CN115836074A - 神经药物的盐及其用途 - Google Patents

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谢天岚
黄怡凤
杨欣馨
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谢汉仪
张伟华
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Abstract

一种神经药物及酸的盐，其中该神经药物为经取代苯并二氮杂环庚三烯、经取代苯并硫氮杂环庚三烯、经取代吡啶并嘧啶或经取代氨基‑环己烷乙酸；以及该酸为苯甲酸、烟酸、泛酸及鞣酸。盐中神经药物与酸的摩尔比率为约6：1至约1：5。本文也揭示包含该神经药物盐的组合物以及该组合物用于治疗中枢神经系统疾病或与中枢神经系统疾病相关的代谢疾病的治疗用途。

Description

神经药物的盐及其用途
相关申请案的交互参照
本发明主张2020年5月5日提交的美国专利申请案号63/020223的优先权，该申请案的完整内容纳入为本发明专利说明书的一部分以供参照。
背景技术
中枢神经系统(central nervous system，CNS)包含脑部和脊髓，易受到各种疾病的影响，该疾病可通过各种因素引起，包括创伤、感染、变性、结构缺陷及/或损伤、肿瘤、血流中断、以及自体免疫疾病。中枢神经系统疾病的症状取决于所涉及的神经系统的区域以及该疾病的成因。
由于中枢神经系统的复杂性以及与通过血脑屏障递送治疗剂相关的困难，针对中枢神经系统疾病的有效疗法的发展已经落后其他治疗领域。再者，数种批准可用来治疗中枢神经系统疾病的神经药物有不良的副作用，像是代谢疾病或代谢障碍。
治疗化合物的不同晶体及/或盐形式可具有不同的物理化学或是生物药物性质。此些不同性质可包含不同的化学稳定性、溶解度、生物利用度(包含，举例来说，改善通过血脑障壁的能力)及/或降低副作用。有鉴于此，相关领域对于开发具有改良特性的新形式治疗剂并使用这些新形式治疗剂治疗中枢神经疾病有着极大的兴趣，特别是如果这些新形式治疗剂表现出减少的副作用或甚至没有副作用的情况下。
发明内容
本公开是基于发明人无预期地发现特定中枢神经系统药物的某些酸加成盐可展现较佳的特性，例如增加水溶解度、较佳的物理特性像是流动性、提高生物利用度、降低副作用(像是以神经药物治疗引起的代谢综合征)、较佳的药代动力学效应、增强治疗效果(例如：针对神经精神疾病及/或代谢疾病的治疗)或是其组合。可以用来制备盐的酸包含，举例来说：烟酸、苯甲酸、泛酸(pantothenic acid)及鞣酸。
据此，本公开的部分方面的特征在于神经药物及酸的盐。在一些实施方式中，该神经药物是取代的苯并二氮杂环庚三烯(benzodiazepine)、取代的苯并硫氮杂环庚三烯(benzothiazepine)、取代的吡啶并嘧啶(pyridopyrimidine)或取代的氨基-环己烷乙酸(amino-cyclohexaneacetic acid)；而该酸可以是苯甲酸、烟酸、泛酸或鞣酸。在该盐中，神经药物与酸的摩尔比率可从约6：1至约1：5。在某些实例中，神经药物为氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、鲁拉西酮(lurasidone)或加巴喷丁(gabapentin)。
在一些实施方式中，盐里，神经药物与酸的摩尔比率为1：1。举例来说，(a)该酸是苯甲酸且该神经药物为氯氮平、帕潘立酮或鲁拉西酮；(b)该酸是烟酸且该神经药物为氯氮平、奥氮平、喹硫平或利培酮；或(c)该酸是鞣酸且该神经药物是加巴喷丁。在特定实例中：
-该盐是氯氮平的苯甲酸盐，且其中所述盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.6、12.4、13.6、15.3、15.7、16.0、19.5、19.9、23.1、24.9、25.1及28.4度；
-该盐是氯氮平的烟酸盐，且其中该氯氮平的烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.7、8.2、10.9、12.6、13.8、16.0、17.9、18.2、18.8、19.5、21.9、22.2、22.4、23.3、24.1、25.2、31.2、31.5、35.0以及44.2度；
-该盐是奥氮平的烟酸盐，且其中该奥氮平的烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.9、8.1、9.6、13.7、15.8、16.4、17.2、17.9、19.3、24.3、29.4、33.1、34.6、39.4以及42.7度；
-该盐为喹硫平的烟酸盐，且其中该喹硫平的烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约6.2、9.2、10.3、11.4、12.4、12.9、16.2、16.5、17.0、17.2、17.3、17.5、19.4、19.9、21.1、21.3、22.1、27.1、32.9以及35.6度；
-该盐为利培酮的烟酸盐，且其中该利培酮的烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约9.7、10.9、12.0、12.4、14.4、17.1、17.4、24.4、36.8、42.8以及44.1度；或
-该盐为帕潘立酮的苯甲酸盐，且其中该帕潘立酮的苯甲酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约6.8、9.0、10.9、11.4、11.8、16.6、18.3、18.6、20.8、22.2、22.8、27.5、29.0、30.3以及32.3。
在一些实施方式中，该盐中，神经药物及酸的摩尔比率是1：2。举例来说，(a)该酸为鞣酸且该神经药物是氯氮平或加巴喷丁，或(b)该酸为烟酸且该神经药物为帕潘立酮。在特定实施例中，该盐是帕潘立酮的烟酸盐，且其中帕潘立酮的烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约6.7、8.9、11.0、11.2、11.7、16.1、16.4、17.6、18.4、22.8、27.2以及29.9。
在一些实施方式中，在该盐中，神经药物与酸的摩尔比率为1：3。举例来说，该盐是加巴喷丁的鞣酸盐。
在一些实施方式中，在该盐中，神经药物与酸的摩尔比率为2：1。举例来说，该酸是鞣酸，且该神经药物为氯氮平、奥氮平或加巴喷丁。
在一些实施方式中，在该盐中的神经药物及酸的摩尔比率是3：1。举例来说，该盐是加巴喷丁的鞣酸盐。
在一些实施方式中，在该盐中的神经药物及酸的摩尔比率是4：1。举例来说，该盐为氯氮平的鞣酸盐。
在一些实施方式中，在该盐中的神经药物及酸的摩尔比率是5：1。举例来说，所述盐为奥氮平泛酸盐，且其中该泛酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.7、8.1、8.7、11.2、11.7、13.5、15.4、16.0、16.2、16.4、19.0、20.3、22.2、22.4、23.1、24.4、25.7、25.8、26.7、27.7、29.4、33.6、34.3、34.6及37.7度。
本公开的另一个方面揭示一种包含本文公开的任一种盐及药学上可接受载体的组合物。在一些情况下该组合物还包含额外治疗剂，其有别于所述盐中的神经药物。举例来说，所述额外治疗剂为抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、抗惊厥药或神经退化药物。额外治疗剂的实例包含但不限于，丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺部分激动剂、拉莫三嗪、美金刚、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、氯丙嗪、布南色林、溴哌利多、卡匹帕明、氯卡帕明、氯噻平、氰美马嗪、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、美哌隆、吗茚酮、莫沙帕明、奈莫必利、奥昔哌汀、五氟利多、吡嗪、哌氰嗪、哌罗匹隆、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙硫喷地、舍吲哚、螺环哌啶酮、舒托必利、泰必利、替米哌隆、佐替平、氟哌啶醇癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、注射用利培酮微球、醋奋乃静、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利鲁唑、利伐斯的明、他克林、安非他酮、锂、米氮平、去甲替林、舍曲林、三碘甲腺原氨酸、反苯环丙胺、文拉法辛、阿米替林、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、异烟肼、异丙烟肼、氟西汀、帕罗西汀、肌氨酸、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、velafaxine、米那普仑和度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、司来吉兰、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、地西泮、溴西泮、普拉西泮、氯氮卓、氯巴占、艾司唑仑、氟西泮、氯硝西泮、替马西泮、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、溴替唑仑、硝西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、劳拉西泮、替马西泮、三唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、毒扁豆碱、烟碱、石杉碱α、维生素c、维生素、类胡萝卜素、银杏、他汀类安非他明、莫达非尼、右旋甲基苯丙胺、去氧麻黄碱、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯、右旋安非他明、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺(vyvanse)、混合盐安非他明、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐、槟榔碱、匹莫林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、利多卡因、奈福泮、奥芬那君、环苯扎林、东莨菪碱、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、他喷他多、曲马多、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、乙酰唑胺、双丙戊酸钠、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉科酰胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普加巴林、扑米酮、丙戊酸、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、氨己烯酸、唑尼沙胺、丁苯那嗪、四苯喹嗪、巴氯芬、安泰坦、力奥来素、kemstro、氘代丁苯那嗪、依达拉奉、乙酰基胆碱酯酶(AChE)抑制剂、左旋多巴、和单胺氧化酶-B抑制剂。
本公开另一方面是一种治疗中枢神经系统(CNS)疾病或与CNS疾病相关的代谢疾病的方法，其包含对需要的人受试者施用有效量的本公开的任何盐或是包含该盐的组合物。在某些实施方式中，所述方法还包含对该人受试者施用额外治疗剂，其与本公开所述盐中的该神经药物不同。在某些实施方式中，该盐为烟酸盐且其中该盐的量足以减轻人受试者一或多种代谢症状。
在一些实施方式中，该人受试者患有或疑似患有神经精神疾病。实例包含但不限于，精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、糖尿病多发神经病变、癫痫发作和癫痫。在某些实施例中，CNS疾病是神经退化性疾病，例如肌萎缩侧索硬化、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病以及亨廷顿病。
在一些实施方式是以一日四次至每三个月一次的频率对该人受试者施用本公开的盐或是包含该盐的组合物。在一些实施方式中，该人受试者曾经经历或正在同时以一或多种额外治疗剂治疗该CNS疾病。一或多种治疗剂可以与本公开盐中的神经药物不同。在某些实施例中，额外治疗剂是抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、抗惊厥药或神经退化药物。具体实例如本文所述。
包含在本公开范围内的还有本文所述的盐的任一种或是包含该盐的组合物，其用于治疗任何标的CNS疾病或用于制备用于该治疗目的的药物的用途。
“神经退化”一词是指神经元渐进式丧失其结构或功能，包含神经元死亡。神经退化疾病包含，但不限于，肌萎缩侧索硬化、痴呆以及亨廷顿病。
“痴呆”一词是脑疾病的一种类型，其造成思考及记忆能力长期且通常逐渐地下降，严重地影响一个人的日常功能。其他常见症状包含情绪问题，语言困难以及动机下降。常见的痴呆症疾病包含，但不限于：阿尔茨海默症、帕金森病、血管型痴呆、路易氏体痴呆以及额颞叶痴呆。
术语“神经精神疾病”包括神经疾病或精神障碍或CNS障碍，或指涉及由器质性脑障碍引起的精神症状或综合征的障碍。神经精神症状的主要特征包括出现各种精神症状、认知障碍、神经症状或早期脑发育症状的可能性。例如、神经精神性疾病可包括，但不限于精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、躁狂症、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、神经性疼痛包括痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病多发神经病变、慢性疼痛综合征、癫痫发作和癫痫。
“代谢”(metabolism)包含酶反应，在矿物质与维生素的帮助下，身体从中获取能量并从做为食物食用的脂肪、碳水化合物及蛋白质中合成所需的其他分子。
代谢综合征(Metabolic syndrome)是一群病症，例如血压升高、高血糖、腰部脂肪过多、胆固醇量或三酸甘油酯量异常、高血糖症和葡萄糖耐受不良中的两种或更多种，这些都是由于摄入非盐形式的神经药物。代谢综合征同时或基本上同时发生，并可能导致心脏病、中风及/或糖尿病的风险增加。
“代谢异常(metabolic disorders)”的类型包含但不限于，酸碱失衡(acid-baseimbalance)、代谢性脑疾病、钙代谢异常、DNA修复缺陷障碍、葡萄糖代谢疾病、高乳酸血症(hyperlactatemia)、铁代谢异常、脂质代谢异常、吸收不良综合征(malabsorptionsyndromes)、代谢综合征X、先天性代谢异常、粒线体疾病、磷代谢异常、卟啉症(porphyria)、蛋白质稳态缺陷、代谢性皮肤病、消耗综合征(wasting syndrom)以及水-电解质失衡。
“代谢疾病”(metabolic disease)包含，但不限于，肾上腺脑白质营养不良、1型糖尿病、戈谢病、葡萄糖半乳糖吸收不良、遗传性血色素沉着病、Lesch-Nyhan综合征、枫糖尿病、Menkes综合征、Niemann-Pick疾病、肥胖症、胰腺癌、苯丙酮尿症、Prader-Willi综合征、卟啉症、雷夫叙姆病、Tangier疾病、Tay-Sachs疾病、Wilson疾病、和Zellweger综合征。
“保健食品”(health food)或“保健食品产物”(health food product)一词是指任何可滋补人类及动物的液体与固体/半固体材料，藉以增进基础行为功能、过动、焦虑、抑郁、感觉运动门控(sensorimotor gating)、疼痛阈值(pain threshold)、记忆及/或认知功能(cognitive functioning)、体重，或借以促进本公开提及任何标的疾病的治疗。
“营养组合物”(nutraceutical composition)是指包含源自食物来源的成分，可提供食物基本营养价值外的额外健康效益。
“医疗食品”(medical food)或“医疗食品产物”(medical food product)是指一种配制为可经肠内消耗或施用的食物产品，该食物产品通常在医护人员监控下针对标的疾病(例如本公开所述的疾病)施用的特定饮食管理中被使用。
“医疗食品产物”(medical food product)组合物可指一种针对需要治疗的病患(例如罹患疾病的人类病患，或需要产品作为主要活性剂、通过特定饮食管理来减缓疾病或病状的人类病患)所配制及处理(相对于天然状态下使用的天然食物)的组合物。
以下说明将详细阐明本发明的一或多个实施方式。在参阅下文图式、实施方式以及后附的权利要求之后，本领域技术人员当可了解本发明的其他技术特征与优点。
附图说明
以下的图式形成本说明书的一部分，且用以进一步说明本公开的某些方面。参考这些图式，并结合本文所提出的具体实施方式的详细说明，可更加地理解本发明。
第1图显示氯氮平：苯甲酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第2图显示氯氮平：苯甲酸1：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括7.6；8.1；10.5；12.4；12.6；13.6；15.3；15.7；16.0；16.1；16.4；17.6；18.1；19.3；19.5；19.9；20.9；21.2；21.6；21.8；22.2；22.7；23.1；23.3；23.8；24.2；24.4；24.5；24.9；25.1；26.4；27.3；27.6；27.9；28.4；29.8；30.4；30.6；30.9；31.0；31.3；31.5；31.6；31.7；32.2；32.5；32.6；33.2；33.3；33.5；33.8；34.1；34.2；35.1；35.6；36.1；36.9；37.7；37.9；38.3；38.8；39.8；40.2；40.4；40.9；41.7；42.6；43.1；43.3以及44.0。
第3图显示氯氮平：苯甲酸1：1盐的TGA图谱。
第4图显示氯氮平：苯甲酸1：1盐的DSC图谱。
第5图显示氯氮平：烟酸1：1盐(晶种)的1H-NMR图谱。
第6图显示氯氮平：烟酸1：1盐(晶种)的XRPD图谱。角(2θ)峰包括7.7；8.2；10.4；10.9；12.6；12.9；13.8；14.1；15.1；15.5；16.0；16.5；17.3；17.9；18.2；18.5；18.8；19.5；19.7；20.0；20.2；20.7；21.0；21.4；21.7；21.9；22.2；22.4；22.7；23.0；23.3；23.5；24.0；24.1；24.4；25.2；25.4；25.6；25.9；26.2；27.0；27.8；28.2；28.4；28.8；29.0；29.7；30.1；30.2；30.4；30.5；31.2；31.5；31.6；31.9；32.0；32.2；32.8；33.0；33.2；34.4；35.0；35.6；36.3；36.6；37.0；37.1；37.6；37.7；37.9；38.1；38.2；38.9；39.0；39.3；39.8；40.2；40.7；41.3；41.8；42.1；42.5；43.2；44.1以及44.2。
第7图显示氯氮平：烟酸1：1盐(晶种)的TGA图谱。
第8图显示氯氮平：烟酸1：1盐(晶种)的DSC图谱。
第9图显示氯氮平：烟酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第10图显示氯氮平：烟酸1：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括7.7；8.2；10.9；12.6；12.9；13.8；14.1；15.1；15.5；16.0；16.5；17.9；18.2；18.5；18.8；19.5；19.7；20.0；20.2；20.7；21.0；21.4；21.7；21.9；22.2；22.4；22.7；23.0；23.3；23.5；24.0；24.1；24.4；25.2；25.4；25.6；25.9；26.2；27.0；27.8；28.2；28.4；28.8；29.0；29.7；30.1；30.2；30.4；30.5；31.2；31.5；31.6；31.9；32.0；32.2；32.8；33.0；33.2；34.4；35.0；35.6；36.3；36.6；37.0；37.1；37.6；37.7；37.9；38.1；38.2；38.9；39.0；39.3；39.8；40.2；40.7；41.3；41.8；42.1；42.5；43.2；44.1；以及44.2。
第11图显示氯氮平：烟酸1：1盐的TGA图谱。
第12图显示氯氮平：烟酸1：1盐的DSC图谱。
第13图显示奥氮平：烟酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第14图显示奥氮平：烟酸1：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括7.9；8.1；8.8；9.6；12.5；13.7；14.4；14.7；15.8；16.4；16.6；16.9；17.2；17.6；17.7；17.9；19.3；20.5；21.1；21.2；21.9；22.6；23.0；23.6；23.9；24.2；24.3；24.9；25.2；25.2；26.7；27.0；27.1；27.5；29.4；29.9；30.2；31.1；31.6；32.8；33.1；34.1；34.6；35.4；35.9；36.5；38.7；39.4；40.5；以及42.7。
第15图显示奥氮平：烟酸1：1盐的TGA图谱。
第16图显示奥氮平：烟酸1：1盐的DSC图谱。
第17图显示喹硫平：烟酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第18图显示喹硫平：烟酸1：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括5.0；6.2；9.0；9.2；10.0；10.3；10.7；11.0；11.4；11.6；12.4；12.9；13.3；13.5；13.8；14.1；14.7；15.3；15.9；16.2；16.5；17.0；17.2；17.3；17.5；17.7；18.3；18.5；18.7；19.2；19.4；19.7；19.9；20.2；20.6；21.1；21.3；21.9；22.1；22.3；23.0；23.1；23.3；23.7；24.0；24.3；24.7；24.9；25.9；26.0；26.5；26.8；27.1；27.5；27.7；27.8；28.1；28.5；29.0；29.4；29.7；30.0；30.2；30.5；30.9；31.6；32.2；32.9；33.4；33.9；34.2；34.4；34.7；35.0；35.6；36.0；36.6；37.0；37.6；38.1；38.7；39.2；39.7；40.2；41.2；41.7；42.6；42.9；43.5；43.7；43.9；以及44.9。
第19图显示喹硫平：烟酸1：1盐的TGA图谱。
第20图显示喹硫平：烟酸1：1盐的DSC图谱。
第21图显示利培酮：烟酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第22图显示利培酮：烟酸1：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括6.9；9.7；10.3；10.9；11.5；12.0；12.4；13.9；14.4；14.7；15.4；16.0；16.3；17.1；17.4；18.2；18.6；19.6；19.9；20.3；21.1；21.7；21.9；22.4；23.1；23.4；24.4；24.7；25.1；25.8；26.5；26.8；27.3；27.9；28.5；28.9；29.6；31.0；32.2；33.0；33.5；34.1；34.4；34.8；35.4；35.6；36.8；37.7；38.1；39.0；39.7；40.9；41.3；42.8；44.1；以及44.9。
第23图显示利培酮：烟酸1：1盐的TGA图谱。
第24图显示利培酮：烟酸1：1盐的DSC图谱。
第25图显示帕潘立酮：苯甲酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第26图显示帕潘立酮：苯甲酸1：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括6.8；9.0；10.9；11.2；11.4；11.8；12.4；13.7；14.7；16.1；16.3；16.6；17.5；18.0；18.3；18.6；19.1；19.4；20.1；20.8；22.2；22.4；22.8；23.3；23.6；25.1；25.9；26.2；27.5；27.8；29.0；30.3；32.3；33.5；34.1；35.3；36.3；37.2；38.0；38.7；39.8；42.0；42.6；43.1；以及44.9。
第27图显示帕潘立酮：苯甲酸1：1盐的TGA图谱。
第28图显示帕潘立酮：苯甲酸1：1盐的DSC图谱。
第29图显示帕潘立酮：烟酸1：2盐的1H-NMR图谱。
第30图显示帕潘立酮：烟酸1：2盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括6.7；8.9；11.0；11.2；11.7；13.5；14.7；15.4；16.1；16.4；16.9；17.6；18.4；18.7；20.2；20.4；21.0；22.1；22.8；23.5；23.9；24.7；25.2；25.9；26.1；26.8；27.2；27.7；29.0；29.9；30.4；32.0；32.5；33.1；33.9；34.5；35.5；36.5；38.1；38.8；39.7；40.0；40.9；41.2；42.0；42.5；以及44.3。
第31图显示帕潘立酮：烟酸1：2盐的TGA图谱。
第32图显示帕潘立酮：烟酸1：2盐的DSC图谱。
第33图显示奥氮平：泛酸5：1盐的1H-NMR图谱。
第34图显示奥氮平：泛酸5：1盐的XRPD图谱。角(2θ)峰包括7.7；7.8；8.1；8.7；11.2；11.7；12.1；13.5；15.2；15.4；16.0；16.2；16.4；17.5；18.0；19.0；19.7；20.3；20.6；21.0；21.4；22.2；22.4；23.1；23.7；24.1；24.4；24.8；25.1；25.7；25.8；26.2；26.7；27.4；27.7；28.4；28.8；29.4；30.1；30.3；30.7；31.0；31.2；31.4；32.3；32.6；33.2；33.6；33.9；34.3；34.6；35.3；37.1；37.7；38.3；38.6；39.4；40.1；41.2；42.0；42.7；43.0；44.1；以及44.5。
第35图显示奥氮平：泛酸5：1盐的TGA图谱。
第36图显示奥氮平：泛酸5：1盐的DSC图谱。
第37图显示氯氮平：富集鞣酸2：1盐的1H-NMR图谱。
第38图显示氯氮平：富集鞣酸2：1盐的TGA图谱。
第39图显示氯氮平：富集鞣酸2：1盐的DSC图谱。
第40图显示氯氮平：富集鞣酸4：1盐的1H-NMR图谱。
第41图显示氯氮平：富集鞣酸4：1盐的TGA图谱。
第42图显示氯氮平：富集鞣酸4：1盐的DSC图谱。
第43图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第44图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：1盐的TGA图谱。
第45图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：1盐的DSC图谱。
第46图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：2盐的1H-NMR图谱。
第47图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：2盐的TGA图谱。
第48图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：2盐的DSC图谱。
第49图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：3盐的1H-NMR图谱。
第50图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：3盐的TGA图谱。
第51图显示加巴喷丁：富集鞣酸1：3盐的DSC图谱。
第52图显示加巴喷丁：富集鞣酸2：1盐的1H-NMR图谱。
第53图显示加巴喷丁：富集鞣酸2：1盐的TGA图谱。
第54图显示加巴喷丁：富集鞣酸2：1盐DSC图谱。
第55图显示加巴喷丁：富集鞣酸3：1盐的1H-NMR图谱。
第56图显示加巴喷丁：富集鞣酸3：1盐的TGA图谱。
第57图显示加巴喷丁：富集鞣酸3：1盐的DSC图谱。
第58图显示肌氨酸：富集鞣酸1：1盐的1H-NMR图谱。
第59图显示肌氨酸：富集鞣酸1：1盐的TGA图谱。
第60图显示肌氨酸：富集鞣酸1：1盐的DSC图谱。
第61图显示肌氨酸：富集鞣酸1：2盐的1H-NMR图谱。
第62图显示肌氨酸：富集鞣酸1：2盐的TGA图谱。
第63图显示肌氨酸：富集鞣酸1：2盐的DSC图谱。
第64图显示氯氮平：鞣酸6：1盐的1H-NMR图谱。
第65图显示氯氮平：鞣酸6：1盐的TGA图谱。
第66图显示氯氮平：鞣酸6：1盐的DSC图谱。
第67图显示压力研究之前的氯氮平HPLC分析结果。
第68图显示压力研究之前氯氮平与苯甲酸混合的HPLC分析结果。
第69图显示压力研究之前混有苯甲酸的氯氮平/苯甲酸1：1盐形式的HPLC分析结果。
第70图显示将氯氮平置于40℃/75％的相对湿度(RH)30日的HPLC分析结果。
第71图显示将混有苯甲酸的氯氮平置于40℃/75％ RH 30日的HPLC分析结果。
第72图显示将混有苯甲酸的氯氮平苯甲酸1：1盐形式置于40℃/75％ RH30日的HPLC分析结果。
第73图为线图，呈现大鼠中氯氮平与氯氮平：烟酸(1：1)盐的血浆浓度-时间曲线。
第74图为呈现氯氮平(Clz)及氯氮平：烟酸1：1盐(Clz：NA 1：1盐)对于经MK-801处理小鼠的运动活动力影响效果的图。###P<0.001相较于载体对照组(vehicle controlgroup)；*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001相较于MK-801组。
第75图显示用以说明小鼠葡萄糖测试的实验流程。
第76图为呈现以(A)腹腔(i.p)注射及(B)口服胃管灌食接受急性施用烟酸(NA，3.77毫克/千克)、氯氮平(Clz，10毫克/千克)以及氯氮平：烟酸1：1盐(Clz：NA 1：1盐，13.77毫克/千克)的小鼠空腹血糖水平的图。##P<0.01、###P<0.001相较于载体对照组；*P<0.05相较于Clz_10毫克/千克。
第77图为结果图，其呈现以口服施用氯氮平(Clz)及氯氮平：烟酸1：1盐(Clz：NA1：1盐)3日对空腹血糖值的效果。##P<0.01，###P<0.001相较于载体对照组；*P<0.05相较于氯氮平_3毫克/千克。
第78图显示用以说明小鼠葡萄糖耐受试验(GTT)的实验流程。
第79图为结果图，其呈现以口服施用烟酸(NA、3.77毫克/千克)、氯氮平(Clz，10毫克/千克)、氯氮平(Clz，10毫克/千克)+烟酸(3.77毫克/千克)以及氯氮平：烟酸1：1盐(Clz：NA 1：1盐，13.77毫克/千克)对小鼠葡萄糖代谢的效果。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001相较于载体对照组。
第80图为结果图，其呈现以口服施用氯氮平(Clz，10毫克/千克)以及氯氮平：烟酸1：1盐(Clz：NA 1：1盐，13.77毫克/千克)19日后对葡萄糖代谢的效果。**P<0.01，相较于载体对照组。
第81图为结果图，其呈现口服施用氯氮平(Clz、3毫克/千克)及氯氮平：烟酸1：1盐(ClzNA 1：1盐，4.13毫克/千克)36日后对葡萄糖代谢的效果。*P<0.05，相较于载体对照组。
第82图为结果图，其呈现口服施用氯氮平(Clz、10毫克/千克)及氯氮平：烟酸1：1盐(Clz：NA 1：1盐，13.77毫克/千克)8日后对于小鼠(A)空腹胰岛素值以及(B)稳态模型评估-胰岛素抗性(homeostatic model assessment-insulin resistance(HOMA-IR))指数的效果。
第83图的结果图呈现分别在载体组、氯氮平(Clz，10毫克/千克)组、氯氮平(Clz、10毫克/千克)+富集鞣酸(TA，22.5毫克/千克)组、氯氮平(Clz、10毫克/千克)+富集鞣酸(TA，11.3毫克/千克)组、氯氮平：富集鞣酸2：1盐(Clz：TA 2：1盐，32.5毫克/千克)组以及氯氮平：富集鞣酸4：1盐(Clz：TA 4：1盐，21.3毫克/千克)组，血糖值随时间的变化。*P<0.05，**P<0.01相较于载体对照组。
第84图的结果图呈现经MK-801处理(0.2毫克/千克；腹腔注射)的小鼠，氯氮平(1毫克/千克)及氯氮平：苯甲酸(1：1)盐(1.37毫克/千克)对其在运动活动力的影响。
第85图为结果图，呈现奥氮平及奥氮平盐对于经MK-801处理的小鼠的运动活动力的影响。#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001相较于载体对照组；*P<0.05相较于MK-801组。
第86图为结果图，其呈现以(A)腹腔(i.p.)注射及(B)口服胃管灌食接受急性施用烟酸(NA，3.94毫克/千克)、奥氮平(Olz，10毫克/千克)以及奥氮平：烟酸1：1盐(Olz：NA 1：1盐，13.94毫克/千克)的小鼠的空腹血糖值。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001相较于载体对照组。
第87图为结果图，其呈现以腹腔(i.p.)注射施用小鼠奥氮平(Olz、5毫克/千克)及奥氮平：烟酸1：1盐(Olz：NA 1：1盐，6.97毫克/千克)之后对小鼠葡萄糖代谢的效果。#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001相较于载体对照组；**P<0.01、***P<0.001相较于奥氮平：烟酸1：1_6.97毫克/千克。
第88图为结果图，其呈现以腹腔(i.p.)注射施用奥氮平(10毫克/千克)及奥氮平：烟酸1：1盐(13.94毫克/千克)对于小鼠葡萄糖代谢的效果。#P<0.05、###P<0.001相较于载体对照组。
第89图为结果图，其呈现以口服胃管灌食烟酸(NA，3.94毫克/千克)、奥氮平(Olz，10毫克/千克)、奥氮平(Olz，10毫克/千克)+烟酸(NA、3.94毫克/千克)以及奥氮平：烟酸1：1盐(Olz：NA 1：1盐，13.94毫克/千克)对小鼠葡萄糖代谢的效果。
第90图为结果图，其呈现奥氮平(0.5毫克/千克)以及奥氮平：泛酸(pantoicacid)5：1盐(0.547毫克/千克)对经MK-801(0.2毫克/千克；腹腔注射)处理小鼠的运动活动力的影响。
第91图为结果图，其呈现以口服施用载体、富集鞣酸(TA，200毫克/千克)、加巴喷丁(GBP，20毫克/千克)、加巴喷丁：富集鞣酸1：1盐(GBP：TA1：1盐，192毫克/千克)、加巴喷丁：富集鞣酸2：1盐(GBP：TA 2：1盐，106.02毫克/千克)或是加巴喷丁：富集鞣酸3：1盐(GBP：TA 3：1盐，77.34毫克/千克)的小鼠，其随时间的缩足疼痛阈值结果。数据以平均值±SEM表示并使用二因子ANOVA Dunnet检定分析。以*p<0.05，**p<0.01及***p<0.001表示相较载体对照组有统计显著性。
第92图为结果图，其呈现冯-弗雷试验中，载体对照、富集鞣酸(TA，200毫克/千克)、加巴喷丁(GBP，20毫克/千克)、加巴喷丁：富集鞣酸1：1盐(GBP：TA 1：1盐，192毫克/千克)、加巴喷丁：富集鞣酸2：1盐(GBP：TA2：1盐，106.02毫克/千克)或加巴喷丁：富集鞣酸3：1盐(GBP：TA 3：1盐，77.34毫克/千克)的曲线下面积(area under the curve，AUC)。数据以平均值±SEM表示并使用单向ANOVA Dunnet检定分析。以**P<0.01及***P<0.001表示相较于载体对照组有统计显著性。
第93图为结果图，其呈现喹硫平(0.06毫克/千克)及喹硫平：烟酸1：1盐(0.076毫克/千克)对经MK-801(0.2毫克/千克；腹腔注射)处理的小鼠的运动活动力的影响。以学生t检定分析，*P<0.05相较于喹硫平组。
第94图为结果图，其呈现在葡萄糖挑战(2克/千克；腹腔注射)之后，载体、喹硫平(20毫克/千克)以及喹硫平：烟酸1：1盐(25.64毫克/千克)的(A)血糖曲线以及(B)曲线下面积。
第95图为结果图，其呈现利培酮(0.06毫克/千克)及利培酮：烟酸1：1盐(0.078毫克/千克)对经MK-801(0.2毫克/千克；腹腔注射)处理的小鼠的运动活动力的影响。
第96图为结果图，其呈现在葡萄糖挑战(2克/千克；腹腔注射)之后，载体、利培酮(12毫克/千克)以及利培酮：烟酸1：1盐(15.6毫克/千克)的(A)血糖曲线以及(B)曲线下面积。以学生t检定分析，*P<0.05相较于利培酮：烟酸1：1盐组。
第97图为结果图，其呈现帕潘立酮(0.06毫克/千克)以及奥氮平：苯甲酸1：1盐(0.076毫克/千克)对于经MK-801(0.2毫克/千克；腹腔注射)处理的小鼠的运动活动力的影响。以学生t检定分析，*P<0.05相较于帕潘立酮组。
第98图为结果图，其呈现帕潘立酮(0.06毫克/千克)以及帕潘立酮：烟酸1：2盐(0.094毫克/千克)对于经MK-801(0.2毫克/千克；腹腔注射)处理的小鼠的活动运动力的影响。以学生t检定分析，*P<0.05相较于帕潘立酮组。
第99图显示奥氮平：富集鞣酸2：1盐的1H-NMR图谱。
第100图显示奥氮平：富集鞣酸2：1盐的TGA图谱。
第101图显示奥氮平：富集鞣酸2：1盐的DSC图谱。
发明详述
本公开是基于具有特定结构的神经药物与特定酸(例如：苯甲酸、烟酸、泛酸及鞣酸)的盐的开发。本文揭示此盐的实例展现一个以上的无预期优异功效，包含，举例来说，增加水溶解度、改善物理特性像是流动性、提高生物利用度、改善药效影响以及/或是增强治疗效果(例如：针对治疗神经精神疾病及/或代谢疾病的治疗的效果)。进一步，本公开的例示性盐可减轻被以相应神经药物的非盐形式或不同盐形式治疗所导致的副作用，例如异常葡萄糖代谢。请参阅以下的实例。
某些神经药物，例如非典型抗精神病药，已知会造成代谢异常或代谢疾病。发明人意外地发现本文揭示的特定神经药物的盐可减轻及/或防止此类与服用该神经药物非盐形式相关的代谢疾病及代谢异常。
据此，本公开的一方面是关于神经药物及酸的盐。本文还提供包含本文公开的神经药物盐的任一种的组合物以及其治疗用途。
I.神经药物的盐
本公开的盐可由神经药物及酸所构成。在一些实施方式中，神经药物可以是经取代苯并二氮杂环庚三烯(benzodiazepine)、经取代苯并硫氮杂环庚三烯(benzothiazepine)、经取代吡啶并嘧啶(pyridopyrimidines)或经取代氨基-环己烷乙酸(amino-cyclohexaneacetic acid)。在一些实施方式中，酸可以是苯甲酸、烟酸、泛酸或鞣酸。前列神经药物及酸的任何组合也在本公开的范畴内。在一些实施方式中，盐中神经药物与酸的摩尔比率从约6：1至约1：5。
(i)神经药物
本文揭示的神经药物是指可对治疗或缓解中枢神经系统(CNS)疾病(例如神经障碍或精神异常)的症状具有治疗效果的药物或候选药物(小分子)。例示性神经药物包含但不限于：丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺部分激动剂、拉莫三嗪、美金刚、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、氯丙嗪、布南色林、溴哌利多、卡匹帕明、氯卡帕明、氯噻平、氰美马嗪、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、美哌隆、吗茚酮、莫沙帕明、奈莫必利、奥昔哌汀、五氟利多、吡嗪、哌氰嗪、哌罗匹隆、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙硫喷地、舍吲哚、螺环哌啶酮、舒托必利、泰必利、替米哌隆、佐替平、氟哌啶醇癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、注射用利培酮微球、醋奋乃静、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利鲁唑、利伐斯的明、他克林、安非他酮、锂、米氮平、去甲替林、舍曲林、三碘甲腺原氨酸、反苯环丙胺、文拉法辛、阿米替林、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、异烟肼、异丙烟肼、氟西汀、帕罗西汀、肌氨酸、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、velafaxine、米那普仑和度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、司来吉兰、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、地西泮、溴西泮、普拉西泮、氯氮卓、氯巴占、艾司唑仑、氟西泮、氯硝西泮、替马西泮、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、溴替唑仑、硝西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、劳拉西泮、替马西泮、三唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、毒扁豆碱、烟碱、石杉碱α、维生素c、维生素、类胡萝卜素、银杏、他汀类、安非他明、莫达非尼、右旋甲基苯丙胺、去氧麻黄碱、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯、右旋安非他明、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺(vyvanse)、混合盐安非他明、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐、槟榔碱、匹莫林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、利多卡因、奈福泮、奥芬那君、环苯扎林、东莨菪碱、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、他喷他多、曲马多、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、乙酰唑胺、双丙戊酸钠、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉科酰胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普加巴林、扑米酮、丙戊酸、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、氨己烯酸、唑尼沙胺、丁苯那嗪、四苯喹嗪、巴氯芬、安泰坦、力奥来素、kemstro、氘代丁苯那嗪、依达拉奉、乙酰基胆碱酯酶(AChE)抑制剂、左旋多巴、和单胺氧化酶-B抑制剂。
在一些实施方式中，神经药物可为取代的苯并二氮杂环庚三烯。在某些实施例中，取代的化合物可以有1至6个取代基。在某些实施例中，各取代基可独立地是下列取代基群组的任一。
在一些实施方式中，神经药物可为取代的苯并硫氮杂环庚三烯。在某些实施例中，取代的化合物可以有1至6个取代基。在某些实施例中，各取代基可独立地是下列取代基群组的任一。
在一些实施方式中，神经药物可以是取代的吡啶并嘧啶。在某些实施例中，取代的化合物可以有1至6个取代基。在某些实施例中，各取代基可独立地是下列取代基群组的任一。
在一些实施方式中，该神经药物可以是取代的氨基-环己烷乙酸。在某些实施例中，取代的化合物可以有1至6个取代基。在某些实施例中，各取代基也可个别地的是下列的取代基之一。
一般而言，术语“取代的”(substituted)意指基团上至少一个氢原子(例如，碳原子或氮原子上的氢原子)被一个允许的取代基所替换，例如，取代基置换后变成一个稳定的化合物，例如，该化合物不自发经历重排、环化、去除、或其它反应。除非另有指明，否则“取代的”基团是指在一或多个位置带有取代基，当有超过一个以上的位置被取代时，这些取代基可以是相同或不同的。“取代的”一词拟包括有机化合物上所有可允许被取代的取代基，本公开所述的任何取代基在替换后形成一种稳定的化合物。本发明涵盖为达成稳定化合物的所述任何和全部的组合。为达本发明的目的，本公开所述的杂原子(如氮原子)上，在满足该杂原子的化合价数且能形成稳定基团的前题下，可以含有氢取代基及/或任何一适合的取代基。在某些实施例中，该取代基是碳原子取代基。在某些实施例中，该取代基是氮原子取代基。在某些实施例中，取代基是氧原子取代基。在某些实施例中，取代基是硫原子取代基。
示例性取代基包括、但不限于、卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3+X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa,–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、
Figure BDA0004029073350000181
-NRbbP(＝O)(Raa)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、–P(Rcc)2、-P(ORcc)2、–P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)3+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上两个孪位氢替代为基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
Raa的每个实例独立选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd；
Rbb的每个实例独立选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、
Figure BDA0004029073350000182
C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd；其中X-为抗衡离子；
Rcc的每个实例独立选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd；
Rdd的每个实例独立选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3+X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)(ORee)2、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位Rdd取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree的每个实例独立选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；
Rff的每个实例独立选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；且
Rgg的每个实例独立为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3+X–、–NH(C1–6烷基)2+X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3+X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
Rgg的每个实例独立为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3+X–、–NH(C1–6烷基)2+X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3+X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团结合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3–、ClO4–、OH–、H2PO4–、HSO4–、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根及葡萄糖酸根等)、BF4–、PF4–、PF6–、AsF6–、SbF6–、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4–、Al(OC(CF3)3)4–和碳硼烷阴离子(例如、CB11H12–或(HCB11Me5Br6)–)。可以是多价的示例性抗衡离子包括CO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
本文揭示的盐中神经药物的特定实例可以是氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮、鲁拉西酮或加巴喷丁。在另一个实施方式中，神经药物仅包括氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮、鲁拉西酮或加巴喷丁的其中之一。
(ii)酸
可以用来制备本公开神经药物盐的酸可以是苯甲酸、烟酸、泛酸或鞣酸。
苯甲酸、烟酸及泛酸的结构是本领域的众所周知的(列于下表)。
Figure BDA0004029073350000221
用于制备本公开神经药物的盐的苯甲酸、烟酸或泛酸可以是未取代的。也可以被一或多种可允许的取代基(诸如本文所述的那些)取代。
鞣酸指的是一种多酚，包括在中心被多没食子酰(没食子酸)部分包围的葡萄糖。天然鞣酸是聚没食子酰葡萄糖的混合物，包括例如2-12 2个没食子酸单元。具有确定数量的没食子酸部分的鞣酸可以从天然来源纯化或通过化学合成制备。
示例性鞣酸(具有10个没食子酰基部分)的结构提供如下:
Figure BDA0004029073350000231
丹宁(tannins)是一群存在于多种植物(例如盐肤木(Rhus chinensis)、盐骨木(Rhus javanica)、盐麸子(Rhus semialata)、西西里漆树(Rhus coriaria)、青麸杨(Rhuspotaninii)、红麸杨(Rhus punjabensis var.sinica(Diels)Rehder&E.H.Wilson))、茶树(Camellia sinensis)、浆果、胭脂树(Bixa orellana)、葡萄(Vitis vinifera)、石榴(Punica granatum)、没食子栎(Quercus infectoria)、土耳其栎(Quercus cerris)、黑荆(Acacia mearnsii)、花旗松(Pseudotsuga menziesii)、刺云实(Caesalpinia spinosa)、台湾水青冈(Fagus hayata Palib.ex Hayata)、或猪脚楠(Machilus thunbergii Sieb.&Zucc.)等中的天然化合物。单宁有三大类，包括可水解单宁(也称为鞣酸)、缩合单宁和褐藻多酚，它们分别含有没食子酸、黄酮和间苯三酚作为基本单位。单宁广泛用作一种工业碎料板粘合剂，并用于生产防腐底漆或树脂。也有人认为单宁对人体健康有多种影响。
在一些实例中，组合物中的鞣酸混合物包含具有4-12个没食子酰基部分(例如，5-10个没食子酰基部分、5-12个没食子酰基部分或8-12个没食子酰基部分)的鞣酸。在一些实例中，鞣酸的混合物构成组合物中总鞣酸含量的至少95重量％。在一些实例中，本文所述的鞣酸是组合物中唯一的鞣酸成分。
在一些实施方案中，本文所述的鞣酸组合物可包含不超过20％(例如<15％、<10％或<5％)的具有1-5个没食子酰基部分的鞣酸。可供选择地或另外，鞣酸组合物可包含至少50％(例如，>60％、>70％或>80％)具有6-12个没食子酰基部分(例如，8-12个没食子酰基部分)的鞣酸。
在一些实施方案中，本文所述的鞣酸组合物包含(I)鞣酸或其可接受的盐的混合物，和(ii)载体，其中该组合物基本上不含具有少于四个没食子酰基部分的鞣酸。在一些实例中，组合物中≥98％的鞣酸具有4-12个没食子酰基部分。在一些实例中，组合物中≥95％(例如≥97％)的鞣酸具有5-12个没食子酰基部分。在一些实例中，组合物中≥90％的鞣酸具有6-12个没食子酰基部分。在一些实例中，组合物中≥60％的鞣酸具有8-12个没食子酰基部分。在一个具体实例中，组合物包含约4-20％的具有5个没食子酰基部分的鞣酸，约10-35％的具有6-7个没食子酰基部分的鞣酸，以及约55-85％的具有8-12个没食子酰基部分的鞣酸。
在一些实例中，本文公开的鞣酸包含β形式的中心葡萄糖部分。在其它实例中，本文公开的鞣酸包含β形式的中心葡萄糖部分。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的4个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的5个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的6个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的7个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的8个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的9个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的10个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的11个没食子酸单元。在一些实例中，鞣酸包含围绕中心葡萄糖部分的12个或更多没食子酸单元。
在另一方面，公开的鞣酸组合物包含(I)鞣酸或其可接受的盐，和(ii)载体，其中鞣酸包含4、5、6、7、8、9、10、11或12个没食子酰基部分。鞣酸可以构成组合物中总鞣酸含量的至少90％(w/w)。在一些实例中，鞣酸占组合物中总鞣酸含量的至少95重量％。
(iii)神经药物与酸的盐
本公开神经药物的盐可包含本文所述任何神经药物及酸，该酸可为苯甲酸、烟酸、泛酸或鞣酸。在一些实施方式中，神经药物是取代的苯并二氮杂环庚三烯、取代的苯并硫氮杂环庚三烯、取代的吡啶并嘧啶或取代的氨基-环己烷乙酸，例如，本文揭示的任何例示性化合物。神经药物与酸的摩尔比率可从约6：1至约1：5。
本公开的例示性神经药物盐包含氯氮平苯甲酸盐、氯氮平烟酸盐、氯氮平鞣酸盐、奥氮平烟酸盐、奥氮平泛酸盐、奥氮平鞣酸盐、喹硫平烟酸盐、利培酮烟酸盐、帕潘立酮苯甲酸盐、帕潘立酮烟酸盐、加巴喷丁鞣酸盐及肌氨酸鞣酸盐。
在一些实施方式中，本文揭示的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为1：1。在一些实施例中，该酸可以是苯甲酸且神经药物可为氯氮平。在一些实施例中，酸可以是苯甲酸且神经药物可为帕潘立酮。在一些实例中，酸可以是苯甲酸且神经药物可为鲁拉西酮。在其他实施例中，酸可以是烟酸且神经药物可以是氯氮平。可替选地，酸可以是烟酸且神经药物可为奥氮平。其他实施例中，酸可以是烟酸，且神经药物可以是喹硫平。又其他实施例中，酸可以是烟酸且神经药物可以是利培酮。在其他实施例中，酸可以是鞣酸且神经药物可以是加巴喷丁。
在具体实施例中，本文所揭示的盐是氯氮平与苯甲酸的盐(例如，以1：1的摩尔比率)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式中，在一些情况下、该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约7.6、12.4、13.6、15.3、15.7、16.0、19.5、19.9、23.1、24.9、25.1、28.4度2-θ。
在另一特定实施例中，本文所揭示的盐是氯氮平与烟酸的盐(例如，以1：1的摩尔比率)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式中，该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约7.7、8.2、10.9、12.6、13.8、16.0、17.9、18.2、18.8、19.5、21.9、22.2、22.4、23.3、24.1、25.2、31.2、31.5、35.0、44.2度2-θ。
在其他特定实施例中，本文揭示的盐是奥氮平及烟酸的盐(例如，以1：1的摩尔比率)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式中，该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约7.9、8.1、9.6、13.7、15.8、16.4、17.2、17.9、19.3、24.3、29.4、33.1、34.6、39.4、42.7度2-θ。
在其他特定实施例中，本文揭示的盐是喹硫平及烟酸的盐(例如，以1：1的摩尔比率)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式中，该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约6.2、9.2、10.3、11.4、12.4、12.9、16.2、16.5、17.0、17.2、17.3、17.5、19.4、19.9、21.1、21.3、22.1、27.1、32.9、35.6度2-θ。
此外，本文揭示的盐可以是利培酮及烟酸的盐(例如，为1：1的摩尔比率)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式，该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约9.7、10.9、12.0、12.4、14.4、17.1、17.4、24.4、36.8、42.8、44.1度2-θ。
进一步，本文揭示的盐是帕潘立酮及苯甲酸的盐(例如：摩尔比率为1：1)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式中，该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约6.8、9.0、10.9、11.4、11.8、16.6、18.3、18.6、20.8、22.2、22.8、27.5、29.0、30.3、32.3度2-θ。
在一些实施方式中，本公开的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为1：2(神经药物：酸)。在一些实施例中，所述神经药物可为氯氮平且该酸可为鞣酸。在一些实施例中，该神经药物可为奥氮平且该酸可为鞣酸。或是，神经药物可为加巴喷丁且该酸可为鞣酸。在其他实施例中，神经药物可为肌氨酸且可为鞣酸。在一些实施例中，该神经药物可为帕潘立酮且该酸可为烟酸。
在一特定的实施例中，本公开的盐含有帕潘立酮及烟酸(例如，以1：2的摩尔比率)。此类盐可以是固体形式。在某些实施方式中，该固体形式的特征可为包含位于以下的峰的粉末X-射线衍射图：约6.7、8.9、11.0、11.2、11.7、16.1、16.4、17.6、18.4、22.8、27.2、29.9度2-θ。
在一些实施方式中，本公开的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为1：3(神经药物：酸)。在一些实施例中，酸可以是鞣酸且神经药物可以是加巴喷丁。
在一些实施方式中，本公开的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为2：1(神经药物：酸)。在一些实施例中，酸可以是鞣酸且神经药物可以是氯氮平。在其他实施例中，酸可以是鞣酸且神经药物可以是奥氮平。在又其他实施例中，酸可以是鞣酸且该神经药物可为加巴喷丁。
在一些实施方式中，本公开的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为3：1(神经药物：酸)。在一些实施例中，酸可以是鞣酸且神经药物可以是加巴喷丁。
在一些实施方式中，本公开的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为4：1(神经药物：酸)。在一些实施例中，酸可以是鞣酸且神经药物可以是氯氮平。
在一实施方式中，本公开的盐含有神经药物及酸，其摩尔比率为5：1(神经药物：酸)。在一些实施例中，酸可为泛酸且神经药物可为奥氮平。在一特定的实施例，该盐含有奥氮平及泛酸，其摩尔比率为5：1，其中所述盐可为固体形式。在某些实施方式中，该固体形式可具有粉末X射线衍射图，其在大约以下的反射角2θ包含特征峰：7.7、8.1、8.7、11.2、11.7、13.5、15.4、16.0、16.2、16.4、19.0、20.3、22.2、22.4、23.1、24.4、25.7、25.8、26.7、27.7、29.4、33.6、34.3、34.6、37.7度2-θ。
II.包含神经药物盐的组合物
本公开的神经药物盐可以以各种不同形式来制成一组合物，前述形式可包含营养组合物、药学组合物、健康食品、保健食品产品、医疗食品及/或医疗食品产品。
本文揭示所述的组合物、食品及食品产品也可促进本文提到的任何目标疾病的治疗，例如本文提及的神经精神疾病及/或细菌感染(如：结核病))。
在一个实施方式中，所述神经药物盐是保健食品产品形式，其可为食品产物(例如：茶基底的饮料、果汁、软性饮料、咖啡、奶类、果冻、饼干、谷物、巧克力、营养棒、草药萃取物、乳制品(例如冰淇淋和酸奶))、食品/饮食补充品或营养制剂。
在一些实施方式中，所述保健食品产品是营养组合物。营养组合物包含本公开的任何神经药物盐，并可与可促进健康及/或增强该神经药物盐的稳定性及/或生物活性的任何额外成分及补充剂组合。
前述组合物、食品及产品的生物活性可以是快速及/或短期性的作用，亦即，在摄取该组合物、食品及产品的数分钟内开始改善人类或动物的健康，甚或是可辅助达成本文所述的长期健康目的，例如在具有罹患神经精神疾病的风险的人受试者中增进基础行为功能、过动、焦虑、抑郁、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆及/或认知功能。前述组合物、食品及产品可包含于可食用材料中，像是膳食补充剂或药学制剂。膳食补充剂可包含其他营养物质，例如维生素、矿物质或氨基酸。组合物也可以是饮品形式。食品产品及饮品的实例包含茶、软性饮料、果汁、奶类、咖啡、饼干、谷物、巧克力及营养棒。组合物、食品及产品也可视需要添加甜味剂来增加甜度。甜味剂的非限制性实例包含像是山梨醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖糖浆及氢化淀粉水解物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或蔗糖素(sucralose)。
在一实施方式中，用以口服给药的组合物、食品及产品的液体剂型可以是，举例来说，溶液、糖浆或悬浮液，或是可将其配制为使用前以水或其他适合媒液制成的干燥产物。在一实施方式中，可将液体制剂配制为以果汁给药的剂型。
在特定实施方式中，组合物是医疗食品或医疗食品产品。在一些实施方式中，医疗食品不是医护人员简单推荐、作为管理症状或减少罹患疾病或病症的风险的整体饮食一部分的食品。
在特定实施方式中，神经药物盐的治疗有效量是药学组合物的形式。在特定实施方式中，有效量是治疗有效量(例如可治疗如本文所述的神经精神疾病及/或降低该疾病的风险的有效量)。
可以任何已知药学方法来配制本发明药学组合物。一般来说，这些配制方法包含将本发明盐(即“活性成分”“active ingredient”)与溶剂或赋形剂，及/或一或多种其他辅助成分结合，接着，若必要及/或需要，将产品塑造及/或包装为单一剂量或多剂量单位。
可将药学组合物以大量方式、单一单位剂量及/或复数个单一单位剂量方式进行制备、包装及/或贩卖。“单位剂量”(unit dose)是指包含预定计量的活性成分的药学组合物的个别量(discrete amount)。活性成分的剂量通常等于施用至个体的活性成分的剂量，及/或此一剂量使用上方便的等分量，像是此一剂量的二分之一或三分之一。
依据欲施用治疗的病患个体、体型及/或生理状况，以及施用组合物的路径的不同，可调整本发明药学组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂，及/或任何其他成分的的相对量。组合物可包含介于0.1％到100％(重量比w/w)之间的活性成分。
用以制备药学组合物的药学上可接受的赋形剂包含惰性稀释剂、分散剂及/或粒化剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂及/或油。本发明组合物亦可包含可可脂(cocoa butter)及栓剂蜡(suppository wax)等赋形剂、着色剂、包衣、甜味剂、调味剂及香味剂。
用以口服及不经肠胃道(parenteral)给药的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性成分，液体剂型亦可包含相关领域惯用的惰性稀释剂，举例来说，水或溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇(ethyl alcohol)、异丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、苄醇(benzyl alcohol)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)、丙二醇(propylene glycol)、1，3-丁二醇(1，3-butylene glycol)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、脱水山梨醇脂肪酸酯，以及其组合。除了惰性稀释剂，口服组合物可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及香化剂。在某些非口服给药的实施方式中，是将本公开所述的缀合物与增溶剂混合，例如
Figure BDA0004029073350000291
醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其组合。
药学组合物可制成注射剂。注射剂的实例包含本领域习知的无菌注射水性或油质悬浮液。无菌注射剂可以是溶于无毒性非口服可接受的稀释剂或溶剂(举例来说，1，3-丁二醇的溶液)中的灭菌注射溶液、悬浮液或乳剂。在一个实施方式中，在1，3-丁二醇中形成药学组合物。其他可接受媒液及溶剂包含水、林格氏液(Ringer's solution、U.S.P.)以及等张氯化钠溶液。此外，通常可以灭菌的固定油做为溶剂或悬浮介质。固定油的实例包含合成的单甘油酯或双甘油酯。也可以用脂肪酸，像是油酸，来制备注射剂。
举例来说，通过细菌截留过滤器过滤制剂或是通过添入固体灭菌剂(其在使用前可溶解或悬浮于无菌水或其他无菌注射剂)来制备无菌注射制剂。
为了延长药物的作用时间，可减缓经由皮下或肌内注射的药物的吸收。可利用晶体或非晶质的水溶性不佳的材料制备液体悬浮液来实现前述目的。如此一来，药物的吸收率将取决于其溶出率，而其溶出率则取决于结晶的大小及晶体形式。或者是，可将药物溶解或悬浮于油性载体中，借以减缓非口服给药的药物的吸收。
适用于口服给药的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。固体剂型是将活性成分与至少一种惰性、药学上可接受赋形剂或溶剂混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙及/或(a)填充剂或延伸剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，(b)结合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯，(h)高岭土及膨润土等吸收剂，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。当为胶囊、锭剂及丸剂时，制剂可包含缓冲剂。
在相似类型的固体组合物可作为软式及硬式填充明胶胶囊中的填充物，其系利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物质作为赋形剂。可以肠溶包衣及其他药学领域习知的包衣来制备片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型。可非必要性地包含遮光剂，且可非必要性地以延缓释放的方式，仅于，或较佳于，消化道的某些部分释放活性成分。包覆组合物的实施例可包含聚合物质及蜡。在相似类型的固体组合物可作为软式及硬式填充明胶胶囊中的填充物，其系利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物质作为赋形剂。
活性成分(本文揭示的任何盐)可与上述一或多种赋形剂共同配制成微胶囊剂型。可以肠溶包衣、控制释放包衣及制药领域习知的其他包衣等包衣及壳层来制备片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型。固体剂型可将活性成分与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。如一般制剂，该种剂型可包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压锭润滑剂及诸如硬脂酸镁及微晶质纤维素等其他压锭辅助物质。当为胶囊、片剂及丸剂时，剂型可包含缓冲剂。可非必要性地包含遮光剂，且可非必要性地以延缓释放的方式，仅于，或较佳于，消化道的某些部分释放活性成分。包覆剂的实施例包含，但不限于，聚合物质及蜡。
即使本公开所述的药学组合物主要是关于适用于人类的药学组合物，这些组合物亦适用于施用至各种动物。本领域具有通常知识者可修改适用于人类的药学组合物，藉以将组合物施用至不同动物体内；具有通常知识的兽医药理学家可以惯常实验设计及/或进行这些修改。
III.治疗方法
本公开一方面是关于一种用于治疗中枢神经系统(以下称CNS)疾病的方法，借由使用本文所述的任何包含本公开神经药物盐的组合物。为了执行前述方法，可通过合适的路径将有效量的组合物施用给需要的个体。在一些实施方式中，个体可为患有CNS疾病或是具有罹患CNS疾病的风险的人类。
本文所述的神经药物组合物、食品或产品可借由任何施用路径以粉末、软膏、乳膏、及/或滴剂来施用，施用路径包含经肠胃道(例如口服)、不经肠胃道的(非口服)、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下的、心室内、经皮、透皮、皮内、直肠的、阴道内、腹腔、局部(作为粉末、软膏、乳膏、和/或滴剂)的施用路径。具体而言，较佳的路径是口服施用、静脉施用(例如：全身静脉注射)、通过血液及/或淋巴供给的局部施用、以及/或直接施用于受影响的位置。通常最合适的给药路径会随着各种因素而有所改变，像是药剂的本质(例如其在胃肠道环境中的稳定性)、及/或个体的生理条件(例如该个体是否对于口服给药有耐受性)。
施用需要的人类或动物的神经药物盐的准确剂量会随着个体的不同而改变，举例来说，其取决于人种、年纪、以及个体的一般状况、副作用或疾病的严重程度、特定神经药物盐的特性、给药的模式等。有效量可被包含在单一剂量中(例如单一口服剂量)或多剂量(例如口服多剂量)。在特定实施方式中，当对个体、生物检体、组织或细胞施用多剂量时，任二剂可包含不同或大致相同剂量的本发明神经药物盐。在特定实施方式中，当对个体或生物检体施用多剂量时，多剂量的施用或施用频率可以是每天三剂、每天两剂、每天一剂、每隔一天一剂、每三天一剂、每周一剂、每隔周一剂、每个月一剂或每隔一个月一剂。在特定实施方式中，施用多剂量的频率是每日一剂。在特定实施方式中，施用多剂量的频率是每日两剂。在又其他特定实施方式中，当施用多剂量时，第一剂与最后一剂的间隔时间为1天、2天、4天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或是个体或生物检体的生命期。在特定实施方式中，多剂量的第一剂与最后一剂的间隔时间为3个月、6个月或1年。在特定实施方式中，多剂量的第一剂与最后一剂的间隔时间为个体或生物检体的生命期。
本公开所述的剂量范围提供了对成人施用本发明药学组合物的导引。举例来说，相较于成人的施用剂量，医护从业人员或本发明所属领域具有通常知识者可对孩童或青少年施用较少或相同的剂量。
在一些实施方式中，组合物、食品、食品产品或神经药物盐的有效剂量是介于约0.1至约1500毫克/千克(体重)之间，或是介于0.5及1毫克/千克之间，或介于1及3毫克/千克之间，或是介于3及5毫克/千克之间，或是介于5及8毫克/千克之间，或介于8及12毫克/千克之间，或介于12及17毫克/千克之间，或介于17及22毫克/千克之间，或介于22及30毫克/千克之间，或介于30及40毫克/千克之间，或介于40及50毫克/千克之间，或介于50及100毫克/千克之间，或介于100及200毫克/千克之间，或介于200及400毫克/千克之间，或介于400及700毫克/千克之间，或介于700及1000毫克/千克之间，或介于1000及1500毫克/千克之间，或介于1500毫克/千克及3克/千克之间，或介于3克/千克及10克/千克之间，或介于10克/千克及30克/千克之间，或介于30克/千克及100克/千克之间。
在一些实施方式中，氯氮平苯甲酸盐的有效剂量介于约10及约1500毫克之间，或介于10及30毫克之间，或介于30及50毫克之间，或介于50及100毫克之间，或介于100及200毫克之间，或介于200及400毫克之间，或介于400及700毫克之间，或介于700及1000毫克之间，或介于1000及1500毫克之间。
在一些实施方式中，氯氮平烟酸盐的有效剂量介于约10及约1500毫克之间，或介于10及30毫克之间，或介于30及50毫克之间，或介于50及100毫克之间，或介于100及200毫克之间，或介于200及400毫克之间，或介于400及700毫克之间，或介于700及1000毫克之间，或介于1000及1500毫克之间。
在一些实施方式中，氯氮平鞣酸盐的有效剂量是介于约10毫克及约10克之间，或介于10毫克及300毫克之间，或介于300毫克及1克之间，或介于1克及3克之间，或介于3克及10克之间。
在一些实施方式中，奥氮平烟酸盐的有效剂量是介于约5及约50毫克之间，或介于5及10毫克之间，或介于10及20毫克之间，或介于20及30毫克之间，或介于30及50毫克之间。
在一些实施方式中，奥氮平泛酸盐的有效剂量是介于每千克约10及约150毫克之间，或介于每千克10及20毫克之间，或介于每千克20及30毫克之间，或介于30及50毫克之间，或介于50及70毫克之间，或介于每千克70及100毫克之间，或介于100及150毫克之间。
在一些实施方式中，奥氮平鞣酸盐的有效剂量是介于约5及约500毫克之间，或介于5及30毫克之间，或介于30及100毫克之间，或介于100及300毫克之间，或介于300及500毫克之间。
在一些实施方式中，喹硫平烟酸盐的有效剂量是介于50及约1500毫克之间，或介于50及100毫克之间，或介于100及200毫克之间，或介于200及400毫克之间，或介于400及700毫克之间，或介于700及1000毫克之间，或介于1000及1500毫克之间。
在一些实施方式中，利培酮烟酸盐的有效剂量是介于约0.5及约50毫克之间，或介于0.5及1毫克之间，或介于1及3毫克之间，或介于3及5毫克之间，或介于5及8毫克之间，或介于8及12毫克之间，或介于12及17毫克之间，或介于17及22毫克之间，或介于22及30毫克之间，或介于30及40毫克之间，或介于40及50毫克之间。
在一些实施方式中，帕潘立酮苯甲酸盐的有效剂量是介于约2及约30毫克之间，或介于2及3毫克之间，或介于3及5毫克之间，或介于5及10毫克之间，或介于10及20毫克之间，或介于20及30毫克之间。
在一些实施方式中，帕潘立酮烟酸盐的有效剂量是介于约2及约30毫克之间，或介于2及3毫克之间，或介于3及5毫克之间，或介于5及10毫克之间，或介于10及20毫克之间，或介于20及30毫克之间。
在一些实施方式中，加巴喷丁鞣酸盐的有效剂量是介于约100毫克及约100克之间，或介于100毫克及300毫克之间，或介于300毫克及1克之间，或介于1克及5克之间，或介于5克及10克之间，或介于10克及30克之间，或介于30克及100克之间。
在一些实施方式中，肌氨酸鞣酸盐的有效剂量是介于约1克及约200克之间，或介于1克及10克之间，或介于10克及30克之间，或介于30及50克之间，或介于50克及100克之间，或介于100克及200克之间。
在一些实施方式中，接受治疗的个体患有、疑似患有神经精神疾病，或是具有发展该神经精神疾病的风险。
本公开的神经药物盐、或本文所述的组合物、食品及产品可用于治疗及/或预防人类或动物罹患神经精神疾病。
在一些实施方式中，神经精神疾病可为精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、糖尿病多发神经病变、慢性疼痛综合征、癫痫发作和癫痫。
在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为精神分裂症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为精神病性障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为阿尔茨海默病。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为额颞痴呆。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为血管性痴呆。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为路易体痴呆。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为老年痴呆。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为轻度认知缺损。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为良性健忘。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为闭合性头部外伤。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为自闭症谱系障碍，包括亚斯伯格症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为脆性X综合征。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为注意力缺陷伴多动障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为注意力缺陷障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为强迫症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为抽动障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为儿童学习障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为经前期综合征。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为抑郁症、包括心境恶劣和哀丧。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为重度抑郁症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为快感缺乏。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为自杀意念和/或行为。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为双相性精神障碍，包括双相I型和II型障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为焦虑障碍，包括恐慌和恐惧症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为惊恐性障碍。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为创伤后应激障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为慢性轻度和不可预测的压力。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为进食障碍，包括贪食症和厌食症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为成瘾障碍，包括物质依赖或滥用。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为人格障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为帕金森症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为亨廷顿障碍。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为多发性硬化。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为肌萎缩侧索硬化。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为妥瑞氏综合征。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为夜间遗尿症。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为非癫痫性发作。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为眼睑痉挛。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为杜兴氏肌营养不良。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为中风。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为慢性疼痛。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为神经性疼痛，包括痛觉过敏和异常性疼痛。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为糖尿病多发神经病变。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为慢性疼痛综合征。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为癫痫发作。在某些实施方案中，所述神经精神性疾病为癫痫。
在优选实施方式中，个体是人类。在其他的优选实施方式中，是以一日四次至三个月一次的频率对人类施用该神经药物盐。
在一些实施方式中，本发明揭示的组合物包含神经药物盐与至少一种额外治疗剂的组合，其中该治疗剂有别于所述神经药物盐。在一个实施方式中，人受试者曾经经历或正在以一或多种额外治疗剂治疗该CNS疾病，且其中该一或多种额外治疗剂不同于该盐中的神经药物。额外治疗剂可以是抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、抗惊厥药或神经退化药物。在一些实施方式中，前述CNS疾病是神经变性疾病，其选自由肌萎缩侧索硬化、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病以及亨廷顿病所组成的群组。
额外治疗剂的实例包含但不限于：丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺部分激动剂、拉莫三嗪、美金刚、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、丁苯那嗪、氯丙嗪、布南色林、溴哌利多、卡匹帕明、氯卡帕明、氯噻平、氰美马嗪、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、美哌隆、吗茚酮、莫沙帕明、奈莫必利、奥昔哌汀、五氟利多、吡嗪、哌氰嗪、哌罗匹隆、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙硫喷地、舍吲哚、螺环哌啶酮、舒托必利、泰必利、替米哌隆、佐替平、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利鲁唑、利伐斯的明、他克林、安非他酮、西酞普兰、锂、米氮平、去甲替林、舍曲林、三碘甲腺原氨酸、反苯环丙胺、文拉法辛、地西泮、溴西泮、普拉西泮、氯氮卓、氯巴占、艾司唑仑、氟西泮、氯硝西泮、替马西泮、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、溴替唑仑、硝西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、劳拉西泮、替马西泮、三唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、氟哌啶醇癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、注射用利培酮微球、醋奋乃静、氯普噻吨、阿米替林、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮sr、西酞普兰、s-西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、异烟肼、异丙烟肼、氟西汀、帕罗西汀、肌氨酸、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、velafaxine xr、米那普仑和度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、司来吉兰、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、拉莫三嗪、锂、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、米氮平、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、毒扁豆碱、烟碱、石杉碱α、维生素c、维生素、类胡萝卜素、银杏、他汀类安非他明、莫达非尼、右旋甲基苯丙胺、去氧麻黄碱、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯、右旋安非他明、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺(vyvanse)、混合盐安非他明,阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐、槟榔碱、匹莫林、拉莫三嗪、阿坎酸、丁苯那嗪、利鲁唑、对乙酰氨基酚、阿司匹林、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、利多卡因、奈福泮、奥芬那君、环苯扎林、东莨菪碱、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、他喷他多、曲马多、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、双丙戊酸钠、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉莫三嗪、拉科酰胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普加巴林、扑米酮、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺、丁苯那嗪、四苯喹嗪、巴氯芬、安泰坦、力奥来素、kemstro、氘代丁苯那嗪、依达拉奉、乙酰基胆碱酯酶(AChE)抑制剂、左旋多巴、和单胺氧化酶-B抑制剂。
无须进一步说明，据信本领域技术人员可根据上述描述，最大限度地利用本发明。因此，以下具体实施方案应被解释为仅仅是说明性的，而不是以任何方式限制本公开的其余部分。为了本文引用的目的或主题，本文引用的所有出版物都通过引用并入本文。
实施例1：制备神经药物盐
材料与方法
(i)1H-NMR
以Bruker Fourier 400(供应商：Bruker)于25℃的温度下，利用诸如氘代甲醇(d-methanol)等氘化溶剂进行1H核磁共振(Nuclear magnetic resonance、NMR)分析。
(ii)热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)
以每分钟10℃的加热速度在50℃-700℃之间的温度，通过铂坩埚及热重分析仪TGA Q50(供应商：TA Instruments-Waters LLC)来测量TGA。
(iii)示差扫描卡计(Differential Scanning Calorimetry，DSC)
以DSC方法来测定盐的熔点。利用DSC 25(供应商：TA Instruments-Waters LLC)及T-zero铝制低质量盘，以每分钟10℃的加热速度，并于50℃-450℃之间的温度来测量DSC。
(iv)X射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffractometry，XPRD)
以D8 ADVANCE(供应商：Bruker AXS Gmbh，德国)来得到X射线粉末衍射图谱。利用连续模式从0°至45°(2θ)用40kV的电压及40mA的电流的CuKα射线在扫描台上以0.02°的步辐(step size)来扫描样本。以0.2毫米的发散狭缝及0.02毫米的气体散射屏幕来产生入射光束路径。利用镍过滤器(Ni-filter)来得到衍射光束。以Lynxeye侦测器(供应商：BrukerAXS)来侦测结果。
制备盐
(a)制备氯氮平：苯甲酸的1：1盐
将氯氮平(2.5g，7.6mmol)、苯甲酸(0.9g、7.6mmol)及10.0mL的乙醇的混合物于50℃的温度下搅拌直到所有固体溶解。接着在50℃的温度下搅拌混合物0.5小时，冷却至室温，并加入10.0mL的己烷。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，直到形成沉淀物。收集沉淀物并在室温下真空干燥24小时，以获得2.5克的氯氮平:苯甲酸1：1盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第1至4图阐述。
(b)制备氯氮平：烟酸的1：1盐
将氯氮平(2.0g、6.1mmol)、烟酸(3.8g、7.6mmol)以及10.0mL的乙腈和水(94：6)的混合物于65℃的温度下搅拌直至固体溶解。接着在65℃的温度下搅拌该混合物1小时，冷却至室温并于室温下搅拌过夜，直到形成沉淀物。收集沉淀物并在室温下真空干燥6小时以获得0.8克的氯氮平：烟酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第5至8图阐述。此盐用于作为以下将制备的盐的晶种。将氯氮平(10.0g、30.6mmol)、烟酸(3.8g、30.6mmol)以及25.0毫升的乙腈和水(94：6)的混合物于65℃的温度下搅拌直至固体溶解。接着在65℃的温度搅拌该混合物1小时，冷却至室温，并将该混合物用以上所获得的氯氮平：烟酸的1：1盐种晶。在室温下搅拌直过夜后，形成一沉淀物。收集所述沉淀物并于室温下真空干燥24小时，以获得9.6克的氯氮平：烟酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第9至12图阐述。
(c)制备奥氮平：烟酸的1：1盐
将奥氮平(20.0g、64.0mmol)、烟酸(7.9g、64.0mmol)及390.0毫升的丙酮和水(87：13)的混合物于65℃下搅拌直到所有固体溶解。接着在65℃的温度下搅拌该混合物2小时，冷却至室温并搅拌过夜，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥24小时，以生成17.8克的奥氮平：烟酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第13至16图阐述。
(d)制备喹硫平：烟酸的1：1盐
将喹硫平盐酸盐(2.0g、4.8mmol)、烟酸钠(0.7g、4.8mmol)及4.0毫升的水的混合物于65℃的温度下搅拌直到所有固体溶解。接着在65℃的温度下搅拌该混合物，冷却至室温，并以乙酸乙酯(20.0毫升)萃取。通过真空浓缩分离并浓缩有机层。将10.0毫升的二氯甲烷加入前述残余物中，并再将150.0毫升的己烷加至所得的溶液中。在室温下搅拌过夜，以形成沉淀物。收集该沉淀物，并于室温下真空干燥24小时以获得0.5克的喹硫平：烟酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第17至20图阐述。
(e)制备利培酮：烟酸的1：1盐
将利培酮(10.0g、24.4mmol)、烟酸(3.0g、24.4mmol)及45.0毫升的乙腈和水(49：1)的混合物于于65℃的温度下搅拌直至固体溶解。在65℃的温度下搅拌该混合物2小时并冷却至室温。经过一天之后，沉淀物形成。收集沉淀物并于室温下真空干燥24小时，以产生9.8克的利培酮：烟酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第21至24图阐述。
(f)制备帕潘立酮：苯甲酸的1：1盐
将帕潘立酮(2.0g、4.7mmol)、苯甲酸(1.1g、9.4mmol)以及10.0毫升的二氯甲烷的混合物于40℃的温度下搅拌直到所有固体溶解。接着在40℃的温度下搅拌该混合物1小时，冷却至室温，并倒入50.0毫升的己烷中，持续在室温下搅拌至过夜，直到沉淀物形成。收集沉淀物，过滤并于室温下真空干燥24小时，以产出1.9克的帕潘立酮：烟酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第25至28图阐述。
(g)制备帕潘立酮：烟酸的1：2盐
将帕潘立酮(2.0g、4.7mmol)、烟酸(1.1g、9.4mmol)及8.4毫升的乙腈和水(94：6)的混合物于65℃的温度下搅拌直到固体溶解。接着在65℃的温度下搅拌该混合物2小时，冷却至室温并于室温下搅拌过夜，直到形成沉淀物。收集沉淀物，并于室温下真空干燥24小时，以产出2.6克的帕潘立酮烟酸(1：2)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第29至32图阐述。
(h)制备奥氮平：泛酸的5：1盐
将奥氮平盐酸盐(2.0g、5.7mmol)、泛酸钙(1.4g、2.9mmol)及10.0毫升的水的混合物于50℃的温度下搅拌直到固体溶解。于50℃的温度下持续搅拌该混合物额外19小时。接着加入50.0毫升的丙酮至该混合物，于50℃下搅拌0.5小时。混合物冷却至室温并搅拌5小时，直到沉淀物形成。收集沉淀物并于室温下真空干燥24小时，以生成1.0克的奥氮平：泛酸(5：1)盐。所述盐的1H-NMR、粉末X-射线衍射以及热分析的结果分别以第33至36图阐述。
制备鞣酸盐
表1：制备盐使用的富集鞣酸混合物中的鞣酸含量
鞣酸含量(没食子酸/没食子酰基的数量) 比例(％)
1-4G 0-5
5-12G 95-100
6-12G 85-100
制备鞣酸(例如富集鞣酸混合物)的方法可参考相关公开文献(例如US10,105,378)，其全文并入本说明书做为参考。
(i)制备氯氮平：富集鞣酸的2：1盐
将富集鞣酸(5.0g、3.39mmol)的乙腈(20.0毫升)溶液加入氯氮平(1.1g、3.39mmol)的乙腈(75.0毫升)溶液中。将生成的混合物在室温下搅拌2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成4.2克的氯氮平：富集鞣酸(2：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第37至39图阐述。
(j)制备氯氮平：富集鞣酸的4：1盐
将富集鞣酸(5.0g、3.39mmol)的乙腈(20.0毫升)溶液加入氯氮平(5.5g、16.97mmol)的乙腈(375.0毫升)溶液中。将生成的混合物在室温下搅拌2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成4.5克的氯氮平：富集鞣酸(4：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第40至42图阐述。
(k)制备加巴喷丁：富集鞣酸的1：1盐
将富集鞣酸(3.0g、2.04mmol)的无水乙醇(absolute ethanol)(12.0毫升)溶液加入50℃的加巴喷丁(349毫克、2.04mmol)95％乙醇溶液(30.0毫升)中。产物混合物冷却至室温，并搅拌2小时，接着缓慢加入二氯甲烷(840.0毫升)。于室温下搅拌2小时之后，一沉淀物形成。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成2.4克的加巴喷丁：富集鞣酸1：1盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第43至45图阐述。
(l)制备加巴喷丁：富集鞣酸的1：2盐
将富集鞣酸(5.0g、3.39mmol)的无水乙醇(20.0毫升)溶液加入50℃的加巴喷丁(291mg、1.70mmol)95％乙醇(25.0毫升)溶液中。将混合物冷却至室温，并搅拌2小时。接着将混合物缓慢地加入二氯甲烷(900.0毫升)并于室温下搅拌2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成4.5克的加巴喷丁：富集鞣酸(1：2)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第46至48图阐述。
(m)制备加巴喷丁：富集鞣酸的1：3盐
将富集鞣酸(1.0g、0.68mmol)的无水乙醇(4.0毫升)溶液加入50℃的加巴喷丁(39mg、0.23mmol)95％乙醇(4.0毫升)溶液中。混合物冷却至室温，搅拌2小时，接着缓慢加入二氯甲烷(160.0mL)。将生成的混合物在室温下搅拌2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成776毫克的加巴喷丁：富集鞣酸(1：3)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第49至51图阐述。
(n)制备加巴喷丁：富集鞣酸的2：1盐
将富集鞣酸(3.0g、2.04mmol)的无水乙醇(12.0毫升)溶液加入50℃的加巴喷丁(697mg、4.08mmol)95％乙醇(70.0毫升)溶液中。将混合物冷却至室温，并搅拌2小时。接着将混合物缓慢地加入二氯甲烷(1.6升)并于室温下搅拌2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成2.5克的加巴喷丁：富集鞣酸(2：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第52至54图阐述。
(o)制备加巴喷丁：富集鞣酸的3：1盐
将富集鞣酸(3.0g、2.04mmol)的无水乙醇(12.0毫升)溶液加入50℃的加巴喷丁(1.05g、6.11mmol)95％乙醇(90.0毫升)溶液中。搅拌该混合物2小时并冷却至室温。接着将混合物缓慢地加入二氯甲烷(2.0L)中并于室温下搅拌2小时。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成2.6克的加巴喷丁：富集鞣酸(3：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第55至57图阐述。
(p)制备肌氨酸：富集鞣酸的1：1盐
将肌氨酸(181mg、2.04mmol)的水(0.6mL)溶液加至富集鞣酸(3.0g、2.04mmol)的室温无水乙醇(12.0mL)溶液中。接着将混合物缓慢地加入二氯甲烷(250.0毫升)中，并于室温下搅拌2小时直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成2.8克的肌氨酸：富集鞣酸(1：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第58至60图阐述。
(q)制备肌氨酸：富集鞣酸的1：2盐
将肌氨酸(91mg、1.02mmol)的水(0.3mL)溶液加至富集鞣酸(3.0g、2.04mmol)的室温无水乙醇(12.0mL)溶液中。接着将混合物缓慢地加入二氯甲烷(250.0毫升)中，并于室温下搅拌2小时直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成2.8克的肌氨酸：富集鞣酸(1：2)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第61至63图阐述。
(r)制备氯氮平：鞣酸的6：1盐
将鞣酸(1.0g、0.89mmol)(供应商：Merck Millipore，德国)的无水乙醇溶液(4.0mL)加入室温氯氮平(581mg、1.78mmol)乙腈(50.0mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成0.4克的氯氮平：鞣酸(6：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第64至66图阐述。
(s)制备奥氮平：富集鞣酸的2：1盐
将富集鞣酸(10.0g、6.78mmol)的乙腈(40.0毫升)溶液加入奥氮平(4.24g、13.58mmol)的乙腈(260.0mL)溶液中。将生成的混合物在室温下搅拌2小时，直到形成沉淀物。收集沉淀物并于室温下真空干燥4小时，以生成10.5克的奥氮平：富集鞣酸(2：1)盐。所述盐的1H-NMR以及热分析的结果分别以第99至101图阐述。
实施例2：温度40℃/相对湿度75％下，封闭系统中氯氮平、苯甲酸及氯氮平苯甲酸1：1盐的压力研究
分别将200毫克的氯氮平、200毫克的氯氮平混有250毫克的苯甲酸以及274.7毫克的氯氮平苯甲酸(1：1)盐形式混有175.3毫克的苯甲酸，各自放入透明玻璃瓶中，并置于温度40℃/相对湿度75％(RH)的封闭系统中(即，瓶子被盖紧)进行压力测试。在压力测试之前，以高效液相层析术(high performance liquid chromatography，HPLC)分析氯氮平、氯氮平混有苯甲酸(机械性混合物)及氯氮平苯甲酸(1：1)盐形式混有苯甲酸(含有1：1的盐及苯甲酸的机械性混合物)，分别阐述于第67至69图。表2至表4列出保留时间及面积。30日之后，以HPLC分析三个样本，如第70至72图所述。表5至表7列出保留时间及面积。氯氮平混有苯甲酸的HPLC分析具有两个新的峰，表示混有苯甲酸的氯氮平在压力测试过程中降解。相比之下，氯氮平苯甲酸(1：1)盐混有苯甲酸在压力测试之前及之后都呈现一样的HPLC分析结果，表示氯氮平苯甲酸(1：1)盐不降解，且比起非盐形式的氯氮平要更为稳定。
组I：氯氮平200mg
组II：氯氮平200mg+苯甲酸250mg
组III：氯氮平苯甲酸(1：1)盐(274.7mg，包含氯氮平200mg+苯甲酸74.7mg)+苯甲酸175.3mg
表2.氯氮平压力测试前的HPLC数据
化合物 保留时间 面积 面积百分比(％)
氯氮平 17.279 16010866 100
表3.氯氮平混有苯甲酸压力测试前的HPLC数据
Figure BDA0004029073350000421
Figure BDA0004029073350000431
表4：氯氮平苯甲酸(1：1)盐形式混有苯甲酸在压力测试前的HPLC数据。
化合物 保留时间 面积 面积百分比(％)
苯甲酸 15.612 1631571 17.0414
氯氮平 17.539 7942597 82.9586
表5：氯氮平置于温度40℃/相对湿度75％下30日后的HPLC数据
化合物 保留时间 面积 面积百分比(％)
氯氮平 17.279 16010866 100
表6.氯氮平混有苯甲酸置于温度40℃/相对湿度75％下30日的HPLC数据
化合物 保留时间 面积 面积百分比(％)
苯甲酸 15.744 1423125 14.729
氯氮平 17.485 8042634 83.2393
新的峰1 18.367 45337 0.4692
新的峰2 19.218 150967 1.5625
表7：氯氮平苯甲酸(1：1)盐混有苯甲酸置于温度40℃/相对湿度75％下30日的HPLC数据
化合物 保留时间 面积 面积百分比(％)
苯甲酸 15.602 1631201 17.0419
氯氮平 17.528 7940524 82.9581
实施例2证实在游离苯甲酸的存在下，氯氮平苯甲酸1：1盐比起氯氮平更具稳定性。
实施例3：氯氮平以及氯氮平：烟酸(1：1)盐在大鼠的药代动力学研究
本研究的目的是研究氯氮平及其盐对药代动力学概况的影响
材料与方法
动物饲养条件及给药：
将雄性Sprague-Dawley大鼠圈养于SyneuRx动物房内由聚砜(polysulfone)制成的通风鼠笼(供应商：Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃。本实验使用的动物均为成年大鼠(至少2.5个月大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional AnimalCare and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将体重介于250至300g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠随机地分成两组。第1组：氯氮平(60mg/kg)；第2组：氯氮平：烟酸(1：1)盐(83mg/kg，其含有与第1组同量的氯氮平)。化学物质悬浮于芝麻油中并通过单一口服胃管灌食给药(剂量2ml/kg)。在口服施用测试组合物之前，让所有的大鼠禁食过夜，但提供充足的水。在给药当天收集血液样本。分别是在0分钟(给药前)以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8以及24小时收集。
制备血浆样本
将来自大鼠颈静脉的血液样本收集且转移到涂有肝素钠的试管中。为了取得血浆，在4℃，离心(2,500×g)血液样本15分钟，收集上清液并置于-80℃冷冻库保存直到后续分析。
氯氮平定量：
通过LC/MS测定多奈哌齐的血浆浓度。在5μm的EVO C8
Figure BDA0004029073350000441
LC柱(100×4.6mm，
Figure BDA0004029073350000442
)中执行层析分离。流动相为0.1％的甲酸的水溶液，且乙腈：甲醇(8：2)设成梯度。流速控制为每分钟0.3毫升。层析柱温度维持在40℃且注射体积为30μL。
使用非隔室分析(non-compartmental analysis，NCA)配合WinNonlin计算药代动力学参数以获得多奈哌齐在大鼠的全身性暴露量。
结果
构造来自两个组的氯氮平血浆浓度-时间曲线且示于第73图。表8列出经计算后的药代动力学参数，包括氯氮平的顶峰血浆浓度(Cmax)、到Cmax的时间(Tmax)、终末半衰期(T1/2)以及血液浓度-时间曲线下面积(AUC)。单一口服给药氯氮平(第1组)及氯氮平：烟酸(1：1)盐(第2组)的氯氮平平均Cmax分别为在1.0小时191ng/ml以及在0.8小时316ng/kg。至于AUC的值(血浆浓度-时间曲线下面积)，经计算第1组为1318ng·hr/mL，而第2组是2132ng·hr/mL。结果显示，相较于氯氮平的游离胺形式(第1组)，氯氮平：烟酸(1：1)盐显著地增加氯氮平的血浆浓度，其具有1.62至1.65倍更高的Cmax及AUC。
表8：氯氮平药代动力学的参数
Figure BDA0004029073350000443
Figure BDA0004029073350000451
实施例4：氯氮平以及氯氮平：烟酸(1：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较氯氮平以及氯氮平：烟酸(1：1)盐在缓和精神分裂症的精神病症状的治疗效果。
在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少2.5个月大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列出的六个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Clz(1mg/kg)+MK-801
第4组：Clz：NA 1：1盐(1.38mg/kg)+MK-801
第5组：Clz(2mg/kg)+MK-801
第6组：Clz：NA 1：1盐(2.75mg/kg)+MK-801
Clz代表氯氮平，而NA表示烟酸。
第2至6组的小鼠通过腹腔注射(i.p.)接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，供应商：Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3至6组的每只小鼠口服施用急性剂量的氯氮平或氯氮平：烟酸(1：1)盐(溶于具有35％PEG400的ddH2O)。对第4组和第6组施用的氯氮平的量等同于对第3组和第5组施用的氯氮平的量。所有小鼠均进行旷场任务试验。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较氯氮平及其烟酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(SanDiego Instruments、San Diego、CA、USA)测试自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束的总数作为运动活动力的指标。
第74图为呈现氯氮平以及氯氮平：烟酸(1：1)盐对于经MK-801处理小鼠运动活动力的影响效果。相较于载体对照组，经MK-801处理的组在旷场试验中展现过动症状。相较于MK-801组，第3-6组处理的小鼠显示显著较低水平的运动活动力。而且，在施用相同量的氯氮平的情况下，相较于氯氮平组(第3及5组)，施用氯氮平：烟酸(1：1)盐(第4及6组)展现远更低水平的运动活动力。此结果指明氯氮平：烟酸(1：1)盐相较于氯氮平能更有效逆转MK-801诱导的过度运动活动力。
实施例5：氯氮平：烟酸(1：1)盐对于代谢异常的保护效果
本实验的目的在于评估氯氮平以及氯氮平：烟酸(1：1)盐诱导的代谢症状诸如高血糖症及葡萄糖耐受不良的效果。分析血液葡萄糖水平之前可通过腹腔(i.p.)注射或口服胃管灌食对小鼠施用待测化合物。在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。
服药后空腹血糖值分析：
在急性研究中使用两个分群的小鼠。第一个分群，小鼠随机被分成三组，第1组：载体对照组；第2组：Clz(10mg/kg)以及第3组：Clz：NA(1：1)盐(13.77mg/kg)，分别以腹腔(i.p.)注射，溶于35％ PEG400的ddH2O溶液，氯氮平的剂量为10mg/kg以及氯氮平：烟酸1：1盐的剂量为13.77mg/kg。第二个分群，将小鼠随机分成五组，第1组：载体对照组，第2组：NA(3.77mg/kg)，第3组：Clz(10mg/kg)；第4组：Clz(10mg/kg)+NA(3.77mg/kg)以及第5组：Clz：NA(1：1)盐(13.77mg/kg)，分别以口服给药，溶于35％ PEG400的ddH2O溶液中，烟酸3.77mg/kg，氯氮平10mg/kg，氯氮平(10mg/kg)以及烟酸(3.77mg/kg)混合物，以及氯氮平：烟酸1：1盐13.77mg/kg。
将小鼠随机地分成如下列的五个组以进行重复剂测量试。
第1组：载体对照组
第2组：Clz(3mg/kg)
第3组：Clz：NA 1：1盐(4.13mg/kg)
第4组：Clz(10mg/kg)
第5组：Clz：NA(1：1)盐(13.77mg/kg)
对第2至5组的每只小鼠口服施用氯氮平(Clz)或氯氮平：烟酸(1：1)盐(Clz：NA 1：1盐，溶于含有35％ PEG400的ddH2O溶液)每日一次，共三日。氯氮平在第3组及第5组中的量与在第2及4组中的量是一样的。
要测量血液葡萄糖值的前一天晚上，让小鼠空腹。可通过可携式血糖仪(
Figure BDA0004029073350000471
Plus，Bayer AG、Leverkusen、Germany)来测量血糖值。等候60分钟后，施用前述所示的处理。第75图绘示本研究的实验设计。
第76图的小图(A)显示在急性i.p.注射之后，氯氮平(Clz)及其烟酸盐(Clz：NA 1：1盐)对空腹血糖值的影响。相较于载体对照组，氯氮平以及氯氮平：烟酸(1：1)盐组(第2及3组)的葡萄糖水平较高；然而相较于氯氮平，施用氯氮平：烟酸(1：1)盐呈现显著较低的血糖值。也可以在接受口服胃管灌食处理的小鼠中观察到类似的结果，如第76图小图(B)所阐述。当相比于载体对照组，氯氮平及氯氮平烟酸混合物均显著地提高空腹血糖值，然而烟酸及氯氮平：烟酸(1：1)盐则展现出没有影响至中度的影响。当相较于氯氮平及氯氮平-烟酸混合物的组时，氯氮平：烟酸(1：1)盐呈现显著较低的血糖值。这些结果显示氯氮平：烟酸(1：1)盐出乎意料地可减轻小鼠因氯氮平诱导的高血糖症。
第77图显示氯氮平(Clz)及其烟酸盐(Clz：NA 1：1盐)在重复口服给药3日后，对于空腹血糖值的影响。相较于载体对照组，施用氯氮平(3mg/kg及10mg/kg)展现高空腹血糖值。相比之下，氯氮平：烟酸(1：1)盐的低剂量(4.13mg/kg)不影响血糖值。虽然氯氮平：烟酸(1：1)盐(13.77mg/kg)也可展现较高的血糖值，但当相较于载体对照组时，血糖值可与低剂量的氯氮平(3mg/kg)相当(133.5±9.0v.s.125.3±4.6mg/dl)。但当相较于低剂量的氯氮平(3mg/kg)，氯氮平(10mg/kg)的高剂量展现显著更高血糖值。此结果表明口服给药氯氮平：烟酸(1：1)盐能够显著缓解小鼠经氯氮平诱导的高血糖症。
腹腔内葡萄糖耐受试验：
将小鼠随机地分成以下五组以进行急性测试。
第1组：载体对照组
第2组：NA(3.77mg/kg)
第3组：Clz(10mg/kg)
第4组：Clz(10mg/kg)+NA(3.77mg/kg)
第5组：Clz：NA(1：1)盐(13.77mg/kg)
第1组-第5组每只小鼠分别口服施用35％ PEG400的ddH2O溶液、烟酸(剂量3.77mg/kg)、氯氮平(剂量10mg/kg)、氯氮平(剂量10mg/kg)与烟酸(3.77mg/kg)混合物以及氯氮平：烟酸(1：1)盐(剂量：13.77mg/kg)。
在重复剂量研究中使用两个分群的小鼠。在分群1中，将小鼠随机地分成以下三组。
第1组：载体对照组
第2组：Clz(10mg/kg)
第3组：Clz：NA(1：1)盐(13.77mg/kg)
第1组至第3组的每只小鼠每日一次分别接受口服施用载体(35％ PEG400的ddH2O溶液)、氯氮平(剂量10mg/kg)以及氯氮平：烟酸(1：1)盐(剂量13.77mg/kg)，持续19日。对第2组及第3组小鼠施用的氯氮平的量相同。
在分群2，将小鼠随机分成以下三组。
第1组：载体对照组
第2组：Clz(3mg/kg)
第3组：Clz：NA 1：1盐(4.13mg/kg)
第1组至第3组的每只小鼠每日一次分别接受口服施用载体(35％ PEG400的ddH2O溶液)、氯氮平(剂量3mg/kg)以及氯氮平：烟酸(1：1)盐(剂量4.13mg/kg)，持续36日。对第2组及第3组小鼠施用的氯氮平的量相同。
为评估葡萄糖耐受性，分别使小鼠在第18日(分群1)及第35日(分群2)进行空腹过夜，并测定其对于腹腔注射(i.p.)施用葡萄糖(2g/kg)后的血糖反应。.施用药物60分钟之后，从尾部静脉采集全血以评估血糖值。进行葡萄糖测量之后，随即通过接受腹腔内挑战注射2g/kg的葡萄糖对所有的小鼠进行葡萄糖耐受试验，且分别在第0、30、60及120分钟时进行血糖值测量。第78图绘示本研究的实验设计。
第79图绘示烟酸(NA)、氯氮平(Clz)及氯氮平：烟酸(1：1)盐(Clz：NA1：1盐)在单一口服施用剂量之后，对于小鼠血糖代谢的影响。当相较于载体对照组，以烟酸处理的葡萄糖代谢概况没有变化。至于以氯氮平及氯氮平-烟酸混合物处理的小鼠血糖值，在IGTT(Impaired Glucose-Tolerance Test)研究期间的几乎所有时间点都显著地高于载体对照组，而氯氮平：烟酸(1：1)盐仅在第60分钟展现高血糖值，而在葡萄糖挑战后120分钟便回到正常的血糖值。此结果表明氯氮平：烟酸(1：1)盐在葡萄糖挑战之后具有可恢复葡萄糖水平至正常范围的能力。
第80图显示以口服施用载体、氯氮平(Clz、10mg/kg)以及氯氮平：烟酸(1：1)盐(13.77mg/kg)19日小鼠的血糖值变化。结果显示，在葡萄糖挑战之后60及120分钟，氯氮平(10mg/kg)组小鼠的血糖值显著地高于载体对照组及氯氮平：烟酸(1：1)盐(13.77mg/kg)组。接受氯氮平：烟酸(1：1)盐(13.77mg/kg)的小鼠具有与载体对照组相似的葡萄糖代谢概况，其表示小鼠保有在葡萄糖挑战后恢复葡萄糖值至正常范围的能力。
分群2也可看到相似的结果(第81图)。氯氮平(3mg/kg)组的血糖值显著地高于载体对照组以及氯氮平：烟酸(1：1)盐(4.13mg/kg)组。葡萄糖挑战120分钟之后，氯氮平：烟酸(1：1)盐(4.13mg/kg)的组展现与载体对照组相似的葡萄糖值，这表示小鼠保有在葡萄糖挑战之后将葡萄糖值恢复至正常范围的能力。
服药后空腹血清胰岛素值及稳态模型评定-胰岛素抗性(Homeostatic ModelAssessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)分析：
将小鼠随机地分成以下三组。
第1组：载体对照组
第2组：Clz(10mg/kg)
第3组：Clz：NA(1：1)盐(13.77mg/kg)
第1组至第3组的每只小鼠每日一次分别接受口服施用载体(35％ PEG400的ddH2O溶液)、氯氮平(剂量10mg/kg)或是氯氮平：烟酸(1：1)盐(剂量13.77mg/kg)，持续8日。对第2组及第3组施用的氯氮平的量相同。
在进行血清胰岛素值及HOMA-IR测定分析的前一日，使小鼠空腹过夜。通过一可携式血糖仪(
Figure BDA0004029073350000491
Plus，Bayer AG、Leverkusen、Germany)来测量血糖值。施用药物90分钟后，从小鼠面部静脉采集大约100μl的血液样本。全血样本可置于室温30分钟，接着以3500rpm于4℃下离心15中以获得血清。可使用市售免疫测定试剂盒测定血清胰岛素值(小鼠胰岛素Eliza试剂盒，ALPCO、NH、USA)。稳态模型评定-胰岛素抗性(HOMA-IR)的指数也用于评估胰岛素-葡萄糖调控系统的功能，其可基于以下公式来计算：[空腹葡萄糖(mmole/L)×空腹胰岛素(mIU/L)]/22.5。
第82图小图(A)显示空腹胰岛素值在载体、氯氮平(Clz)及其烟酸盐(Clz：NA 1：1盐)组的变化。在重复治疗8日之后，相较于载体和氯氮平：烟酸(1：1)盐组，氯氮平组的空腹胰岛素值升高。氯氮平组的平均胰岛素值是10.52±3.56，其分别是载体对照组及氯氮平：烟酸(1：1)盐组的1.57倍与1.96倍。在HOMA-IR指数也可看到一致的结果(第82图小图(B))。在三个组中，氯氮平治疗组展现最高的HOMA-IR指数(2.97±0.62)，而氯氮平：烟酸(1：1)盐呈现的HOMA-IR指数与载体对照组的相似(1.61±0.54v.s.1.93±0.29)。此结果显示经氯氮平处理8日之后，胰岛素敏感性的降低，然而氯氮平：烟酸(1：1)盐则可以恢复这种作用。
实施例6：氯氮平：烟酸(1：1)盐的表征
氯氮平：烟酸(1：1)盐于25℃的水溶解度是测定为1639.68毫克/毫升，然而在相同温度下非盐形式的氯氮平水溶解度是测定为0.18毫克/毫升。
使用USP 1174来测定1：1盐及氯氮平的Carr指数。所述1：1盐的Carr指数为18％，而氯氮平的则是25％。如此，该1：1盐有更好的流动性。
所述盐的药代动力学(PK)大于氯氮平的，所述AUC是1.6：1。
建立MK801模型来测试所述盐及氯氮平，结果呈现所述盐相较于氯氮平有更高的恢复率。
表9：氯氮平以及氯氮平的NA盐的恢复率
Figure BDA0004029073350000501
(a)空腹葡萄糖测定
通过急性腹腔注射氯氮平或注射氯氮平NA盐(以10mg/kg氯氮平)或是通过3日口服给药，评估氯氮平及氯氮平NA盐对于高血糖症的效果。结果显示氯氮平诱导高血糖症，且氯氮平的NA盐(急性i.p.注射)降低氯氮平-引起的高血糖症46.8％。3日口服给药及急性口服给药也可以观察到相似的结果。见以下表10及表11。
表10：以3日口服给药降低高血糖症
Figure BDA0004029073350000502
Figure BDA0004029073350000511
表11：以急性口服给药降低高血糖症
Figure BDA0004029073350000512
当相比于以1：1的氯氮平及烟酸的物理混合物，该1：1盐降低氯氮平诱导的高血糖症。
(b)葡萄糖耐受试验(Glucose Tolerance Test，GTT)
相较于载体对照组，在1：1盐及氯氮平重复剂量之后120分钟，葡萄糖耐受试验呈现该盐得到较低的血糖值。表12列出结果。
表12：GTT测试：葡萄糖代谢(重复药物剂量之后的试验)
Figure BDA0004029073350000513
在分别急性口服1：1盐、氯氮平非盐形式以及氯氮平与烟酸的1：1物理混合物之后，葡萄糖耐受试验的结果显示盐造成最低的血糖值。见表13。
表13：GTT测试：(急性口服氯氮平：10mg/kg)
Figure BDA0004029073350000514
相较于载体对照组，对空腹大鼠施用1：1盐及氯氮平，结果发现盐比起氯氮平提供更低的血清胰岛素水平(相比于载体)。大鼠的胰岛素抗性测试的稳态模型评定的结果也呈现相较于载体，盐比起氯氮平提供更低的胰岛素抗性。见表14。
表14：空腹血清胰岛素(氯氮平：10mg/kg)
Figure BDA0004029073350000515
实施例7：氯氮平：富集鞣酸2：1盐及4：1盐的表征
测定所述2：1盐、4：1盐和氯氮平的Carr指数且结果列于表15。
表15：Carr指数
Figure BDA0004029073350000516
Figure BDA0004029073350000521
此数据显示所述4：1盐比氯氮平有较佳的流动性，而氯氮平的流动性又比2：1盐为佳。
相较于载体，经急性口服施用氯氮平：富集鞣酸盐、氯氮平以及氯氮平与富集鞣酸的物理混合物的大鼠，经120分钟之后，盐展现出降低葡萄糖AUC的能力。如表16所示，施用富集鞣酸及氯氮平的物理混合物导致在120分钟之后其AUC高于施用载体的AUC。
表16：GTT测试：(急性口服氯氮平：10mg/kg)
Figure BDA0004029073350000522
在急性1mg/kg剂量后，在旷场试验中测试所述盐、氯氮平以及氯氮平与富集鞣酸的物理混合物对小鼠的的治疗效果(抗过动)。表17的数据显示该盐相比于氯氮平及物理混合物具有优异的效果。
表17：旷场试验(急性口服氯氮平：1mg/kg)
Figure BDA0004029073350000523
实施例8：氯氮平：富集鞣酸(Enriched Tannic Acid)盐对代谢异常的保护效应
本实验的目的在于评估氯氮平(Clz)以及氯氮平:富集鞣酸(TA)盐(2：1及4：1)对诱导的代谢症状，诸如高血糖症及葡萄糖耐受不良的效果。分析血糖值之前可通过口服胃管灌食对小鼠施用待测化合物。在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。
本研究用的小鼠随机地被分成以下六组：
第1组：载体对照组
第2组：Clz(10mg/kg)
第3组：Clz(10mg/kg)+富集TA(22.5mg/kg)
第4组：Clz(10mg/kg)+富集TA(11.3mg/kg)
第5组：Clz：富集TA的2：1盐(32.5mg/kg)
第6组：Clz：富集TA的4：1盐(21.3mg/kg)
在进行血糖测试前60分钟，对第1组至第6组的小鼠分别口服施用单一剂量的35％PEG400的ddH2O溶液、氯氮平(剂量10mg/kg)、氯氮平(10mg/kg)与富集鞣酸(22.5mg/kg)的混合物、氯氮平(10mg/kg)与富集鞣酸(11.3mg/kg)的混合物、氯氮平：富集鞣酸2：1盐(剂量32.5mg/kg)或氯氮平：富集鞣酸4：1盐(剂量13.94mg/kg)。对第2、3、4、5及6组小鼠施用相同的氯氮平量，且对第3及4组小鼠施用的富集鞣酸的量等同于对第组及第5及6组施用的量。
进行葡萄糖耐受试验的前一天，让小鼠空腹过夜，并从尾部静脉采集全血以评估血糖值。经急性施用前述处理后60分钟，通过一可携式血糖仪(
Figure BDA0004029073350000531
Plus，Bayer AG、Leverkusen、Germany)来测量血糖值。进行葡萄糖测量之后，随即通过接受腹腔内挑战注射2g/kg的葡萄糖使所有的小鼠进行葡萄糖耐受试验。在第30、60及120分钟测量血糖值。
第83图显示在施用载体、氯氮平、氯氮平与富集鞣酸的混合物以及氯氮平：富集鞣酸盐的血糖值。与载体对照组相比，氯氮平组的血糖值在葡萄糖挑战后30、60及120分钟后显著更高。相比于氯氮平组(第2组)，氯氮平与富集鞣酸的混合物(第3及4组)适度地减低血糖值，然而氯氮平：富集鞣酸盐(2：1及4：1)显著地逆转氯氮平诱导的葡萄糖代谢损害。
实施例9：氯氮平：苯甲酸(1：1)盐的稳定性及溶解度
将氯氮平：苯甲酸(1：1)盐及氯氮平与苯甲酸1：1的物理混合物(混合相同摩尔数的固体氯氮平及固体苯甲酸形成)放置于40℃及相对湿度75％30日以进行加速稳定性测试。盐很稳定(无出现杂质*)，然而物理混合物有2％的杂质。因此，盐比物理混合物更为稳定。
前述盐于25℃的水溶解度是测定为1.58毫克/毫升，然而在相同温度下的氯氮平的水溶解度是测定为0.18毫克/毫升。此结果显示本发明1：1盐比起非盐形式的氯氮平要更具有可溶性。
实施例10：氯氮平以及氯氮平：苯甲酸(1：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较氯氮平以及氯氮平：苯甲酸(1：1)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少8周大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列的四个组：
第1组：载体对照组，n＝7
第2组：MK-801，n＝7
第3组：氯氮平(1mg/kg)+MK-801，n＝8
第4组：Clz：BA盐(1.37mg/kg)+MK-801，n＝8
*Clz指氯氮平且Clz：BA指称氯氮平：苯甲酸(1：1)盐。
第2至4组的小鼠通过腹腔注射i.p.接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3及4组的每只小鼠口服施用急性剂量的氯氮平或氯氮平：苯甲酸(1：1)盐(溶于具有35％ PEG400的ddH2O)。施用第3组及第4组的氯氮平的量是相同的。在旷场试验测试类精神分裂症行为，即MK801诱导的过动。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较氯氮平及其苯甲酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(San Diego Instruments、San Diego、CA、USA)测试小鼠的自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束(beam break)的次数作为运动活动力的指标。
第84图呈现氯氮平以及氯氮平：苯甲酸(1：1)盐对于经MK-801处理小鼠运动活动力的影响效果。在旷场试验中，MK801损伤(0.2mg/kg)会诱导过动运动。氯氮平及氯氮平：苯甲酸(1：1)盐(第3组及第4组)可缓和MK-801诱导的过动。然而，氯氮平：苯甲酸(1：1)盐则对MK-801诱导的过动呈现较高的效力，其中相较于氯氮平组，经氯氮平：苯甲酸(1：1)盐处理的小鼠(第3组)展现降低的运动活动力。此结果表明氯氮平：苯甲酸(1：1)盐比起氯氮平更有效果，具有作为新颖抗精神病药的巨大潜力。
表18：氯氮平：苯甲酸盐对MK801处理小鼠的恢复率
Figure BDA0004029073350000551
实施例11：奥氮平以及奥氮平：烟酸(1：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较奥氮平(Olz)以及奥氮平：烟酸(Olz：NA)(1：1)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。
在旷场试验之前，以口服胃管灌食对小鼠施用测试化合物，而以腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用MK-801。
在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。将小鼠随机地分成下列四个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Olz(0.1mg/kg)+MK-801
第4组：Olz：NA 1：1盐(0.14mg/kg)+MK-801
在开始进行旷场试验之前30分钟，通过腹腔i.p.注射对第2至4组的小鼠急性施用剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3及4组的每只小鼠口服急性施用奥氮平0.1mg/kg(第3组)或奥氮平：烟酸(1：1)盐(剂量0.14mg/kg)(溶于含有65％ PEG400的ddH2O)(第4组)。施用第3组及第4组的奥氮平的量是相同的。所有小鼠进行旷场试验。
旷场试验是用来比较奥氮平及其烟酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。旷场试验的装置及记录方法已于实施例3描述。
第85图为呈现奥氮平(Olz)以及奥氮平：烟酸1：1盐(Olz：NA 1：1盐)对于经MK-801处理小鼠运动活动力的影响效果。相较于载体对照组，经MK-801处理的组在旷场试验中展现过动症状。与MK-801组相比奥氮平给药组(第3组)表现出减弱的过度运动，而奥氮平：烟酸(1：1)盐给药组(第4组)显示MK-801-诱导的过度运动的显著下降。此结果指明奥氮平：烟酸(1：1)盐相较于奥氮平更有效可逆转MK-801诱导的过度运动。
实施例12：奥氮平：烟酸(1：1)盐对于代谢异常的保护效果
本实验的目的在于比较奥氮平以及奥氮平：烟酸(1：1)盐对于诱导的代谢症状诸如高血糖症及葡萄糖耐受不良的影响效果。在分析血糖值之前，以腹腔(i.p.)注射对小鼠施用待测化合物。在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。
腹腔内葡萄糖耐受试验：
本实验使用两个分群的小鼠。在分群1，小鼠随机地分成下列五组：
第1组：载体对照组
第2组：NA(3.94mg/kg)
第3组：Olz(10mg/kg)
第4组：Olz(10mg/kg)+NA(3.94mg/kg)
第5组：Olz：NA 1：1盐(13.94mg/kg)
对第1组至第5组的每只小鼠分别口服施用单一剂量的35％ PEG400的ddH2O溶液、烟酸(剂量3.94mg/kg)、奥氮平(剂量10mg/kg)、奥氮平(10mg/kg)与烟酸(3.94mg/kg)混合物以及奥氮平：烟酸1：1盐(剂量13.94mg/kg)。施用之后60分钟，测量血糖值。
在分群2，将小鼠随机地分成下列五组：
第1组：载体对照组
第2组：Olz(5mg/kg)
第3组：Olz：NA(1：1)盐(6.97mg/kg)
第4组：Olz(10mg/kg)
第5组：Olz：NA 1：1盐(13.94mg/kg)
测量血糖前60分钟，对第2组至第5组的每只小鼠通过腹腔注射施用单一剂量的奥氮平或奥氮平：烟酸(1：1)盐(溶于含有35％ PEG400的ddH2O)。第3组及第5组的奥氮平的量分别与第2组及第4组是相同的。
要进行葡萄糖耐受试验的前一天晚上，让小鼠空腹。从小鼠尾部静脉采集全血以测量血糖值。经前述处理对小鼠给药后60分钟，利用一可携式血糖仪(
Figure BDA0004029073350000561
Plus，Bayer AG、Leverkusen、Germany)来测量血糖值。进行葡萄糖测量之后，随即对所有的小鼠通过接受腹腔内挑战注射1g/kg的葡萄糖以进行葡萄糖耐受试验，且分别在第0、30、60及120分钟时进行血糖值测量。
第86图小图(A)显示在急性i.p.注射之后，奥氮平(Olz)及其烟酸盐(Olz：NA 1：1盐)对空腹血糖值的影响。相较于载体对照组，奥氮平组(第2及4组)均显著地提高空腹血糖值；然而，施用奥氮平：烟酸(1：1)盐(第3组及第5组)则表现出与载体对照组相当的血糖值。以口服施用不同处理也可以观察到相似的结果，如第85图小图(B)绘示。相较于载体对照组，奥氮平以及奥氮平与烟酸混合物均显著地提高空腹血糖值，然而烟酸及奥氮平：烟酸(1：1)盐则对空腹血糖水平的升高没有展现出影响，或是仅有中度影响。这些结果显示奥氮平：烟酸(1：1)盐可通过腹腔注射或是口服递送来减轻小鼠中奥氮平诱导的高血糖症。
第87图显示当施用载体、奥氮平(Olz、5mg/kg)以及奥氮平：烟酸(1：1)盐(Olz：NA1：1盐、6.97mg/kg)的血糖值变化。结果显示，在IGTT研究期间的几乎所有时间点，奥氮平(5mg/kg)组的血糖值都显著地高于载体对照组。相反地，葡萄糖挑战120分钟之后，奥氮平：烟酸1：1盐(6.97mg/kg)组相较于载体对照组显著地提高血糖值。如第88图显示，当施用高剂量的奥氮平(10mg/kg)以及奥氮平：烟酸(1：1)盐(13.94mg/kg)时，也有相似的结果。当相较于载体对照组，葡萄糖挑战之后60分钟及120分钟，奥氮平(10毫克/kg)诱导显著较高的血糖值。葡萄糖挑战120分钟之后，奥氮平：烟酸(1：1)盐(13.94毫克/kg)组比起载体对照组有显著更高的血糖值，且在整个IGTT研究期间的所有时间点都保持低于奥氮平(10mg/kg)组。此结果指明奥氮平：烟酸(1：1)盐在葡萄糖挑战之后保持可使小鼠葡萄糖水平降低至正常范围的能力。
第89图呈现口服给药之后，烟酸(NA)、奥氮平(Olz)以及奥氮平：烟酸(1：1)盐(Olz：NA 1：1盐)在小鼠血糖代谢的效果。载体对照组及烟酸组血糖代谢程度几乎相同。在IGTT研究期间的几乎所有时间点，经奥氮平处理以及经奥氮平-烟酸混合物处理的小鼠，其血糖值明显高于载体对照组。与此相比，奥氮平：烟酸(1：1)盐组仅在葡萄糖挑战60分钟之后呈现较高的血糖值，但是在葡萄糖挑战120分钟之后就回复到正常的血糖值。此结果指明奥氮平：烟酸(1：1)盐在葡萄糖挑战之后具有可使葡萄糖水平恢复正常范围的能力。
实施例13：奥氮平：烟酸(1：1)盐的表征
奥氮平：烟酸(1：1)盐于25℃的水溶解度测定为2.3毫克/毫升，而在相同温度下非盐形式的奥氮平水溶解度是小于0.033毫克/毫升。
建立MK801模型来测试所述盐及奥氮平，结果呈现所述盐比起单奥氮平具有更高的恢复率(如下表19所示)。
表19：奥氮平：烟酸盐对MK801处理小鼠的恢复率
Figure BDA0004029073350000581
在小鼠模型中观察到经急性、腹腔内施用的奥氮平诱导高血糖症。如表20所示，奥氮平的烟酸盐(1：1)降低被奥氮平诱导的高血糖症。
表20：空腹葡萄糖(急性i.p.)
奥氮平的剂量(mg/kg) 降低被奥氮平诱导的高血糖症的比率(％)
5 57.6
10 38.4
相较于给予奥氮平与烟酸1：1的物理混合物，急性、口服给予1：1的烟酸盐可以减低被奥氮平诱导的高血糖症。参考以下表21。
表21：空腹葡萄糖(急性口服)
Figure BDA0004029073350000582
急性口服施用该1：1盐、奥氮平以及奥氮平与烟酸(NA)1：1物理混合物之后120分钟的葡萄糖耐受测试显示，所述盐相较于载体呈现最低的血糖值。见以下表22。
表22。GTT测试：(急性口服奥氮平)
Figure BDA0004029073350000583
相较于载体，施用10mg/kg及5mg/kg的1：1盐及奥氮平后120分钟的葡萄糖耐受试验中，盐比起奥氮平呈现较低的血糖值。请见下表23。
表23：GTT测试：葡萄糖代谢
Figure BDA0004029073350000584
Figure BDA0004029073350000591
实施例14：奥氮平：富集鞣酸(2：1)盐的表征
在急性1mg/kg剂量后在一旷场试验中测试本发明盐、奥氮平以及奥氮平与富集鞣酸的物理混合物对小鼠的的治疗效果(抗过动)。表24的数据显示该盐相比于氯氮平和物理混合物具有优异的效果。
表24：旷场试验(急性口服奥氮平：0.5mg/kg)
Figure BDA0004029073350000592
实施例15：奥氮平：泛酸(5：1)盐表征
奥氮平：泛酸盐于25℃的水溶解度是测定为128毫克/毫升。奥氮平在相同温度下的水溶解度是小于(<)0.033毫克/毫升。
实施例16：奥氮平以及奥氮平：泛酸(Pantoic acid)(5：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较奥氮平以及奥氮平：泛酸(5：1)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少8周大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列的四个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Olz(0.5mg/kg)+MK-801
第4组：Olz：PA盐(0.547mg/kg)+MK-801
*Olz指奥氮平且Olz：PA是指奥氮平：泛酸(5：1)盐。
第2至6组的小鼠通过i.p.接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3及4组的每只小鼠口服施用急性剂量的奥氮平或奥氮平：泛酸(5：1)盐(溶于具有35％ PEG400的ddH2O)。施用第3组及第4组的奥氮平的量是相同的。在旷场试验测试类精神分裂症行为，即MK801诱导的过动。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较奥氮平及其泛酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(SanDiego Instruments、San Diego、、CA、、USA)测试小鼠的自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束(beam break)的次数作为运动活动力的指标。
第90图呈现奥氮平及奥氮平：泛酸(5：1)盐对于经MK-801处理的小鼠运动活动力的影响效果。在旷场试验中，MK801损伤(0.2mg/kg)会诱导过动运动。奥氮平及奥氮平：泛酸(5：1)盐(第3组及第4组)均可缓和MK-801诱导的过动。然而，奥氮平：泛酸(5：1)盐则对MK-801诱导的过动呈现较高的药效，其中相较于奥氮平组，经奥氮平：泛酸(5：1)盐处理的小鼠(第3组)展现降低运动活动力。此结果表明奥氮平：泛酸(5：1)盐比起奥氮平更有效果(见表25)，具有作为新颖抗精神病药的巨大潜力。
表25：旷场试验(急性口服奥氮平：0.5mg/kg)
Figure BDA0004029073350000601
实施例17：加巴喷丁：富集鞣酸盐在小鼠的镇痛效果
本实验目的在于评估加巴喷丁：富集鞣酸盐在小鼠中的镇痛效果。在冯-弗雷试验(痛觉的典型试验)之前通过口服胃管灌食对小鼠施用待测化合物。在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。
将用于本实验的小鼠随机地分成以下六组：
第1组：载体对照组
第2组：富集TA(200mg/kg)
第3组：GBP(20mg/kg)
第4组：GBP：富集TA(1：1)盐(192mg/kg)
第5组：GBP：富集TA(2：1)盐(106.02mg/kg)
第6组：GBP：富集TA(3：1)盐(77.34mg/kg)
对第1组至第6组的各小鼠分别口服施用单一剂量的65％ PEG400的ddH2O溶液、富集鞣酸(剂量200mg/kg)、加巴喷丁(剂量20mg/kg)、加巴喷丁：富集鞣酸(1：1)盐(剂量192ng/kg)、加巴喷丁：富集鞣酸(2：1)盐(剂量106.02mg/kg)以及加巴喷丁：富集鞣酸(3：1)盐(剂量77.34mg/kg)。施用第3组至第6组小鼠的加巴喷丁量是相同的。
在测试之前先让小鼠在金属丝网地板上透明丙烯酸酯盒子中习惯30分钟。分别在给予药物之前(基线)，以及给予药物之后15、30、60、120及180分钟，利用电子冯-弗雷装置(Bioseb-EVF4S)测量每只小鼠的缩足阈值(g)。
第91图显示富集鞣酸(TA)、加巴喷丁(GBP)、加巴喷丁：富集鞣酸(1：1)盐(GBP：TA1：1盐)、加巴喷丁：富集鞣酸2：1盐(GBP：TA 2：1盐)以及加巴喷丁：富集鞣酸3：1盐(GBP：TA3：1盐)对小鼠的止痛效果。在基线，不同组之间没有差异。结果比较后，则可见以下。相比于载体对照组，GBP：TA 1：1盐的组(第4组)的阈值在施用后第60和120分钟显著较高，而GBP：TA 2：1盐的组(第5组)则明显在施用后第30分钟的时候较高，以及GBP：TA 3：1盐的组(第6组)则是显著地在施用后第30、60及120分钟较高。剂量200mg/kg的富集鞣酸(第2组)以及剂量20mg/kg的加巴喷丁(第3组)则无论在哪一个测试时间点都与对照组没有差异。
第92图显示冯-弗雷疼痛阈值的曲线下面积(AUC)值。GBP：TA 1：1盐以及3：1盐的组对于镇痛效果的AUC值显著地高于载体对照组。单独使用富集鞣酸或加巴喷丁则有少许作用或没有作用。GBP：TA 1：1盐以及3：1盐的组的AUC值是加巴喷丁组的约两倍以及是富集鞣酸组的约3-至4-倍。这些结果显示使用GBP：TA(富集)盐具有协同作用结果。
实施例18：加巴喷丁：富集鞣酸(3：1)盐的表征
在小鼠模型中，所述盐的治疗效果(机械性镇痛作用)与加巴喷丁的非盐形式的效果进行比较。在120分钟之后，盐的疼痛阈值对时间AUC(pain threshold to time AUC)高于非盐的。见下表26。
表26：冯-弗雷试验(急性口服：20mg/kg)
Figure BDA0004029073350000621
上述实施例数据呈现使用本公开盐可获得非预期及出人意料的结果。
实施例19：喹硫平：烟酸(1：1)盐的表征
喹硫平：烟酸(1：1)盐于25℃的水溶解度测定为262毫克/毫升，而在相同温度下，市售喹硫平：富马酸(1：1)盐的水溶解度是0.62毫克/毫升。因此，烟酸盐比起市售富马酸盐明显更可溶。
喹硫平：烟酸(1：1)盐的Carr指数为20％，低于测试的市售喹硫平：富马酸(1：1)盐的值33％。
实施例20：喹硫平以及喹硫平：烟酸(1：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较喹硫平以及喹硫平：烟酸(1：1)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少8周大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列的四个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Que(10mg/kg)+MK-801
第4组：Que：NA盐(12.8mg/kg)+MK-801
*Que指喹硫平且Que：NA指喹硫平：烟酸(1：1)盐。
第2至4组的小鼠通过i.p.接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3至4组的每只小鼠施用急性剂量的喹硫平或喹硫平：烟酸(1：1)盐(溶于具有35％ PEG400的ddH2O)。施用第3组和第4组的喹硫平量均相同。通过旷场试验测试类精神分裂症行为，即NMDA-机能减退诱导的过动。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较喹硫平及其烟酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(SanDiego Instruments、San Diego、、CA、、USA)测试小鼠的自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束(beam break)的次数作为运动活动力的指标。
第93图呈现喹硫平以及喹硫平：烟酸(1：1)盐对于经MK-801处理的小鼠运动活动力的影响效果。在旷场试验中，MK801损伤(0.2mg/kg)会诱导过动运动。喹硫平及喹硫平：烟酸(1：1)盐(第3组及第4组)可缓和MK-801诱导的过动。然而，喹硫平：烟酸(1：1)盐则对MK-801诱导的过动呈现较高的效力，其中相较于喹硫平组，以喹硫平：烟酸(1：1)盐处理的小鼠(第3组)在运动活动力呈现显著降低。此结果表明喹硫平：烟酸(1：1)盐比起喹硫平更有效果，具有作为新颖抗精神病药的巨大潜力。
表27：旷场试验：(急性口服喹硫平：10mg/kg)
Figure BDA0004029073350000631
实施例21：喹硫平：烟酸(1：1)盐对于代谢异常的保护效果
本实验的目的在于评估喹硫平以及喹硫平：烟酸盐对于喹硫平诱导的代谢症状，包含高血糖症及葡萄糖耐受不良的效果。分析血糖值之前可通过口服胃管灌食对小鼠施用待测化合物。在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。
本实验用的小鼠随机地被分成以下三组：
第1组：载体对照组n＝6
第2组：喹硫平(20mg/kg)n＝3
第3组：喹硫平：烟酸(1：1)盐(25.64mg/kg)n＝3
第1组至第3组的每只小鼠分别接受口服单一剂量的对照载体(含有35％PEG的ddH2O)、喹硫平(剂量：20mg/kg)或喹硫平：烟酸(1：1)盐(剂量为25.64mg/kg)，30分钟之后进行葡萄糖耐受试验(GTT)。施用第2组和第3组的喹硫平量均相同。要进行葡萄糖耐受试验的前一天，让小鼠空腹过夜。从尾部静脉采集血液样本，并借由可携式血糖仪(
Figure BDA0004029073350000641
Plus，Bayer AG、Leverkusen、Germany)来测量受测小鼠的血糖值。所有待测化合物处理30分钟之后，所有小鼠通过腹腔内挑战注射接受2g/kg的葡萄糖来进行GTT测试。在第30、60及120分钟测量血糖值。GTT的血糖-时间曲线衍生的曲线下面积(AUC)用来比较喹硫平组以及喹硫平：烟酸(1：1)盐组之间的喹硫平诱导高血糖症。
第94图显示在施用载体、喹硫平以及喹硫平：烟酸(1：1)盐的情况下，在GTT测试期间血糖值的变化。在大多数测量的时间点，包含葡萄糖挑战后的30分钟、60分钟以及120分钟，相较于载体对照组以及喹硫平：烟酸(1：1)盐组，以喹硫平处理的小鼠的血糖值升高。喹硫平组的AUC明显高于喹硫平：烟酸(1：1)盐组以及载体组，此结果表明喹硫平处理的小鼠有明显的高血糖症，而这是在喹硫平：烟酸(1：1)盐组以及载体组中没有观察到的。这些结果暗示喹硫平：烟酸盐可以逆转喹硫平诱导的代谢作用，具有与载体对照组相似的血糖反应。总结上述，喹硫平：烟酸(1：1)盐显示对喹硫平诱导的高血糖症具有显著的保护效应，且有希望成为有着极低代谢副作用的新颖候选精神疾病药物。
表28：GTT测试：葡萄糖代谢
Figure BDA0004029073350000642
实施例22：利培酮：烟酸(1：1)盐的表征
所述盐于25℃的水溶解度测定为2170.77毫克/毫升，然而在相同温度下，非盐形式的利培酮的水溶解度是测定为小于(<)0.005毫克/毫升。
实施例23：利培酮以及利培酮：烟酸(1：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较利培酮以及利培酮：烟酸(1：1)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少8周大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列的四个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Ris(0.06mg/kg)+MK-801
第4组：Ris：NA盐(0.078mg/kg)+MK-801
*Ris表示利培酮且Ris：NA表示利培酮：烟酸(1：1)盐。
第2至6组的小鼠通过i.p.接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3至4组的每只小鼠施用急性剂量的利培酮或利培酮：烟酸(1：1)盐(溶于具有35％ PEG400的ddH2O)。施用第3组及第4组的利培酮量是相同的。在旷场试验测试类精神分裂症行为，即MK801诱导的过动。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较利培酮及其烟酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(SanDiego Instruments、San Diego、、CA、、USA)测试小鼠的自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束(beam break)的次数作为运动活动力的指标。
第95图呈现利培酮以及利培酮：烟酸(1：1)盐对于经MK-801处理的小鼠运动活动力的影响效果。在旷场试验中，MK801损伤(0.2mg/kg)会诱导过动运动。利培酮及利培酮：烟酸(1：1)盐(第3组以及第4组)均可缓解MK-801诱导的过动。然而，利培酮：烟酸(1：1)盐则对MK-801诱导的过动呈现较高的效力，其中相较于利培酮组，经利培酮：烟酸(1：1)盐处理的小鼠(第3组)展现降低运动活动力。此结果表明利培酮：烟酸(1：1)盐比起利培酮更有效果，并具有作为新颖抗精神病药的巨大潜力。
表29：旷场试验：(急性口服利培酮：10mg/kg)
Figure BDA0004029073350000661
实施例24：利培酮：烟酸(1：1)盐对于代谢异常的保护效果
本实验的目的在于评估利培酮以及利培酮：烟酸盐对于其诱导的代谢症状，包含高血糖症及葡萄糖耐受不良的效果。分析血糖值之前可通过口服胃管灌食对小鼠施用待测化合物。在与实施例4相同的条件下分组圈养C57BL/6J雄性小鼠。
本实验用的小鼠随机地被分成以下三组：
第1组：载体对照组n＝6
第2组：利培酮(12mg/kg)n＝7
第3组：利培酮：烟酸(1：1)盐(15.6mg/kg)n＝8
第1组至第3组的每只小鼠分别接受口服单一剂量的对照载体(含有35％PEG的ddH2O)、利培酮(剂量：12mg/kg)或利培酮：烟酸(1：1)盐(剂量为15.6mg/kg)，30分钟之后进行葡萄糖耐受试验(GTT)。施用第2组及第3组的利培酮量是相同的。要进行葡萄糖耐受试验的前一天，让小鼠空腹过夜。从尾部静脉采集血液样本，并借由一可携式血糖仪(
Figure BDA0004029073350000662
Plus，Bayer AG、Leverkusen、Germany)来测量受测小鼠的血糖值。所有待测化合物处理30分钟之后，所有小鼠通过腹腔内挑战注射接受2g/kg的葡萄糖来进行GTT测试。在第30、60及120分钟测量血糖值。GTT的血糖-时间曲线衍生的曲线下面积(AUC)用来比较利培酮组以及利培酮：烟酸(1：1)盐组之间的利培酮诱导高血糖症。
第96图显示在施用载体、利培酮以及利培酮：烟酸(1：1)盐的情况下，血糖值随时间的变化。经利培酮处理的小鼠的血糖值在葡萄糖挑战后120分钟显著地升高，不像载体对照组及利培酮：烟酸(1：1)盐的组都是低于200mg/dl。利培酮组的AUC明显高于利培酮：烟酸(1：1)盐组以及载体组，而且此结果表明利培酮处理的小鼠有明显的高血糖症，而这是在载体对照组及利培酮：烟酸(1：1)盐组中没有观察到的。此结果表明利培酮：烟酸盐可以逆转被利培酮所诱导的代谢作用，具有与载体对照组相似的血糖反应。总结上述，利培酮：烟酸(1：1)盐显示对利培酮诱导的高血糖症具有显著的保护效应，且有希望成为有着极低代谢副作用的新颖候选精神疾病药物。
表30：GTT测试：(急性口服利培酮)
Figure BDA0004029073350000671
实施例25：帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐的表征
所述盐于25℃的水溶解度测定为10.4毫克/毫升，然而在相同温度下，非盐形式的帕潘立酮的水溶解度测定是0.29毫克/毫升。因此，所述苯甲酸盐显著地比非盐形式更具可溶性。
所述1：1盐的Carr指数是13％，低于受测的非盐形式的值29％。
实施例26：帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少8周大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列的四个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Pal(0.06mg/kg)+MK-801
第4组：Pal：BA盐(0.076mg/kg)+MK-801
*Pal表示帕潘立酮，而Pal：BA是指帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐。
第2至4组的小鼠通过i.p.接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3及4组的每只小鼠口服施用急性剂量的帕潘立酮或帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐(溶于含有35％ PEG400的ddH2O中)。施用第3组及第4组的帕潘立酮的量是相同的。在旷场试验测试类精神分裂症行为，即MK801诱导的过动。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较帕潘立酮及其苯甲酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(San Diego Instruments、San Diego、、CA、、USA)测试小鼠的自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束(beam break)的次数作为运动活动力的指标。
第97图呈现帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐对于经MK-801处理小鼠运动活动力的影响效果。在旷场试验中，MK801损伤(0.2mg/kg)会诱导过动运动。帕潘立酮以及帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐(第3组及第4组)可缓和MK-801诱导的过动。然而，帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐则对MK-801诱导的过动呈现较高的效力，其中相较于帕潘立酮组，以帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐处理的小鼠(第3组)则呈现显著降低的运动活动力。此结果表明帕潘立酮：苯甲酸(1：1)盐比起帕潘立酮更有效果，具有作为新颖抗精神病药的巨大潜力。
表31：旷场试验：(急性口服帕潘立酮：0.06mg/kg)
Figure BDA0004029073350000681
Figure BDA0004029073350000691
实施例27：帕潘立酮：烟酸(1：2)盐的表征
所述盐于25℃的水溶解度测定为137.3毫克/毫升，然而在相同温度下，非盐形式的帕潘立酮的水溶解度测定是0.29毫克/毫升。因此，烟酸盐比起非盐形式显著更可溶。
所述盐的Carr指数是29％，与非盐形式的帕潘立酮相同。
实施例28：帕潘立酮以及帕潘立酮：烟酸(1：2)盐的治疗效果
此实验的目的在于利用具有精神分裂症的症状的小鼠模型(经MK-801诱导)来比较帕潘立酮以及帕潘立酮：烟酸(1：2)盐分别在缓和精神分裂症的精神病性症状的治疗效果。在行为测试(亦即，旷场试验)之前，分别以口服胃管灌食以及腹腔(i.p.)注射的方式对小鼠施用测试化合物及MK-801。
材料与方法
动物以及饲养条件：
将C57BL/6J雄性小鼠分群圈养(每笼3-5只小鼠)于动物房内由聚砜制成的通风鼠笼(购自Alternative Design、AR，美国)中，使其可任意采食食物与水。饲养环境维持在12/12小时的光/暗循环，且室内温度维持在22±2℃，而所有的行为实验均在暗循环期间进行。本实验使用的动物均为成鼠(至少8周大)。所有动物实验均在动物照顾及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下执行。
将小鼠随机地分成如下列的四个组：
第1组：载体对照组
第2组：MK-801
第3组：Pal(0.06mg/kg)+MK-801
第4组：Pal：NA盐(0.094mg/kg)+MK-801
*Pal表示帕潘立酮，而Pal：NA是指帕潘立酮：烟酸(1：2)盐。
第2至4组的小鼠通过i.p.接受急性剂量0.2mg/kg的MK-801(一种NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水，Sigma-Aldrich USA)。注射20分钟之后进行旷场试验。在施用MK-801之前15分钟，分别对第3及4组的每只小鼠口服施用急性剂量的帕潘立酮或帕潘立酮：烟酸(1：2)盐(溶于含有35％ PEG400的ddH2O中)。施用第3组及第4组的帕潘立酮的量是相同的。通过旷场试验测试类精神分裂症行为，即NMDA-机能减退诱导的过动。
旷场试验是用于检测小鼠及大鼠对于新奇诱导的探索行为与综合活动的常用试验方法。本实验的目的在于比较帕潘立酮及其烟酸盐在降低被MK-801诱导的过动运动力的效果。在本研究中，小鼠放置于Plexiglas笼(37.5厘米×21.5厘米×18厘米)内，并放置于光强度50-65勒克斯(lux)照明下。使用Photobeam Activity System-旷场(Open Field)(San Diego Instruments、San Diego、、CA、、USA)测试小鼠的自发运动活动力60分钟。测量每一只小鼠阻断光束(beam break)的次数作为运动活动力的指标。
第98图呈现帕潘立酮以及帕潘立酮：烟酸(1：2)盐对于经MK-801处理小鼠运动活动力的影响效果。在旷场试验中，MK801损伤(0.2mg/kg)会诱导过动运动。帕潘立酮以及帕潘立酮：烟酸(1：2)盐(第3组以及第4组)可缓和MK-801诱导的过动。然而，帕潘立酮：烟酸(1：2)盐则对MK-801诱导的过动呈现较高的效力，其中相较于帕潘立酮组，以帕潘立酮：烟酸(1：2)盐处理的小鼠(第3组)呈现显著降低的运动活动力。此结果表明帕潘立酮：烟酸(1：2)盐比起帕潘立酮更有效果，具有作为新颖抗精神病药的巨大潜力。
表32：旷场试验：(急性口服帕潘立酮：0.06mg/kg)
Figure BDA0004029073350000701
其他实方案
本说明书所揭示内容的所有特征可以以任何组合方式进行组合。本说明书揭示的每一个特征可以被出自于相同、等同或相似目的的可替换特征取代。因此，除非另有说明，本发明所公开的各个特征只是一系列等同或相似特征中的一个实例。
本领域技术人员可从以上叙述轻易地确定本公开的必要技术特征，在不偏离本发明精神和范围的基础上，可以对本公开做出各种改变以及使其适应多种用途和情况，因此，其他实施方式也包含于权利要求中。
均等范围
虽然本文已经描述和图标了若干发明实施方式，但是本领域技术人员可容易预想到用于执行本文所描述的功能及/或获得本文所描述的结果及/或一或多个优点的各种手段及/或结构，且且每一个这样的变化及/或修饰仍被视为在本公开描述的发明实施方式的范畴内。更普遍地情况是，本领域技术人员将容易理解本文描述的所有参数、尺寸、材料以及配置旨在示例性地说明，而实际的参数、尺寸、材料及/或配置将取决于发明教示中所使用的具体应用。本领域技术人员将会认识到或是能够仅使用例行常规的实验就可确定本公开描述的具体实施例的许多同等方案。因此，要理解的是，前述实施方式仅通过示例的方式呈现，并且在附录的权利要求及其同等方案的范围内，也可除了如具体描述和要求保护的外，以其他方式来实践本发明的实施方式。本公开的发明实施方式涉及本文所描述的每个独特特征、系统、制品、材料、试剂盒及/或方法。此外，如果这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒及/或方法不相互矛盾的话，任意两个或更多这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒及/或方法的组合都包括在本公开中的发明范畴内。
本公开界定及使用的所有定义应当被理解是优先于(control over)字典定义、通过引用并入本文的文件中的定义、及/或有定义的字词的普通涵义。
通过引用，将本文揭示的所有参考文献、专利案以及专利申请案中每个被引用的标的在此纳入本文，在某些情况下可以包含该文件的全文。
除非明显地相反，否则本文在说明书及权利要求中使用的不定冠词“一(“a”及“an”)”应当理解成意指“至少一”。
如本文在说明书中和权利要求中使用的词语“及/或(and/or)”应当理解成意指被连结的元件中的“任一个或两者均”，亦即，在一些情况下结合存在并且在其它情况下分开存在的元件。通过“及/或”列出的多个元件应当以相同方式来解读，亦即，被连结的元件中的“一个或多个”。除了通过“及/或”子句具体界定的组件之外，其它组件无论与具体界定的那些元件相关或无关，均可可选地存在。藉此，作为非限制性实施例，当与诸如“包含、包括(comprising)”的类的开放式语言结合使用时，对“A及/或B”的引用可以在一个实施方式中仅指A(可选地包含除了B的外的组件)；在另一实施方式中是仅指B(可选地包含除了A的外的元件)；在又一实施方式中是指A和B二者(可选地包括其它组件)等。
如本文在说明书中和权利要求中所使用的“或”应当理解成具有与以上“及/或”的定义相同的含义。举例来说，当在列表中罗列项目时，“或”或者“及/或”应当解释为包括性的，亦即，包括至少一个，但是也包括数个元件或组件列表中一个以上的，以及可选地，额外未列出的项目。除非有明显指示相反的词语，否则像是“......的仅一个“或”......的其中一个“、或在权利要求中使用时的“由......组成”，将是指包括数个组件或组件列表中的就那一个组件。一般而言，当前面有诸如“任一个(either)”、“之一(one of)”、“唯一(onlyone of)”、或“精确之一(exactly one of)”的类的排他性词语时，本文所使用的词语“或”应当仅被解释为指示排他性的可替换方案(亦即：“一个或另一个但非二者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由......构成”应当具有如其在专利法领域中使用的普通含义。
如本文在说明书中和权利要求中使用的，参考一个或多个组件的列表的词语“至少一”应当理解成意旨从组件列表中的任何一个或多个组件选择的至少一个组件、但是不一定包括在组件列表内具体列出的每一个元件中的至少一个，并且不排除元件列表中的组件之间的任何组合。该定义还允许可以可选地存在除了词语“至少一个”所指的组件列表内具体界定的组件的外的组件，无论该元件与具体界定的那些组件相关还是无关。因此，作为非限制性的实施例，A和B中的至少一(或等同A或B中的至少一”、或等同A及/或B中的至少一))在一个实施例中可以是指至少一个，可选地包括多于一个A，且没有B存在(并且可选地包括除了B外的组件)；在另一实施例中是指至少一个，可选地包括多于一个B，且没有A(并且可选地包括除了A外的组件)；在又一实施例中是指至少一个，可选地包括多于一个A，以及至少一个，可选地包括多于一个B(并且可选地包括其它组件)等。
应当理解的是，除非明显相反地指明，否则在包括多于一个步骤或动作的本公开的权利要求保护的任何方法中，方法的步骤或动作的次序不必限于以其叙述该方法的步骤或动作的顺序。

Claims (33)

1.一种神经药物及酸的盐，其中：
(a)该神经药物选自由取代的苯并二氮杂环庚三烯、取代的苯并硫氮杂环庚三烯、取代的吡啶并嘧啶以及取代的氨基-环己烷乙酸所组成的群组；以及
(b)该酸选自由苯甲酸、烟酸、泛酸以及鞣酸所组成的群组；
其中该盐中，该神经药物及该酸的摩尔比率从约6：1至约1：5。
2.如权利要求1所述的盐，其中该神经药物选自由氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮、鲁拉西酮以及加巴喷丁所组成的群组。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中于该盐中，该神经药物及该酸的摩尔比率为1：1。
4.如权利要求3所述的盐，其中(a)该酸为苯甲酸且该神经药物为氯氮平、帕潘立酮或鲁拉西酮；(b)该酸为烟酸且该神经药物为氯氮平、奥氮平、喹硫平或利培酮；或(c)该酸为鞣酸且该神经药物为加巴喷丁。
5.如权利要求4所述的盐，其中该盐选自由以下所组成的群组：
(a)氯氮平苯甲酸盐，且其中该盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.6、12.4、13.6、15.3、15.7、16.0、19.5、19.9、23.1、24.9、25.1及28.4度；
(b)氯氮平烟酸盐，且其中该氯氮平烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.7、8.2、10.9、12.6、13.8、16.0、17.9、18.2、18.8、19.5、21.9、22.2、22.4、23.3、24.1、25.2、31.2、31.5、35.0以及44.2度；
(c)奥氮平烟酸盐，且其中该奥氮平烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.9、8.1、9.6、13.7、15.8、16.4、17.2、17.9、19.3、24.3、29.4、33.1、34.6、39.4以及42.7度；
(d)喹硫平烟酸盐，且其中该喹硫平烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约6.2、9.2、10.3、11.4、12.4、12.9、16.2、16.5、17.0、17.2、17.3、17.5、19.4、19.9、21.1、21.3、22.1、27.1、32.9及35.6度；
(e)利培酮烟酸盐，且其中该利培酮烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约9.7、10.9、12.0、12.4、14.4、17.1、17.4、24.4、36.8、42.8和44.1度；以及
(f)帕潘立酮苯甲酸盐，且其中该帕潘立酮苯甲酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约6.8、9.0、10.9、11.4、11.8、16.6、18.3、18.6、20.8、22.2、22.8、27.5、29.0、30.3及32.3度。
6.如权利要求1至3任一项所述的盐，其中该盐中该神经药物与酸的摩尔比率为1：2。
7.如权利要求6所述的盐，其中：
(a)该酸为鞣酸且该神经药物为氯氮平或加巴喷丁，或
(b)该酸为烟酸且该神经药物为帕潘立酮。
8.如权利要求7所述的盐，其中该盐为帕潘立酮烟酸盐，且其中该帕潘立酮烟酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约6.7、8.9、11.0、11.2、11.7、16.1、16.4、17.6、18.4、22.8、27.2及29.9度。
9.如权利要求1至3任一项所述的盐，其中该盐中该神经药物与酸的摩尔比率为1：3。
10.如权利要求9所述的盐，其中该盐为加巴喷丁的鞣酸盐。
11.如权利要求1至3任一项所述的盐，其中该盐中该神经药物与酸的摩尔比率为2：1。
12.如权利要求11所述的盐，其中该酸为鞣酸，且该神经药物为氯氮平、奥氮平或加巴喷丁。
13.如权利要求1至3任一项所述的盐，其中该盐中该神经药物与酸的摩尔比率为3：1。
14.如权利要求13所述的盐，其中该盐为加巴喷丁鞣酸盐。
15.如权利要求1至3任一项所述的盐，其中该盐中该神经药物与酸的摩尔比率为4：1。
16.如权利要求15所述的盐，其中该盐为氯氮平鞣酸盐。
17.如权利要求1至3任一项所述的盐，其中该盐中该神经药物与酸的摩尔比率为5：1。
18.如权利要求17所述的盐，其中该盐为奥氮平泛酸盐，且其中该奥氮平泛酸盐包含具有粉末X射线衍射图的固体形式，该粉末X射线衍射图于以下反射角2θ处包含特征峰：约7.7、8.1、8.7、11.2、11.7、13.5、15.4、16.0、16.2、16.4、19.0、20.3、22.2、22.4、23.1、24.4、25.7、25.8、26.7、27.7、29.4、33.6、34.3、34.6以及37.7度。
19.如权利要求1至6、9至11及13至17任一项所述的盐，其中该鞣酸为鞣酸混合物，其中至少95％的鞣酸具有5-12个没食子酰基部分。
20.一种组合物，包含如权利要求1至19任一项所述的盐以及药学上可接受的载体。
21.如权利要求20所述的组合物，其中该组合物还包含与该盐的该神经药物不同的额外治疗剂。
22.如权利要求21所述的组合物，其中该额外治疗剂为抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、抗惊厥药或神经退化药物。
23.如权利要求21或22所述的组合物，其中该额外治疗剂选自由丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺部分激动剂、拉莫三嗪、美金刚、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、氯丙嗪、布南色林、溴哌利多、卡匹帕明、氯卡帕明、氯噻平、氰美马嗪、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、美哌隆、吗茚酮、莫沙帕明、奈莫必利、奥昔哌汀、五氟利多、吡嗪、哌氰嗪、哌罗匹隆、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙硫喷地、舍吲哚、螺环哌啶酮、舒托必利、泰必利、替米哌隆、佐替平、氟哌啶醇癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、注射用利培酮微球、醋奋乃静、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利鲁唑、利伐斯的明、他克林、安非他酮、锂、米氮平、去甲替林、舍曲林、三碘甲腺原氨酸、反苯环丙胺、文拉法辛、阿米替林、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、异烟肼、异丙烟肼、氟西汀、帕罗西汀、肌氨酸、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、velafaxine、米那普仑和度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、司来吉兰、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、地西泮、溴西泮、普拉西泮、氯氮卓、氯巴占、艾司唑仑、氟西泮、氯硝西泮、替马西泮、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、溴替唑仑、硝西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、劳拉西泮、替马西泮、三唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、毒扁豆碱、烟碱、石杉碱α、维生素c、维生素、类胡萝卜素、银杏、他汀类、安非他明、莫达非尼、右旋甲基苯丙胺、去氧麻黄碱、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯、右旋安非他明、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺(vyvanse)、混合盐安非他明、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐、槟榔碱、匹莫林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、利多卡因、奈福泮、奥芬那君、环苯扎林、东莨菪碱、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、他喷他多、曲马多、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、乙酰唑胺、双丙戊酸钠、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉科酰胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普加巴林、扑米酮、丙戊酸、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、氨己烯酸、唑尼沙胺、丁苯那嗪、四苯喹嗪、巴氯芬、安泰坦、力奥来素、kemstro、氘代丁苯那嗪、依达拉奉、乙酰基胆碱酯酶(AChE)抑制剂、左旋多巴、和单胺氧化酶-B抑制剂所组成的群组。
24.一种治疗中枢神经系统(CNS)疾病或与中枢神经系统疾病相关的代谢疾病的方法，该方法包括对需要的人受试者施用有效量的如权利要求1至19任一项所述的盐或如权利要求20至23任一项所述的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，还包括对该人受试者施用额外治疗剂，该额外治疗剂与该盐中的该神经药物不同。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中该盐为烟酸盐，且其中该盐的量足以减轻该人受试者的一种或多种代谢症状。
27.如权利要求24至26任一项所述的方法，其中该人受试者患有或疑似患有神经精神疾病。
28.如权利要求27所述的方法，其中该神经精神疾病选自由精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、重度抑郁症、快感缺乏、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性轻度和不可预测的压力、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希氏共济失调、妥瑞氏综合征、夜间遗尿症、非癫痫发作、眼睑痉挛、杜兴氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、糖尿病多发神经病变、癫痫发作和癫痫所组成的群组。
29.如权利要求24至28任一项所述的方法，其中以一日四次至每三个月一次的频率对该人受试者施用该盐或该组合物。
30.如权利要求24至29任一项所述的方法，其中该人受试者曾经经历或正在以一或多种额外治疗剂同时治疗该中枢神经系统疾病，且其中该一或多种额外治疗剂不同于该盐中的该神经药物。
31.如权利要求30所述的方法，其中该额外治疗剂为抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、抗惊厥药或神经退化药物。
32.如权利要求24或25所述的方法，其中该中枢神经系统疾病为神经退化性疾病，其选自由肌萎缩侧索硬化、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病及亨廷顿病所组成的群组。
33.如权利要求30至32任一项所述的方法，其中该额外治疗剂选自由丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、多巴胺部分激动剂、拉莫三嗪、美金刚、丁苯那嗪、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、氯丙嗪、布南色林、溴哌利多、卡匹帕明、氯卡帕明、氯噻平、氰美马嗪、氟司必林、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、美哌隆、吗茚酮、莫沙帕明、奈莫必利、奥昔哌汀、五氟利多、吡嗪、哌氰嗪、哌罗匹隆、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙硫喷地、舍吲哚、螺环哌啶酮、舒托必利、泰必利、替米哌隆、佐替平、氟哌啶醇癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、注射用利培酮微球、醋奋乃静、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利鲁唑、利伐斯的明、他克林、安非他酮、锂、米氮平、去甲替林、舍曲林、三碘甲腺原氨酸、反苯环丙胺、文拉法辛、阿米替林、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、异烟肼、异丙烟肼、氟西汀、帕罗西汀、肌氨酸、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、velafaxine、米那普仑和度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、司来吉兰、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、地西泮、溴西泮、普拉西泮、氯氮卓、氯巴占、艾司唑仑、氟西泮、氯硝西泮、替马西泮、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、溴替唑仑、硝西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、劳拉西泮、替马西泮、三唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、毒扁豆碱、烟碱、石杉碱α、维生素c、维生素、类胡萝卜素、银杏、他汀类、安非他明、莫达非尼、右旋甲基苯丙胺、去氧麻黄碱、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯、右旋安非他明、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺(vyvanse)、混合盐安非他明、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐、槟榔碱、匹莫林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、利多卡因、奈福泮、奥芬那君、环苯扎林、东莨菪碱、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、他喷他多、曲马多、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、乙酰唑胺、双丙戊酸钠、艾司利卡西平、乙琥胺、乙妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉科酰胺、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普加巴林、扑米酮、丙戊酸、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、氨己烯酸、唑尼沙胺、丁苯那嗪、四苯喹嗪、巴氯芬、安泰坦、力奥来素、kemstro、氘代丁苯那嗪、依达拉奉、乙酰基胆碱酯酶(AChE)抑制剂、左旋多巴、和单胺氧化酶-B抑制剂所组成的群组。
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