KR20150120580A

KR20150120580A - 시나핀 산 또는 이의 염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20150120580A
Application number: KR1020140046131A
Authority: KR
Inventors: 손세일; 박상욱; 전은미; 임종재; 전민지; 이홍우; 송세현
Original assignee: 대원제약주식회사
Priority date: 2014-04-17
Filing date: 2014-04-17
Publication date: 2015-10-28

Abstract

본 발명은 시나핀 산(Sinapic acid), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증, 비만 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

시나핀 산 또는 이의 염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SINAPIC ACID OR SALTS THEREOF FOR TREATMENT OR PREVENTION OF HYPERLIPIDEMIA}

본 발명은 시나핀 산(Sinapic acid), 시나핀 티오시아네이트(Sinapine thiocyanate), 이의 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 비만과 같은 대사성 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

고지혈증(Hyperlipidemia)은 혈액 속의 지질성분이 보통 이상으로 증가된 상태를 말한다. 혈청지질의 주요성분은 콜레스테롤, 중성지질, 인지질 및 유리지방산 등의 지용성물질로 구성되어 있으며, 이들 지질물질 중 어느 것이 주로 증가하는지에 따라 고콜레스테롤혈증(Hypercholesterinemia), 고중성지질혈증(Hypertriglyceridemia) 등으로 불리운다. 혈청 내 콜레스테롤 및 중성지질의 증가가 고지혈증의 가장 일반적인 원인으로 취급되고 있는데, 과다한 지방질의 축적은 혈액순환장애 및 미세순환부전을 일으키고, 이로 인하여 죽상동맥경화증, 허혈성 심질환, 뇌경색, 고혈압, 비만, 당뇨병 등을 초래할 수 있다(Schoen FJ et al. Robbins pathologic basis of disease, 5th ed., pp.473-484, 1994).

콜레스테롤은 주로 간에서 생성되며, 지단백(Lipoprotein)이라는 작고 둥근 입자형태로 혈액 중에 존재하게 되는데, 이러한 지단백이 콜레스테롤을 우리 몸 곳곳으로 운반하게 된다. 지단백에는 저밀도지단백(Low density lipoprotein, LDL)과 고밀도지단백(High density lipoprotein, HDL)이 있다. 고밀도지단백은 다른 조직에서 간으로 콜레스테롤을 운반하기 때문에 고밀도지단백이 많으면 혈관 등에서 콜레스테롤이 제거된다. 반면, 저밀도지단백은 간에서 주로 생성되어 인체의 다른 조직으로 콜레스테롤을 운반하므로 저밀도지단백이 많으면 혈관에 콜레스테롤이 많이 쌓여서 동맥경화가 촉진된다. 혈중 콜레스테롤의 약 70%는 나쁜 콜레스테롤인 저밀도지단백으로 존재한다.

실제적으로, 콜레스테롤은 인체의 기능을 정상적으로 유지시키는 데 필수적인 구성성분이며, 세포를 만드는데 꼭 필요한 영양소이고, 부신피질 호르몬, 남성 호르몬, 여성 호르몬 등 여러 가지 호르몬의 재료가 되는 성분이며, 담즙을 만드는 재료가 된다. 또한, 콜레스테롤은 생체막의 구성성분인 동시에 호르몬 합성의 출발물질로 쓰이는 등 인체에 반드시 필요한 영양소이다. 그러나 콜레스테롤 과다 섭취는 혈내에 콜레스테롤이 축적되어 심장계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아직까지는 저콜레스테롤 식이요법 외에는 예방할 수 있는 방법이 없다. 콜레스테롤 저하제 등의 약품을 복용하는 방법이 있으나, 콜레스테롤 합성효소의 작용억제에 따른 간기능장애와 같은 부작용을 유발하는 등의 이유로 인하여 사용이 극히 제한적이다.

고지혈증은 혈중 콜레스테롤이나 중성지방이 높은 상태로, 손등에 노란색 결절이 생기고 발목과 손목 주위에 결절이 발생한다. 그리고 눈꺼풀에 결절이 발생하며 홍채 주위에 하얀 고리가 생기는 증상이 나타난다. 80년대 이후 과식과 동물성 지방의 섭취, 운동부족, 흡연, 과음, 스트레스 등으로 인해 고지혈증 환자가 늘고 있다.

고지혈증 치료제는 지나친 혈중지방, 특히, 콜레스테롤과 중성지방의 수치를 낮추기 위해 사용된다. 지질대사에 사용되는 주요 약들은 스타틴, 담즙산 차단제, 피브르산 유도체 등이 있는데, 이 약들은 각각 다른 기전으로 작용한다. 고지혈증 치료제는 증가된 지단백의 종류에 따라서 이들 약제를 복합적으로 사용하기도 하며, 매일 경구로 장기간 복용하는 것이 필요하다. 이러한 약들은 콜레스테롤과 혈중농도를 효과적으로 떨어뜨리지만, 부작용을 가지고 있다는 단점이 있다. 스타틴의 경우, 구역, 두통, 복통, 설사, 변비, 근육에 염증 등을 유발할 수 있다. 담즙산 차단제는 비타민 A, D, K의 장흡수가 떨어질 수 있으므로, 이들 비타민의 보충이 필요하다. 그리고 피브리산 유도체는 신장질환, 간질환 또는 담낭질환에는 부적합한 약이다. 따라서, 이들 제제를 대신할 수 있을 정도로 부작용이 적으면서도 지질의 농도를 저하시킬 수 있는 의약품 및 천연물이 함유된 기능성 식품 등의 개발에 대한 요구가 커지고 있다(국승래외, 가정의학회지, 18(3), pp.317-327, 1997).

KR 10-0967813 KR 10-2012-0084504

국승래외, 가정의학회지, 18(3), pp.317-327, 1997 Schoen FJ et al. Robbins pathologic basis of disease, 5th ed., pp.473-484, 1994

본 발명의 목적은 고지혈증, 비만 등과 같은 대사성 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 보다 바람직하게는 본 발명의 목적은 혈중의 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 함량을 효과적으로 감소시키면서 종래의 약물과 같은 부작용이 없는 고지혈증, 비만 등과 같은 대사성 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시나핀 산(Sinapic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증, 비만과 같은 대사성 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

시나핀 산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 히드록시시나민 산(hydrogycinnamic acid) 계열의 물질로 십자화과 식물에 주로 분포한다. 십자화과 식물로는 배추, 무, 케일, 유체, 양배추, 브로컬리, 내복자(Raphanus sativus Linne) 등이 있다.

시나핀 산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 관련하여 이들의 항진균 효과는 알려져 있었지만 인간에 대한 의약 용도로는 전혀 사용된 바가 없다. 또한, 시나핀 산의 항염증 효과에 대해서는 보고된 바가 있으나 (KR 10-2012-0084504), 고지혈증 치료 효과에 대한 연구는 수행된 바 없다.

그러나 본 발명자들은 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물이 지질 저하 효과가 현저히 우수함을 발견하였으며, 고지혈증 유발 동물 모델에서 혈중 지질 농도를 낮추고 HMG Co-A 환원효소의 활성을 억제하는 것을 확인함으로써 시나핀 산, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물이 고지혈증, 비만과 같은 대사성 질환에 대해 현저히 우수한 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인하였다.

본 발명에 있어, 상기 시나핀 산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 천연물인 십자화과 식물에 주로 분포하는 바, 이들 식물로부터 추출 및 분리하여 사용할 수 있다. 상기 시나핀 산 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 십자화과 식물인 배추, 무, 케일, 유체, 양배추, 브로컬리, 내복자(Raphanus sativus Linne)로부터 추출할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 상기 시나핀 산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 내복자(Raphanus sativus Linne)로부터 추출하여 사용할 수 있다.

또는, 상기 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 시중에 판매되는 것을 구입하여 사용하거나 또는 합성하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어, 칼슘염, 칼륨염, 나트륨염 및 마그네슘염 등의 무기이온염, 염산염, 질산염, 인산염, 브롬산염, 요오드산염, 과염소산염, 질산염, 및 황산염 등의 무기산염, 아세테이트, 트리플루오로아세트테이트, 시트레이트, 말레인산염, 숙신네이트, 옥살산염, 벤조네이트, 타르타르산염, 푸마르산, 만데르산염, 프로피오네이트, 락테이트, 글리콜산염, 글루콘산염, 갈락투론산염, 글루탐산염, 글루타르산염, 글루쿠론산염, 아스파르트산,염 아스코르브산염, 카본산염, 바닐릭산염, 하이드로 아이오딕산염, 만델산염, 뮤크산염, 파모산염, 판토텐산염, 숙신산염, 티오시아네이트 등의 유기산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 캄포르설폰산염, 또는 나프탈렌설폰산염 등의 설폰산염, 글리신염, 아르기닌염, 라이신염 등의 아미노산염 및 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 암모늄염, 피리딘염, 피콜린염 등의 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시나핀 티오시아네이트일 수 있다.

상기 시나핀 산 및 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 시나핀 산 및 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염 1당량에 대하여 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 시나핀 산 및 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.

상기 시나핀 산 및 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매로 바람직한 것은 비휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.

본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 시나핀 티오시아네이트, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 비만과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

[화학식 2]

상기 시나핀 티오시아네이트, 또는 이의 수화물 또는 용매화물를 포함하는 약제학적 조성물은 혈중의 지질 농도를 낮추어 고지혈증 또는 비만과 같은 질환에 우수한 예방 및 치료 효과를 나타낸다. 또한, 상기 시나핀 티오시아네이트는 십자화과 배추속의 씨의 일 성분으로 포함되어 있어 장기간 식용으로 복용되어 왔으므로, 부작용 및 독성이 없어 장기간 안전하게 복용가능하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 전체 조성물에 대하여 약 0.1 내지 약 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 95중량%로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 추가적으로 동일 또는 다른 약리학적 활성을 가지는 추가 유효성분을 더 포함할 수 있다. 일 예로, 본 발명의 약제학적 조성물은 시나핀 산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 외에 고지혈증 또는 비만에 대해 치료 효과를 가지는 다른 약물을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 추가적으로 스타틴(statin), 에제티미브(ezetimibe), 니아신(niacine), 피브레이트(fibrate), 오메가-3(omega-3), 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 수화물 또는 용매화물 중에서 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등의 부형제 및 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이들의 함량은 특별히 한정되는 것을 아니며, 통상의 제형화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 상기 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 담체, 부형제 등을 첨가하여 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제(pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다.

본 발명은 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 고지혈증 또는 비만과 같은 대사성 질환의 예방 또는 개선을 위한 건강 기능 식품용 조성물을 제공한다.

본 발명의 상기 건강 기능 식품용 조성물에 있어, 상기 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시나핀 티오시아네이트 일 수 있다.

상기 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 혈중 지질의 농도를 현저하게 낮출 수 있기 때문에 고지혈증 또는 비만과 같은 대사성 질환의 예방 또는 개선 효과가 현저히 우수할 뿐만 아니라 부작용 및 독성이 없어 장기간 복용이 가능한 바, 식품용 조성물로 바람직하다. 특히, 시나핀 산 및 시나핀 티오시아네이트는 십자화과 배추속에 포함된 성분으로 음식으로까지 복용 가능한 바 부작용 및 독성이 없음이 명백하게 확인된다.

본 발명의 건강 기능 식품용 조성물은 각종 식품의 형태로 장기간에 걸쳐 섭취될 수 있으며, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등으로 섭취될 수 있고 환제, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 건강 기능 식품용 조성물은 상기 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 전체 조성물에 대하여 약 0.01 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10중량%로 포함할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100mL를 기준으로 0.1 내지 30g, 바람직하게는 0.2 내지 5g의 비율로 첨가될 수 있다.

본 발명은 시나핀 산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 대상체에 투여하여 고지혈증, 비만 등을 포함한 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명에 있어 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시나핀 티오시아네이트 일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 시나핀 산(Sinapic acid), 시나핀 티오시아네이트(Sinapine thiocyanate), 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함함으로써, 부작용 없이 혈중 지질 농도를 유의적으로 감소시켜 고지혈증, 비만 등의 대사성 질환의 예방, 개선 및 치료 효과를 나타낸다.

도 1은 시나핀 티오시아네이트(ST)의 고지혈증 동물 모델에서의 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 시나핀 산(SA)의 고지혈증 동물 모델에서의 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 시나핀 티오시아네이트(ST)와 시나핀 산(SA)의 HMG-CoA 환원효소 억제 효과를 나타낸 도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

시나핀 산(Sinapic acid)은 시그마 사(St. Louis, 미국) 제품을, 시나핀 티오시아네이트(Sinapine thiocyanate)는 하이팜메드캠 사(상하이, 중국) 제품을 구입하여 사용하였다. 또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 시그마 사(St. Louis, 미국)로부터 구입한 것이다.

실시예 1. 고콜레스테롤 식이 유도 고지혈증 동물 모델에서의 시나핀 산의 약효 확인

실험 동물은 SD랫트 7~8주령의 수컷을 사용하였다. 모델로는 고콜레스테롤 식이로 유도한 고지혈증 랫트 모델을 사용하여, 혈중 지질 농도의 변화를 측정하였다.

고지혈증 유발

실험 동물인 랫트를 정상군과 고지혈증 유발군으로 나누었다. 정상군은 D10001(AIN-76A, Research Diet, Inc.)을, 고지혈증 유발군은 D04082702(AIN-76A with 1% Cholesterol and 0.5% Cholic Acid, Research Diet, Inc.)를 급이기에 넣고 자유섭취를 하도록 하였다. 상기 섭식을 약 5주간 유지한 후, 5주 후에 혈청을 채취하고 혈청으로부터 총콜레스테롤 수치를 측정하여 고지혈증 유발군의 랫트 중에서 고지혈증이 유발된 동물(총콜레스테롤 수치가 240mg/dL 이상)만 실험에 사용하였다. 이 후, 고지혈증이 유발된 동물을 무작위법으로 4군으로 분류하였다.

약물 투여

고지혈증이 유발된 동물을 4군으로 분류한 후, 제1군 및 제2군에는 시나핀 산을 1 중량% 메틸셀룰로오즈 수용액에 용해시켜 각각 50mg/kg/day 및 100mg/kg/day로 투여하였고, 제3군에는 아토르바스타틴을 1 중량% 메틸셀룰로오즈 수용액에 용해시켜 10mg/kg/day로 투여하였으며, 제4군 및 정상군에는 1 중량% 메틸셀룰로오즈 수용액 10mL/kg을 투여하였다. 상기 각 물질은 경구투여용 존데를 장착한 주사관을 이용하여 동물 모델의 위 내에 직접 투여하였으며, 1일 1회로 28일간 투여하였다.

채혈 및 혈액생화학적 검사

고지혈증 유발군인 제1군 내지 제4군에 대하여 시나핀 산, 아토르바스타틴 및 1 중량% 메틸셀룰로오즈 수용액 10mL/kg을 투여하고, 투여기간 동안에는 주 1회 경정맥에서 채혈을 실시하였다. 투여기간 중 주 1회 채혈한 혈액을 clot activator가 들어있는 vacutainer tube에 주입하고, 15~20분간 상온에 방치하여 응고시킨 후, 10분간 원심분리하여 얻은 혈청으로 혈액생화학적 검사를 실시하여 총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤의 양을 측정하였다. 투여기간 종료 후 절식시키고, 다음날 부검시 채혈한 혈액도 위와 같은 방법으로 혈액생화학적 검사를 실시하여 총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤의 양을 측정하였다.

결과

체중, 사료 섭취량, 물 섭취량을 측정한 결과, 시나핀 산을 투여한 제1군 및 제2군, 아토르바스타틴 및 vehicle을 투여한 제3군, 제4군 및 정상군에서 차이를 보이지 않았으므로, 제1군 내지 제4군 및 정상군은 체중, 사료 섭취량, 물 섭취량은 약물 투여에 영향을 받지 않는 것으로 판단하였다.

혈액생화학적 검사의 총콜레스테롤 측정 결과, 정상군과 고지혈증 유발군에서 모든 측정일에 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되어 콜레스테롤 식이로 고지혈증이 유발되었다고 판단하였다(표 1).

한편, 제1군. 제2군 및 제3군에서는 투여기간이 증가하면서 총콜레스테롤의 수치가 감소하는 경향이 관찰되었고, 제1군 및 제2군은 시나핀 산 농도 의존적으로 총콜레스테롤량이 감소하는 경향이 관찰되었다(표 1 및 도 2).

LDL 콜레스테롤 측정 결과, 제1군 내지 제3군에서 투여기간이 증가하면서 LDL 콜레스테롤의 수치가 감소하는 경향이 관찰되었고, 제1군 및 제2군은 시나핀 산 농도 의존적으로 LDL 콜레스테롤의 수치가 감소하는 경향이 관찰되었다(표 2 및 도 2).

[표 1] 시나핀 산의 총콜레스테롤 수치(MEAN ± STDEV, mg/dL)

[표 2] 시나핀 산의 LDL-콜레스테롤 수치(MEAN ± STDEV, mg/dL)

실시예 2. 고콜레스테롤 식이 유도 고지혈증 동물 모델에서의 시나핀 티오시아네이트의 약효 확인

상기 시나핀 산 대신 시나핀 티오시아네이트를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정상군과 고지혈증 유발군(제1군 내지 제4군, 제1군: 시나핀 티오시아네이트 50mg/kg/day 투여, 제2군: 시나핀 티오시아네이트 100mg/kg/day 투여, 제3군: 아토르바스타틴 10mg/kg/day 투여, 제4군: 고지혈증 유발군에 1중량 % 메틸셀룰로오즈 수용액 10mL/kg만 투여)에 대해 동일하게 실험을 수행하여 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 양을 측정하였다.

결과

체중, 사료 섭취량, 물 섭취량을 측정한 결과, 시나핀 티오시아네이트를 투여한 제1군 및 제2군, 아토르바스타틴 및 vehicle을 각각 투여한 제3군, 제4군 및 정상군에서 차이를 보이지 않았으므로, 제1군 내지 제4군 및 정상군은 체중, 사료 섭취량, 물 섭취량은 약물 투여에 영향을 받지 않는 것으로 판단하였다.

혈액생화학적 검사의 총콜레스테롤 측정 결과, 정상군과 고지혈증 유발군에서 모든 측정일에 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되어 콜레스테롤 식이로 고지혈증이 유발되었다고 판단하였다(표 3).

한편, 제1군, 제2군 및 제3군에서는 투여기간이 증가하면서 총콜레스테롤의 수치가 감소하는 경향이 관찰되었고, 제1군 및 제2군은 시나핀 시나핀 티오시아네이트 농도 의존적으로 총콜레스테롤량이 감소하는 경향이 관찰되었다(표 3 및 도 1).

LDL 콜레스테롤 측정 결과, 제1군 내지 제3군에서 투여기간이 증가하면서 LDL 콜레스테롤의 수치가 감소하는 경향이 관찰되었고, 제1군 및 제2군은 시나핀 티오시아네이트의 농도 의존적으로 LDL 콜레스테롤의 수치가 감소하는 경향이 관찰되었다(표 4 및 도 1).

[표 3] 시나핀 티오시아네이트의 총콜레스테롤 수치(MEAN ± STDEV, mg/dL)

[표 4] 시나핀 티오시아네이트의 LDL-콜레스테롤 수치(MEAN ± STDEV, mg/dL)

실시예 3. HMG - CoA 환원효소 억제 효과

HMG-CoA 환원효소 억제 효과는 시그마사의 키트(HMG-CoA Reductase assay Kit, St. Louis, 미국)를 구입하여 제품 매뉴얼의 기재대로 HMG-CoA 환원효소 활성도를 측정 및 계산하였다. 시나핀 산과 시나핀 티오시아네이트를 각각 DMSO에 녹인 후, 농도별로 억제정도를 측정하여 그 결과를 표 5 및 6에 도시하였다. 상기 표 5 및 표 6에서는 약물의 농도가 0nM인 경우의 HMG-CoA 환원효소의 효소 활성에 대해 약물을 첨가한 경우의 HMG-CoA 환원효소의 효소 활성의 비율을 %로 표시하였다.

측정 결과, 시나핀 산은 농도의존적으로 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 것으로 확인되었다(표 5 및 도 3). 시나핀 티오시아네이트 또한 HMG-CoA 환원효소를 농도의존적으로 억제하는 것으로 확인되었다(표 6 및 도 3).

따라서, 이로부터 상기 실시예 1 과 실시예 2에서 혈중콜레스테롤 감소 효과는 HMG-CoA 환원효소 억제에 의한 것임을 확인할 수 있었다.

[표 5]

[표 6]

본 발명은 시나핀 산, 시나핀 티오시아네이트, 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 또는 비만의 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 혈중 지질의 농도를 효과적으로 감소시킬 뿐만 아니라 부작용이 없기 때문에 약제학적 조성물 뿐만 아니라 장기간 복용할 수 있는 건강 기능 식품으로서도 유용하다.

Claims

시나핀 산(Sinapic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시나핀 티오시아네이트(Sinapine tiocyanate)인 것인 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
시나핀 티오시아네이트, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제 1항 내지 3항에 있어서, 상기 시나핀 산, 시나핀 티오시아네이트 또는 시나핀 산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 내복자(Raphanus sativus Linne)로부터 추출된 것인 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.