TWI803867B - 神經藥物的鹽類及其用途 - Google Patents

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Abstract

一種神經藥物及酸的鹽類，其中該神經藥物為經取代苯並二氮平、經取代苯並噻氮平、經取代吡啶並嘧啶或經取代胺基環己酸乙酸；以及該酸為苯甲酸、菸鹼酸、泛酸及鞣酸。鹽類的神經藥物與酸之莫耳比率約為6：1至約1：5。本文也揭示包含該神經藥物鹽類之組成物以及該組成物用於治療中樞神經系統疾病或與中樞神經系統疾病相關之代謝疾病的治療用途。

Description

神經藥物的鹽類及其用途
相關申請案之交互參照
本發明主張2020年5月5日申請之美國專利申請案號63/020223之優先權，該申請案之完整內容納入為本發明專利說明書的一部分以供參照。
本揭示內容關於一種神經藥物的鹽類及其用途，具體是關於神經藥物的鹽類於治療中樞神經系統疾病。
中樞神經系統(central nervous system，CNS)包含腦部和脊髓，易受到各種疾病的影響，特別是肇因於包括創傷、感染、變性、結構缺陷及/或損傷、腫瘤、血液中斷、以及自體免疫疾病等因素的疾病。中樞神經系統疾病的症狀取決於所涉及的神經系統之區域以及該疾病的成因。
由於中樞神經系統的複雜性以及缺乏可通過血腦障壁遞送治療劑的有效技術，針對中樞神經系統疾病的有效療法的發展已經落後其他治療領域。再者，數種核可用來治療中樞神經系統疾病的神經藥物有不良的副作用，像是代謝疾病或代謝症狀。
治療化合物的不同晶體及/或鹽類形式可具有不同的物理化學或是生物藥物性質。此些不同性質可包含不同的化學穩定性、溶解度、生體可用率(包含，舉例來說，改善通過血腦障壁的能力)及/或降低副作用。有鑑於此，相關領域對於開發具有改良特性的新形式治療劑並使用該些新形式治療劑治療中樞神經疾病有著極大的興趣，特別是如果該些新形式治療劑表現出減少的副作用或甚至沒有副作用的情況下。
本揭示內容是基於發明人無預期地發現特定中樞神經系統藥物的某些酸加成鹽可展現較佳的特性，例如增加水溶解度、較佳的物理特性像是流動性、提高生體可用率、降低副作用(像是以神經藥物治療引起的代謝疾病)、較佳的藥物動力學效應、增強治療效果(例如：針對神經精神疾病及/或代謝疾病的治療)或是其組合。可以用來製備鹽類的酸包含，舉例來說：菸鹼酸、苯甲酸、泛酸(pantothenic acid)及鞣酸。
據此，本揭示內容的部分態樣之特徵在於一神經藥物及一酸的一鹽類。在一些實施方式中，該神經藥物可以是經取代的苯並二氮平(benzodiazepine)、一 經取代的苯並噻氮平(benzothiazepine)、經取代的吡啶並嘧啶(pyridopyrimidine)或經取代的胺基-環己烷乙酸(amino-cyclohexaneacetic acid)；而該酸可以是苯甲酸、菸鹼酸、泛酸或鞣酸。在該鹽類中，神經藥物與酸的莫耳比率可從約6：1至約1：5。在某些實例中，神經藥物為氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、魯拉西酮(lurasidone)或加巴噴丁(gabapentin)。
在一些實施方式中，鹽類裡，神經藥物與酸的莫耳比率為1：1。舉例來說，(a)該酸是苯甲酸且該神經藥物為氯氮平、帕潘立酮或魯拉西酮；(b)該酸是菸鹼酸且該神經藥物為氯氮平、奧氮平、喹硫平或利培酮；或(c) 該酸是鞣酸且該神經藥物是加巴噴丁。在特定實施例中： -             該鹽類是氯氮平的苯甲酸鹽，且其中鹽類包含具有一粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為7.6, 12.4, 13.6, 15.3, 15.7, 16.0, 19.5, 19.9, 23.1, 24.9, 25.1及 28.4度之位置的特徵峰； -             該鹽類是氯氮平的菸鹼酸鹽，且其中該氯氮平的菸鹼酸鹽類包含具有一粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為7.7, 8.2, 10.9, 12.6, 13.8, 16.0, 17.9, 18.2, 18.8, 19.5, 21.9, 22.2, 22.4, 23.3, 24.1, 25.2, 31.2, 31.5, 35.0以及 44.2度之位置的特徵峰； -             該鹽類是奧氮平的菸鹼酸鹽，且其中該奧氮平的菸鹼酸鹽包含具有一粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為7.9, 8.1, 9.6, 13.7, 15.8, 16.4, 17.2, 17.9, 19.3, 24.3, 29.4, 33.1, 34.6, 39.4以及 42.7度之位置的特徵峰； -             該鹽類為喹硫平的菸鹼酸鹽，且其中該喹硫平的菸鹼酸鹽包含具有一粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為6.2, 9.2, 10.3, 11.4, 12.4, 12.9, 16.2, 16.5, 17.0, 17.2, 17.3, 17.5, 19.4, 19.9, 21.1, 21.3, 22.1, 27.1, 32.9以及 35.6度之位置的特徵峰； -             該鹽類為利培酮之菸鹼酸鹽，且其中該利培酮的菸鹼酸鹽包含具有一粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為9.7, 10.9, 12.0, 12.4, 14.4, 17.1, 17.4, 24.4, 36.8, 42.8以及44.1度之位置的特徵峰；或是 -             該鹽類為帕潘立酮之苯甲酸鹽，且其中該帕潘立酮的苯甲酸鹽包含具有一粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為6.8, 9.0, 10.9, 11.4, 11.8, 16.6, 18.3, 18.6, 20.8, 22.2, 22.8, 2.5, 29.0, 30.3以及 32.3之位置的特徵峰。
在一些實施方式中，該鹽類中，神經藥物及酸的莫耳比率是1：2。舉例來說，(a)該酸為鞣酸且該神經藥物是氯氮平或加巴噴丁，或是(b)該酸為菸鹼酸且該神經藥物為帕潘立酮。在特定實施例中，該鹽類是帕潘立酮的菸鹼酸鹽，且其中帕潘立酮的菸鹼酸鹽類包含一具有粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含有約為6.7, 8.9, 11.0, 11.2, 11.7, 16.1, 16.4, 17.6, 18.4, 22.8, 27.2以及 29.9之位置的特徵峰。
在一些實施方式中，在該鹽類中，神經藥物與酸的莫耳比率為1：3。舉例來說，該鹽類是一加巴噴丁之鞣酸鹽。
在一些實施方式中，在該鹽類中，神經藥物與酸的莫耳比率為2：1。舉例來說，該酸是鞣酸，且該神經藥物為氯氮平、奧氮平或加巴噴丁。
在一些實施方式中，在該鹽類中的神經藥物及酸的莫耳比率是3：1。舉例來說，該鹽類是一加巴噴丁之鞣酸鹽。
在一些實施方式中，在該鹽類中的神經藥物及酸的莫耳比率是4：1。舉例來說，該鹽為一氯氮平的鞣酸鹽。
在一些實施方式中，在該鹽類中的神經藥物及酸的莫耳比率是5：1舉例來說，所述鹽類為奧氮平泛酸鹽，且其中該泛酸鹽包含具有粉末X射線繞射圖型的固體形式，其於反射角2θ包含約為7.7, 8.1, 8.7, 11.2, 11.7, 13.5, 15.4, 16.0, 16.2, 16.4, 19.0, 20.3, 22.2, 22.4, 23.1, 24.4, 25.7, 25.8, 26.7, 27.7, 29.4, 33.6, 34.3, 34.6及37.7度之位置的特徵峰。
本揭示內容的另一個態樣揭示一種包含前揭的任一種鹽類及一藥學上可接受載體的組成物。某些實施方式中該組成物更包含一額外治療劑，其有別於所述鹽類的神經藥物。舉例來說，所述額外治療劑為一抗精神病藥、一抗憂鬱劑、一鎮痛劑、一抗痙攣劑或一神經退化藥物。額外治療劑的實例包含但不限於，丁醯苯(butyrophenone)、啡噻𠯤(phenothiazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫雜蒽(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、替沃噻噸(thiothixene)、珠氯噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、一多巴胺局部促效劑(dopamine partial agonist)、拉莫三嗪(lamotrigine)、美金胺(memantine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023(LY2140023)、達羅哌丁醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸鹽(acamprosate)、氯苯噻𠯤(chlorpromazine)、布南色林(blonanserine)、溴哌啶醇(bromperidol)、卡比米嗪(carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、克羅特安平(clotiapine)、氰甲丙嗪(cyamemazine)、氟斯比林(fluspirilene)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平(loxapine)、魯拉西酮(lurasidone)、美珀酮(melperone)、嗎啉吲酮(molindone)、莫沙帕明(mosapramine)、奈莫必利(nemonapride)、奧席哌汀(oxypertine)、五氟利多(penfluridol)、吡𠯤(pyrazine)、哌氰嗪(pericyazine)、哌羅匹隆(perospirone)、匹泮哌隆(pipamperone)、安樂嗪(pipotiazine)、丙硫噴地(prothipendyl)、舍吲哚(sertindole)、螺環哌啶酮(spiperone)、舒托必利(sultopride)、硫必利(tiapride)、替米哌(timiperone)、柔靈平(zotepine)、氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)、氟奮乃靜癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟奮乃靜庚酸酯(fluphenazine enanthate)、理必斯妥(risperdal consta)、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金胺(memantine)、利鲁唑(riluzole)、卡巴拉汀(rivastigmine)、他克林(tacrine)、安非他酮(bupropion)、鋰(lithium)、米達紗賓(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、舍曲林(sertraline)、三碘甲狀腺素(triiodothyronine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、萬拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米胺(imipramine)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊米胺(imipramine)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、肌胺酸(sarcosine)、舍曲林氟伏沙明(sertraline fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、萬拉法辛(velafaxine)、米那普侖及度洛西汀(milnacipram and duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、希利治林(selegiline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、二氮平(diazepam)、溴西泮(bromazepam)、普拉西平(prazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴佔(clobazam)、艾司唑侖(estazolam)、氟安定(flurazepam)、氯硝西平(clonazepam)、替馬西平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、三氮二氮平(alprazolam)、咪達唑崙(midazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、硝甲西泮(nitrazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、夸西泮(quazepam)、樂耐平(lorazepam)、替馬西平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、佐沛眠(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、札來普隆(zaleplon)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、石杉鹼甲α(huperzine α)、維生素c(vitamin c)、維他命(vitamin)、類胡蘿蔔素(carotenoids)、銀杏(ginkgo biloba)、他汀類苯丙胺(statinsamphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基芬尼特(methylphenidate)、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate (vyvanse))、混合鹽安非他命(mixed salts amphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、可尼丁鹽酸鹽(clonidine hydrochloride)、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)、檳榔鹼(arecoline)、匹莫林(pemoline)、乙醯胺酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、溴芬酸(bromfenac)、雙氯氛酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸鹽(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奈帕芬胺(nepafenac)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、匹洛西卡(piroxicam)、蘇林達克(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、塞來昔布(celecoxib)、利多卡因(lidocaine)、尼夫平(nefopam)、鄰甲苯海明(orphenadrine)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、東莨菪鹼(hyoscine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、配西汀(meperidine)、美沙酮(methadone)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、普帕西芬(propoxyphene)、他噴他竇(tapentadol)、曲馬多(tramadol)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)、噴他佐辛(pentazocine)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、乙妥英(ethotoin)、菲胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉科醯胺(lacosamide)、左乙拉西坦(levetiracetam)、美芬妥英(mephenytoin)、美沙比妥(metharbital)、甲琥胺(methsuximide)、醋甲唑胺(methazolamide)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、普瑞巴林(pregabalin)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、替加賓(tiagabine)、托比拉邁(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、維加巴特林(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、丁苯那嗪(xenazine)、丁苯那嗪(tereabenazine)、貝可芬(baclofen)、安泰坦(austedo)、利爾舒(lioresal)、凱姆斯特羅(kemstro)、丁苯那嗪(deutetrabenazine)、伊達拉奉(edaravone)、乙醯膽鹼酶(AChE)抑制劑(acetylcholinesterase (AChE) inhibitors)、左旋多巴(levodopa)以及一單胺氧化酶-B抑制劑(monoamine oxidase-B inhibitor)。
本揭示內容另一態樣是關於一種治療中樞神經系統(以下以CNS代稱)疾病或與CNS疾病相關之代謝疾病的方法，其包含對一亟需之人類個體投予一有效量之本揭示內容的任何鹽類或是包含該鹽類的組成物。在某些實施方式中，所述方法包含對該人類個體投予一額外治療劑，其與本揭示內容所述鹽類中的該神經藥物不同。在某些實施方式中，該鹽類為菸鹼酸鹽且其中該鹽類的量足以減輕人類個體一或多種代謝症狀。
在一些實施方式中，該人類個體患有或疑似患有一神經精神疾病。實例包含但不限於，精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorder)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體癡呆症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失過動疾患(attention deficit hyperactivity disorder)、注意力缺失症(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽動障礙(tic disorder)、兒童期學習障礙(childhood learning disorder)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or behavior)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、慢性輕度及不可預測的壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙(eating disorder)、成癮症(addiction disorder)、人格障礙(personality disorder)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、失調症(ataxia)、弗里德賴希失調症(Friedreich’s ataxia)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇痙攣(non-epileptic seizure)、臉痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛(chronic pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、感覺過敏(hyperalgesia)、輕觸痛(allodynia)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)、痙攣以及癲癇(seizures and epileps)。在某些實施例中，CNS疾病是一神經退化性疾病，例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、癡呆、阿茲海默症、帕金森氏症以及亨丁頓氏症。
在一些實施方式是以一日四次至每三個月一次的頻率對該人類個體投予本揭示內容之鹽類或是包含該鹽類的組成物。在一些實施方式中，該人類個體曾經經歷或正在以一或多種額外治療劑治療該CNS疾病。一或多種治療劑可以與本揭示內容鹽類的神經藥物不同。在某些實施例中，額外治療劑是抗精神病藥、抗憂鬱劑、鎮痛劑、抗痙攣劑或神經退化藥物。具體實例如本文所述。
包含在本揭示內容範圍內的還有本文所述之鹽類的任一種或是包含該鹽類的組成物，其用於治療任何標的CNS疾病或用於製備用於該治療目的的藥物之用途。
「神經退化」一詞是指神經原漸進式喪失其結構或功能，包含神經元死亡。神經退化疾病包含，但不限於，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、癡呆以及亨丁頓氏症。
「失智症」一詞是腦疾病的一種類型，其造成思考及記憶能力長期且通常逐漸地下降，嚴重地影響一個人的日常功能。其他常見症狀包含情緒問題，語言困難以及動機下降。常見的失智症疾病包含，但不限於： 阿茲海默症、帕金森氏症、血管型失智症、路易氏體失智症以及額顳葉失智症。
「神經精神疾病」(neuropsychiatric disorder)一詞包含神經疾病(neurological diseases)或精神異常( psychiatric disorder)或CNS疾病，或是指與精神症狀或因器質性腦疾患(organic brain disorder)造成之病狀相關的疾病。神經精神症狀的主要特徵包括發生各種精神症狀、認知損傷(cognitive impairment)神經症狀或早期腦發育症狀的可能性。舉例來說，神經精神疾病可包含，但不限於：精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorder)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體癡呆症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失過動疾患(attention deficit hyperactivity disorder)、注意力缺失症(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽動障礙(tic disorder)、兒童期學習障礙(childhood learning disorder)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or behavior)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、慢性輕度及不可預測的壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙(eating disorder)、成癮症(addiction disorder)、人格障礙(personality disorder)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、失調症(ataxia)、弗里德賴希失調症(Friedreich’s ataxia)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇痙攣(non-epileptic seizure)、臉痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛(chronic pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、感覺過敏(hyperalgesia)、輕觸痛(allodynia)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)、痙攣以及癲癇(seizures and epileps)。
「代謝」(metabolism)包含酵素反應，在礦物質與維生素的幫助下，身體從中獲取能量並從做為食物食用的脂肪、碳水化合物及蛋白質中合成所需的其他分子。
代謝症候群(Metabolic syndrome)是一群病症，例如血壓升高、高血糖、腰部脂肪過多、膽固醇量或三酸甘油酯量異常、高血糖症和葡萄糖耐受不良中的兩種或多種，這些都是肇因於攝入非鹽形式的神經藥物。代謝症候群基本上同時發生，並可能導致心臟病、中風 及/或糖尿病之風險增加。
「代謝異常(metabolic disorders)」包含但不限於，酸鹼失衡(acid-base imbalance)、代謝性腦疾病、鈣代謝異常、DNA修復缺陷障礙、葡萄糖代謝疾病、高乳酸血症(hyperlactatemia)、鐵代謝異常、脂質代謝異常、吸收不良症候群(malabsorption syndromes)、代謝症候群 X、先天性代謝異常、粒線體疾病、磷代謝異常、紫質症(porphyria)、蛋白質恆定缺陷、代謝性皮膚病、消耗症候群(wasting syndrom)以及水-電解質失衡。
「代謝疾病」(metabolic disease)包含，但不限於，腎上腺腦白質失養症(adrenoleukodystrophy)、第一型糖尿病、高雪氏病(Gaucher disease)、葡萄糖半乳糖吸收不良、遺傳性血鐵沉積症(hereditary hemochromatosis)、尼氏乃罕症候群、楓糖漿尿病、門克斯綜合症(Menkes syndrome)、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、肥胖、胰腺癌、苯丙酮尿症(phenylketonuria)、普瑞德威利氏症候群、紫質症、雷夫敘姆病(refsum disease)、丹吉爾病(Tangier disease)、戴氏-薩克斯氏病(Tay-Sachs disease)、威爾森氏病(Wilson's disease)以及齊威格氏病(Zellweger syndrome)。
「保健食品」(health food)或「保健食品產物」(health food product)一詞是指任何可滋補人類及動物的液體與固體/半固體材料，藉以增進基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺門控(sensorimotor gating)、疼痛閾值(pain threshold)、記憶及/或認知功能(cognitive functioning)、體重，或藉以促進本揭示內容提及任何標的疾病的治療。
「營養組成物」(nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。
「醫療食品」(medical food)或「醫療食品產物」(medical food product)是指一種配製為可經腸內消耗或投予的食物產品，該食物產品通常在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)投予的特定飲食管理中被使用。
一「醫療食品產物」(medical food product)組成物可指一種針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組成物。
以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文圖式、實施方式以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可瞭解本發明之其他技術特徵與優點。
本揭示內容是基於具有特定結構的神經藥物與特定酸(例如：苯甲酸、菸鹼酸、泛酸及鞣酸)的鹽類的發展。本文揭示此鹽類的實例展現一個以上的無預期優異功效，包含，舉例來說，增加水溶解度、改善物理特性像是流動性、提高生體可用率、改善藥效影響以及/或是增強治療效果(例如：針對治療神經精神疾病及/或代謝疾病的治療的效果)。進一步，本揭示內容的例示性鹽類可減輕副作用，具體是被以相應神經藥物的非鹽類形式或不同鹽類形式治療所導致的副作用，例如異常葡萄糖代謝。 s請參閱以下的實施例。
某些神經藥物，例如非典型抗精神病藥，已知會造成代謝異常或代謝疾病。發明人意外地發現本文揭示的特定神經藥物的鹽類可減輕及/或防止此類與服用該神經藥物非鹽類形式相關的代謝疾病及代謝異常。
據此，本揭示內容的一態樣是關於一神經藥物及一酸的鹽類。本揭示內容另一態樣包含前揭的神經藥物鹽類的任一種以及其治療用途。
I. 神經藥物的鹽類
本揭示內容的鹽類可由一神經藥物及一酸所構成。在一些實施方式中，神經藥物可以是經取代苯並二氮平(benzodiazepine)、經取代苯並噻氮平(benzothiazepine)、經取代吡啶並嘧啶(pyridopyrimidines)或經取代胺基-環己烷乙酸(amino-cyclohexaneacetic acid)。在一些實施方式中，酸可以是苯甲酸、菸鹼酸、泛酸或鞣酸。前列神經藥物及酸的任何組合也在本揭示內容的範疇內。在一些實施方式中，鹽類裡，神經藥物與酸的莫耳比率約從6：1至約1：5。
(i)    神經藥物
本文揭示的神經藥物是指可對治療或緩解中樞神經系統(CNS)疾病(例如神經疾病或精神異常)之病徵具有治療效果的藥物或候選藥物(小分子)。例示性神經藥物包含但不限於：丁醯苯(butyrophenone)、啡噻𠯤(phenothiazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫雜蒽(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、替沃噻噸(thiothixene)、珠氯噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、一多巴胺局部促效劑(dopamine partial agonist)、拉莫三嗪(lamotrigine)、美金胺(memantine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023(LY2140023)、達羅哌丁醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸鹽(acamprosate)、氯苯噻𠯤(chlorpromazine)、布南色林(blonanserine)、溴哌啶醇(bromperidol)、卡比米嗪(carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、克羅特安平(clotiapine)、氰甲丙嗪(cyamemazine)、氟斯比林(fluspirilene)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平(loxapine)、魯拉西酮(lurasidone)、美珀酮(melperone)、嗎啉吲酮(molindone)、莫沙帕明(mosapramine)、奈莫必利(nemonapride)、奧席哌汀(oxypertine)、五氟利多(penfluridol)、吡𠯤(pyrazine)、哌氰嗪(pericyazine)、哌羅匹隆(perospirone)、匹泮哌隆(pipamperone)、安樂嗪(pipotiazine)、丙硫噴地(prothipendyl)、舍吲哚(sertindole)、螺環哌啶酮(spiperone)、舒托必利(sultopride)、硫必利(tiapride)、替米哌(timiperone)、柔靈平(zotepine)、氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)、氟奮乃靜癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟奮乃靜庚酸酯(fluphenazine enanthate)、理必斯妥(risperdal consta)、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金胺(memantine)、利鲁唑(riluzole)、卡巴拉汀(rivastigmine)、他克林(tacrine)、安非他酮(bupropion)、鋰(lithium)、米達紗賓(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、舍曲林(sertraline)、三碘甲狀腺素(triiodothyronine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、萬拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米胺(imipramine)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(s-citalopram)、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊米胺(imipramine)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、肌胺酸(sarcosine)、舍曲林氟伏沙明(sertraline fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、萬拉法辛(velafaxine)、米那普侖及度洛西汀(milnacipram and duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、希利治林(selegiline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、二氮平(diazepam)、溴西泮(bromazepam)、普拉西平(prazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴佔(clobazam)、艾司唑侖(estazolam)、氟安定(flurazepam)、氯硝西平(clonazepam)、替馬西平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、三氮二氮平(alprazolam)、咪達唑崙(midazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、硝甲西泮(nitrazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、夸西泮(quazepam)、樂耐平(lorazepam)、替馬西平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、佐沛眠(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、札來普隆(zaleplon)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、石杉鹼甲α(huperzine α)、維生素c(vitamin c)、維他命(vitamin)、類胡蘿蔔素(carotenoids)、銀杏(ginkgo biloba)、他汀類苯丙胺(statinsamphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基芬尼特(methylphenidate)、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate (vyvanse))、混合鹽安非他命(mixed salts amphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、可尼丁鹽酸鹽(clonidine hydrochloride)、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)、檳榔鹼(arecoline)、匹莫林(pemoline)、乙醯胺酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、溴芬酸(bromfenac)、雙氯氛酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸鹽(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奈帕芬胺(nepafenac)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、匹洛西卡(piroxicam)、蘇林達克(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、塞來昔布(celecoxib)、利多卡因(lidocaine)、尼夫平(nefopam)、鄰甲苯海明(orphenadrine)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、東莨菪鹼(hyoscine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、配西汀(meperidine)、美沙酮(methadone)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、普帕西芬(propoxyphene)、他噴他竇(tapentadol)、曲馬多(tramadol)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)、噴他佐辛(pentazocine)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、乙妥英(ethotoin)、菲胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉科醯胺(lacosamide)、左乙拉西坦(levetiracetam)、美芬妥英(mephenytoin)、美沙比妥(metharbital)、甲琥胺(methsuximide)、醋甲唑胺(methazolamide)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、普瑞巴林(pregabalin)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、替加賓(tiagabine)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、維加巴特林(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、丁苯那嗪(xenazine)、丁苯那嗪(tereabenazine)、貝可芬(baclofen)、安泰坦(austedo)、利爾舒(lioresal)、凱姆斯特羅(kemstro)、丁苯那嗪(deutetrabenazine)、伊達拉奉(edaravone)、乙醯膽鹼酶(AChE)抑制劑(acetylcholinesterase (AChE) inhibitors)、左旋多巴(levodopa)以及單胺氧化酶-B抑制劑(monoamine oxidase-B inhibitor)。
在一些實施方式中，神經藥物可為經取代的苯並二氮平。在某些實施例中，經取代的化合物可以有1至6個取代基。在某些實施例中，各取代基可個別是下列取代基群組之任一。
在一些實施方式中，神經藥物可為經取代的苯並噻氮平。在某些實施例中，經取代的化合物可以有1至6個取代基。在某些實施例中，各取代基可個別是下列取代基群組之任一。
在一些實施方式中，神經藥物可以是經取代的吡啶並嘧啶。在某些實施例中，經取代的化合物可以有1至6個取代基。在某些實施例中，各取代基可個別是下列取代基群組之任一。
在一些實施方式中，該神經藥物可以是經取代的胺基-環己酸乙酸。在某些實施例中，經取代的化合物可以有1至6個取代基。在某些實施例中，各取代基也可個別地的是下列的取代基之一。
一般而言，「經取代」或「有取代基的」(substituted)一詞，意指一基團裡至少一個氫原子(例如，碳原子或氮原子上的氫原子)被一個允許的取代基所替換，例如，一取代基置換後變成一個穩定的化合物，例如，該化合物不經歷重排、環化、去除、或其它反應而自發性的變化。 除非另有指明，否則一「經取代」或「有取代基的」基團是指在一或多個位置帶有取代基，當有超過一個以上的位置被取代時，這些取代基可以是相同或不同的。「有取代基的」一詞擬包括有機化合物上所有可允許被取代的取代物，本揭示內容所述之任何取代基在取代後形成一種穩定的化合物。本發明涵蓋為達成穩定化合物之所述任何和全部的組合。為達本發明的目的，本揭示內容所述的雜原子(如氮原子)上，在滿足該雜原子的化合價數且能形成穩定基團的前題下，可以含有氫的取代位及/或任何一適合的取代基。在某些實施例中，該取代基是一碳原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一氮原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一硫原子上的取代基。
鹵素、–CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–ORaa 、–ON(Rbb )2 、–N(Rbb )2 、–N(Rbb )3 + X– 、–N(ORcc )Rbb 、–SH、–SRaa 、–SSRcc 、–C(=O)Raa 、–CO2 H、–CHO、–C(ORcc )2 、–CO2 Raa 、–OC(=O)Raa 、–OCO2 Raa 、–C(=O)N(Rbb )2 、–OC(=O)N(Rbb )2 、–NRbb C(=O)Raa 、–NRbb CO2 Raa 、–NRbb C(=O)N(Rbb )2 、–C(=NRbb )Raa 、–C(=NRbb )ORaa 、–OC(=NRbb )Raa 、–OC(=NRbb )ORaa 、–C(=NRbb )N(Rbb )2 、–OC(=NRbb )N(Rbb )2 、–NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、–C(=O)NRbb SO2 Raa 、–NRbb SO2 Raa 、–SO2 N(Rbb )2 、–SO2 Raa 、–SO2 ORaa 、–OSO2 Raa 、–S(=O)Raa 、–OS(=O)Raa 、–Si(Raa )3 、–OSi(Raa )3 –C(=S)N(Rbb )2 、–C(=O)SRaa 、–C(=S)SRaa 、–SC(=S)SRaa 、–SC(=O)SRaa 、–OC(=O)SRaa 、–SC(=O)ORaa 、–SC(=O)Raa ,–P(=O)(Raa )2 、−P(=O)(ORcc )2 、–OP(=O)(Raa )2 、–OP(=O)(ORcc )2 、–P(=O)(N(Rbb )2 )2 、–OP(=O)(N(Rbb )2 )2 、−NRbb P(=O)(Raa )2 、–NRbb P(=O)(ORcc )2 、–NRbb P(=O)(N(Rbb )2 )2 、–P(Rcc )2 、−P(ORcc )2 、–P(Rcc )3 + X− 、−P(ORcc )3 + X− 、−P(Rcc )4 、−P(ORcc )4 、–OP(Rcc )2 、–OP(Rcc )3 + X− 、−OP(ORcc )2 、−OP(ORcc )3 + X− 、−OP(Rcc )4 、−OP(ORcc )4 、–B(Raa )2 、–B(ORcc )2 、–BRaa (ORcc )、C1–10 烷基、C1–10 全鹵代烷基、C2–10 烯基、 C2–10 炔基，C3–10 碳環基，3-14員雜環基、C6–14 芳香基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5 個Rdd 基團所取代；其中X− 是一相對離子(counterion)； 或二碳原子上的兩個孿型氫原子是由基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 、或=NORcc 所取代； 在每個實例裡Raa 是分別選自由C1-10 烷基、C1-10 全鹵代烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Raa 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd 基團所取代； 在每個實例裡Rbb 是分別選自由氫原子、–OH、–ORaa 、–N(Rcc )2 、–CN、–C(=O)Raa 、–C(=O)N(Rcc )2 、–CO2 Raa 、–SO2 Raa 、–C(=NRcc )ORaa 、–C(=NRcc )N(Rcc )2 、–SO2 N(Rcc )2 、–SO2 Rcc 、–SO2 ORcc 、–SORaa 、–C(=S)N(Rcc )2 、–C(=O)SRcc 、–C(=S)SRcc 、–P(=O)(Raa )2 、–P(=O)(ORcc )2 、–P(=O)(N(Rcc )2 )2 、C1-10 烷基、C1-10 全鹵代烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rbb 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd 基團所取代；其中X− 是一相對離子； 在每個實例裡Rcc 是分別選自由氫原子、C1-10 烷基、C1-10 全鹵代烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rcc 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd 基團所取代； 在每個實例裡Rdd 是分別選自由鹵素、–CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–ORee 、–ON(Rff )2 、–N(Rff )2 、–N(Rff )3 + X– 、–N(ORee )Rff 、–SH、–SRee 、–SSRee 、–C(=O)Ree 、–CO2 H、–CO2 Ree 、–OC(=O)Ree 、–OCO2 Ree 、–C(=O)N(Rff )2 、–OC(=O)N(Rff )2 、–NRff C(=O)Ree 、–NRff CO2 Ree 、–NRff C(=O)N(Rff )2 、–C(=NRff )ORee 、–OC(=NRff )Ree 、–OC(=NRff )ORee 、–C(=NRff )N(Rff )2 、–OC(=NRff )N(Rff )2 、–NRff C(=NRff )N(Rff )2 、–NRff SO2 Ree 、–SO2 N(Rff )2 、–SO2 Ree 、–SO2 ORee 、–OSO2 Ree 、–S(=O)Ree 、–Si(Ree )3 、–OSi(Ree )3 、–C(=S)N(Rff )2 、–C(=O)SRee 、–C(=S)SRee 、–SC(=S)SRee 、–P(=O)(ORee )2 、–P(=O)(Ree )2 、–OP(=O)(Ree )2 、–OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg 基團所取代，由或兩個孿型Rdd 取代基連接在一起形成=O或=S；其中X− 是一相對離子； 在每個實例裡Ree 是分別選自由C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳香基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg 基團所取代； 在每個實例裡Rff 是分別選自由氫原子、C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rff 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg 基團所取代；以及 在每個實例裡Rgg 是分別選自由鹵素、–CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–OC1–6 烷基、–ON(C1–6 烷基)2 、–N(C1–6 烷基)2 、–N(C1–6 烷基)3 + X– 、–NH(C1–6 烷基)2 + X– 、–NH2 (C1–6 烷基)+ X– 、–NH3 + X– 、–N(OC1–6 烷基)(C1–6 烷基)、–N(OH)(C1–6 烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6 烷基、–SS(C1–6 烷基)、–C(=O)(C1–6 烷基)、–CO2 H、–CO2 (C1–6 烷基)、–OC(=O)(C1–6 烷基)、–OCO2 (C1–6 烷基)、–C(=O)NH2 、–C(=O)N(C1–6 烷基)2 、–OC(=O)NH(C1–6 烷基)、–NHC(=O)(C1–6 烷基)、–N(C1–6 烷基)C(=O)(C1–6 烷基)、–NHCO2 (C1–6 烷基)、–NHC(=O)N(C1–6 烷基)2 、–NHC(=O)NH(C1–6 烷基)、–NHC(=O)NH2 、–C(=NH)O(C1–6 烷基)、–OC(=NH)(C1–6 烷基)、–OC(=NH)OC1–6 烷基、–C(=NH)N(C1–6 烷基)2 、–C(=NH)NH(C1–6 烷基)、–C(=NH)NH2 、–OC(=NH)N(C1–6 烷基)2 、–OC(NH)NH(C1–6 烷基)、–OC(NH)NH2 、–NHC(NH)N(C1–6 烷基)2 、–NHC(=NH)NH2 、–NHSO2 (C1–6 烷基)、–SO2 N(C1–6 烷基)2 、–SO2 NH(C1–6 烷基)、–SO2 NH2 、–SO2 C1–6 烷基、–SO2 OC1–6 烷基、–OSO2 C1–6 烷基、–SOC1–6 烷基、–Si(C1–6 烷基)3 、–OSi(C1–6 烷基)3 –C(=S)N(C1–6 烷基)2 、C(=S)NH(C1–6 烷基)、C(=S)NH2 、–C(=O)S(C1–6 烷基)、 –C(=S)SC1–6 烷基、 –SC(=S)SC1–6 烷基、 –P(=O)(OC1–6 烷基)2 、 –P(=O)(C1–6 烷基)2 、 –OP(=O)(C1–6 烷基)2 、 –OP(=O)(OC1–6 烷基)2 、 C1-6 烷基、C1-6 全鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳香基、3-10員雜環基及5-10員雜芳基所組成的群組；或由兩個孿型Rgg 取代基連接在一起形成=O或=S；其中X– 是一個相對離子。
一「相對離子」(counterion)或「陰離子型相對離子」(anionic counterion)是一種與正電帶電基團相關的負電帶電基團，用以維持電中性。陰離子型相對離子可以是單價形式(即包含一形式負電荷)。陰離子型相對離子亦可以是多價形式(即包含一個以上的形式負電荷)，例如二價或三價形式。例示性的相對離子包含鹵離子(例如F– 、Cl– 、Br– 、I– )、NO3 – 、ClO4 – 、OH– 、H2 PO4 – 、HSO4 – 、磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根離子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及葡萄糖酸根等)、BF4 – 、PF4 – 、PF6 – 、AsF6 – 、SbF6 – 、B[3,5-(CF3 )2 C6 H3 ]4 ]– 、BPh4 – 、Al(OC(CF3 )3 )4 – 及碳硼烷離子(例如CB11 H12 – 或(HCB11 Me5 Br6 )– )。例示性之多價相對離子包含CO3 2− 、HPO4 2− 、PO4 3− 、 B4 O7 2− 、SO4 2− 、S2 O3 2− 、羧酸根離子(例如酒石酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水楊酸根、鄰苯二甲酸根、天門冬胺酸根及麩胺酸根等)，以及碳硼烷。
本文揭示的鹽類中神經藥物的特定實例可以是氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮、魯拉西酮或加巴噴丁。在另一個實施方式中，神經藥物包含氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮、魯拉西酮或加巴噴丁之其中一。
(ii) 酸
可以用來製備本揭示內容神經藥物鹽類的酸可以是苯甲酸、菸鹼酸、泛酸或鞣酸。
苯甲酸、菸鹼酸及泛酸的結構是本領域的通常知識(列於下表)。
酸 結構
苯甲酸
Figure 02_image001
菸鹼酸
Figure 02_image003
泛酸
Figure 02_image005
用於製備本揭示內容神經藥物之鹽類的苯甲酸、菸鹼酸或泛酸可以是未經取代的。也可以被一或多種可允許的取代基(諸如本文所述的那些)取代。
鞣酸是一種多酚，其包含一中心葡萄糖，周圍被多沒食子醯(沒食子酸)基團圍繞。天然的鞣酸是多沒食子醯葡萄糖的混合物，例如2至12個 沒食子酸單元。可從天然來源純化或是透過化學合成製備具有固定數量的沒食子醯基團的鞣酸。
以下提供例示性鞣酸結構(具有10個沒食子醯基基團)：
Figure 02_image007
鞣質(tannins)是一群存在於多種植物(例如鹽膚木(Rhus chinensis )、鹽骨木(Rhus javanica )、鹽麩子(Rhus semialata )、西西里漆樹(Rhus coriaria )、青麩楊(Rhus potaninii )、紅麩楊(Rhus punjabensis var. sinica (Diels) Rehder & E.H. Wilson))、茶樹(Camellia sinensis )、漿果、胭脂樹(Bixa orellana )、葡萄(Vitis vinifera )、石榴(Punica granatum )、沒食子櫟(Quercus infectoria )、土耳其櫟(Quercus cerris )、黑荊(Acacia mearnsii )、花旗松(Pseudotsuga menziesii )、刺雲實(Caesalpinia spinosa )、臺灣水青岡(Fagus hayata Palib. ex Hayata)、或豬腳楠(Machilus thunbergii Sieb. & Zucc.)。等中的天然化合物。現今鞣質有三種主要的類別，分別為含有沒食子酸作為基本單位的水解型鞣質(也稱為鞣酸)、含有黃酮作為基本單位的縮合鞣質以及含有間苯三酚(phloroglucinol)作為基本單位的褐藻多酚(phlorotannins)。鞣質可作為一種工業塑合板板黏著劑且廣泛地用來生產防蝕底漆或樹脂。同時，也有報導指出鞣質可對人類健康具有各種影響。
在一些實施例中，組成物中的鞣酸混合物包含具有4至10個沒食子醯基基團(例如5-10個沒食子醯基團、5-12個沒食子醯基團、或8-12個沒食子醯基團)的鞣酸。在一些實施方式中，鞣酸混合物在組成物中至少占總鞣酸含量之重量百分比95%。在一些實施方式中，本揭示內容的鞣酸是組成物中的唯一的鞣酸成分。
在一些實施方式中，本揭示內容的鞣酸組成物包含具有1-5 沒食子醯基團的鞣酸可不超過20% (例如：＜15%、＜10%或＜5%)。鞣酸組成物可包含或另外可額外包含至少50% (例如：＞60%、＞70%或 ＞80%)具有6至12個沒食子醯基團的鞣酸(例如，8至12個沒食子醯基團)。
在一些實施方式中，本文揭示的鞣酸組成物包含(i)一鞣酸混合物或一其可接受的鹽類；以及(ii) 一載體，其中該組成物實質上不含少於四個沒食子醯基團的鞣酸。在某些實施例中，組成物中大於等於(≥ )98%的鞣酸具有4至12個沒食子醯基團。在某些實施例中，組成物中大於等於(≥)95%(例如，≥ 97%)的鞣酸具有5-12個沒食子醯基團。在某些實施例中，組成物中有大於等於(≥ )90%的鞣酸具有6至12個沒食子醯基團。在某些實施例中，組成物中有大於等於(≥ )60%的鞣酸具有8至12個沒食子醯基團。在一特定實施方式中，該組成物包含約4至20%的具有5個沒食子醯基團之鞣酸、約10至35%的具有6至7個沒食子醯基團之鞣酸，以及約55至85%具有8至12個沒食子醯基團之鞣酸。
在某些實施例中，本揭示內容鞣酸含有一Beta形式的中心葡萄糖基團。在其他實施例中，本揭示內容鞣酸含有一Beta形式的中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有4個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有5個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有6個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有7個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有8個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有9個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有10個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有11個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。在某些實施例中，鞣酸含有12個沒食子酸單元圍繞中心葡萄糖基團。
在另一個態樣中，本揭示內容的鞣酸組成物包含(i)一鞣酸或一其可接受的鹽、以及(ii)一載體，其中該鞣酸含有4、5、6、7、8、9、10、11、或12個沒食子醯基基團。鞣酸可在組成物總鞣酸含量中占至少90% (w/w) 。在一些實例中，鞣酸在組成物的總鞣酸含量中占重量百分比的至少95%。
(iii)  神經藥物與酸的鹽類
本揭示內容神經藥物的鹽類可包含本文所述任何神經藥物及一酸，該酸可為苯甲酸、菸鹼酸、泛酸或鞣酸。在一些實施方式中，神經藥物是經取代的苯並二氮平、經取代的苯並噻氮平、經取代的吡啶並嘧啶或經取代的胺基-環己酸乙酸，例如，本文揭示之任何例示性化合物。神經藥物與酸的莫耳比率可從約6：1至約1：5。
本揭示內容的例示性神經藥物鹽類包含氯氮平苯甲酸鹽、氯氮平菸鹼酸鹽、氯氮平鞣酸鹽、奧氮平菸鹼酸鹽、奧氮平泛酸鹽、奧氮平鞣酸鹽、喹硫平菸鹼酸鹽、利培酮菸鹼酸鹽、帕潘立酮苯甲酸鹽、帕潘立酮菸鹼酸鹽、加巴噴丁鞣酸鹽及肌胺酸鞣酸鹽。
在一些實施方式中，本文揭示的鹽類含有神經藥物及酸，其莫耳比率為1：1。在一些實施例中，該酸可以是苯甲酸且神經藥物可為氯氮平。在一些實施例中，酸可以是苯甲酸且神經藥物可為帕潘立酮。在一些實施例實施例中，酸可以是苯甲酸且神經藥物可為魯拉西酮。在其他實施例中，酸可以是菸鹼酸且神經藥物可以是氯氮平。可替選地，酸可以是菸鹼酸且神經藥物可為奧氮平。其他實施例中，酸可以是菸鹼酸，且神經藥物可以是喹硫平。又其他實施例中，酸可以是菸鹼酸且神經藥物可以是利培酮。在其他實施例中，酸可以是鞣酸且神經藥物可以是加巴噴丁。
在具體實施例中，本文所揭示的鹽類是氯氮平與苯甲酸的鹽類(例如，以1：1的莫耳比率)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式中，該固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含 7.6, 12.4, 13.6, 15.3, 15.7, 16.0, 19.5, 19.9, 23.1, 24.9, 25.1, 28.4的特徵峰。
在另一特定實施例中，本文所揭示的鹽類是氯氮平與菸鹼酸的鹽類(例如，在一1：1之莫耳比率)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式中，該固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含 7.7, 8.2, 10.9, 12.6, 13.8, 16.0, 17.9, 18.2, 18.8, 19.5, 21.9, 22.2, 22.4, 23.3, 24.1, 25.2, 31.2, 31.5, 35.0, 44.2的特徵峰。
在其他特定實施例中，本文揭示的鹽類是奧氮平及菸鹼酸之鹽類(例如，在一1：1之莫耳比率)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式中，該固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含 7.9, 8.1, 9.6, 13.7, 15.8, 16.4, 17.2, 17.9, 19.3, 24.3, 29.4, 33.1, 34.6, 39.4, 42.7的特徵峰。
在其他特定實施例中，本文揭示的鹽類是喹硫平及菸鹼酸的鹽類(例如，在一 1：1之莫耳比率)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式中，該固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含6.2, 9.2, 10.3, 11.4, 12.4, 12.9, 16.2, 16.5, 17.0, 17.2, 17.3, 17.5, 19.4, 19.9, 21.1, 21.3, 22.1, 27.1, 32.9, 35.6之特徵峰。
此外，本文揭示的鹽類可以是利培酮及菸鹼酸的鹽類 (例如，為一1：1之莫耳比率)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式，該固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含9.7, 10.9, 12.0, 12.4, 14.4, 17.1, 17.4, 24.4, 36.8, 42.8, 44.1之特徵峰。
進一步，本文揭示的鹽類是帕潘立酮及苯甲酸的鹽類(例如：莫耳比率為1：1)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式中，該固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含6.8, 9.0, 10.9, 11.4, 11.8, 16.6, 18.3, 18.6, 20.8, 22.2, 22.8, 27.5, 29.0, 30.3, 32.3的特徵峰。
在一些實施方式中，本揭示內容的鹽類含有一神經藥物及一酸，其莫耳比率為1：2 (神經藥物：酸)。在一些實施例中，所述神經藥物可為氯氮平且該酸可為鞣酸。在一些實施例中，該神經藥物可為奧氮平且該酸可為鞣酸。抑或是，神經藥物可為加巴噴丁且該酸可為鞣酸。在其他實施例中，神經藥物可為肌胺酸且可為鞣酸酸。在一些實施例中，該神經藥物可為帕潘立酮且該酸可為菸鹼酸。
在一特定的實施例中，本揭示內容的鹽類含有帕潘立酮及菸鹼酸 (例如，以1：2的莫耳比率)。此類鹽類可以是一固體形式。在某些實施方式中，所述固體形式的粉末X射線繞射圖型特徵在於在大約反射角2θ包含6.7, 8.9, 11.0, 11.2, 11.7, 16.1, 16.4, 17.6, 18.4, 22.8, 27.2, 29.9的特徵峰。
在一些實施方式中，本揭示內容的鹽類含有一神經藥物及一酸，其莫耳比率為1：3 (神經藥物：酸)。在一些實施例中，酸可以是鞣酸且神經藥物可以是加巴噴丁。
在一些實施方式中，本揭示內容的鹽類含有一神經藥物及一酸，其莫耳比率為2：1 (神經藥物：酸)。在一些實施例中，酸可以是鞣酸且神經藥物可以是氯氮平。在其他實施例中，酸可以是鞣酸且神經藥物可以是奧氮平。在又其他實施例中，酸可以是鞣酸且該神經藥物可為加巴噴丁。
在一些實施方式中，本揭示內容的鹽類含有一神經藥物及一酸，其莫耳比率為3：1 (神經藥物：酸)。在一些實施例中，酸可以是鞣酸且神經藥物可以是加巴噴丁。
在一些實施方式中，本揭示內容的鹽類含有一神經藥物及一酸，其莫耳比率為4：1 (神經藥物：酸)。在一些實施例中，酸可以是鞣酸且神經藥物可以是氯氮平。
在一實施方式中，本揭示內容的鹽類含有一神經藥物及一酸，其莫耳比率為5：1 (神經藥物：酸)。在一些實施例中，酸可為泛酸且神經藥物可為奧氮平。在一特定的實施例，該鹽類含有奧氮平及泛酸，其莫耳比率為5：1，其中所述鹽類可為一固體形式。在某些實施方式中，該固體形式可具有一粉末X射線繞射圖型，其在大約反射角2θ包含 7.7, 8.1, 8.7, 11.2, 11.7, 13.5, 15.4, 16.0, 16.2, 16.4, 19.0, 20.3, 22.2, 22.4, 23.1, 24.4, 25.7, 25.8, 26.7, 27.7, 29.4, 33.6, 34.3, 34.6, 37.7之特徵峰。
II. 包含神經藥物鹽類的組成物
本揭示內容的神經藥物鹽類可以以各種不同形式來製成一組成物，前述形式可包含營養組成物、藥學組成物、健康食品、保健食品產品、醫療食品及/或醫療食品產品。
本文揭示所述的組成物、食品及食品產品也可促進本文提到的任何目標疾病的治療，例如本文提及的神經精神疾病及/或細菌感染(如：結核病))。
在一個實施方式中，所述神經藥物鹽類是保健食品產品形式，其可為食品產物(例如：茶基底的飲料、果汁、軟性飲料、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋和優格))、一食品/飲食補充品或一營養製劑。
在一些實施方式中，所述保健食品產品是營養組成物。一營養組成物包含本揭示內容的任何神經藥物鹽類，並可與可促進健康及/或增強該神經藥物鹽類的穩定度及/或生物活性的任何額外成分及補充劑組合。
前述組成物、食品及產品的生物活性可以是快速及/或短期性的作用，亦即，在攝取該組成物、食品及產品的數分鐘內開始改善人類或動物的健康，甚或是可輔助達成本文所述之長期健康目的，例如在具有罹患神經精神疾病之風險的人類個體中增進基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺門控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能。前述組成物、食品及產品可包含於可食用材料中，像是膳食補充劑或藥學製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組成物也可以是飲品形式。食品產品及飲品的實例包含茶、軟性飲料、果汁、奶類、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。組成物、食品及產品也可視需要添加甜味劑來增加甜度。甜味劑的非限制性實例包含像是山梨醇、麥芽糖醇、氫化葡萄糖糖漿及氫化澱粉水解物、高果糖玉米糖漿、蔗糖、甜菜糖、果膠或蔗糖素(sucralose)。
在一實施方式中，用以口服給藥的組成物、食品及產品的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合媒液製成的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁給藥的劑型。
在特定實施方式中，組成物是醫療食品或醫療食品產品。在一些實施方式中，醫療食品不是醫護人員簡單推薦、作為管理症狀或減少罹患疾病或病症之風險的整體飲食一部分的食品。
在特定實施方式中，神經藥物鹽類的治療有效量是藥學組成物的形式。在特定實施方式中，有效量是治療有效量(例如可治療如本文所述之神經精神疾病及/或降低該疾病之風險的有效量)。
可以任何已知藥學方法來配製本發明藥學組成物。一般來說，該些配製方法包含將本發明鹽類(即「活性成分」"active ingredient")與溶劑或賦形劑，及/或一或多種其他輔助成分結合，接著，若必要及/或需要，將產品塑造及/或包裝為單一劑量或多劑量單位。
可將藥學組成物以大量方式、單一單位劑量及/或複數個單一單位劑量方式進行製備、包裝及/或販售。一「單位劑量」(unit dose)是指包含預定計量之活性成分的藥學組成物的個別量(discrete amount)。活性成分的劑量通常等於投予至個體的活性成分之劑量，及/或此一劑量使用上方便的等分量，像是此一劑量的二分之一或三分之一。
依據欲投予治療之病患個體、體型及/或生理狀況，以及投予組成物之路徑的不同，可調整本發明藥學組成物中活性成分、藥學上可接受之賦形劑，及/或任何其他成分的的相對劑量。組成物可包含介於0.1%到100% (重量比w/w)之間的活性成分。
用以製備藥學組成物之藥學上可接受的賦形劑包含惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。本發明組成物亦可包含可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟(suppository wax)等賦形劑、著色劑、包衣、甜味劑、調味劑及香味劑。
用以口服及不經腸胃道(parenteral)給藥之液體劑型包含藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分，液體劑型亦可包含相關領域慣用之惰性稀釋劑，舉例來說，水或溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇(ethyl alcohol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇(propylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、脫水山梨醇脂肪酸酯，以及其組合。除了惰性稀釋劑，口服組成物可包含佐劑，例如潤溼劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香化劑。在某些非口服給藥的實施方式中，是將本揭示內容所述之共軛物與增溶劑混合，例如Cremophor®、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合。
藥學組成物可製成注射劑。注射劑的實例包含本領域習知的無菌注射水性或油質懸浮液。無菌注射劑可以是溶於無毒性非口服可接受的稀釋劑或溶劑(舉例來說，1,3-丁二醇的溶液)中的滅菌注射溶液、懸浮液或乳劑。在一個實施方式中，在1,3-丁二醇中形成藥學組成物。其他可接受媒液及溶劑包含水、林格氏液(Ringer’s solution, U.S.P.)以及等張氯化鈉溶液。此外，通常可以滅菌之固定油做為溶劑或懸浮介質。固定油的實例包含合成的單甘油酯或雙甘油酯。也可以用脂肪酸，像是油酸，來製備注射劑。
舉例來說，藉由細菌截留過濾器過濾製劑或是藉由添入固體滅菌劑(其在使用前可溶解或懸浮於無菌水或其他無菌注射劑)來製備無菌注射製劑。
為了延長藥物的作用時間，可減緩經由皮下或肌內注射之藥物的吸收。可利用晶體或非晶質之水溶性不佳的材料製備液體懸浮液來實現前述目的。如此一來，藥物的吸收率將取決於其溶離率，而其溶離率則取決於結晶的大小及晶體形式。或者是，可將藥物溶解或懸浮於油性溶劑中，藉以減緩非口服給藥之藥物的吸收。
適用於口服給藥的固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。固體劑型是將活性成分與至少一種惰性、藥學上可接受賦形劑或溶劑混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或(a)填充劑或延伸劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，(b)結合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g) 潤溼劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，(h)高嶺土及皂土等吸收劑，以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。當為膠囊、錠劑及丸劑時，製劑可包含緩衝劑。
在相似類型的固體組成物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。可以腸溶包衣及其他藥學領域習知的包衣來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆組成物的實施例可包含聚合物質及蠟。在相似類型的固體組成物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。
活性成分(本文揭示的任何鹽類)可與上述一或多種賦形劑共同配製成微膠囊劑型。可以腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。固體劑型可將活性成分與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如一般製劑，該種劑型可包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓錠潤滑劑及諸如硬脂酸鎂及微晶質纖維素等其他壓錠輔助物質。當為膠囊、錠劑及丸劑時，劑型可包含緩衝劑。可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆劑的實施例包含，但不限於，聚合物質及蠟。
即使本揭示內容所述之藥學組成物主要是關於適用於人類的藥學組成物，該些組成物亦適用於投予至各種動物。本領域具有通常知識者可修改適用於人類的藥學組成物，藉以將組成物投予至不同動物體內；具有通常知識之獸醫藥理學家可以慣常實驗設計及/或進行該些修改。
III. 治療方法
本揭示內容一態樣是關於一種用於治療中樞神經系統(以下稱CNS)疾病的方法，藉由使用本文所述之任何包含本揭示內容神經藥物鹽類的組成物。為了執行前述方法，可透過合適的路徑將一有效量的組成物投予給亟需之個體。在一些實施方式中，個體可為患有CNS疾病或是具有罹患CNS疾病之風險的人類。
本文所述的神經藥物組成物、食品或產品可藉由任何投予路徑以粉末、軟膏、乳膏、及/或滴劑來投予，投予路徑包含經腸胃道(例如口服)、不經腸胃道的(非口服)、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、鞘內、皮下的、 心室內、經皮、透皮、皮內、直腸的、陰道內、腹腔、局部的投予路徑。具體而言，較佳的路徑是口服投予、靜脈投予(例如：全身靜脈注射)、透過血液及/或淋巴供給的局部投予、以及/或直接投予於受影響的位置。通常最合適的給藥路徑會隨著各種因素而有所改變，像是藥劑的本質(例如其在胃腸道環境中的穩定性)、及/或個體的生理條件(例如該個體是否對於口服給藥有耐受性)。
投予亟需之人類或動物之神經藥物鹽類的準確劑量會隨著個體的不同而改變，舉例來說，其取決於人種、年紀、以及個體的一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定神經藥物鹽類的特性、給藥的模式等。有效量可被包含在單一劑量中(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)。在特定實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，任二劑可包含不同或大致相同劑量之本發明神經藥物鹽類。在特定實施方式中，當對個體或生物檢體投予多劑量時，多劑量的投予或施用頻率可以是每天三劑、每天兩劑、每天一劑、每隔一天一劑、每三天一劑、每週一劑、每隔週一劑、每個月一劑或每隔一個月一劑。在特定實施方式中，投予多劑量的頻率是每日一劑。在特定實施方式中，投予多劑量的頻率是每日兩劑。在又其他特定實施方式中，當投予多劑量時，第一劑與最後一劑的間隔時間為1天、2天、4天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或是個體或生物檢體的生命期。在特定實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為3個月、6個月或1年。在特定實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為個體或生物檢體的生命期。
本揭示內容所述之劑量範圍提供了對成人投予本發明藥學組成物的導引。舉例來說，相較於成人的投予劑量，醫護從業人員或本發明所屬領域具有通常知識者可對孩童或青少年投予較少或相同的劑量。
在一些實施方式中，組成物、食品、食品產品或神經藥物鹽類的有效劑量是介於約0.1至約1500毫克/公斤(體重)之間，或是介於0.5及1毫克/公斤之間，或介於1及3毫克/公斤之間，或是介於3及5毫克/公斤之間，或是介於5及8毫克/公斤之間，或介於8及12毫克/公斤之間，或介於12及17 毫克/公斤之間，或介於17及22毫克/公斤之間，或介於22及30毫克/公斤之間，或介於30及40毫克/公斤之間，或介於40及50毫克/公斤之間，或介於50及100毫克/公斤之間，或介於100及200毫克/公斤之間，或介於200及400毫克/公斤之間，或介於400及700毫克/公斤之間，或介於700及1000 毫克/公斤之間，或介於1000及1500毫克/公斤之間，或介於1500 毫克/公斤及3克/公斤之間，或介於3克/公斤及10克/公斤之間，或介於10克/公斤及30克/公斤之間，或介於30克/公斤及100克/公斤之間。
在一些實施方式中，氯氮平苯甲酸鹽的有效劑量介於約10及約1500毫克之間，或介於10及30毫克之間，或介於30及50毫克之間，或介於50及100毫克之間，或介於100及200 毫克之間，或介於200及400毫克之間，或介於400及700毫克之間，或介於700及1000 毫克之間，或介於1000及1500 毫克之間。
在一些實施方式中，氯氮平菸鹼酸鹽的有效劑量介於約10及約1500毫克之間，或介於10及30毫克之間，或介於30及50毫克之間，或介於50及100毫克之間，或介於100及200 毫克之間，或介於200及400毫克之間，或介於400及700毫克之間，或介於700及1000毫克之間，或介於1000及1500 毫克之間。
在一些實施方式中，氯氮平鞣酸鹽的有效劑量是介於約10毫克及約10克之間，或介於10毫克及300毫克之間，或介於300毫克及1克之間，或介於1克及3克之間，或介於3克及10克之間。
在一些實施方式中，奧氮平菸鹼酸鹽的有效劑量是介於約5及約50毫克之間，或介於5及10毫克之間，或介於10及20毫克之間，或介於20及30毫克之間，或介於30及50毫克之間。
在一些實施方式中，奧氮平泛酸鹽的有效劑量是介於每公斤約10及約150毫克之間，或介於每公斤10及20毫克之間，或介於每公斤20及30毫克之間，或介於30及50毫克之間，或介於50及70毫克之間，或介於每公斤70及100毫克之間，或介於100及150毫克之間。
在一些實施方式中，奧氮平鞣酸鹽的有效劑量是介於約5及約500毫克之間，或介於5及30毫克之間，或介於30及100毫克之間，或介於100及300毫克之間，或介於300及500毫克之間。
在一些實施方式中，喹硫平菸鹼酸鹽的有效劑量是介於50及約1500毫克之間，或介於 50及100毫克之間，或介於100及200毫克之間，或介於200及400毫克之間，或介於400及700毫克之間，或介於700及1000毫克之間，或介於1000及1500毫克之間。
在一些實施方式中，利培酮菸鹼酸鹽的有效劑量是介於約0.5及約50毫克之間，或介於0.5 及1毫克之間，或介於1 及3毫克之間，或介於3及5毫克之間，或介於5及8毫克之間，或介於8及12毫克之間，或介於12及17毫克之間，或介於17及22毫克之間，或介於22及30毫克之間，或介於30及40毫克之間，或介於40及50毫克之間。
在一些實施方式中，帕潘立酮苯甲酸鹽的有效劑量是介於約2及約30毫克之間，或介於2 及3毫克之間，或介於3及5毫克之間，或介於5及10毫克之間，或介於10及20毫克之間，或介於20及30毫克之間。
在一些實施方式中，帕潘立酮菸鹼酸鹽的有效劑量是介於約2及約30毫克之間，或介於2 及3毫克之間，或介於3及5毫克之間，或介於5及10毫克之間，或介於10及20毫克之間，或介於20及30毫克之間。
在一些實施方式中，加巴噴丁鞣酸鹽的有效劑量是介於約100毫克及約100克之間，或介於100毫克及300毫克之間，或介於300毫克及1克之間，或介於1克及5克之間，或介於5克及10克之間，或介於10克及30克之間，或介於30克及100克之間。
在一些實施方式中，肌胺酸鞣酸鹽的有效劑量是介於約1克及約200克之間，或介於1克及10克之間，或介於10克及30克之間，或介於30及50克之間，或介於50克及100克之間，或介於100克及200克之間。
在一些實施方式中，接受治療的個體患有、疑似患有一神經精神疾病，或是具有發展該神經精神疾病之風險。
本揭示內容的神經藥物鹽類、或本文所述之組成物、食品及產品可用於治療及/或預防一人類或動物罹患神經精神疾病。
在一些實施方式中，神經精神疾病可為精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorder)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體癡呆症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失過動疾患(attention deficit hyperactivity disorder)、注意力缺失症(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽動障礙(tic disorder)、兒童期學習障礙(childhood learning disorder)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or behavior)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、慢性輕度及不可預測的壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙(eating disorder)、成癮症(addiction disorder)、人格障礙(personality disorder)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、失調症(ataxia)、弗里德賴希失調症(Friedreich’s ataxia)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇痙攣(non-epileptic seizure)、臉痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛(chronic pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、感覺過敏(hyperalgesia)、輕觸痛(allodynia)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)、慢性疼痛症候群(chronic pain syndrome)、痙攣以及癲癇(seizures and epileps)
在特定實施方式中，神經精神疾病是精神分裂症。在特定實施方式中，神經精神疾病是精神病疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是阿茲海默症。在特定實施方式中，神經精神疾病是額顳葉失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是血管型失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是路易氏體失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是老年失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是輕微認知損傷。在特定實施方式中，神經精神疾病是良性健忘症。在特定實施方式中，神經精神疾病是顱內受傷。在特定實施方式中，神經精神疾病是自閉譜系疾患，其包含亞斯伯格症。在特定實施方式中，神經精神疾病是X染色體脆折症。在特定實施方式中，神經精神疾病是注意力缺失過動疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是注意力缺失疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是強迫症。在特定實施方式中，神經精神疾病是一抽動障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是兒童期學習障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是經前症候群。在特定實施方式中，神經精神疾病是憂鬱症，其包含輕鬱症(dysthymia)及傷慟(bereavement)。在特定實施方式中，神經精神疾病是重度憂鬱症。在特定實施方式中，神經精神疾病是失樂症。在特定實施方式中，神經精神疾病是自殺意念及/或行為。在特定實施方式中，神經精神疾病是躁鬱症，其包含第一型躁鬱症以及第二型躁鬱症。在特定實施方式中，神經精神疾病是焦慮症，其包含恐慌症及恐懼症。在特定實施方式中，神經精神疾病是恐慌症。在一些實施方式中，神經精神疾病是創傷後精神壓力障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是慢性輕度及不可預期之壓力。在特定實施方式中，神經精神疾病是飲食障礙症，其包含暴食症(bulimia)及厭食症(anorexia)。在特定實施方式中，神經精神疾病是包含成癮症，其包含物質依賴或濫用。在特定實施方式中，神經精神疾病是人格障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是帕金森氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是亨丁頓氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是多發性硬化症。在特定實施方式中，神經精神疾病是肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。在特定實施方式中，神經精神疾病是妥瑞氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是夜間遺尿症。在特定實施方式中，神經精神疾病是非癲癇發作。在特定實施方式中，神經精神疾病是臉痙攣。在特定實施方式中，神經精神疾病是杜興氏肌肉失養症。在特定實施方式中，神經精神疾病是中風。在特定實施方式中，神經精神疾病是慢性疼痛。在特定實施方式中，神經精神疾病是神經性疼痛，包含感覺過敏和痛覺超敏。在特定實施方式中，神經精神疾病是糖尿病多發性神經病變。在特定實施方式中，神經精神疾病是慢性疼痛症候群。在特定實施方式中，神經精神疾病是痙攣。在特定實施方式中，神經精神疾病是癲癇。
在優選實施方式中，個體是人類。在其他的優選實施方式中，是以一日四次至三個月一次的頻率對一人類投予該神經藥物鹽類。
在一些實施方式中，本發明揭示得組成物包含神經藥物鹽類與至少一種額外治療劑之組合，其中該治療劑有別於所述神經藥物鹽類。在一個實施方式中，一人類個體曾經經歷或正在以一或多種額外治療劑治療該CNS疾病，且其中該一或多種額外治療劑不同於該鹽類中的神經藥物。額外治療劑可以是抗精神病藥、抗憂鬱劑、鎮痛劑、抗痙攣劑或神經退化藥物。在一些實施方式中，前述CNS疾病是神經變性疾病，其選自由肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、癡呆、阿茲海默症、帕金森氏症以及亨丁頓氏症所組成之群組。
額外治療劑的實例包含但不限於：丁醯苯(butyrophenone)、啡噻𠯤(phenothiazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫雜蒽(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、替沃噻噸(thiothixene)、珠氯噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、一多巴胺局部促效劑(dopamine partial agonist)、拉莫三嗪(lamotrigine)、美金胺(memantine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023(LY2140023)、達羅哌丁醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸鹽(acamprosate)、氯苯噻𠯤(chlorpromazine)、布南色林(blonanserine)、溴哌啶醇(bromperidol)、卡比米嗪(carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、克羅特安平(clotiapine)、氰甲丙嗪(cyamemazine)、氟斯比林(fluspirilene)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平(loxapine)、魯拉西酮(lurasidone)、美珀酮(melperone)、嗎啉吲酮(molindone)、莫沙帕明(mosapramine)、奈莫必利(nemonapride)、奧席哌汀(oxypertine)、五氟利多(penfluridol)、吡𠯤(pyrazine)、哌氰嗪(pericyazine)、哌羅匹隆(perospirone)、匹泮哌隆(pipamperone)、安樂嗪(pipotiazine)、丙硫噴地(prothipendyl)、舍吲哚(sertindole)、螺環哌啶酮(spiperone)、舒托必利(sultopride)、硫必利(tiapride)、替米哌(timiperone)、柔靈平(zotepine)、氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)、氟奮乃靜癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟奮乃靜庚酸酯(fluphenazine enanthate)、理必斯妥(risperdal consta)、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金胺(memantine)、利鲁唑(riluzole)、卡巴拉汀(rivastigmine)、他克林(tacrine)、安非他酮(bupropion)、鋰(lithium)、米達紗賓(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、舍曲林(sertraline)、三碘甲狀腺素(triiodothyronine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、萬拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米胺(imipramine)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(s-citalopram)、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊米胺(imipramine)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、肌胺酸(sarcosine)、舍曲林氟伏沙明(sertraline fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、萬拉法辛(velafaxine)、米那普侖及度洛西汀(milnacipram and duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、希利治林(selegiline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、二氮平(diazepam)、溴西泮(bromazepam)、普拉西平(prazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴佔(clobazam)、艾司唑侖(estazolam)、氟安定(flurazepam)、氯硝西平(clonazepam)、替馬西平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、三氮二氮平(alprazolam)、咪達唑崙(midazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、硝甲西泮(nitrazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、夸西泮(quazepam)、樂耐平(lorazepam)、替馬西平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、佐沛眠(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、札來普隆(zaleplon)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、石杉鹼甲α(huperzine α)、維生素c(vitamin c)、維他命(vitamin)、類胡蘿蔔素(carotenoids)、銀杏(ginkgo biloba)、他汀類苯丙胺(statinsamphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基芬尼特(methylphenidate)、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate (vyvanse))、混合鹽安非他命(mixed salts amphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、可尼丁鹽酸鹽(clonidine hydrochloride)、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)、檳榔鹼(arecoline)、匹莫林(pemoline)、乙醯胺酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、溴芬酸(bromfenac)、雙氯氛酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸鹽(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奈帕芬胺(nepafenac)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、匹洛西卡(piroxicam)、蘇林達克(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、塞來昔布(celecoxib)、利多卡因(lidocaine)、尼夫平(nefopam)、鄰甲苯海明(orphenadrine)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、東莨菪鹼(hyoscine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、配西汀(meperidine)、美沙酮(methadone)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、普帕西芬(propoxyphene)、他噴他竇(tapentadol)、曲馬多(tramadol)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)、噴他佐辛(pentazocine)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、乙妥英(ethotoin)、菲胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉科醯胺(lacosamide)、左乙拉西坦(levetiracetam)、美芬妥英(mephenytoin)、美沙比妥(metharbital)、甲琥胺(methsuximide)、醋甲唑胺(methazolamide)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、普瑞巴林(pregabalin)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、替加賓(tiagabine)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、維加巴特林(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、丁苯那嗪(xenazine)、丁苯那嗪(tereabenazine)、貝可芬(baclofen)、安泰坦(austedo)、利爾舒(lioresal)、凱姆斯特羅(kemstro)、丁苯那嗪(deutetrabenazine)、伊達拉奉(edaravone)、乙醯膽鹼酶(AChE)抑制劑(acetylcholinesterase (AChE) inhibitors)、左旋多巴(levodopa)以及單胺氧化酶-B抑制劑(monoamine oxidase-B inhibitor)。
無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例 1：製備神經藥物鹽類
材料與方法
(i)1 H-NMR
以Bruker Fourier 400 (供應商：Bruker)於25 ºC之溫度下，利用諸如氘代甲醇(d-methanol)等氘化溶劑進行1H核磁共振(Nuclear magnetic resonance, NMR)分析。
(ii) 熱重分析 (Thermogravimetric Analysis，TGA)
以每分鐘10°C的加熱速度在50°C-700°C之間的溫度，透過鉑坩堝及熱重分析儀TGA Q50 (供應商：TA Instruments-Waters LLC)來測量TGA。
(iii) 示差掃瞄卡計(Differential Scanning Calorimetry，DSC)
以DSC方法來測定鹽類的熔點。利用DSC 25 (供應商：TA Instruments-Waters LLC)及T-zero鋁製低質量盤，以每分鐘10°C的加熱速度，並於50°C-450°C之間之溫度來測量DSC。
(iv) X射線粉末繞射(X-Ray Powder Diffractometry，XPRD)
以D8 ADVANCE (供應商：Bruker AXS Gmbh，德國)來得到X射線粉末繞射圖譜。利用連續模式從0°至45° (2θ)用40 kV之電壓及40 mA之電流的CuKα射線在掃描台上以0.02°的步輻(step size)來掃描樣本。以0.2毫米的發散狹縫及0.02毫米的氣體散射屏幕來產生入射光束路徑。利用鎳過濾器(Ni-filter)來得到繞射光束。以Lynxeye偵測器(供應商：Bruker AXS)來偵測結果。
製備鹽類
(a) 製備氯氮平：苯甲酸的1：1鹽類
將氯氮平(2.5 g，7.6 mmol)、苯甲酸(0.9 g, 7.6 mmol)及10.0 mL的乙醇之混合物於50°C之溫度下攪拌直到所有固體溶解。接著在50°C之溫度下攪拌混合物0.5小時，冷卻至室溫，並加入10.0 mL的己烷。將生成的混合物在室溫下攪拌隔夜，直到形成沉澱物。收集沉澱物並在室溫下真空乾燥24小時，以獲得2.5克的氯氮平苯甲酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第1至4圖闡述之。
(b) 製備氯氮平：菸鹼酸的1：1鹽類
將氯氮平(2.0 g, 6.1 mmol)、菸鹼酸 (3.8 g, 7.6 mmol) 以及10.0 mL 的乙腈和水(體積比例94:6)之混合物於65°C之溫度下攪拌直至固體溶解。接著在65°C之溫度下攪拌該混合物1小時，冷卻至室溫並於室溫下攪拌隔夜，直到形成沉澱物。收集沉澱物並在室溫下真空乾燥6小時以獲得0.8克的氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第5至8圖闡述之。此鹽用於作為以下將製作的鹽類的晶種。將氯氮平 (10.0 g, 30.6 mmol)、菸鹼酸(3.8 g, 30.6 mmol)以及25.0 毫升之乙腈和水(體積比例94:6)之混合物於65°C之溫度下攪拌直至固體溶解。接著在65°C之溫度攪拌該混合物1小時，冷卻至室溫，並將該混合物與所獲得的氯氮平菸鹼酸的1：1 鹽種晶。在室溫下攪拌直隔夜後，形成一沉澱物。收集所述沉澱物並於室溫下真空乾燥24小時，以獲得9.6克的氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第9至12圖闡述之。
(c) 製備奧氮平：菸鹼酸的1：1鹽類
將奧氮平 (20.0 g, 64.0 mmol)、菸鹼酸 (7.9 g, 64.0 mmol)及390.0 毫升的丙酮和水(體積比例87:13)之混合物於65°C下攪拌直到所有固體溶解。接著在65°C之溫度下攪拌該混合物2小時，冷卻至室溫並攪拌隔夜，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥24小時，以生成17.8克的奧氮平菸鹼酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第13至16圖闡述之。
(d) 製備喹硫平：菸鹼酸的1：1鹽類
將氫氯酸喹硫平(2.0 g, 4.8 mmol)、菸鹼酸鈉(0.7 g, 4.8 mmol)及4.0毫升的水之混合物於65°C之溫度下攪拌直到所有固體溶解。接著在65°C之溫度下攪拌該混合物，冷卻至室溫，並以乙酸乙酯(20.0 毫升)萃取。藉由真空濃縮分離並濃縮有機層。將10.0 毫升的二氯甲烷加入前述殘餘物中，並再將150.0毫升的己烷加至所得的溶液中。在室溫下攪拌隔夜，以形成沉澱物。收集該沉澱物，並於室溫下真空乾燥24小時以獲得0.5克的喹硫平菸鹼酸(1：1)鹽類。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第17至20圖闡述之。
(e) 製備利培酮：菸鹼酸的1：1鹽類
將利培酮(10.0 g, 24.4 mmol)、菸鹼酸(3.0 g, 24.4 mmol)及45.0 毫升的乙腈和水(體積比例49:1)之混合物於於65°C之溫度下攪拌直至固體溶解。在65°C之溫度下攪拌該混合物2小時並冷卻至室溫。經過一天之後，沉澱物形成。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥24小時，以產生9.8克的利培酮菸鹼酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第21至24圖闡述之。
(f) 製備帕潘立酮：苯甲酸的1：1鹽類
將帕潘立酮 (2.0 g, 4.7 mmol)、苯甲酸(1.1 g, 9.4 mmol)以及10.0毫升的二氯甲烷之混合物於40°C之溫度下攪拌直到所有固體溶解。接著在40°C之溫度下攪拌該混合物1小時，冷卻至室溫，並倒入50.0 毫升的己烷中，持續在室溫下攪拌至隔夜，直到沉澱物形成。收集沉澱物，過濾並於室溫下真空乾燥24小時，以產出1.9克的帕潘立酮菸鹼酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第25至28圖闡述之。
(g) 製備帕潘立酮：菸鹼酸的1：2 鹽類
將帕潘立酮(2.0 g, 4.7 mmol)、菸鹼酸(1.1 g, 9.4 mmol)及8.4毫升的乙腈和水(體積比例94:6)之混合物於65°C之溫度下攪拌直到固體溶解。接著在65°C之溫度下攪拌該混合物2小時，冷卻至室溫並於室溫下攪拌隔夜，直到形成沉澱物。收集沉澱物，並於室溫下真空乾燥24小時，以產出2.6克的帕潘立酮菸鹼酸(1：2)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第29至32圖闡述之。
(h) 製備奧氮平：泛酸的(5：1)鹽類
將奧氮平鹽酸鹽(2.0 g, 5.7 mmol)、泛酸鈣(1.4 g, 2.9 mmol)及10.0毫升的水之混合物於50°C之溫度下攪拌直到固體溶解。於50°C之溫度下持續攪拌該混合物額外19小時。接著加入50.0毫升的丙酮至該混合物，於50°C下攪拌0.5小時。混合物冷卻至室溫並攪拌5小時，直到沉澱物形成。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥24小時，以生成1.0克的奧氮平泛酸(5：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR、X-射線粉末繞射以及熱重分析之結果分別以第33至36圖闡述之。
製備鞣酸鹽
表1：製備鹽類使用的精製鞣酸混合物中的鞣酸含量
鞣酸含量(沒食子酸/沒食子醯基之數量) 比例(%)
1-4 G 0-5
5-12 G 95-100
6-12 G 85-100
製備鞣酸(例如精製鞣酸混合物)的方法可參考相關公開文獻(例如US 10,105,378專利)，其全文併入本說明書做為參考。
(i) 製備氯氮平：精製鞣酸的2：1鹽類
將精製鞣酸(5.0 g, 3.39 mmol)的乙腈 (20.0 毫升)溶液加入氯氮平(1.1 g, 3.39 mmol)的乙腈(75.0 毫升)溶液中。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成4.2克的氯氮平：精製鞣酸(2：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第37至39圖闡述之。
(j) 製備氯氮平：精製鞣酸的4：1鹽類
將精製鞣酸(5.0 g, 3.39 mmol)的乙腈 (20.0 毫升)溶液加入氯氮平(5.5 g, 16.97 mmol)的乙腈(375.0 毫升)溶液中。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成4.5克的氯氮平：精製鞣酸(4：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第40至42圖闡述之。
(k) 製備加巴噴丁：精製鞣酸的1：1鹽類
將精製鞣酸(3.0 g, 2.04 mmol)的絕對乙醇(absolute ethanol)(12.0 毫升)溶液加入50°C的加巴噴丁(349 毫克, 2.04 mmol)95%乙醇溶液(30.0 毫升)中。產物混合物冷卻至室溫，並攪拌2小時，接著緩慢加入二氯甲烷(840.0 毫升)。於室溫下攪拌2小時之後，一沉澱物形成。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成2.4克的加巴噴丁精製鞣酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第43至45圖闡述之。
(l) 製備加巴噴丁：精製鞣酸的1：2鹽類
將精製鞣酸(5.0 g, 3.39 mmol)的絕對乙醇(20.0 毫升)溶液加入50°C的加巴噴丁(291 mg, 1.70 mmol)95%乙醇(25.0 毫升)溶液中。將混合物冷卻至室溫，並攪拌2小時。接著將混合物緩慢地加入二氯甲烷(900.0 毫升)並於室溫下攪拌2小時，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成4.5克的加巴噴丁精製鞣酸(1：2)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第46至48圖闡述之。
(m) 製備加巴噴丁：精製鞣酸的1：3鹽類
將精製鞣酸(1.0 g, 0.68 mmol)的絕對乙醇(4.0 毫升)溶液加入50°C的加巴噴丁(39 mg, 0.23 mmol)95%乙醇(4.0 毫升)溶液中。混合物冷卻至室溫，攪拌2小時，接著緩慢加入二氯甲烷(160.0 mL)。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成776毫克的加巴噴丁精製鞣酸(1：3)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第49至51圖闡述之。
(n) 製備加巴噴丁：精製鞣酸的2：1鹽類
將精製鞣酸(3.0 g, 2.04 mmol)的絕對乙醇(12.0 毫升)溶液加入50°C的加巴噴丁(697 mg, 4.08 mmol)95%乙醇(70.0 毫升)溶液中。將混合物冷卻至室溫，並攪拌2小時。接著將混合物緩慢地加入二氯甲烷(1.6升)並於室溫下攪拌2小時，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成2.5克的加巴噴丁精製鞣酸(2：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第52至54圖闡述之。
(o) 製備加巴噴丁：精製鞣酸的3：1鹽類
將精製鞣酸(3.0 g, 2.04 mmol)的絕對乙醇(12.0 毫升)溶液加入50°C的加巴噴丁(1.05 g, 6.11 mmol)95%乙醇(90.0 毫升)溶液中。攪拌該混合物2小時並冷卻至室溫。接著將混合物緩慢地加入二氯甲烷(2.0 L)中並於室溫下攪拌2小時。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成2.6克的加巴噴丁精製鞣酸(3：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第55至57圖闡述之。
(p) 製備肌胺酸：精製鞣酸的1：1鹽類
將肌胺酸(181 mg, 2.04 mmol)的水(0.6 mL)溶液加至精製鞣酸(3.0 g, 2.04 mmol)的室溫絕對乙醇(12.0 mL)溶液中。接著將混合物緩慢地加入二氯甲烷(250.0 毫升)中，並於室溫下攪拌2小時直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成2.8克的肌胺酸精製鞣酸(1：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第58至60圖闡述之。
(q) 製備肌胺酸：精製鞣酸的1：2鹽類
將肌胺酸(91 mg, 1.02 mmol)的水(0.3 mL)溶液加至精製鞣酸(3.0 g, 2.04 mmol)的室溫絕對乙醇(12.0 mL)溶液中。接著將混合物緩慢地加入二氯甲烷(250.0 毫升)中，並於室溫下攪拌2小時直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成2.8克的肌胺酸精製鞣酸(1：2)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第61至63圖闡述之。
(r) 製備氯氮平：鞣酸的6：1鹽類
將鞣酸(1.0 g, 0.89 mmol)(供應商：Merck Millipore，德國)的絕對乙醇溶液(4.0 mL)加入一室溫氯氮平(581 mg, 1.78 mmol)乙腈(50.0 mL)溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時，直到形成沉澱物收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成0.4克的氯氮平鞣酸(6：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第64至66圖闡述之。
(s) 製備奧氮平：精製鞣酸的2：1鹽類
將精製鞣酸(10.0 g, 6.78 mmol)的乙腈 (40.0 毫升)溶液加入奧氮平(4.24 g, 13.58 mmol)的乙腈(260.0 mL)溶液中。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時，直到形成沉澱物。收集沉澱物並於室溫下真空乾燥4小時，以生成10.5克的奧氮平精製鞣酸(2：1)鹽。所述鹽類的1 H-NMR以及熱重分析之結果分別以第99至101圖闡述之。
實施例2：溫度40°C/相對溼度75%下，封閉系統中氯氮平、苯甲酸及氯氮平苯甲酸(1：1)鹽類的壓力測試
分別將200毫克的氯氮平、200毫克的氯氮平混有250毫克的苯甲酸以及274.7毫克的氯氮平苯甲酸(1:1)鹽類形式混有175.3 毫克的苯甲酸，各自放入透明玻璃瓶中，並置於溫度40°C/相對溼度75% (RH)之封閉系統中(即，瓶子被蓋緊)進行壓力測試。在壓力測試之前，以高效液相層析術(high performance liquid chromatography，HPLC)分析氯氮平、氯氮平混有苯甲酸(機械性混合物)及氯氮平苯甲酸(1：1)鹽類形式混有苯甲酸(含有1：1的鹽類及苯甲酸之機械性混合物)結果分別闡述於第67至69圖。表2至表4列出滯留時間及面積。30日之後，以HPLC分析三個樣本，如第70至72圖所述。表5至表7列出滯留時間及面積。氯氮平混有苯甲酸的HPLC分析具有兩個新的特徵峰，表示混有苯甲酸的氯氮平在壓力測試過程中降解。相比之下，氯氮平苯甲酸(1：1)鹽混有苯甲酸在壓力測試之間及之後都呈現一樣的HPLC分析結果，表示氯氮平苯甲酸(1：1)鹽不降解，且比起非鹽類形式的氯氮平要更為穩定。
組別I：氯氮平 200 mg
組別II：氯氮平 200 mg + 苯甲酸 250 mg
組別III：氯氮平苯甲酸(1:1)鹽 (274.7 mg，包含氯氮平200 mg + 苯甲酸74.7 mg) + 苯甲酸175.3 mg
表2氯氮平壓力測試前的HPLC數據
化合物 滯留時間 面積 面積百分比(%)
氯氮平 17.279 16010866 100
表3氯氮平混有苯甲酸壓力測試前的HPLC數據
化合物 滯留時間 面積 面積百分比(%)
苯甲酸 15.652 1644233 18.7307
氯氮平 17.463 7134063 81.2693
表4：氯氮平苯甲酸(1：1)鹽類形式混有苯甲酸在壓力測試前的HPLC數據。
化合物 滯留時間 面積 面積百分比(%)
苯甲酸 15.612 1631571 17.0414
氯氮平 17.539 7942597 82.9586
表5：氯氮平置於溫度40°C/相對溼度75%下30日後的HPLC數據
化合物 滯留時間 面積 面積百分比(%)
氯氮平 17.279 16010866 100
表6：氯氮平混有苯甲酸置於溫度40°C/相對溼度75%下30日的HPLC數據
化合物 滯留時間 面積 面積百分比(%)
苯甲酸 15.744 1423125 14.729
氯氮平 17.485 8042634 83.2393
新的第一特徵峰 18.367 45337 0.4692
新的第二特徵峰 19.218 150967 1.5625
表7：氯氮平苯甲酸(1：1)鹽類形式混有苯甲酸置於溫度40°C/相對溼度75%下30日的HPLC數據
化合物 滯留時間 面積 面積百分比(%)
苯甲酸 15.602 1631201 17.0419
氯氮平 17.528 7940524 82.9581
實施例2證實在游離苯甲酸之存在下，氯氮平苯甲酸(1：1)鹽類比起氯氮平更具穩定性。
實施例3：氯氮平以及氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類分別在大鼠的藥物動力學研究
本研究的目的在驗證氯氮平及其鹽類在藥物動力學概貌的影響
材料與方法
動物飼養條件及給藥方案：
將雄性史一道二氏(Sprague-Dawley)大鼠圈養於心悅生醫動物房內由聚碸(polysulfone)製成的通風鼠籠(供應商：Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C。本實驗使用的動物均為成年大鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將體重介於250至300 g之間的雄性史一道二氏大鼠隨機地分成兩組。第1組：氯氮平(60 mg/kg)；第2組：氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類(83 mg/kg，其含有與第1組同量的氯氮平)。化學物質懸浮於芝麻油中並透過單一口服胃管灌食給藥(劑量2 ml/kg)。在口服投予測試組成物之前，讓所有的大鼠禁食隔夜，但提供充足的水。在給藥當天收集血液樣本。分別是投藥前(0分鐘)以及投藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8以及24小時收集。
製備血漿樣本
將來自大鼠頸靜脈的血液樣本收集集中到塗有肝素鈉的試管中。為了取得血漿，在4°C，離心(2,500×g)血液樣本15分鐘，收集上清液並置於-80°C冷凍庫保存直到後續分析。
氯氮平定量：
藉由LC/MS測定多奈哌齊的血漿濃度。在一5 μm的層析柱(EVO C8 100Å LC column，100×4.6 mm，供應商：Kinetex®)中執行層析分離。流動相為濃度0.1%之甲酸的水溶液，且乙腈：甲醇(8：2)設成梯度。流速控制為每分鐘0.3毫升。層析柱溫度維持在40°C且注射體積為30 μL。
使用非隔室分析(non-compartmental analysis，NCA)配合WinNonlin計算藥物動力學參數以獲得多奈哌齊在大鼠的全身性暴露量。
結果
第73圖呈現分別來自兩個組別的氯氮平平均血漿濃度對上時間曲線的結果。表8列出經計算後兩個組別各個藥物動力學參數，包含氯氮平的頂峰血漿濃度(Cmax )、對Cmax 的時間(Tmax )、最終半衰期 (T1/2 )以及血液濃度-時間曲線下面積 (AUC)之平均值。單一口服給藥的氯氮平之平均Cmax (第1組)及氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類(第2組)之平均Cmax 分別為1.0小時的191 ng/ml以及0.8小時的316 ng/ml。 至於AUC的值(血漿濃度-時間曲線下面積)，經計算第1組為1318 ng·hr/mL，而第2組是2132 ng·hr/mL。結果顯示，相較於氯氮平的游離胺形式(第1組)，氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽顯著地增加氯氮平的血漿濃度，其Cmax 及AUC高1.62至1.65倍。
表8：氯氮平藥物動力學的參數
參數 氯氮平(60 mg/kg) 氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類 (83 mg/kg)
Tmax (小時) 1 ± 0.2 0.8 ± 0.6
T1/2 (小時) 5.6 ± 1.7 3.2 ± 1.4
Cmax (ng/mL) 191 ± 91 316 ± 159
AUC (ng∙h/mL) 1318 ± 520 2132 ± 1559
增加的AUC(%) 100 161.8
實施例4：氯氮平以及氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較氯氮平以及氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。
在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列出的六個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Clz (1 mg/kg) + MK-801
第4組：Clz：NA 1：1鹽 (1.38 mg/kg) + MK-801
第5組：Clz (2 mg/kg) + MK-801
第6組：Clz：NA 1：1鹽 (2.75 mg/kg) + MK-801
Clz代表氯氮平，而NA表示菸鹼酸。
第2至6組的小鼠透過腹腔注射(i.p.)接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3至6組的每隻小鼠口服投予一急性劑量的氯氮平或氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類(溶於ddH2 O的35% PEG400)。對第3組投予的氯氮平量等同於對第4組之劑量，同理第5組投予的氯氮平量等同於第6組之劑量。所有組別的小鼠均進行開放空間試驗。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較氯氮平及其菸鹼酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分× 21.5公分× 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第74圖為呈現氯氮平以及氯氮平：菸鹼酸 (1：1 )鹽類對於經MK-801 處理小鼠運動活動力的影響效果。相較於溶劑對照組，經MK-801處理的組別在開放空間試驗中展現顯著的過動症狀。反之相較於MK-801組，第3-6組氯氮平及氯氮平：菸鹼酸治療顯著的降低MK-801處理小鼠的過動症狀。更甚，同樣投予相同量的氯氮平，相較於氯氮平組(第3及5組)，投予氯氮平：菸鹼酸 (1：1)鹽類(第4及6組)展現更低的運動活動力。此結果指明氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類相較於氯氮平更有潛力可扭轉MK-801誘導之過動運動活動力。
實施例5：氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類對於代謝異常的保護效果
本實驗的目的在於評估氯氮平以及氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類誘導的代謝徵狀諸如高血糖症及葡萄糖不容忍之效果。分析血液葡萄糖值之前可透過腹腔(i.p.)注射或口服胃管灌食對小鼠投予待測化合物。在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。
服藥後空腹血糖值分析：
在急性研究中使用兩個分群的小鼠。第一個分群，小鼠隨機被分成三組，第1組：溶劑對照組；第2組：Clz (10 mg/kg)以及第3組：Clz：NA (1：1)鹽(13.77 mg/kg)，分別以腹腔(i.p.)注射，溶於35% PEG400的ddH2 O溶液，氯氮平之劑量為10 mg/kg以及氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽之劑量為13.77 mg/kg。第二個分群，將小鼠隨機分成五組，第1組：溶劑對照組，第2組：NA (3.77 mg/kg)，第3組：Clz (10 mg/kg)；第4組：Clz (10 mg/kg) + NA (3.77 mg/kg)以及第5組：Clz:NA (1：1)鹽 (13.77 mg/kg)，其分別以以下劑量溶於35% PEG400的ddH2 O溶液中，菸鹼酸劑量3.77 mg/kg、氯氮平劑量10 mg/kg、氯氮平 (10 mg/kg)以及菸鹼酸(3.77 mg/kg) 混合物以及氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽之劑量13.77 mg/kg。
將小鼠隨基地分成如下列的五個組別以進行重複劑量測試。
第1組：溶劑對照組
第2組：Clz (3 mg/kg)
第3組：Clz：NA 1：1 鹽類(4.13 mg/kg)
第4組：Clz (10 mg/kg)
第5組：Clz：NA(1：1)鹽類(13.77 mg/kg)
對第2至5組的每隻小鼠口服投予氯氮平(Clz)或氯氮平：菸鹼酸(1:1)鹽類(Clz:NA 1:1鹽類，溶於含有35% PEG400的ddH2 O溶液)每日一次，共三日。氯氮平在第3組及第5組中的量與在第2及4組中的量是一樣的。
要量測血液葡萄糖值的前一天晚上，讓小鼠空腹。可透過一可攜式血糖儀(Contour® Plus，供應商：Bayer AG, Leverkusen, Germany)來量測血糖值。等候60分鐘後，以前述的分組對小鼠施以處理。第75圖繪示本實驗設計。
第76圖的小圖(A)顯示在急性i.p.注射之後，氯氮平 (Clz)及其菸鹼酸鹽(Clz:NA 1:1 鹽)對空腹血糖值的影響。 相較於溶劑對照組，氯氮平以及氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類組別(第2及3組)的葡萄糖量較高；然而相較於氯氮平，投予氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類呈現顯著降低血糖值。也可以在接受口服胃管灌食處理的小鼠中觀察到類似的結果，如第76圖小圖(B)所闡述。當相比於溶劑對照組，氯氮平及氯氮平菸鹼酸混合物均顯著地提高空腹血糖值，然而菸鹼酸及氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類則展現出沒有影響至中度的影響。 當相較於氯氮平及氯氮平-菸鹼酸混合物的組別時，氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類呈現顯著地降低血糖值。這些結果顯示氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類顯著地可減輕小鼠因氯氮平誘導的高血糖症。
第77圖顯示氯氮平(Clz)及其菸鹼酸鹽(Clz：NA 1：1 鹽)在重複口服給藥3日後，對於空腹血糖值的影響。相較於溶劑對照組，氯氮平(劑量3 mg/kg及10 mg/kg)展現較高空腹血糖值。相比之下，氯氮平：菸鹼酸 (1：1) 鹽的低劑量(4.13 mg/kg)不影響血糖值。雖然氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽 (13.77 mg/kg)也可展現較高的血糖值，但當相較於溶劑對照組時，血糖值可與低劑量的氯氮平(3 mg/kg) (133.59.0 v.s. 125.34.6 mg/dl)相比。但當相較於低劑量的氯氮平(3 mg/kg)，氯氮平(10 mg/kg)的高劑量展現顯著高血糖值。此結果表明口服給藥氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類能夠顯著緩解小鼠經氯氮平誘導的高血糖症。
腹腔給藥葡萄糖耐受試驗：
將小鼠隨機地分成以下五組以進行急性測試。
第1組：溶劑對照組
第2組：NA (3.77 mg/kg)
第3組：Clz (10 mg/kg)
第4組：Clz (10 mg/kg) + NA (3.77 mg/kg)
第5組：Clz：NA(1：1)鹽類 (13.77 mg/kg)
第1組-第5組每隻小鼠分別口服投予35% PEG400之ddH2 O溶液、菸鹼酸(劑量3.77 mg/kg)、氯氮平(劑量10 mg/kg)、氯氮平 (劑量10 mg/kg)與菸鹼酸(3.77 mg/kg)混合物以及氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類 (劑量：13.77 mg/kg)。
在重複劑量研究中使用兩個分群的小鼠。在分群1中，將小鼠隨機地分成以下三組。
第1組：溶劑對照組
第2組：Clz (10 mg/kg)
第3組：Clz：NA (1：1) 鹽 (13.77 mg/kg)
第1組至第3組的每隻小鼠每日一次分別接受口服投予對照溶劑(35% PEG400之ddH2 O溶液)、氯氮平(劑量10 mg/kg)以及氯氮平：菸鹼酸(1：1) 鹽(劑量13.77 mg/kg)，持續19日。對第2組及第3組小鼠投予的氯氮平之總量相同。
在分群2，將小鼠隨機分成以下三組。
第1組：溶劑對照組
第2組：Clz (3 mg/kg)
第3組：Clz：NA 1：1 鹽類 (4.13 mg/kg)
第1組至第3組的每隻小鼠每日一次分別接受口服投予對照溶劑(35% PEG400之ddH2 O溶液)、氯氮平(劑量3 mg/kg)以及氯氮平：菸鹼酸(1：1) 鹽(劑量4.13 mg/kg)，持續36日。對第2組及第3組小鼠投予的氯氮平之總量相同。
為評估葡萄糖耐受性，分別使小鼠在第18日(分群1)及第35日(分群2)進行空腹隔夜，並測定其對於腹腔注射(i.p.)投予葡萄糖(2 g/kg)後的血糖反應。. 投予藥物60分鐘之後，從尾部靜脈採集全血以評估血糖值。進行葡萄糖測量之後，隨即透過接受腹腔內注射2 g/kg的葡萄糖對所有的小鼠進行葡萄糖耐受試驗，且分別在第0、30、60及120分鐘時進行血糖值量測。第78圖繪示本實驗設計。
第79圖繪示菸鹼酸(NA)、氯氮平(Clz)及氯氮平菸鹼酸(1：1) 鹽 (Clz：NA 1：1 鹽)在單一口服投予劑量之後，對於小鼠血糖代謝之影響。當相較於溶劑對照組，以菸鹼酸處理的葡萄糖代謝概況沒有變化。至於以氯氮平及氯氮平-菸鹼酸混合物處理的小鼠血糖值，在腹腔注射葡萄糖耐受性測試(Intraperitoneal glucose-tolerance test, IGTT)研究期間的幾乎所有時間點都顯著地高於溶劑對照組，而氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽僅在第60分鐘展現高血糖值，而在葡萄糖測試後120分鐘便回到正常的血糖值。此結果指明氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類在葡萄糖刺激之後具有可幫助血糖調節的能力。
第80圖顯示以口服投予對照溶劑、氯氮平 (Clz, 10 mg/kg)以及氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽 (13.77 mg/kg)19日小鼠的血糖值變化。結果顯示，在葡萄糖刺激之後60及120分鐘，氯氮平 (10 mg/kg)組小鼠的血糖值顯著地高於溶劑對照組及氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽 (13.77 mg/kg)組。接受氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽(13.77 mg/kg)的小鼠具有與溶劑對照組相似的葡萄糖代謝概況，其表示小鼠保有在葡萄糖挑戰後恢復葡萄糖值至正常範圍的能力。
分群2也可看到相似的結果(第81圖)。氯氮平(3 mg/kg)組的血糖值顯著地高於溶劑對照組以及氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽 (4.13 mg/kg)組。葡萄糖挑戰120分鐘之後，氯氮平菸鹼酸(1：1) 鹽 (4.13 mg/kg)的組別展現與溶劑對照組相似的葡萄糖值，這表示小鼠保有在葡萄糖挑戰之後將葡萄糖值恢復至正常範圍的能力。
服藥後空腹血清胰島素值及恆定模型評定-胰島素阻力(Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)分析：
將小鼠隨機地分成以下三組。
第1組：溶劑對照組
第2組：Clz (10 mg/kg)
第3組：Clz：NA (1：1) 鹽 (13.77 mg/kg)
第1組至第3組的每隻小鼠每日一次分別接受口服投予對照溶劑(35% PEG400之ddH2 O溶液)、氯氮平(劑量10 mg/kg)或是氯氮平：菸鹼酸(1：1) 鹽(劑量13.77 mg/kg)，持續8日。對第2組及第3組投予的氯氮平之總量相同。
在進行血清胰島素值及HOMA-IR測定分析之前一日，使小鼠空腹隔夜。藉由一可攜式血糖儀(Contour® Plus，供應商：Bayer AG, Leverkusen, Germany)來量測血糖值。投予藥物90分鐘後，從小鼠面部靜脈採集大約100 μl的血液樣本。全血樣本可置於室溫30分鐘，接著以3500 rpm於4°C下離心15中以獲得血清。可使用市售免疫測定套組測定血清胰島素值(小鼠胰島素Eliza套組，供應商：ALPCO, NH, USA)。恆定模型評定-胰島素阻力(HOMA-IR)之指數也用於評估胰島素-葡萄糖調控系統的功能，其可基於以下公式來計算：[空腹葡萄糖 (mmole/L)×空腹胰島素 (mIU/L)]/22.5。
第82圖小圖(A)顯示空腹胰島素值在溶劑對照組、氯氮平(Clz)組別及其菸鹼酸鹽(Clz：NA 1：1 鹽)組別。在重複治療8日之後，相較於氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類組別，氯氮平組別的空腹胰島素值升高。氯氮平組別的平均胰島素值是10.52±3.56，其分別是溶劑對照組及氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類組的1.57倍與1.96倍。在HOMA-IR指數也可看到一致的結果(第82圖小圖(B))。在三個組別之中，氯氮平治療組展現最高的HOMA-IR指數(2.97±0.62)，而氯氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類呈現的HOMA-IR指數與溶劑對照組的相似 (1.61±0.54 v. 1.93±0.29)。此結果顯示經氯氮平處理8日之後，胰島素敏感性的降低，然而氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽則可以降低氯氮平引起的胰島素拮抗。
實施例6：氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽類的特徵分析
氯氮平菸鹼酸(1：1)鹽於25 °C的水溶解度是測定為1639.68 毫克/毫升，然而在相同溫度下非鹽類形式的氯氮平水溶解度是測定為 0.18 毫克/毫升。
使用USP 1174來測定1：1 鹽類及氯氮平之Carr指數。所述1：1鹽類的Carr指數為18%，而氯氮平的則是25%。如此，本發明1：1鹽類有較佳的流動性。
所述鹽類的藥物動力學(PK)大於氯氮平的，所述AUC是1.6：1。
建立MK801模型來測試所述鹽類及氯氮平，結果呈現所述鹽類相較於氯氮平有更高的恢復速率。
表9：氯氮平以及氯氮平的NA鹽類的恢復速率
氯氮平之劑量(mg/kg) 恢復速率(%)
NA鹽 氯氮平
1 86 57
2 100 79
空腹葡萄糖測定
透過急性腹腔注射氯氮平或注射氯氮平NA鹽類(其中氯氮平劑量10 mg/kg)或是透過3日口服給藥，評估氯氮平及氯氮平NA鹽類對於高血糖症的效果。結果顯示氯氮平誘導高血糖症，且氯氮平的NA鹽類(急性i.p.注射)降低氯氮平-引起的高血糖症46.8%。3日口服給藥及急性口服給藥也可以觀察到相似的結果。見以下表10及表11。
表10：以3日口服給藥降低高血糖症
氯氮平之劑量(mg/kg) 降低氯氮平誘導高血糖症的比率(%)
3 100
10 41.7
表11：以急性口服給藥降低高血糖症
氯氮平之劑量(mg/kg) 降低氯氮平誘導高血糖症的比率(%)
氯氮平NA鹽類 氯氮平+NA
10 56 0
當相比於僅以1：1的氯氮平及菸鹼酸的物理性混合物，本發明1：1鹽類降低氯氮平誘導的高血糖症。
葡萄糖耐受試驗(Glucose Tolerance Test，GTT)
相較於溶劑對照組，在1：1鹽類及氯氮平重複劑量之後120分鐘，葡萄糖耐受試驗呈現較低的血糖值。表12列出結果。
表12：GTT測試：葡萄糖代謝(重複藥物劑量之後的試驗)
氯氮平之劑量 (mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖值
重複劑量的日數 NA鹽類 氯氮平
3 36 1.0 1.15
10 19 1.1 1.5
在分別急性口服1：1鹽類、氯氮平非鹽類形式以及氯氮平與菸鹼酸的1：1物理混合物之後，葡萄糖耐受試驗的結果顯示鹽類造成最低的血糖值。見表13。
表13：GTT測試：(急性口服氯氮平：10 mg/kg)
氯氮平之劑量(mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖值
氯氮平NA鹽類 氯氮平 氯氮平+NA
10 1.7 3.3 3.4
相較於溶劑對照組，對空腹大鼠投予1：1鹽及氯氮平，結果發現鹽類比起氯氮平提供更低的血清胰島素量。大鼠之胰島素抗性測試的恆定模型評定的結果也呈現相較於溶劑對照組，鹽類比起氯氮平提供更低的胰島素抗性。見表14。
表14：空腹血清胰島素(氯氮平：10 mg/kg)
指數 鹽 氯氮平
相比於對照溶劑的血清胰島素量 0.81 1.57
相比於對照溶劑之HOMA-IR 0.83 1.54
實施例6：氯氮平精製鞣酸2：1鹽類及4：1鹽類的特徵分析
測定前述氯氮平的2：1鹽類、4：1鹽類之Carr指數且結果列於表15。
表15：Carr指數
化合物 Carr指數(%)
2：1鹽類 33
4：1鹽類 19
氯氮平 25
此結果顯示所述4：1鹽類比氯氮平有較佳的流動性，而氯氮平的流動性又比2：1鹽類為佳。
相較於溶劑對照組，經急性口服投予氯氮平：精製鞣酸鹽、氯氮平以及一氯氮平與精製鞣酸之物理混合物的大鼠，經120分鐘之後，鹽類展現出降低葡萄糖AUC的能力。如表16所示，投予精製鞣酸及氯氮平的物理混合物導致在120分鐘之後其AUC高於投予對照溶劑的AUC。
表16：GTT測試：(急性口服氯氮平：10 mg/kg)
氯氮平之劑量(mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖曲線AUC(比例)
氯氮平TA鹽類 氯氮平 氯氮平+TA
10 0.96 2.48 1.49
在一開放空間試驗中測試本發明鹽類、氯氮平以及氯氮平與精製鞣酸的物理混合物對小鼠的的治療效果(抗過動)，投予劑量為急性1 mg/kg。表17之數據顯示該鹽類具有優異的效果，特別是相比於溶劑對照組及純物理混合物。
表17：開放空間試驗(急性口服氯氮平：1 mg/kg)
氯氮平之劑量(mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例
Figure 02_image009
氯氮平TA鹽類 氯氮平 氯氮平+TA
1 46.16% 18.77% 21.98%
實施例8：氯氮平：精製鞣酸鹽類對代謝異常的保護效應
本實驗的目的在於評估氯氮平(Clz)以及氯氮平精製鞣酸(TA)(2：1及4：1)鹽類誘導的代謝徵狀，諸如高血糖症及葡萄糖不容忍之效果。分析血糖值之前可透過口服胃管灌食對小鼠投予待測化合物。在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。
本實驗用的小鼠隨機地被分成以下六組：
第1組：溶劑對照組
第2組：Clz (10 mg/kg)
第3組：Clz (10 mg/kg) + 精製TA (22.5 mg/kg)
第4組：Clz (10 mg/kg) + 精製TA (11.3 mg/kg)
第5組：Clz：精製TA之2：1 鹽類(32.5 mg/kg)
第6組：Clz：精製TA之4：1 鹽類(21.3 mg/kg)
在進行血糖測試前60分鐘，對第1組至第6組的小鼠分別口服投予單一劑量的35% PEG400之ddH2 O溶液、氯氮平(劑量10 mg/kg)、氯氮平(10 mg/kg)與精製鞣酸(22.5 mg/kg)的混合物、氯氮平 (10 mg/kg)與精製鞣酸(11.3 mg/kg)之混合物、氯氮平：精製鞣酸2：1鹽類(劑量32.5 mg/kg)或氯氮平：精製鞣酸4：1鹽類(劑量13.94 mg/kg)。對第2、3、4、5及6組小鼠投予相同的氯氮平量，且對第3及4組小鼠投予的精製鞣酸的量等同於對第組及第5及6組投予的量。
進行葡萄糖耐受試驗的前一天，讓小鼠空腹隔夜，並從尾部靜脈採集全血以評估血糖值。經急性投予前述處理後60分鐘，透過一可攜式血糖儀(Contour® Plus，供應商：Bayer AG, Leverkusen, Germany)來量測血糖值。進行葡萄糖測量之後，隨即透過接受腹腔內注射2 g/kg的葡萄糖使所有的小鼠進行葡萄糖耐受試驗。在第30、60及120分鐘測量血糖值。
第83圖顯示在投予對照溶劑、氯氮平、氯氮平與精製鞣酸之混合物以及氯氮平：精製鞣酸鹽類的血糖值。與溶劑對照組相比，氯氮平組的血糖值在葡萄糖挑戰後30、60及120分鐘後顯著上升。相比於氯氮平組(第2組)，氯氮平與精製鞣酸(第3及4組)適度地減低血糖值，然氯氮平：精製鞣酸鹽(2：1及4：1)顯著地扭轉氯氮平誘導之葡萄糖代謝損害。
實施例9：氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類的穩定度及溶解度
將氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類及氯氮平與苯甲酸1：1的物理混合物(混合相同莫耳數的固體氯氮平及固體苯甲酸形成)放置於40oC及相對溼度75% 30日以進行加速穩定度測試。鹽類很穩定(無出現雜質*)，然物理混合物有2%的雜質。因此，鹽類比物理混合物更為穩定。
前述鹽類於25 °C的水溶解度是測定為1.58毫克/毫升，然而在相同溫度下的氯氮平的水溶解度是測定為0.18毫克/毫升。此結果顯示本發明1：1鹽類比起非鹽類形式的氯氮平要更具可溶性。
實施例10：氯氮平以及氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較氯氮平以及氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少8週大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列的四個組：
第1組：溶劑對照組，n=7
第2組：MK-801，n=7
第3組：氯氮平 (1 mg/kg) + MK-801，n=8
第4組：Clz：BA 鹽類 (1.37 mg/kg) + MK-801，n=8
*Clz指氯氮平且Clz:BA指稱氯氮平：苯甲酸 (1：1)鹽類。
第2至4組的小鼠透過腹腔注射i.p.接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3及4組的每隻小鼠口服投予一急性劑量的氯氮平或氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類(溶於ddH2 O的35% PEG400)。投予第3組及第4組的氯氮平之量是相同的。在開放空間試驗測試類精神分裂症行為，即MK801誘導之過動。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較氯氮平及其苯甲酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分 × 21.5 公分 × 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第84圖呈現氯氮平以及氯氮平：苯甲酸 (1：1 )鹽類對於經MK-801 處理小鼠運動活動力的影響效果。在開放空間試驗中，MK801損傷(0.2 mg/kg)會誘導過動運動。氯氮平及氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類(第3組及第4組)可緩和MK-801誘導的過動。然而，氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類則對MK-801誘導之過動呈現較高的潛力，其中相較於氯氮平組別，經氯氮平：苯甲酸 (1：1) 鹽類處理的小鼠(第3組)展現降低運動活動力。此結果表明氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類比起氯氮平更有效果，具有作為新穎抗精神病藥之巨大潛力。
表18：氯氮平：苯甲酸鹽類對MK801處理小鼠的恢復速率
氯氮平之劑量 (mg/kg) 恢復速率(%)
BA 鹽類 氯氮平
1 85.8 65.1
實施例11：奧氮平以及奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較奧氮平(Olz)以及奧氮平：菸鹼酸(Olz：NA)(1：1)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。
在開放空間試驗之前，以口服胃管灌食對小鼠投予測試化合物，而以腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予MK-801。
在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。將小鼠隨機地分成下列四個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Olz (0.1 mg/kg) + MK-801
第4組：Olz：NA 1：1 鹽類 (0.14 mg/kg) + MK-801
在開始進行開放空間試驗之前30分鐘，透過腹腔i.p.注射對第2至4組的小鼠投予急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。injection, 30 minutes prior to the start of the open field test. 在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3及4組的每隻小鼠口服急性投予奧氮平(劑量0.1 mg/kg (第3組)或奧氮平：菸鹼酸 (1：1)鹽類(劑量0.14 mg/kg) (溶於含有65% PEG400的ddH2 O) (第4組)。投予第3組及第4組的奧氮平之量是相同的。所有小鼠進行開放空間試驗。
開放空間試驗是用來比較奧氮平及其菸鹼酸鹽類在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。開放空間試驗的裝置及記錄方法已於實施例11描述。
第85圖為呈現奧氮平(Olz)以及奧氮平：菸鹼酸 1：1鹽類(Olz：NA 1：1 鹽類)對於經MK-801 處理小鼠運動活動力的影響效果。相較於溶劑對照組，經MK-801處理的組別在開放空間試驗中展現過動症狀。而奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽劑量組(第4組)較奧氮平(第3組)有更好的治療效果。此結果指明奧氮平:菸鹼酸(1：1)鹽相較於奧氮平更有潛力可扭轉MK-801誘導之過動運動活動力。
實施例12：奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類對於代謝異常的保護效果
本實驗的目的在於評估奧氮平以及奧氮平菸鹼酸(1：1)鹽類對於誘導的代謝徵狀諸如高血糖症及葡萄糖不容忍之影響效果。在分析血糖值之前，以腹腔(i.p.)注射對小鼠投予待測化合物。在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。
腹腔給藥葡萄糖耐受試驗：
本實驗使用兩個分群的小鼠。在分群1，小鼠隨機地分成下列五組：
第1組：溶劑對照組
第2組：NA (3.94 mg/kg)
第3組：Olz (10 mg/kg)
第4組：Olz (10 mg/kg) + NA (3.94 mg/kg)
第5組：Olz：NA 1：1 鹽類 (13.94 mg/kg)
對第1組至第5組的每隻小鼠分別口服投予單一劑量的35% PEG400之ddH2 O溶液、菸鹼酸(劑量3.94 mg/kg)、奧氮平(劑量10 mg/kg)、奧氮平(10 mg/kg)與菸鹼酸(3.94 mg/kg)混合物以及奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類(劑量13.94 mg/kg)。投予之後60分鐘，量測血糖值。
在分群2，將小鼠隨機地分成下列五組：
第1組：溶劑對照組
第2組：Olz (5 mg/kg)
第3組：Olz：NA (1：1) 鹽類 (6.97 mg/kg)
第4組：Olz (10 mg/kg)
第5組：Olz：NA 1：1 鹽類 (13.94 mg/kg)
測量血糖前60分鐘，對第2組至第5組的每隻小鼠透過腹腔注射投予單一劑量的奧氮平或奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類(溶於含有35% PEG400的ddH2 O)。第3組及第5組的奧氮平的含量分別與第2組及第4組是相同的。
要進行葡萄糖耐受試驗的前一天晚上，讓小鼠空腹。從小鼠尾部靜脈採集全血以量測血糖值。經前述處理對小鼠投藥後60分鐘，利用一可攜式血糖儀(Contour® Plus，供應商：Bayer AG, Leverkusen, Germany)來量測血糖值。進行葡萄糖測量之後，隨即對所有的小鼠透過接受腹腔內注射1 g/kg的葡萄糖以進行葡萄糖耐受試驗，且分別在第0、30、60及120分鐘時進行血糖值量測。
第86圖小圖(A) 顯示在急性i.p.注射之後，奧氮平(Olz)及其菸鹼酸鹽類(Olz：NA 1：1 鹽類)對空腹血糖值的影響。 相較於溶劑對照組，奧氮平組(第2及4組)均顯著地提高空腹血糖值；然而，投予奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類(第3組及第5組)則表現出與溶劑對照組相當的血糖值。以口服投予不同處理也可以觀察到相似的結果，如第85圖小圖(B)繪示。相較於溶劑對照組，奧氮平以及奧氮平與菸鹼酸混合物均顯著地提高空腹血糖值，然而菸鹼酸及奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類則對血糖的升高沒有展現出影響，或是僅有中度影響。這些結果顯示奧氮平：菸鹼酸(1：1 )鹽類可藉由腹腔注射或是口服遞送來減輕奧氮平誘導的高血糖症。
第87圖顯示當投予對照溶劑、奧氮平(Olz, 5 mg/kg)以及奧氮平：菸鹼酸 (1：1)鹽類(Olz：NA 1：1 鹽類， 劑量6.97 mg/kg)的血糖值變化。結果顯示，在IGTT研究期間的幾乎所有時間點，奧氮平(5 mg/kg)組的血糖值都顯著地高於溶劑對照組。相反地，葡萄糖挑戰120分鐘之後，奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽 (6.97 mg/kg)組別相較於溶劑對照組顯著地提高血糖值。如第88圖顯示，當投予高劑量的奧氮平(10 mg/kg)以及奧氮平：菸鹼酸 (1：1 )鹽類 (13.94 mg/kg)時，也有相似的結果。當相較於溶劑對照組，葡萄糖挑戰之後60分鐘及120分鐘，奧氮平(10 毫克/kg)誘導顯著提高血糖值。奧氮平：菸鹼酸 (1：1) 鹽類 (13.94 毫克/kg)組葡萄糖挑戰120分鐘之後，比起溶劑對照組有更高的血糖值，而在整個IGTT研究期間的所有時間點都低於奧氮平(10 mg/kg)組。此結果指明奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類在葡萄糖挑戰之後具有可使小鼠血糖恢復正常的能力。
第89圖呈現口服給藥之後，菸鹼酸(NA)、奧氮平(Olz)以及奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類 (Olz：NA 1：1 鹽)在小鼠血糖代謝的效果。溶劑對照組及菸鹼酸組血糖代謝程度幾乎相同。在IGTT研究期間的幾乎所有時間點，經奧氮平處理以及經奧氮平-菸鹼酸混合物處理的小鼠，其血糖值明顯高於溶劑對照組。與此相比，奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類組僅在葡萄糖挑戰60分鐘之後呈現較高的血糖值，但是在葡萄糖挑戰120分鐘之後就回復到正常的血糖值。此結果指明奧氮平：菸鹼酸(1：1)鹽類在葡萄糖挑戰之後具有可使血糖恢復正常的能力。
實施例13：奧氮平菸鹼酸(1：1)鹽類的特徵分析
奧氮平菸鹼酸(1：1)鹽類於25°C的水溶解度測定為2.3毫克/毫升，而在相同溫度下非鹽類形式的奧氮平水溶解度是小於0.033毫克/毫升。
建立MK801模型來測試所述鹽類及奧氮平，結果呈現所述鹽類比起單奧氮平具有更高的恢復速率(如下表19)。
表19：奧氮平：菸鹼酸鹽類對MK801處理小鼠的恢復速率
奧氮平的劑量(mg/kg) 恢復速率(%)
NA鹽 奧氮平
0.1 47.9 36.8
在小鼠模型中觀察到經急性、腹腔內投予的奧氮平誘導高血糖症。如表20所示，奧氮平的菸鹼酸鹽(1：1)降低被奧氮平誘導的高血糖症。
表20：空腹葡萄糖(急性i.p.)
奧氮平的劑量(mg/kg) 降低被奧氮平誘導的高血糖症之速率(%)
5 57.6
10 38.4
相較於僅給予奧氮平與菸鹼酸1：1的物理混合物，急性、口服給予1：1的菸鹼酸鹽類可以減低被奧氮平誘導的高血糖症。參考以下表21。
表21：空腹葡萄糖(急性口服)
奧氮平的劑量(mg/kg) 降低被奧氮平誘導的高血糖症之速率(%)
奧氮平NA鹽 奧氮平 +NA
10 50.5 0
急性投予口服劑量奧氮平1：1鹽類以及奧氮平與菸鹼酸(NA)1：1物理混合物之後120分鐘，本發明鹽類相較於溶劑對照組呈現較低的血糖值。見以下表22。
表22。GTT測試：(急性口服奧氮平)
奧氮平的劑量(mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖值
奧氮平NA鹽 奧氮平 奧氮平+NA
10 1.5 2.37 2.81
相較於溶劑對照組，投予10 mg/kg及5 mg/kg的1：1鹽類及奧氮平後120分鐘的葡萄糖耐受試驗中，鹽類比起奧氮平呈現較低的血糖值。請見下表23。
表23：GTT測試：葡萄糖代謝
奧氮平的劑量 (mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖值
NA鹽類 奧氮平
10 2.75 3.21
5 2.21 3.64
實施例14：奧氮平：精製鞣酸(2：1)鹽類的特徵分析
在一開放空間試驗中測試本發明鹽類、奧氮平以及奧氮平與精製鞣酸的物理混合物對小鼠的的治療效果(抗過動)，投予劑量為急性1 mg/kg。表24之數據顯示該鹽類具有優異的效果，特別是相比於溶劑對照組及純物理混合物。
表24：開放空間試驗(急性口服奧氮平：0.5 mg/kg)
奧氮平的劑量(mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例(%)
Figure 02_image011
奧氮平TA鹽 奧氮平 奧氮平 +TA
0.5 112.82% 30.53% 83.20%
實施例15：奧氮平：泛酸(5：1)鹽類特徵分析
奧氮平：泛酸鹽類於25 °C的水溶解度是測定為128 毫克/毫升。奧氮平本身在相同溫度下的水溶解度是小於(＜)0.033 毫克/毫升。
實施例 16：奧氮平以及奧氮平：泛酸(5：1)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較奧氮平以及奧氮平：泛酸(5：1)鹽類分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少8週大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列的四個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Olz (0.5 mg/kg) + MK-801
第4組：Olz：PA鹽類 (0.547 mg/kg) + MK-801
*Olz 指奧氮平且Olz：PA是指奧氮平：泛酸(5：1)鹽類。
第2至6組的小鼠透過i.p.接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3及4組的每隻小鼠口服投予一急性劑量的奧氮平 或奧氮平：泛酸(5：1)鹽類(溶於ddH2 O的35% PEG400)。投予第3組及第4組的氯氮平之量是相同的。在開放空間試驗測試類精神分裂症行為，即MK801誘導之過動。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較奧氮平及其泛酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分 × 21.5 公分 × 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第90圖呈現奧氮平及奧氮平：泛酸(5：1)鹽類對於經MK-801處理的小鼠運動活動力的影響效果。在開放空間試驗中，MK801損傷(0.2 mg/kg)會誘導過動運動。奧氮平及奧氮平：泛酸(5：1)鹽類(第3組及第4組)均可緩和MK-801誘導的過動。然而，奧氮平：泛酸(5：1)鹽類則對MK-801誘導之過動呈現較高的藥效，其中相較於奧氮平組別，經奧氮平：泛酸 (5：1) 鹽類處理的小鼠(第3組)展現降低運動活動力。此結果表明奧氮平：泛酸(5：1)鹽類比起奧氮平更有效果(見表25)，具有作為新穎抗精神病藥之巨大潛力。
表25：開放空間試驗(急性口服奧氮平：0.5 mg/kg)
奧氮平的劑量(mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例
Figure 02_image011
奧氮平PA鹽 奧氮平
0.5 101.0% 85.8%
實施例17：加巴噴丁：精製鞣酸鹽類在小鼠的陣痛效果
本實驗目的在於評估加巴噴丁：精製鞣酸鹽類在小鼠中的鎮痛效果。在腳底觸覺敏感度測試(痛覺的典型試驗)之前可透過口服胃管灌食對小鼠投予待測化合物。在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。
將用於本實驗的小鼠隨機地分成以下六組：
第1組：溶劑對照組
第2組：精製TA (200 mg/kg)
第3組：GBP (20 mg/kg)
第4組：GBP：精製TA(1：1)鹽類 (192 mg/kg)
第5組：GBP：精製TA(2：1)鹽類(106.02 mg/kg)
第6組：GBP：精製TA(3：1)鹽類(77.34 mg/kg)
對第1組至第6組的小鼠分別口服投予單一劑量的65% PEG400之ddH2 O溶液、精製鞣酸(劑量 200 mg/kg)、加巴噴丁(劑量20 mg/kg)、加巴噴丁：精製鞣酸(1：1)鹽類 (劑量192 ng/kg)、加巴噴丁：精製鞣酸(2：1)鹽類 (劑量106.02 mg/kg)以及加巴噴丁：精製鞣酸(3：1)鹽類 (劑量77.34 mg/kg)。投予第3組至第6組小鼠的加巴噴丁量是相同的。
在測試之前先讓小鼠在金屬絲網地板上透明丙烯酸酯盒子中習慣30分鐘。分別在給予藥物之前(基線)，以及給予藥物之後15、30、60、120及180分鐘後，利用電子腳底觸覺敏感度裝置(型號：Bioseb-EVF4S)量測每隻小鼠的爪退縮閾值(g)。
第91圖顯示精製鞣酸(TA)、加巴噴丁(GBP)、加巴噴丁：精製鞣酸(1：1)鹽類(GBP：TA 1：1 鹽)、加巴噴丁：精製鞣酸 2：1 鹽類 (GBP：TA 2：1 鹽)以及加巴噴丁：精製鞣酸 3：1 鹽類 (GBP：TA 3：1 鹽)對小鼠的止痛效果。在基線中，不同組別之間沒有差異。以下則可見各結果之比較。相比於溶劑對照組，GBP：TA 1：1 鹽類的組別(第4組)在投予後第60和120分鐘顯著較高，而GBP：TA 2：1 鹽類之組(第5組)則明顯在投予後第30分鐘的時候較高以及GBP：TA 3：1 鹽類的組別(第6組)則是顯著地在投予後第30、60及120分鐘之後較高。劑量200 mg/kg的精製鞣酸(第2組)以及劑量20 mg/kg的加巴噴丁(第3組)則無論在哪一個測試時間點都與溶劑對照組沒有差異。
第92圖顯示腳底觸覺敏感度疼痛閾值的曲線下面積(AUC)。GBP：TA 1：1鹽類以及3：1 鹽類之組別對於痛覺缺失效果的AUC更顯著地高於溶劑對照組。單獨使用精製鞣酸或加巴噴丁則些微影響或不具影響。 GBP：TA 1：1鹽類以及3：1 鹽類之組別的AUC值高於加巴噴丁組別的兩倍以及是精緻鞣酸組別的約3-至4-倍。這些結果顯示使用GBP：TA (精製鞣酸)鹽類具有偕同功效。
實施例18：加巴噴丁：精製鞣酸(3：1)鹽類的特徵分析
在小鼠模型中，所述加巴噴丁的鹽類的治療效果(機械性鎮痛)與其非鹽類形式之效果進行比較。在120分鐘之後，鹽類的疼痛閾值對時間AUC高於非鹽類的。見下表26。
表26：腳底觸覺敏感度測試(急性口服 : 20 mg/kg)
加巴噴丁的劑量 (mg/kg) 120分鐘之後疼痛閾值對時間AUC
TA鹽類 加巴噴丁
20 2.80 1.28
上述實驗數據呈現使用本揭示內容鹽類可獲得的非預期及優異結果。
實施例19：喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類的特徵分析
喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類於25 °C的水溶解度測定為262 毫克/毫升，而在相同溫度下，市售喹硫平：反丁烯二酸 (1：1)鹽類的水溶解度是0.62 毫克/毫升。因此，菸鹼酸鹽類比起市售反丁烯二酸鹽類更明顯可溶。
喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類的Carr指數為20%，低於測試的市售喹硫平：反丁烯二酸 (1：1)鹽類的值33%。
實施例20：喹硫平以及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較喹硫平以及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少8週大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列的四個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Que (10 mg/kg) + MK-801
第4組：Que：NA 鹽類 (12.8 mg/kg) + MK-801
*Que指喹硫平且Que：NA 指喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類。
第2至4組的小鼠透過i.p.接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3至4組的每隻小鼠投予一急性劑量的喹硫平或喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類(溶於ddH2 O的35% PEG400)。投予第3組和第4組的喹硫平量均相同。藉由開放空間試驗測試類精神分裂症行為，即NMDA-機能低落誘導之過動。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較喹硫平及其菸鹼酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分 × 21.5 公分 × 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第93圖呈現喹硫平以及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類對於經MK-801處理的小鼠運動活動力的影響效果。在開放空間試驗中，MK801損傷(0.2 mg/kg)會誘導過動運動。喹硫平及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類(第3組及第4組)可緩和MK-801誘導的過動。然而，喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類則對MK-801誘導之過動呈現較高的潛力，其中相較於喹硫平組別，以喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類處理的小鼠(第3組)在運動活動力呈現顯著降低。此結果表明喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類比起喹硫平更有效果，具有作為新穎抗精神病藥之巨大潛力。
表27：開放空間試驗：(急性口服喹硫平：10 mg/kg)
喹硫平的劑量 (mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例
Figure 02_image009
喹硫平NA 鹽類 喹硫平
10 53.1% 8.7%
實施例21：喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類對於代謝異常的保護效果
本實驗的目的在於評估喹硫平以及喹硫平：菸鹼酸鹽類對於喹硫平誘導的代謝徵狀，包含高血糖症及葡萄糖不容忍之效果。分析血糖值之前可透過口服胃管灌食對小鼠投予待測化合物。在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。
本實驗用的小鼠隨機地被分成以下三組：
第1組：溶劑對照組n=6
第2組：喹硫平 (20 mg/kg) n=3
第3組：喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類(25.64 mg/kg) n=3
第1組至第3組的每隻小鼠分別接受口服單一劑量的溶劑對照組 (含有35%PEG的ddH2 O)、喹硫平(劑量：20 mg/kg)或喹硫平：菸鹼酸 (1：1)鹽類(劑量為25.64 mg/kg)，30分鐘之後進行葡萄糖耐受試驗(GTT)。投予第2組和第3組的喹硫平量均相同。要進行葡萄糖耐受試驗的前一天，讓小鼠空腹過夜。從尾部靜脈採集血液樣本，並藉由一可攜式血糖儀(Contour® Plus，供應商：Bayer AG, Leverkusen, Germany)來量測受測小鼠的血糖值。所有待測化合物處理30分鐘之後，所有小鼠透過一腹腔內注射接受2 g/kg的葡萄糖來進行GTT測試。在第30、60及120分鐘測量血糖值。GTT的血糖-時間曲線衍生之曲線下面積(AUC)用來比較喹硫平組別以及喹硫平：菸鹼酸 (1：1)鹽類組別之間的喹硫平誘導高血糖症。
第94圖顯示在投予對照溶劑、喹硫平以及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類之情況下，在GTT測試期間血糖值的變化。在大多數測量的時間點之下，包含葡萄糖挑戰後的30分鐘、60分鐘以及120分鐘，相較於溶劑對照組以及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類組別，以喹硫平處理的小鼠的血糖值升高。喹硫平組的AUC明顯高於喹硫平：菸鹼酸(1：1) 鹽類組以及溶劑對照組，此結果表明喹硫平處理的小鼠有明顯的高血糖症，而這是在喹硫平：菸鹼酸(1：1) 鹽類組以及溶劑對照組中沒有觀察到的。此結果暗示喹硫平：菸鹼酸鹽類可以逆轉喹硫平誘導的代謝作用，具有與溶劑對照組相似的血糖反應。總結上述，喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類顯示對喹硫平誘導的高血糖症具有顯著的保護效應，且有希望成為有著極低代謝副作用的新穎候選精神疾病藥物。
表28：GTT測試：葡萄糖代謝
喹硫平的劑量 (mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖值
NA鹽類 喹硫平
20 1.00 1.48
實施例22：利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類的特徵分析
所述鹽類於25 °C的水溶解度測定為2170.77 毫克/毫升，然而在相同溫度下，非鹽類形式的利培酮的水溶解度是小於(＜)0.005 毫克/毫升。
實施例23：利培酮以及利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較利培酮以及利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少8週大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列的四個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Ris (0.06 mg/kg) + MK-801
第4組：Ris：NA鹽類(0.078 mg/kg) + MK-801
*Ris表示利培酮且Ris：NA表示利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類。
第2至6組的小鼠透過i.p.接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3至4組的每隻小鼠投予一急性劑量的利培酮或利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類(溶於ddH2 O的35% PEG400)。投予第3組及第4組的利培酮量是相同的。在開放空間試驗測試類精神分裂症行為，即MK801誘導之過動。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較利培酮及其菸鹼酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分 × 21.5 公分 × 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第95圖呈現利培酮以及利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類對於經經MK-801處理的小鼠運動活動力的影響效果。在開放空間試驗中，MK801損傷(0.2 mg/kg)會誘導過動運動。利培酮及利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類(第3組以及第4組)均可緩解MK-801誘導的過動。然而，利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類則對MK-801誘導之過動呈現較高的潛力，其中相較於利培酮組別，經利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類處理的小鼠(第3組)展現降低運動活動力。此結果表明利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類比起利培酮更有效果，並具有作為新穎抗精神病藥之巨大潛力。
表29：開放空間試驗：(急性口服利培酮：10 mg/kg)
利培酮的劑量 (mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例
Figure 02_image009
利培酮NA鹽類 利培酮
10 80.1% 48.7%
實施例24：利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類對於代謝異常的保護效果
本實驗的目的在於評估利培酮以及利培酮：菸鹼酸鹽類對於其誘導的代謝徵狀，包含高血糖症及葡萄糖不容忍之效果。分析血糖值之前可透過口服胃管灌食對小鼠投予待測化合物。在與實施例4相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。
本實驗用的小鼠隨機地被分成以下三組：
第1組：溶劑對照組n=6
第2組：利培酮(12 mg/kg) n=7
第3組：利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類(15.6 mg/kg) n=8
第1組至第3組的每隻小鼠分別接受口服單一劑量的溶劑對照組 (含有35%PEG的ddH2 O)、利培酮(劑量：12 mg/kg)或利培酮：菸鹼酸 (1：1)鹽類(劑量為15.6 mg/kg)，30分鐘之後進行葡萄糖耐受試驗(GTT)。投予第2組及第3組的利培酮量是相同的。要進行葡萄糖耐受試驗的前一天，讓小鼠空腹過夜。從尾部靜脈採集血液樣本，並藉由一可攜式血糖儀(Contour® Plus，供應商：Bayer AG, Leverkusen, Germany)來量測受測小鼠的血糖值。所有待測化合物處理30分鐘之後，所有小鼠透過一腹腔內注射接受2 g/kg的葡萄糖來進行GTT測試。在第30、60及120分鐘測量血糖值。GTT的血糖-時間曲線衍生之曲線下面積(AUC)用來比較利培酮組別以及利培酮：菸鹼酸 (1：1)鹽類組別之間的利培酮誘導高血糖症。
第94圖顯示在投予對照溶劑、喹硫平以及喹硫平：菸鹼酸(1：1)鹽類之情況下，血糖值隨時間的變化。經利培酮處理的小鼠的血糖值在葡萄糖挑戰後120分鐘顯著地升高，不像溶劑對照組及利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類的組別都是低於200 mg/dl。利培酮組的AUC明顯高於利培酮：菸鹼酸(1：1) 鹽類組以及溶劑對照組，而且此結果表明利培酮處理的小鼠有明顯的高血糖症，而這是在溶劑對照組及利培酮：菸鹼酸(1：1) 鹽類組中沒有觀察到的。此結果表明利培酮：菸鹼酸鹽類可以逆轉被利培酮所誘導的代謝作用，具有與溶劑對照組相似的血糖反應。總結上述，利培酮：菸鹼酸(1：1)鹽類顯示對利培酮誘導的高血糖症具有顯著的保護效應，且有希望成為有著極低代謝副作用的新穎候選精神疾病藥物。
表30：GTT測試：(急性口服利培酮)
利培酮的劑量 (mg/kg) 120分鐘之後相較於對照溶劑的血糖值
利培酮NA鹽類 利培酮
12 1.19 1.62
實施例25：帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類的特徵分析
所述鹽類於25 °C的水溶解度測定為10.4 毫克/毫升，然而在相同溫度下，非鹽類形式的帕潘立酮的水溶解度是0.29毫克/毫升。因此，所述苯甲酸鹽類顯著地比非鹽類形式更具可溶性。
本揭示內容1：1鹽類的Carr指數是13%，低於受測的非鹽類形式的值(29%)。
實施例26：帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少8週大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列的四個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Pal (0.06 mg/kg) + MK-801
第4組：Pal：BA鹽類 (0.076 mg/kg) + MK-801
*Pal表示帕潘立酮，而Pal：BA是指帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類。
第2至4組的小鼠透過i.p.接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3及4組的每隻小鼠口服投予一急性劑量的帕潘立酮或帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類(溶於含有35% PEG400的ddH2 O水中)。投予第3組及第4組的帕潘立酮之量是相同的。在開放空間試驗測試類精神分裂症行為，即MK801誘導之過動。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較帕潘立酮及其苯甲酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分 × 21.5 公分 × 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第97圖呈現帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸 (1：1 )鹽類對於經MK-801 處理小鼠運動活動力的影響效果。在開放空間試驗中，MK801損傷(0.2 mg/kg)會誘導過動運動。帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類(第3組及第4組)可緩和MK-801誘導的過動。然而，帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類則對MK-801誘導之過動呈現較高的潛力，其中相較於帕潘立酮組別，以帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類處理的小鼠(第3組)則呈現顯著降低的運動活動力。此結果表明帕潘立酮：苯甲酸(1：1)鹽類比起帕潘立酮更有效果，具有作為新穎抗精神病藥之巨大潛力。
表31：開放空間試驗：(急性口服帕潘立酮：0.06 mg/kg)
帕潘立酮的劑量 (mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例
Figure 02_image009
帕潘立酮BA鹽類 帕潘立酮
0.06 85.0% 50.3%
實施例27：帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類的特徵分析
所述鹽類於25 °C的水溶解度測定為137.3毫克/毫升，然而在相同溫度下，非鹽類形式的帕潘立酮的水溶解度是0.29毫克/毫升。因此，菸鹼酸鹽類比起非鹽類形式更具顯著可溶性。
本揭示內容1：1鹽類的Carr指數是29%，與非鹽類形式的帕潘立酮相同。
實施例28：帕潘立酮以及帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類的治療效果
此實驗的目的在於利用具有類似於精神分裂症之症狀的小鼠模型(經MK-801誘導)來比較帕潘立酮以及帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽分別在緩和精神分裂症之精神性症狀的治療效果。在行為測試之前(亦即，開放空間試驗)，分別以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式對小鼠投予測試化合物及MK-801。
材料與方法
動物以及飼養條件：
將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在 22 ± 2 °C，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少8週大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機地分成如下列的四個組：
第1組：溶劑對照組
第2組：MK-801
第3組：Pal (0.06 mg/kg) + MK-801
第4組：Pal：NA鹽類 (0.094 mg/kg) + MK-801
*Pal表示帕潘立酮，而Pal：NA是指帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類。
第2至4組的小鼠透過i.p.接受急性劑量0.2 mg/kg的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑，溶於普通食鹽水，供應商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分鐘之後進行開放空間試驗。在投予MK-801之前15分鐘，分別對第3及4組的每隻小鼠口服投予一急性劑量的帕潘立酮或帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類(溶於含有35% PEG400的ddH2 O水中)。投予第3組及第4組的帕潘立酮之量是相同的。藉由開放空間試驗測試類精神分裂症行為，即NMDA-機能低落誘導之過動。
開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗的目的在於比較帕潘立酮及其菸鹼酸鹽在降低被MK-801誘導的過動運動力之效果。在本研究中，小鼠放置於壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS®，尺寸：37.5 公分 × 21.5 公分 × 18 公分)內，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用光感行為活動量測試系統(Photobeam Activity System)-開放空間(Open Field)(供應商：San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)測試小鼠的自發運動活動力60分鐘。測量每一隻小鼠阻斷紅外線光束(beam break)的次數作為運動活動力的指標。
第98圖呈現帕潘立酮以及帕潘立酮：菸鹼酸 (1：2)鹽類對於經MK-801 處理小鼠運動活動力的影響效果。在開放空間試驗中，MK801損傷(0.2 mg/kg)會誘導過動運動。帕潘立酮以及帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類 (第3組以及第4組)可緩和MK-801誘導的過動。然而，帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類則對MK-801誘導之過動呈現較高的潛力，其中相較於帕潘立酮組別，以帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類處理的小鼠(第3組)呈現顯著降低的運動活動力。此結果表明帕潘立酮：菸鹼酸(1：2)鹽類比起帕潘立酮更有效果，具有作為新穎抗精神病藥之巨大潛力。
表32：開放空間試驗：(急性口服帕潘立酮：0.06 mg/kg)
帕潘立酮的劑量 (mg/kg) 注射MK801之後抗過動比例
Figure 02_image009
帕潘立酮NA鹽類 帕潘立酮
0.06 89.7% 50.3%
其他實施例
本說明書所揭示內容的所有特徵可以以任何組合方式進行組合。本說明書揭示的每一個特徵可以被出自於相同、等同或相似目的的可替換特徵取代。因此，除非另有說明，本發明所公開的各個特徵只是一系列等同或相似特徵中的一個實例。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者可從以上敘述輕易地確定本揭示內容的必要技術特徵，在不偏離本發明精神和範圍的基礎上，可以對本揭示內容做出各種改變以及使其適應多種用途和情況，因此，其他實施方式也包含於申請專利範圍中。
均等範圍
雖然本文已經描述和圖示了若干發明實施方式，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者可容易預想到用於執行本文所描述的功能及/或獲得本文所描述的結果及/或一或多個優點的各種手段及/或結構，且且每一個這樣的變化及/或修飾仍被視為在本揭示內容描述的發明實施方式之範疇內。更普遍地情況是，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將容易理解本文描述的所有參數、尺寸、材料以及配置旨在示例性地說明，而實際的參數、尺寸、材料及/或配置將取決於發明教示中所使用的具體應用。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將會認識到或是能夠僅使用例行常規的實驗就可確定本揭示內容描述的具體實施例的許多同等方案。因此，要理解的是，前述實施方式僅透過示例的方式呈現，並且在附錄的申請專利範圍及其同等方案的範圍內，也可除了如具體描述和要求保護之外，以其他方式來實踐本發明的實施方式。本揭示內容之發明實施方式涉及本文所描述的每個獨特特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法。此外，如果這樣的特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法不相互矛盾的話，任意兩個或更多這樣的特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法的組合都包括在本揭示內容中的發明範疇內。
本揭示內容界定及使用的所有定義應當被理解是優先於(control over)字典定義、透過引用併入本文之文件中的定義、及/或有定義之字詞的普通涵義。
藉由引用，將本文揭示的所有參考文獻、專利案以及專利申請案中每個被引用的標的在此納入本文，在某些情況下可以包含該文件的全文。
除非明顯地相反，否則本文在說明書及申請專利範圍中使用的不定冠詞「一("a"及"an")」應當理解成意指「至少一」。
如本文在說明書中和申請專利範圍中使用的詞語「及/或(and/or)」應當理解成意指被連結的元件中的「任一個或兩者均」，亦即，在一些情况下結合存在並且在其它情况下分開存在的元件。透過「及/或」列出的多個元件應當以相同方式來解讀，亦即，被連結的元件中的「一個或多個」。除了藉由「及/或」子句具體界定的元件之外，其它元件無論與具體界定的那些元件相關或無關，均可可選地存在。藉此，作為非限制性實施例，當與諸如「包含、包括(comprising)」之類的開放式語言結合使用時，對「A及/或B」的引用可以在一個實施方式中僅指A(可選地包含除了B之外的元件)；在另一實施方式中是僅指B(可選地包含除了 A之外的元件)；在又一實施方式中是指A和B二者(可選地包括其它元件)等。
如本文在說明書中和申請專利範圍中所使用的「或」應當理解成具有與以上「及/或」的定義相同的含義。舉例來說，當在列表中羅列項目時，「或」或者「及/或」應當解釋為包括性的，亦即，包括至少一個，但是也包括數個元件或元件列表中一個以上的，以及可選地，額外未列出的項目。除非有明顯指示相反的詞語，否則像是「……的僅一個」或「……的其中一個」、 或在申請專利範圍中使用時的「由……組成」，將是指包括數個元件或元件列表中的就那一個元件。一般而言，當前面有諸如「任一個(either)」、「之一(one of)」、「唯一(only one of)」、或「就那一(exactly one of)」之類的排他性詞語時，本文所使用的詞語「或」應當僅被解釋為指示排他性的可替換方案(亦即：「一個或另一個但非二者」)。當在申請專利範圍中使用時，「由……構成」應當具有如其在專利法領域中使用的普通含義。
如本文在說明書中和申請專利範圍中使用的，參考一個或多個元件的列表的詞語「至少一」應當理解成意旨從元件列表中的任何一個或多個元件選擇的至少一個元件， 但是不一定包括在元件列表內具體列出的每一個元件中的至少一個，並且不排除元件列表 中的元件之間的任何組合。該定義還允許可以可選地存在除了詞語「至少一個」所指的元件列表 內具體界定之元件之外的元件，無論該元件與具體界定的那些元件相關還是無關。因此，作為非限制性的實施例，「A和B中的至少一」(或等同「A或B中的至少一」、或等同「A及/或B中的至少一」)在一個實施例中可以是指至少一個，可選地包括多於一個A，且沒有B存在(並且可選地包括除了B之外的元件)；在另一實施例中是指至少一個，可選地包括多於一個B，且沒有A(並且可選地包括除了A之外的元件)；在又一實施例中是指至少一個，可選地包括多於一個 A，以及至少一個，可選地包括多於一個B (並且可選地包括其它元件）等。
應當理解的是，除非明顯相反地指明，否則在包括多於一個步驟或動作的本揭示內容之申請專利範圍保護的任何方法中，方法的步驟或動作的次序不必限於以其敘述該方法的步驟或動作的順序。
以下的圖式形成本說明書的一部分，且用以進一步說明本揭示內容的某些態樣。參考這些圖式，並結合本文所提出的具體實施方式之詳細說明，可更加地理解本發明。
第1圖顯示氯氮平：苯甲酸 1：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第2圖顯示氯氮平：苯甲酸 1：1 鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含7.6; 8.1; 10.5; 12.4; 12.6; 13.6; 15.3; 15.7; 16.0; 16.1; 16.4; 17.6; 18.1; 19.3; 19.5; 19.9; 20.9; 21.2; 21.6; 21.8; 22.2; 22.7; 23.1; 23.3; 23.8; 24.2; 24.4; 24.5; 24.9; 25.1; 26.4; 27.3; 27.6; 27.9; 28.4; 29.8; 30.4; 30.6; 30.9; 31.0; 31.3; 31.5; 31.6; 31.7; 32.2; 32.5; 32.6; 33.2; 33.3; 33.5; 33.8; 34.1; 34.2; 35.1; 35.6; 36.1; 36.9; 37.7; 37.9; 38.3; 38.8; 39.8; 40.2; 40.4; 40.9; 41.7; 42.6; 43.1; 43.3以及44.0。
第3圖顯示氯氮平：苯甲酸 1：1 鹽類的TGA圖譜。
第4圖顯示氯氮平：苯甲酸 1：1 鹽類的DSC圖譜。
第5圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類(晶種)的1 H-NMR圖譜。
第6圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類(晶種)的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含 7.7; 8.2; 10.4; 10.9; 12.6; 12.9; 13.8; 14.1; 15.1; 15.5; 16.0; 16.5; 17.3; 17.9; 18.2; 18.5; 18.8; 19.5; 19.7; 20.0; 20.2; 20.7; 21.0; 21.4; 21.7; 21.9; 22.2; 22.4; 22.7; 23.0; 23.3; 23.5; 24.0; 24.1; 24.4; 25.2; 25.4; 25.6; 25.9; 26.2; 27.0; 27.8; 28.2; 28.4; 28.8; 29.0; 29.7; 30.1; 30.2; 30.4; 30.5; 31.2; 31.5; 31.6; 31.9; 32.0; 32.2; 32.8; 33.0; 33.2; 34.4; 35.0; 35.6; 36.3; 36.6; 37.0; 37.1; 37.6; 37.7; 37.9; 38.1; 38.2; 38.9; 39.0; 39.3; 39.8; 40.2; 40.7; 41.3; 41.8; 42.1; 42.5; 43.2; 44.1以及44.2。
第7圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類(晶種)的TGA圖譜。
第8圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類(晶種)的DSC圖譜。
第9圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的1 H-NMR圖譜。
第10圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含7.7; 8.2; 10.9; 12.6; 12.9; 13.8; 14.1; 15.1; 15.5; 16.0; 16.5; 17.9; 18.2; 18.5; 18.8; 19.5; 19.7; 20.0; 20.2; 20.7; 21.0; 21.4; 21.7; 21.9; 22.2; 22.4; 22.7; 23.0; 23.3; 23.5; 24.0; 24.1; 24.4; 25.2; 25.4; 25.6; 25.9; 26.2; 27.0; 27.8; 28.2; 28.4; 28.8; 29.0; 29.7; 30.1; 30.2; 30.4; 30.5; 31.2; 31.5; 31.6; 31.9; 32.0; 32.2; 32.8; 33.0; 33.2; 34.4; 35.0; 35.6; 36.3; 36.6; 37.0; 37.1; 37.6; 37.7; 37.9; 38.1; 38.2; 38.9; 39.0; 39.3; 39.8; 40.2; 40.7; 41.3; 41.8; 42.1; 42.5; 43.2; 44.1; 以及44.2。
第11圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的TGA圖譜。
第12圖顯示氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的DSC圖譜。
第13圖顯示奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的1 H-NMR圖譜。
第14圖顯示奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含7.9; 8.1; 8.8; 9.6; 12.5; 13.7; 14.4; 14.7; 15.8; 16.4; 16.6; 16.9; 17.2; 17.6; 17.7; 17.9; 19.3; 20.5; 21.1; 21.2; 21.9; 22.6; 23.0; 23.6; 23.9; 24.2; 24.3; 24.9; 25.2; 25.2; 26.7; 27.0; 27.1; 27.5; 29.4; 29.9; 30.2; 31.1; 31.6; 32.8; 33.1; 34.1; 34.6; 35.4; 35.9; 36.5; 38.7; 39.4; 40.5; 以及42.7。
第15圖顯示奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的TGA圖譜。
第16圖顯示奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類的DSC圖譜。
第17圖顯示喹硫平：菸鹼酸 1：1 鹽類的1 H-NMR圖譜。
第18圖顯示喹硫平：菸鹼酸 1：1 鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含5.0; 6.2; 9.0; 9.2; 10.0; 10.3; 10.7; 11.0; 11.4; 11.6; 12.4; 12.9; 13.3; 13.5; 13.8; 14.1; 14.7; 15.3; 15.9; 16.2; 16.5; 17.0; 17.2; 17.3; 17.5; 17.7; 18.3; 18.5; 18.7; 19.2; 19.4; 19.7; 19.9; 20.2; 20.6; 21.1; 21.3; 21.9; 22.1; 22.3; 23.0; 23.1; 23.3; 23.7; 24.0; 24.3; 24.7; 24.9; 25.9; 26.0; 26.5; 26.8; 27.1; 27.5; 27.7; 27.8; 28.1; 28.5; 29.0; 29.4; 29.7; 30.0; 30.2; 30.5; 30.9; 31.6; 32.2; 32.9; 33.4; 33.9; 34.2; 34.4; 34.7; 35.0; 35.6; 36.0; 36.6; 37.0; 37.6; 38.1; 38.7; 39.2; 39.7; 40.2; 41.2; 41.7; 42.6; 42.9; 43.5; 43.7; 43.9; 以及44.9。
第19圖顯示喹硫平：菸鹼酸 1：1 鹽類的TGA圖譜。
第20圖顯示喹硫平：菸鹼酸 1：1 鹽類的DSC圖譜。
第21圖顯示利培酮：菸鹼酸 1：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第22圖顯示利培酮：菸鹼酸 1：1鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含 6.9; 9.7; 10.3; 10.9; 11.5; 12.0; 12.4; 13.9; 14.4; 14.7; 15.4; 16.0; 16.3; 17.1; 17.4; 18.2; 18.6; 19.6; 19.9; 20.3; 21.1; 21.7; 21.9; 22.4; 23.1; 23.4; 24.4; 24.7; 25.1; 25.8; 26.5; 26.8; 27.3; 27.9; 28.5; 28.9; 29.6; 31.0; 32.2; 33.0; 33.5; 34.1; 34.4; 34.8; 35.4; 35.6; 36.8; 37.7; 38.1; 39.0; 39.7; 40.9; 41.3; 42.8; 44.1;以及44.9。
第23圖顯示利培酮：菸鹼酸 1：1鹽類的TGA圖譜。
第24圖顯示利培酮：菸鹼酸 1：1 鹽類的DSC圖譜。
第25圖顯示帕潘立酮：苯甲酸 1：1 鹽類的1 H-NMR圖譜。
第26圖顯示帕潘立酮：苯甲酸 1：1 鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含 6.8; 9.0; 10.9; 11.2; 11.4; 11.8; 12.4; 13.7; 14.7; 16.1; 16.3; 16.6; 17.5; 18.0; 18.3; 18.6; 19.1; 19.4; 20.1; 20.8; 22.2; 22.4; 22.8; 23.3; 23.6; 25.1; 25.9; 26.2; 27.5; 27.8; 29.0; 30.3; 32.3; 33.5; 34.1; 35.3; 36.3; 37.2; 38.0; 38.7; 39.8; 42.0; 42.6; 43.1;以及44.9。
第27圖顯示帕潘立酮：苯甲酸 1：1 鹽類的TGA圖譜。
第28圖顯示帕潘立酮：苯甲酸 1：1鹽類的DSC圖譜。
第29圖顯示帕潘立酮：菸鹼酸 1：2鹽類的1 H-NMR圖譜。
第30圖顯示帕潘立酮：菸鹼酸 1：2 鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含 6.7; 8.9; 11.0; 11.2; 11.7; 13.5; 14.7; 15.4; 16.1; 16.4; 16.9; 17.6; 18.4; 18.7; 20.2; 20.4; 21.0; 22.1; 22.8; 23.5; 23.9; 24.7; 25.2; 25.9; 26.1; 26.8; 27.2; 27.7; 29.0; 29.9; 30.4; 32.0; 32.5; 33.1; 33.9; 34.5; 35.5; 36.5; 38.1; 38.8; 39.7; 40.0; 40.9; 41.2; 42.0; 42.5; 以及44.3。
第31圖顯示帕潘立酮：菸鹼酸 1：2 鹽類的TGA圖譜。
第32圖顯示帕潘立酮：菸鹼酸 1：2 鹽類的DSC圖譜。
第33圖顯示奧氮平：泛酸 5：1 鹽類的1 H-NMR圖譜。
第34圖顯示奧氮平：泛酸 5：1 鹽類的XRPD圖譜。反射角(2θ)特徵峰包含 7.7; 7.8; 8.1; 8.7; 11.2; 11.7; 12.1; 13.5; 15.2; 15.4; 16.0; 16.2; 16.4; 17.5; 18.0; 19.0; 19.7; 20.3; 20.6; 21.0; 21.4; 22.2; 22.4; 23.1; 23.7; 24.1; 24.4; 24.8; 25.1; 25.7; 25.8; 26.2; 26.7; 27.4; 27.7; 28.4; 28.8; 29.4; 30.1; 30.3; 30.7; 31.0; 31.2; 31.4; 32.3; 32.6; 33.2; 33.6; 33.9; 34.3; 34.6; 35.3; 37.1; 37.7; 38.3; 38.6; 39.4; 40.1; 41.2; 42.0; 42.7; 43.0; 44.1; 以及 44.5。
第35圖顯示奧氮平：泛酸 5：1 鹽類的TGA圖譜。
第36圖顯示奧氮平：泛酸 5：1 鹽類的DSC圖譜。
第37圖顯示氯氮平：精製鞣酸2：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第38圖顯示氯氮平：精製鞣酸2：1鹽類的TGA圖譜。
第39圖顯示氯氮平：精製鞣酸2：1鹽類的DSC圖譜。
第40圖顯示氯氮平：精製鞣酸2：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第41圖顯示氯氮平：精製鞣酸4：1鹽類的TGA圖譜。
第42圖顯示氯氮平：精製鞣酸4：1鹽類的DSC圖譜。
第43圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第44圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：1鹽類的TGA圖譜。
第45圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：1鹽類的DSC圖譜。
第46圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：2鹽類的1 H-NMR圖譜。
第47圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：2鹽類的TGA圖譜。
第48圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：2鹽類的DSC圖譜。
第49圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：3鹽類的1 H-NMR圖譜。
第50圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：3鹽類的TGA圖譜。
第51圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸1：3鹽類的DSC圖譜。
第52圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸2：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第53圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸2：1鹽類的TGA圖譜。
第54圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸2：1鹽類DSC圖譜。
第55圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸3：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第56圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸3：1鹽類的TGA圖譜。
第57圖顯示加巴噴丁：精製鞣酸3：1鹽類的DSC圖譜。
第58圖顯示肌胺酸：精製鞣酸1：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第59圖顯示肌胺酸：精製鞣酸1：1鹽類的TGA圖譜。
第60圖顯示肌胺酸：精製鞣酸1：1鹽類的DSC圖譜。
第61圖顯示肌胺酸：精製鞣酸1：2鹽類的1 H-NMR圖譜。
第62圖顯示肌胺酸：精製鞣酸1：2鹽類的TGA圖譜。
第63圖顯示肌胺酸：精製鞣酸1：2鹽類的DSC圖譜。
第64圖顯示氯氮平：鞣酸6：1鹽類的1 H-NMR圖譜。
第65圖顯示氯氮平：鞣酸6：1鹽類的TGA圖譜。
第66圖顯示氯氮平：鞣酸6：1鹽類的DSC圖譜。
第67圖顯示壓力測試之前的氯氮平HPLC分析結果。
第68圖顯示壓力測試之前氯氮平與苯甲酸混合的HPLC分析結果。
第69圖顯示壓力測試之前混有苯甲酸的氯氮平/苯甲酸1：1鹽類形式的HPLC分析結果。
第70圖顯示將氯氮平置於40°C/75%之相對溼度(RH)30日的HPLC分析結果。
第71圖顯示將混有苯甲酸的氯氮平置於40°C/75% RH30日的HPLC分析結果。
第72圖顯示將混有苯甲酸的氯氮平苯甲酸1：1鹽類形式置於40°C/75% RH 30日的HPLC分析結果。
第73圖係一線圖，呈現大鼠中氯氮平與氯氮平：菸鹼酸 (1：1) 鹽類的平均血漿濃度-時間曲線。
第74圖為一結果圖呈現氯氮平(Clz)及氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類 (Clz：NA 1：1 鹽類)對於經MK-801 處理小鼠之運動活動力影響效果。###P＜0.001 相較於溶劑對照組(vehicle control group)；*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001相較於MK-801組。
第75圖顯示用以說明小鼠葡萄糖測試的實驗流程。
第76圖為一結果圖，其呈現以(A)腹腔(i.p)注射及(B)口服胃管灌食接受急性投予菸鹼酸(NA，3.77毫克/公斤)、氯氮平(Clz，10毫克/公斤)以及氯氮平：菸鹼酸 1：1鹽類 (Clz：NA 1：1 鹽類，13.77毫克/公斤)的小鼠空腹血糖值。##P＜0.01， ###P＜0.001 相較於溶劑對照組；*P＜0.05 相較於Clz_10 毫克/公斤。
第77圖為一結果圖，其呈現以口服投予氯氮平(Clz)及氯氮平：菸鹼酸 1：1鹽類(Clz：NA 1：1 鹽類)3日對小鼠空腹血糖值之效果。##P＜0.01，###P＜0.001 相較於溶劑對照組；*P＜0.05 相較於氯氮平_3毫克/公斤。
第78圖顯示用以說明小鼠葡萄糖耐受試驗(GTT)的實驗流程。
第79圖為一結果圖，其呈現以口服投予菸鹼酸 (NA, 3.77 毫克/公斤)、氯氮平 (Clz，10毫克/公斤)、氯氮平 (Clz，10毫克/公斤) + 菸鹼酸 (3.77毫克/公斤)以及氯氮平：菸鹼酸1：1 鹽(Clz：NA 1：1鹽，13.77毫克/公斤)對小鼠葡萄糖代謝的效果。*P＜0.05、 **P＜0.01、 ***P＜0.001 相較於溶劑對照組。
第80圖為一結果圖，其呈現以口服投予氯氮平(Clz，10 毫克/公斤)以及氯氮平：菸鹼酸 1：1鹽(Clz：NA 1：1鹽，13.77毫克/公斤)19日後對葡萄糖代謝的效果。**P＜0.01，相較於溶劑對照組。
第81圖為一結果圖，其呈現口服投予氯氮平(Clz, 3 毫克/公斤)及氯氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類 (ClzNA 1：1 鹽類，4.13 毫克/公斤)36日後對葡萄糖代謝的效果。*P＜0.05，相較於溶劑對照組。
第82圖為一結果圖，其呈現口服投予氯氮平 (Clz, 10 毫克/公斤)及氯氮平：菸鹼酸 1：1鹽類(Clz：NA 1：1 鹽類，13.77 毫克/公斤)8日後對於小鼠(A)空腹胰島素值以及(B)恆定模型評估-胰島素抗性(homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA-IR))指數之效果。
第83圖之結果圖呈現分別在溶劑對照組、氯氮平 (Clz，10 毫克/公斤)組、氯氮平 (Clz, 10 毫克/公斤) + 精製鞣酸 (TA，22.5 毫克/公斤)組、氯氮平(Clz，10 毫克/公斤) + 精製鞣酸 (TA，11.3 毫克/公斤)組、氯氮平：精製鞣酸 2：1 鹽類 (Clz：TA 2：1 鹽類，32.5 毫克/公斤)組以及氯氮平：精製鞣酸 4：1 鹽類 (Clz：TA 4：1 鹽類，21.3 毫克/公斤)組，血糖值隨時間的變化。*P＜0.05，**P＜0.01相較於溶劑對照組。
第84圖的結果圖呈現經MK-801處理(0.2 毫克/公斤；腹腔注射)的小鼠，氯氮平(1 毫克/公斤)及氯氮平：苯甲酸(1：1)鹽類(1.37 毫克/公斤)對其在運動活動力之影響。
第85圖為一結果圖呈現奧氮平及奧氮平鹽類對於經MK-801處理之小鼠的運動活動力之影響。#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001 相較於溶劑對照組；*P＜0.05 相較於MK-801組。
第86圖為一結果圖，其呈現以(A)腹腔(i.p.)注射及(B)口服胃管灌食接受急性投予菸鹼酸(NA，3.94 毫克/公斤)、奧氮平 (Olz，10 毫克/公斤)以及奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽類 (Olz：NA 1：1鹽類，13.94 毫克/公斤)之小鼠的空腹血糖值。*P＜0.05、 **P＜0.01、 ***P＜0.001 相較於溶劑對照組。
第87圖為一結果圖，其呈現以腹腔(i.p.)注射投予小鼠奧氮平(Olz, 5毫克/公斤)及奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽(Olz：NA 1：1 鹽，6.97 毫克/公斤)之後對小鼠葡萄糖代謝的效果。#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001 相較於溶劑對照組； **P＜0.01, ***P＜0.001相較於奧氮平：菸鹼酸 1：1_6.97 毫克/公斤。
第88圖為一結果圖，其呈現以腹腔(i.p.)注射投予奧氮平 (10 毫克/公斤)及奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽 (13.94 毫克/公斤)對於小鼠葡萄糖代謝的效果。#P＜0.05, ###P＜0.001相較於溶劑對照組。
第89圖為一結果圖，其呈現以口服胃管灌食菸鹼酸 (NA，3.94 毫克/公斤)、奧氮平 (Olz，10 毫克/公斤)、奧氮平 (Olz，10 毫克/公斤)+菸鹼酸(NA，3.94 毫克/公斤)以及奧氮平：菸鹼酸 1：1 鹽(Olz：NA 1：1 鹽，13.94 毫克/公斤)對小鼠葡萄糖代謝的效果。
第90圖為一結果圖，其呈現奧氮平(0.5毫克/公斤)以及奧氮平：泛酸5：1鹽類 (0.547毫克/公斤)對經MK-801 (0.2毫克/公斤；腹腔注射)處理小鼠的運動活動力之影響。
第91圖為一結果圖，其呈現以口服投予對照溶劑、精製鞣酸(TA，200 毫克/公斤)、加巴噴丁(GBP，20毫克/公斤)、加巴噴丁：精製鞣酸1：1鹽類(GBP：TA 1：1 鹽類，192 毫克/公斤)、加巴噴丁：精製鞣酸2：1鹽類 (GBP：TA 2：1 鹽類，106.02 毫克/公斤)或是加巴噴丁：精製鞣酸3：1 鹽類 (GBP：TA 3：1 鹽類，77.34 毫克/公斤)的小鼠，其隨時間的爪退縮疼痛閾值結果。使用二因子ANOVA Dunnet檢定分析實驗結果並以平均值± SEM表示。以 *p＜0.05，**p＜0.01及 ***p＜0.001表示相較溶劑對照組有統計顯著性。
第92圖為一結果圖，其呈現腳底觸覺敏感度測試中，投予溶劑對照組、精製鞣酸(TA，200 毫克/公斤)、加巴噴丁 (GBP，20毫克/公斤)、加巴噴丁：精製鞣酸1：1 鹽類 (GBP：TA 1：1鹽類，192毫克/公斤)、加巴噴丁：精製鞣酸2：1 鹽類 (GBP：TA 2：1鹽類，106.02 毫克/公斤)或加巴噴丁：精製鞣酸3：1 鹽類(GBP：TA 3：1鹽類，77.34毫克/公斤)的曲線下面積(area under the curve，AUC)。使用單向ANOVA Dunnet檢定分析實驗結果並以平均值± SD表示之。以**P＜0.01及***P＜0.001表示相較於溶劑對照組有統計顯著性。
第93圖為一結果圖，其呈現喹硫平(0.06 毫克/公斤)及喹硫平：菸鹼酸 1：1 鹽類 (0.076 毫克/公斤)對經MK-801(0.2 毫克/公斤；腹腔注射)處理之小鼠的運動活動力之影響。以司徒頓的t檢定分析，*P＜0.05相較於喹硫平組。
第94圖為一結果圖，其呈現在葡萄糖挑戰(2克/公斤；腹腔注射)之後，分別投予對照溶劑、喹硫平(20 毫克/公斤)以及喹硫平：菸鹼酸1：1鹽類(25.64 毫克/公斤)的(A)血糖曲線以及(B)曲線下面積。
第95圖為一結果圖，其呈現利培酮(0.06 毫克/公斤)及利培酮：菸鹼酸 1：1鹽類(0.078 毫克/公斤)對經MK-801(0.2 毫克/公斤；腹腔注射)處理之小鼠的運動活動力之影響。
第96圖為一結果圖，其呈現在葡萄糖挑戰(2 克/公斤；腹腔注射)之後，分別投予對照溶劑、利培酮(12 毫克/公斤)以及利培酮：菸鹼酸1：1鹽類(15.6 毫克/公斤)的(A)血糖曲線以及(B)曲線下面積。以司徒頓的t檢定分析，*P＜0.05相較於利培酮：菸鹼酸1：1鹽類組。
第97圖為一結果圖，其呈現帕潘立酮(0.06 毫克/公斤)以及奧氮平：苯甲酸1：1 鹽類(0.076 毫克/公斤)對於經MK-801 (0.2 毫克/公斤；腹腔注射)處理的小鼠的運動活動力之影響。以司徒頓的t檢定分析，*P＜0.05相較於帕潘立酮組。
第98圖為一結果圖，其呈現帕潘立酮 (0.06 毫克/公斤)以及帕潘立酮：菸鹼酸 1：2 鹽類 (0.094 毫克/公斤)對於經MK-801(0.2 毫克/公斤；腹腔注射)處理的小鼠的活動運動力之影響。以司徒頓的t檢定分析，*P＜0.05相較於帕潘立酮組。
第99圖顯示奧氮平：精製鞣酸 2：1 鹽類的1 H-NMR圖譜。
第100圖顯示奧氮平：精製鞣酸 2：1 鹽類的TGA圖譜。
第101圖顯示奧氮平：精製鞣酸 2：1 鹽類的DSC圖譜。

Claims (32)

  1. 一種一神經藥物及一酸的鹽類，其中：(a)該神經藥物係選自由氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮、魯拉西酮、肌胺酸以及加巴噴丁所組成之群組；以及(b)該酸係選自由苯甲酸、菸鹼酸、泛酸以及鞣酸所組成之群組，其中，(a)該酸為苯甲酸且該神經藥物為氯氮平、帕潘立酮或魯拉西酮；(b)該酸為菸鹼酸且該神經藥物為氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮或帕潘立酮；(c)該酸為鞣酸且該神經藥物為氯氮平、奧氮平、肌胺酸或加巴噴丁；(d)該酸為泛酸且該神經藥物為奧氮平，且該鹽類中，該神經藥物及該酸的莫耳比率約從6：1至約1：5；以及該鹽類不為奧氮平及苯甲酸的鹽類。
  2. 如請求項1所述之鹽類，其中於該鹽類中，該神經藥物及該酸的莫耳比率為1：1。
  3. 如請求項2所述之鹽類，其中(a)該酸為苯甲酸且該神經藥物為氯氮平、帕潘立酮或魯拉西酮；(b)該酸為菸鹼酸且該神經藥物為氯氮平、奧氮平、喹硫平或利培酮；或(c)該酸為鞣酸且該神經藥物為加巴噴丁。
  4. 如請求項3所述之鹽類，其中該鹽類係選自由以下所組成之群組：(a)一氯氮平苯甲酸鹽，且其中該鹽類包含一具有一粉末X射線繞射圖型之固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為7.6,12.4,13.6,15.3,15.7,16.0,19.5,19.9,23.1,24.9,25.1及28.4度之位置的特徵峰； (b)一氯氮平菸鹼酸鹽，且其中該氯氮平菸鹼酸鹽包含一具有一粉末X射線繞射圖型之固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為7.7,8.2,10.9,12.6,13.8,16.0,17.9,18.2,18.8,19.5,21.9,22.2,22.4,23.3,24.1,25.2,31.2,31.5,35.0以及44.2度之位置的特徵峰；(c)一奧氮平菸鹼酸鹽，且其中該奧氮平菸鹼酸鹽包含一具有一粉末X射線繞射圖型之固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為7.9,8.1,9.6,13.7,15.8,16.4,17.2,17.9,19.3,24.3,29.4,33.1,34.6,39.4以及42.7度之位置的特徵峰；(d)一喹硫平菸鹼酸鹽，且其中該喹硫平菸鹼酸鹽包含一具有一粉末X射線繞射圖型之固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為6.2,9.2,10.3,11.4,12.4,12.9,16.2,16.5,17.0,17.2,17.3,17.5,19.4,19.9,21.1,21.3,22.1,27.1,32.9及35.6度之位置的特徵峰；(e)一利培酮菸鹼酸鹽，且其中該利培酮菸鹼酸鹽包含一具有一粉末X射線繞射圖型之固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為9.7,10.9,12.0,12.4,14.4,17.1,17.4,24.4,36.8,42.8之44.1度之位置的特徵峰；以及(f)一帕潘立酮苯甲酸鹽，且其中該帕潘立酮苯甲酸鹽包含一具有一粉末X射線繞射圖型之固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為6.8,9.0,10.9,11.4,11.8,16.6,18.3,18.6,20.8,22.2,22.8,27.5,29.0,30.3及32.3度之位置的特徵峰。
  5. 如請求項1所述之鹽類，其中該鹽類中該神經藥物與該酸的莫耳比率為1：2。
  6. 如請求項5所述之鹽類，其中：(a)該酸為鞣酸且該神經藥物為肌胺酸、氯氮平或加巴噴丁，或是(b)該酸為菸鹼酸且該神經藥物為帕潘立酮。
  7. 如請求項6所述之鹽類，其中該鹽類為帕潘立酮菸鹼酸鹽，且其中該帕潘立酮菸鹼酸鹽包含一具有粉末X射線繞射圖型的固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為6.7,8.9,11.0,11.2,11.7,16.1,16.4,17.6,18.4,22.8,27.2及29.9度之位置的特徵峰。
  8. 如請求項1所述之鹽類，其中該鹽類中該神經藥物與該酸的莫耳比率為1：3。
  9. 如請求項8所述之鹽類，其中該鹽類為一加巴噴丁之鞣酸鹽。
  10. 如請求項1所述之鹽類，其中該鹽類中該神經藥物與該酸的莫耳比率為2：1。
  11. 如請求項10所述之鹽類，其中該酸為鞣酸，且該神經藥物為氯氮平、奧氮平或加巴噴丁。
  12. 如請求項1所述之鹽類，其中該鹽類中該神經藥物與該酸的莫耳比率為3：1。
  13. 如請求項12所述之鹽類，其中該鹽類為一加巴噴丁鞣酸鹽。
  14. 如請求項1所述之鹽類，其中該鹽類中該神經藥物與該酸的莫耳比率為4：1。
  15. 如請求項14所述之鹽類，其中該鹽類為一氯氮平鞣酸鹽。
  16. 如請求項1所述之鹽類，其中該鹽類中該神經藥物與該酸的莫耳比率為5：1。
  17. 如請求項16所述之鹽類，其中該鹽類為一奧氮平泛酸鹽，且其中該奧氮平泛酸鹽包含一具有粉末X射線繞射圖型的固體形式，該粉末X射線繞射圖型於反射角2θ包含約為7.7,8.1,8.7,11.2,11.7,13.5,15.4,16.0,16.2,16.4,19.0,20.3,22.2,22.4,23.1,24.4,25.7,25.8,26.7,27.7,29.4,33.6,34.3,34.6以及37.7度之位置的特徵峰。
  18. 如請求項1、3、6或11任一項所述之鹽類，其中該鞣酸為一鞣酸混合物，其至少95%的鞣酸具有5-12個五倍子醯基基團。
  19. 一種組成物，包含一如請求項1至18任一項所述之鹽類以及一藥學上可接受的載體。
  20. 如請求項19所述之組成物，其中該組成物更包含與該鹽類之該神經藥物不同的一額外治療劑。
  21. 如請求項20所述之組成物，其中該額外治療劑為一抗精神病藥、一抗憂鬱劑、一鎮痛劑、一抗痙攣劑或一神經退化藥物。
  22. 如請求項20所述之組成物，其中該額外治療劑係選自由丁醯苯、啡噻
    Figure 110116222-A0305-02-0117-1
    、氟奮乃靜、奮乃靜、普氯拉嗪、硫利達嗪、三氟拉嗪、美索達嗪、普馬嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、異丙嗪、硫雜蒽、氯丙硫蒽、氟哌 噻噸、替沃噻噸、珠氯噻噸、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺局部促效劑、拉莫三嗪、美金胺、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、達羅哌丁醇、呱咪清、布他哌嗪、卡奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸鹽、氯苯噻
    Figure 110116222-A0305-02-0118-2
    、布南色林、溴哌啶醇、卡比米嗪、氯卡帕明、克羅特安平、氰甲丙嗪、氟斯比林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、魯拉西酮、美珀酮、嗎啉吲酮、莫沙帕明、奈莫必利、奧席哌汀、五氟利多、吡
    Figure 110116222-A0305-02-0118-3
    、哌氰嗪、哌羅匹隆、匹泮哌隆、安樂嗪、丙硫噴地、舍吲哚、螺環哌啶酮、舒托必利、硫必利、替米哌、柔靈平、氟哌啶醇癸酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、理必斯妥、乙醯奮乃靜、多奈哌齊、加蘭他敏、美金胺、利鲁唑、卡巴拉汀、他克林、安非他酮、鋰、米達紗賓、去甲替林、舍曲林、三碘甲狀腺素、反苯環丙胺、萬拉法辛、阿米替林、伊米胺、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明、安莫散平、安非他酮、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、可洛米普明、地昔帕明、多慮平、度洛西汀、米那普侖、氟西汀、氟伏沙明、伊米胺、異噁唑醯肼、、異丙菸肼、氟西汀、帕羅西汀、肌胺酸、舍曲林氟伏沙明、萬拉法辛、萬拉法辛、米那普侖及度洛西汀、米達紗賓、米塞林、瑞波西汀、希利治林、反苯環丙胺、曲唑酮、萘法唑酮、苯乙肼、二氮平、溴西泮、普拉西平、氯二氮平、氯巴佔、艾司唑侖、氟安定、氯硝西平、替馬西平、三唑侖、三氮二氮平、咪達唑崙、溴替唑侖、硝甲西泮、氟硝西泮、奧沙西泮、夸西泮、樂耐平、替馬西平、三唑侖、佐沛眠、佐匹克隆、札來普隆、卡奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪、拉莫三嗪、托比拉邁、加巴噴丁、卡巴馬平、 奧卡西平、丙戊酸鹽、馬普替林、溴法羅明、吉哌隆、嗎氯苯甲醯胺、毒扁豆鹼、菸鹼、石杉鹼甲α、維生素c、維他命、類胡蘿蔔素、銀杏、他汀類苯丙胺、莫達非尼、右旋甲基苯丙胺、甲基安非他命、古柯鹼、檳榔鹼、右哌甲酯、右旋安非他命、甲基芬尼特、二甲磺酸賴右苯丙胺、混合鹽安非他命、阿托西汀、鹽酸可尼丁、鹽酸胍法辛、檳榔鹼、匹莫林、乙醯胺酚、阿斯匹林、溴芬酸、雙氯氛酸、二氟尼柳、依托度酸鹽、非諾洛芬、氟比洛芬、伊布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯滅酸鈉、邁菲那密酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奧沙普秦、苯丁唑酮、匹洛西卡、蘇林達克、妥美汀、塞來昔布、利多卡因、尼夫平、鄰甲苯海明、環苯扎林、東莨菪鹼、吩坦尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、配西汀、美沙酮、羥考酮、羥嗎啡酮、普帕西芬、他噴他竇、曲馬多、丁基原啡因、布托啡諾、納布啡、噴他佐辛、乙醯偶氮胺、雙丙戊酸鈉、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、菲胺酯、磷苯妥英、拉科醯胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普瑞巴林、乙苯嘧啶二酮、丙戊酸、丙戊酸鈉、司替戊醇、替加賓、托比拉邁、三甲雙酮、維加巴特林、唑尼沙胺、丁苯那嗪、丁苯那嗪、貝可芬、安泰坦、利爾舒、凱姆斯特羅、丁苯那嗪、伊達拉奉、乙醯膽鹼酶(AChE)抑制劑、左旋多巴以及單胺氧化酶-B抑制劑所組成之群組。
  23. 一種一有效量之如請求項1至18任一項所述之一鹽類或是如請求項19至22任一項所述之一組成物用以製備一藥物之用途，其中該 藥物係用於治療一亟需之人類個體之中樞神經系統(CNS)疾病或與中樞神經系統疾病相關之代謝疾病。
  24. 如請求項23所述之用途，更包含對該人類個體投予一額外治療劑，該額外治療劑與該鹽類的該神經藥物不同。
  25. 如請求項23所述之用途，其中該鹽類為菸鹼酸鹽，且其中該鹽類的量足以減輕該人類個體一或多個代謝症狀。
  26. 如請求項23至25任一項所述之用途，其中該人類個體患有或疑似患有一神經精神疾病。
  27. 如請求項26所述之用途，其中該神經精神疾病係選自由精神分裂症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉失智症、血管型失智症、路易氏體癡呆症、老年失智症、輕度知能障礙、良性健忘症、顱內受傷、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群、注意力缺失過動疾患、注意力缺失症、強迫症、抽動障礙、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱症、重度憂鬱症、失樂症、自殺意念及/或自殺行為、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後精神壓力障礙、慢性輕度及不可預測的壓力、飲食障礙、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、失調症、弗里德賴希失調症、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇痙攣、臉痙攣、杜興氏肌肉失養症、中風、慢性疼痛、神經性疼痛、感覺過敏、輕觸痛、糖尿病多發性神經病變、痙攣以及癲癇所組成之群組。
  28. 如請求項23所述之用途，其中以一日四次至每三個月一次的一頻率對該人類個體投予該鹽類或該組成物。
  29. 如請求項23所述之用途，其中該人類個體曾經經歷或正在以一或多種額外治療劑治療該中樞神經系統疾病，且其中該一或多種額外治療劑不同於該鹽類中的該神經藥物。
  30. 如請求項29所述之用途，其中該額外治療劑為一抗精神病藥、一抗憂鬱劑、一鎮痛劑、一抗痙攣劑或一神經退化藥物。
  31. 如請求項23或24所述之用途，其中該中樞神經系統疾病為一神經退化性疾病，其選自由肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、癡呆、阿茲海默症、帕金森氏症及亨丁頓氏症所組成之群組。
  32. 如請求項30所述之用途，其中該額外治療劑係選自由丁醯苯、啡噻
    Figure 110116222-A0305-02-0121-4
    、氟奮乃靜、奮乃靜、普氯拉嗪、硫利達嗪、三氟拉嗪、美索達嗪、普馬嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、異丙嗪、硫雜蒽、氯丙硫蒽、氟哌噻噸、替沃噻噸、珠氯噻噸、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺局部促效劑、拉莫三嗪、美金胺、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、呱咪清、布他哌嗪、卡奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸鹽、氯苯噻
    Figure 110116222-A0305-02-0121-5
    、布南色林、溴哌啶醇、卡比米嗪、氯卡帕明、克羅特安平、氰甲丙嗪、氟斯比林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、魯拉西酮、美珀酮、嗎啉吲酮、莫沙帕明、奈莫必利、奧席哌汀、五氟利多、吡
    Figure 110116222-A0305-02-0121-6
    、哌氰嗪、哌羅匹隆、匹泮哌隆、安樂嗪、丙硫噴地、舍吲哚、螺環哌啶酮、舒托必利、硫必利、替米哌、柔靈平、氟哌啶醇癸酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、理必斯妥、乙醯奮乃靜、多奈哌齊、加蘭他敏、美金胺、利鲁唑、卡巴拉汀、他克林、安非他酮、 鋰、米達紗賓、去甲替林、舍曲林、三碘甲狀腺素、反苯環丙胺、萬拉法辛、阿米替林、伊米胺、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明、安莫散平、安非他酮、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、可洛米普明、地昔帕明、多慮平、度洛西汀、米那普侖、氟西汀、氟伏沙明、伊米胺、異噁唑醯肼、、異丙菸肼、氟西汀、帕羅西汀、肌胺酸、舍曲林氟伏沙明、萬拉法辛、萬拉法辛、米那普侖及度洛西汀、米達紗賓、米塞林、瑞波西汀、希利治林、反苯環丙胺、曲唑酮、萘法唑酮、苯乙肼、二氮平、溴西泮、普拉西平、氯二氮平、氯巴佔、艾司唑侖、氟安定、氯硝西平、替馬西平、三唑侖、三氮二氮平、咪達唑崙、溴替唑侖、硝甲西泮、氟硝西泮、奧沙西泮、夸西泮、樂耐平、替馬西平、三唑侖、佐沛眠、佐匹克隆、札來普隆、卡奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪、拉莫三嗪、托比拉邁、加巴噴丁、卡巴馬平、奧卡西平、、馬普替林、溴法羅明、吉哌隆、嗎氯苯甲醯胺、毒扁豆鹼、菸鹼、石杉鹼甲α、維生素c、維他命、類胡蘿蔔素、銀杏、他汀類苯丙胺、莫達非尼、右旋甲基苯丙胺、甲基安非他命、古柯鹼、檳榔鹼、右哌甲酯、右旋安非他命、甲基芬尼特、二甲磺酸賴右苯丙胺、安非他命混合鹽、阿托西汀、可尼丁鹽酸鹽、鹽酸胍法辛、檳榔鹼、匹莫林、乙醯胺酚、阿斯匹林、溴芬酸、雙氯氛酸、二氟尼柳、依托度酸鹽、非諾洛芬、氟比洛芬、伊布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯滅酸鈉、邁菲那密酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奧沙普秦、苯丁唑酮、匹洛西卡、蘇林達克、妥美汀、塞來昔布、利多卡因、尼夫平、鄰甲苯海明、環苯扎林、東莨菪鹼、吩坦尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、配西汀、美沙酮、羥考酮、羥 嗎啡酮、普帕西芬、他噴他竇、曲馬多、丁基原啡因、布托啡諾、納布啡、噴他佐辛、乙醯偶氮胺、雙丙戊酸鈉、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、菲胺酯、磷苯妥英、拉科醯胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普瑞巴林、乙苯嘧啶二酮、丙戊酸、丙戊酸鈉、司替戊醇、替加賓、托比拉邁、三甲雙酮、維加巴特林、唑尼沙胺、丁苯那嗪、丁苯那嗪、貝可芬、安泰坦、利爾舒、凱姆斯特羅、丁苯那嗪、伊達拉奉、乙醯膽鹼酶(AChE)抑制劑、左旋多巴以及單胺氧化酶-B抑制劑所組成之群組。
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