WO2017101808A1 - 短效苯并二氮䓬衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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- WO2017101808A1 WO2017101808A1 PCT/CN2016/110075 CN2016110075W WO2017101808A1 WO 2017101808 A1 WO2017101808 A1 WO 2017101808A1 CN 2016110075 W CN2016110075 W CN 2016110075W WO 2017101808 A1 WO2017101808 A1 WO 2017101808A1
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to a benzodiazepine derivative as a short-acting anesthetic, a pharmaceutical composition comprising the same, a kit comprising the same, a preparation method thereof, an anesthesia method using the same, and use thereof in the preparation of an anesthetic.
- Benzodiazepines are benzodiazepines activators of the GABA A receptor (also known as gamma-aminobutyric acid type A receptor).
- the GABA A receptor is a gated receptor for chloride channels, which consist of two alpha and two beta subunits ( ⁇ 2 ⁇ 2). There is a GABA receptor on the ⁇ subunit. When GABA is combined with it, the chloride channel is open, causing chloride ions to flow in, which makes the nerve cells hyperpolarize and produce an inhibitory effect.
- the alpha subunit there is a benzodiazepine.
- ⁇ receptor when combined with benzodiazepine, can increase the frequency of chloride ion channel opening by promoting the binding of GABA to GABA A receptor (and It is not to extend the chloride ion channel opening time or increase the chloride ion flow, so that more chloride ions are inflow. This allows benzodiazepines to enhance GABA neurotransmission and synaptic inhibition, resulting in clinical anti-anxiety, sedative hypnosis, anticonvulsant, muscle relaxation and stability.
- Midazolam was introduced to the market as the first water-soluble benzodiazepine compound in the early 1980s and as an intravenous injection to provide sedative anesthesia for short-term surgery or intensive care units.
- midazolam produces active in vivo metabolites, which may require patients to recover from midazolam-induced sedation anesthesia for a longer period of time.
- the metabolism of midazolam is dependent on the liver enzyme cytochrome P4503A4, if the drug is administered to a patient with impaired liver function, a drug-drug interaction problem may occur.
- CNS central nervous system
- Intravenous administration in the following clinical treatment regimens: eg preoperative sedation, anxiolytic and amnesia during surgery; conscious sedation during short-term diagnosis, surgery or endoscopic procedures; before and/or at the same time as other anesthetics and analgesics are administered As a component for induction and maintenance of general anesthesia; ICU sedation and the like.
- the invention provides a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof
- ⁇ selected from hydrogen, d- 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 a heteroaryl group, the 6- mercapto group, a C 2 - 6 alkenyl group, a C 2 - 6 alkynyl group, a 3-10 membered cyclodecyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, and 5-
- the 14-membered heteroaryl is each optionally one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, nitro, fluorenyl, Alkoxy, R 8 S -, R 8 S(0)-, R 8 S(0) 2 -, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10
- R 3 is selected from hydrogen, halo, cyano, nitro, d- 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl, wherein said - 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl and C 2--6 alkynyl each optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, or 4) substituents independently selected from halogen substituent;
- K and J are each independently selected from the group consisting of ruthenium and CR4;
- At each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, carboxy, nitro, d- 6 alkyl with, d- 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein said ⁇ 6 fluorenyl, 6 decyloxy, C 2--6 alkenyl, C 2--6 alkynyl, alkyl with 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl group each optionally substituted with one or A plurality (for example, 1, 2, 3 or 4) are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 fluorenyl, R 6 R 7 N -, d- 6 methoxy
- R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered ring Mercapto, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl, 5-14 membered heteroaryl, R 8 C(0)-, R 8 S -, R 8 S(0)- and R 8 S (0) 2 -, wherein said ( ⁇ 6-yl burn, burn D- 6 alkoxy, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, alkyl with 3-10 membered cyclic, 3-10 membered heterocyclic ring a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, R 8 C(0)-, R 8 S -, R 8 S(0> and R 8 S(0) 2 - are each optionally One or more (eg, 1,
- each of R 7 is independently selected from the group consisting of hydrogen, 6 fluorenyl, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl;
- Each occurrence of R 8 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, R 7 N -, d- 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic ring a group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group;
- X and Y are each independently selected from -(R 9 R 1() )C -, and a single bond, a double bond or a hydrazone bond between X and Y;
- R 9 , R 1 () or both are absent, or each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, R 6 R 7 N -, cyano, carboxyl, nitro, d_ 6 oxime , d_ 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl a group, wherein the d 6 methoxy group, d 6 fluorenyl group, C 2 -6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, 3-10 membered ring fluorenyl group, 3-10 membered heterocyclic group, 6-14 member
- the aryl and 5-14 membered heteroaryl are each optionally selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen,
- n are each independently selected from 0, 1 and 2, and m + n ⁇ l;
- W is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkoxy D- embankment 6, 6 alkyl with D-, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl group, wherein said group D- embankment 6, 6
- the fluorenyl group, the C 2 - 6 alkenyl group and the C 2 - 6 alkynyl group are each optionally one or more (for example 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d 6 ⁇ Substituent substitution of a group of ⁇ 7 ⁇ -, d_ 6 methoxy, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl;
- hydrogen and hydrogen contained in the above group are independently selected from the group consisting of ruthenium, osmium and iridium.
- the invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the invention together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
- the invention provides a kit comprising a compound or pharmaceutical composition of the invention.
- the invention provides a process for the preparation of a compound of the invention, wherein
- IRR 5 , n, m, W are as defined above; and a single or double bond between X and Y;
- R R4, W are as hereinbefore defined; single or double bond between X and Y; m and ⁇ are each 1; and D_ 6 is alkyl with, the embankment 6-yl optionally substituted with one or more ( For example, 1, 2, 3 or 4) are independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, cyano, fluorenyl, R 6 R 7 N -, d 6 methoxy, 3-10 membered fluorenyl, Substituent substitution of a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group, preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group , hydroxymethyl, methoxymethyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminomethyl, hydrazine, hydrazine-di
- RR 5 and W are as defined above; between X and Y are single or double bonds; and m and n are each 1 .
- the invention provides an anesthesia method comprising administering an effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the invention.
- the invention provides a compound or pharmaceutical composition of the invention for use as an anesthetic.
- the invention provides the use of a compound or pharmaceutical composition of the invention in the manufacture of an anesthetic.
- the benzodiazepine compound of the present invention not only maintains high affinity and selectivity to the GABA A receptor, but also has structural modification of benzodiazepine and adjustment of carboxylate groups.
- the following advantages Achieving predictable rapid onset time for sedation anesthesia, short duration of action, and short recovery time, thereby reducing adverse cardiovascular and respiratory responses, and reducing side effects on the patient's nervous system, including lethargy, dizziness And other issues.
- alkyl is defined as a saturated aliphatic hydrocarbon group, and the saturated aliphatic hydrocarbon includes both straight and branched chains.
- the fluorenyl group has from 1 to 6, such as from 1 to 4 carbon atoms.
- d- 6 fluorenyl refers to a straight or branched fluorenyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ortho.
- alkenyl is defined as an unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, which may be a straight or branched chain containing from 2 to 10, for example from 2 to 6 carbon atoms.
- C 2 - 6 alkenyl refers to straight or branched alkenyl chain having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (ene Propyl), isopropenyl, 2-methyl Alkyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl, which is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
- alkynyl is defined as an unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond, which may be a straight or branched chain containing from 2 to 10, for example from 2 to 6 carbon atoms.
- C 2 - 6 alkynyl means a straight or branched alkynyl chain having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl Or 1-butynyl or 2-butynyl, which is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
- alkoxy refers to a straight-chain, branched or cyclic saturated monovalent hydrocarbon radical of the formula-0-alkyl, wherein the term “alkyl” is as defined above or as defined below "cycloalkyl", such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy , cyclobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy or n-hexyloxy, or isomers thereof.
- cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated, non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (eg, a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, or bicyclic, including spiro, fused or bridged systems (such as bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [ 3.2.1] octyl or bicyclo [5.2.0] decyl, decalinyl, etc.), which are optionally substituted by one or more (eg 1, 2, 3 or 4) substituents
- the cycloalkyl group has 3 to 15, for example 3 to 10 carbon atoms.
- 3-10 membered cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-containing 3 to 10 ring-forming carbon atoms.
- An aromatic monocyclic or polycyclic such as bicyclic;) hydrocarbon ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or bicyclo[1 ⁇ 1]pentyl;), which is optionally one or more One (for example one, two, three or four) substituents are substituted, for example methyl substituted cyclopropyl.
- the 3-10 membered heterocyclic group has 3 to 10 carbon atoms in the ring and one or more (for example, 1, 2, 3 or 4) of the above hetero atom-containing groups, for example, alkyl with ethylene is not limited to, aziridinyl, azetidinyl (azetidmyl), oxetanyl (0X etanyl), tetrahydrofuranyl, dioxole group (dioxolmyl), alkyl with pyrrole, Pyrrolidone, imidazolium, pyrazolyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or tri Trithianyl.
- alkyl with ethylene is not limited to, aziridinyl, azetidinyl (azetidmyl), oxetanyl (0X et
- aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group having a conjugated ⁇ -electron system.
- 6-14 membered aryl means an aromatic group containing from 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
- the aryl group is optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) suitable substituents.
- heteroaryl refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, In particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and it contains at least one hetero atom which may be the same or different (the hetero atom is, for example, oxygen, nitrogen or sulfur), and In each case it may be benzofused.
- the heteroaryl group is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thia A oxazolyl group, and the like, and a benzo derivative thereof; or a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazinyl group, or the like, and a benzo derivative thereof.
- halo or halogen group is defined to include? , Cl, Br or I.
- substituted means that one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) hydrogens on the designated atom are replaced by the selection of the indicated group, provided that the specified atom is not exceeded.
- the normal valence in the present case and the substitution form a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
- optionally substituted refers to being optionally substituted with a particular group, radical or moiety.
- the compounds of the invention may also comprise one or more isotopic (e.g., 1, 2, 3 or 4) substitutions.
- hydrogen or H may be any isotopic form of hydrogen, including 1 H, 2 H (D or ⁇ ) and 3 H (T or ⁇ );
- carbon or C may be any isotope of carbon Forms, including 12 C, 13 C, and 14 C ;
- oxygen or 0 can be any isotopic form of oxygen, including 16 0 and 18 0;
- stereoisomer denotes an isomer formed by at least one asymmetric center.
- compounds having one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) asymmetric centers which can give racemates, racemic mixtures, single enantiomers, Mixtures of diastereomers and individual diastereomers.
- Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans).
- the compounds of the invention may exist as mixtures (often referred to as tautomers) of two or more different forms in a rapidly balanced structure.
- Representative examples of tautomers include keto-enol tautomers, phenol-keto tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait.
- tautomer refers to structural isomers having different energies that are interchangeable by a low energy barrier.
- proton tautomers also known as proton transfer tautomers
- proton transfer tautomers include interconversion phenomena through proton transfer, such as keto-enol and imin-enamine isomerization.
- a specific example of a proton tautomer is an imidazole group in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
- Valence bond tautomers include interconversion phenomena by recombining some bond electrons.
- the term "effective amount” refers to the amount of a compound that will exert an anesthetic effect to some extent after administration.
- the invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
- compositions of the invention may exist in free form for treatment or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable derivatives.
- pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, solvates, metabolites or prodrugs which, after administration to a patient in need thereof, can be directly or The compounds of the invention or their metabolites or residues are provided indirectly.
- the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include the acid addition salts and base addition salts thereof.
- Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include acetate, adipate, aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, hydrogen sulfate/sulfate, borate, camphorsulfonate, citrate, Cyclohexylsulfonate, ethanedisulfonate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrobromic acid Salt/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, methyl sulfate, naphthoate ( Naphthylate;), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, orotate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen citrate/dihydrogen cit
- Suitable base addition salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples include aluminum salts, arginine salts, benzathine penicillin salts, calcium salts, choline salts, diethylamine salts, diethanolamine salts, glycinates, lysine salts, magnesium salts, meglumine salts, ethanolamine salts, Potassium salt, sodium salt, tromethamine salt and zinc salt.
- the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate or a solvate, wherein the compound of the present invention contains a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly, for example, water, methanol or ethanol.
- a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly, for example, water, methanol or ethanol.
- the amount of polar solvent, particularly water may be present in stoichiometric or non-stoichiometric ratios.
- Prodrugs of the invention can be, for example, by using certain groups known to those skilled in the art (e.g., "pro-moieties” as described in H. Bundgaard of Prodrugs (Elsevier, 1985)). The appropriate functional groups present in the compounds of formula I are produced.
- the invention provides a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof:
- heteroaryl groups is optionally independently selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, nitro, decyl, oxime , R 8 S -, R 8 S(0)-, R 8 S(0) 2 -, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered
- Each of the heteroaryl groups is optionally independently selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, nitro, decyl, oxime , R 8 S -, R 8 S(0)-, R 8 S(0) 2 -, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered
- Each of the heteroaryl groups is optionally independently selected from one or more (e.g., 1, 2, 3
- R 2 is selected from the group consisting of a 3-10 membered cyclodecyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group, said 3-10 membered cyclodecyl group, 3-10 membered hetero
- the cycloalkyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl are each optionally selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano.
- R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, 6 fluorenyl, C 2 - 6 alkenyl and C 2 -6 alkynyl, wherein said -6 benzyl, C 2 - 6 alkenyl and C 2 — 6 alkynyl groups are each optionally substituted by one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from halo;
- K, J are each independently selected from ⁇ and CR4;
- At each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, R 7 N -, cyano, carboxy, nitro, d- 6 alkyl with, d- 6 embankment group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein said 6 -mercapto, 6-methoxy, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, alkyl with 3-10 membered cyclic, 3-10 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl group each optionally substituted with one or more One (for example, 1, 2, 3 or 4) independently selected from halogen, hydroxy, d- 6 fluorenyl, R 6 R 7 N -, d- 6 methoxy, 3-10 membered fluoreny
- each of R 7 is independently selected from the group consisting of hydrogen, 6 fluorenyl, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl;
- Each occurrence of R 8 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, R 7 N -, d- 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic ring a group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group;
- X and Y are each independently selected from -(R 9 R 1() )C -, and a single bond, a double bond or a hydrazone bond between X and Y;
- R 9 , R 1 () or both are absent, or each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, R 6 R 7 N -, cyano, carboxyl, nitro, d_ 6 oxime , d_ 6 fluorenyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 membered aryl and 5-14 membered heteroaryl a group, wherein the d 6 methoxy group, d 6 fluorenyl group, C 2 -6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, 3-10 membered ring fluorenyl group, 3-10 membered heterocyclic group, 6-14 member
- the aryl and 5-14 membered heteroaryl are each optionally selected from one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen,
- n are each independently selected from 0, 1 and 2, and m + n ⁇ l;
- W is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkoxy D- embankment 6, 6 alkyl with D-, C 2 - 6 alkenyl and C 2 - 6 alkynyl group, wherein said group D- embankment 6, 6
- the fluorenyl group, the C 2 - 6 alkenyl group and the C 2 - 6 alkynyl group are each optionally one or more (for example 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d 6 ⁇ Base, ⁇ 7 ⁇ -, d_ 6 methoxy, 3-10 membered cyclodecyl, 3-10 membered heterocyclic, 6-14 yuan Substituted with a substituent of a 5-14 membered heteroaryl;
- hydrogen and hydrogen contained in the above group are independently selected from the group consisting of ruthenium, osmium and iridium.
- ! ⁇ is a 6 alkyl group, such as methyl or ethyl.
- a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) halogens
- pyridyl and phenyl optionally substituted by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) halogens.
- R 2 is selected from pyridyl and phenyl optionally substituted by one or more (for example 1, 2, 3 or 4) fluorines, such as 2-pyridyl, 2-fluorophenyl and Phenyl.
- it is a halogen such as chlorine or bromine.
- K, J are not simultaneously C.
- K, J are each independently selected as g N, CH, C-CH 3 , C-CH 2 N(CH 3 ) 2 and C-CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 .
- each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminomethyl and hydrazine, hydrazine-diethylaminomethyl.
- R 5 is independently selected from hydrogen, alkyl with 6, embankment 6 alkoxy, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, and a 3-10 membered cyclic alkyl with 3-10 membered heterocyclic group, said group 6 embankment, embankment 6 alkoxy, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, or a 3-10 membered cyclic alkyl with 3-10 membered heterocyclyl group each optionally One or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, 6 alkyl, RsRvN ⁇ Bd- 6 methoxy.
- R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, trifluoromethyl, difluoromethyl , hydroxymethyl, methoxymethyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminomethyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminoethyl, hydrazine, hydrazine-diethylaminomethyl, deuterated methyl, ethylene Base, ethynyl and methoxy.
- each occurrence of R 7 is independently selected from the group consisting of hydrogen and d- 6 fluorenyl.
- R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl.
- one of R 9 , R 1 () is absent or is each independently selected from the group consisting of hydrogen and -6 fluorenyl.
- one of R 9 , R 1 () is absent, or each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
- X and Y when X and Y are single bonds, X and Y are each independently selected from CH 2 and CH 3 CH ; when X and Y are double bonds, X and Y are each independently It is selected from CH and C-CH 3 .
- W is hydrogen
- R 2 when K is N and J is CR 4 , R 2 is phenyl or pyridyl, preferably phenyl or 2-pyridyl. According to one embodiment of the invention, when K is N and J is N, R 2 is phenyl or pyridyl, preferably phenyl or 2-pyridyl;
- R 2 is phenyl optionally substituted by one or more (for example 1, 2, 3 or 4) halogens, for example 2-fluorophenyl; and are independently selected from hydrogen, alkyl with 3-10 membered ring, and alkyl with d- 6, wherein said 3--10 embankment membered cyclic group optionally substituted with one or more (e.g. 1, 2, 3 or 4) independently selected from halogen, hydroxy, 6 fluorenyl, 3 ⁇ 4R 7 N-,
- a substituent of a 6- methoxy group, a 3-10 membered cyclodecyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, and a 5-14 membered heteroaryl group, and the d- 6 fluorenyl group is substituted Or a plurality (for example, 1, 2, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, d- 6 fluorenyl, R 6 R 7 N -, d- 6 methoxy, 3-10 membered ring
- Substituent substitution of a mercapto group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group preferably, independently selected from the group consisting of hydrogen, 3-10 membered cyclodecyl groups, and A plurality (e.g., 1, 2, 3 or 4) of d- 6 methoxy substituted d- 6 flu
- R 2 is phenyl optionally substituted by one or more (for example 1, 2, 3 or 4) halogens, preferably Is a 2-fluorophenyl group; and is independently selected from the group consisting of a 3-10 membered ring fluorenyl group and a 6 alkyl group, wherein the 3 - 10 membered ring fluorenyl group is optionally one or more (eg, one, two, 3 or 4) independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, 6 fluorenyl, 3 ⁇ 4R 7 N-,
- a substituent of a 6- methoxy group, a 3-10 membered cyclodecyl group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, and a 5-14 membered heteroaryl group, and the d- 6 fluorenyl group is substituted Or a plurality (for example, 1, 2, 3 or 4) independently selected from halogen, d- 6 alkyl, R 7 N -, d 6 methoxy, 3-10 fluorenyl, 3-10
- Substituent substitution of a heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group preferably, independently selected from 3 to 10 members
- cyclic alkyl with one or more (e.g. 1, 2, 3 or 4) burning 6 alkyl with 6-substituted, more preferably, are independently selected from cyclopropyl and methoxymethyl .
- R 2 is phenyl or pyridyl, preferably phenyl or 2-pyridyl; and the compound of the invention is not:
- the hydrogen described above and the hydrogen contained in the groups described above are independently selected from the group consisting of ruthenium, osmium and iridium, preferably ruthenium or osmium.
- the present invention encompasses compounds of formula I which result from the arbitrary combination of the above preferred groups.
- the compound of the invention is selected from the group consisting of
- the compound of the invention is selected from the group consisting of:
- Another object of the invention is to provide a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the invention together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
- pharmaceutically acceptable carrier in the present invention is meant a diluent, adjuvant, excipient or vehicle with which the therapeutic agent is administered, and which is suitable for contacting humans and/or within the scope of sound medical judgment. Or the tissues of other animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit/risk ratio.
- Pharmaceutically acceptable carriers for use in the pharmaceutical compositions of the present invention include, but are not limited to, sterile liquids such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, minerals. Oil, sesame oil, etc.
- sterile liquids such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, minerals. Oil, sesame oil, etc.
- Water is an exemplary carrier when administered intravenously. It is also possible to use physiological saline and an aqueous solution of glucose and glycerin as a liquid carrier, particularly for injection.
- Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, maltose, chalk, silica gel, sodium stearate, glyceryl monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerin, propylene glycol, water, Ethanol and the like.
- the composition may also contain minor amounts of wetting agents, emulsifiers or pH buffering agents as needed.
- compositions of the invention may be administered in a suitable route.
- the pharmaceutical compositions of the invention are administered by intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular or transdermal routes.
- the amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition may be from about 0.01 mg to about 1000 mg, suitably from 0.1 to 500 mg, preferably from 0.5 to 300 mg, more preferably from 1 to 150 mg, particularly preferably from 1 to 50. Mg, for example 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 25 mg, etc.
- Another object of the invention is to provide a kit comprising a compound or pharmaceutical composition of the invention.
- a further object of the invention is to provide a process for the preparation of the compounds of the invention.
- RR 5 , n, m, W are as defined above; and X and Y are single or double bonds.
- the above reaction route I includes the following steps:
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base and a condensing agent.
- the base is for example but not limited to DIPEA, N-methylmorpholine or TEA.
- the condensing agent is for example but not limited to HATU, DCC, EDCI, PyBOP, BOP-C1 or T3P.
- the reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are for example but not limited to THF, DMF or DCM. b. reacting the amide intermediate B with a lithium metal reagent and a bromoaryl or bromoheteroaryl reagent to give the ketone intermediate C. The reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are for example but not limited to THF or diethyl ether.
- the metallic lithium reagent is for example but not limited to n-butyllithium.
- the bromoaryl or bromoheteroaryl reagent is, for example but not limited to, bromobenzene, 1-bromo-2-fluorobenzene or 2-bromopyridine.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base and a condensing agent.
- the base is for example but not limited to DIPEA, N-methylmorpholine or TEA.
- the condensing agent is for example but not limited to HATU, DCC, EDCI, PyBOP, BOP-C1 or T3P.
- the reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are for example but not limited to THF, DMF or DCM.
- the reaction is preferably carried out under ice bath conditions or at room temperature.
- the chiral amino acid or a derivative thereof is, for example but not limited to, L-glutamic acid-5-methyl ester or L-glutamic acid-5-ethyl ester.
- the reaction is preferably carried out under acidic conditions.
- the acidic conditions are for example but not limited to trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base.
- the strong base is for example but not limited to sodium hydride or t-BuOK.
- the reaction is preferably carried out in a suitable solvent.
- suitable solvents are for example but not limited to THF or diethyl ether.
- the reactive intermediate F is subjected to a substitution reaction with an amino alcohol to obtain an intermediate G.
- the amino alcohol is, for example but not limited to, 2-amino-1-cyclopropylethanol, 1-amino-3-methoxypropan-2-ol, 2-amino-1-cyclopropylpropan-1-ol, 2 -amino-2-cyclopropylethanol or 1-amino-2,3,3,3-tetradecylidene-2-ol.
- the intermediate G is oxidized by an oxidation reaction to thereby obtain a target product I by ring closure.
- the reaction is preferably carried out in a suitable solvent.
- suitable solvents are for example but not limited to CH 3 CN, DMF or DCM.
- the oxidation reaction may be, for example, a Sven oxidation reaction; or
- the oxidation reaction can be carried out using an oxidizing agent such as, but not limited to, PCC;, PDC;, TEMPO or Dess-Martin periodinane.
- an oxidizing agent such as, but not limited to, PCC;, PDC;, TEMPO or Dess-Martin periodinane.
- the reactive intermediate F is subjected to a substitution reaction with a hydrazide, followed by further condensation ring closure to obtain the target product I.
- the hydrazide example but not limited to cyclopropyloxy embankment carbohydrazide, 2-propionyl hydrazide, hydrazide, acid hydrazide, or 2-methoxy-acetyl hydrazide -D 3.
- K is CR4 and J is N
- the compounds of formula I of the present invention can be prepared according to Scheme II below:
- R R4, W are as defined above; between X and Y is a single bond or a double bond; m and n are each 1; and is a d_ 6 alkyl with the - 6 alkyl with optionally substituted with one or more ( For example, 1, 2, 3 or 4) are independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, cyano, fluorenyl, R 6 R 7 N -, d 6 methoxy, 3-10 membered fluorenyl, Substituent substitution of a 3-10 membered heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group and a 5-14 membered heteroaryl group, preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group , hydroxymethyl, methoxymethyl, hydrazine, hydrazine-dimethylaminomethyl, hydrazine,
- the above reaction route II includes the following steps:
- halogen-substituted acetyl halide is, for example but not limited to, chloroacetyl chloride or bromoacetyl bromide.
- the reaction is preferably carried out in an excess of ammonia in an alcohol or ether solution.
- the alcohol such as, but not limited to, methanol, ethanol or isopropanol
- the ethers are, for example but not limited to, tetrahydrofuran or dioxane.
- the reaction is preferably carried out under heating.
- the heating conditions are, for example but not limited to, a temperature of from 30 °C to 80 °C. c
- the substitution reaction of the lactam intermediate C' with a sulfur oxygen atom in the presence of a thio reagent gives the thiolactam intermediate D'.
- the reaction is preferably carried out under heating.
- the heating conditions are, for example but not limited to, temperatures of from 80 °C to 150 °C.
- the thio reagents are, for example but not limited to, phosphorus sulfide or Lawson's reagent.
- the thiolactam intermediate D' is subjected to a substitution reaction with an amino group-containing alkyne, and then further closed to obtain an intermediate F'.
- the amino group-containing alkyne is, for example but not limited to, prop-2-yne small amine, but-2-yn-1-amine, 4-methoxybut-2-yn-1-amine, hydrazine, hydrazine-dimethyl Pent-2-yne-1,5-diamine or 3-cyclopropylprop-2-yn-1-amine.
- the ring closure reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is for example but not limited to Hg(OAc) 2 or HgS0 4 .
- the Michael F is subjected to a Michael addition reaction with an olefin ester or an alkyne ester to obtain a racemic target molecule oxime, followed by further chiral separation to obtain a chiral target molecule oxime.
- the olefin ester is, for example but not limited to, methyl acrylate, methyl but-2-enoate or methyl methacrylate.
- the alkyne ester is, for example but not limited to, methyl propiolate or methyl methylbut-2-enoate.
- the Michael addition reaction is preferably carried out in the presence of a base.
- the base is for example but not limited to sodium hydride, LDA or f-BuOK.
- the Michael addition reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are for example but not limited to THF or 2-methyltetrahydrofuran.
- RR 5 is as defined above; single or double bond between X and the Y; and m and n are each 1.
- the above reaction route III includes the following steps:
- the substituted ethyl imidate is, for example but not limited to, ethyl ethyl imidate, ethyl propyl imidate, ethyl 2-methoxy acetimimine or ethyl cyclopropyl imidate.
- the reaction is preferably carried out under heating.
- the heating conditions are, for example but not limited to, temperatures of from 50 °C to 150 °C. c.
- the aldehyde of the intermediate C" is converted to the intermediate D" by a two-step reaction. In the first step, the aldehyde group of the intermediate C" is converted to the aminomethyl group by reductive amination, and then the amino group in the aminomethyl group is protected with Boc 2 0 as a tert-butyl carbamate in the second step.
- amide intermediate D reacting the amide intermediate D" with a lithium metal reagent and a bromoaryl or bromoheteroaryl reagent to give a ketone intermediate E".
- the reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are for example but not limited to THF or diethyl ether.
- the metallic lithium reagent is for example but not limited to n-butyllithium.
- the bromoaryl or bromoheteroaryl reagent is, for example but not limited to, bromobenzene, 1-bromo-2-fluorobenzene or 2-bromopyridine.
- the reaction is preferably carried out under acidic conditions.
- the acidic conditions are for example but not limited to, but Not limited to trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
- the intermediate F" is subjected to a Michael addition reaction with an olefin ester or an alkyne ester to obtain a racemic target molecule oxime, followed by further chiral separation to obtain a chiral target molecule oxime.
- the olefin ester is, for example but not limited to, methyl acrylate, methyl but-2-enoate or methyl methacrylate.
- the alkyne ester is, for example but not limited to, methyl propiolate or methyl methylbut-2-enoate.
- the Michael addition reaction is preferably carried out in the presence of a base.
- the base is for example but not limited to sodium hydride, LDA or f-BuOK.
- the Michael addition reaction is preferably carried out in a suitable solvent. Suitable solvents are for example but not limited to THF or 2-methyltetrahydrofuran. Treatment and use
- a further object of the present invention is to provide an anesthesia method comprising administering an effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the present invention, preferably by intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular or transdermal routes,
- the anesthesia method is preferably used in the following clinical treatment regimens: preoperative sedation, anxiolytic and amnesia during surgery; conscious sedation during short-term diagnostic, surgical or endoscopic procedures; prior to administration of other anesthetics and analgesics and/or Also used for induction and maintenance of general anesthesia; ICU sedation.
- a further object of the present invention is to provide a compound of the present invention for use as an anesthetic drug, which is preferably used for intravenous administration in the following clinical treatment regimens: preoperative sedation, anxiolytic and forgetfulness during surgery; Ambiguity sedation during diagnosis, surgery, or endoscopic procedures; as a component for induction and maintenance of general anesthesia before and/or at the same time as other anesthetics and analgesics; ICU sedation, and the like.
- a further object of the present invention is to provide a use of a compound or pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of an anesthetic, which is preferably used for intravenous administration in the following clinical treatment regimens: preoperative sedation and anxiolytic during surgery And forgetting; conscious sedation during short-term diagnosis, surgery, or endoscopic procedures; as a component for induction and maintenance of general anesthesia before and/or at the same time as other anesthetics and analgesics; ICU sedation, and the like.
- the dosing regimen can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the urgent need for treatment. It is to be noted that the dose value may vary depending on the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses. It is to be further understood that for any particular individual, the particular dosage regimen will be adjusted over time according to the individual need and the professional judgment of the person administering the composition or the composition of the supervised composition.
- an effective dose is from about 0.0001 to about 50 mg per kg body weight per day, for example from about 0.01 to about 10 mg/kg/day (single or divided doses). For a 70 kg person, this will add up to about 0.007 mg/day to about 3500 mg/day, for example from about 0.7 mg/day to about 700 mg/day. In some cases, a dose level below the lower limit of the foregoing range may be sufficient, while in other cases, a larger dose may still be employed without causing any deleterious side effects, provided that the larger dose is first Divided into several smaller doses for administration throughout the day.
- the structure of the compound was confirmed by cough magnetic resonance spectroscopy (HNMR) or mass spectrometry (MS).
- the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC) or LCMS using the developer systems: methylene chloride and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems.
- the microwave reaction was carried out using a Biotagelnitiator + (400 W, RT ⁇ 300 °C) microwave reactor.
- Column chromatography generally uses 200 ⁇ 300 mesh silica gel (Qingdao Ocean) as the stationary phase.
- the system of the eluent includes: a solution of methylene chloride and methanol, and a system of n-hexane and ethyl acetate, and the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
- the temperature of the reaction is room temperature (20 ° C ⁇ 3 (TC) unless otherwise specified).
- Step 4 7-Bromo-N-(prop-2-ynyl)-5-(pyridin-2-yl)-3H-benzo[e][l,4]diazepine-2-amine
- Compound If Preparation of compound 7-bromo-5-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[e][l,4]diazepin-2(3H)-thione (compound ld, 2 g, 6.02 mmol) was dissolved in DMF (20 mL) and EtOAc (1. 6 g, 30.1 mmol). The mixture was heated to 60 ° C, and reacted for 2 hours, cooled and poured into ice water, extracted with ethyl acetate.
- Step 6 3-(8-Bromo-1-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- Second step Preparation of (5)- 4-amino-5-((2-benzoyl-4-chlorophenyl)amino)-5-oxopentanoate (compound 3d)
- DCM 70 mL
- EtOAc EtOAc
- EtOAc EtOAc
- Second step (-3-(8-bromo-1-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- TMSCN (12.62 g, 0.127 moL), 100 mL of dichloromethane and 10 mg of zinc iodide were added to a 500 mL three-necked flask, and the temperature was lowered to 0 °C with stirring, and then deuterated acetaldehyde (compound 6a, 5.0 g, 0.106 moL). After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was concentrated to dryness.
- Step 2 3-((3 -7-Bromo-2-((2-hydroxy-2,3,3,3-tetradecylidene)amino)-5-(pyridin-2-yl)-3H -Preparation of methyl benzo[e][l,4]diazepin-3-yl)propanoate (compound 6e)
- Step 2 (S)-3-(8-Bromo-1-cyclopropyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- Methyl diazamono-3-yl)propionate (compound) was dissolved in dioxane, then formyl hydrazide (597.6 mg, 9.96 mmol) was added, the temperature was raised to 100 ° C, and stirred for 5 hours. The solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate.
- EtOAc 2-yl)-4H-benzo[f
- Step 4 (-3-(8-Bromo-1-(methoxymethyl)-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- tert-Butyl carbazate (Compound l la, 1.5 g, 11.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), then triethylamine (1.73 g, 17.0 mmol) was added, and deuterated B was added dropwise in an ice bath. Acid chloride (0.89 mL, 12.43 mmol). The mixture was stirred for 8 hours, and the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with water, dried and concentrated to give the desired product, 2-deutery phthalic acid tert-butyl ester (compound l ib), Used directly in the next step.
- Step 4 (-3-(8-Bromo-1-deuteromethyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- the second step (Preparation of methyl 4-amino-5-((2-fluoro-benzoyl-4-chlorophenyl)amino)-5-oxopentanoate (compound 17d) will (-5- ((2-Fluoro-benzoyl-4-chlorophenyl)amino)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino;)methyl 5-oxopentanoate (Compound 17c, 50 g) dissolved in DCM (200 mL;). TFA (100 mL;) was added, and the mixture was heated to 40 ° C, and stirred for 2 hrs until LCMS showed the end of the reaction.
- 1,2-Epoxy-3-methylbutane (Compound 19a, 2.0 g, 0.023 mol) was dissolved in DMF, then NaN 3 (4.53 g, 0.069 mol), NH 4 Cl (4.97 g, 0.092) Mol) and H 2 O (0.8 mL;). The mixture was heated to 80 ° C, stirred for 3 hours, and the reaction solution was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was washed three times with water, dried and concentrated to give the title product 1-azin-3-methyl-butan-2-ol (compound 1%) which was directly used for the next reaction.
- Step 5 (-3-(7-Chloro-2-oxo-5-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e][l,4]diazepine Preparation of grass-3-yl)methyl propionate (compound 20 e )
- Step 6 (-3-(7-Chloro-2-((dimorpholinephosphoryl)oxy)-5-(pyridin-2-yl)-3H-benzo[e][l,4] Preparation of methyl aza-mono-3-yl)propanoate (compound 20f)
- Step 7 (-3-(8-chloro-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzoindole[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]
- Step 5 3-((3 -7-Bromo-2-(1-methyl-(2-hydroxy-2-cyclopropyl)ethylamino)-5-(pyridin-2-yl)-3H- Preparation of Benzo[e][l,4]diazepine.on-3-yl)propanoate (Compound 25h)
- Step 6 (-3-(8-Bromo-1-cyclopropyl-2-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- Example 28 (5)-3-(8-Chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-(methoxymethyl)-4H-benzo[f
- Step 2 (-3-(8-Chloro-1-ethyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- Step 5 3-((3 -7-Chloro-2-((1-cyclopropyl-1-hydroxyprop-2-yl)amino)-5-(pyridin-2-yl)-3H-benzo Preparation of [e][l,4]diazepine-3-ethyl)propionic acid methyl ester (compound 33h)
- Step 6 (-3-(8-Chloro-1-cyclopropyl-2-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f
- TMSCN 25.8 g, 0.26 moL
- 300 mL of dichloromethane and 10 mg of zinc iodide were added to a 500 mL three-necked flask, and the temperature was lowered to 0 °C with stirring, and then dropwise addition of cyclopropylformaldehyde (compound 36a, 15.2 g, 0.217 mol). After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 3 h, and the reaction mixture was concentrated to dry. The crude product was then dissolved in 300 mL of THF, and LAH (9.88 g, 0.26 mol) was added portionwise in an ice bath and allowed to react at room temperature for 3 h.
- the incubation period generally refers to the time between the start of administration and the disappearance of the subject's consciousness. A short incubation period is desirable, indicating that it will work soon after administration.
- the duration of anesthesia generally refers to the duration of time from the disappearance of consciousness to the recovery of consciousness.
- the duration of different animal models or animal species may vary.
- Anesthesia lasts too long and may have adverse inhibitory effects on the cardiovascular and respiratory systems. Such as the side effects caused to the patient's nervous system, including drowsiness, dizziness; At the same time, the short duration of anesthesia may affect the anesthetic effect, resulting in increased intraoperative anesthetic dose.
- the compounds of the present invention have a shorter incubation period than the control, indicating that the compounds of the present invention have a short onset time, a fast onset, and a very good onset time.
- the compounds of the invention have similar effects in rats and sheep.
- Rhesus monkeys Male, 5 to 6 kg were randomized and the incubation period and duration of anesthesia were recorded after a single bolus injection.
- the test results are shown in Table 3-5 below.
- Example 18 (6 mg/kg) 5.09 Remazolam (control) (4 mg/kg) 5.34
- Example 18 (4 mg/kg) 5.10
- Example 18 (1 mg/kg) 3.30
- the compounds of the present invention have a shorter incubation period than the control, indicating that the compounds of the present invention have a better onset time.
- the compound of Example 18 was still effective at very low doses, indicating that it has very good safety and efficacy properties.
- the compound of the present invention also showed a short incubation period at an administration dose of 8 mg/kg, indicating that the compound of the present invention is safe at a high dose while being fast-acting.
- the compounds of the invention have similar effects in rats and sheep.
- Table 4 above shows that in the rhesus monkey experiment, the compounds of the present invention have a very suitable duration of anesthesia and wakefulness, thus indicating that the compounds of the present invention have an excellent anesthesia cycle. Similar effects were observed in rats and sheep.
- test compound was dissolved in an external solution (NaCl 140 mM, KC1 4.7 mM, HEPES 10 mM, CaCl 2 2 mM, glucose ll mM, MgCl 2 mM, pH 7.4) at various concentrations.
- HEK 293T cells were seeded on coverslips and cultured in DMEM medium at 37 ° C and 5% C0 2 for 24 h.
- GABA CI The current was recorded on a whole cell using a HEKA EPC 10 USB patch clamp amplifier. 1 ⁇ GABA was used to excite C1—current, and the membrane potential was clamped at -60 mV. Cells were treated simultaneously with different concentrations of the test compound and 1 ⁇ GABA, and the C1-current induction effect, the maximum current enhancement percentage criz ⁇ ), and the concentration of the test compound at half the maximum current enhancement percentage (EC 5 ) were recorded. o).
- the maximum current enhancement percentage of a normal person is 100%, and the ⁇ of the compound of the present invention at 30 ⁇ , 10 ⁇ is greater than 100%, and even at a low concentration of 3 ⁇ , the ⁇ is greater than 100% (for example: implementation) Example 10, E max of 196.9%).
- the compounds of the invention have values greater than 100% at different concentrations, indicating that the compounds of the invention have good depth of anesthesia.
- the compounds of the invention have EC 5 o values of less than 1 ⁇ and have a small EC 5 o concentration, indicating that the compounds of the invention have a good depth of anesthesia.
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Abstract
本发明涉及作为i短效麻醉剂的式（I）的苯并二氮䓬衍生物、包含其的药物组合物、包含其的药盒、其制备方法、使用其的麻醉方法及其在制备麻醉药物中的用途。
Description
短效苯并二氮幕衍生物、 其制备方法及其用途 发明领域
本发明涉及作为短效麻醉剂的苯并二氮.攀衍生物、 包含其的药物组合物、 包含其的药盒、 其制 备方法、 使用其的麻醉方法及其在制备麻醉药物中的用途。 发明背景
苯并二氮暴类衍生物 (benzodiazepines)是 GABAA受体 (又称作 γ-氨基丁酸 A型受体)激活剂。 GABAA受体是氯离子通道的门控受体， 由两个 α和两个 β亚单位 (<χ2β2)构成氯离子通道。 β亚单位上有 GABA受点， 当 GABA与之结合时， 氯离子通道开放， 使得氯离子内流， 从而使神经细胞超极化， 产 生抑制效应。在 α亚单位上则有苯并二氮. ί受体， 当苯并二氮.暴与之结合时， 能够通过促进 GABA与 GABAA受体的结合而使氯离子通道开放的频率增加 (而不是使氯离子通道开放时间延长或使氯离子 流增大)， 从而使更多的氯离子内流。 这使得苯并二氮.翁类衍生物能够增强 GABA神经传递功能和突 触抑制效应， 从而在临床上产生抗焦虑、 镇静催眠、 抗惊厥、 肌肉松弛和安定等作用。
临床常用的苯并二氮攀类衍生物有 20余种。 虽然它们结构相似， 但不同衍生物之间在临床上的 适应症则各不相同。 咪达唑仑 (midazolam)在 20世纪 80年代初作为第一个具有水溶性的苯并二氮 |化 合物被引入市场中， 并作为静脉注射剂为短期手术或重症监护室提供镇静麻醉手段。 然而， 咪达唑 仑会产生有活性的体内代谢产物， 从而导致患者从咪达唑仑诱导的镇静麻醉的状态恢复清醒需要较 长时间。 另外由于咪达唑仑的代谢依赖于肝酶细胞色素 P4503A4, 因而如果向肝功能受损的患者给 药， 则可能会产生药物-药物相互作用的问题。
期望研发起效时间更短、 药效持续作用时间更短、 苏醒时间更短， 从而对心血管抑制不良反应 发生率更低的短效中枢神经系统 (CNS)抑制剂， 这种抑制剂可用于以下临床治疗方案中的静脉给药： 例如手术期间的手术前镇静、 抗焦虑和遗忘； 短期诊断、 手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静； 在 施用其它麻醉剂和止痛剂之前和 /或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分； ICU镇静等。 发明概述
一方面， 本发明提供式 I的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型 物、 溶剂合物、 代谢物或前药
其中，
！^选自氢、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元 杂芳基， 所述 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂 芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基 和 5-14元杂芳基的取代基取代；
R2选自 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 所述 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自 卤素、羟基、氰基、硝基、 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 R7N -、 6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 d— 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基， 其中所述 ― 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、 J各自独立地选自 Ν和 CR4 ;
每次出现时独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 其中所述^— 6垸基、 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R6R7N -、 d— 6垸氧 基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
R5独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 d_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10 元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-， 其中所 述(^ 6烧基、 d— 6烧氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂 芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0>和 R8S(0)2-各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立 地选自氘、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14 元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
、 R7每次出现时各自独立地选自氢、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、 R7N -、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基；
X、 Y各自独立地选自 -(R9R1())C -， 且 X与 Y之间为单键、 双键或叁键；
R9、 R1()之一或二者不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d_6垸氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5-14元杂芳基， 其中所述 d_6垸氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂 环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤 素、 羟基、 d_6垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳 基的取代基取代；
m、 n各自独立地选自 0、 1和 2， 且 m + n≥l ; 并且
W选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 d— 6垸氧基、 d— 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基， 其中所述 d— 6 垸氧基、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独 立地选自卤素、 羟基、 d_6垸基、 Ι 7Ν -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚。
另一方面， 本发明提供药物组合物， 其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学上 可接受的载体。
又一方面， 本发明提供药盒， 其包含本发明的化合物或药物组合物。
再一方面， 本发明提供制备本发明的化合物的方法， 其中
当 J为 N时， 所述方法按照反应路线 I进行：
反应路线 I
I R R5、 n、 m、 W如上文中所定义； 并且 X与 Y之间为单键或双键; 或者
当 Κ为 C 且 J为 Ν时， 所述方法按照反应路线 II进行:
反应路线 II
当 Κ为 Ν且 J为 CR4时， 所述方法按照反应路线 III进行：
反应路线 III
其中 R R5、 W如上文中所定义； X与 Y之间为单键或双键； 并且 m和 n各自为 1。
再一方面， 本发明提供麻醉方法， 其包括给药有效量的本发明的化合物或药物组合物。
再一方面， 本发明提供本发明的化合物或药物组合物， 其用作麻醉药物。
再一方面， 本发明提供本发明的化合物或药物组合物在制备麻醉药物中的用途。
与现有技术相比， 本发明的苯并二氮 类化合物不但保持对 GABAA受体的高亲和力和选择 性， 而且通过对苯并二氮 的结构修饰和羧酸酯基团的调整而具有以下优点： 达到镇静麻醉的可预 测的快速发作时间、 有效作用时间短、 苏醒时间短， 从而降低对心血管和呼吸系统的不良抑制反应， 以及减少给病人神经系统造成的副作用， 包括嗜睡、 头晕等问题。 发明详述
定义
除非在下文中另有定义， 本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员 通常所理解的相同。 提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术， 包括那些对本领 域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。 虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好 理解， 但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语"包括"、 "包含"、 "具有"、 "含有 "或"涉及"及其在本文中的其它变体形式为包含性的 (inclusive) 或开放式的， 且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用， 术语"烧基"定义为饱和脂族烃基团， 所述饱和脂族烃包括直链及支链。 在一 些实施方案中， 垸基具有 1至 6个， 例如 1至 4个碳原子。例如， 如本文中所使用， 术语" d— 6垸基" 指含有 1至 6个碳原子的直链或支链的垸基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基或正己基， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个或 3个)适合的取代基取 代， 例如 CF3、 CH2OH、 CD3等。
如本文中所使用， 术语"烯基"定义为含有至少一个碳碳双键的不饱和脂族烃基团， 其可以是含 有 2至 10个， 例如 2至 6个碳原子的直链或支链。 例如， 如本文中所使用， 术语" C2— 6烯基"指含有 2至 6个碳原子的直链或支链的烯基， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基 (烯丙基)、 异丙烯基、 2-甲
基 -1-丙烯基、 1-丁烯基或 2-丁烯基， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取 代基取代。
如本文中所使用， 术语"炔基"定义为含有至少一个碳碳三键的不饱和脂族烃基团， 其可以是含 有 2至 10个， 例如 2至 6个碳原子的直链或支链。 例如， 如本文中所使用， 术语" C2— 6炔基"指含有 2至 6个碳原子的直链或支链的炔基， 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-丁炔基或 2-丁炔基， 其 任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用， 术语"烧氧基 "指式 -0-烧基的直链的、 支链的或环状的饱和一价烃基， 其中术 语"烧基"如上所定义或者为下文所定义的"环垸基"， 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 环丁氧基、 戊氧基、 异戊氧基或正己氧基， 或它们的异构体。
如本文中所使用，术语"环垸基 "指饱和或不饱和的非芳族单环或多环 (诸如双环)烃环 (例如单环， 诸如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环壬基， 或双环， 包括螺环、 稠合或桥 连系统 (诸如双环 [1.1.1]戊基、 双环 [2.2.1]庚基、 双环 [3.2.1]辛基或双环 [5.2.0]壬基、 十氢化萘基等)， 其任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代。 所述环垸基具有 3至 15个， 例 如 3至 10个碳原子。 例如， 术语" 3-10元环垸基"指含有 3至 10个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族 单环或多环 (诸如双环;)烃环 (例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或双环 [1丄 1]戊基；)， 其任选地被 一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代， 例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用， 术语"杂环基 "指饱和或不饱和的一价单环或双环基团， 其在环中具有 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或 9个碳原子和一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)选自 C(=0)、 0、 S、 S(=0)、 8(=0)2和 NRa的含杂原子的基团，其中 Ra表示氢原子或 d— 6垸基或卤代 d— 6垸基；所述杂环垸基可 以通过所述碳原子中的任一个或氮原子 (如果存在的话)与分子的其余部分连接。 特别地， 3-10 元杂 环基为在环中具有 3-10个碳原子以及一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)上述含杂原子的基团， 例如但不限于环氧乙垸基、 氮丙啶基、 氮杂环丁基 (azetidmyl)、 氧杂环丁基 (0Xetanyl)、 四氢呋喃基、 二氧杂环戊烯基 (dioxolmyl)、 吡咯垸基、 吡咯烧酮基、 咪唑垸基、 吡唑垸基、 吡咯啉基、 四氢吡喃 基、 哌啶基、 吗啉基、 二噻垸基 (dithianyl)、 硫吗啉基、 哌嗪基或三噻垸基 (trithianyl)。
如本文中所使用， 术语"芳基"指具有共轭 π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。 例如， 如本文中所使用， 术语" 6-14元芳基 "意指含有 6至 14个碳原子的芳族基团， 诸如苯基或萘基。 芳基任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用， 术语"杂芳基"指一价单环、 双环或三环芳族环系统， 其具有 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 13或 14个环原子， 特别是 1或 2或 3或 4或 5或 6或 9或 10个碳原子， 且其包含至少一 个可以相同或不同的杂原子 (所述杂原子是例如氧、 氮或硫)， 并且， 另外在每一种情况下可为苯并 稠合的。 特别地， 杂芳基选自噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 异噁 唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 三唑基、 噻二唑基、 等以及它们的苯并衍生物； 或吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 三嗪基等， 以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用， 术语"卤代"或"卤素"基团定义为包括？、 Cl、 Br或 I。
术语"取代的 "指所指定的原子上的一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)氢被从所指出的基 团的选择代替， 条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化 合物。 取代基和 /或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语"任选地取代"指任选地被特定的基团、 原子团或部分取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时， 则这样的取代基可键连至该可取代的环中 的任一成环原子。
本发明的化合物还可以包含一个或多个同位素 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)置换。例如， 在所述化 合物中， 氢或 H可以是氢元素的任何同位素形式， 包括1 H、 2H (D或氘)和 3H (T或氚)； 碳或 C可以是 碳元素的任何同位素形式， 包括 12C、 13C和 14C; 氧或 0可以是氧元素的任何同位素形式， 包括 160和 180； 等。
术语"立体异构体"表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。 在具有一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)不对称中心的化合物中， 其可产生外消旋体、 外消旋混合物、 单一对映异构体、
非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。 特定个别分子也可以几何异构体 (顺式 /反式)存在。 类 似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物 (通常称作互变异 构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮 -烯醇互变异构体、 苯酚-酮互变异构体、 亚硝基-肟互变 异构体、 亚胺-烯胺互变异构体等。 要理解， 本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例 (例如 60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 96%、 97%、 98%、 99%)的异构体或其混合物。
术语"互变异构体"表示通过低能垒而可互换的具有不同能量的结构异构体。例如， 质子互变 异构体 (还称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象， 例如酮 -烯醇和亚氨 -烯胺 异构化。 质子互变异构体的特定实例是其中质子可以在两个环氮之间迁移的咪唑基团。 价键互 变异构体包括通过重组一些键电子的互变现象。
如本文中所使用， 术语"有效量 "是指在给药后会在一定程度上起到麻醉效果的化合物的量。 本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物， 其可为单一多晶型物或多于一 种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解， 本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗， 或适当时， 以其药学上可接受 的衍生物形式存在。 根据在本发明中， 药学上可接受的衍生物包括但不限于， 药学上可接受的盐、 溶剂合物、 代谢物或前药， 在将它们向需要其的患者给药后， 能够直接或间接提供本发明的化合物 或其代谢物或残余物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。 实例包括乙酸盐、 己二酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸 盐、 碳酸氢盐 /碳酸盐、 硫酸氢盐 /硫酸盐、 硼酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 环己氨磺酸盐、 乙二磺 酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡糖酸盐、 葡糖醛酸盐、 六氟磷酸盐、 氢溴 酸盐 /溴化物、 氢碘酸盐 /碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 顺丁烯二酸盐、 甲磺酸盐、 甲 基硫酸盐、 萘甲酸盐 (naphthylate；)、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 乳清酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸 盐、 磷酸盐 /瞵酸氢盐 /瞵酸二氢盐、 焦谷氨酸盐、 糖二酸盐、 硬脂酸盐、 丁二酸盐、 单宁酸盐、 酒石 酸盐、 三氟乙酸盐及昔萘酸盐 (xinofoate；)。
适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。 实例包括铝盐、 精氨酸盐、 苄星青霉素盐、 钙盐、 胆碱盐、 二乙胺盐、 二乙醇胺盐、 甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 镁盐、 葡甲胺盐、 乙醇胺盐、 钾盐、 钠盐、 氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见 Stahl及 Wermuth的" Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, 2002)„ 用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人 员已知的。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在， 其中本发明的化合物包含作为所述化合物 晶格的结构要素的极性溶剂， 特别是例如水、 甲醇或乙醇。 极性溶剂特别是水的量可以化学计量比 或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物， 即在给药药物时体内形成的化合物。 本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些基团 (例如在 H. Bundgaard的 of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所描述的"前基团 (pro-moieties)")来替换式 I的化合物中存在的适当官能团 来产生。 化合物
本发明的一个目的在于提供一类新的苯并二氮暴化合物， 与现有技术相比， 其具有以下优点： 达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、 有效作用时间短、 苏醒时间短， 从而降低对心血管和呼吸 系统的不良抑制反应， 以及减少给病人神经系统造成的副作用， 包括嗜睡、 头晕等问题。
具体而言， 本发明提供式 I的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶 型物、 溶剂合物、 代谢物或前药：
其中，
！^选自氢、 垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元 杂芳基， 所述 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂 芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基 和 5-14元杂芳基的取代基取代；
R2选自 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 所述 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自 卤素、羟基、氰基、硝基、 6垸基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 Ι 7Ν -、 6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基， 其中所述^— 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、 J各自独立地选自 Ν和 CR4;
每次出现时独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d— 6垸基、 d— 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 其中所述 ― 6垸基、 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R6R7N -、 d— 6垸氧 基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R7N -、 氰基、 d_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10 元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-， 其中所 述 烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂 芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0>和 R8S(0)2-各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立 地选自氘、 卤素、 羟基、 氰基、 d_6垸基、 R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14 元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
、 R7每次出现时各自独立地选自氢、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、 R7N -、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基；
X、 Y各自独立地选自 -(R9R1())C -， 且 X与 Y之间为单键、 双键或叁键；
R9、 R1()之一或二者不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d_6垸氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5-14元杂芳基， 其中所述 d_6垸氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂 环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤 素、 羟基、 d_6垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳 基的取代基取代；
m、 n各自独立地选自 0、 1和 2， 且 m + n≥l ; 并且
W选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 d— 6垸氧基、 d— 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基， 其中所述 d— 6 垸氧基、 6垸基、 C2— 6烯基和 C2— 6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独 立地选自卤素、 羟基、 d_6垸基、 Ι 7Ν -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳
基和 5-14元杂芳基的取代基取代；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚。
根据本发明的一个实施方案， ！^为 ― 6烧基， 例如甲基或乙基。
根据本发明的一个实施方案， 选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 例如任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的吡啶基 和苯基。优选地， R2选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)氟取代的吡啶基和苯基， 例 如 2-吡啶基、 2-氟苯基和苯基。
根据本发明的一个实施方案， 为卤素， 例如氯或溴。
根据本发明的一个实施方案， K、 J不同时为 C 。
根据本发明的一个实施方案， K、 J各自独立地选 g N、 CH、 C-CH3、 C-CH2N(CH3)2和 C-CH2N(CH2CH3)2。
根据本发明的一个实施方案， 每次出现时独立地选自氢和任选地被 R7N-取代的 6垸基。例 如， 每次出现时独立地选自氢、 甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲基和 Ν,Ν-二乙基氨基甲基。
根据本发明的一个实施方案， R5独立地选自氢、 6垸基、 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10 元环垸基和 3-10元杂环基， 所述 6垸基、 6垸氧基、 C2— 6烯基、 C2— 6炔基、 3-10元环垸基或 3-10元 杂环基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自氘、 卤素、 羟基、 6烧基、 RsRvN^Bd— 6垸氧基的取代基取代。 优选地， R5独立地选自氢、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 甲基 环丙基、 环丁基、 氧杂环丁基、 三氟甲基、 二氟甲基、 羟甲基、 甲氧基甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基乙基、 Ν,Ν-二乙基氨基甲基、 氘代甲基、 乙烯基、 乙炔基和甲氧基。
根据本发明的一个实施方案， 、 R7每次出现时各自独立地选自氢和 d— 6垸基。 例如， R6、 R7 每次出现时各自独立地选自氢、 甲基和乙基。
根据本发明的一个实施方案， R9、 R1()之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和 — 6垸 基。 例如， R9、 R1()之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基。
根据本发明的一个实施方案， X与 Y之间为单键或双键。
根据本发明的一个实施方案， 当 X与 Y之间为单键时， X、 Y各自独立地选自 CH2和 CH3CH; 当 X 与 Y之间为双键时， X、 Y各自独立地选自 CH和 C-CH3。
根据本发明的一个实施方案， W为氢。
根据本发明的一个实施方案， 当 K为 N且 J为 CR4时， R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或 2-吡啶基。 根据本发明的一个实施方案， 当 K为 N且 J为 N时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2-吡啶基； 或者
根据本发明的一个实施方案， 当 K为 N且 J为 N时， R2为任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个 或 4个)卤素取代的苯基， 例如 2-氟苯基； 并且 独立地选自氢、 3-10元环垸基和 d— 6垸基， 其中所述 3 - 10元环垸基任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、羟基、 6垸基、 ¾R7N-、
6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 并且所述 d— 6 垸基被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d— 6垸基、 R6R7N -、 d— 6垸氧 基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， 独立地选 自氢、 3-10元环垸基和被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个） d— 6垸氧基取代的 d— 6垸基， 更优选 地， 独立地选自氢、 环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的一个实施方案， 当 K为 CR4且 J为 N时， R2为任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3 个或 4个)卤素取代的苯基， 优选为 2-氟苯基； 并且 独立地选自 3-10元环垸基和 6烧基， 其中所述 3 - 10元环垸基任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、羟基、 6垸基、 ¾R7N-、
6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 并且所述 d— 6 垸基被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 d_6烧基、 R7N -、 d_6垸氧基、 3-10 元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， 独立地选自 3-10元
环垸基和被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个） 6烧氧基取代的 6垸基， 更优选地， 独立地 选自环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的一个实施方案， 当 K为 CR4且 J为 N时， R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2- 吡啶基； 并且本发明的化合物不为：
( -3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、 （ -3-(8-氯 -1- 甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯、（ -3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂章 -4-基)丙酸甲酯、 （ -3-(8-溴 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H- 苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂拿 -4-基)丙酸甲酯、 （ -3-(8-氯 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑 并 [l,2-a][l,4]二氮杂.蔡 -4-基)丙酸甲酯、 （ -3-(8-氯 -2- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯、 （ -3-(8-氯 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂傘 -4-基）丙酸甲酯、 （ -3 -(8-氯 - 1 ,2-二甲基 -6- (吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯或 ( -3-(8-氯 -1-甲基 -2- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑 并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂-敏 -4-基)丙酸甲酯。
根据本发明的一个实施方案， 上文中所述的氢和上文中所述的基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚， 优选氕或氘。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式 I的化合物。
根据本发明的一个实施方案， 本发明的化合物选自：
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 -4-基)丙烯酸甲酯 (化合物 1)、 3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂傘 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2)、
3-(8-氯 -6-苯基 -4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂翁 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 3)、 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂单 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 4)、
3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 5)、 3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 6)、 3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 .-4-基)丙酸甲酯 (化合物 7)、 3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 8)、
3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 9)、 3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂单 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 10)、
3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂廉 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 11)、
3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 .-4-基)丙酸甲酯 (化 合物 12)、
3-(8-溴 -1-乙烯基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.藥 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
13)、
3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 *-4-基)丙酸甲酯 (化合物 14)、
3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 15)、 3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂拿 -4-基)丙酸 甲酯 (；化合物 16)、
3-(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
17)、
3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 18)、 3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 19、
3-(8-溴 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
20)、
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基) -丁酸甲酯 (化合物 21)、 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 22)、
3-(8-溴 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 23)、
3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 24)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸 甲酯 (；化合物 25)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 26)、
3-(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
27)、
3-(8-氯 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 28)、
3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 29)、
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸乙酯 (化合物 30)、 3-(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 31)、
3-(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.傘 -4-基)丙酸 甲酯 (；化合物 32)、
3-(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂单 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 33)、
3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1-环丙基 -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34) 3-(8-溴 -1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 *-4-基)丙酸甲酯 (化合物
35)
3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -1- (三氟甲基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 36)、
3-(8-溴 -1-((N,N-二甲基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂錄 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 37)、
3-(8-溴 -1-乙炔基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂廉 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
38)、
3-((8-溴 -1-甲氧基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
39)、
3-(8-溴 -1-(2-(Ν,Ν-二甲基氨基)乙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂離 -4-基) 丙酸甲酯 (；化合物 40)、
3-(8-溴 -2-((N,N-二甲基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂章 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 41、
3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,5-a][l,4]二氮杂難 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 42)、 3-(8-溴 -1-(1-甲基环丙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 43)、
3-(8-溴 -1- (氧杂环丁垸 -3-基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 44)、
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丁酸甲酯 (化合物 45)、 3-(8-溴 -2-((N,N-二乙基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙 酸甲酯 (；化合物 46)、 和
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 47)。
一个优选实施方案， 本发明的化合物选自：
13s 14s
46s 禾口 47s 药物组合物和药盒
本发明的另一目的在于提供药物组合物， 其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学 上可接受的载体。
本发明中的"药学上可接受的载体"是指与治疗剂一同给药的稀释剂、 辅剂、 赋形剂或媒介物， 并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和 /或其它动物的组织而没有过度的毒性、 刺激、 过 敏反应或与合理的益处 /风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体， 例如水和油， 包括那些石油、 动物、 植物或合成来源的油， 例如花生油、 大豆油、 矿物油、 芝麻油等。 当所述药
物组合物通过静脉内给药时， 水是示例性载体。 还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液 体载体， 特别是用于注射液。 适合的药物赋形剂包括淀粉、 葡萄糖、 乳糖、 蔗糖、 明胶、 麦芽糖、 白垩、 硅胶、 硬脂酸钠、 单硬脂酸甘油酯、 滑石、 氯化钠、 脱脂奶粉、 甘油、 丙二醇、 水、 乙醇等。 所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、 乳化剂或 pH缓冲剂。
本发明的药物组合物可以适合的途径给药。优选地， 本发明的药物组合物通过静脉内、动脉内、 皮下、 腹膜内、 肌内或经皮途径给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约 O.Olmg至约 1000 mg，适合地是 0.1-500 mg， 优选 0.5-300 mg， 更优选 1-150 mg， 特别优选 l-50 mg， 例如 2 mg、 4 mg、 6mg、 8mg、 10 mg, 25 mg等。 本发明的另一目的在于提供药盒， 其包含本发明的化合物或药物组合物。
制备方法
本发明的又一目的在于提供制备本发明的化合物的方法。
当 J为 N时， 本发明的式 I的化合物可按照以下反应路线 I来制备：
反应路线 I
上述反应路线 I包括以下步骤：
a. 使化合物 A与 Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐反应， 得到酰胺中间体8。
所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行。 所述碱例如但不限于 DIPEA、 N-甲基吗啉或 TEA。 所述缩合剂例如但不限于 HATU、 DCC、 EDCI、 PyBOP、 BOP-C1或 T3P。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。 所述适当的溶剂例如但不限于 THF、 DMF或 DCM。 b. 使所述酰胺中间体 B与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应， 得到酮中间体 C。 所述反应优选在适当的溶剂中进行。 所述适当的溶剂例如但不限于 THF或乙醚。
所述金属锂试剂例如但不限于正丁基锂。
所述溴代芳基或溴代杂芳基试剂例如但不限于溴苯、 1-溴 -2-氟苯或 2-溴吡啶。
c 使所述酮中间体 C与 N保护的手性氨基酸或其衍生物发生缩合反应， 得到中间体 D。
所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行。 所述碱例如但不限于 DIPEA、 N-甲基吗啉或 TEA。 所述缩合剂例如但不限于 HATU、 DCC、 EDCI、 PyBOP、 BOP-C1或 T3P。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。 所述适当的溶剂例如但不限于 THF、 DMF或 DCM。 所述反应优选在冰浴条件下或者在室温下进行。
所述手性氨基酸或其衍生物例如但不限于 L-谷氨酸 -5-甲酯或 L-谷氨酸 -5-乙酯。
d. 脱除所述中间体 D的保护基， 得到苯并二氮. 中间体6。
所述反应优选在酸性条件下进行。 所述酸性条件例如但不限于三氟乙酸或盐酸。
f. 使所述苯并二氮.攀中间体 E与二吗啉代次膦酰氯反应， 得到活性中间体？。
所述反应优选在强碱的存在下进行。 所述强碱例如但不限于氢化钠或 t-BuOK。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。 所述适当的溶剂例如但不限于 THF或乙醚。
g. 使所述活性中间体 F与氨基醇发生取代反应， 得到中间体 G。
所述氨基醇例如但不限于 2-氨基 -1-环丙基乙醇、 1-氨基 -3-甲氧基丙 -2-醇、 2-氨基 -1-环丙基丙 -1- 醇、 2-氨基 -2-环丙基乙醇或 1-氨基 -2,3,3,3-四氘代丙基 -2-醇。
h. 使所述中间体 G通过氧化反应氧化， 从而闭环得到目标产物 I。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。 所述适当的溶剂例如但不限于 CH3CN、 DMF或 DCM。 所述氧化反应可以为例如斯文氧化反应； 或者
所述氧化反应可以使用例如但不限于 PCC；、 PDC；、 TEMPO或戴斯-马丁氧化剂的氧化剂进行。 或者
h'. 使所述活性中间体 F与酰肼发生取代反应， 然后进一步缩合闭环， 得到目标产物 I。
所述酰肼例如但不限于环丙垸碳酰肼、 2-甲基丙酰肼、 丙酰肼、 2-甲氧基乙酰肼或乙酰肼 -D3。 当 K为 CR4且 J为 N时， 本发明的式 I的化合物可按照以下反应路线 II来制备:
反应路线 II
上述反应路线 II包括以下步骤：
a. 使中间体 A'与卤素取代的乙酰卤反应， 得到中间体 B'。
所述卤素取代的乙酰卤例如但不限于氯代乙酰氯或溴代乙酰溴。
b. 使所述中间体 B'发生闭环反应， 得到内酰胺中间体 C'。
所述反应优选在过量的氨的醇或醚溶液中进行。 所述醇例如但不限于甲醇、 乙醇或异丙醇， 所
述醚例如但不限于四氢呋喃或二氧六环。
所述反应优选在加热的条件下进行。 所述加热的条件例如但不限于 30 °C至 80 °C的温度。 c 在硫代试剂的存在下， 使所述内酰胺中间体 C'发生硫氧原子的置换反应， 得到硫代内酰胺 中间体 D'。
所述反应优选在加热的条件下进行。 所述加热的条件例如但不限于 80 °C至 150 °C的温度。 所述硫代试剂例如但不限于硫化磷或者劳森试剂。
d. 使所述硫代内酰胺中间体 D'与带氨基的炔发生取代反应， 然后进一步闭环得到中间体 F'。 所述带氨基的炔例如但不限于丙 -2-炔小胺、 丁 -2-炔 -1-胺、 4-甲氧基丁 -2-炔 -1-胺、 Ν,Ν-二甲基 戊 -2-炔 -1,5-二胺或 3-环丙基丙 -2-炔 -1-胺。
所述闭环反应优选在催化剂的存在下进行。 所述催化剂例如但不限于 Hg(OAc)2或 HgS04。 e. 使所述中间体 F与烯烃酯或炔烃酯发生迈克尔加成反应， 得到消旋的目标分子 Γ， 然后进行 进一步的手性分离得到手性的目标分子 Γ。
所述烯烃酯例如但不限于丙烯酸甲酯、 甲基丁 -2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
所述炔烃酯例如但不限于丙炔酸甲酯或甲基丁 -2-炔酸甲酯。
所述迈克尔加成反应优选在碱的存在下进行。 所述碱例如但不限于氢化钠、 LDA或 f-BuOK。 所述迈克尔加成反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于 THF或 2-甲基四 氢呋喃。 当 K为 N且 J为 C 时， 本发明的式 I的化合物可按照以下反应路线 III来制备:
其中 R R5、 W如上所定义； X与 Y之间为单键或双键； 并且 m和 n各自为 1。
上述反应路线 III包括以下步骤：
a. 使中间体 A"与取代的亚氨酸乙酯反应， 得到中间体 B"。
所述取代的亚氨酸乙酯例如但不限于乙基亚氨酸乙酯、 丙基亚氨酸乙酯、 乙基 2-甲氧基乙酰亚 胺或环丙基亚氨酸乙酯。
b. 使所述中间体 B"与 2-溴丙二醛发生缩合反应， 得到中间体 C"。
所述反应优选在加热的条件下进行。 所述加热的条件例如但不限于 50 °C至 150 °C的温度。 c使所述中间体 C"的醛通过两步反应转化为中间体 D"。其中第一步采用还原胺化将中间体 C" 的醛基转化为氨甲基， 然后第二步将所述氨甲基中的氨基用 Boc20保护为氨基甲酸叔丁酯。
d. 使所述酰胺中间体 D"与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应， 得到酮中间体 E"。 所述反应优选在适当的溶剂中进行。 所述适当的溶剂例如但不限于 THF或乙醚。
所述金属锂试剂例如但不限于正丁基锂。
所述溴代芳基或溴代杂芳基试剂例如但不限于溴苯、 1-溴 -2-氟苯或 2-溴吡啶。
e. 脱除所述中间体 E"的保护基， 并在同一反应条件下发生闭环反应， 得到中间体 F'。 所述反应优选在酸性条件下进行。 所述酸性条件例如但不限于例如但不限三氟乙酸或盐酸。
f. 使所述中间体 F"与烯烃酯或炔烃酯发生迈克尔加成反应， 得到消旋的目标分子 Γ， 然后进 行进一步的手性分离得到手性的目标分子 Γ。
所述烯烃酯例如但不限于丙烯酸甲酯、 甲基丁 -2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
所述炔烃酯例如但不限于丙炔酸甲酯或甲基丁 -2-炔酸甲酯。
所述迈克尔加成反应优选在碱的存在下进行。 所述碱例如但不限于氢化钠、 LDA或 f-BuOK。 所述迈克尔加成反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于 THF或 2-甲基四 氢呋喃。 治疗方法和用途
本发明的又一目的在于提供麻醉方法， 其包括给药， 优选通过静脉内、 动脉内、 皮下、 腹膜 内、 肌内或经皮途径给药有效量的本发明的化合物或药物组合物， 所述麻醉方法优选用于以下临床 治疗方案： 手术期间的手术前镇静、 抗焦虑和遗忘； 在短期诊断、 手术或内窥镜程序期间的清醒性 镇静； 在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和 /或同时用于全身麻醉的诱导和维持； ICU镇静等。
本发明的又一目的在于提供本发明的化合物， 其用作麻醉药物， 所述麻醉药物优选用于以下 临床治疗方案中的静脉给药： 手术期间的手术前镇静、 抗焦虑和遗忘； 在短期诊断、 手术或内窥镜 程序期间的清醒性镇静； 在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和 /或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持 的组分； ICU镇静等。
本发明的又一目的在于提供本发明的化合物或药物组合物在制备麻醉药物中的用途， 所述麻醉 药物优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药： 手术期间的手术前镇静、 抗焦虑和遗忘； 在短期诊 断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静； 在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和 /或同时作为用于全身 麻醉的诱导和维持的组分； ICU镇静等。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。 例如， 可给药单次推注， 可随时间给药数个分剂量， 或 可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。 要注意， 剂量值可随要减轻的病况的类型及 严重性而变化， 且可包括单次或多次剂量。 要进一步理解， 对于任何特定个体， 具体的给药方案应 根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、 给药的速率、 化合物的处置及处方医师 的判断。 一般而言， 有效剂量为每日每 kg体重约 0.0001至约 50 mg， 例如约 0.01至约 10 mg/kg/日 (单次 或分次给药）。 对 70 kg的人而言， 这会合计为约 0.007mg/日至约 3500mg/日， 例如约 0.7mg/日至约 700mg/日。 在一些情况下， 低于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的， 而在其它情况下， 仍可 在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量， 条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以 在一整天中给药。 实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚， 以下结合具体实施例进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 并且， 下列实施例中未提及的具体实验 方法， 均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义:
DMAP 4-二甲氨基吡啶
EDCI 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
EtOH 乙醇
DMF W，W-二甲基甲酰胺
DMF-DMA Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯
HgS04 硫酸汞
NMP Ν-甲基吡咯垸酮
NaN3 叠氮化钠
LAH 氢化铝锂
TMSCN 氰化三甲基硅烧
LCMS 液相质谱联用仪
LDA 二异丙基氨基锂
P2S5 五硫化二磷
PCC 氯铬酸吡啶盐
PDC 重铬酸吡啶鑰
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑 -1-基 -氧基三吡咯垸基磷
T3P 丙基磷酸酐
TEMPO 四甲基哌啶氮氧化物
Boc20 二碳酸二叔丁酯
TEA 三乙胺
t-BuOK 叔丁醇钾
Pd/C 钯 /炭
DAST 二乙氨基三氟化硫
TLC 薄层色谱法
s 单峰 (singlet)
d 二重峰 (doublet)
t 三重峰 (triplet)
q 四重峰 (quartet)
dd 双二重峰 (double doublet)
m 多重峰 (multiplet)
br 宽峰 (broad)
化合物的结构通过 ^咳磁共振波谱 ^HNMR)或质谱 (MS)来确证。反应的监测采用薄层色谱法 (TLC) 或 LCMS， 使用的展开剂体系有： 二氯甲垸和甲醇体系、 正己烧和乙酸乙酯体系、 石油醚和乙酸乙 酯体系。
微波反应使用 Biotagelnitiator + (400 W, RT ~ 300 °C)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用 200 ~ 300目硅胶 (青岛海洋)为固定相。洗脱剂的体系包括： 二氯甲垸和甲醇 体系以及正己垸和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
在以下实施例中， 如无特殊说明， 反应的温度为室温 (20°C~ 3(TC)
本申请中所使用的试剂购自 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。 实施例 1 : 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂罩 -4-基)丙烯酸甲酯 (化合 物 1)
第一步： 2-溴 -N-[4-溴 -2- (吡啶 -2-基羰基)苯基]乙酰胺 (化合物 lb)的制备
将化合物 2-(2-氨基 -5-溴 -苯甲酰基)吡啶 (化合物 la, 60 g, 0.22 mol)溶于 DCM(3 L)， 加入 NaHC03(36.9 g, 0.44 mol)。将混合物冷却到 0 °C， 并慢慢滴加溴乙酰溴 (52.4 g, 0.26 mol)。在 0 °C下 搅拌 2小时， 直至 TLC显示反应结束。 将反应液浓缩后， 得到目标产物 2-溴 -N-[4-溴 -2- (吡啶 -2-基 羰基)苯基]乙酰胺 (化合物 lb， 88 g， 收率： 100.0%)。
第二步： 7-溴 -5- (吡啶 -2-基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -2(3H)-酮 (化合物 lc)的制备
将化合物 2-溴 -N-[4-溴 -2- (吡啶 -2-基羰基)苯基]乙酰胺 (化合物 lb， 88 g, 0.22 mol)溶于 MeOH(1.5 L)„ 将混合物冷却到 0 °C， 并慢慢通入氨气。 在 80°C下搅拌 4小时， 直至 TLC显示反应结束。 将 大部分 MeOH浓缩，过滤， 并用 DCM、 MeOH洗涤固体，干燥得到目标产物 7-溴 -5- (吡啶 -2-基) -1H- 苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -2(3H)-酮 (化合物 lc， 40 g， 收率： 58.0%)。
第三步： 7-溴 -5- (吡啶 -2-基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -2(3H)-硫酮 (化合物 Id)的制备
将化合物 7-溴 -5- (吡啶 -2-基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -2(3H)-酮 (化合物 lc， 10 g, 0.03 mol)溶于 THF (300 L), 加入 P2S5(7.2 g, 0.04 mol)。 在 80°C下搅拌 4小时， 直至 TLC显示反应结束。 将混合 物冷却到 0°C， 用饱和 NaHC03调节 pH到 8左右， 将水相用乙酸乙酯萃取， 将有机相干燥， 浓缩得 到目标产物 7-溴 -5- (吡啶 -2-基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.载 -2(3H)-硫酮 (化合物 ld， 8 g， 收率： 80.3%)。
第四步： 7-溴 -N- (丙 -2-炔小基 )-5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -2-胺 (化合物 If)的制备 将化合物 7-溴 -5- (吡啶 -2-基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -2(3H)-硫酮 (化合物 ld， 2 g, 6.02 mmol) 溶于 DMF(20 mL)， 加入丙炔胺 (1.66 g, 30.1 mmol)。 将混合物加热到 60°C， 反应 2 小时， 冷却并倾 入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥，浓缩得到目标产物 7-溴 -N- (丙 -2-炔 -1-基) -5- (吡 啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂恭 -2-胺 (化合物 lf， 2 g， 收率： 94%)。
MS m/z(ESI): 353 [M+H]+
第五步： 8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂单 (化合物 lg)的制备 将化合物 7-溴 -N- (丙 -2-炔小基 )-5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -2-胺 (化合物 lf， 1 g, 2.83 mmol)、 HgS04 ( 84.25 mg, 0.283 mmol)溶于 THF (10 mL)和水 (3.5 mL)， 加入浓盐酸调节 pH至约 4。 在 60°C下搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯 化得到目标产物 8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 (化合物 lg， 300 mg, 收率： 30.0%)。
MS m/z(ESI): 353 [M+H]+
第六步： 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙烯酸甲酯
(化合物 1)的制备
将化合物 8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 . (化合物 lg， 300 mg, 0.85 mmol)溶于干燥 THF (2 mL)， 将混合物冷却到 -65°C， 滴加 LDA (2.13 mL, 4.25 mmol)， 搅拌 30 分钟后加入丙炔酸甲酯 (72 mg, 1.7 mmol), 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂摩 .-4-基)丙烯酸甲酯 (化合物 1， 16 mg, 收率： 4.3%)。
MS m/z(ESI): 437[M+H]+
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 8.81(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 实施例 2: ( -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2s)
第一步：（ -5-((4-溴 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 2b)的制备 在冰浴下向 100 mL DMF中依次加入 HATU (45.6 g, 0.12 mol)、 N-甲基吗啉 (20.2 g, 0.2 mol)和 N-Boc-L-谷氨酸 -5-甲酯 (16.1 g, 0.1 mol), 使所得混合物在冰浴下反应 30分钟后， 加入 (2-氨基 -5-溴 苯基) (吡啶 -2-基)甲酮 (化合物 2a， 27.7 g, 0.1 mol) o TLC监测反应完全后， 向反应体系加入水， 用乙 酸乙酯萃取 (20 mL X 4), 蒸干乙酸乙酯层， 将残余物经柱色谱法纯化得到目标产物 ( -5-((4-溴 -2-烟 酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 2b， 36 g, 收率 69%)。
第二步： （ -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂象 3-基)丙酸甲酯的制 备 (化合物 2c)
将 ( -5-((4-溴 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 2b， 10 g, 19 mmol)溶于二氯甲垸 (30 mL；)。 在冰浴下加入三氟乙酸 (10 mL；)。 LCMS监测反应完全后蒸干溶剂。 将 残余物溶于甲醇 (50 mL), 并且用 Na2C03的水溶液调节 pH为 10， 然后在室温下搅拌过夜。 蒸干乙 醇， 加入乙酸乙酯萃取 (30 mL x 4)。 用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层， 浓缩， 然后将残余物经柱色谱 法纯化得到目标产物 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 2c， 4.1 g, 收率 53%)。
第三步： （ -3-(7-溴 -2- (羟乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.離 -3-基)丙酸甲酯 (化 合物 2e)的制备
将化合物( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸甲酯 (化 合物 2c， 1 g, 2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)，将溶液冷却到 0°C，加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol)。搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 2-氨基乙醇 (609 mg, 9.96 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标 产物 ( -3-(7-溴 -2- (羟乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.拿 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 2e， 300 mg, 收率： 27.3%)。
MS m/z(ESI): 445 [M+H]+
第四步： （ -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
2s)的制备
将( -3-(7-溴 -2- (羟乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 2e, 300 mg,0.68 mmol)溶于 CH3CN (2 mL)， 加入 PDC(508.4 mg, 1.38mmol)和少量的硅胶， 搅拌 2 小时直至 LCMS 显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2s， 102 mg, 收率： 35%)。
MS m/z(ESI): 425 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53(d, / = 4.1 Hz, IH), 8.10-8.08 (m, IH), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, IH), 7.73-7.71 (m, IH), 7.61-7.60 (m, IH), 7.53-7.50 (m, IH), 7.11 (s, 1H),4.20-4.17 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 2.78-2.57 (m, 4H). 实施例 3： ( -3-(8-氯 -6-苯基 -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.傘 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
第一步： （ -5-((2-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 3c) 的制备
将 (2-氨基 -5-氯苯基) (苄基)甲酮 (化合物 3a， 5 g, 0.022 mol)和化合物 N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸 -5- 甲酯 (化合物 3b， 6.32 g, 0.024 mol)溶于 DCM(50 mL)„将混合物冷却到 0°C，加入 DCC (4.99 g, 0.024 mmol), 并搅拌 24 小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相 用水洗， 干燥并浓缩后， 将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物 ( -5-((2-苯甲酰基 -4-氯苯基) 氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 3c， 7 g， 收率： 67.3%)。
第二步： (5)- 4-氨基 -5-((2-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 3d)的制备
将化合物 ( -5-((2-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基； )-5-氧代戊酸甲酯 (化合物 3c， 7 g,14.8 mmol)溶于 DCM(70 mL),加入 TFA (70 mL)„将反应物加热到 40°C，搅拌 2小时，直至 LCMS 显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物直接投入下一步反应 (7g粗品)。
第三步： （ -3-(7-氯 -2-氧代 -5-苯基 -2,3-二氢-111-苯并 [e][l,4]二氮杂.離 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 3e) 的制备
将 ( -4-氨基 -5-((2-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 3d， 7 g)溶于 MeOH (250 mL), 加入 NaHC03调节 pH至约 10， 搅拌 24 小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液过滤， 将滤液 倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗， 干燥并浓缩后， 将残余物经硅胶柱色谱法纯化得 到目标产物 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-苯基 -2,3-二氢-111-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 3e， 3g， 收率： 57.7%)。
MS m/z(ESI): 357 [M+H]+
第四步： （ -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-苯基 -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.離 -3-基)丙酸甲酯
(化合物 3f)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-苯基 -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 3e， 1 g, 2.81 mmol)溶于干燥 THF(10 mL；)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (168.8 mg, 4.22 mmol), 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.44 g, 5.62 mmol), 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反 应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板 纯化得到目标产物 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-苯基 -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 3f， 300 mg, 收率： 18.8%)。
第五步： （ -3-(8-氯 -6-苯基 -4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 3s)的制备
将( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-苯基 -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 基)丙酸甲酯 (化合 物 3f， 300 mg)溶于 1,4-二氧六环 (2 mL；)。 加入甲酰肼 (156.8 mg, 2.61 mmol)， 加热到 100°C， 并搅拌 14小时。 LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备 HPLC纯化得到目标产物 ( -3-(8- 氯 -6-苯基 -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.拳 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 3s；)。
MS m/z(ESI): 381 [M+H] +
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 8.57(s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 5H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H). 实施例 4: ( -3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸
第一步： （ -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲 酯 (化合物 4b)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂拿 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 4a, 1 g,2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步反应。
第二步： （ -3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 4s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.離 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 4b)溶于二氧六环中， 然后加入乙酰肼 (736 mg, 9.96 mmol)。 在室温下反应 2小 时后， 升温到 100 °C， 并搅拌 5小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H- 苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 4s， 200 mg, 收率： 18.2%)。
MS m/z (ESI): 440 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.58-8.54(m, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, / = 2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 4.31- 4.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.76-2.50 (m, 7H). 实施例 5 : ( -3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯
(
第一步： 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 5b)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN(25.8 g, 0.26 moL), 300 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg, 在搅拌 下降温到 0°C， 然后开始滴加环丙基甲醛 (15.2 g， 0.217 mol) o 滴加完毕后， 在室温下搅拌 3 h, 将反 应液浓缩至干。 然后将粗品溶于 300 mL THF， 在冰浴下分批加入 LAH(9.88 g,0.26 mol )， 在室温下 反应 3 h。 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (30 g)， 搅拌过夜。 过滤， 浓缩得到目标产物 2-氨基 -1-环丙 基乙醇 (6.5g， 收率： 30%)。
第二步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-环丙基 -2-羟基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 5e)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 5c, 1 g,2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol)， 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (609 mg, 9.96 mmol)， 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-溴 -2-((2-环丙基 -2-羟基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.藥 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 5e， 400 mg, 收率： 33.3%)。
MS m/z(ESI): 485 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 .-4-基)丙酸甲 酯 (化合物 5s)的制备
将化合物 3-((3 -7-溴 -2-((2-环丙基 -2-羟基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂章 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 5e， 400 mg,0.82 mmol)溶于 CH3CN (5 mL；)。加入 PDC(615.6 mg, 1.64mmol)和少 量的硅胶， 升温到 38 °C， 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制 备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二 氮杂.擧 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 5s， 50 mg, 收率： 13.1%)。
MS m/z(ESI): 465 [M+H]+
¾NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53(d, / = 4 Hz, IH), 8.09-8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.61(s, IH), 7.51-7.48 (m, IH), 6.76 (s, IH), 4.05-4.08 (m, IH), 3.61 (s, 3H), 2.71-2.49 (m, 4H), 1.02-1.00 (m, IH), 0.81-0.78(m, IH), 0.72-0.69 (m, IH), 0.55-0.53(m, 1H)„ 实施例 6: ( -3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯
(化
第一步： 1-氨基 -2,3 ,3 ,3-四氘代丙基 -2-醇 (化合物 6b)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN(12.62 g， 0.127 moL), 100 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg， 在 搅拌下降温到 0 °C， 然后开始滴加氘代乙醛 (化合物 6a， 5.0 g， 0.106 moL)。 滴加完毕后， 在室温下 搅拌 3 h， 并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于 200 mL THF，在冰浴下分批加入 LAH(4.85 g,0.127 mol ), 在室温下反应 3 h， 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (10 g)， 并搅拌过夜。 过滤并浓缩， 得到目 标产物 1-氨基 -2,3,3,3-四氘代丙基 -2-醇 (化合物 6b， 1.9 g， 收率： 22.6%)。
第二步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -2,3,3,3-四氘代丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 6e)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 6c, 1 §, 2.49 11111101)溶于干燥111^(10 1111^。 将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 1-氨基 -2,3,3,3-四氘代丙基 -2-醇 (化合物 6b， 609 mg, 9.96 mmol), 并搅拌过夜。将反应液倾入冰 水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得 到目标产物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -2,3,3,3-四氘代丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 6e， 784 mg, 收率： 68.2%)。
MS m/z(ESI): 463 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸 甲酯 (化合物 6s)的制备
将 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -2,3,3,3-四氘代丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂廉 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 6e， 684 mg,1.48 mmol)溶于 CH3CN (5 mL), 加入 PDC(1.13 g, 2.96mmol)和少量 的硅胶， 升温到 38°C， 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 薄层硅胶板纯化得到目标产物( -3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二 氮杂離 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 6s， 25 mg, 收率： 3.8%)。
MS m/z(ESI): 442 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.47(d, / = 4 Ηζ,ΙΗ), 8.10-8.08 (d, / = 4 Ηζ,ΙΗ), 7.96-7.94 (m, IH), 7.89-7.87(m, IH), 7.67- 7.61 (m, 2H), 7.51-7.78 (m, IH), 6.81 (s, IH), 4.07-4.04 (m, IH), 3.61 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 4H). 实施例 7: 3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂傘 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 7)
7b 7c
第一步： 7-氯 -5-(2-氟苯基) -1Η-苯并 [e][l,4]二氮杂韋 -2(3H)-硫酮 (化合物 7b)的制备
将 7-氯 -5-(2-氟苯基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -2(3H)-酮 (化合物 7a， 5.0 g, 17.3 mmol)溶于四氢 呋喃 (150 mL；)。 加入五硫化二磷 (5.77 g, 6.55 mmol)， 将混合物加热到 78°C， 反应 2 小时。 过滤， 洗 涤 3次，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取 3次，干燥并浓缩，经柱色谱法纯化得到目标产物 7-氯 -5-(2- 氟苯基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂邀 -2(3H>硫酮 (化合物 7b， 4.2 g， 收率： 79%)。
MS m/z(ESI): 305 [M+H]+
第二步： 8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂舉 (化合物 7c)的制备 将 7-氯 -5-(2-氟苯基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂 f -2(3H)-硫酮 (化合物 7b， 400 mg, 1.31 mmol)溶于 二氧六环 (15 mL)„ 加入甲酰肼 (393 mg, 6.55 mmol)和乙酸汞 (513 mg, 1.97 mmol), 将混合物加热到 100°C， 反应 5 h。 冷却后倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 5次， 干燥并浓缩， 得到 目标产物 8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 (化合物 7c， 280mg，收率： 68.5%)。
MS m/z(ESI): 313 [M+H]+
第三步： 3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 7)的制备
将 8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂草 (化合物 7c， 187 mg, 0.60 mmol)和丙烯酸甲酯 (771 mg, 9 mmol)溶于干燥 THF (2 mL)„将混合物冷却到 -15°C，分批加入叔丁醇 钾 (134 mg, 1.2 mmol), 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备薄 层硅胶板纯化得到目标产物 3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4- 基)丙酸甲酯 (化合物 7， 25 mg, 收率： 10.5%)。
MS m/z(ESI): 399[M+H]+
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 9.22(s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.63-7.54 (m,2H), 7.36-7.36(m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.33 (s,lH), 3.61(s, 3H), 2.76-2.50 (m, 4H)。 实施例 8: ( -3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂藥 -4-基) (化合物 8s)
第一步： （ -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 8b)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 8a, 1 g,2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。
向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步反应。
第二步： （S)-3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂攀 .-4- 基)丙酸甲酯 (化合物 8s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 8b)溶于二氧六环中， 然后加入环丙甲酰肼 (996 mg, 9.96 mmol)， 升温到 100 °C， 并搅拌 5小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将 残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物( -3-(8-溴 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三 氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 8s， 100 mg, 收率： 8.7%)。
MS m/z(ESI): 446 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.55(d, / = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, / = 7.6, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, / = 2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.75-2.54 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H)„ 实施例 9: ( -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 9s)
第一步： （ -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物％)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 9a, l g,2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol)， 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步反应。
第二步：（ -3-(8-溴 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 9s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 )溶于二氧六环中， 然后加入甲酰肼 (597.6 mg, 9.96 mmol), 升温到 100 °C， 并搅拌 5小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗， 干燥并浓缩后， 将残余 物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -6-(吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f| [1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 9s， 70 mg, 收率： 6.6%)。
MS m/z(ESI): 426 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.233 (s, 1H), 8.51(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.81(d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.82-2.50 (m, 4H)。 实施例 10: ( -3-(8-溴小 (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙 酸甲酯 (；化合物 10s)
第一步： 1-叠氮基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10b)的制备
将 2- (甲氧基甲基)环氧乙垸 (化合物 10a， 2.5g, 28.4 mmol)溶于 DMF中， 然后加入 NaN3(5.54 g, 85.1 mmol)、 NH4C1 (6.07 g,113.6 mmol)和 H2O(0.8 mL)„ 将混合物加热到 80。C， 并搅拌 3小时。 将 反应液倾入水中， 用乙酸乙酯萃取 3次。 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩， 得到的 1-叠氮基 -3- 甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10b)直接用于下一步。
第二步： 1-氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10c)的制备
将上步所得的 1-叠氮基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化合物 10b)溶于甲醇中， 然后加入 10% Pd/C(200 mg)， 通入氢气， 并在室温下搅拌 5小时。 过滤并浓缩， 得到目标产物 1-氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (化 合物 10c, 1.5 g, 收率： 50%)„
第三步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂傘 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 10f)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 10c, 804 11¾, 2 11111101)溶于干燥111^(10 1111^。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (120 mg, 3 mmol), 并 搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 加 入 1-氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (630.66mg, 6 mmol), 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃 取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7- 溴 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 10f, 410 mg, 收率： 42%)。
MS m/z(ESI):489 [M+H]+
第四步： （ -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 10s)的制备
将化合物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂章 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 10f， 410 mg, 0.84 mmol)溶于丁酮 (15 mL)„ 加入戴斯 -马丁氧化剂 (713 mg, 1.68 mmol), 升温到 78°C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 过滤浓缩后， 将残余物经制备薄层 硅胶板纯化得到目标产物 (S)-3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮 杂 ¾-4-基)丙酸甲酯 (化合物 10s， 100 mg, 收率： 25%)。
MS m/z (ESI): 470 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53(t, J = 4Hz, 1H), 8.08 (d, / = 8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.86(d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.75-2.50 (m, 4H)。 实施例 11： ( -3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4- 基)丙酸甲酯 (化合物 l is)
第一步： 2-氘代乙酰肼碳酸叔丁酯 (化合物 l ib)的制备
将肼基甲酸叔丁酯 (；化合物 l la， 1.5 g, 11.3 mmol)溶于四氢呋喃 (15 mL)中，然后加入三乙胺 (1.73 g， 17.0 mmol), 在冰浴下滴加氘代乙酰氯 (0.89 mL, 12.43 mmol)。 将混合物搅拌 8 小时， 将反应液 倾入水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗， 干燥并浓缩， 得到目标产物 2-氘代乙酰肼碳酸叔丁 酯 (化合物 l ib), 将其直接用于下一步反应。
第二步： 氘代乙酰肼盐酸盐 (化合物 11c)的制备
将上步所得的 2-氘代乙酰肼碳酸叔丁酯 (化合物 l ib)溶于二氧六环的盐酸溶液 (20 mL)中， 在室 温下搅拌 5小时。 过滤， 用乙酸乙酯洗涤， 得到固体氘代乙酰肼盐酸盐 (化合物 l lc， 1.0 g, 收率： 78%)„
第三步： （ -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂傘 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 l ie)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 l id, 804 11¾, 2.0 11111101)溶于干燥111^(10 1111^)。将混合物冷却到 0°C，力口入 NaH (120 mg, 3 mmol)后， 搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g,4 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 向 反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步反应。
第四步： （ -3-(8-溴 -1-氘代甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 i - 基)丙酸甲酯 (化合物 l is)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 l ie)溶于二氧六环中，然后加入氘代乙酰肼盐酸盐 (化合物 l lc， 565 mg, 5 mmol), 升温到 100 °C， 并搅拌 5小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干 燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 - 1 -氘代甲基 -6-(吡啶 -2- 基)-411-苯并¾[1,2,4]三氮唑并[4,3-0|[1,4]二氮杂 :-4-基)丙酸甲酯(化合物115，100 mg，收率： 11.3%)。
MS m/z(ESI): 443 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.55(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2 H), 7.78(d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, / = 2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.78-2.50 (m, 4H)。 实施例 12: 3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 H[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸 甲酯 (化 12)
12a 12b 12
第一步： 8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑 [4,3-a][l,4]二氮杂離 (化合物 12b) 的制备
将 7-氯 -5-(2-氟苯基) -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -2(3H)-硫酮 (化合物 12a， 400 mg, 1.31 mmol, 合 成参见实施例 7， 第一步)溶于二氧六环 (15 mL), 加入环丙甲酰肼 (394 mg, 3.93 mmol)和乙酸汞 (513 mg, 1.97 mmol)。 将混合物加热到 100°C， 反应 5 小时。 冷却， 倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将 有机相用水洗 5次，干燥并浓缩，得到目标产物 8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑 [4,3-a][l,4]二氮杂傘 (化合物 12b， 280 mg, 收率： 68.5%).
MS m/z(ESI): 353 [M+H]+
第二步： 3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂舉 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 12)的制备
将化合物 8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑 [4,3-a][l,4]二氮杂傘 (化合物 12b， 150 mg, 0.43 mmol)和丙烯酸甲酯 (366 mg, 4.3 mmol)溶于干燥 THF (2 mL；)。 将混合物冷却到 -15°C， 分批加入叔丁醇钾 (95 mg, 0.86 mmol), 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 经 反相 HPLC纯化得到目标产物 3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4] 二氮杂.擧 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 12， 31 mg, 收率： 16.6%)。
MS m/z(ESI): 439[M+H]+
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 7.99 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, / = 8.8， 6.4 Hz, 1Η),7.66-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,lH), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.53 (m, 4H) , 2.12-2.08 (m, 1H) , 1.17-1.14 (m, 1H), 1.03-0.90 (m, 3H)„ 实施例 13 : ( -3-(8-溴 -1-乙烯基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂单 -4-基)丙酸甲酯
第一步： 1-叠氮基-丁 -3-烯基 -2-醇 (化合物 13b)的制备
将 2- (乙烯基)环氧乙垸 (化合物 13a， 1 g, 14.3 mmol)溶于 DMF中， 然后加入 NaN3(2.8 g, 42.8 mmol)、 NH4CI (3.05 g, 57.2 mmol)和 H2O(0.8 mL；)。 将混合物加热到 80°C， 并搅拌 3小时。 将反应 液倾入水中， 用乙酸乙酯萃取 3次。 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩， 得到目标产物 1-叠氮基- 丁 -3-烯基 -2-醇 (化合物 13b)， 将其直接用于下一步反应。
第二步： 1-氨基-丁 -3-烯基 -2-醇 (化合物 13c)的制备
将上步所得的 1-叠氮基-丁 -3-烯基 -2-醇 (化合物 13b)溶于 THF中，然后加入 Ph3P(7.5 g, 28.6 mmol) 和 H20(4 mL)， 在室温下搅拌 18小时。 过滤并浓缩， 将残余物用乙醚溶解， 将不溶物滤除， 将乙醚 层浓缩， 得到目标产物 1-氨基-丁 -3-烯基 -2-醇 (化合物 13c， 200 mg, 收率： 17%)。
第三步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基-丁 -3-烯基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基） 丙酸甲酯 (化合物 13f)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 13d, 804 11¾, 2 11111101)溶于干燥111^(10 1111^。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (120 mg, 3 mmol), 并 搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 加
入 1-氨基-丁 -3-烯基 -2-醇 (化合物 13c， 200 mg, 2.3 mmol), 搅拌过夜。将反应液倾入冰水中， 用乙酸 乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3S)-7-溴 -2-((2-羟基-丁 -3-烯基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合 物 13f， 200 mg, 收率： 21%)。
MS m/z(ESI):471 [M+H]+
第四步：( -3-(8-溴 -1- (乙烯基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 13s)的制备
将化合物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基-丁 -3-烯基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基) 丙酸甲酯 (化合物 13f， 200 mg, 0.43mmol)溶于丁酮 (10 mL；)。 加入戴斯 -马丁氧化剂 (234 mg, 0.55 mmol), 升温到 43°C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制备薄 层硅胶板纯化得到目标产物 (S)-3-(8-溴 -1- (乙烯基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 ：攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 13s， 20 mg, 收率： 10%)。
MS m/z (ESI): 451 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.50(s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.67 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 5.77 (d, /= 17.2Hz ,1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.62 (m, 4H)。 实施例 14: ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基)
第一步： （ -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 14b)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂拿 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 14a, 1 g, 2.79 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (167 mg, 4.19 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.42 g, 5.58 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI): 576 [M+H]+
第二步：( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 14s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 14b)溶于二氧六环中，然后加入环丙甲酰肼 (996 mg, 9.96 mmol),升温到 100 °C， 并搅拌 5小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将 残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三 氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 14s， 102 mg, 收率： 8.7%)。
MS m/z(ESI):422 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.56-8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11-8.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.76-2.50 (m, 4H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.19-0.96 (m, 4H)。 实施例 15 : ( -3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化
15s)
第一步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 -3-基)丙酸甲 酯 (化合物 15c)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂傘 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 15a, 1 g, 2.5 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)„将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (149 mg, 3.75 mmol), 并 搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 5 mmol), 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 加 入 1-氨基-丁 -2-醇 (0.88 g, 10 mmol), 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相 用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3S)-7-溴 -2-((2-羟基 丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 15c， 500 mg,收率： 42%)。
MS m/z(ESI):473 [M+H]+
第二步： （ -3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 .-4-基)丙酸甲酯 (化合物 15s)的制备
将 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸甲酯 (化 合物 15c， 500 mg, 1.06 11111101)溶于丁酮(15 1111^， 加入戴斯 -马丁氧化剂 (672 mg, 1.59 mmol), 升温到 43°C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。过滤浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到 目标产物 (S)-3-(8-溴 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.暴 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 15s， 100 mg, 收率： 21%)。
MS m/z (ESI): 453 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54(d, / = 4 Hz, 1H), 8.08 (d, / = 8 Hz, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.86(d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.71-2.42 (m, 5H), 1.10-1.05 (t, 3H)„ 买施例 16 : ( -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]:
-4-基)丙酸甲酯 (化合物 16s
第一步： （ -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂阜 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 16b)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 16a, 1 g,2.49 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0。C， 加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步。
第二步： （ -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂
. L4_基)丙酸甲酯 (化合物 16s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-溴 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e] [l,4]二氮杂草 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 16b)溶于二氧六环中， 然后加入甲氧基乙酰肼 (1.3 g, 12.45 mmol), 升温到 100 °C， 并搅拌 20小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩 后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 16s， 100 mg, 收率： 6.1%)。
MS m/z (ESI): 469 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.87 (d, / = 9.2 Hz, 1H), 7.65(d, / = 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.76(d, / = 13.2 Hz, 1H), 4.53 (d: J = 12.4 Hz, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.26 (s, 3H),2.72-2.66 (m, 4H)„ 实施例 17: ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f| [l,2,4]三氮唑并 [4,3-a] [l,4]二氮杂.離 -4-基)丙酸甲酯 (化
将 2-氨基 -5-氯 -2'-氟二苯甲酮 (化合物 17a， 20 g, 0.083 mol)和化合物 N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸 -5- 甲酯 (化合物 17b， 23 g, 0.088 mol)溶于 DCM(300 mL)„将混合物冷却到 0 °C，加入 DCC (18.2 g, 0.088 mmol), 并搅拌 24小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相 用水洗 3 次， 干燥并浓缩， 得到粗品( -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5- 氧代戊酸甲酯 (化合物 17c， 50 g), 将其直接用于下一步反应。
第二步： （ -4-氨基 -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17d)的制备 将 ( -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基； )-5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17c， 50 g) 溶于 DCM(200 mL；)。 加入 TFA (100 mL；)， 将化合物加热到 40°C， 搅拌 2小时直至 LCMS显示反应 结束。将反应液浓缩， 所得残余物为粗品 ( -4-氨基 -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲 酯 (化合物 17d， 40 g), 将其直接用于下一步反应。
第三步： （ -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢-111-苯并 [e][l,4]二氮杂辈 -3-基)丙酸甲酯 (化合 物 17e)的制备
将 ( -4-氨基 -5-((2-氟-苯甲酰基 -4-氯苯基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 17d， 40 g)溶于 MeOH (500 mL)„ 加入 NaHC03调节 pH至约 10， 并搅拌 24 小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液过滤， 将滤液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经硅胶柱色 谱法纯化得到目标产物( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸
甲酯 (化合物 17e， 22 g, 收率： 73%)。
MS m/z(ESI): 374 [M+H]+
第四步：（ -3-(7-氯 -2-((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 17f)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 17e, 6 g, 0.016 mol)溶于干燥 THF(100 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (963 mg, 0.024 mol)， 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (8.21 g, 0.032 mmol)，搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩， 得到粗品( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂蔡 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 17f， 12 g)， 将其直接用于下一步反应。
第五步： （ -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂傘 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 7s)的制备
将( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 17f， 12.0 g)溶于 1,4-二氧六环 (150 mL)， 加入甲酰肼 (2.89 g, 0.048 mol)。 加热到 100 °C， 并 搅拌 14小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 HPLC纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂難 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 7s， 3.0 g, 收率 37.5%)。
MS m/z(ESI): 399 [M+H] +
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 9.29(s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H),4.34 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.77-2.56 (m, 4H)。 实施例 18: ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基)
第一步：（ -3-(7-氯 -2-((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂韋 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 18b)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.離 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 18a, 6 g, 0.016 mol)溶于干燥 THF(100 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (963 mg, 0.024 mol)， 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (8.21 g, 0.032 mmol)，搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩， 得到粗品( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.草: -3-基)丙酸甲酯 (化合物 18b， 12 g)， 将其直接用于下一步反应。
第二步： （ -3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂幕 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 12s)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 18b， 13.0 g)溶于 1,4-二氧六环 (150 mL)„加入环丙甲酰肼 (4.81 g, 0.048 mol)，加热到 100 °C， 并搅拌 14小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 HPLC纯化得到目标产 物 ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂阜 -4-基)丙酸甲酯
(化合物 12s， 2.8 g， 收率 30%)。
MS m/z (ESI):439 [M+H] +
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 7.99 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, / = 8.8, 6.4 Hz, 1Η),7.66-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,lH), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.53 (m, 4H) , 2.12-2.08 (m, 1H) , 1.17-1.14 (m, 1H), 1.03-0.90 (m, 3H)„ 实施例 19: ( -3-(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 基)丙酸甲酯
第一步： 1-叠氮基 -3-甲基-丁 -2-醇 (化合物 1%)的制备
将 1,2-环氧基 -3-甲基丁垸 (化合物 19a，2.0g, 0.023 mol)溶于 DMF中，然后加入 NaN3(4.53 g, 0.069 mol)、 NH4Cl (4.97 g,0.092 mol)和 H2O(0.8 mL；)。 将混合物加热到 80°C， 搅拌 3小时， 将反应液倾入 水中， 用乙酸乙酯萃取 3次。 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩， 得到目标产物 1-叠氮基 -3-甲基- 丁 -2-醇 (化合物 1%)， 将其直接用于下一步反应。
第二步： 1-氨基 -3-甲基-丁 -2-醇 (化合物 19c)的制备
将上步所得的 1-叠氮基 -3-甲基-丁 -2-醇 (化合物 1%)溶于甲醇中， 然后加入 10% Pd/C(500 mg)， 通入氢气， 并在室温下搅拌 5小时。 过滤并浓缩， 得到目标产物 1-氨基 -3-甲基-丁 -2-醇 (化合物 19c， 618 mg, 收率： 26%)。
第三步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.擧 -3-基) 丙酸甲酯 (化合物 19f)的制备
将 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 .-3-基)丙酸甲酯 (化合物 19d， 804 11¾, 2 11111101)溶于干燥111^(10 1111^。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (120 mg, 3 mmol)， 并 搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol)， 搅拌 3小时直至 LCMS显示反应结束。 加 入 1-氨基 -3-甲基-丁 -2-醇 (化合物 19c， 618 mg, 6 mmol), 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸 乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂雞 -3-基)丙酸甲酯 (化 合物 19f， 500 mg, 收率： 51%)。
MS m/z(ESI):487 [M+H]+
第四步： （ -3-(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 17s)的制备
将 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -3-甲基丁基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 19f， 500 mg, 1.03 mmol)溶于丁酮 (15 mL)„ 加入戴斯 -马丁氧化剂 (654 mg, 1.54 mmol), 升温到 43°C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶 板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 17s， 88 mg, 收率： 18%)。
MS m/z (ESI): 467 [M+H]+
¾NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.57-8.55(m, 1H), 8.07 (d, / = 8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.88-7.85(m, 1H),7.69 (d, / = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, / = 6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.82 (m, 1Η),4.06-4.03 (m, 1H), 3.61 (s, 3H) , 3.30-3.23 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 4H) , 1.33 (d, / = 6.4 Hz, 3H) , 0.74 (d, / = 6.8 Hz, 3H)。 实施例 20: ( -3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂: -4-基)丙酸甲酯
第一步： 2-氨基 -5-氯 甲氧基 甲基苯甲酰胺 (化合物 20a)的制备
将 2-氨基 -5-氯苯甲酸 (10 g, 58.1 mmol)、二甲羟胺盐酸盐 (10 g, 103 mmol)、 1-(3-二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (14 g, 71.5 mmol)和 1-羟基苯并三唑 (9.2 g, 68 mmol)溶于 DMF (150 mL)„ 加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺（23.6 g, 183 mmol), 将混合物在室温下搅拌 7小时， TLC显示反应结束。将反应 液用 1N氢氧化钠溶液稀释， 用二氯甲垸萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经 硅胶柱色谱法纯化得到目标产物 2-氨基 -5-氯 甲氧基 甲基苯甲酰胺 (化合物 20a， 7.2 g， 收率： 72%)。
第二步： （2-氨基 -5-氯苯基) (吡啶 -2-基)甲酮 (化合物 20b)的制备
将 2-氨基 -5-氯 甲氧基 甲基苯甲酰胺 (化合物 20a， 5 g, 23.3 mmol)和 2-溴吡啶 (3.7 g, 23.3 mmol)溶于 THF (50 mL)„将混合物冷却到 -78。C，加入正丁基锂 (23 mL, 58.3 mmol),并搅拌 2 小时。 TLC显示反应结束。 向反应液中加入 1N盐酸溶液以终止反应， 将水相调节 pH至碱性， 用乙酸乙 酯萃取， 将有机相用饱和食盐水洗 1次， 干燥并浓缩后， 将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产 物 (2-氨基 -5-氯苯基) (吡啶 -2-基)甲酮 (化合物 20b， 4 g， 收率： 80%)。
第三步： （ -5-((4-氯 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 20c)的制 备
将 (2-氨基 -5-氯苯基) (吡啶 -2-基)甲酮 (化合物 20b， 4 g, 17.2 mmol)和 N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸 -5- 甲酯 (6.7 g, 25.8 mmol)溶于 DCM(50 mL；)。将混合物冷却到 0 °C， 加入 DCC (7.1 g, 34.4 mmol), 并搅 拌 24 小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物 ( -5-((4-氯 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧 羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 20c， 5.5 g， 收率： 67.3%)。
第四步： （ -5-((4-氯 -2-烟酰苯基)氨基) -4-氨基 -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 20d)的制备
将 ( -5-((4-氯 -2-烟酰苯基)氨基) -4- ((叔丁氧羰基)氨基) -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 20c， 5.5 g,11.6 mmol)溶于 DCM (70 mL；)。 加入 TFA (70 mL；)。 将反应物加热到 40 °C， 搅拌 2小时， 直至 LCMS显 示反应结束。 将反应液浓缩， 所得残余物为粗品 ( -5-((4-氯 -2-烟酰苯基)氨基) -4-氨基 -5-氧代戊酸甲 酯 (化合物 20d， 6 g)， 将其直接用于下一步反应。
第五步：( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸甲酯 (化合 物 20e)的制备
将( -5-((4-氯 -2-烟酰苯基)氨基) -4-氨基 -5-氧代戊酸甲酯 (化合物 20d， 6 g)溶于 MeOH (250 mL)„ 加入 NaHC03调节 pH至约 8， 并搅拌 24小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液过滤， 将滤液倾入 冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经硅胶柱色谱法纯化得 到目标产物 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂韋 -3-基)丙酸甲酯 (化合 物 20e， 2.4 g， 收率： 57.7%)„
MS m/z(ESI): 358 [M+H]+
第六步： （ -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 20f)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 20e, 1 g, 2.79 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (167 mg, 4.19 mmol), 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.4 g, 5.58 mmol), 搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄 层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮 杂 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 20f， 300 mg, 收率： 20%)。
第七步：（ -3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 Η[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 18s)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 20f， 300 mg)溶于 1,4-二氧六环 (2 mL)„ 加入甲酰肼 (159 mg, 2.65 mmol), 加热到 100 °C， 并搅拌 14小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 HPLC纯化得到目标产 物 ( -3-(8-氯 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 18s, 60 mg, 收率 31%)。
MS m/z(ESI): 382 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.23 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.09-8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.79-2.58 (m, 4H). 实施例 21 : ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯
第一步： 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 21b)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN(25.8 g， 0.26 moL), 300 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg， 在搅 拌下降温到 0 °C， 然后开始滴加环丙基甲醛 (化合物 21a， 15.2 g， 0.217 mol)。 滴加完毕后， 在室温
下搅拌 3 h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于 300 mL THF,在冰浴下分批加入 LAH(9.88 g, 0.26 mol ), 在室温下反应 3 h。 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (30 g)， 并搅拌过夜。 过滤并浓缩， 得到目 标产物 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 21b， 6.5g， 收率： 30%)。
第二步： 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丙基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 21e)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂革 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 21c, 1 g, 2.79 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (167 mg, 4.19 mmol)， 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.42 g, 5.58 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 21b， 1.13 g, 11.2 mmol), 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用 乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产 物 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丙基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸甲 酯 (化合物 21e， 409 mg, 收率： 33.3%)。
MS m/z(ESI): 441 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 19s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丙基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 21e， 409 11¾,0.93 11111101)溶于（¾0\[ (5 1111^。 加入 PDC(699.7 mg, 1.86mmol)和少量 的硅胶， 升温到 38 °C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经 制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4] 二氮杂、離-4-基)丙酸甲酯 (化合物 19s， 51 mg, 收率： 13.1%)。
MS m/z(ESI): 421 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.55-8.54(d, / = 4 Hz, IH), 8.09-8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, IH), 7.51-7.48 (m, IH), 6.76 (s, IH), 4.08-4.05 (m, IH), 3.61 (s, 3H), 2.72-2.50 (m, 4 H), 1.84-1.80 (m, IH), 1.02-0.99 (m, IH), 0.82-0.78(m, IH), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.55-0.52 (m, 1H)„
实施例 22: ( -3-(8-溴 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯
第一步： 2-氨基 -1-环丁基乙醇 (化合物 22b)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN(25.8 g， 0.26 moL), 300 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg， 在搅 拌下降温到 0 °C， 然后开始滴加环丁基甲醛 (化合物 22a， 18.2 g， 0.217 mol) 滴加完毕后， 在室温 下搅拌 3 h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于 300 mL THF,在冰浴下分批加入 LAH(9.88 g,0.26 mol ), 在室温下反应 3 h。 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (30 g)， 并搅拌过夜。 过滤并浓缩， 得到目 标产物 2-氨基 -1-环丁基乙醇 (化合物 22b， 7.5g， 收率： 30%)。
第二步： 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -2-环丁基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂傘 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 22e)的制备
将 ( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 22c, 1 g, 2.49 mmol)溶于干燥 THF (10 mL)„将混合物冷却到 0。C，加入 NaH (149.2 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.27 g, 4.98 mmol),搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 加入 2-氨基 -1-环丁基乙醇 (化合物 22b， 1.15 g, 9.96 mmol), 搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙
酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -2-环丁基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 22e， 414 mg, 收率： 33.3%)。
MS m/z(ESI): 499 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-溴 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 .-4-基)丙酸甲 酯 (化合物 20s)的制备
将 3-((3 -7-溴 -2-((2-羟基 -2-环丁基乙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 22e， 414 mg, 0.83 mmol)溶于 CH3CN (5 mL；)。加入 PDC (624 mg, 1.66mmol)和少量的 硅胶， 升温到 38 °C， 并搅拌 1小时直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 薄层硅胶板纯化得到目标产物( -3-(8-溴 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮 杂.草 .-4-基)丙酸甲酯 (化合物 20s， 52 mg, 收率： 13.1%)。
MS m/z(ESI): 479 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.56-8.54(m, 1H), 8.09-8.07 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H). 7.59 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.72-2.48 (m, 5 H), 2.20-1.78 (m, 5H)„ 实施例 23 : 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 -4-基) -丁酸甲酯 (化合 物 21)
将化合物 8-溴小甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 （化合物 23a， 300 mg, 0.85 mmol)溶于干燥 THF (2 mL；)。 将混合物冷却到 -65°C， 滴加 LDA (2.13 mL, 4.25 mmol), 搅拌 30 分钟后， 加入巴豆酸甲酯 (170.2 mg, 1.7 mmol), 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 将反应液 浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化， 得到目标产物 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f| 咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂雞 -4-基) -丁酸甲酯 (化合物 21， 30 mg, 收率： 7.8%)。
MS m/z(ESI): 453[M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54-8.53(m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05-2.91 (m, 3 H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。 实施例 24: 3-(8-溴 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基) -2-甲基丙酸甲 酯 (化合物 22)
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54-8.53(m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2 H), 2.75-2.72 (m, 1 H), 2.25 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。 实施例 25 : (S)-3-(8-溴 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基） 酯 (；化合物 23s)
将 2-(DL-氨基)丙醇 (化合物 25a, 4.0g, 0.053 mol)溶于 MeOH中， 然后加入 Boc20 (12.84 g, 0.059 mol) o 将混合物在室温下搅拌 12小时。 将反应液浓缩， 将残余物用 DCM稀释， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩， 得到 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醇 (化合物 25b)直接用于下一步反应。
第二步： 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醛 (化合物 25c)的制备
将上步所得的 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醇 (化合物 25b)溶于 DCM中，然后加入戴斯-马丁氧 化剂 (22.9 g)， 在室温下搅拌 24小时。 过滤并浓缩， 将残余物通过硅胶柱得到目标产物 2-(N-叔丁氧 羰基 -DL-氨基)丙醛 (化合物 25c， 3 g， 收率： 33%)。
第三步： 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基) -1-环丙基丙醇 (化合物 25d)的制备
将 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醛 ((化合物 25c, 0.5 g, 2.89 mmol)溶于干燥的 THF中。将混合物 冷却到 -78°C， 然后滴加入环丙基溴化镁 (7.28 mL, 7.28 mmol)。 将反应混合物在 0°C下搅拌 4小时。 然后用饱和氯化铵溶液使反应终止。 将水相用乙酸乙酯萃取 2次， 将有机相用水洗涤， 干燥、 过滤 并浓缩， 将残余物通过硅胶柱得到目标产物 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基) -1-环丙基丙醇 (化合物 25d， O.lg, 收率： 16%)。
第四步： 1-环丙基 -2-(DL-氨基)丙醇 (化合物 25e)的制备
将 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基) -1-环丙基丙醇 (化合物 25d, 0.5 g, 2.33 mmol)溶于 DCM中。加入盐 酸的二氧六环溶液 (2 mL), 将反应混合物在室温下搅拌 1小时。 浓缩， 将残余物直接用于下一步反 应。
第五步： 3-((3 -7-溴 -2-(1-甲基 -(2-羟基 -2-环丙基)乙基氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮 杂.翁 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 25h)的制备
将( -3-(7-溴 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 25 804 mg, 2 11111101)溶于干燥111^ (10 1111^。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (120 mg, 3 mmol), 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol), 搅拌 3小时， 直至 LCMS显示反应结束。 加入 (1-环丙基) DL-氨基丙醇 (690 mg, 6 mmol)， 并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将 有机相用水洗 3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-溴 -2-(1- 甲基 -(2-羟基 -2-环丙基)乙基氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂单 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 25h, 500 mg, 收率： 50%)。
MS m/z (ESI): 499 [M+H]十
第六步： （ -3-(8-溴 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 23s)的制备
将 3-((3 -7-溴 -2-(1-甲基 -(2-羟基 -2-环丙基）乙基氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 .華: -3-基)丙酸甲酯 (化合物 25h, 500 mg, 1.00 mmol)溶于丁酮 (15 mL；)。 加入戴斯 -马丁氧化剂 (634 mg, 1.5 mmol), 升温到 43°C， 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制 备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1- (环丙基) -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮 唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 23s， 205 mg, 收率 42.8%))。
MS m/z (ESI): 479 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.53(d, / = 4 Hz, 1H), 8.09-8.07 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.61(s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.71-2.49 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.02-1.00 (m, 1H), 0.81-0.78(m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.55-0.53(m, 1H)„ 实施例 26: ( -3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.舉 -4-基)丙酸 甲酯 (化合物 24s)
将 ( -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 26a， 1.0 g, 2.0mmol)溶于二氯甲烧中， 然后降温到 -78°C。 滴加 BBr3 (1.9 mL, 20 mmol), 升温到 0°C， 并搅拌 3 h。 然后在冰浴用碳酸氢钠调节 pH至约 8， 用二氯甲垸萃取， 将有机相用水 洗 3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡 啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 _翁-4-基)丙酸甲酯 (化合物 24s， 100 mg, 收率： 10%)。
MS m/z (ESI): 455 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54-8.53 (m, 1H), 8.08 (d, / = 8 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.61 (d, / = 2.4H, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.73-2.49 (m, 4H)。 实施例 27: ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂
第一步：（ -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 27b)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 27a, 748 mg, 0.002mol)溶于干燥 THF(15 mL；)。将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (120 mg, 0.003mol)， 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 0.004 mol)， 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结
束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗 3次，干燥并浓缩后，得到粗品( -3-(7- 氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 :f -3-基)丙酸甲酯 (化合物 27b， 1.4 g)， 将其直接用于下一步反应。
第二步： （ -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 攀-4-基)丙酸甲酯 (化合物 25s)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5-(2-氟苯基 )-3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 27b， 1.4 g)溶于 1,4-二氧六环 （15 mL；)。 加入甲氧基乙酸肼 (624 mg, 0.006 mol)， 加热到 100 °C， 并搅拌 48小时。 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备 HPLC纯化得到目 标产物 ( -3-(8-氯 -1-甲氧基甲基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂单 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 25s， 115mg， 收率： 14%)。
MS m/z (ESI): 443 [M+H]+
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 8.01-7.99 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36-7.31 (m: 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.75-2.50 (m, 4H)。 实施例 28: (5)-3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸 甲酯
第一步： 3-((3 -7-氯 -5-(2-氟苯基 )-2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂錄 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 28c)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂:! 基)丙酸甲酯 (化合物 28a, 748 mg,2 mol)溶于干燥 THF(15 mL)， 将混合物冷却到 0 ° (。 加入 NaH (120 mg, 3 mol)， 并搅 拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mol)， 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。将反 应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩， 将所得粗品 (1.4 g)直接用 于下一步反应。 加入 1-氨基 -3-甲氧基丙基 -2-醇 (630.66mg, 6 mmol)， 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰 水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得 到目标产物 3-((35)-7-氯 -5-(2-氟苯基 )-2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基) 丙酸甲酯 (化合物 28c， 250 mg, 收率： 29%)。
MS m/z(ESI):462[M+H]+
第二步： （ -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1- (甲氧基甲基 )-4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂革 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 26s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -5-(2-氟苯基 )-2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)胺) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂. -3-基)丙酸甲 酯 (化合物 28c， 250 1¾, 0.54 11111101)溶于丁酮(10 1111^。加入戴斯 -马丁氧化剂 (573 mg, 1.35 mmol)， 升 温到 78°C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶 板纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -1-甲氧基甲基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二 氮杂. . -4-基)丙酸甲酯 (化合物 26s， 22 mg, 收率： 9%)。
MS m/z (ESI): 442 [M+H]+
^MR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.97-7.95 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.71-2.50 (m, 4H)。
实施例 29: ( -3-(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂恭 -4-基)丙酸甲酯 ( 27s)
第一步： 2-氨基 -1-环丁基乙醇 (化合物 2%)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN (25.8 g， 0.26 moL), 300 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg。 在搅 拌下降温到 0 °C后， 开始滴加环丁基甲醛 (化合物 29a, 18.2 g， 0.217 mol)。 滴加完毕后， 在室温下 搅拌 3 h。将将反应液浓缩至干， 然后将粗品溶于 300 mL THF。在冰浴下分批加入 LAH (9.88 g,0.26 mol ), 在室温下反应 3 h。 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (30 g)， 并搅拌过夜。 过滤并浓缩， 得到目 标产物 2-氨基 -1-环丁基乙醇 (化合物 2%, 7.5 g， 收率： 30%)。
第二步： 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丁基)乙基氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂藥 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 29e)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂 .-3-基)丙酸甲酯 (化合物 29c, 1 g, 2.79 mmol)溶于干燥 THF (10 mL)。 将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (167 mg, 3.73 mmol), 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.42 g, 5.58 mmol), 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结 束。 加入 2-氨基 -1-环丁基乙醇 (1.29 g, 11.2 mmol), 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯 萃取，将有机相用水洗 3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7- 氯 -2-((2-羟基 -2-环丁基)乙基氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂恭 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 29e: 423 mg, 收率： 33.3%)。
MS m/z(ESI): 455 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂幕 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 27s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -2-环丁基)乙基氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂恭 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 29e, 423 mg, 0.93 mmol)溶于 CH3CN (5 mL)。 加入 PDC (699.7 mg, 1.86mmol)和少量 的硅胶， 升温到 38 °C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经 制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4] 二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 27s, 53 mg， 收率： 13.1%)。
MS m/z (ESI): 435 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.55-8.54(m, IH), 8.09-8.07 (m, IH), 7.96-7.92 (m, IH), 7.78-7.75 (m, IH), 7.52-7.47 (m, 3H), 6.96 (s, IH), 4.06-4.03 (m, IH), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.72-2.50 (m, 6 H), 2.20-2.16 (m, 1 H), 2.03-1.78 (m, 4H)。 实施例 30: ( -3-(8-氯 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙 酸甲酯 (；化合物 28s)
第一步： （ -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂傘 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 30b)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂. -3-基)丙酸甲酯 (化合物 30a, 1 g, 2.79 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (167 mg, 4.19 mmol)， 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.42 g, 5.58 mmol)， 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结 束。 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 576 [M+H]+
第二步： （ -3-(8-氯 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 28s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.载 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 30b)溶于二氧六环中， 然后加入丙酰肼 (737 mg, 8.37 mmol)， 升温到 100 °C， 并 搅拌 20小时。将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残 余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -1-乙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑 并 [4,3-a][l,4]二氮杂.翁 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 28s， 110 mg, 收率： 8.7%)。
MS m/z(ESI): 455 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.56-8.54(m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.79-2.50 (m, 6H), 1.22-1.18 (m, 3H)。 实施例 31 : ( -3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂.翁 -4-基)
第一步： （ -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 3 lb)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 31a, 1 g,2.79 mmol)溶于干燥 THF(10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (167 mg, 4.19 mmol)， 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.42 g, 5.58 mmol)， 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结 束。 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 干燥并浓缩。 所得产物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI): 576 [M+H]+
第二步：（ -3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂幕 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 29s)的制备
将上步所得的 ( -3-(7-氯 -2- ((二吗啡啉磷酰基)氧基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂舉 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 3 lb)溶于二氧六环中， 然后加入异丁酰肼 (854 mg, 8.37 mmol), 升温到 100 °C， 并搅拌 20小时。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将 残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物( -3-(8-氯 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|[l,2,4]三
氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂華 .-4-基)丙酸甲酯 (化合物 29s， 114 mg， 收率： 8.7%)。
MS m/z(ESI): 468 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.56-8.54(m, IH), 8.10-8.08 (m, IH), 7.98-7.93 (m, IH), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, IH), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, IH), 2.78-2.50 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 3H), 0.91-0.89 (m, 3H)„ 实施例 32: (5)-3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸乙酯 (化
第一步： 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸乙 酯 (化合物 32c)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.拳 -3-基)丙酸乙酯 (合成方法 参照实施例 20中化合物 20e的合成， 除了用 N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸 -5-乙酯替代 N-叔丁氧羰基 -L- 谷氨酸 -5-甲酯夕卜) (化合物 32a， 1 g, 2.69 mmol)溶于干燥 THF (10 mL；)。 将混合物冷却到 0 °C， 加入 NaH (162 mg, 4.04 mmol),并搅拌 30 分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.37 g, 5.38 mmol),搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 加入 1-氨基 -2-丙醇 (810 mg, 10.8 mmol), 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰 水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得 到目标产物 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 |1:-3-基)丙酸乙 酯 (化合物 32c， 384 mg, 收率： 33.3%)。
MS m/z (ESI): 429 [M+H]+
第二步： （ -3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸乙酯 (化合物 30s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸乙酯 (化 合物 32c， 384 mg, 0.90 mmol)溶于 CH3CN (5 mL)。 加入 PDC (676.8 mg, 1.80 mmol)和少量的硅胶， 升温到 38 °C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 将反应液浓缩后， 将残余物经制备薄层 硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 -4- 基)丙酸乙酯 (化合物 30s， 48 mg, 收率： 13.1%)。
MS m/z (ESI): 409 [M+H] +
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.55-8.53(m, IH), 8.10-8.08 (m, IH), 7.97-7.92 (m, IH), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 6.82 (s, IH), 4.08-4.04 (m, IH), 3.97-4.01 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.72-2.50 (m, 4H), 1.03-1.07 (m, 3H)„ 实施例 33 : ( -3-(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.载 -4-基) 丙酸甲酯 (；化合物 31s)
第一步： 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醇 (化合物 33b)的制备
将 2-(DL-氨基)丙醇 (化合物 33a， 4.0g, 0.053 mol)溶于 MeOH中，然后加入 Boc20 (12.84 g, 0.059 mol, 将混合物在室温下搅拌 12小时。 将反应液浓缩， 将残余物用 DCM稀释， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩， 得到 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醇 (化合物 33b)， 将其直接用于下一步反应。
第二步： 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醛 (化合物 33c)的制备
将上步所得的 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醇 (化合物 33b)溶于 DCM中，然后加入戴斯-马丁氧 化剂 (22.9 g)， 在室温下搅拌 24小时。 过滤并浓缩， 将残余物通过硅胶柱得到目标产物 2-(N-叔丁氧 羰基 -DL-氨基)丙醛 (化合物 33c, 3g, 收率： 33%)。
第三步： 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基) -1-环丙基丙醇 (化合物 33d)的制备
将 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基)丙醛 (化合物 33c, 0.5 g, 2.89 mmol)溶于干燥的 THF中。 将混合物 冷却到 -78°C， 然后滴加入环丙基溴化镁 (7.28 mL, 7.28 mmol), 将反应混合物在 0°C下搅拌 4小时， 然后用饱和氯化铵溶液使反应终止。 将水相用乙酸乙酯萃取 2次， 将有机相用水洗涤， 干燥、 过滤 并浓缩， 将残余物通过硅胶柱得到目标产物 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基) -1-环丙基丙醇 (化合物 33d, O.lg, 收率： 16%)。
第四步： 1-环丙基 -2-DL-氨基丙醇 (化合物 33e)的制备
将 2-(N-叔丁氧羰基 -DL-氨基) -1-环丙基丙醇 (化合物 33d, 0.5 g, 2.33 mmol)溶于 DCM中，加入盐 酸的二氧六环溶液 (2 mL), 将反应混合物在室温下搅拌 1小时。 浓缩， 将残余物直接用于下一步反 应。
第五步： 3-((3 -7-氯 -2-((1-环丙基 -1-羟基丙 -2-基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 .擧-3-基)丙酸甲酯 (化合物 33h)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂遨 -3-基)甲酸甲酯 (化合物 33 716 mg, 2 11111101)溶于干燥111^ (10 1111^。 将混合物冷却到 0°C， 加入 NaH (120 mg, 3 mmol), 并搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol), 搅拌 3小时， 直至 LCMS显示反应结束。 加入 1-环丙基 -2-DL-氨基丙醇 (690 mg, 6 mmol), 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3 次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3 -7-氯 -2-((1-环丙基 -1-羟基丙 -2-基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 33h, 455 mg, 收率： 50%)。
MS m/z (ESI):455 [M+H]+
第六步： （ -3-(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂拿 -4-基） 丙酸甲酯 (化合物 3 Is)的制备
将 3-((3 -7-氯 -2-((1-环丙基 -1-羟基丙 -2-基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂暴 -3-基） 丙酸甲酯 (化合物 33h, 455 mg, 1.00 mmol)溶于丁酮 (15 mL；)。 加入戴斯 -马丁氧化剂 (634 mg, 1.5 mmol), 升温到 43°C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制备 薄层硅胶板纯化得到目标产物( -3-(8-氯 -1-环丙基 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4] 二氮杂: f -4-基)丙酸甲酯 (化合物 31s, 50 mg, 收率 11.5%))。
MS m/z (ESI):435 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54(d, / = 4 Hz, 1H), 8.09-8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m,
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第二步： 1-氨基 -3-甲氧基丙 -2-醇 (化合物 35c)的制备
将上步所得的 1-叠氮基 -3-甲氧基丙 -2-醇 (化合物 35b)溶于甲醇中，然后加入 10% Pd/C(200 mg)， 通入氢气，并在室温下搅拌 5小时。过滤并浓缩，得到目标产物 1-氨基 -3-甲氧基丙 -2-醇 (化合物 35c, 1.5 g, 收率： 50%)。
第三步： 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂草 -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 35f)的制备
将 ( -3-(7-氯 -2-氧代 -5- (吡啶 -2-基) -2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂拿 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 35d, 716 mg, 2 mmol)溶于干燥 THF (10 mL)。 将混合物冷却到 0°C， 力口入 NaH (120 mg, 3 mmol)， 并 搅拌 30 分钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mmol)， 搅拌 3小时， 直至 LCMS显示反应结束。 加入 1-氨基 -3-甲氧基丙 -2-醇 (化合物 35c, 630.66 mg, 6 mmol)， 并搅拌过夜。 将反应液倾入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标 产物 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.翁 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 35f, 374 mg， 收率： 42%)。
MS m/z(ESI):445 [M+H]+
第四步： （ -3-(8-氯 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基) 丙酸甲酯 (化合物 33s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -2-((2-羟基 -3-甲氧基丙基)氨基) -5- (吡啶 -2-基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 . -3-基)丙 酸甲酯 (化合物 35f, 374 mg, 0.84 mmol)溶于丁酮 (15 mL)，加入戴斯 -马丁氧化剂 (713 mg, 1.68 mmol), 升温到 78°C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅 胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 - 1 - (甲氧基甲基 )-6-(吡啶 -2-基 )-4H-苯并 [f| [1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 33s, 89 mg， 收率： 25%)。
MS m/z (ESI): 425 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.54-8.52(m, IH), 8.10-8.08 (m, IH), 7.96-7.92 (m, IH), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.14 (s, IH), 4.53-4.50 (m, IH), 4.30-4.27 (m, IH), 4.14-4.10 (m, IH), 3.61 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.75-2.54 (m, 4H)。 实施例 36: ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1-环丙基 -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂華. -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34s)
第一步： 2-氨基 -1-环丙基乙醇 (化合物 36b)的制备
向 500 mL三口瓶中加入 TMSCN (25.8 g, 0.26 moL), 300 mL二氯甲垸和碘化锌 10 mg, 在搅拌 下降温到 0 °C， 然后开始滴加环丙基甲醛 (化合物 36a, 15.2 g， 0.217 mol)。滴加完毕后， 在室温下搅 拌 3 h, 将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于 300 mL THF,在冰浴下分批加入 LAH (9.88 g, 0.26 mol ), 在室温下反应 3 h。 在冰浴下分批加入十水硫酸钠 (30 g)， 搅拌过夜。 过滤， 浓缩得到目标产物 2-氨 基- i -环丙基乙醇 (化合物 36b, 6.5 g， 收率： 30%)。
第二步： 3-((3 -7-氯 -5-(2-氟苯基 )-2-((2-环丙基 -2-羟基乙基)氨基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂華. -3-基) 丙酸甲酯 (化合物 36e)的制备
将( -3-(7-氯 -2-氧代 -5-(2-氟苯基 )-2,3-二氢 -1H-苯并 [e][l,4]二氮杂.攀 -3-基)丙酸甲酯 (化合物 36c, 748 mg, 2 mol)溶于干燥 THF(15 mL)，将混合物冷却到 0。C。加入 NaH (120 mg, 3 mol)，并搅拌 30 分 钟。 然后加入氯磷酸吗啉酯 (1.024 g, 4 mol)， 搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 将反应液倾 入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩， 将所得粗品 (1.4 g)直接用于下一 步反应。 加入 1-氨基 -3-环丙基 -2-乙醇 (化合物 36b, 630.66 mg, 6 mmol)， 并搅拌过夜。 将反应液倾入 冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板纯化 得到目标产物 3-((3 -7-氯 -5-(2-氟苯基 )-2-((2-环丙基 -2-羟基乙基)氨基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂 . -3- 基)丙酸甲酯 (化合物 36e, 600 mg， 收率： 70%)。
MS m/z (ESI): 458[M+H]+
第三步： （ -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1-环丙基 -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34s)的制备
将 3-((3 -7-氯 -5-(2-氟苯基 )-2-((2-环丙基 -2-羟基乙基)氨基) -3H-苯并 [e][l,4]二氮杂.舉 -3-基)丙酸 甲酯 (化合物 36e, 600 mg, 1.31 mmol)溶于乙腈 (20 mL)„ 加入重铬酸吡啶 (1111 mg, 2.62 mmol), 升温 到 40 。C， 并搅拌 1小时， 直至 LCMS显示反应结束。 过滤并浓缩后， 将残余物经制备薄层硅胶板 纯化得到目标产物 ( -3-(8-氯 -6-(2-氟苯基 )-1-环丙基 -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 . -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 34s, 100 mg， 收率： 17%)。
MS m/z (ESI): 438 [M+H]+
^MR (400 MHz, CDC13) δ: 7.99 (d, / = 8.8 Hz, IH), 7.87 (dd, / = 8.8, 6.4 Hz, 1Η),7.66-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,lH), 6.82 (s, IH), 4.25-4.22 (m, IH), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.53 (m, 4H) , 2.12-2.08 (m, IH) , 1.17-1.14 (m, IH), 1.03-0.90 (m, 3H)„ 实施例 37: ( -3-(8-溴 -1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂拿 -4-基)丙酸
第一步： （ -3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 37b)的制备
将 ( -3-(8-溴 -1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 37a， 1.0 g, 2.0 mmol)溶于二氯甲垸中， 然后降温到 -78 °C。 滴力 Π BBr3 (1.9 mL,20 mmol)， 升温到 0 °C， 并搅拌 3 h。 然后在冰浴用碳酸氢钠调节 pH至约 8， 用二氯甲垸萃取， 将有机相用水 洗 3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡 啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 . -4-基)丙酸甲酯 (化合物 37b， 100 mg, 收率： 10%)。
MS m/z(ESI): 455 [M+H]+
第二步： （ -3-(8-溴 -1-甲酰基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂章 -4-基)丙酸甲 酯 (化合物 37c)的制备
将 ( -3-(8-溴 -1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 37b， 80 mg, 0.18 mmol)溶于二氧六环中，加入二氧化锰 (156mg, 1.8 mmol),升温到 80 °C， 并搅拌 3 h。 加水， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1-甲酰基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 H咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 37c， 78 mg,
收率： 99%)， 将其直接用于下一步。
MS m/z(ESI): 453 [M+H]+
第三步： （ -3-(8-溴 -1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.擧 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 35s)的制备
将( -3-(8-溴 -1-甲酰基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂舉 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 37c， 78 mg, 0.17 mmol)溶于 1.2-二氯乙垸中， 加入 DAST (139 mg, 0.85 mmol)， 升温到 65 °C， 并搅拌过夜。 加碳酸氢钠调节至 pH>7， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用水洗 3次， 干燥并浓缩后， 制备 HPLC纯化得到目标产物 ( -3-(8-溴 -1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f|咪唑并 [l,2-a][l,4]二 氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 35s， 20 mg, 收率： 24.4%)。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
^MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.56-8.55 (m, 1H), 8.08(d, / = 8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.72 (dJ= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dJ= 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.73-2.51 (m, 4H)。 下表中的化合物均按照上述实施例中的相应方法合成:
S.00ll/9T0ZN3/X3d 808Ϊ0Ϊ/.Ϊ0Ζ OAV
药理活性实验
麻醉药实验中， 潜伏期一般是指从给药开始到受试对象意识消失之间的时间。 潜伏期短是期望 的， 表示用药后很快能起到作用。
麻醉的持续期一般是指受试对象从意识消失到意识恢复的持续时间。 不同的动物模型或动物种 属药物的持续期会有所不同。 麻醉持续期过长， 可能会对心血管和呼吸系统产生不良抑制反应， 例
如给病人神经系统造成的副作用， 包括嗜睡、 头晕； 同时， 麻醉持续期过短可能会影响麻醉效果， 造成术中麻醉剂剂量增加等问题。
实验例 1. 药物诱导小鼠翻正反射消失的试验
将昆明小鼠 (雄性， 18〜25 g)随机分组， 经尾静脉快速推注单次给药后， 记录小鼠翻正反射消失 的潜伏期和持续期。 实验结果见下表 1和 2。
表 1. 对小鼠翻正反射影响的潜伏期结果
从上表 1 可以看出， 本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期， 表明本发明的化合物起效时 间短、 起效快、 具有非常优良的作用起效时间。 在大鼠和绵羊中， 本发明的化合物具有类似效果。
表 2. 对小鼠翻正反射影响的持续期结果
上表 2 的数据显示， 在小鼠实验中， 本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期， 由此表明所述的化合物具有优异的麻醉持续时间， 这种特效对于麻醉剂的临床应用而言是非常关键 的。 在大鼠和绵羊中， 本发明所述的化合物具有类似效果。
实验例 2. 猴麻醉药效研究
将恒河猴 (雄性， 5〜6 kg)随机分组， 经静脉推注单次给药后， 记录麻醉的潜伏期和持续期。 实 验结果见下表 3-5。
表 3. 对恒河猴麻醉药效研究的潜伏期结果
实施例 15 (4 mg/kg) 3.75
实施例 18 (4 mg/kg) 5.10 实施例 18 (1 mg/kg) 3.30
从上表 3可以看出， 在恒河猴实验中， 本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期， 表明本发 明的化合物具有更好的作用起效时间。 而且， 实施例 18的化合物在非常低的剂量下仍然能够起效， 表明其具有非常好的安全性和起效特性。 另外， 本发明的化合物在 8 mg/kg的给药剂量下也显示出 较短的潜伏期， 表明本发明的化合物在能够快速起效的同时在高剂量下安全性良好。
在大鼠和绵羊中， 本发明的化合物具有类似效果。
表 4. 对恒河猴麻醉药效研究的持续期结果
上表 4 显示， 在恒河猴实验中， 本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期， 由此 表明本发明的化合物具有优异的麻醉周期。 在大鼠和绵羊中具有类似效果。
实验例 3. 全细胞膜片钳检测药物对细胞 GABA激活电流的影响
将待测化合物按不同浓度溶解于外液 (NaCl 140 mM、 KC1 4.7 mM、 HEPES 10 mM、 CaCl2 2 mM、 葡萄糖 l l mM、 MgCl2 l mM， pH 7.4)中。 将 HEK 293T细胞接种于盖玻片上， 于 DMEM培养基中 于 37°C和 5% C02条件下培养 24 h„
GABA CI—电流采用 HEKA EPC 10 USB膜片钳放大器进行全细胞记录。 1 μΜ GABA用于激发 C1—电流， 膜电位钳制在 -60 mV。 用不同浓度的待测化合物与 1 μΜ GABA同时处理细胞， 记录对同 一细胞 C1—电流的诱导效果、 电流最大增强百分比 „^)、 及电流最大增强百分比达到一半时待测化 合物的浓度 (EC5o)。
表 5-1： 化合物浓度为 30 μΜ时的 Emax
正常人的电流最大增强百分比 为 100%， 本发明的化合物在 30 μΜ、 10 μΜ下的 Ε^^均大 于 100%， 甚至在 3 μΜ低浓度下的 Ε^χ也大于 100% (例如： 实施例 10， Emax为 196.9%)。本发明的 化合物在不同浓度下的 值均大于 100%， 说明本发明的化合物具有良好的麻醉深度。
表 6. 化合物的 EC5o
本发明化合物的 EC5o值均小于 1 μΜ， 具有很小的 EC5o浓度， 说明本发明化合物具有良好的 麻醉深度。
上表 5-1、 5-2和 6显示， 本发明的化合物具有合适的麻醉深度， 表明本发明的化合物具有优异 的麻醉作用。 实验例 4. hERG及 hNavl.5手动膜片钳测试
采用手动全细胞膜片钳电流记录技术， 测试实施例化合物在 hERG钾离子通道及 hNavl.5钠离 子通道半数失活状态下对通过通道的钾离子及钠离子电流的抑制作用 (50%抑制浓度 (IC5()))。 结果表 明本发明的化合物对于 hERG及 hNavl.5的 IC5o为大于 30 μΜ ， 表明本发明的化合物对 hERG及 hNavl.5无明显抑制。 这表明本发明的化合物无心脏 QT间期延长的安全性隐患。 实验例 5. 食蟹猴安全性试验
将食蟹猴随机分组后， 向各组食蟹猴给药不同剂量 (4 mg/kg、 6 mg/kg、 8 mg/kg)的实施例化合 物。 然后观察食蟹猴的一般症状、 麻醉作用持续时间及麻醉情况。 于给药前及给药后， 采用大动物 无创生理信号遥测系统 (emkaPACK4G)检测 II导联心电图， 采用智能无创血压计测定动脉血压 (收缩 压、 舒张压、 平均动脉压)， 采用 TH-212智能数字测温仪检测肛温及采用监护仪监测脉搏血氧饱和 度 (Sp02)。
结果表明本发明的化合物在麻醉潜伏期和持续期均具有比较合适的效果。 在呼吸频率、 体温、 血压和血氧饱和度等参数上未发现显著波动。 在给药后大部分时间段， QTc均未见明显变化。 这表 明向食蟹猴给药本发明的化合物后， 其心血管及呼吸系统均未见显著副作用影响。
此外， 本发明的化合物在耐受性和毒性试验中， 在单次给药高剂量条件下， 均显示对小鼠、 大 鼠、 猴、 绵羊的良好安全性和耐受性。 除本文中描述的那些外， 根据前述描述， 本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易 见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献 (包括所有专 利、 专利申请、 期刊文章、 书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims
1. 式 I的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代 谢物或前药:
其中，
1^选自氢、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3- 10元环垸基、 3- 10元杂环基、 6- 14元芳基和 5- 14元 杂芳基， 所述 _6烧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂 芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 硝基、 d— 6垸基、 d_6垸氧基、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基 和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， ！^为^^烧基， 更优选地， 1^为甲基或乙基；
R2选自 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 所述 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自 卤素、羟基、氰基、硝基、 <^_6烧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-、 R8S(0)2-、 R6R7N -、 _6烧氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， R2 选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的 6-14元芳基和 5-14元杂芳基， 更优选 地， R2选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的吡啶基和苯基， 更优选地， R2选自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)氟取代的吡啶基和苯基， 最优选地， R2选自 2- 吡啶基、 2-氟苯基和苯基；
选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 d_6垸基、 C2_6烯基和 C2_6炔基， 其中所述 d_6烧基、 C2_6烯基和 C2_6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素的取代基取代， 优选地， R3为卤素， 更优选地， 选自氯和溴；
K、 J各自独立地选自 Ν和 CR4， 优选地， K、 J不同时为 CR4;
R4每次出现时独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3- 10元环垸基、 3- 10元杂环基、 6- 14元芳基和 5- 14元杂芳基， 其中所述 d_6烧基、 _6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任 选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d_6烧基、 R6R7N -、 d_6烧氧 基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， 每次出现 时独立地选自氢和任选地被 R6R7N-取代的 d_6烧基， 更优选地， 每次出现时独立地选自氢、 甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基甲基和 Ν,Ν-二乙基氨基甲基；
R5独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 d_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10 元环垸基、 3- 10元杂环基、 6- 14元芳基、 5- 14元杂芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-， 其中所 述 <^_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂 芳基、 R8C(0)-、 R8S -、 R8S(0)-和 R8S(0)2-各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立 地选自氘、 卤素、 羟基、 氰基、 烧基、 R6R7N -、 d_6烧氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14 元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， R5独立地选自氢、 d_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基和 3-10元杂环基， 所述 d_6烧基、 d_6烧氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环 垸基或 3-10元杂环基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自氘、 卤素、羟基、
_6垸基、 R6R7N-和 d_6烧氧基的取代基取代， 更优选地， R5独立地选自氢、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 甲基环丙基、 环丁基、 氧杂环丁基、 三氟甲基、 二氟甲基、 羟甲基、 甲氧基甲基、 Ν,Ν-二 甲基氨基甲基、 Ν,Ν-二甲基氨基乙基、 Ν,Ν-二乙基氨基甲基、 氘代甲基、 乙烯基、 乙炔基和甲氧基；
R6、 R7每次出现时各自独立地选自氢、 _6烧基、 C2_6烯基和 C2_6炔基， 优选地， R6、 R7每次出现 时各自独立地选自氢和 d_6烧基， 更优选地， R6、 R7每次出现时各自独立地选自氢、 甲基和乙基； 每次出现时独立地选自羟基、 R6R7N -、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元 杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基；
X、 Y各自独立地选自 -(R9R1Q)C -， 且 X与 Y之间为单键、 双键或叁键， 优选为单键或双键；
R9、 R1Q之一或二者不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 R6R7N -、 氰基、 羧基、 硝基、 d_6烧氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5- 14元杂芳基， 其中所述 d_6烧氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 3- 10元环垸基、 3- 10元杂 环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤 素、 羟基、 垸基、 R6R7N -、 d_6烧氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳 基的取代基取代， 优选地， R9、 R1Q之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和 <^_6烧基， 更 优选地， R9、 R1Q之一不存在， 或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基；
m、 n各自独立地选自 0、 1和 2， 且 m+n≥l ; 并且
W选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 d_6垸氧基、 d_6垸基、 C2_6烯基和 C2_6炔基， 其中所述 d_6 垸氧基、 <^_6垸基、 C2_6烯基和 C2_6炔基各自任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独 立地选自卤素、 羟基、 CM垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳 基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， W为氢；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、 氘和氚， 优选氕或氘。
2. 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合 物、 代谢物或前药， 其中，
K为 N;
J为 CR4; 并且
R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2-吡啶基。
3. 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或 前药， 其中，
K为 N;
J为 N; 并且
R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2-吡啶基。
4. 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合 物、 代谢物或前药， 其中，
K为 N;
J为 N;
R2为任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的苯基， 优选为 2-氟苯基； 并 且
R5独立地选自氢、 3-10元环垸基和 d_6垸基， 其中所述 3-10元环垸基任选地被一个或多个 (例 如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、羟基、 d_6垸基、 R6R7N -、 _6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 并且所述 d_6垸基被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 羟基、 d_6垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 优选地， R5独立地选自氢、 3-10元环
垸基和被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个) d_6垸氧基取代的 d_6垸基， 更优选地， R5独立 地选自氢、 环丙基和甲氧基甲基。
5. 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合 物、 代谢物或前药， 其中，
K为 CR4;
J为 N;
R2为任选地被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)卤素取代的苯基， 优选为 2-氟苯基； 并 且
R5独立地选自 3-10元环垸基和 d_6垸基， 其中所述 3-10元环垸基任选地被一个或多个 (例如 1 个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、羟基、 d_6垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10 元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代， 并且所述 d_6垸基被一个或多个 (例如 1个、 2个、 3个或 4个)独立地选自卤素、 d_6垸基、 R6R7N -、 d_6垸氧基、 3-10元环垸基、 3-10元杂环基、 6-14元芳基和 5-14元杂芳基的取代基取代，优选地， R5独立地选自 3-10元环垸基和被一个或多个 (例 如 1个、 2个、 3个或 4个） d_6垸氧基取代的 d_6垸基， 更优选地， R5独立地选自环丙基和甲氧基 甲基。
6. 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合 物、 代谢物或前药， 其中，
K为 CR4;
J为 N; 并且
R2为苯基或吡啶基， 优选为苯基或 2-吡啶基；
其中所述化合物不为：
(«- 3- (8-氯- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂 - 4-基)丙酸甲酯、 （ - 3- (8-氯- 1- 甲基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂. - 4-基)丙酸甲酯、（ - 3- (8-溴- 1-甲基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂恭 - 4-基)丙酸甲酯、 （ - 3- (8-溴- 2-甲基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H- 苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂攀 -4-基)丙酸甲酯、 （ —3-(8-氯 -2-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑 并 [1,2- a][l,4]二氮杂暴 - 4-基)丙酸甲酯、 （«- 3- (8-氯- 2- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂 .舉 - 4-基)丙酸甲酯、 （«-3- (8-氯- 1 - (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基 )- 4H-苯并 [f]咪唑并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂草. -4-基）丙酸甲酯、 （ - 3- (8-氯- 1 ,2-二甲基 -6- (吡啶 -2-基 )- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂 .- 4-基)丙酸甲酯或 («-3- (8-氯- 1-甲基- 2- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑 并 [ 1 ,2-a] [ 1 ,4]二氮杂 1-4-基)丙酸甲酯。
7. 化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 互变异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或 前药， 其中所述化合物选自：
3- (8-溴- 1-甲基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂傘 - 4-基)丙烯酸甲酯 (化合物 1)、 3- (8-溴- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 2)、
3- (8-氯- 6-苯基- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂恭- 4-基)丙酸甲酯 (化合物 3)、 3- (8-溴- 1-甲基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂草- 4-基)丙酸甲酯 (化合 物 4)、
3- (8-溴- 1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂攀- 4-基)丙酸甲酯 (化合物 5)、 3- (8-溴- 1-氘代甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑 [1,2- a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 6)、 3- (8-氯 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 7)、 3- (8-溴- 1-环丙基 - 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂韋 - 4-基)丙酸甲酯 (化 合物 8)、
3- (8-溴- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂舉 - 4-基)丙酸甲酯 (化合物 9)、 3- (8-溴- 1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂：舉. -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 10)、
3- (8-溴- 1-氘代甲基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂攀- 4-基)丙酸甲酯 (化合物 11)、
3- (8-氯 -1-环丙基 -6-(2-氟苯基 )-4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3-a][l,4]二氮杂舉 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 12)、
3- (8-溴- 1-乙烯基 -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂錄- 4-基)丙酸甲酯 (化合物
13)、
3- (8-氯- 1-环丙基 - 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂草 - 4-基)丙酸甲酯 (化合物 14)、
3- (8-溴- 1-乙基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂暴- 4-基)丙酸甲酯 (化合物 15)、 3- (8-溴- 1- (甲氧基甲基 )- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂. - 4-基)丙酸 甲酯 (化合物 16)、
3-(8-溴 -1-异丙基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 :-4-基)丙酸甲酯 (化合物
17)、
3- (8-氯- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂草 - 4-基)丙酸甲酯 (化合物 18)、 3- (8-氯- 1-环丙基 -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
19)、
3- (8-溴- 1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂廉- 4-基)丙酸甲酯 (化合物
20)、
3- (8-溴- 1-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂.攀- 4-基)-丁酸甲酯 (化合物 21)、 3- (8-溴- 1-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂輩 -4-基)- 2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 22)、
3- (8-溴- 1-环丙基 -2-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂.翁.- 4-基)丙酸甲酯 (化 合物 23)、
3- (8-溴- 1- (羟基甲基) -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂暴 -4-基)丙酸甲酯 (化合 物 24)、
3- (8-氯- 6- (2-氟苯基 )- 1- (甲氧基甲基 )- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂 - 4-基)丙酸 甲酯 (化合物 25)、
3- (8-氯- 6- (2-氟苯基 )- 1- (甲氧基甲基 )- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂章- 4-基)丙酸甲酯 (化合 物 26)、
3-(8-氯 -1-环丁基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
27)、
3- (8-氯- 1-乙基- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂草 - 4-基)丙酸甲酯 (化 合物 28)、
3- (8-氯- 1-异丙基 - 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂翁- 4-基)丙酸甲酯 (化合物 29)、
3- (8-氯- 1-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂草- 4-基)丙酸乙酯 (化合物 30)、 3- (8-氯- 1-环丙基 -2-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂.攀- 4-基)丙酸甲酯 (化 合物 31)、
3- (8-氯- 1- (甲氧基甲基 )- 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f][l,2,4]三氮唑并 [4,3- a][l,4]二氮杂暴 - 4-基)丙酸 甲酯 (化合物 32)、
3- (8-氯- 1- (甲氧基甲基 )-6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂韋- 4-基)丙酸甲酯 (化 合物 33)、
3- (8-氯- 6- (2-氟苯基 )-1-环丙基 -4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂舉 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 34)、 3- (8-溴- 1- (二氟甲基) -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂草 - 4-基)丙酸甲酯 (化合 物 35)、
3- (8-溴- 6- (吡啶 -2-基)- 1- (三氟甲基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂：攀- 4-基)丙酸甲酯 (化合 物 36)、
3-(8-溴 -1-((N,N-二甲基氨基)甲基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.離 -4-基)丙 酸甲酯 (化合物 37)、
3- (8-溴- 1-乙炔基 -6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂錄- 4-基)丙酸甲酯 (化合物
38)、
3-((8-溴 -1-甲氧基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂 -4-基)丙酸甲酯 (化合物
39)、
3- (8-溴- 1- (2- (Ν,Ν-二甲基氨基)乙基) - 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂.翁- 4-基) 丙酸甲酯 (化合物 40)、
3- (8-溴- 2- ((Ν,Ν-二甲基氨基)甲基) - 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂单 - 4-基)丙 酸甲酯 (化合物 41)、
3- (8-溴- 1-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,5- a][l,4]二氮杂攀- 4-基)丙酸甲酯 (化合物 42)、 3-(8-溴 -1-(1-甲基环丙基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂草 -4-基)丙酸甲酯 (化 合物 43)、
3-(8-溴 -1- (氧杂环丁垸 -3-基) -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.藥 -4-基)丙酸甲酯 (化合物 44)、
3- (8-氯- 1-甲基- 6- (吡啶 -2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂.翁.- 4-基)丁酸甲酯 (化合物 45)、 3- (8-溴- 2- ((Ν,Ν-二乙基氨基)甲基) - 6- (吡啶 - 2-基)- 4H-苯并 [f]咪唑并 [1,2- a][l,4]二氮杂单 - 4-基)丙 酸甲酯 (化合物 46)、 和
3-(8-氯 -1-甲基 -6- (吡啶 -2-基) -4H-苯并 [f]咪唑并 [l,2-a][l,4]二氮杂.攀 -4-基) -2-甲基丙酸甲酯 (化合 物 47)，
地， 所述化合物选自：
4s 5s 6s
S.00ll/9T0ZN3/X3d 808Ϊ0Ϊ/.Ϊ0Ζ OAV
46s 和 47s
8. 药物组合物， 其包含有效量的权利要求 1-7中任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受 的载体，优选地，其中所述有效量为约 0.01 mg至约 1000 mg,适合地是 0.1-500 mg,优选 0.5-300 mg, 更优选 1-150 mg， 特别优选 l-50 mg， 例如 2 mg、 4 mg、 6mg、 8mg、 lO mg或 25 mg。
9. 药盒， 其包含权利要求 1-7中任一项的化合物或权利要求 8的药物组合物。
10. 制备权利要求 1-7中任一项的化合物的方法， 其中
当 J为 N时， 所述方法按照反应路线 I进行：
反应路线 I
a. 优选在诸如 DIPEA、 N-甲基吗啉或 TEA的碱和诸如 HATU、 DCC、 EDCI、 PyBOP、 BOP-C T3P的缩合剂的存在下， 优选在诸如 THF、 DMF或 DCM的适当的溶剂中， 使化合物 A与 Ν,Ο-二 甲基羟胺盐酸盐反应， 得到酰胺中间体 Β；
b. 优选在诸如 THF或乙醚的适当溶剂中， 使所述酰胺中间体 B与诸如正丁基锂的金属锂试剂 和诸如溴苯、 i -溴 -2-氟苯或 2-溴吡啶的溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应， 得到酮中间体 C;
c 优选在冰浴条件或者在室温下，优选在诸如 DIPEA、 N-甲基吗啉或 TEA的碱和诸如 HATU、 DCC、 EDCI、 PyBOP、 BOP-Cl或 T3P的缩合剂的存在下， 优选在诸如 THF、 DMF或 DCM的适当 的溶剂中， 使所述酮中间体 C与 N保护的手性氨基酸或其衍生物诸如 L-谷氨酸 -5-甲酯或 L-谷氨酸 -5-乙酯发生缩合反应， 得到中间体 D;
d.优选在诸如三氟乙酸或盐酸的酸性条件下，脱除所述中间体 D的保护基，得到苯并二氮. 中 间体 E;
f. 优选在诸如氢化钠或 t-BuOK的强碱的存在下， 优选在诸如 THF或乙醚的适当的溶剂中， 使 所述苯并二氮.藥中间体 E与二吗啉代次膦酰氯反应， 得到活性中间体 F;
g. 使所述活性中间体 F与诸如 2-氨基 -1-环丙基乙醇、 1-氨基 -3-甲氧基丙 -2-醇、 2-氨基 -1-环丙 基丙 -1-醇、 2-氨基 -2-环丙基乙醇或 1-氨基 -2,3,3,3-四氘代丙基 -2-醇的氨基醇发生取代反应， 得到中 间体 G; 和
h. 优选在诸如 CH3CN、 DMF或 DCM的适当的溶剂中， 使所述中间体 G在诸如 PCC、 PDC、
TEMPO或戴斯-马丁氧化剂的氧化剂的存在下氧化或者例如通过斯文氧化反应氧化， 从而闭环得到 目标产物 I； 或者
h' . 使所述活性中间体 F与诸如环丙垸碳酰肼、 2-甲基丙酰肼、 丙酰肼、 2-甲氧基乙酰肼或乙 酰肼 -D3的酰肼发生取代反应， 然后进一步缩合闭环， 得到目标产物 I； 或者
当 K为 C 且 J为 N时， 所述方法按照反应路线 II进行：
反应路线 II
所述方法包括以下步骤：
a. 使中间体 A'与诸如氯代乙酰氯或溴代乙酰溴的卤素取代的乙酰卤反应， 得到中间体 Β' ; b. 优选在过量的氨的醇 (例如甲醇、 乙醇或异丙醇)或醚 (例如四氢呋喃或二氧六环)溶液中， 优 选在加热的条件例如 30 °C至 80 °C的温度下， 使所述中间体 B'发生闭环反应， 得到内酰胺中间体 C ;
c 优选在加热的条件例如 80 °C至 150 °C的温度下， 在诸如硫化磷或者劳森试剂的硫代试剂 的存在下， 使所述内酰胺中间体 C'发生硫氧原子的置换反应， 得到硫代内酰胺中间体 D' ;
d. 使所述硫代内酰胺中间体 D'与诸如丙 -2-炔 -1-胺、丁 -2-炔 -1-胺、 4-甲氧基丁 -2-炔 -1-胺、 Ν,Ν- 二甲基戊 -2-炔 -1,5-二胺或 3-环丙基丙 -2-炔 -1-胺的带氨基的炔发生取代反应， 然后优选在诸如 Hg(OAc)2或 HgS04的催化剂的存在下反应， 进一步闭环得到中间体 F； 和
e. 优选在诸如氢化钠、 LDA或 i-BuOK的碱的存在下， 优选在诸如 THF或 2-甲基四氢呋喃的 适当的溶剂中， 使所述中间体 F与诸如丙烯酸甲酯、 甲基丁 -2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的烯烃酯 或者与诸如丙炔酸甲酯或甲基丁 -2-炔酸甲酯的炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子 Γ， 然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子 Γ ; 或者
当 K为 N且 J为 CR4时， 所述方法按照反应路线 ΠΙ进行:
反应路线 III
其中 RrR5、 W如权利要求 1或 2中所定义； X与 Y之间为单键或双键； 并且 m和 n各自为 1， 所述方法包括以下步骤：
a. 使中间体 A"与诸如乙基亚基氨酸乙酯、 丙基亚氨酸乙酯、 乙基 2-甲氧基乙酰亚胺或环丙基 亚氨酸乙酯的取代的亚氨酸乙酯反应， 得到中间体 B" ;
b.优选在加热的条件例如 50 °C至 150 °C的温度下，使所述中间体 B"与 2-溴丙二醛缩合反应， 得到中间体 C" ;
c 使所述中间体 C"的醛通过两步反应转化为中间体 D"， 其中第一步采用还原胺化将所述中 间体 C"的醛基转化为氨甲基， 然后第二步将所述氨甲基中的氨基用 Boc20保护为氨基甲酸叔丁酯； d.优选在诸如 THF或乙醚的适当的溶剂中，使所述酰胺中间体 D"与诸如正丁基锂的金属锂试 剂和诸如溴苯、 1-溴 -2-氟苯或 2-溴吡啶的溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应， 得到酮中间体 E" ; e. 优选在诸如三氟乙酸或盐酸的酸性条件下脱除所述中间体 E"的保护基， 并在同一反应条 件下发生闭环反应， 得到中间体 F" ; 和
f. 优选在诸如氢化钠、 LDA或 i-BuOK的碱的存在下， 优选在诸如 THF或 2-甲基四氢呋喃的 适当的溶剂中， 使所述中间体 F"与诸如丙烯酸甲酯、 甲基丁 -2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的烯烃 酯或者与诸如丙炔酸甲酯或甲基丁 -2-炔酸甲酯的炔烃酯发生迈克尔加成反应， 得到消旋的目标分子 ， 然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子 Γ。
11、 权利要求 1-7中任一项的化合物或权利要求 8的组合物在制备麻醉药物中的用途， 所述药 物优选为用于静脉给药的麻醉药物， 其优选用于以下临床治疗方案： 手术期间的手术前镇静、 抗焦 虑和遗忘； 短期诊断、 手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静； 全身麻醉的诱导和维持； 以及 ICU镇 静。
12、 权利要求 1-7中任一项的化合物或权利要求 8的药物组合物， 其用作麻醉药物。
13、 麻醉方法， 其包括给药， 优选静脉内给药有效量的权利要求 1-7任一项的化合物或权利要 求 8的药物组合物。
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