化合物２は結晶パターン３を有する。ある実施態様にて、化合物２は結晶性であり、図９に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
化合物１のプロドラッグ
ある実施態様にて、化合物１はプロドラッグとして調製される。
化合物１の「プロドラッグ」は、インビボにて化合物１に変換される化合物をいう。プロドラッグは、ある状況では、親薬物よりも投与が容易でありうるため、有用である場合が多い。例えば、親薬物が経口投与で生物学的利用能がなくても、プロドラッグが利用能を有してもよい。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中の溶解度が改善され得る。ある実施態様にて、プロドラッグは水溶性が移動の弊害である細胞膜の通過を容易にするが、一旦、水溶性が有益である細胞内に入れば、その活性な存在であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。限定するものではないが、プロドラッグの一例が化合物１のエステル（「プロドラッグ」）である。さらなる一例としてのプロドラッグは、ペプチドが代謝されて活性な部分を示す、酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
プロドラッグは、一般に、対象に投与され、その後で吸収された後に、代謝経路による変換などのある種のプロセスを介して、一の活性な、またはより活性な種類に変換される、薬物先駆体である。あるプロドラッグは、活性を小さくし、および／または薬物に水溶性または他の特性を付与する化学基をそのプロドラッグにて有する。その化学基が、一旦、プロドラッグから切断され、および／または修飾されると、活性な薬物が生成される。プロドラッグは、ある状況にて、親薬物より投与が容易であるため、有用であることが多い。ある実施態様にて、化合物１のプロドラッグは、経口投与される場合に、化合物１の生物学的利用能を増大させる。ある実施態様にて、化合物１のプロドラッグは化合物１に比べて医薬組成物中の溶解度を改善する。
ある実施態様にて、化合物１のプロドラッグは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、sec−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの、化合物１のアルキルエステルである。
化合物１のプロドラッグの例として、限定されないが、
が挙げられる。
化合物の代謝物
化合物１を、ラット、イヌ、サルおよびヒト肝ミクロソーム；ラット、イヌおよびヒト肝細胞と一緒にインキュベートする間に形成された化合物１の代謝物；ならびにインビボにて生成され、ラット胆液およびイヌ血漿より単離された代謝物を調査した。化合物１の以下の代謝物が観察された：
ある実施態様にて、化合物１上の部位は種々の代謝反応に対して反応性に富む。したがって、適当な置換基を化合物１に組み入れると、この代謝経路は減少するか、最小となるか、または除外されるであろう。特定の実施態様において、芳香族環の代謝反応に対する感受性を減少または除外する適切な置換基は、単なる例示として、ハロゲン、重水素またはアルキル基（例、メチル、エチル）である。
ある実施態様にて、化合物１は（例えば、放射性同位元素で）標識されるか、または限定されるものではないが、発色団または蛍光性成分、生物発光性標識または化学発光性標識の使用を含む、別の手段により標識される。ある実施態様にて、化合物１は同位体標識されており、それは、一または複数の原子が、通常、天然で認められる原子数または質量数と異なる原子数または質量数の原子と置き換えられていることを除けば、化合物１と同じである。ある実施態様にて、一または複数の水素原子は二重水素で置き換えられている。ある実施態様にて、化合物１上の代謝部位が二重水素化されている。ある実施態様にて、重水素での置換はある種の治療上の利点を付与し、例えば、インビボにおける半減期の増加または必要用量の減少などのより大きな代謝安定性をもたらす。
一の態様において、次の構造式：
［式中、Ｒは、各々独立して、水素または二重水素より選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が記載される。
ある実施態様にて、the 医薬的に許容される塩 of the 化合物 is a ナトリウム塩.
化合物１およびその医薬的に許容される塩の合成
化合物１およびその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は本願明細書に記載されるように合成される。加えて、本願明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は変化しうる。
合成に使用される出発物質は、合成されるか、または限定されないが、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific等などの商業的な供給源より入手されるかのいずれかである。化合物を調製する一般的方法は、本願明細書にて開示される構造にて認められる種々の部分を導入するための適当な試薬および条件を用いることにより修飾され得る。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、ナトリウム塩）の調製は、スキーム１に示される工程で始まる。
一の態様において、化合物１の合成はアルキルアセトニトリルとメチルアミンとを反応させて構造式ＩＩの化合物を得ることで始まる。構造式ＩＩの化合物を塩化４−置換−ベンゾイル（構造式ＩＩＩ）と反応させて構造式ＩＶの化合物を得る。Ｘはハライド、トリフラートまたはスズキカップリング反応にて用いるためのいずれか適当な他の脱離基である。ある実施態様にて、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）および−ＯＳＯ２ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｘはハライドである。ある実施態様にて、Ｘは−Ｂｒである。Ｒ１はアルキルまたはベンジルである。ある実施態様にて、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。予想される他のアルキルアセトアセテートは、エチルアセトアセテート、イソプロピルアセトアセテート、ベンジルアセトアセテートを包含する。構造式ＩＶの化合物とヒドロキシルアミンおよび酢酸との反応は、構造式Ｖのイソキサゾールを付与する。構造式Ｖのイソキサゾールはスキーム２に示されるように利用される。
構造式Ｖのイソキサゾールのエステル基を加水分解して構造式ＶＩのカルボン酸を得る。加水分解はまた、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用いて達成され得る。加水分解のための適当な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせを包含する。構造式ＶＩのカルボン酸を（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコールの存在下でクルチウス転位に付し、構造式ＶＩＩのカルバメート化合物を得る。
ある実施態様にて、構造式ＶＩＩの化合物と構造式ＶＩＩＩの化合物の間でスズキ反応を用い、構造式Ｘの化合物を得る。ある実施態様にて、Ｒ１はアルキルである。ある実施態様にて、Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルである。ある実施態様にて、Ｘは
である。ある実施態様にて、Ｘは
である。ある実施態様にて、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）および−ＯＳＯ２ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｘはハライドである。ある実施態様にて、Ｘは−Ｂｒである。ある実施態様にて、スズキ反応はパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の使用を包含する。ある実施態様にて、パラジウム触媒は含ホスフィンパラジウム触媒である。ある実施態様にて、パラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。ある実施態様にて、スズキ反応に適する塩基は無機塩基である。ある実施態様にて、スズキ反応に適する塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｎａ３ＰＯ４またはＫ３ＰＯ４である。他の金属を媒介するカップリング反応が構造式Ｘの化合物の調製について知られている。
ビアリールを形成するための他の金属を媒介するカップリング反応は、スズキ反応に限定されるものではないが、スティルクロスカップリング、、ネギシカップリング、クマダカップリング、ウルマン反応、ヒヤマカップリング、およびその種々の変形（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions、Armin de Meijere（Editor）、Franqois Diederich（Editor）、John Wiley & Sons；2nd edition、2004；Ozdemirら、Tetrahedron、2005、61、9791-9798；Ackermannら、Org. Lett.、2006、8、3457-3460； Blakeyら、J. Am. Chem. Soc.、2003、125、6046-6047；Ｄaiら、Org. Lett.、2004、6、221-224；Yoshikaiら、J. Am. Chem. Soc.、2005、127、17978-17979；Tangら、J. Org. Chem.、2006、71、2167-2169；Murataら、Synthesis、2001、2231-2233）を包含する。
ある実施態様にて、構造式ＶＩＩＩの化合物はスキーム４に記載されるように調製される。
ある実施態様にて、構造式ＸＩの化合物をは１，２−ジブロモエタンなどのジハロアルキル化合物と反応させてシクロアルキル基を形成させる。シアノ基を酸に加水分解し、該酸からエステルを形成させて構造式ＸＩＩの環状化合物を得る。ある実施態様にて、構造式ＸＩＩの化合物をボリル化剤（borylating agent）と遷移金属媒介性反応条件を用いて反応させ、構造式ＶＩＩのボロネート化合物を形成させる。ある実施態様にて、Ｒ１はエチルである。ある実施態様にて、Ｘはハライドである。ある実施態様にて、Ｘは−Ｂｒである。
ある実施態様にて、構造式ＶＩＩの化合物をボリル化剤と遷移金属媒介性反応条件を用いて反応させ、構造式ＩＸのボロネート化合物を形成させる。ある実施態様にて、ＩＸを形成するボリル化反応は、酢酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒の使用を包含する。ある実施態様にて、ボリル化試薬は、ピナコボラン、カテコボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレン グリコラト）ジボロン、およびビス（カテコラト）ジボロンより選択される。ある実施態様にて、ボリル化試薬はビス（ピナコラト）ジボロンである。ある実施態様にて、ボリル化反応は加熱して行われる。構造式ＩＸのボロネート化合物を、構造式ＸＩＩの化合物と、パラジウム媒介性カップリング条件（スズキ反応条件）下で反応させ、構造式Ｘの化合物を形成させた。
ある実施態様にて、化合物１はスキーム６に記載されるように調製される。
ある実施態様にて、スキーム６に示されるように、構造式ＸＩＶのビフェニル化合物から多環式の化合物１が合成される。構造式ＸＩＶのビフェニル化合物を、１，２−ジブロモエタンなどのジハロアルキルと反応させてシクロアルキル基を形成する。シアノ基を酸に加水分解し、該酸からエステルを形成させ、構造式ＸＶの三環式化合物を得る。ある実施態様にて、Ｒ１はエチルである。ある実施態様にて、Ｒ１はイソプロピルである。次に、構造式ＸＶの三環式化合物を適当なルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させ、つづいてアセチル基をカルボン酸に変換し、該カルボン酸を塩化チオニルと反応させて構造式ＸＶＩの酸塩化物を得る。ついで、スキーム６に記載されるように、構造式ＸＶＩの酸塩化物を用いて構造式ＸＶＩＩのイソキサゾールを調製する。ある実施態様にて、Ｒ２はアルキル基である。ある実施態様にて、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２は加水分解条件下で構造式ＸＶＩＩのイソキサゾールより除去される。ある実施態様にて、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ２は水素化条件（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）下で構造式ＸＶＩＩのイソキサゾールより除去される。構造式ＸＶＩＩＩのカルボン酸を（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコールの存在下でクルチウス転位に付し、構造式Ｘのカルバメート化合物を得る。
化合物Ｘを合成する付加的な別の経路をスキーム７に示す。
ビフェニル化合物ＸＸにあるＸ基のボロン酸またはボロン酸エステルへの変換は、化合物Ｘをもたらすスズキ反応での化合物ＸＸＩに対するカップリングパートナーを生成する。
化合物Ｘにあるエステル基を加水分解して化合物１および化合物２とする方法がスキーム８に記載されている。
スキーム８
構造式Ｘのアルキルエステルを適当な溶媒中で適当な塩基を用いて加水分解し、ｐＨ調節した後に化合物１を得る。加水分解に適する塩基は、限定されないが、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムを包含する。加水分解に適する溶媒は、限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせを包含する。次に、化合物１をテトラヒドロフラン、メタノールおよび水中で水酸化ナトリウムを用いて処理し、化合物２を得る。
ある実施態様にて、化合物２は一工程の加水分解および塩形成反応を行うことにより化合物Ｘより調製される。ある実施態様にて、一工程の加水分解および塩形成反応は化合物Ｘを適当な溶媒中で水酸化ナトリウムで処理することを含む。。
ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にて水酸化カリウムで処理し、化合物１・カリウム塩を形成する。ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にて水酸化リチウムで処理し、化合物１・リチウム塩を形成する。ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にて水酸化カルシウムで処理し、化合物１・カルシウム塩を形成する。
ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にてジシクロヘキシルアミンで処理し、対応する塩を形成する。ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にてＮ−メチル−Ｄ−グルカミンで処理し、対応する塩を形成する。ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にてコリンで処理し、対応する塩を形成する。ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にてトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンで処理し、対応する塩を形成する。
ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にてアルギニンで処理し、対応する塩を形成する。ある実施態様にて、化合物１を溶媒中にてリジンで処理し、対応する塩を形成する。
ある実施態様にて、上記した合成法は遷移金属触媒を利用するため、生成物中のパラジウムの量を少なくするのに、精製工程が行われる。生成物中のパラジウムの量を軽減するための精製工程は、活性な医薬成分がパラジウム仕様ガイドライン（「Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts」 European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use、London、January 2007、Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.）と合致するように行われる。ある実施態様にて、生成物中のパラジウムの量を軽減するための精製工程は、限定されないが、固形トリメルカプトトリアジン（ＴＭＴ）、ポリスチレン結合性ＴＭＴ、メルカプト多孔性ポリスチレン結合性ＴＭＴ、ポリスチレン結合性エチレンジアミン、活性炭、ガラスビーズスポンジ、スモペックス（登録商標）、二酸化ケイ素、シリカ結合性スカベンジャー、チオール誘導性シリカゲル、Ｎ−アセチルシステイン、ｎ−Ｂｕ３Ｐ、結晶化工程、抽出工程、１−システイン、ｎ−Ｂｕ３Ｐ／乳酸（Garrettら、Adv. Synth. Catal. 2004、346、889-900）での処理を包含する。 ある実施態様にて、活性炭は、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ−Ｇ、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ−ＷＪを包含するが、これらに限定されない。一の態様において、シリカ結合性スカベンジャーは、限定されないが、
を包含し；ここで、
はシリカゲルを意味する。ある実施態様にて、パラジウムの量を減らす精製工程は、活性炭、シリカゲル、誘導化シリカゲル（例えば、チオール誘導化シリカゲル）の使用またはそれらの組み合わせを包含する。
上記したスキームは（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコールを用いる合成を説明するが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコールまたは（Ｒ／Ｓ）−１−フェニルエチルアルコールを（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコールの代わりに用いて、同じ合成操作を実施することができる。ある実施態様にて、（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコールは光学的に純粋である。ある実施態様にて、（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコールはエナンチオマー過剰率が少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。
ある態様において、化合物１は実施例に記載されるように調製される。ある態様において、化合物２は実施例に記載されるように調製される。
適当な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能である治療剤は次の規制ガイドラインに従って調製される必要がある。かかる政府規制ガイドラインは医薬品製造規範（Good Manufacturing Practice（GMP））と称される。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終製品中に残存する溶媒量などの、活性な治療剤の許容できる汚染レベルを要約する。好ましい溶媒はＧＭＰ機関での使用に適し、工業的な安全性の懸案事項と一致する溶媒である。溶媒のカテゴリーは、例えば、the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ICH）、「Impurities：Guidelines for Ｒesidual solvents」、Q3C（R3）（２００５年１１月）に規定される。
溶媒は３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は毒性であり、回避されるべきである。クラス２溶媒は治療剤を製造する間の使用に限定されるべき溶媒である。クラス３溶媒は毒性の可能性が低く、ヒトの健康を害する危険性が低い溶媒である。クラス３溶媒についてのデータは、該溶媒が緊急または短期の研究にて毒性が低く、遺伝毒性研究にて否定的であることを示す。
回避すべきである、クラス１溶媒は、ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエテン；および１，１，１−トリクロロエタンを包含する。
クラス２溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンである。
毒性が低いクラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル エーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルおよびテトラヒドロフランを包含する。
活性医薬成分（ＡＰＩ）中の残りの溶媒はＡＰＩの製品から由来する。あるケースでは、溶媒は実際の製造技法によって完全には除去されない。ＡＰＩの合成用溶媒の適切な選択が収率を上げるか、または結晶形、純度および溶解度などの特性を決定しうる。したがって、溶媒は合成プロセスにおける重大なパラメータである。
ある実施態様にて、化合物１の塩を含む組成物は有機溶媒を含む。ある実施態様にて、化合物１の塩を含む組成物は残量の有機溶媒を含む。ある実施態様にて、化合物１の塩を含む組成物は残量のクラス３溶媒を含む。ある実施態様にて、有機溶媒はクラス３溶媒である。ある実施態様にて、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される。ある実施態様にて、クラス３溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択される。
ある実施態様にて、化合物１の塩を含む組成物は、検出可能な量の有機溶媒を含む。ある実施態様にて、化合物１の塩はナトリウム塩（すなわち、化合物２）である。ある実施態様にて、有機溶媒はクラス３溶媒である。
ある態様において、化合物１の塩はナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、コリン塩、プロトン化したジシクロヘキシルアミン塩、プロトン化したＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、プロトン化したトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩、またはリジン塩である。ある態様において、化合物１の塩はナトリウム塩である。
他の実施態様にて、化合物２を含む組成物であって、約１％未満の検出可能な量の溶媒を含み、ここで溶媒がアセトン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ヘプタンおよび２−プロパノールより選択される。さらなる実施態様において、化合物２を含み、約５０００ｐｐｍ未満の検出可能な量の溶媒を含む。さらなる実施態様において、化合物２を含み、約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満の検出可能な量の溶媒を含む。
特定の用語
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含め、本願にて使用される以下の用語は、以下の定義を有する。本願明細書および特許請求の範囲に使用される場合に、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、単数でないと明示されない限り、複数の指示対象を包含することに留意する必要がある。特記しない限り、当該分野の範囲内にある、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、蛋白化学、有機合成、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。本願にて、「または」の使用は、特記しない限り、「および／または」を意味する。さらには、「including」なる語、ならびに「include」、「includes」および「included」などの他の形態の使用は限定的ではない。
本願明細書にて使用される「医薬的に許容される賦形剤」なる語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を哺乳動物への投与に適する形態に加工処理することを可能とする、担体、希釈剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤等などの物質をいう。一の態様において、哺乳動物はヒトである。医薬的に許容される賦形剤は、化合物（ＡＰＩ）の望ましい生物学的活性または望ましい特性を実質的に無効にせず、相対的に非毒性である、すなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含有される組成物のいずれかの成分と有害な様式で相互作用することなく個体に投与される物質をいう。
「活性医薬成分」またはＡＰＩは、望ましい生物学的活性または望ましい特性を有する化合物をいう。ある実施態様にて、ＡＰＩは化合物１である。ある実施態様にて、ＡＰＩは化合物２である。本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の純度で提供される。特定の実施態様にて、本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、化合物２を８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の純度で提供される。
本願明細書にて使用される「医薬的組み合わせ」なる語は、一より多くの活性成分を混合または合わせて得られる生成物を意味し、活性成分の固定および固定されない両方の組み合わせを包含する。「固定された組み合わせ」なる語は、活性成分、例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と、共同薬剤とが、単一の存在または投与の形態にて同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と、共同薬剤とが、別々の存在として、同時に、並行して、またはその間の時間を特に制限することなく連続的に患者に投与され、かかる投与が２つの化合物の効果的なレベルを患者の体内に提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。
「医薬組成物」なる語は、化合物１またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、賦形剤等などの他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物は化合物の哺乳動物への投与を容易にする。
本発明にて使用される作用剤の組み合わせの投与は、単回組成物または併用療法にて記載の作用剤の投与を包含し、ここで一または複数の薬剤は少なくとも１つの別の作用剤とは別に投与される。
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は分岐鎖、直鎖または環状鎖である。アルキル基は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」と規定されてもよい。一の態様において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等から選択される。
「検出可能な量」は、標準的な分析方法（例、イオンクロマトグラフィー、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、元素分析、ＩＲ分光法、誘導結合プラズマ原子発光分光法、USP<231>Method II等）（ＩＣＨガイダンス、Q2A Text on Validation of Analytical Procedures（March 1995）およびQ2B Validation of Analytical Procedures：Methodology（November 1996））を用いて測定できる量をいう。
「許容される」なる語は、本願明細書にて使用される、製剤、組成物または成分との関連で、治療される対象の総合的な健康に対して持続的な有害作用がないことを意味する。
本願明細書にて使用される「有効量」または「治療的に有効な量」なる語は、治療される疾患または症状の一または複数の徴候をある程度まで緩和するであろう、投与される作用剤の十分な量をいう。結果として、疾患の徴候、症状または原因が軽減および／または緩和され、あるいは生体系にて他の望ましい改変がもたらされうる。例えば、治療に用いるための「有効量」は、疾患の徴候にて臨床的に有意な軽減を得るのに必要とされる、ここに開示の化合物を含む組成物の量である。「治療的に有効な量」なる語は、例えば、予防的に有効な量を包含する。有効量は個々の患者および疾患レベルに基づいて選択されるであろう。「有効量」または「治療的に有効な量」は、薬物の代謝作用の変化、対象の年齢、体重、健康状態、治療される症状、治療される症状の重度および処方医師の判断に起因して対象毎に変動する。一の実施態様において、個々の場合で適切な「有効」量は、用量増加実験などの方法を用いて決定されてもよい。
本願明細書にて使用される「共投与」等なる語は、選択された治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、作用剤が同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは異なる時間に投与される治療計画を包含することを意図とする。
本願明細書にて使用される「強化する」または「強化している」なる語は、所望の作用の効能または持続期間を増大または拡張することを意味する。かくして治療剤の作用を強化することとの関連で、「強化している」なる語は、他の治療剤の一のシステムに対する作用を、効能または持続期間のいずれかで、増大または拡張する能力をいう。本願明細書にて使用される「強化に有効な量」は、別の治療剤の所望のシステムにおける作用を強化するのに適切な量をいう。
「キット」および「製品」は同義語として用いられる。
本願明細書に開示の化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の誘導体である。「活性代謝物」なる語は、化合物が代謝された（生体内変換された）場合に形成される、その化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本願明細書にて使用される「代謝性」なる語は、特定の物質を一の生物にて変化させる、プロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含む）の総称をいう。このように、酵素は一の化合物への特異的な構造変化をもたらす可能性がある。例えば、チトクロムＰ４５０は種々の酸化還元反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）は活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移動（例えば、抱合反応）を触媒する。ある実施態様にて、本願明細書に開示の化合物はタウリン代謝物を提供する代謝物である。代謝作用についてのさらなる情報はThe Pharmacological Basis of Therapeutics、9th Edition、McGraw-Hill (1996) にて利用可能である。一の実施態様にて、本願明細書に開示の化合物の代謝物は、該化合物を宿主に投与し、該宿主から由来の組織試料を分析するか、または該化合物をインビトロにて肝細胞と一緒にインキュベートし、得られた化合物を分析することにより同定される。
本願明細書にて使用される「調整する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含め、標的の活性を直接または間接的に改変するように相互作用させることを意味する。
本願明細書にて使用される「修飾因子」なる語は、標的と直接または間接的に相互作用する分子をいう。相互作用は、限定されないが、アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用を包含する。
本願明細書にて使用される「アゴニスト」なる語は、特定の受容体と結合し、細胞にて応答を作動させる、化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモン修飾因子などの分子をいう。アゴニストは、同じ受容体と結合する内因性リガンド（プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質など）の作用を模倣する。
本願明細書にて使用される「アンタゴニスト」なる語は、もう一つ別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減、阻害または防止する化合物などの分子をいう。
本願明細書にて使用される「ＬＰＡ依存性」なる語は、ＬＰＡが不在では、起こらないであろう、または同程度に起こらないであろう、症状または障害をいう。
本願明細書にて使用される「ＬＰＡ介在性」なる語は、ＬＰＡが不在では起こるかもしれないが、ＬＰＡの存在下で起こりうる、症状または障害をいう。
「対象」または「患者」なる語は、哺乳動物を包含する。一の態様にて、哺乳動物はヒトである。もう一つ別の態様にて、哺乳動物は、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などのヒト以外の霊長類である。一の態様にて、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギまたはブタなどの家畜動物である。一の態様にて、哺乳動物は、ウサギ、イヌまたはネコなどの家庭用動物である。一の態様にて、哺乳動物は、ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験用動物である。
「生物学的利用能」は、投与された化合物１またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物が、研究対象にある動物またはヒトの全身循環に送達される重量の割合をいう。静脈内投与された場合の薬物の全暴露量（ＡＵＣ（０−∞））が、通常、１００％で生物学的に利用可能であるとして規定される。「経口的生物学的利用能」は、医薬組成物が静脈内注射された場合と比べて、経口投与された場合に、化合物１またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物が全身循環に吸収される程度をいう（Ｆ％）。
「血漿中濃度」とは、哺乳動物の血液の血漿成分中の化合物１の濃度をいう。化合物１の血漿中濃度は、代謝作用および／または他の治療薬との相互作用に対して可変的であるため、対象間で有意に変化しうることが理解される。一の態様において、化合物１の血漿中濃度は対象間で変動する。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、あるいは血漿中濃度時間曲線下の全面積（ＡＵＣ（０−∞））などの値も対象間で変動する。この変動のため、一の実施態様において、化合物１の「治療的に有効な量」を構成するのに必要な量は対象間で変動する。
「薬物吸収」または「吸収」は、典型的には、薬物が、薬物の投与部位からバリアを通って血管中または作用部位に移動する工程、例えば、薬物が胃腸管から門脈またはリンパ系に動くことをいう。
「血清中濃度」または「血漿中濃度」は、投与後に血流中に吸収された、血清１ｍＬ、ｄＬまたはＬ当たりの、典型的にはｍｇ、μｇまたはｎｇにて測定される治療薬の血清または結晶中濃度を記載する。血漿中濃度は、典型的には、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
「薬力学」とは、作用部位で薬物の濃度に関連して観察される生物学的応答を決定する因子をいう。
「薬物動態」とは、作用部位で薬物の適切な濃度の達成および維持を決定する因子をいう。
本願明細書にて使用される「定常状態」とは、投与される薬物の量が一の投与間隔の範囲内で排泄される薬物の量に等しく、停滞期または一定の血漿中薬物暴露をもたらす場合である。
本願明細書にて使用される「治療する」、「治療している」または「治療」なる語は、疾患または症状の少なくとも一つの徴候を緩和すること、軽減することまたは改善すること、付加的な徴候を予防すること、疾患または症状を阻害すること、例えば、疾患または症状の進行を阻むこと、疾患または症状を和らげること、疾患または症状の退行を惹起すること、疾患または症状により引き起こされる症状を緩和すること、または疾患または症状の徴候を予防的におよび／または治療的に停止させることを包含する。
医薬組成物／処方
医薬組成物は、活性な化合物を製薬的に使用される製剤に処理することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、一または複数の生理学的に許容される担体を用いる慣用的手段にて処方される。適切な方法、担体および賦形剤は、例えば、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版（Easton, Pa.: Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1995；Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.およびLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、NY, 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版（Lippincott Williams & Wilkins 1999）に記載されている方法、担体および賦形剤を包含する。
本願明細書にて使用される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤あるいはその一または複数の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち、医薬的に許容される不活性成分）との混合物をいう。
本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、くも膜下腔内、直接的心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻腔内注射）、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路を含む、複数の投与経路による種々の方法にて対象に投与可能である。本発明の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時および制御の合した放出製剤を包含する。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は経口投与される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は局所投与される。かかる実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、摩耗剤、塗布剤、薬用スティック、薬用包帯、香油、クリームまたは軟膏剤などの種々の局所投与用組成物に処方される。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、皮膚に局所投与される。
別の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は吸入投与される。
別の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は鼻腔内投与用に処方される。かかる製剤は経鼻用スプレー、経鼻用ミスト等を包含する。
別の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は点眼薬として処方される。
上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、（ａ）哺乳動物に全身投与すること；および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与すること；および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与すること；および／または（ｄ）哺乳動物に吸入投与すること；および／または（ｅ）哺乳動物に経鼻投与により投与すること；および／または（ｆ）哺乳動物に注射により投与すること；および／または（ｇ）哺乳動物に局所投与すること；および／または（ｈ）哺乳動物に経眼投与すること；および／または（ｉ）哺乳動物に経直腸投与すること； および／または（ｊ）哺乳動物に非全身または局所投与することである。
上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、有効量の化合物を単回投与することを含め、そのさらなる実施態様にて、（ｉ）化合物を一回投与すること；（ｉｉ）化合物を一日に複数回哺乳動物に投与すること、（ｉｉｉ）頻繁に投与すること；または（ｉｖ）連続的に投与することを含む。
上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、有効量の化合物を複数回投与することを含め、そのさらなる実施態様にて、（ｉ）化合物を連続的にまたは間欠的に一回用量にて投与すること；（ｉｉ）６時間毎に複数回投与すること；（ｉｉｉ）８時間毎に化合物を哺乳動物に投与すること；（ｉｖ）１２時間毎に化合物を哺乳動物に投与すること；（ｖ）２４時間毎に化合物を哺乳動物に投与することを含む。さらなる、あるいは別の実施態様にて、該方法は休薬期間を含み、化合物の投与が一時的に停止されるか、投与される化合物の用量が一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投与が再び開始される。一の実施態様にて、休薬期間は２日から１年の間で変化する。
ある実施態様にて、本発明の化合物は全身投与のやり方より局所投与にて投与される。
ある実施態様にて、本発明の化合物は局所投与される。ある実施態様にて、本発明の化合物は全身投与される。.
ある実施態様にて、経口投与の場合、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、活性な化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを合わせることにより処方される。かかる担体は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、治療患者による経口摂取用に錠剤、散剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等として処方されることを可能とする。ある実施態様にて、経口投与の場合、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、活性な化合物を医薬的に許容される担体または賦形剤と合わせることなく処方され、哺乳動物に投与されるカプセルに直接入れられる。
ある実施態様にて、医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、活性成分として遊離酸または遊離塩基の形態、あるいは医薬的に許容される塩の形態の化合物１とを含むであろう。ある実施態様にて、医薬組成物は少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および化合物２を含むであろう。
本発明の医薬組成物は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む。ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は化合物１を含む。ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は非晶質化合物１を含む。ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は結晶性化合物１を含む。ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は化合物２を含む。ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は非晶質化合物２を含む。ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は結晶性化合物２を含む。
ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は：（ａ）化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）；および一または複数の次の：（ｂ）結合剤；（ｃ）崩壊剤；（ｄ）充填剤（希釈剤）；（ｅ）滑沢剤；（ｆ）流動促進剤（流動強化剤）；（ｇ）圧縮助剤；（ｈ）着色剤；（ｉ）甘味剤；（ｊ）保存剤；（ｋ）沈殿防止剤／分散剤；（ｌ）フィルム形成剤／コーティング剤；（ｍ）フレーバー；（ｏ）印刷用インク；（ｐ）可溶化剤；（ｑ）アルキル化剤；（ｒ）緩衝剤；（ｓ）抗酸化剤；（ｔ）発泡剤を含む。
ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は：（ａ）化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）；および（ｂ）カプセルシェルを含む。
ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）に加えて、一または複数の次の：（ａ）ステアリン酸マグネシウム；（ｂ）乳糖；（ｃ）微結晶セルロース；（ｄ）シリカ化微結晶セルロース；（ｅ）マンニトール；（ｆ）デンプン（トウモロコシ）；（ｇ）二酸化ケイ素；（ｈ）二酸化チタン；（ｉ）ステアリン酸；（ｊ）澱粉グリコール酸ナトリウム；（ｋ）ゼラチン；（ｌ）タルク；（ｍ）ショ糖；（ｎ）アスパルテーム；（ｏ）ステアリン酸カルシウム；（ｐ）ポビドン；（ｑ）アルファ化デンプン；（ｒ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｓ）ＯＰＡ製品（coatings & inks）；（ｔ）クロスカルメロース；（ｕ）ヒドロキシ プロピル セルロース；（ｖ）エチルセルロース；（ｗ）リン酸カルシウム（二塩基性）；（ｘ）クロスポビドン；（ｙ）セラック（およびグレイズ）；（ｚ）炭酸ナトリウム；（ａａ）ヒプロメロースを含む。
一の実施態様において、経口的使用のための医薬製剤は、一または複数の固形の賦形剤を一または複数の本発明の化合物と混合し、所望により得られた混合物を粉砕してもよく、その顆粒の混合物を加工処理することで得られ、適当な補助剤を添加した後に、所望によって錠剤を得てもよい。適当な賦形剤は、特に、乳糖、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む、糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、シリカにした微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤である。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等の崩壊剤が添加されてもよい。
一の実施態様において、本発明の医薬組成物は、限定されないが、水性経口分散液、固形経口剤形、即時溶解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、ピル、放出制御製剤、腸溶錠、吸入粉末、吸入分散液、ＩＶ製剤を含む、適当な剤形に処方される。
さらなる実施態様にて、本発明の医薬組成物は圧縮錠剤、粉薬錠剤、即時溶解錠、多成分圧縮錠剤、または腸溶性錠剤、糖衣錠またはフィルム被覆錠として提供されてもよい。
医薬剤形は種々の方法にて処方され、即時放出性、徐放性、および遅延性を含む種々の放出特性を提供しうる。ある場合には、薬物を投与した後で一定期間が経過するまで薬物の放出を妨げること（すなわち、持続放出）、所定の時間にわたって実質的に連続した放出を提供すること（すなわち、徐放）、あるいは薬物投与の直後に放出を提供すること（すなわち、即時放出）が望ましい。
ある実施態様にて、製剤は、例えば、所望により、週一回、週二回、週三回、週四回、週五回、一日おきに、日一回、日二回（b.i.d.）、日三回（t.i.d.）投与を可能とする、治療的に有効な量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を提供する。一の実施態様において、該製剤は日一回の投与を可能とする治療的に有効な量の 化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を提供する。
一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は日一回の投与を提供する即時放出形態に処方される。概して、治療的作用を付与するのに効果的な一定の時間にわたってインビボにて効果的であることが判明している濃度に相応する血漿中濃度を達成するのに効果的である量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を投与することが望ましい。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）および一または複数の賦形剤が乾燥混合され、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、または約４０分未満の間に実質的に崩壊する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する錠剤などの塊に圧縮され、該製剤が経口投与された後に化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を胃腸液に放出することとなる。
ある実施態様にて、本発明の即時放出剤形の医薬組成物は、少なくとも７５％の治療上活性成分または組み合わせの放出能を有し、および／またはＵＳＰ ＸＸＩＩ、１９９０（米国薬局方）に示されるように、錠剤核に含まれる個々の治療薬または組み合わせの即時放出錠の崩壊または溶解の要件と合致する。即時放出性医薬組成物はカプセル、錠剤、ピル、経口溶液、散剤、ビーズ、ペレット、粒子等を包含する。
医薬組成物に用いられる賦形剤は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）との適合性および所望の剤形の放出プロフィール特性に基づいて選択されるべきである。賦形剤の例として、例えば、結合剤、沈殿防止剤、分散剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が挙げられる。
結合剤は固形経口剤形製剤に対して一体性を付与する：粉末充填カプセル製剤では、ソフトまたはハード殻カプセルに充填され得るプラグ形成を助成し、錠剤製剤では、錠剤が圧縮後に一体性を保持できるようにし、圧縮または充填工程の前にブレンドが均質であるように助成する。
ある実施態様にて、結合剤は、澱粉、糖、ポビドン、セルロースまたは修飾セルロース、例えば微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖またはキシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコールより選択される。ある実施態様にて、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある実施態様にて、結合剤はヒプロメロース（例えば、メトセルＥ５）である。
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが粉末充填ゼラチンカプセル剤にて使用される。錠剤での結合剤の利用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮あるいはそれ自体が中程度の結合剤として作用する充填剤などの他の賦形剤を利用するかどうかで変動する。
分散剤および／または粘度調節剤は、液体媒体あるいは造粒工程または混合工程を通して薬物の拡散および均質性を制御する材料を包含する。ある実施態様にて、これらの作用剤はまた被覆性または浸食性マトリックスの有効性を助成する。
希釈剤は組成物の嵩を大きくして圧縮を容易にするか、カプセルに充填するのに均質に混合するための十分な嵩を付与する。
「崩壊する」なる語は、胃腸液と接触した場合の、剤形の溶解および分散の両方を包含する。「崩壊作用剤または崩壊剤」は物質の分裂または崩壊を容易にする。ある実施態様の一の態様にて、固形経口剤形は崩壊剤を１５％ｗ／ｗまで含む。ある実施態様にて、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の態様において、崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドンである。
充填剤は、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、澱粉、アルファ化澱粉、シュークロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を包含する。
一の態様において、充填剤は乳糖（例えば、一水和物）である。別の態様において、充填剤はマンニトールまたはリン酸ジカルシウムである。別の態様において、充填剤はマンニトール、微結晶セルロース、リン酸ジカルシウムまたはソルビトールである。
胃腸液は本発明の組成物を経口投与した後の対象の胃分泌物またはその等価物の流体または対象の唾液である。「胃分泌物の等価物」は、例えば、胃分泌物と同様の内容物およい／またはｐＨを有するインビトロでの流体、例えば、水中１％ドデシル硫酸ナトリウム溶液または０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を包含する。加えて、疑似腸流体（ＵＳＰ）はｐＨ６．６での水性リン酸緩衝液系である。
滑沢剤および流動促進剤は、材料の接着または摩擦を防止、軽減または阻害する化合物である。ある態様において、固形経口剤形は約０.２５％ｗ／ｗ〜約２.５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。別の態様にて、固形経口剤形は約０.５％ｗ／ｗ〜約１.５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。
ある実施態様にて、本発明の固形剤形は錠剤（即時放出錠、持続放出錠、徐放性錠、腸溶性錠、懸濁化錠、即時溶解錠、咀嚼崩壊錠、即時崩壊錠、発泡錠またはカプレットを含む）、ピル、散剤（滅菌包装散剤、分配性散剤または発泡性散剤）、カプセル（ソフトまたはハードカプセル、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣでできているカプセル、あるいは「スプリンクルカプセル」を含む）、固形分散剤、多粒子剤形、ペレットまたは顆粒の形態である。
他の実施態様において、医薬製剤は粉末の形態である。さらに別の実施態様において、医薬製剤は、限定されるものではないが、即時放出錠を含む、錠剤の形態である。また、本発明の医薬製剤は、単一の剤形にて、または複数の剤形にて投与される。ある実施態様にて、医薬製剤は、２個、または３個、または４個の錠剤にて投与される。
ある実施態様にて、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、一または複数の医薬的賦形剤と混合し、バルク混合組成物を形成することにより調製される。これらバルク混合組成物が均質と称される場合、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の粒子は、組成物が錠剤、ピルまたはカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分割され得るように、組成物全体を通して均一に分散される。一の実施態様にて、個々の単位剤形はまた、経口摂取で、または稀釈剤との接触で崩壊する、フィルムコーティング剤を包含する。一の実施態様において、これらの製剤は慣用的技法により製造される。
慣用的な技法は、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、あるいは（６）融合などの方法の一または併用を包含する。例えばLachmanら、The theory and Practice of Industrial Pharmacy（1986）を参照のこと。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床式乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、頂部噴霧、錠剤化、押出し加工等を包含する。
圧縮錠剤は上記したバルク混合製剤を圧縮することにより調製される固形剤形である。種々の実施態様にて、口腔中で溶けるように設計されている圧縮錠剤は一または複数の香料を含むであろう。他の実施態様にて、圧縮錠剤は最終的に圧縮された錠剤を覆うフィルムを含むであろう。ある実施態様にて、フィルムコーティング（例えば、オパドライ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）は患者のコンプライアンスの手助けとなる。オパドライを含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％〜約５％の範囲で配合される。他の実施態様において、圧縮錠剤は一または複数の賦形剤を含む。
本発明は、フィルム被覆された剤形の医薬組成物であって、活性成分またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、一または複数の錠剤化賦形剤とを合わせ、一般的な錠剤化工程を用いて錠剤のコアを形成し、その後で該コアを被覆することを含む、医薬組成物が提供される。錠剤のコアは、一般的な造粒方法、例えば湿式または乾式造粒を用いて製造することができ、該顆粒は所望により粉砕されてもよく、その後で圧縮および被覆される。
本発明は、腸溶剤形の医薬組成物であって、活性成分またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、一または複数の腸溶性剤形に用いるための放出制御賦形剤とを組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物はまた、非放出制御性賦形剤も含む。
腸溶コーティング剤は胃酸の作用には耐えるが、腸にて溶解または崩壊するコーティング剤である。
一の態様において、本願明細書に開示の経口固形剤形は腸溶コーティング（複数でも可）を含む。腸溶コーティングは一または複数の次の：セルロースアセテートフタレート；アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー；セルロースアセテートスクシネート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート）；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー；メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテート（およびそのスクシネートおよびフタレートバージョン）； スチロールマレイン酸コポリマー；ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマー；ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；セルロースアセテートテトラヒドロフタレート；アクリル樹脂；セラックを包含する。
腸溶コーティングは、錠剤、ピル、カプセル、ペレット、ビーズ、顆粒、粒子等が小腸に達するまで溶解しないように、錠剤等上に施されるコーティングである。
糖衣錠は糖コーティング剤により覆われた圧縮錠剤であり、不愉快な味または臭いを隠し、錠剤を酸化から防止する点で利益があるかもしれない。
フィルム被覆錠剤は水溶性材料の薄層またはフィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤は、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートを包含する。フィルムコーティングは糖コーティングと同じ一般特性を付与する。複数圧縮錠剤は、積層錠剤、圧縮被覆または乾燥被覆錠剤を含む、２回以上の圧縮サイクルにより製造される圧縮錠剤である。ある実施態様にて、錠剤は、活性物を即時に放出するために迅速な崩壊を可能とする、水溶性のｐＨ独立性フィルムコーティング剤（例えば、オパドライ製品）で被覆される。
ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は放出制御剤形の形態である。本願明細書で用いられるように、「放出制御」なる語は、活性成分（複数でも可）の放出の速度または場所が経口投与された場合の即時放出剤形の速度または場所と異なる、剤形をいう。放出制御剤形は、遅延−、拡張−、長期−、持続−、パルス−、修飾−、標的化−、プログラム化−放出を包含する。放出制御剤形の医薬組成物は、限定されるものではないが、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、およびその組み合わせを含む、種々の修飾された放出装置および方法を用いて調製される。活性成分（複数でも可）の放出速度はまた、粒径を変えることでも修飾され得る。
即時放出組成物とは異なり、制御放出組成物は、所定の特性に従って、薬剤を長期間にわたってヒトに送達することを可能とする。かかる放出速度は治療に効果的なレベルの薬剤を長期間にわたって提供し、それによって長期間の薬理学的応答が提供される。かかる長期の応答は、対応する即時放出製剤では達成されない、多くの固有の利点を提供する。一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩の放出制御組成物は化合物１の治療的に効果的なレベルを長期にわたって提供し、それにより長期の薬理応答を提供する。
本明細書にて使用される遅延放出は、遅延放出の変更がなかったとした場合に達成される位置よりも遠い胃腸管にある一般に推定可能な位置で放出が達成され得る、送達をいう。ある実施態様にて、放出の遅延を達成する方法はコーティングである。いずれのコーティングも、コーティングのすべてがすべて約５より低いｐＨの胃腸液で溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するように、十分な厚みに塗布されるべきである。
ある実施態様にて、本発明の医薬組成物は、マトリックス制御放出装置を用いて組み立てられた制御放出の剤形である（Takadaら、「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」 Vol. 2、Mathiowitz編、Wiley、1999を参照）。
一の実施態様において、本発明の修飾放出剤形の医薬組成物は、合成ポリマーおよび天然ポリマーおよび多糖類および蛋白などの誘導体を含む、水−膨潤性、浸食性または可溶性ポリマーである、浸食性マトリックス装置を用いて処方される。
ある実施態様にて、マトリックス制御放出系は、薬物が胃で放出されないように、腸溶コーティングを含む。
本発明の医薬組成物は単位剤形または複数の剤形にて提供されてもよい。本願明細書にて使用される単位剤形は、ヒトおよび動物の対象への投与に適する物理的に別々の単位であって、当該分野にて知られているように、個々に包装されているものをいう。各単位用量は、必要とされる医薬担体または賦形剤と合わせて、所望の治療作用を得るのに十分な所定量の活性成分（複数でも可）を含有する。単位剤形の例として、個々に包装された錠剤およびカプセルが挙げられる。単位剤形はそのフラクションまたは複数の部分で投与されてもよい。複数の単位剤形は単一の容器に包装されている複数の同一の単位剤形であり、分離した単位剤形にて投与されるものである。複数の剤形の例として、錠剤またはカプセルのボトルが挙げられる。
他の実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む粉末の製剤は、一または複数の医薬用賦形剤およびフレーバーを含むように処方される。付加的な実施態様はまた、沈殿防止剤および／または湿潤剤を含む。このバルクブレンドは単位投与パッケージまたは複数の投与パッケージ単位に均一に細分割される。「均一」なる語は、バルクブレンドの均一性が実質的にパッケージ工程の間に維持されていることを意味する。
さらに別の実施態様にて、発泡性粉末が調製される。発泡性塩を用いて経口投与用の水に医薬を分散させる。発泡性塩は、通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸からなる乾燥混合液中に医薬を含有する、顆粒または粗粉末である。
本願明細書に記載の発泡性顆粒の製造法は、３つの基本的プロセス：湿式造粒、乾式造粒および溶融を利用する。溶融方法は最も大量に生産されている発泡性粉末の製造用に使用される。これらの方法は顆粒の調製を意図とするが、本願明細書に記載の発泡性塩の製剤は、一の実施態様にて、錠剤を調製する方法にしたがって、錠剤としても調製される。
一の実施態様において、経口的に使用される医薬製剤は、ゼラチンで製造された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンで製造されたソフト密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を包含する。一の実施態様において、押し込み型カプセルは活性成分を乳糖などの充填剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有し、所望により安定化剤を含有してもよい。一の実施態様において、押し込み型カプセルは付加的な不活性成分なしで活性成分だけを含有する。一の実施態様において、ソフトカプセルにて、活性化合物を適当な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶かすか、または懸濁させる。加えて、一の実施態様にて、安定化剤を添加する。他の実施態様にて、製剤をスプリンクルカプセルに入れ、ここでカプセルを完全に膨潤させるか、またはカプセルを開き、食べる前に中身を食物に振りかける。
経口投与用製剤はすべてかかる投与に適する剤形とすべきである。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）および対象に経口投与するための少なくとも１つの分散剤または沈殿防止剤を含む製剤が提供される。一の実施態様において、製剤は懸濁液用の散剤および／または顆粒であり、水と混合して、実質的に均一な懸濁液が得られる。
懸濁液がほとんど均質である場合、すなわち、懸濁液のどの点でも該懸濁液がほぼ同じ濃度の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の濃度からなる場合、懸濁液は「実質的に均一」である（ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）。
経口投与用の液体製剤剤形は水性懸濁液または非水性懸濁液である。
経口投与用液体製剤剤形は、限定されないが、水性経口分散液、エマルジョン、溶液およびシロップより選択される水性懸濁液である。例えば、Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、2nd Ed.、pp. 754-757 (2002)を参照のこと。化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）保存剤；（ｅ）粘度増強剤；（ｆ）甘味剤；（ｇ）香料；（ｈ）可溶化剤（バイオアベイラビリティ強化剤）などの添加剤を含む。
一の実施態様において、本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液は、ＵＳＰ 第９０５章に規定されるように、少なくとも４時間均質な状態を保持する。
液体組成物は、具体的には、作用剤（例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２））が溶液、懸濁液またはその両方にて存在する、液体の形態を取る。一の実施態様において、液体組成物は水性である。
液体組成物は、具体的には、作用剤（例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２））が溶液、懸濁液またはその両方にて存在する、液体の形態を取る。一の実施態様において、液体組成物は非水性である。
一の実施態様において、水性懸濁液はまた、沈殿防止剤として一または複数のポリマーを含有する。有用なポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、架橋カルボキシル含有のポリマーなどの水不溶性ポリマーを包含する。一の実施態様において、有用な組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランより選択される粘膜接着性ポリマーを含む。
一の実施態様において、医薬組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、およびクエン酸塩／デキストロース、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、一または複数のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。かかる酸、塩基および緩衝液は許容される範囲にて組成物のｐＨを維持するのに要する量で含まれる。
一の実施態様において、液体医薬組成物はまた、組成物の浸透圧を許容される範囲にするのに必要とされる量の一または複数の塩を含む。かかる塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、およびクロリド、シトレート、アスコルベート、ボレート、ホスフェート、ビカルボネート、サルフェート、チオサルフェートまたはビサルフェートアニオンを有する塩を包含し；適当な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを包含する。
一の実施態様において、医薬組成物はまた、微生物活性を阻害するのに一または複数の保存剤を包含する。
さらに別の組成物は、物理安定性を強化するのに、または他の目的のために一または複数の界面活性剤を含む。適当な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を包含する。
さらに別の組成物は、必要とされる化学安定性を強化するのに、一または複数の酸化防止剤を含む。適当な酸化防止剤は、単なる例示として、アスコルビン酸、トコフェロールおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを包含する。
一の実施態様において、水性組成物は単回用量の再密閉できない容器に包装される。あるいはまた、複数回投与用の再密閉可能な容器を利用し、そのような場合には、保存剤を組成物に含めるのが典型的である。
ある実施態様にて、水性医薬組成物は保存剤を含まず、調製から２４時間以内に使用される。
ある実施態様にて、水性医薬組成物は活性医薬組成物のバイオアベイラビリティの向上を助成する一または複数の可溶化剤を含む。ある実施態様にて、可溶化剤はラブラゾール、ルトロール（マクロゲル、ポロキサマー）および当該分野にて既知の他の可溶化剤より選択される。
本発明の経口的医薬溶液は、幼児（２歳未満）、１０歳以下の子供および固形経口剤形を飲み込むまたは取り込むことができない患者に投与するのに有益である。
バッカルまたは舌下投与では、一の実施態様にて、該組成物は一般的方法にて投与される錠剤、トローチまたはゲルの形態をとる（例えば、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９，１３６号を参照のこと）。
一の実施態様において、糖衣錠のコアは適切なコーティングで調製される。この目的のために、濃縮された糖溶液を用い、それは、所望により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー液、および適当な有機溶媒または溶媒混合液を含有してもよい。一の実施態様において、活性化合物を同定するために、あるいは異なる組み合わせを特徴付けるのに、色素または染料が錠剤または糖衣錠のコーティングに投与される。
多くの担体および賦形剤は同じ製剤内にあってさえ複数の機能を供することが理解される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は吸入／経鼻的デリバリーに適する医薬組成物の形態にて処方される。ある実施態様にて、医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、コロイド性分散液、スプレー、乾燥粉末、エアロゾルまたはその組み合わせの形態である。ある実施態様にて、医薬組成物は、経鼻／吸入用医薬組成物に一般に使用される、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。ある実施態様にて、医薬組成物は噴霧器、吸入器、ネブライザー、ベポライザーまたは用量計量吸入具で投与される。ある実施態様にて、医薬組成物は経鼻的または経口的に吸入される。ある実施態様にて、結晶性化合物１は医薬組成物にて使用される。ある実施態様にて、結晶性化合物２は医薬組成物にて処方される。ある実施態様にて、非晶質化合物１は医薬組成物にて使用される。ある実施態様にて、非晶質化合物２は医薬組成物にて使用される。
典型的な経鼻／吸入用製剤は、例えば、Ansel、H. C.ら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第６版（1995）；REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY、第２１版、2005に記載される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は経鼻用スプレー、経鼻用ミスト等の形態にて処方される。
吸入による投与では、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての使用に処方される。
ある実施態様にて、経鼻／吸入用投与に適する医薬組成物は、都合よくは、適切な噴射剤の使用で、圧縮パックまたはネブライザーよりエアロゾルスプレーの形態にて送達される。吸入器または吸入具の使用のための、本発明の化合物の粉末混合物および乳糖または澱粉などの適当な粉末基剤を含有する、カプセルおよびカートリッジに処方されてもよい。
ある実施態様にて、医薬組成物は哺乳動物への経鼻／吸入送達のための粉末の形態である。ある実施態様にて、散剤は、凝集を防止するより大きな担体粒子とブレンドされる、微小化および／またはナノ粒子の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む。例えば、一の実施態様にて、乾燥粉末製剤は、次のように：化合物１ またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）はジェットミル化される。乳糖をジェットミル化し、２種の成分を混合し、最終混合物を滅菌吸入器に充填する。ある場合には、本発明の粉末吸入性製剤は、化合物１の結晶性粒子を含む。ある場合には、本発明の粉末吸入性製剤は、化合物２の結晶性粒子を含む。ある実施態様には、本発明の粉末吸入性製剤は、化合物１の非晶質粒子を含む。ある実施態様には、本発明の粉末吸入性製剤は、化合物２の非晶質粒子を含む。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、経皮用剤形として調製される。一の実施態様において、ここに記載の経皮用製剤は少なくとも３種の成分：（１）化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤等などの付加的な成分を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、さらには、経皮用製剤の吸収を強化し、経皮用製剤が皮膚から剥がれるのを防止するために裏地または裏地以外の材料を含む。他の実施態様にて、ここに記載の経皮用製剤は、飽和または過飽和状態を維持し、皮膚中への拡散を促進しうる。
一の態様において、ここに記載の化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤に溶解および／または分散されている、脂溶性乳濁液または緩衝化された水性溶液とすることができる。一の態様において、かかるパッチは、医薬剤を持続的、パルス的または要求に応じて送達するように構成される。その上さらに、ここに記載の化合物の経皮用送達はイオントフォレーゼのパッチ等の手段により達成され得る。一の態様において、経皮パッチは活性な化合物を制御して送達することを提供する。一の態様において、経皮装置は、裏打ち材料と、該化合物および担体を任意に含有するリザバーと、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期にわたって送達するための速度調節バリアと、該装置を皮膚に固定するための手段とからなる包帯の形態である。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する医薬組成物に処方される。一のある態様において、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する製剤は、生理学的許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に復元するための滅菌散剤を含む。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用い、分散液の場合で必要とされる粒径を維持し、および界面活性剤を用いることで、適切な流動性が維持され得る。ある実施態様にて、皮下注射に適する製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有する。ある場合には、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を配合することが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を用いることでもたらされ得る。
静脈内注射の場合、本願明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に相溶性のある緩衝液、例えばハンク溶液、リンガー溶液または生理学的セイライン緩衝液に処方される。経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適する浸透剤が該製剤にて使用される。かかる浸透剤は一般に当該分野にて知られている。他の非経口注射の場合、適当な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液を包含する。かかる賦形剤は知られている。
非経口用注射はボーラス注射または持続注入を含んでもよい。注射用製剤は単位剤形にて、例えばアンプルまたは保存剤を添加した複数回投与用容器にて提供される。本願明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中、滅菌懸濁液、溶液または乳濁液のように非経口注射に適する形態であってもよく、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤などの処方化剤を含有してもよい。一の態様において、活性成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元する、散剤の形態である。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は局所的に投与され、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの種々の局所的に投与可能な組成物に処方され得る。かかる医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、等張性強化剤、緩衝剤および保存剤を含有し得る。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は局所投与され、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの、種々の局所投与可能な組成物に処方され得る。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の投与量
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の有効量は約１ｍｇ〜約２ｇ／用量、約１ｍｇ〜約１.５ｇ／用量、約５ｍｇ〜約１５００ｍｇ／用量または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ／用量である。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の有効量は約１ｍｇ〜約５ｇ／日、約５ｍｇ〜約２ｇ／日、約５ｍｇ〜約１.５ｇ／日、約１０ｍｇ〜約１.５ｇ／日、または約１０ｍｇ〜約１ｇ／日である。
一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の有効量は約５ｍｇ／用量、約１０ｍｇ／用量、約１５ｍｇ／用量、約２０ｍｇ／用量、約２５ｍｇ／用量、約５０ｍｇ／用量、約１００ｍｇ／用量、約１５０ｍｇ／用量、約２００ｍｇ／用量、約２５０ｍｇ／用量、約３００ｍｇ／用量、約３５０ｍｇ／用量、約４００ｍｇ／用量、約４５０ｍｇ／用量、約５００ｍｇ／用量、約５５０ｍｇ／用量、約６００ｍｇ／用量、約６５０ｍｇ／用量、約７００ｍｇ／用量、約７５０ｍｇ／用量、約８００ｍｇ／用量、約８５０ｍｇ／用量、約９００ｍｇ／用量、約１０００ｍｇ／用量または約１５００ｍｇ／用量である。
ある実施態様にて、経口用医薬溶液は約０.０.０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの化合物２を含む。ある実施態様にて、経口用医薬溶液は約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの化合物２を含む。
ある態様において、即時放出性錠剤は約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む。ある実施態様にて、即時放出性錠剤は約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む。ある実施態様にて、即時放出性錠剤は約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗの化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む。
ある態様において、即時放出性カプセルは約１.２５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む。ある実施態様にて、即時放出性カプセルは化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）およびカプセル殻だけを含む。
投与方法および投与計画
一の実施態様において、本発明の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、予防的および／または治療的処置のために投与される。治療用途においては、組成物は、一の疾患または症状に既に罹患している患者に、該疾患または症状の少なくとも１つの症状を治癒するか、または少なくとも部分的に阻む量にて投与される。ある実施態様にて、この使用に効果的な量は、疾患または症状の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、および／または医師の判断に依存する。
予防的処置にて、本発明の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含有する組成物は、特定の疾患、障害または症状に感受的、さもなければその危険のある患者に投与される。かかる量は「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または症状の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに医者の判断に依存するであろう。
ある実施態様にて、本発明の化合物、組成物または治療薬の投与は慢性投与を包含する。ある実施態様にて、慢性投与は、患者の疾患または症状の症状を改善するのに、さもなければその症状を制御または制限するために、例えば、患者の人生を通して投与することを含め、長期間にわたって投与されることを包含する。ある実施態様にて、慢性投与は毎日の投与を包含する。
ある実施態様にて、本発明の化合物、組成物または治療薬の投与は連続的に服用される。もう一つ別の実施態様にて、投与される薬物の量は一時的に減少し、または一時的に一定期間中断（すなわち、「休薬」）されるかもしれない。休薬の長さは、２日〜１年、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間および３６５日間で変化する。休薬の間の用量の減少割合は、１０％−１００％であり、単なる例示として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含む。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）はその必要とされる哺乳動物に一日に一回投与される。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）はその必要とされる哺乳動物に一日に二回投与される。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）はその必要とされる哺乳動物に一日に三回投与される。
ある実施態様にて、本発明の化合物、組成物または治療剤は、少なくとも１つの起爆用量で、つづいて少なくとも１つの維持用量にて投与される。ある実施態様にて、作用剤の起爆用量は、治療される障害、疾患または症状の徴候が緩和されるまで（例えば、満足するレベルまで）、投与される。緩和してから、所望によりまたは必要に応じて、維持用量の本発明の化合物、組成物または治療剤が投与される。ある実施態様にて、維持用量は起爆用量の投与により達成される緩和を少なくとも部分的に維持するのに十分な量にて本発明の作用剤（複数でも可）を投与することを含む。種々の実施態様にて、維持用量は、起爆用量と比べて、該方法にて投与される作用剤あるいは一または複数の作用剤の投与量および／または投与頻度を少なくすることを含む。しかしながら、ある実施態様にて、徴候の再発で、頻度および／または投与量の増加した間欠的治療を必要とするかもしれない。
ある実施態様にて、点火または維持量に対応する所定の薬剤の量は、限定されるものではないが、利用される特定の作用剤、疾患、症状およびその重度、治療を必要とする対象または宿主の固有性（例えば、体重）、および／または投与経路を含む因子に応じて変化する。種々の実施態様において、所望の用量は、都合よくは、単回用量にて、または同時に（または短時間のうちに）あるいは適当な間隔で、例えば一日に２回、３回、４回またはそれ以上に細分割した回数の用量で服用される。
薬物動態的および薬力学的分析
一の実施態様において、標準的な薬物動態的プロトコルを用い、（化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を含む）本発明の製剤を投与した後のヒト血漿中濃度プロフィールを測定する。例えば、一群の成人健常者の対象を用いて、無作為化単回投与交差実験を行う。対象の数は統計分析にて差異の適切な対照を付与するのに十分な数であり、特定の目的のためには、より少ない人数群で十分であるが、典型的には約１０人またはそれ以上である。各対象は、単回用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の製剤を、通常、一夜絶食してほぼ８ａｍに服用する。対象は絶食を続け、該製剤を投与した後の約２時間直立位置を維持する。血液サンプルを投与前に（例えば、１５分前に）、投与後に複数の間隔で各対象より集める。ある場合には、複数のサンプルを１時間以内に受け、その後はそれほど頻繁には受けない。具体的には、血液サンプルを０（投与前）、投与した０.２５、０.５、１、２、３、４、６、８、１２および１６時間後に、投与した２４、３６、４８、６０および７２時間後に集める。同じ対象が別の試験製剤の実験に使用されるならば、別の製剤を投与するまでに少なくとも１０日間は経過すべきである。遠心分離により血漿を血液サンプルより分離し、分離した血漿を、例えば、Ramuら、Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59）などの有効な高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分光分析（ＬＣ／ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ）操作により化合物１について分析する。
所望の薬物動態プロフィールを付与する製剤は、本発明の方法による投与に適している。
患者の選択
ＬＰＡ介在性疾患または症状を予防または治療することに関する上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、ＬＰＡ受容体遺伝子ＳＮＰについてスクリーニングすることで患者を同定することを含む。ＬＰＡ１のプロモータ領域にあるＳＮＰは２種の独立した集団にて膝骨関節炎との有意な関係を示した（Mototaniら、Hum. Mol. Genetics、17巻、第12、2008）。さらには、関心のある組織でのＬＰＡ受容体の発現の増加に基づいて患者を選択することもできる。例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、Ｂ−リンパ球アポトーシスの遮断の結果として生じる、末梢血、骨髄およびリンパ系器官におけるＣＤ１９＋／ＣＤ５＋Ｂ−リンパ球の蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡはあるＣＬＬ細胞をアポトーシスより保護することができ、ＬＰＡにより保護される細胞は高レベルのＬＰＡ１ｍＲＮＡを有する。ある実施態様にて、ＣＬＬ患者はＬＰＡ１Ｒの発現に基づいて選択される。ＬＰＡ受容体発現は、以下に限定されないが、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、（小分子ラジオリガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）オートラジオグラフィーを含む、方法により決定される。ある実施態様にて、質量分析により測定される血清または組織ＬＰＡの濃度に基づいて患者は選択される。ＬＰＡ濃度は卵巣癌腹水およびある乳癌浸出液中で高い。ある実施態様にて、患者は上記したマーカー（高いＬＰＡ濃度および高いＬＰＡ受容体発現）の組み合わせに基づいて選択される。
併用療法
ある場合には、少なくとも１つの化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、もう一つ別の治療剤と併せて投与することが考えられる。単なる例示として、本発明の化合物の一を服用した患者が経験する副作用の一が炎症である場合、抗炎症剤を第一の治療剤と併用して投与することが考えられる。
あるいは、一の実施態様において、ここに記載の化合物の一の治療的有効性は、補助剤（すなわち、補助剤自体が最小限の治療的有用性を有してもよいが、もう一つ別の治療剤との併用にて、患者に対する治療的有用性は全体として強化される）の投与により強化される。あるいは、ある実施態様にて、患者が経験する利益はここに記載の化合物の一を、治療的利益をも有する、もう一つ別の治療剤（治療計画をも包含する）と一緒に投与することで強化される。
一の特定の実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、第二の治療剤と共同して投与され、ここで化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）および第二の治療剤は治療される疾患、障害または症状の異なる態様を制御し、それによりいずれかの治療剤を単独で投与するよりも全体としてより大きな利益を提供する。
ともかく、治療される疾患、障害または症状に関係なく、患者が経験する全体としての利益は、単純に２種の治療剤の相加であってもよく、あるいは患者は相乗的利益を経験してもよい。
ある実施態様にて、本願明細書に開示の化合物の異なる治療的に有効な投与量は、ここに開示の化合物が付加的に治療的に有効な薬剤、補助剤等などの一または複数の付加剤と併用して投与された場合に、医薬組成物の処方にて、および／または治療計画にて使用されるであろう。併用治療計画にて用いるための薬物および他の剤の治療的に有効な投与量は、それ自体が活性である上記した薬物等と同様の手段により決定され得る。さらには、本願明細書に記載の防止／治療の方法は、メトロノーム投与、すなわち、毒性の副作用を最小限とするために、より頻繁に、より小用量にて付与する投与を用いることを包含する。ある実施態様にて、併用治療計画は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の投与を、本願明細書に記載の第二の剤で治療する前に、間に、または後に開始し、第二の剤で処置する間はいつでも、あるいは第二の剤での治療を終えた後も続ける、治療計画を包含する。化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）ならびに併用にて使用される第二の剤が、同時に、または別々の時期に、および／または治療期間の間に短いまたは長い間隔で投与される、治療も包含する。併用治療はさらに、種々の時点で開始し、停止して患者の臨床管理を補助する、定期的な治療を包含する。
併用療法用の組成物および方法が本願明細書にて提供される。一の態様によれば、本願明細書に開示の医薬組成物は、ＬＰＡ依存性であるか、ＬＰＡ介在性症状を治療するのに使用される。
緩和が求められる症状を治療、防止または改善する投与計画は種々の要因に従って修飾されることが理解される。これらの要因は、対象が罹患している疾患、障害または症状、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状を包含する。かくして、ある場合には、実際に利用される投与計画は変化し、ある実施態様にて本願明細書に記載の投与計画から逸脱している。
本願明細書に記載の併用療法の場合、共同して投与される化合物の投与量は、共同して用いられる薬物の型に、使用される特定の薬物に、治療される疾患または症状等に応じて変化する。付加的な実施態様にて、一または複数の他の治療剤と共同して投与される場合、本願発明の化合物は一または複数の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。
併用療法にて、複数の治療剤（その一つがここに記載の化合物の一つである）はいずれの順序でも、あるいは同時でも投与される。同時投与の場合、複数の治療剤が、ほんの一例として、単一の統一された形態にて、または複数の形態にて（例えば、単一のピルまたは２つの別々のピルとして）提供される。一の実施態様において、治療剤の一つが複数回の投与で付与され、もう一つ別の実施態様にて、２つ（あるとすれば、それ以上）が複数回の投与で付与される。同時投与以外の投与のある実施態様にて、複数回投与の間の時間は、０週から、４週未満と変化する。加えて、併用の方法、組成物および製剤は単に２種の薬剤の使用に限定されるものではなく；複数の治療剤の組み合わせも予想される。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）、および併用治療剤は、疾患または症状が発生する前、間または後に投与され、一の化合物を含有する組成物を投与するタイミングは多様である。かくして、一の実施態様において、ここに記載の化合物は予防剤として用いられ、症状または疾患を発症しやすい対象に同時に投与されて、疾患または症状の発生を防止する。もう一つ別の実施態様において、化合物および組成物は、その徴候を発する間に、または発した後できるだけ早く、対象に投与される。特定の実施態様にて、ここに記載の化合物は、疾患または症状の罹患が検出または疑われた後、可及的速やかに、かつ疾患の治療に必要とされる期間にわたって投与される。ある実施態様にて、治療に要する期間は変化し、その治療期間は各対象の特定の要求に適合するように調節される。例えば、特定の実施態様にて、ここに記載の化合物または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月ないし約５年間投与される。
一例として、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、ＬＰＡ合成またはシグナル伝達経路の同じ点または他の点のいずれかで作用する、ＬＰＡ合成の阻害剤またはＬＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を治療するのに本願発明にて包含される。
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、癌を含む、増殖性障害などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、ほんの一例としての、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金基剤化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲンツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニンまたはホルモンを含む一連の薬剤（抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる治療剤により誘発される徴候または症状を治療するための薬剤より選択される、少なくとも一つの付加的な薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、一または複数の抗癌剤と併用して投与または処方される。ある実施態様にて、一または複数の抗癌剤はアポト−シス促進剤である。抗癌剤の例として、限定されないが、以下の薬剤：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、あらゆるトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連性アポトーシス誘発性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、あらゆるトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）およびタキソテル（登録商標）などのタキソール（登録商標）のアナログが挙げられる。共通の構造的特徴として、基本となるタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させる能力を有することが分かっており、ここに記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であるかもしれない。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と組み合わせて使用される抗癌剤としてのさらなる例は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）を包含する。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と併用して用いられる他の抗癌剤は、一または複数の以下の薬剤：アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾドパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カルセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロランブシル；シロルマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリックス；デニロイキンジフチトックス；デキソルマプラチン；塩酸デキストラゾキサン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパゴールアミン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチン ホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスクイドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラン；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウレキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシレート；イミクイモド；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イキサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソームシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメトレソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロゾキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトキササレン；メトプリン；メツレデパ；ミニンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；プロピオン酸ナンドロロンフェン；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイエ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセドジナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセドジナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；ピリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドミムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィノゴール；塩酸サフィノゴール；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルホサトナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；スロレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；マレイン酸スミチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロマイド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；タリドミド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トシツモマブおよびＩ１３１ヨーダイントシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイノシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；塩酸ゾルビシンを包含する。
併用して使用されるさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクホスファミド、クロランブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）またはトリアゼン（デカルバジン等）を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含する。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と併用して使用される天然産物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）を包含する。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と併用して使用されるアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファラン等）、エチレニミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）またはトリアゼン（デカルバジン等）を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されるものではないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含する。
化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）と併用して使用されるホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されないが、アドレノ副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、メゲストロール酢酸、メドロキシプロゲステロン酢酸）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）を包含する。癌の治療または予防用のここに記載の方法および組成物に用いることのできる他の薬剤は、白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を包含する。
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させることで作用する抗癌剤の例は、限定されるものではないが、以下の市販されている薬物および開発中の薬物：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオン酸、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトルヒルチン（Altorhyrtin）（アルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢＮ−オキシド、エポシロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸、クリプトフィチン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１ フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カルバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タクカリノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウムを包含する。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８と共同して投与される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、吐き気または嘔吐を治療するために、制吐剤と組み合わせて使用される。制吐剤は、限定されるものではないが、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等など）、ドパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドムペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）およびその他（限定されないが、トリメトベンズアミド；ジンジャー、エメトロール、プロポフォールなど）を包含する。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、貧血の治療に有用な薬剤と併用して使用される。かかる貧血の治療剤は、例えば、連続赤血球生成受容体アクチベータ（エポエチン−αなど）である。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と併用して使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子を包含する。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを包含する。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、放射線療法（または放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は、電離放射線を用いる癌または他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、咽頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮および／または頚部の癌などの局所的固形腫瘍の治療に使用され得る。白血病およびリンパ腫（各々、造血細胞およびリンパ系の癌）の治療にも使用され得る。
癌細胞に放射線を送達する方法は、腫瘍または体腔に放射性移植片を直接配置することである。このことは内部放射線療法（小線源療法、間質性照射および腔内照射が内部放射線療法の型である）とも称される。内部放射線療法を用いる場合、放射線量は小部位に集められ、患者は２、３日の間在院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸および頚部の癌に使用されることが多い。
「放射線療法」または「電離放射線」なる語は、限定されるものではないが、α、βおよびγ放射線および紫外線を含め、あらゆる形態の放射線を包含する。
一の態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は哺乳動物における線維症を治療または緩和するのに使用される。一の態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は一または複数の免疫抑制剤と併用して投与される。免疫抑制療法は、臨床的には、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応を治療または予防するのに；自己免疫疾患または最も可能性の高い自己免疫源である疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎）の治療；および他の非自己免疫炎症疾患（例えば、長期制御性アレルギー喘息）および線維性症状の治療にて使用される。
ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は副腎皮質ステロイドと一緒に投与される。ある実施態様にて、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、とりわけ：カルシニューリン阻害剤（限定されないが、サイクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；抗増殖剤（限定されないが、アザチオプリン、マイコフェノール酸など）；副腎皮質ステロイド（限定されないが、プレドニゾン、コルチゾン酢酸、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸、デオキシコルチコステロン酢酸、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（限定されないが、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）など）、Ｂ細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブより選択される治療薬と一緒に投与される。
他の治療剤は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ペニシラミン、サイクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アトガム（Ｒ）、チモグロブリン（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、ゴールドチオグルコース、ゴールドチオマレエート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、ならびに米国特許第７，０６０，６９７号に列挙されている剤を包含する。
一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、サイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と併用して投与される。一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
ＮＳＡＩＤは、限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、コリンサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトロラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）を包含する。
副腎皮質ステロイドは、限定されるものではないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオチノロンアセトニド、フルオチノニド、フルコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールを包含する。
一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、アテローム性動脈硬化症などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療のための方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも１つの、ほんの一例としての、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、限定されるものではないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；ニスバスタチン、ＮＫ−１０４とも称される；ロスバスタチンを含む、そのラクトン化またはジヒドロキシオープン酸の形態のスタチンおよびその医薬的に許容される塩およびエステル）；脂質改変作用および他の医薬的活性の両方を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９、４１４；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル−補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二元的阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ｍイクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；通常、グリタゾンと称される化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造群の範囲に含まれる化合物を含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンの構造群の範囲外にあるＰＰＡＲγアゴニスト；クロフィブラート、微小化フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルを含むフェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＫＲＰ−２９７としての知られている、５−［（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミドなどのＰＰＡＲ二元性α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などのその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミンなどのその医薬的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテンなどの抗酸化性ビタミン；ベータ遮断剤；ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を亢進する薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネートナトリウムなどのビスホスホネート化合物；およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。
本願明細書に記載もう一つ別の実施態様にて、発作の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患を治療するための方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも１つの、単なる例示としての、ＣＯＸ−２ 阻害剤；Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）アセタミジンなどの酸化窒素シンターゼ阻害剤；ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含むアンジオテンシンＩＩ型−１受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤；クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネルブロッカー；ＳＫＢ２３９０６３を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンＡＸ−シンセターゼ阻害剤；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含むスタチン（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）；神経保護剤、例えばフリーラジカル消去剤、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボン、ビタミンＣ、トロロックス（登録商標）、シチコリンおよびミニサイクリンなどの酸化防止剤、および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸などの反応性星状阻害剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどのベータアドレナリン作動性遮断剤；メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのＮＲ２Ｂアンタゴニスト；５−ＨＴ１Ａアゴニスト；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；トロンビン阻害剤；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧剤；シクランデレート；ノシセプチンアンタゴニストなどの血管拡張薬；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５逆アゴニスト；および選択的アンドロゲン受容体修飾因子より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、間質性膀胱炎の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、ほんの一例としての、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサンポリサルフェートより選択される少なくとも一つの付加的な薬剤と共同して患者に投与することを含む。
本願明細書に記載のさらにもう一つ別の実施態様にて、呼吸器障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび鼻炎）の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、ほんの一例としての、呼吸器疾患の治療に使用される少なくとも一つの薬剤と共同して投与することを含む。呼吸器疾患の治療に使用される薬剤は、限定されないが、気管支拡張剤（例えば、交感神経様作用剤およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエン修飾因子、経鼻用うっ血除去剤、呼吸器酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロラフェナミン（クロルフェニラミン）、デキシクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパラジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモレロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、シュードエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピリフェニドン、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＰＡ）阻害剤、ＦＬＰＡ修飾因子および５−ＬＯ阻害剤を包含する。
本願明細書に記載の特定の実施態様にて、喘息および／またはＣＯＰＤの療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、抗炎症薬を患者に投与することを含む。ある実施態様にて、喘息および／またはＣＯＰＤの療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾剤、肥満細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン作動剤、β−２アゴニスト、ＦＬＰＡ阻害剤、ＦＬＰＡ修飾因子または５−ＬＯ阻害剤より選択される少なくとも一つの付加的な剤と共同して患者に投与することを含む。β−２アゴニストは、限定されないが、短時間作用性β−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレート）および長時間作用性β−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよびクレンブテロール）を包含する。ＦＬＰＡ阻害剤および／またはＦＬＰＡ修飾因子は、限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＢＡＹ−ｘ１００５ならびに米国特許公開番号２００７／０２２５２８５、２００７／０２１９２０６、２００７／０１７３５０８、２００７／０１２３５２２および２００７／０１０５８６６（その各々を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の化合物を包含する。グルココルチコイドは、限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンを包含する。抗コリン作用剤は、限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを包含する。マスト細胞安定化剤は、限定されないが、クロモグリケートおよびネドクロミルを包含する。キサンチンは、以下に限定されないが、アミノフィリン、テオブロミンおよびテオフィリンを包含する。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。５−ＬＯ阻害剤、限定されないが、ジレウトン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８および米国特許公開番号２００７／０１４９５７９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１６７８４に見られる化合物を包含する。
本願明細書に記載のもう一つ別の特定の実施態様にて、アレルギー疾患または症状の療法などの、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、患者に、ほんの一例として、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去剤より選択される少なくとも一つの付加的な作用剤と合わせて投与することを特徴とする。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。
一の態様において、本願明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストはは、限定されるものではないが、併用吸入剤（フルチカゾンとサルメテロールの経口用吸入剤（例、アドバイヤー）；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口用吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入用エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入剤）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；ザフィルクカスト；ジレウトン）；マスト細胞安定化剤（クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入剤）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、喘息の治療に使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。
一の態様において、本願明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、限定されないが、抗ヒスタミンとうっ血除去剤の併用剤（セチリジンとシュードエフェドリン；デスロラタジンとシュードエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンとシュードエフェドリン；ロラタジンとシュードエフェドリン）；抗ヒスタミン（アゼラスチン経鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロモフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキサクロルフェニラミンＥＲ；デキサクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口剤；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去剤（シュードエフェドリン）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒剤）；経鼻抗コリン作動剤（イプラトロピウム）；経鼻副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入剤；ブデソニド経鼻吸入剤；フルニソリド経鼻吸入剤；フルチカゾン経鼻吸入剤；モメタゾン経鼻スプレー；トリアムシノロン経鼻吸入剤；トリアムシノロン経鼻スプレー）；経鼻用うっ血除去剤（フェニレフリン）；経鼻用マスト細胞安定化剤（クロモリン経鼻スプレー）を含む、アレルギーの治療に使用される、一または複数の薬剤と共同して投与される。
一の態様において、本願明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、限定されるものではないが、抗コリン作動剤−臭化イプラトロピウム経口吸入剤；併用吸入剤（アルブテロールとイプラトロピウム（例、コンビベント、デュオネブ）；フルチカゾンとサルメテロール経口吸入剤（例、アドバイヤー））；副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン錠；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液剤；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤）；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾンエアロゾル吸入剤；フルチカゾン粉末経口吸入剤；トリアムシノロン経口吸入剤）；粘液溶解剤（グアイフェネシン）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するのに使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。
一の実施態様において、本発明の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、吸入副腎皮質ステロイドと合わせて患者に投与される。
一の実施態様において、本発明の化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）はベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、短時間作用性ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は長時間作用性ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。
一の実施態様において、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）は、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）の阻害剤である、一または複数の作用剤と合わされるか、あるいは組み合わせて投与される。ＵＧＴは米国特許出願２００３／０２１５４６２；米国特許出願２００４／００１４６４８に記載のものを包含する。ある実施態様にて、ＵＧＴ阻害剤の共投与は、投与される化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）の用量を低下させる。
かかる組み合わせの個々の化合物は、別個の、または合わせた医薬製剤にて連続的にまたは同時に投与される。一の実施態様において、個々の化合物は合わせた医薬製剤にて同時に投与されるであろう。既知の治療剤の適切な用量は当業者により理解されるであろう。
本発明にて称される組み合わせは、都合よくは、医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に医薬組成物の形態にて使用するのに示される。
キット／製品
本願明細書に記載の治療的用途に用いるためのキットおよび製品もここに記載される。かかるキットは、バイアル、チューブ等などの一または複数の容器を収容することを特徴とする、キャリア、パッケージまたは容器からなり、その容器の各々は、ここに記載の方法にて用いられる別々の成分のの一つを含む。適当な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管を包含する。一の実施態様にて、該容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料で形成される。
本発明の製品は包装材料を含む。医薬品を包装するのに使用される包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号に記載されている。医薬用包装材料の例は、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ビン、ならびに選択する製剤および意図する投与および治療方法に適する包装材料を包含する。本発明の化合物および組成物の多数の製剤は、ＬＰＡ受容体の拮抗作用により有益であろう疾患、障害または症状に関する種々の治療手段であるものと考えられる。
例えば、容器（複数でも可）は、化合物１またはその医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）を、所望により組成物にて、あるいは本願明細書に開示される他の作用剤と組み合わせて含む。かかるキットは、所望により、識別記載あるいは本発明の方法における使用に関する標識または指示書を含んでもよい。
キットは、典型的には、内容物および／または使用説明、および使用説明についての添付文書を列挙するラベルを包含する。一連の指示書もまた、典型的には、含まれる。
一の実施態様にて、ラベルは容器上にあることも、容器に添付することもできる。一の実施態様にて、ラベルを形成する文字、数字または他の符号が容器それ自体に貼り付け、成型、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得、該容器も保持する貯蔵器またはキャリアの中に、ラベルが添付文書としてある場合、ラベルは該容器に添付され得る。一の実施態様にて、ラベルは内容物が特定の治療用途に使用され得ることを示すように用いられる。ラベルは、ここに記載される方法にあるように、内容物の使用に関する方向を示す。
ある実施態様にて、医薬組成物は、本発明の化合物を含有する一または複数の単位剤形を含むパックまたは分配装置にて提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有する。一の実施態様において、パックまたは分配装置に投与用指示書を添付する。一の実施態様において、パックまたは分配装置にはまた、医薬の製造、使用または販売を規制する行政機関により規定された指示書を容器に結合した形態にて添付され、その指示書はヒトまたは獣投与用薬物の該機関による承認を反映する。かかる指示書は、例えば、薬物の処方のための米国食品医薬品局により承認されたラベリング、または承認された製品のインサートである。一の実施態様において、適合され得る医薬担体にて処方される本発明の化合物を含有する組成物もまた製造され、示唆される症状の治療について標識される適当な容器に入れられる。
本発明にて使用され、その医薬的に許容される塩を含むように記載される医薬組成物、例えば、溶液は、結合および／または非結合形態の塩を含む医薬組成物を包含することが理解されるはずである。かくして、例えば、化合物２の水溶液を含む本発明の医薬組成物は、ナトリウムカチオンの集団および１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸アニオンの集団を含む組成物を包含する。
実施例
以下の成分、処方、製法および本願明細書に開示の方法の実施操作は、上記されていることに相当する。以下の操作は、特に例示的で、非限定的な化合物１またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物を含む処方、ならびにその薬物動態的特性および薬力学的作用を包含する、実施態様を記載する。ほんの一例として、化合物１は、所望により米国特許出願第１２７９３４４０号に記載されるように、あるいは本願明細書に記載されるように調製されてもよい。
実施例１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の合成
工程１：３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル：
アセト酢酸メチル（２９.４ｇ、２５３ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％；４８ｍＬ、３８５ミリモル）を室温で滴下した。反応液を１時間攪拌し、ついで濃縮乾固させて表記化合物を白色結晶性固体として得た。
工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル：
３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（５.０ｇ、３９.１ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合液に、ピリジン（３.７ｍＬ）を添加した。該混合液を０℃に冷却し、塩化４−ブロモベンゾイル（８.５５ｇ、３９.１ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を２分間にわたって滴下した。該反応物を１時間にわたって室温に加温し、ついで室温で一夜攪拌した。水性の後処理に付して表記化合物を得た。
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（１１ｇ、３９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２.６６ｇ、３９ミリモル）を酢酸（５０ｍＬ）中で合わせ、該反応物を１１５℃で１時間攪拌した。冷却後、水性の後処理に付して表記化合物を得た。
工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸：
水酸化リチウム（２ｇ、４７.７ミリモル）を５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７ｇ、２３.６ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、該反応物を６０℃で１時間攪拌した。酸性の後処理に付して表記化合物を得た。
工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル：
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（２.０ｇ、７.０９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.９９ｍＬ、７.０９ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かした。ジフェニルホスホリルアジド（１.５ｍＬ、７.０９ミリモル）を、つづいて（Ｒ）−（+）−１−フェニルエチルアルコール（０.８６５ｇ、７.０９ミリモル；市販品として入手可能、あるいは本願明細書にまたは文献：例えば、E.J. Coreyら、J. Am. Chem. 1987, 109, 5551-5553に記載の操作に従って調製）を加え、該反応物を８０℃で４時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を得た。
工程６：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０.２４８ｇ、０.６２ミリモル）、４−（１’−カルボキシル−シクロプロピル）フェニルボロン酸（０.１６０ｇ、０.６２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０.１５５ｇ、１.８５ミリモル）を２：１のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中で合わせた。該溶液をＮ２で１０分間パージし、次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.０４７ｇ、０.０６ミリモル）を加えた。該反応物をＮ２で付加的に１０分間パージし、ついで密封した試験管中８０℃で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を得た。質量分析データ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。
実施例２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の別法による合成
工程１：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル：
４−フェニル−フェニルアセトニトリル（VWR scientific、１００ｇ、５１８ミリモル）をＫＯＨ（１７４ｇ、３.１ ｍｏｌ）の水（１７５ｍＬ）およびトルエン（５００ｍＬ）中溶液に室温で添加した。臭化テトラブチルアンモニウム（８.３３ｇ、２６ミリモル）を、つづいて１，２−ジブロモエタン（１１６.３ｇ、６２２ミリモル）を加え、該溶液を６０℃で４時間加熱した。１０ｍＬのジブロモエタンを加え、加熱を６０℃でさらに２０時間続ける。反応はほぼ５０％完了している。ＫＯＨ（１１６ｇ、６２２ミリモル）、ジブロモエタン（２０ｍＬ）および臭化テトラブチルアンモニウム（８.３３ｇ、２６ミリモル）を加え、８０℃でさらに２４時間加熱する。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によれば反応は５０％完了している。有機層を水（５００ｍＬ）で一回抽出し、塩酸（５００ｍＬ、ｐＨ約３）で一回稀釈した。有機層を蒸発させて生成物を得た。
工程２：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸：
１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１１２ｇ、５１１ミリモル）、ＫＯＨ（１１４ｇ、２.０４モル）およびエチレングリコール（４００ｍＬ）を１７０℃で３時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、水（９００ｍＬ）中に注ぎ、該溶液を約１５０ｍＬの濃ＨＣｌで（ゆっくりと）酸性にし、生成物を沈殿させた。該生成物を濾過し、５００ｍＬの水で洗浄した。固体を水（８００ｍＬ）に懸濁させ、約１５分間攪拌して濾過した。得られた固体を真空下にて一夜にわたって８０℃で乾燥させ、生成物を得た。
工程３：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１１６ｇ、４８７ミリモル）、エタノール（４００ｍＬ）および硫酸（５０ｍＬ）を還流させるのに１６時間加熱した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を得た。
工程４：１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９０ｇ、３７６ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）に、塩化アセチル（３１.７ｇ、４０６ミリモル）を、つづいて塩化アルミニウム（９４.５ｇ、７１０ミリモル）を約３０分間にわたって添加した。該溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、有機層を分離した。該有機層を水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて生成物を得た。
工程５：４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸：
１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０.１ｇ、３３ミリモル）／ジオキサン（２００ｍＬ）に、約１０℃で、臭素（２６.４ｇ、１６５ミリモル）、水酸化ナトリウム（２２.４ｇ、５６１ミリモル）の水（１５０ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で３０分間攪拌し、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、稀塩酸で酸性にした。メタ重亜硫酸ナトリウムを褐色の臭素の色相が消えるまで添加した。生成物を濾過し、真空下４０℃で一夜にわたって乾燥させ、１０ｇの４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸を得た。
工程６：３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸ベンジルエステル：
アセト酢酸ベンジル（２９ｇ、１５１ミリモル）／エタノール（３０ｍＬ）に、メチルアミン（エタノール中３３％、７.０２ｇ、２２６ミリモル）を添加した。該溶液を室温で２時間攪拌し、つづいて蒸発させて黄色油を得た。
工程７：１−（４’−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル：
４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸（８０ｇ、２５８ミリモル）、ジクロロエタン（４００ｍＬ）、ＤＭＦ（０.１ｍＬ）、塩化チオニル（２.３ｍＬ、３２ミリモル）を８０℃で１.５時間加熱した。（少量のアリコート（１００μＬ）をベンジルアミン（benyl amine）のアセトニトリル中溶液に添加し、ＬＣＭＳでベンジルアミドについて分析することにより、酸塩化物の形成をモニター観察した。）該溶液をロタバップ上で暗色油にまで蒸発させ、エネアミン（６８.４ｇ、３３５ミリモル）、ピリジン（４４.８ｇ、５６８ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を加えた。該溶液を５０℃で２時間攪拌し、ついで揮発物をロタバップを用いて蒸発させ、粗生成物を暗色半固体として得た。
工程８：５−（４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸ベンジル：
前反応から由来の粗物質に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２６.７ｇ、３８７ミリモル）および酢酸（４００ｍＬ）を添加した。該溶液を９５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で３回抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカのプラグ（約２００グラムのＳｉＯ２）を介して流動させ、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次にエタノールで再結晶させることで精製し、生成物を得た。
工程９：５−（４’−（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸：
ベンジルエステル（５４ｇ、１１２ミリモル）／ＴＨＦ（３００ｍＬ）を窒素で２０分間脱気させた。活性炭上１０％パラジウム（１.２ｇ、１.１ミリモル）を添加し、該溶液にバルーンを通して水素を拡散させた。水素バルーンを頂部に維持し、該溶液を２０時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、蒸発乾固させた。該固体をヘキサン／酢酸エチル（約３００ｍＬ）の１／１溶液でトリチュレートし、濾過して生成物を得た。母液を蒸発させ、つづいて該固体を１／１のヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、さらなる生成物を得た。
工程１０：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
工程９から由来の酸（０.５ｇ、１.２８ミリモル）／トルエン（５ｍＬ）に、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０.１６ｇ、１.３４ミリモル）、トリエチルアミン（０.２６ｇ、２.５６ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０.３９ｇ、１.４ミリモル）を添加した。該溶液を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で３回抽出した。有機層を乾燥かつ蒸発させて０.６１ｇの生成物を得た。該生成物をカラム（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製し、生成物を得た。
工程１１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：
エチルエステル（２２.７ｇ、４４ミリモル）／メタノール（３００ｍＬ）に、水酸化リチウム（９.１ｇ、２２２ミリモル）を添加した。該溶液を６５℃で２時間加熱し、塩化メチレンに抽出し、希塩酸で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて生成物を得た。
実施例３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の別法による合成
工程１：１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル：
１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、４２ミリモル）、イソプロパノール（１００ｍＬ）、塩化チオニル（６.８ｍＬ、９２ミリモル）を６５℃で４時間加熱した。硫酸（２０ｍＬ）を添加し、６５℃で一夜加熱した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２および水（２ｘ）で抽出し、乾燥かつ蒸発させて生成物を得た。
工程２：１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル：
１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル（１０.２ｇ、３６ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に、塩化アルミニウム（１０.２ｇ、７６.５ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（５.９７ｇ、７６.５ミリモル）を添加した。該溶液を室温で１.５時間攪拌し、ついで水中にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液（２０ｇ／水２５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を乾燥／蒸発させて生成物を得た。
工程３：４’−（１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸：
１−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル（１１.６ｇ、３６ミリモル）／ジオキサン（２００ｍＬ）に、約１０℃で、臭素（２８.８ｇ、１８０ミリモル）、水酸化ナトリウム（２４.５ｇ、６１２ミリモル）の水（１５０ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で３０分間攪拌し、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、稀塩酸で酸性にした。褐色の臭素の色相が消えるまで、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。生成物を濾過し、真空下４０℃で一夜乾燥させて生成物を得た。
工程４：１−（４’−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピル：
４’−（１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸（９.２ｇ、２８ミリモル）、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０.１ｍＬ）、塩化チオニル（５.５ｍＬ、６２ミリモル）を７５℃で１.５時間加熱した。（少量のアリコート（１００μＬ）をベンジルアミン（benyl amine）のアセトニトリル中溶液に添加し、ＬＣＭＳでベンジルアミドについて分析することにより、酸塩化物の形成をモニター観察した；ＬＣＭＳによれば出発物質は観察されなかった。）該溶液をロタバップ上で蒸発させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。酸塩化物のＴＨＦ中溶液をシリンジを介して３−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（４.０ｇ、３１.２ミリモル）およびピリジン（５.５ｍＬ、７０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で一夜攪拌した。揮発物をロタバップ上で蒸発させ、粗生成物を得た。
工程５：５−（４’−（１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸メチル：
前反応から由来の粗物質に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２.９ｇ、４２ミリモル）および酢酸（５０ｍＬ）を添加した。該溶液を１００℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出（４回、２回目および３回目は炭酸水素ナトリウムで塩基性にした）した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、カラム（２２０ｇのシリカ；０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
工程６：５−（４’−（１−（プロポキシカルボニル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸：
工程５から由来のメチルエステル（５.２ｇ、１２.４ミリモル）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１.５ｇ、３７.２ミリモル）の水（４０ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で３時間攪拌した。約５０ｍＬの溶媒を蒸発させ、２００ｍＬの水を添加した。希塩酸でｐＨ２にすることで溶液より生成物を析出させた。生成物を濾過により単離し、生成物を得た。
工程７：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステル：
工程６（４.０ｇ、１０ミリモル）から由来の酸／トルエン（５０ｍＬ）に、Ｒ−１−フェイニルエタノール（pheynyl）（１.３３ｇ、１１ミリモル）、トリエチルアミン（２.０２ｇ、２０ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３.１６ｇ、１１.５ミリモル）を添加した。該溶液を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で３回抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて生成物を得た。
工程８：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：
工程７から由来のイソプロピルエステル（５.２ｇ、１０ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（２ｇ、５０ミリモル）／水（１０ｍＬ）を添加した。該溶液を６５℃で５時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、塩化メチレンおよび稀塩酸で抽出した有機相を乾燥かつ蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（０から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物を得た。
実施例４：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：
水酸化カリウム（１４.３ｇ、２５５ミリモル）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）に溶かした。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５.０ｇ、２５.５ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（０.４１ｇ、１.３ミリモル）を、つづいて１，２−ジブロモエタン（３.２５ｍＬ、３８ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。反応液を室温で２時間攪拌し、次に後処理を行い、表記化合物を得た。
工程２：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸：
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ、２２.５ミリモル）および水酸化カリウム（５ｇ、８９.３ミリモル）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中で合わせ、反応液を１８０℃で４時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ中に注ぎ、酸性にし、濾過して表記化合物を得た。
工程３：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、２０.７ミリモル）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、該反応液を７５℃で１時間攪拌した。該混合液を後処理に付して表記化合物を得た。
工程４：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３.６ｇ、１３.４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３.３７ｇ、１６.１ミリモル）および酢酸カリウム（２.８ｇ、２９ミリモル）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）にて合わせた。溶液をＮ２で１０分間パージし、次に（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.５０ｇ、０.６５ミリモル）を加え、該反応物を８０℃で２時間加熱した。水性の後処理を、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、表記化合物を得た。
実施例５：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：（Ｓ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル：
次の出発物質：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（市販品として入手可能な、または本願明細書に記載の、または文献：例えば、E.J. Coreyら、J. Am. Chem. 1987、109、5551-5553に記載の操作を用いて調製される）を用いて、実施例１、工程５に記載の操作に従って調製される。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
次の出発物質：（Ｓ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 １−フェニル−エチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて、実施例１、工程６に記載の操作に従って調製される。
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１当量）／２：１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに、水酸化リチウム（３−１０ 当量）を添加し、分析用ＬＣＭＳで出発物質が観察されなくなるまで、反応物を室温で攪拌した。混合物を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。質量分析データ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。
実施例６：ラセミ１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
（Ｒ）−１−フェニル−エタノールの代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−フェニル−エタノールを用い、実施例１に記載の操作と同様の方法にて調製した。質量分析データ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３。
実施例７：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシ−d９−カルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシ−ｄ９−カルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
次の出発物質：５−［４’−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸および１−フェニルエタノール−ｄ９（Carbocoreより入手）を用いて実施例１、工程５に記載の操作に従って調製した。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシ−ｄ９−カルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：
１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシ−ｄ９−カルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（１当量）／２：１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに、水酸化リチウム（３−１０当量）を加え、分析用ＬＣＭＳで出発物質が観察されなくなるまで、反応物を室温で攪拌した。混合物を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。質量分析データ（Ｍ＋Ｈ）＝４９２。
ある実施態様にて、質量分析データ（mass spec. data）を島津製ＬＣＭＳ ２０１０Ａを用いて得る。
実施例８：結晶性１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の調製
２０ｍｇの化合物１をＨＰＬＣバイアルに秤量した。４０μＬのエタノールを加え、該バイアルをホットエアーガンで加熱還流させた。該溶液を外界温度にまで冷却し、固体を濾過した。ＸＲＰＤにより測定されるように、結晶性化合物１（パターン１）を得た。エタノールからと同じように、次の溶媒でも結晶性化合物１（パターン１）が得られた：メタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチル ケトン、アニソール、トルエン。５倍容量（すなわち、１００μＬ）の加熱した次の溶媒でも結晶性化合物１（パターン１）：ニトロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、クメンが得られた。
化合物１は２倍容量（すなわち、４０μＬ）の次の溶媒に外界温度で溶解した：１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン。バイアルは密封せずに、ゆっくりと蒸発させた。これにより、結晶性化合物１（パターン１）を得た。
別の態様において、４.６ｍｇの化合物１を０.２ｍＬのアセトニトリルおよび０.１ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。得られた溶液をカバーして５０℃でゆっくりと蒸発させた。５日後に、該溶液より針状晶が得られた。これにより結晶性化合物１（パターン１）が得られた。
別の態様において、４.９ｍｇの化合物１を０.２ｍＬのイソプロピルアルコールおよび０.１ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。得られた溶液をカバーして５０℃でゆっくりと蒸発させた。３日後に、該溶液より針状晶が得られた。これにより結晶性化合物１（パターン１）が得られた。
一の実施態様において、４.５ｍｇの化合物１を０.２ｍＬのメタノールおよび０.０５ｍｌのＨ２Ｏに溶かした。得られた溶液をカバーして５０℃でゆっくりと蒸発させた。３日後に、該溶液より針状晶が得られた。これにより結晶性化合物１（パターン２）が得られた。もう一つ別の実施態様において、１１５ｍｇの化合物１を０.９８ｍＬのメタノールおよび０.１２ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。溶液を蒸発乾固させ、次に以下の材料を充填した：ａ）１ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬの水；またはｂ）０.５ｍＬのエタノール、０.５ｍＬのプロピレングリコールおよび１ｍＬのヘプタン；またはｃ）１ｍＬの酢酸エチルおよび１ｍＬのヘプタン；またはｄ）１ｍＬのメチルイソブチルケトンおよび１ｍＬのヘプタン。次に結晶体を７２時間攪拌させた。これにより、化合物１（パターン２）が得られた。
別の実施態様において、３０５ｍｇの化合物２を１０.０ｍｌのＴＨＦに溶かした。この溶液をハイスループット結晶化プレートに分配し、試験溶媒を添加した。１：２のＴＨＦとＨ２Ｏの溶媒混合液からなるウェルより針状晶が回収された。この操作により、結晶性化合物１（パターン３）が得られた。.
もう一つ別の実施態様において、２.２ｍｇの化合物１を０.１５ｍｌのメタノールおよび０.０５ｍｌのＨ２Ｏに溶かした。得られた溶液をカバーして外界条件で貯蔵した。２日後に、該溶液より針状晶が得られた。これにより結晶性化合物１（パターン３）が得られた。
化合物１は、一連の範囲の溶媒、不適当であることが分かっている、水および高非極性溶媒（例えば、シクロヘキサン、ヘプタン）だけで良好な溶解性を示す。
実施例９：化合物２の化合物１からの調製
化合物１を１０倍容量のエタノールに懸濁させ、１.０当量の５０重量％の水酸化ナトリウムを加えた。次にヘプタン（２０倍容量）２−４時間にわたって添加した。エタノールを真空下で除去し、溶媒をヘプタンと交換した。固体を窒素下で真空濾過により集め、該生成物を真空オーブン中にて約６０℃−１００℃で乾燥させた。この操作により化合物２を高純度で得た。
実施例１０：結晶性化合物２の調製
化合物２の成熟
１００ｍｇの化合物２を５個のバイアルに秤量した。各バイアルに、別々の溶媒：１０００μＬのニトロメタン； １０００μＬのアセトニトリル；５００μＬの２−プロパノール；５００μＬの１−ブタノール；１０００μＬのアニソールを添加した。次に、バイアルを外界と５０℃の間で、各温度を４時間ずつ、４日間にわたって循環させた。この時点で存在する固体を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。次に、固体を減圧下５０℃で２日間乾燥させ、ＸＲＰＤにより再び分析した。ニトロメタンからは非晶質物質が得られた。２−プロパノール、１−ブタノールおよびアニソールから、一部結晶性の物質が得られた。結晶性化合物２（パターン１）がアセトニトリルより単離された。
１−ブタノールより得られる固体は、１Ｈ ＮＭＲによれば、２／３当量の１−ブタノールを含有すると言及された。ＴＧＡ分析も行われ、１６０℃までで質量喪失が観察され、１Ｈ ＮＭＲデータを考慮した場合、それはナトリウム塩の１−ブタノール溶媒和物が得られたことを示す。ＴＧＡにおける１２.４３％質量喪失は、該サンプル中にある１−ブタノールの０.９２当量に等しい。
抗溶媒媒介性条件
２０ｍｇの化合物２をＨＰＬＣバイアルに秤量した。各バイアルに、１００μＬの溶媒：抗溶媒の１：１混合液を加えた。ついで、該バイアルを３０℃で１２日間にわたってかき混ぜた。該期間の経過後、固体を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。
１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いる実験により、アセトニトリルの成熟実験より単離された回折パターンと同じ回折パターンを有する結晶性化合物２（パターン１）が生成された。酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびアニソール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから一部結晶性の物質が得られた。
水和性結晶性化合物２（パターン１）の調製
１６.５ｇの非晶質化合物２、８３ｍｌ（５倍容量）のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）および４.１ｍｌ（０.２５倍容量）の水を６０℃で３０分間混合してスラリーにした。１６５ｍｌ（１０倍容量）のＭＥＫを加え、該スラリーに約１５ｍｇの化合物２（パターン１）を播種した。スラリーを５０℃で６時間冷却し、ついで６時間にわたって１５℃に冷却し、外界温度でさらに１０時間攪拌した。濾過し、真空下で２１時間乾燥させた。回収＝１５.７ｇ（９１％）。この操作により、非晶質化合物２を有意な含量にて含まない、水和した結晶性化合物２（パターン１）を得た。少なくとも９７％純度であった。
別の操作にて、４.８ｍｇの化合物２を０.２ｍＬのアセトニトリルおよび０.２ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。得られた溶液を５０℃でゆっくりと蒸発させた。３日後に、板状単結晶が回収された。
結晶性化合物２（パターン２）の調製
１ｇの化合物１をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）（５ｍＬ、５倍容量）に加えた。水酸化ナトリウム（８３ｍｇ）および水（２１３ｍｇ、０.２１倍容量）を加えた。該溶液を６０℃に加熱し、ＭＥＫ（１０ｍＬ、１０倍容量）を６０℃の該溶液にゆっくりと添加した。反応混合液に１０ｍｇの水和した結晶性化合物２を播種し、５０℃で２時間かき混ぜた。ついで、混濁溶液を２時間にわたって２０℃に冷却した。固体を集め、減圧下、４０℃で２４時間乾燥させた。
結晶性化合物２（パターン３）の調製
５０Ｌの複数口の丸底フラスコに、３１Ｌのメタノール（ＭｅＯＨ）、３.１ｋｇの化合物１、および５１４.０ｇの５０％水酸化ナトリウムを充填し、完全な溶液が得られるまでかき混ぜた。約４５℃のジャケット温度を維持しながら、反応器の内容物の残りが約１０Ｌになるまで蒸留させた。２５.０ｋｇのエタノールを反応器に充填し、残りが約１５Ｌになるまで蒸発させた。１２.１ｋｇのエタノールを反応器に充填し、２０℃のジャケット温度を少なくとも２０分間維持しながらかき混ぜた。４２.１ｋｇのヘプタンを反応器に少なくとも４時間にわたって充填した。反応器中の残りが約４５Ｌになるまで蒸留する前に反応器を４時間かき混ぜた。３２.１ｋｇのヘプタンを充填し、反応器の内容物を濾過する前に、３２.０ｋｇのヘプタンを充填して２回蒸留させた。濾過ケーキを１６.０ｋｇのヘプタンで洗浄し、該ケーキを乾かした。濾過ケーキを約６５℃の温度を維持するオーブン中で乾燥させた。１２.６ｋｇのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、４５.９ｋｇのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および０.３１ｋｇの水で予め製造された溶液を含む反応器に乾燥化合物２を充填した。該反応器を４５±５℃で１６時間かき混ぜた。該反応器の内容物をさらに２１.５時間かき混ぜた。６０ｇの化合物２の種結晶を１５５２ｇのＭＴＢＥにてスラリーにした。該反応器を５２.３時間かき混ぜた。１５０ｍＬの水を加えた。該反応器を１１時間かき混ぜた。結晶化の開始から完全に結晶化したとみなされるまでの総時間は７日であった。反応器の内容物を濾過する前に該反応器を２０±５℃で１時間かき混ぜた。濾過ケーキは洗浄されなかった。該濾過ケーキは約６５℃の温度を維持するオーブン中で乾燥させた。
化合物２を２０メッシュスクリーンを用いてスクリーニングし、オーブンに戻して約８５℃で乾燥させた。化合物２を４時間オーブン中に保持した。
実施例１１：化合物１の付加塩
遊離酸（化合物１；２０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに入れ、アセトニトリル（２００μＬ）、エタノール（２００μＬ）、酢酸エチル（２００μＬ）またはトルエン（４００μＬ）で処理した。該バイアルに栓をし、加温し、完全な可溶化が達成されるまで振とうさせた。一当量の塩基を加えた。塩基溶液は１０Ｍ ＫＯＨ（水）；５Ｍ Ｌ−アルギニン（水）；１０Ｍ Ｌ−リジン（水）；２Ｍ ＮＨ４ＯＨ（２８％水溶液）；または１Ｍ Ｎ−Ｍｅ−グルカミン（水）を含んだ。バイアルに栓をし、室温で６日間放置した。形成された固体を濾過した。
この操作に従って、化合物１とＬ−リジン、アンモニウムおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩との塩を単離した。
化合物１の結晶性Ｌ−リジン塩がエタノールおよび酢酸エチル中で得られた。
化合物１の結晶性アンモニウム塩がトルエン中で得られた。
化合物１の結晶性Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩がアセトニトリル中で得られた。
実施例１２：Ｘ−線特性解析
以下に記載の一または複数の試験方法を用いて結晶形を分析した。Ｘ線測定に関する座標およびピークデータにおけるわずかな変動は可能であり、本発明の開示の範囲内にあると考えられることが理解される。ある実施態様にて、ＸＲＰＤで提供される２−シータピーク値は、±０.１°の２−シータの範囲内にある。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折パターンをBruker AXS C2 GADDSまたはBruker AXS D8 Advance回折計で集めた。
Bruker AXS C2 GADDS
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニングに関するレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器を用いる、Bruker AXS C2 GADDSで集めた。Ｘ線光学装置は０.３ｍｍのピンホールコリメータをカップリングしたシングルゲベル（Gobel）多層膜鏡からなる。ビーム広がり、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの効果的な大きさはほぼ４ｍｍであった。サンプル−検出器の距離を３．２°−２９．７°の範囲の効果的な２θを付与する２０ｃｍでのθ−θ連続スキャンモードを利用した。典型的には、サンプルを１２０秒間Ｘ線ビームに曝す。データ収集に使用されるソフトウェアはWNT4.1.16のGADDSであり、データをDiffrac Plus EVA v 9.0.0.2またはv13.0.0.2を用いて分析し、表示した。
周囲条件
周囲条件下で実施されるサンプルは、粉砕なしで受け入れられるように粉末を用いる平坦なプレート試料として調製された。約１−２ｍｇのサンプルをガラススライドで軽く圧縮し、平坦な面を得た。
非周囲条件
非外界条件下で作動させたサンプルを熱伝導化合物でシリコンウェハーに組み込んだ。次に、サンプルを約１０℃／分で適当な温に加熱し、その後で、データの収集を開始する前に約２分間等温的に保持された。
Bruker AXS D8 Advance
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメータ、およびＶ４およびレバーススリットのディバージェンス、Ｇｅ単色光分光器およびLynxeye検出器を用いるブルッカーＤ８回折計に集めた。この装置で、Corundum標体（NIST 1976）を用いてチェックを行った。データ収集に使用されるソフトウェアはDiffrac Plus XRD Commander v2.5.0であり、該データを分析し、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2またはv 13.0.0.2を用いて表示した。サンプルを、粉末を用いるフラットなプレート標体として外界条件下で作動させた。約５ｍｇのサンプルを、研磨された、ゼロ−バックグランド（５１０）のシリコンウェハーにカットされたキャビティにゆっくりとパックした。該サンプルを分析の間にそれ自身の面で回転させた。データ収集の詳細は：
・角度範囲：２〜４２°の２θ
・工程サイズ：０.０５°の２θ
・収集時間：０.５病／工程
遊離酸（化合物１）のパターン１に対するＸＲＰＤ
遊離酸（化合物１）のパターン１についてのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。特徴的ピークは４.７°の２−シータ、９.４°の２−シータ、１４.５°の２−シータ、および２１.０°の２−シータからなる。
ＧＶＳ分析または４０℃／７５％ＲＨで１週間貯蔵した後、ＸＲＰＤはどのような形態変化も示さなかった。
水和性結晶性化合物２（パターン１）に対するＸＲＰＤ
ナトリウム塩（化合物２）のパターン１についてのＸ線粉末回折パターンを図４に示す。特徴的ピークは８.５°の２−シータ、１３.２°の２−シータ、１７.２°の２−シータ、１９.３°の２−シータ、２２.４°の２−シータ、および２５.６°の２−シータからなる。
結晶性化合物２（パターン２）に対するＸＲＰＤ
ナトリウム塩（化合物２）のパターン２についてのＸ線粉末回折パターンを図８に示す。
結晶性化合物２（パターン３）に対するＸＲＰＤ
ナトリウム塩（化合物２）のパターン３についてのＸ線粉末回折パターンを図９に示す。
非晶質性化合物２に対するＸＲＰＤ
非晶質のナトリウム塩（化合物２）についてのＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。
結晶性化合物１（パターン２）に対するＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）データをBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線はＣｕＫα（４０ＫＶ、４０ｍＡ）であった。試料−検出器の距離は１５ｃｍであった。粉末試料を直径が１ｍｍ未満の密封したガラス製キャピラリーに入れ；データを収集する間に、該キャピラリーを回転させた。少なくとも１０００秒間のサンプル照射時間で、３＜２θ＜３５°のデータを集めた。得られた２次元回折アークを積分し、３から３５°の２θの範囲にて０.０２°の２θの刻み幅で伝統的な１次元ＸＰＲＤパターンを作成した。
遊離酸（化合物１）のパターン２についてのＸ線粉末回折パターンを図１２に示す。特徴的なピークは６.３°の２−シータ、１２.８°の２−シータ、１６.４°の２−シータ、１７.０°の２−シータ、１９.７°の２−シータからなる。
結晶性化合物１（パターン３）に対するＸＲＰＤ
粉末回折データを、４０ｋＶおよび４０ｍＡの管負荷で操作する単色化ＣｕＫα供給源を備えた、Bruker D8 GADDS回折計（Bruker-AXS、Karlsruhe、Germany）を用いて得た。粉末試料を直径が０.５ｍｍまたは０.６ｍｍの密封したガラス製キャピラリーに入れ；データ収集の間、キャピラリーを回転させた。試料−検出器の距離は１５ｃｍであった。少なくとも１２００秒間のサンプル照射時間で、３＜２θ＜３５°のデータを集めた。得られた２次元回折アークを積分し、３から３５°の２θの範囲にて０.０２°の２θの刻み幅で伝統的な１次元ＸＰＲＤパターンを作成した。
遊離酸（化合物１）のパターン３についてのＸ線粉末回折パターンを図１３に示す。特徴的ピークは５.５°の２−シータ、５.９°の２−シータ、１２.６°の２−シータ、１６.７°の２−シータからなる。
単結晶データ
データをBruker X8 APEX2 CCD回折計（Bruker AXS、Inc、Madison、WI）を得た。強度を一定温度でφおよびω可変性スキャン技法でＣｕＫα（λ＝１.５４１８Å）を用いて測定し、ローレンツ偏光因子についてだけ修正した。測定された強度データの指標付けおよび処理は一組のAPEX2ソフトウェアパッケージ／プログラムを用いて行われた。あるいはまた、単結晶データをＣｕＫα放射線（λ＝１.５４１８Å）を用いてBruker-Nonius Kappa CCD 2000システムで集めた。測定された強度データの指標付けおよび処理は収集プログラム（Collect Data collection and processing user interfere: Collect: Data collection , R. Hooft, Nonius B.V., 1998）にてHKL2000ソフトウェアパッケージ（Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326）を用いて行われた。適応があれば、データ収集の間に、結晶をオックスフォード冷却システム（Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105）の液体窒素冷却流で冷却した。
構造物を直接的方法により溶かし、小さな部分的修飾を伴ったＳＤＰ（ＳＤＰ、Structure Determination Package，Enraf-Nonius、Bohemia NY 11716）ソフトウェアパッケージにて、あるい結晶学パッケージＭＡＸＵＳ（maXus solution and refinement software suite：S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus：a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data）またはＳＨＥＬＸＴＬ（SHELXTL: Bruker-AXS, 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI, 53711, USA）を基礎として精緻化した。
誘導された原始パラメータ（座標および温度因子）はフルマトリックス最小二乗法を用いて精緻化された。精緻化にて最小とされる関数は、
であった。Ｒは
で規定され、ＲＷは
で規定され、ここでｗは観察される強度の誤差に基づく適当な重量関数である。デファレンスマップを精緻化のすべての段階で試験した。水素を等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変化しなかった。
化合物（パターン１）の単結晶Ｘ線構造を表１および表２に示す。化合物１（パターン１）について、単結晶が室温で不安定である場合、Ｘ線回折実験は、典型的には、結晶の安定性を助成し、構造物の解および精緻化について十分な回折データを得るために低温で実施される。低温データの収集はまた、シグナル／背景割合を増加させる利点もあり、かくして一般に回折強度および解像度を改善する。この場合、結晶構造をまず、２０３Ｋで集めた完全なデータセットを用いて、ソフトウェアプログラムＳＨＥＬＸＴＬ（Bruker-AXS, 2008, Madison, WI）で解析する。ついで、２０分間の短期のデータ収集を室温で行い、ソフトウェアＡＰＥＸ２（Bruker-AXS、2010、Madison, WI）を介して室温での単位格子パラメータを決定する。次に、ＬＴ強度データならびにソフトウェアＳＨＥＬＸＴＬを用いて室温で得られた単位格子パラメータを用いて原子座標を精緻化することで、室温での結晶構造を決定する。室温での粉末Ｘ線パターンを、ソフトウェアのLatticeViewを用いて温度調節原子座標および単位格子パラメータ、ならびに室温で集められたバルクなＰＸＲＤと適合する疑似パターンから計算する。この操作は、その温度範囲内で相転移がなく、イソ構造がニートである場合に適用され得る。
表１．２５℃での化合物１（パターン１）の結晶データ
表２．２５℃での化合物１（パターン１）についての分別原子座標
化合物１（パターン１）についての単結晶データより得られた疑似ＸＲＰＤは実験ＸＲＰＤと適合した。
化合物１（パターン２）についての単結晶Ｘ線測定値を表３および表４に示す。
表３．２５℃での化合物１（パターン２）の結晶データ
表４．２５℃での化合物１（パターン２）についての分別原子座標

化合物１（パターン２）についての単結晶データより得られた疑似ＸＲＰＤを図１２に示す。
化合物１（パターン３）についての単結晶Ｘ線測定値を表５および表６に示す。
表５．２５℃での化合物１（パターン３）の結晶データ
表６．２５℃での化合物１（パターン３）についての分別原子座標
化合物１（パターン３）についての単結晶データより得られた疑似ＸＲＰＤを図１３に示す。
化合物２（パターン１）についての単結晶Ｘ線測定値を表７および表８に示す。
表７．２５℃での化合物２（パターン１）の結晶データ
表８．２５℃での化合物２（パターン１）についての分別原子座標
化合物２（パターン１）についての単結晶データより得られた疑似ＸＲＰＤは実験ＸＲＰＤと適合した。
実施例１３：示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）
５０ポジションの自動サンプラーを備えたTA Instruments Q2000上でＤＳＣデータを集めた。サファイアを用いて熱容量の校正を行い、認証されたインジウムを用いてエネルギーおよび温度の校正を行った。典型的には、０.５−３ｍｇの各サンプルを、ピンホールを開けたアルミニウムパンにて、１０℃／分で２５℃から２５０℃に加熱した。該サインプルに対して５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを維持した。測定器制御ソフトウェアはAdvantage for Q Series v2.8.0.392およびThermal Advantage v4.8.3であり、データをUniversal Analysis v4.3Aを用いて分析した。
１６ポジションの自動サンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGA上でＴＧＡデータを集めた。認証されたアルメルを用いて温度校正を行った。典型的には、５−３０ｍｇの各サンプルを予め計量した白金るつぼおよびアルミニウムＤＳＣパンにロードし、１０℃／分で外界温度から３５０℃に加熱した。該試料に対して６０ｍｌ／分での窒素パージを維持した。測定器制御ソフトウェアはAdvantage for Q Series v2.8.0.392およびThermal Advantage v4.8.3であった。
パターン１遊離酸（化合物１）
遊離酸（化合物１）のサンプルをＴＧＡおよびＤＳＣで分析し、そのサーモグラムを図２および図３に示す。ＴＧＡでは、１５０℃までは質量喪失のないことが示されており、ＤＳＣにて、１７２℃あたりで始まり、１７６℃あたりまでで、溶融に起因する、鋭い吸熱が観察される。
非晶質性化合物２
非晶質ナトリウム塩（化合物２）のサンプルをＴＧＡおよびＤＳＣで分析した。エタノールおよび水の喪失に起因すると考えられる、２.７９％の質量喪失がＴＧＡにて１５０℃までで観察される。ＤＳＣサーモグラムを図１１に示す。
結晶性化合物２（パターン１）
水和させた結晶性ナトリウム塩（化合物２）のサンプルをＴＧＡおよびＤＳＣにより分析し、そのサーモグラムを図５および図６に示す。
実施例１４：カール・フィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定
各サンプルの水分含量を、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを用いて、Mettler Toledo DL39 Coulometerで測定した。秤量した固体サンプルを、水の浸入を回避するのに、スバシール（subaseal）に連結した白金製ＴＧＡパン上の容器に導入した。一滴定当たり約１０ｍｇのサンプルを用い、二重に測定を行った。
結晶性化合物２（パターン１）の水分含量はカール・フィッシャー滴定により４.１％ｍ／ｍであると測定され、それをＴＧＡで観察される質量喪失と相互に関連させ、ＡＰＩ１モル当たり水分が１.２モルであると計算した。データはすべて、水和させた結晶形である結晶性化合物２（パターン１）と一致する。
実施例１５：重量蒸気吸着（ＧＶＳ）
ある実施態様にて、収着等温線を、ＳＭＳアナライシス・スイート・ソフトウェアにより制御される、ＳＭＳ ＤＶＳ固有水分収着分析装置を用いて得た。サンプルの温度を装置を制御することで２５℃に維持した。乾燥および湿った窒素の流れを合計で２００ｍｌ／分の流速で混合することにより湿度を制御した。サンプルの近くに設置された目盛り付きロトロニックプローブ（１.０−１００％ＲＨのダイナミックレンジ）により測定した。サンプルの重量変化（質量緩和）を％ＲＨの関数として微量天秤（精度±０.００５ｍｇ）で常にモニター観察した。典型的には、５−２０ｍｇのサンプルを外界条件下にある秤量されたメッシュステンレススチールのバスケットに入れた。サンプルをロードし、４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）でアンロードした。以下に記載されるように水分収着等温線分析が行われた（２回のスキャンで１回の完全なサイクルが得られる）。標準的等温線分析が、２５℃で、０.５−９０％ＲＨの範囲にわたり１０％ＲＨのインターバルで行われた。
表９．ＳＭＳ ＤＶＳ内因性実験についての方法パラメータ
等温線分析およびＸＲＰＤによる再度の分析が完了した後にサンプルを回収した。
結晶性化合物１（パターン１）
遊離酸（化合物１）は、０％と９０％の相対湿度の間で、０.４５％の質量増加があったに過ぎず、ナトリウム塩と比べてそれほど吸湿性ではない。結晶性遊離酸のＸＲＰＤは、４０℃／７５％ＲＨで１週間貯蔵した後で実質的に同じであった。
非晶質性化合物２
非晶質の化合物２は、相対湿度が０％から９０％に上昇する際に、質量が２０％以上増加する吸湿性を示す。この工程の間に形態の変化は観察されない。
該材料は、４０℃／７５％ＲＨで１週間貯蔵した後で、実際は大部分が非晶質のままである。
結晶性化合物２（パターン１）
結晶性化合物２（パターン１）は、その非晶質の対応物よりも低い吸湿性を示し、４０℃／７５％ＲＨまたは２５℃／９５％ＲＨで１週間貯蔵した後で結晶性の喪失がないことを示す。
実施例１６：熱力学的水溶性
十分な化合物を水中に懸濁させ、最大最終濃度が＞１０ｍｇ／ｍｌの親遊離形態の化合物を得ることにより水溶解度を測定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡状態にし、ついでそのｐＨを測定した。ついで、懸濁液を、特記しない限り、ガラスファイバーＣフィルターを介して９６ウェルのプレートに濾過した。次に、濾液を１０１倍に稀釈した。約０.２５ｍｇ／ＤＭＳＯ１ｍｌの標準溶液を対照として、ＨＰＬＣで定量した。異なる容量の標準、稀釈および非稀釈サンプル溶液を注入した。標準注入での主たるピークと同じ保持時間で認められるピークを積分することで決定されるピーク面積を用いて溶解度を計算した。
種々のｐＨレベルで溶解度を評価するのに、１０ｍｇ／ｍｌのＡＰＩの最大濃度を得るのに十分な材料を０.１５Ｍ ＮａＣｌ溶液で処理し、次にそのｐＨをＨＣｌまたはＮａＯＨ溶液で調節し、所望のｐＨレベルを得る。該懸濁液を２時間平衡状態にし、ｐＨを測定し、必要に応じて調節した。次に、該懸濁液を濾過し、溶解したＡＰＩの量を標準溶液との比較によりＨＰＬＣにより定量した。
表１０．溶解度測定のためのＨＰＬＣ法パラメータ
ダイオードアレイ検出器を備えたアギレント（Agilent）ＨＰ１１００シリーズ系で、ケムステーション（ChemStation）ソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を用いて分析を行った。
遊離酸（化合物１）およびナトリウム塩（化合物２）の両方の熱力学的水溶解度を測定した。

表１１．熱力学的水溶解度
遊離酸および非晶質ナトリウム塩の両方の溶解度を一連のｐＨ値で測定した。結果を表１２および１３に示す。
表１２．化合物２（非晶質）についての溶解度特性
表１３．化合物１についての溶解度特性
実施例１７：化学的純度測定
ダイオードアレイ検出器を備えたアギレントＨＰ１１００シリーズ系で、ケムステーションソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を用いて純度分析を行った。
表１４．化学純度決定のための方法パラメータ
化合物１および化合物２のサンプルは、９０％より大きな純度を有することが判明した。ある実施態様にて、化合物１のサンプルは、９５％より大きな純度を、９６％より大きな純度を、９７％より大きな純度を、９８％より大きな純度を、９９％より大きな純度を有することが判明した。ある実施態様にて、化合物２のサンプルは、９４％より大きな純度を、９５％より大きな純度を、９６％より大きな純度を、９７％より大きな純度を、９８％より大きな純度を、９９％より大きな純度を有することが判明した。
ある実施態様にて、化合物１または化合物２のサンプルは、検出可能な量の以下の構造式：
で示される化合物；またはその組み合わせを含む。
実施例１８．キラル純度
ダイオードアレイ検出器を備えたアギレントＨＰ１１００シリーズ系で、ケムステーションソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を用いて、ＨＰＬＣによりキラル純度分析を行った。
表１５．化学純度決定のためのＨＰＬＣ方法パラメータ
キラル純度（％エナンチオマー過剰率；％ｅ．ｅ．）を測定した。ある実施態様にて、化合物１および化合物２のサンプルが９８％よりも大きなキラル純度を有することが判明した。ある実施態様にて、化合物１のサンプルは９５％より大きな、９６％より大きな、９７％より大きな、９８％より大きな、９９％より大きなキラル純度を有することが判明した。ある実施態様にて、化合物２のサンプルは、９４％より大きな、９５％より大きな、９６％より大きな、９７％より大きな、９８％より大きな、９９％より大きなキラル純度を有することが判明した。
実施例１９：ＩＣＰ−ＡＥＳによる重金属（Ｐｄ）
触媒量のＰｄをその合成で用いることで得られるトレースパラジウム（Ｐｄ）を誘導結合プラズマ原子発光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ）により検定する。ＩＣＰ−ＡＥＳによるＰｄ含量は約２０ｐｐｍ未満のパラジウムの検出可能な量である。ＩＣＰ−ＡＥＳによるＰｄ含量は約２０ｐｐｍ未満である。ＩＣＰ−ＡＥＳによるＰｄ含量は２０ｐｐｍ未満、１５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満である、パラジウムの検出可能な量である。ＩＣＰ−ＡＥＳによるＰｄ含量は２０ｐｐｍ未満、１５ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満である。ある実施態様にて、サンプルまたは医薬組成物はパラジウムを検出可能な量で含まない。
実施例２０：重金属（鉛など）
この試験はＵＳＰ＜２３１＞方法ＩＩに従ってなされる。
実施例２１：結晶性化合物２（パターン１）のＩＲ分光学
結晶性化合物２（パターン１；水和物）を赤外線分光法により分析した。データをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ装置に集め、万能減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリーに適合させた。スキャンレンジ＝６４スキャンおよび４ｃｍ−１の分解能で４０００ｃｍ−１〜６００ｃｍ−１である。データをＳｐｅｃｔｒｕｍｖ５．０．１ソフトウェアを用いて分析した。
医薬組成物
その医薬的に許容される塩（例えば、化合物２）および／または医薬的に許容される 溶媒和物を含め、化合物１からなる医薬組成物は、種々の形態からなる。ある態様において、医薬組成物は経口剤形の形態である。ある実施態様にて、医薬組成物は：経口用溶液、経口用懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、軟膏剤、クリームまたはゲルとして処方される。
実施例２２：経口溶液
一の態様において、経口溶液の形態である経口用医薬組成物は以下に記載されるように調製される。
経口溶液は化合物１または化合物２が５０ｍｇ／ｍＬで調製される。
経口溶液Ａ：
一の実施態様において、経口用医薬組成物は次の成分：
−５０ｍｇ／ｍＬの化合物１または化合物２
−０.５％メトセル
−０.５％チェリーフレーバー
−０.５％スクラロース
−適量の水
を用いて調製される。
上記した化合物１または化合物２の経口溶液の製造方法は次のとおりである：必要な量のメトセルを秤量し、容器に移す。必要な量の水を加え、０.５％溶液を製造し、溶解するまで混合する。必要な量のチェリーフレーバーおよびスクラロースを秤量し、これを該溶液に加え、均質になるまで混合する。必要な量の化合物１または化合物２を秤量し、該溶液にゆっくりと添加する。化合物１または化合物２がすべて溶解するまで混合する（必要に応じて、超音波処理に付すか、加温するか、または攪拌する）。
実施例２３：カプセル処方
即時放出性カプセル
一の実施態様において、ヒトに投与するための化合物１または化合物２のカプセル製剤は、次の成分：
を用いて調製される。
化合物１または化合物２をカプセルにて調製する方法は次のとおりである：必要な量の化合物１または化合物２を秤量し、適当な大きさのカプセルに加え、カプセルを密封する。例えば、１０−５００ｍｇの化合物１または化合物２をサイズ４のカプセルに充填する。一の実施態様において、１００−５００ｍｇの化合物１または化合物２をサイズ１のカプセルに充填する。
実施例２４：即時放出性錠剤
化合物２を含む即時放出性錠剤の例は、限定されるものではないが、以下に示される。
表１６．即時放出性錠剤
即時放出錠剤の調製例は、限定されるものではないが、以下に示されるとおりである。他の投与量が予想される。ある場合には、錠剤は薄層フィルム（例えば、オパドライコーティング）で被覆される。
錠剤の調製に一般的に使用される製造／分析用装置は：処方用装置（Ｕ．Ｓ．Ａ．標準試験シーブ；Ｖ−シェル・ブレンダー；ＥＲＷＥＫＡ ＴＢＨ３００ ＭＤ硬度計； バンダーカンプ脆弱性検査器；マネスティ・ベータ・プレス、１６ステーション）；分析用装置（可変波長検出器を備えたアギレント１１００シリーズＨＰＬＣ；バンケル（VanKel）モデルＶＫ７０００溶出装置；バンケルモデルＶＫ８０００溶出自動サンプリング装置）を包含する。
適当な大きさの混合容器に、以下の成分：ケイ化微結晶セルロースＨＤ９０の半分、無水リン酸二塩基性カルシウムの半分、化合物２、ラウリル硫酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム（顆粒内部分）、残りの半分の無水リン酸二塩基性カルシウム、残りの半分のケイ化微結晶セルロースＨＤ９０を添加した。成分を混合する。ブレンドをシーブスクリーンに通し、混合容器に戻す。成分をブレンドする。ステアリン酸マグネシウム（顆粒内量）の半分をシーブスクリーンを通してプレスクリーニングに供する。粉末ブレンドに加え、成分をブレンドする。ローラー圧縮機および適当なパラメータを用いて、該ブレンドをローラー圧縮に付し、適切な機械特性を有するリボンを生成する。バイパス（すなわち、粉末および圧縮が緩い粉末）をローラー圧縮機を通して再利用し、さらなる緻密化処理に付した。該リボンをミルに通し、造粒に適する粒径分布の顆粒を得る。顆粒を適当な混合容器に移す。顆粒をブレンドする。ステアリン酸マグネシウムの半分（顆粒外量）をシーブスクリーンを介してプレスクリーニングに供する。顆粒に加え、成分をブレンドする。
最終顆粒を錠剤プレスに移し、錠剤に圧縮する。
溶解実験
ある実施態様にて、以下のパラメータ：
を用いて、すべての錠剤を溶解性について試験する。
即時放出性錠剤は７５％以上（ＮＬＴ）の化合物１または化合物２が４５分以内に放出することを示す。
ある実施態様にて、錠剤はＣＲＣキャップおよび熱誘導性シールを備えたＨＤＰＥボトルに所望によりパッケージされてもよい。
実施例２５：腸溶性錠剤
ある実施態様にて、腸溶性錠剤は表１７に列挙される成分を用いて調製される。
表１７．腸溶性錠剤
腸溶性錠剤の調製は次のとおりである：３８８.０ｇのアセトンおよび１２.０ｇの精製水を秤量し、それらを頭部に攪拌機を備えたビーカー中に混合する。４０ｇのオイドラギットを秤量し、溶媒混合液中にゆっくりと少しずつ注ぎ、ランプの形成を妨げる。清澄な溶液が得られるまで攪拌する。ついで、６ｇのクエン酸トリエチルを秤量し、清澄な溶液に添加し、溶液が均質になるまで攪拌を維持する。およそ６０ｇのプラセボ錠剤を約８０個の７５０ｍｇの即時放出性錠剤と混合し、コーティング混合物で被覆する。
実施例２６：徐放性錠剤
該製剤のブレンドを即時放出性錠剤と同じ方法（例えば、シーブ化、混合および圧縮）にて調製する。湿式造粒、流動床、高剪断造粒等などの他の調製も許容される。該製剤は薬物放出修飾性賦形剤を含む。これらの賦形剤は、限定されないが、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース）、メタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニルおよびポビドンを包含する。薬物放出修飾性賦形剤の配合量は製剤の約１０％〜約８０％の範囲である。薬物放出特性は０〜４時間、０〜６時間、０〜８時間、０〜１２時間、０〜２４時間、２〜４時間、２〜６時間等の範囲である。ある実施態様にて、製剤は直接圧縮後にオパドライコーティング剤で被覆される。徐放性製剤の例を以下に示す。
表１８．徐放性錠剤
表１９．徐放性錠剤
実施例２７：軟膏組成物
軟膏組成物の例が、限定されるものではなく、表２０に示される。
実施例２８：ゲル組成物
ゲル組成物の例が、限定されるものではなく、表２１に示される。
表２１
実施例２９：クリーム組成物
クリーム組成物の例が、限定されるものではなく、表２２に示される。
表２２
実施例３０：代謝経路の同定
化合物１を、ラット、イヌ、サルおよびヒトの肝臓のミクロソーム；ラット、イヌ、およびヒト肝細胞と一緒にインキュベートする間に形成された化合物１の代謝物；ならびにラットの胆汁およびラットおよびイヌの血漿でインビボにて生成され、そこから単離された代謝物を研究した。
材料
雄のスプレーグ−ドーリ−ラット、雄のビーグル犬、および混合したプールヒト低温保存した肝細胞をセルシス（Celsis）（Woburn、MA）より購入した。フレッシュなヒト肝細胞をライフ・テクノロジー（Life Technologies）（ロット００５８３５５８、オス；Carlsbad、CA）より購入した。ＫＢ培地をセルシスより購入した。ＵＤＰＧＡ、β−ＮＡＤＰＨおよびトリプトファンブルーをシグマ・ケミカルより購入した。
化合物２（２ｍｇ／ｋｇ）を頸静脈にボーラス注射を介して０.９％生理食塩水中溶液として空腹ラットに静脈内（ＩＶ）投与した（２ｍｇ／ｍＬ；２ｍＬ／ｋｇ）。
ミクロソーム
定性代謝プロフィールを測定するのに、３０μＭの化合物１をラット、イヌ、サルまたはヒト肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）と一緒に好気的にインキュベートした。ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中、３７℃でインキュベーションを行い、β−ＮＡＤＰＨ，ＧＳＨおよび／またはＵＤＰＧＡ（各々、１、５および２ｍＭの最終濃度）を添加することで反応を開始させた。６０分後、インキュベーション容量の３倍のアセトニトリルを添加することで反応を停止させた。サンプルを遠心分離に付し、上澄みを移し、窒素ブローで乾燥させ、ＬＣ／ＭＳ分析のために水中５０％アセトニトリルで復元させた。
肝細胞
ラット、イヌ、サルまたはヒトの肝細胞を供給業者の指示に従って解凍させた。トリパン・ブルー法を用いて細胞を計数し、ついでＫＢ媒体で１ｘ１０６個の生存細胞／ｍｌに希釈した。化合物１を３０μＭで試験し、ラット肝細胞を２時間まで、イヌ、サルまたはヒトの肝細胞を４時間まで、３７℃でインキュベートした。インキュベーション容量の３倍のアセトニトリルを添加して反応を停止させ、遠心分離に付し、上澄みを移し、窒素ブローで乾燥させ、ＬＣ／ＭＳ分析のために水中５０％アセトニトリルで復元させた。
ラット胆管挿管
手術により胆管および頸静脈カニューレを設置したラットをチャールス・リバー・ラボラトリースより購入し、２日間順応させた。化合物２（２ｍｇ／ｋｇ）を０.９％生理食塩水中溶液（２ｍｇ／ｍＬ；１ｍＬ／ｋｇ）として３匹のラットに静脈内投与した。胆汁サンプルを投与した０−２、２−５および５−８時間後の時点で、尿サンプルを０−４および４−８時間後の時点で８ｍＬのシンチレーションバイアルに集め、分析するまで−４０℃で貯蔵した。
化合物１の血漿抽出
蛋白沈降の後で、化合物１のラット血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。ラットの血漿（１００μＬ）を４００μＬの内部標準溶液（ＩＳＴＤ、１．５％酢酸を含有するアセトニトリル中ブスピロン）で処理し、蛋白を沈降させた。サンプルをかき混ぜ、次に約４０００ｒｐｍ（３７００ｘｇ）で１０分間、４℃で遠心分離に付した（Beckman centrifuge、Brea、CA）。
装置
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を、アギレント１２００シリーズポンプ（Foster City, CA）およびLEAP Technologies PAL自動注入装置（Carrboro, NC）からなる高性能液体クロマトグラフィーシステムに連結されるSciex API-4000Qトラップタンデム質量分光計（Applied Biosystems／Life Technologies、Carlsbad、CA）で行った。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ操作
親／代謝物分析を、親の複数の反応をモニター観察することにより、陽性イオンモード（ＥＳＩ）にて行った。移動相は、０.０５％ギ酸を含む水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および０.０５％ギ酸を含む５０％アセトニトリル／５０％メタノール中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（溶媒Ｂ）を含有した。化合物１では、流速が１ｍＬ／分で維持され、ランタイムの合計は２.５分であった。分析物をＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱカラム（２.１ｘ１５０ｍｍ；３μｍ）で分離し、直状グラジエントで次のように溶出させた：
１．移動相を５％Ｂで０.５分間保持し、
２．Ｂを次の０．２分間にわたって５％から９５に上昇させ、
３．Ｂを９５％で１．３分間一定に保持し、
４．Ｂを最初のグラジエント条件に戻した。
ＧＳＨアダクツを、ピログルタメート（１２９Ｄａ）のニュートラル・ロス・スキャンならびに化合物１の先駆体（１０５Ｄａ、３１８Ｄａおよび４３８Ｄａ）のイオンスキャンを含む、種々の方法を用いて、ミクロソーム、肝細胞およびラットの胆汁にて調べた。
代謝物の定量では、流速が０.２５ｍＬ／分で維持され、ランタイムの合計は６０分であった。分析物を直状グラジエントで次のように分離した：
１．移動相を５％Ｂで５分間保持し、
２．Ｂを次の４５分間にわたって５％から９５に上昇させ、
３．Ｂを９５％で５分間一定に保持し、
４．Ｂを最初のグラジエント条件に戻した。
結果
次の代謝物が観察された：
表２３．化合物１の代謝物
Ｍ１を含む、グルクロニドは、肝ミクロソーム、肝細胞およびラット胆汁にて観察される（直接および間接的な）主たる代謝物である。フェニル環の一酸化代謝物（Ｍ３およびＭ４）およびビフェニル環もまた、ラット、イヌおよびヒトの肝ミクロソーム、肝細胞ならびにラットの胆汁にて観察される。酸化グルクロニド（Ｍ２）が肝ミクロソーム（ラット、イヌおよびヒト）、肝細胞（イヌ）および胆汁（ラット）にて観察された。第一アミン（すなわち、脱カルボキシル化）またはその第二代謝物（グリコシル化またはグルクロニデーション（グルクロン酸化））のいずれも血漿（ラットおよびイヌ）、ラットの胆汁または尿にて観察されない。ＧＳＨアダクツは、ラット、イヌまたはヒトの肝細胞、およびヒトミクロソームの、インビトロにおけるスクリーニングアッセイにて観察されなかった。インビボにて、ＧＳＨアダクツはラットの胆汁にて観察されず、いずれの代謝物もラットの尿にて観察されない。インビボにて、代謝物であるＭ１およびＭ４のＡＵＣ値は親化合物である化合物１の１０％未満である。
実施例３１．スプレーグ・ドーリーラットにおける薬物動態
化合物１および化合物２の薬物動態を雄および雌のスプレーグ・ドーリー・ラット（２２５−３００ｇ、１０週齢）を用いて評価した。
化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）を精製水中溶液として絶食させたラット（ｎ＝３）にボーラス注射を介して頸静脈に静脈内投与した（１ｍｇ／ｍＬ；１ ｍＬ／ｋｇ）。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）を、特記しない限り、０.５％メチルセルロース中溶液として、絶食させた（少なくとも１２時間）または絶食させていないラット（ｎ＝２または３）に強制的に経口を介して胃に投与した（３.３３ｍｇ／ｍＬ；３ｍＬ／ｋｇ）。絶食させていない動物を少なくとも１２時間絶食させ、次に投与前の１時間は食餌を自由にさせた。絶食させた動物に１、１０、３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇの化合物１を０.５％メチルセルロース中溶液として強制的に経口を介して胃に投与した（０.６９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、３３.３ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ）（ｎ＝２または３／投与群）。胃腸の実験にて、ラットに麻酔をかけ、化合物１を十二指腸、空腸または回腸に０.５％メチルセルロース中１ｍｇ／ｋｇにて直接投与した。
化合物２のカプセル剤も投与した。カプセルはサイズ９ゼラチン（Torpac、San Diego、CA）であった。
表２４．カプセルおよび化合物２の重量
各ラットから頸静脈カニューレを介して血液サンプル（約３００μＬの全血）を、投与前および最初の５または１５分に採取し、ついで投与した２４時間までの種々の時点（動物に付き１０−１１種のサンプル）で採取した。サンプルはカリウムＥＤＴＡ含有の試験管中ウェットアイス上に集めた。各採血の後は、等容量のヘパリン処理した生理食塩水（０．１ｍＬ、４０単位／ｍＬ）でカニューレをフラッシュさせた。全血を遠心分離に付すことで調製された血漿サンプルは分析前は凍結貯蔵（−８０℃）された。
他のすべての試薬は分析用グレードであった。
静脈内（ＩＶ）投与（１ｍｇ／ｋｇ）の後、クリアランス（５.１〜５.２μｇ・ｈｒ／ｍＬ）は雄および雌の両方のラットで低く；分配の容量は中程度で、体内の全水分量の約２倍であった。半減期は、雄および雌で、各々、３.８および３.２時間であった。静脈内投与の後で、有意な性に関するＰＫの違いは観察されなかった。加えて、化合物１のメチルセルロース中懸濁液を、強制的に経口を介して（ＰＯ）絶食させた雄／雌の動物に１、１０、３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。１ｍｇ／ｋｇ投与の後で、得られた最大血漿中濃度は、雄および雌のラットで、各々、０.４および０.３μｇ／ｍＬ（Ｃｍａｘ）であった。平均用量調節性暴露量（ＡＵＣ０−２４／Ｄ）は、雄および雌で、各々、２.１および１.９μｇ・ｈｒ／ｍＬであり、化合物１について６３％（雄）および５８％（雌）の見かけバイオアベイラビリティをもたらした。上記したように（１ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与）、ＰＯ投与後には有意な性による違いは観察されなかった。１０ｍｇ／ｋｇを絶食させた動物に経口投与すると、用量調節されるＡＵＣ値（ＡＵＣ０−２４／Ｄ）は、雄および雌のラットで、各々、２.４および２.７μｇｈｒ／ｍＬであった。これらのデータは、１と１０ｍｇ／ｋｇのＰＯ用量の間で、化合物１の暴露が、懸濁液として投与された場合に、用量に比例することを示唆する。しかしながら、用量が３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇと増加すると、得られる暴露は用量に比例するよりもより大きく増加した。１ｍｇ／ｋｇで食餌が与えられている動物に経口投与されると、暴露（ＡＵＣ０−２４）は、雄および雌のラットで、各々、１.６および１.４μｇｈｒ／ｍＬであった。食餌の与えられている動物の絶食されている動物に対するわずかに低い暴露の傾向は１０ｍｇ／ｋｇでも観察された。カプセル形態に、あるいは懸濁液中の遊離酸として処方された化合物２の経口薬物動態を評価するのに２つの付加的な研究が達成された。遊離酸、ナトリウム塩およびゼラチンカプセル中ナトリウム塩（１０ｍｇ／ｋｇ）の用量正規化暴露は、各々、５.１、２.４および２.１μｇｈｒ／ｍＬであった。化合物１の局所吸収は胃腸管全体の間で良好な経口バイオアベイラビリティを示す。
実施例３２．雄ビーグル犬における薬物動態
化合物１および化合物２の薬物動態を雄ビーグル犬で評価した。
雄ビーグル犬（ｎ＝３）の投与を行った。化合物１または化合物２を２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（空腹）し、５ｍｇ／ｋｇで経口投与（空腹または非空腹）した。空腹の動物では、投与前に最低１２時間は食べ物が付与されず、次に投与した４時間後に戻した。非空腹の動物には投与の１時間前に自由に食べ物を与えた。化合物２のカプセルを空腹状態にて強制的に経口投与（ＰＯ）した。Perry Scientific研究職員が血漿サンプルを集めた。
カプセルを下記の表２５に示す。カプセルはサイズ０ゼラチン（Capsugel、Peapack、NJ）であった。表の製剤は実施例２４に記載される。.
表２５．カプセルおよび化合物２の重量
活性剤（１.６７ｍｇ／ｍＬ）の臨床的な経口用医薬溶液の場合、スクラロース（０.５％ｗ／ｗ）およびチェリーフレーバー（０.５％ｗ／ｗ）が、各々、０．５％メトセル水溶液に、甘味剤および風味マスキング剤として製剤に加えられる。
各イヌから血液サンプル（約１ｍＬの全血）を、投与前および最初の５または１５分に採取し、ついで投与した２４時間までの種々の時点（動物に付き１０−１１種のサンプル）で採取した。サンプルはカリウムＥＤＴＡ含有の試験管中ウェットアイス上に集めた。各採血の後は、等容量のヘパリン処理した生理食塩水（０．１ｍＬ、４０単位／ｍＬ）でカニューレをフラッシュさせた。全血を遠心分離に付すことで調製された血漿サンプルは分析まで凍結貯蔵（−８０℃）された。
他のすべての試薬は分析用グレードであった。
２ｍｇ／ｋｇの化合物２を静脈内投与した後、該化合物は１０．５ｍＬ／分／ｋｇの全身性クリアランス値、０．６Ｌ／ｋｇの分配値の推定容量および３．９時間の最終半減期を示した。空腹状態での５ｍｇ／ｋｇの化合物２の経口投与は、６３％の見かけ経口バイオアベイラビリティを、５.５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ値と共に示し、その一方で満腹状態では、６０％の見かけ経口バイオアベイラビリティを示した。化合物２がカプセル形態にて投与されると、ＡＵＣは２.５倍に減少し、２４％の見かけ経口バイオアベイラビリティを有した。化合物１が投与されると、暴露を減少させ、見かけ経口バイオアベイラビリティは１９％であった。２種の異なる錠剤製剤およびヒト投与溶液も調べ、その各々は、同様のＡＵＣ値ならびに１００、５２および５７％の見かけ経口バイオアベイラビリティを示した。薬物動態結果は化合物２が全身暴露を有し、食べ物がイヌにおける吸収にてほとんど効果を有しないことを示唆する。
実施例３３．ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するＣＨＯ細胞系の確立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒト肺よりクローンした。ヒト肺ＲＮＡ（Clontech Laboratories, Inc. USA）をRETROSCRIPTキット（Ambion, Inc.）を用いて逆転写し、ヒトＬＰＡ１についての全長ｃＤＮＡをＰＣＲにより該逆転写反応体より得た。クローンされたヒトＬＰＡ１のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトＬＰＡ１配列（Anら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)）と同じであることを確認した。ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドにクローン中にクローンし、リポフェクタミン２０００（Invitrogen Corp.、USA）と一緒にＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。ヒトＬＰＡ１を安定して発現するクローンをハイグロマイシンを用いて選択し、ＬＰＡに応答してＣａ流出を示す細胞であると同定した。
実施例３４．ヒトＬＰＡ ２ を一時的に発現する細胞の生成
ヒトＬＰＡ２受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）より入手した。ヒトＬＰＡ２についての全長ｃＤＮＡフラグメントをＰＣＲにより該ベクターから得た。クローンされたヒトＬＰＡ２のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトＬＰＡ２配列（NCBI accession number NM_004720）と同じであることを確認した。該ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ３．１発現プラスミド中にクローンし、Ｂ１０３細胞（Invitrogen Corp., USA）を９６−ウェルポリ−Ｄ−リジン被覆のプレートに３０，０００−３５，０００個の細胞／ウェルで０.２μｌのリポフェクタミン２０００ および０.２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと一緒に播種することで該ｃＤＮＡを該細胞にトランスフェクトさせた。ＬＰＡ誘発性Ｃａ流出についてアッセイする前に該細胞を完全培地にて一夜培養させた。
実施例３５．ヒトＬＰＡ ３ を安定して発現するＣＨＯ細胞系の確立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）より入手した。ヒトＬＰＡ３についての全長ｃＤＮＡフラグメントをＰＣＲにより該ベクターから得た。クローンされたヒトＬＰＡ３のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトＬＰＡ３配列（NCBI accession number NM_012152）と同じであることを確認した。該ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドにクローンし、リポフェクタミン２０００（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクトさせた。ヒトＬＰＡ３を安定して発現するクローンをハイグロマイシンを用いて選択し、ＬＰＡに応答してＣａ流出を示す細胞であると同定した。
実施例３６．ＬＰＡ １ およびＬＰＡ ３ のカルシウム流出アッセイ
ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３を発現するＣＨＯ細胞を、アッセイの１または２日前に、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆のプレートに、２０，０００−４５，０００個の細胞／ウェルで播種させる。該アッセイの前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次に血清不含培地で一夜培養する。該アッセイの当日に、アッセイ緩衝液（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含み、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示染料（Calcium 4、Molecular Devices）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続ける。２.５％ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物をウェルに加え、インキュベーションを室温で３０分間続ける。１０ｎＭのＬＰＡを添加することで細胞を刺激し、フレックスステーション３（Molecular Devices）を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定する。薬物滴定曲線をグラフパッド・プリズム解析に付してＩＣ５０を決定する。
実施例３７．ＬＰＡ ２ カルシウム流出アッセイ
ＢＴ−２０ヒト乳癌細胞を、ポリ−Ｄ−リジン被覆した側壁が黒色で底部が透明のプレートに、２５，０００−３５，０００個の細胞／ウェルで播種させる。一夜培養した後に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次にアッセイの４−６時間前は血清を欠乏させる。該アッセイの当日に、アッセイ緩衝液（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含み、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示染料（Calcium 5、Molecular Devices）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。２.５％ＤＭＳＯ中の２５μｌの試験化合物をウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。１００ｎＭのＬＰＡを添加することで細胞を刺激し、フレックスステーション３（Molecular Devices）を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定する。薬物滴定曲線をSYMYX（登録商標）Assay Explorer解析に付してＩＣ５０を決定する。
インビトロの生物学的デーを以下の表に示す。
表２６．カルシウム流出ＩＣ５０データ

Ａ＝０.２μＭ未満、Ｂ＝０.２−１.０μＭ、およびＣ＝１μＭより大；ＮＤ＝アッセイを実施せず
実施例３８．ＬＰＡ １ 走化性アッセイ
Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞の走化性をNeuroprobe ChemoTx（登録商標）Systemプレート（８μｍ細孔径、５.７ｍｍ直径部位）を用いて測定した。フィルター部位を２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中０.００１％フィブロネクチン（Sigma）で被覆し、乾燥させた。Ａ２０５８細胞にて２４時間血清を欠乏させ、ついでCell Stripperで収穫し、ＤＭＥＭ（０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））に１ｘ１０６／ｍｌの濃度で再懸濁させた。細胞を０．１％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ中にて等容量の試験化合物（２Ｘ）と混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。ＬＰＡ（０．１％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ中に１００ｎＭ）またはベヒクルを下側チャンバーの各ウェルに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物をChemoTxプレートの上方部に適用した。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、ついで細胞をＰＢＳですすぎ、削り落とすことで該上方部より取り出した。フィルターを乾燥させ、ついでHEMA3 Staining System（Fisher Scientific）で染色させた。フィルターの吸光度を５９０ｎｍで読み取り、ＩＣ５０をSymyx Assay Explorerを用いて決定した。
化合物１はヒトＡ２０５８メラノーマ細胞のＬＰＡ誘導の走化性を阻害した（１００ｎＭ未満のＩＣ５０）。
実施例３９：マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症実験
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を一ケージに付き４匹収容し、試験開始の少なくとも７日間は食べ物および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。訓化期に入った後、マウスをイソフルラン（１００％Ｏ２中５％）で麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５Ｕ／ｋｇ、Henry Schein）を気管内注入を介して投与する（Cuzzocrea, Sら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007 May; 292 (5) : L1095-104. Epub 2007 Jan. 12)。マウスを各ケージに戻し、実験期間の間、毎日モニター観察する。試験化合物またはベヒクルを経口、腹腔内または皮下的に毎日投与する。投薬の経路および頻度は予め決定した薬物動態的特性に基づく。ブレオマイシン注入から３、７、１４、２１または２８日経過後に、イソフルランを吸入させてすべての動物を殺す。殺してから、マウスに１ｍｌのシリンジに連結した２０ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を生理食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次に摘出し、その後の病理組織学的分析用に１０％中性緩衝ホルマリンに固定する。ＢＡＬＦを８００ｘで１０分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にし、その細胞上澄を取りだし、その後のＤＣ蛋白アッセイキット（Biorad, Hercules, CA）を用いる蛋白分析、およびSircol（Biocolor Ltd, UK）を用いる可溶性コラーゲン分析のために−８０℃で凍結させる。市販されているELISAを用いて、ＢＡＬＦを、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、プロ線維性および組織損傷バイオマーカーの濃度について分析する。細胞ペレットをＰＢＳに再び懸濁させる。細胞数全体をヘマベット血液システム（Drew Scientific、Wayne、PA.）を用いて計算し、Shandonサイトスピン（Thermo Scientific、Waltham、MA.）を用いてディファレンシャル細胞数を測定する。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて肺組織を染色し、肺線維症を光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いる半定量的組織病理学的評点化（Ashcroft T.ら、J. Clin. Path., 1988; 41, 467-470）により、および光学顕微鏡を用いる肺組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定する。データをグラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。
急性セッティング（３日）にて、化合物１は有意に気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の全体の蛋白およびコラーゲン濃度を減少させた。７日のブレオマイシン実験にて、化合物１はＢＡＬＦコラーゲン、蛋白、ＴＧＦβ１、ＭＭＰ−７、ヒアルロナンおよび炎症細胞流入を減少させた。慢性セッティング（１４日のブレオマイシン実験）にて、化合物１は、予防的に（０日目−１４日目）または治療的に（３日目−１４日目）のいずれかで投与した場合に、全体の肺コラーゲンを減少させた。
実施例４０：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性肝線維症実験
４匹／ケージにて収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）は、試験開始の少なくとも７日間は、食べ物および水と自由にアクセスしており、環境に順化させる。訓化期に入った後、トウモロコシ油ベヒクル（１００μｌ容量）に希釈したＣＣｌ４（１.０ｍｌ／体重ｋｇ）を腹腔内注射を介して、週に２回、８週間マウスに投与する。（Higazi, A. A.ら、Clin Exp Immunol., 2008 Apr; 152（1）: 163-73. Epub 2008 Feb.14, 2008）。対照のマウスには、等容量のトウモロコシ油ベヒクルだけを投与する。試験化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。実験の最後に（ＣＣｌ４の最初の腹腔内注射から８週後に）、イソフルランを吸入させてマウスを殺し、その後のＡＬＴ／ＡＳＴレベルの分析用に、心穿刺を介して血液を採取する。肝臓を摘出し、その肝臓の二分の一を−８０℃で凍結させ、もう半分を光学顕微鏡（１０倍率）を用いて肝線維症を組織学的に評価するのに１０％中性緩衝化ホルマリンに固定する。肝組織均質物をSircol（Biocolor Ltd、UK）を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定された肝組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）およびトリクロムを用いて染色し、光学顕微鏡を用いて肝組織の切片をコンピュータによる定量的コラーゲン濃度測定により測定する。血漿および肝臓組織ライゼートもまた、市販のＥＬＩＳＡを用いて、炎症の程度、プロ線維性および組織傷害生体指標、例えば、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性について分析される。得られたデータをグラフパッドプリズム（Graphpad prism）を用いてプロットし、群間の統計学的差異を決定する。
この実験にて、化合物１は、未処理の群と比べて、肝臓の重量の増加および肝臓におけるコラーゲンの蓄積を有意に減少させた。
実施例４１：マウス静脈内ＬＰＡ誘発性ヒスタミン放出
マウス静脈内ＬＰＡ誘発性ヒスタミン放出実験を利用してＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体アンタゴニストのインビボでの効能を決定する。ＬＰＡ（０．１％ＦＡＦ ＢＳＡ中３００μｇ／マウス）を静脈内投与する３０分〜２４時間前に、化合物を１０ｍｌ／ｋｇの容量にて雌ＣＤ−１マウス（体重２５−３５ｇ）に（腹腔内、皮下または経口的）投与する。ＬＰＡ投与した直後に、マウスを周囲を囲まれたプレキシラスチャンバーに入れ、２分間にわたってイソフルランに曝す。マウスを取りだし、断頭に付し、血液をＥＤＴＡ含有の試験管に集める。ついで、血液を１０，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離に供する。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより決定する。血漿中の薬物濃度を質量分析により決定する。血液中ヒスタミン放出の５０％阻害を達成する用量を非線形回帰分析（グラフパッド・プリズム）により算定し、ＥＤ５０としてプロットする。この用量と関連する血漿中濃度をＥＣ５０としてプロットする。
実施例４２：マウスの真皮血液漏出アッセイ
体重２０−２５ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Harlan）は標準的なマウスの餌および水へのアクセスが自由であり、実験を開始する２週間前に環境に順化させた。化合物を水のベヒクル中にて３ｍｇ／ｍｌの濃度で調製し、胃管栄養により１０ｍｌ／ｋｇの容量で送達させ、３０ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。投与から３時間後に、マウスを抑制装置に入れ、尾静脈注射により静脈内にエバンスブルー色素（０．２ｍＬ、０．５％溶液）を投与した。ついで、３％イソフルラン麻酔薬を用いてマウスを麻酔し、ＬＰＡ（３０μｇ、２０μｌの脂肪酸不含ＢＳＡ中０．１％）を皮内注射させた。ＬＰＡ注射から３０分後、マウスをＣＯ２吸入により殺し、皮膚を攻撃部位より取り外し、２ｍｌのホルムアミドに一夜入れ、エバンスブルー色素を抽出させた。
抽出した後、各組織サンプルについて１５０μｌのアリコートのホルムアミドを９６ウェルのプレートに入れ、光度計を用いて６１０ｎｍで読み取る。得られたデータ（ＯＤ単位）をグラフパッド・プリズムを用いてプロットした。この実験にて、化合物１はエバンスブルー色素の皮膚への漏出を減らした。
実施例４３：ブレオマイシン誘発性強皮症のマウス実験
ブレオマイシン誘発性強皮症のマウス実験を用いて化合物１の皮膚線維症における効果を評価した。方法は、Yamamoto, Tら、The Journal of Investigative Dermatology、112：456-462、1999より適合させた。雌Ｃ５７Ｂ１／６マウスをイソフルラン（１００％Ｏ２中３.０−３.５％）で麻酔し、２つの領域を下背側部にて双方向で毛を剃った。滅菌濾過したＰＢＳ中に調製されたＢＬM（１−１０μｇ／１００μｌ）を毛が剃られた各領域に一日一回、週に５ないし７日間、合計で４週間（２８日）にわたって皮下投与した。
化合物１を水ベヒクルに調製し、週末に一日に２回または週末に毎日１回経口的に投与させた。
２８日目に、すべての動物を殺した。背面の皮膚を剥がし、付着した皮下脂肪を取り除き、８ｍｍの生検パンチを用いて各対象から２つの皮膚サンプルを集めた。一のサンプルを１０％中性緩衝化ホルマリンに沈め、組織解析に供した。別のサンプルはさらにシルコール（Sircol）またはヒドロキシプロリン法のいずれかを用いてコラーゲン含有物を処理するために−８０℃で凍結させた。
図１４および１５：ブレオマイシン誘発性強皮症の化合物１を用いるマウス実験でのアッセイの結果を示す。図１４は皮膚の厚みを示す。図１５はコラーゲン含有量を示す。＃Ｐ＜０.０５ versus ＰＢＳ；＊Ｐ＜０.０５ versus ＢＬＭ；ＡＮＯＶＡ。化合物１は皮膚厚およびコラーゲン含量の両方を減少させた。
実施例４４：マウス片側尿管閉塞腎線維症実験
４匹／ケージにて収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を、試験開始の少なくとも７日間は食べ物および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。訓化期に入った後、マウスに左側腎臓に対して片側尿管閉塞（ＵＵＯ）術または疑似手術を施す。簡単には、上部左側を縦方向に切開し、左腎臓を暴露する。腎動脈を見つけ、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通す。糸を尿管の周りでループにし、３回結び目を作って結び、尿管を完全にライゲートさせる。腎臓を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚を密閉する。マウスを各ケージに戻し、実験の間中、毎日モニター観察する。化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。投薬の経路および頻度は予め決定した薬物動態的特性に基づく。ＵＵＯの手術から４、８または１４日経過後に、イソフルランを吸入させてすべての動物を殺す。殺してから、心臓に穿刺して血液を採取し、腎臓を摘出し、その半分を−８０℃で凍結させ、他の半分を光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いる腎線維症の組織学的評価のために１０％中性緩衝ホルマリンに固定する。Sircol（Biocolor Ltd, UK）を用いて、腎組織ホモジネートをコラーゲンレベルについて分析する。ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて固定した腎組織も染色し、腎線維症を光学顕微鏡を用いる肝組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定し、腎ライゼート、血漿および腎組織ライゼート中のコラーゲン内容物も、市販されているELISAを用いて、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１を含む、炎症性、プロ線維性および組織損傷バイオマーカーの濃度について分析する。得られたデータをグラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。
この実験にて、化合物１は、全体の腎コラーゲン、コラーゲン１型、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１を、非処理群と比べて減少させた。
実施例４５：突発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患したヒトにおける臨床実験
目的
この実験の目的は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者でプラセボと比べた化合物１またはその治療的に許容される塩（例えば、化合物２）を用いる治療の効能を評価すること、およびＩＰＦの患者でプラセボと比べた化合物１またはその治療的に許容される塩（例えば、化合物２）を用いる治療の安全性を評価することである。
主要転帰変数は基線から７２週目までの強制肺活量（ＦＶＣ）の推定％の絶対変化である。
二次転帰評価基準は：重要なＩＰＦ関連のイベントの複合転帰；無進行生存；基線から７２週目までのＦＶＣの推定％の絶対変化のカテゴリー評価；基線から７２週目までの息切れの変化；基線から７２週目までの肺のヘモグロビン（Ｈｂ）修正の一酸化炭素拡散能力（ＤＬｃｏ）の推定％の変化；基線から７２週目までの６分間の歩行試験（６ＭＷＴ）の間の酸素飽和の変化；基線から７２週目までの高分解能（ＨＲＣＴ）評価の変化；基線から７２週目までの６ＭＷＴにて歩行した距離の変化を包含する。
基準
この実験に適する患者として、次の試験対象者基準：ＩＰＦとの診断；年齢が４０〜８０歳；ＦＶＣ＞５０％推定値；ＤＬｃｏ＞３５％推定値；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ＜９０％推定値；過去１年以内に改善なし；６分で１５０メートルの歩行が可能であり、わずか６Ｌ／分の補足酸素で飽和＞８３％を維持することを満たす患者が挙げられる。
患者が次の基準：肺機能試験を受けることができない；有意な閉塞性肺疾患または気道過応答の徴候がある；治験責任医師の臨床的見解にて、７２週以内に無作為に肺移植の必要があり、それが適任であると考えられる；活性感染；肝疾患；癌または２年以内に死に至る可能性のある他の病状；糖尿病；妊娠または授乳；薬物乱用；長期ＱＴ症候群の既往歴または家族性病歴；他のＩＰＦ治療；治験を受けることができない；他のＩＰＦ治験からの離脱、のいずれかを満たす場合には、該患者は排除される

患者には、プラセボまたは一定量の化合物１またはその治療的に許容される塩（例えば、化合物２）（１ｍｇ／日−１０００ｍｇ／日）が経口投与される。主要転帰変数は基線から７２週目までのＦＶＣの推定％の絶対変化であろう。無作為に選択された最後の患者が７２週間の治療を受けるまで、患者は盲検治療を無作為に選択された時から受けるであろう。データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は患者の安全性を確保するのに定期的に安全性および効能を検討するであろう。
７２週目が経過した後、病気の進行（ＰＯＤ）の定義、すなわち、ＦＶＣの推定％が＞１０％の絶対減少またはＤＬｃｏの推定％が＞１５％の絶対減少である定義に合致する患者は、その盲検薬に加えて、承認されたＩＰＦ療法を受けるのに適しているであろう。承認されているＩＰＦ治療薬は副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインを包含する。
本願明細書に記載の実施例および実施態様は単に例示に過ぎず、当業者に示唆される種々の修飾または変更も本願明細書の開示に含まれる。当業者であれば明らかであるように、上記した実施例に列挙された具体的な成分は他の機能的に均等な成分、例えば、稀釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤等と置き換えられる。

Claims (20)

  1. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、または１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の結晶形。
  2. 医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、あるいはその溶媒和物である、請求項１記載の結晶形。
  3. 医薬的に許容される塩がナトリウム塩またはその溶媒和物である、請求項１記載の結晶形。
  4. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１記載の結晶形。
  5. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の医薬的に許容される塩またはその溶媒和物である、請求項１記載の結晶形。
  6. 結晶形が水和物である、請求項１−５のいずれか一項に記載の結晶形。
  7. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩である、請求項１記載の結晶形。
  8. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸・ナトリウム塩の水和物である、請求項２記載の結晶形。
  9. （ａ）１３.２°の２−シータ、１７.２°の２−シータ、１９.３°の２−シータ、２２.４°の２−シータ、および２５.６°の２−シータに特徴的ピークのあるＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するか；
    （ｂ）図４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと実質的に同じパターンを有するか；
    （ｃ）図５および図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）またはＤＳＣと実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣを有するか；
    （ｄ）図７に図示される赤外線スペクトルと実質的に同様のスペクトルを有するか；
    （ｅ）メチルエチルケトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）／ｔｅｒｔ−ブチルメチル、またはエタノール／ヘプタンから得られるか；
    （ｆ）２５℃で次の単位格子パラメータと実質的に等しいパラメータを有するか：

    あるいは
    （ｇ）それらの組み合わせ
    を有する、請求項８記載の結晶形。
  10. （ｉ）メチルエチルケトン；
    （ｉｉ）メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水；
    （ｉｉｉ）メチルエチルケトンおよび水；
    （ｉｖ）アセトニトリル、またはアセトニトリルとテトラヒドロフラン；
    （ｖ）１，４−ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
    （ｖｉ）メチルエチルケトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル；または
    （ｖｉｉ）エタノール／ヘプタン
    より得られる、請求項３記載の結晶形。
  11. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）またはその溶媒和物である、請求項１記載の結晶形。
  12. （ａ）４.７°の２−シータ、９.４°の２−シータ、１４.５°の２−シータ、および２１.０°の２−シータに特徴的ピークのあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｂ）図１に図示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｃ）約１７２℃−１７６℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラム；
    （ｄ）図２および図３に示されるＤＳＣまたは熱重量分析（ＴＧＡ）と実質的に同様のＤＳＣまたはＴＧＡ；
    （ｅ）４０℃／７５％相対湿度で１週間貯蔵した後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｆ）２５℃で次の単位格子パラメータ：

    と実質的に等しい単位格子パラメータ；または
    （ｇ）それらの組み合わせ
    を有するものとして特徴付けられる、請求項１１記載の結晶形。
  13. （ａ）図１２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤパターン；
    （ｂ）６.３°の２−シータ、１２.８°の２−シータ、１６.４°の２−シータ、１７.０°の２−シータ、および１９.７°の２−シータに特徴的ピークのあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｃ）２５℃の温度で以下：

    の単位格子パラメータとほぼ等しい単位格子パラメータ；または
    （ｄ）それらの組み合わせ
    を有するものとして特徴付けられる、請求項１１記載の結晶形。
  14. （ａ）図１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤパターン；
    （ｂ）５.５°の２−シータ、５.９°の２−シータ、１２.６°の２−シータ、および１６.７°の２−シータに特徴的ピークのあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｃ）２５℃の温度で以下：

    の単位格子パラメータとほぼ等しい単位格子パラメータ；または
    （ｄ）それらの組み合わせ
    を有するものとして特徴付けられる、請求項１１記載の結晶形。
  15. エタノール、メタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、アニソール、トルエン、ニトロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、クメン、１−４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはその組み合わせより結晶化される、請求項１１記載の結晶形。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、および医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤より選択される少なくとも１つの不活性成分を含む、医薬組成物。
  17. 医薬に用いられる請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形。
  18. 医薬に用いられる、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、または１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または代謝物。
  19. １−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の製造方法であって、工程（１）および工程（２）：
    （１）式ＸＶＩＩＩ：
    ［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルを意味する］
    で示される化合物を、（Ｒ）−（+）−１−フェニルエタノールの存在下で、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、式Ｘ：
    で示される化合物を得るか、または
    （１）式ＶＩＩ：
    ［式中、Ｘは脱離基を意味する］
    で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
    ［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル；およびＢはボロン酸またはボロン酸エステルを意味する］
    で示される化合物と、カップリング触媒、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させ、式Ｘ：
    で示される化合物を得るか、または
    （１）式ＩＸ：
    ［式中、Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルを意味する］
    で示される化合物を、式ＸＩＩ：
    ［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル；およびＸは脱離基を意味する］
    で示される化合物と、カップリング触媒、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させ、式Ｘ：
    で示される化合物を得、および
    （２）式Ｘの化合物のエステル部分を加水分解に付し、化合物１を得る
    を含む、製造方法。
  20. 工程２にて、式Ｘの化合物を適当な溶媒中にて水酸化ナトリウムで処理し、つづいてｐＨを調節することを含む、請求項１９記載の方法。
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