CN108137606B - 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

Figure DDA0001630832860000011
本发明涉及作为短效麻醉剂的式I的苯并二氮

Description

短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途
发明领域
本发明涉及作为短效麻醉剂的苯并二氮
Figure GDA0001630832890000013
衍生物、包含其的药物组合物、包含其的药盒、其制备方法、使用其的麻醉方法及其在制备麻醉药物中的用途。
发明背景
苯并二氮
Figure GDA0001630832890000014
类衍生物(benzodiazepines)是GABAA受体(又称作γ-氨基丁酸A型受体)激活剂。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位(α2β2)构成氯离子通道。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，氯离子通道开放，使得氯离子内流，从而使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯并二氮
Figure GDA0001630832890000015
受体，当苯并二氮
Figure GDA0001630832890000016
与之结合时，能够通过促进GABA与GABAA受体的结合而使氯离子通道开放的频率增加(而不是使氯离子通道开放时间延长或使氯离子流增大)，从而使更多的氯离子内流。这使得苯并二氮
Figure GDA0001630832890000017
类衍生物能够增强GABA神经传递功能和突触抑制效应，从而在临床上产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定等作用。
临床常用的苯并二氮
Figure GDA0001630832890000018
类衍生物有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间在临床上的适应症则各不相同。咪达唑仑(midazolam)在20世纪80年代初作为第一个具有水溶性的苯并二氮
Figure GDA0001630832890000019
化合物被引入市场中，并作为静脉注射剂为短期手术或重症监护室提供镇静麻醉手段。然而，咪达唑仑会产生有活性的体内代谢产物，从而导致患者从咪达唑仑诱导的镇静麻醉的状态恢复清醒需要较长时间。另外由于咪达唑仑的代谢依赖于肝酶细胞色素P450 3A4，因而如果向肝功能受损的患者给药，则可能会产生药物-药物相互作用的问题。
期望研发起效时间更短、药效持续作用时间更短、苏醒时间更短，从而对心血管抑制不良反应发生率更低的短效中枢神经系统(CNS)抑制剂，这种抑制剂可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：例如手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。
发明概述
一方面，本发明提供式I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药：
Figure GDA0001630832890000011
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、 6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、R6R7N-、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、 3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R2选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R8C(O)-、 R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、 C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、J各自独立地选自N和CR4；
R4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、 6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、 C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、 R8S(O)-和R8S(O)2-，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、 3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、R6R7N-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；
X、Y各自独立地选自-(R9R10)C-，且X与Y之间为单键、双键或叁键；
R9、R10之一或二者不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、 3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1和2，且m+n≥1；并且
W选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、 2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
又一方面，本发明提供药盒，其包含本发明的化合物或药物组合物。
再一方面，本发明提供制备本发明的化合物的方法，其中
当J为N时，所述方法按照反应路线I进行：
反应路线I
Figure GDA0001630832890000031
其中R1-R5、n、m、W、X、Y如上文中所定义；并且X与Y之间为单键或双键；
或者
当K为CR4且J为N时，所述方法按照反应路线II进行：
反应路线II
Figure GDA0001630832890000041
其中R1-R4、W、X、Y如上文中所定义；X与Y之间为单键或双键；m和n各自为1；并且R5为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个) 独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、 3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基或氘代甲基；Hal为卤素，例如氯或溴；
或者
当K为N且J为CR4时，所述方法按照反应路线III进行：
反应路线III
Figure GDA0001630832890000042
其中R1-R5、W、X、Y如上文中所定义；X与Y之间为单键或双键；并且m和n各自为1。
再一方面，本发明提供麻醉方法，其包括给药有效量的本发明的化合物或药物组合物。
再一方面，本发明提供本发明的化合物或药物组合物，其用作麻醉药物。
再一方面，本发明提供本发明的化合物或药物组合物在制备麻醉药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的苯并二氮
Figure GDA0001630832890000043
类化合物不但保持对GABAA受体的高亲和力和选择性，而且通过对苯并二氮
Figure GDA0001630832890000044
的结构修饰和羧酸酯基团的调整而具有以下优点：达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、有效作用时间短、苏醒时间短，从而降低对心血管和呼吸系统的不良抑制反应，以及减少给病人神经系统造成的副作用，包括嗜睡、头晕等问题。
发明详述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为饱和脂族烃基团，所述饱和脂族烃包括直链及支链。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)适合的取代基取代，例如CF3、CH2OH、CD3等。
如本文中所使用，术语“烯基”定义为含有至少一个碳碳双键的不饱和脂族烃基团，其可以是含有2至10个，例如2至6个碳原子的直链或支链。例如，如本文中所使用，术语“C2-6烯基”指含有2至6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、 2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“炔基”定义为含有至少一个碳碳三键的不饱和脂族烃基团，其可以是含有2至10个，例如2至6个碳原子的直链或支链。例如，如本文中所使用，术语“C2-6炔基”指含有2至6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、 2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个) 适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“烷氧基”指式-O-烷基的直链的、支链的或环状的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上所定义或者为下文所定义的“环烷基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或它们的异构体。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1] 辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或 4个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至10个碳原子。例如，术语“3-10 元环烷基”指含有3至10个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[1.1.1]戊基)，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个) 选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或 C1-6烷基或卤代C1-6烷基；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个碳原子以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)上述含杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基 (trithianyl)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“6-14元芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10 个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、等以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地取代”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明的化合物还可以包含一个或多个同位素(例如1个、2个、3个或4个)置换。例如，在所述化合物中，氢或H可以是氢元素的任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；碳或C可以是碳元素的任何同位素形式，包括12C、13C和14C；氧或O可以是氧元素的任何同位素形式，包括16O和18O；等。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个 (例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
术语“互变异构体”表示通过低能垒而可互换的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(还称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚氨-烯胺异构化。质子互变异构体的特定实例是其中质子可以在两个环氮之间迁移的咪唑基团。价键互变异构体包括通过重组一些键电子的互变现象。
如本文中所使用，术语“有效量”是指在给药后会在一定程度上起到麻醉效果的化合物的量。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药药物时体内形成的化合物。
本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些基团(例如在H.Bundgaard 的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述的“前基团(pro-moieties)”)来替换式I的化合物中存在的适当官能团来产生。
化合物
本发明的一个目的在于提供一类新的苯并二氮
Figure GDA0001630832890000072
化合物，与现有技术相比，其具有以下优点：达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、有效作用时间短、苏醒时间短，从而降低对心血管和呼吸系统的不良抑制反应，以及减少给病人神经系统造成的副作用，包括嗜睡、头晕等问题。
具体而言，本发明提供式I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药：
Figure GDA0001630832890000071
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、 6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、R6R7N-、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、 3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R2选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R8C(O)-、 R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、 C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、J各自独立地选自N和CR4；
R4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、 6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、 C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、 R8S(O)-和R8S(O)2-，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、 3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、R6R7N-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；
X、Y各自独立地选自-(R9R10)C-，且X与Y之间为单键、双键或叁键；
R9、R10之一或二者不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、 3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1和2，且m+n≥1；并且
W选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、 2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚。
根据本发明的一个实施方案，R1为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
根据本发明的一个实施方案，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的6-14元芳基和5-14元杂芳基，例如任选地被一个或多个(例如1个、2个、3 个或4个)卤素取代的吡啶基和苯基。优选地，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2 个、3个或4个)氟取代的吡啶基和苯基，例如2-吡啶基、2-氟苯基和苯基。
根据本发明的一个实施方案，R3为卤素，例如氯或溴。
根据本发明的一个实施方案，K、J不同时为CR4。
根据本发明的一个实施方案，K、J各自独立地选自N、CH、C-CH3、C-CH2N(CH3)2和C-CH2N(CH2CH3)2。
根据本发明的一个实施方案，R4每次出现时独立地选自氢和任选地被R6R7N-取代的 C1-6烷基。例如，R4每次出现时独立地选自氢、甲基、N,N-二甲基氨基甲基和N,N-二乙基氨基甲基。
根据本发明的一个实施方案，R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基和3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基或3-10元杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个) 独立地选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-和C1-6烷氧基的取代基取代。优选地， R5独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、氧杂环丁基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基、氘代甲基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。
根据本发明的一个实施方案，R6、R7每次出现时各自独立地选自氢和C1-6烷基。例如，R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
根据本发明的一个实施方案，R9、R10之一不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢和C1-6烷基。例如，R9、R10之一不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基。
根据本发明的一个实施方案，X与Y之间为单键或双键。
根据本发明的一个实施方案，当X与Y之间为单键时，X、Y各自独立地选自CH2和CH3CH；当X与Y之间为双键时，X、Y各自独立地选自CH和C-CH3。
根据本发明的一个实施方案，W为氢。
根据本发明的一个实施方案，当K为N且J为CR4时，R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基。
根据本发明的一个实施方案，当K为N且J为N时，R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基；或者
根据本发明的一个实施方案，当K为N且J为N时，R2为任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的苯基，例如2-氟苯基；并且R5独立地选自氢、3-10元环烷基和C1-6烷基，其中所述3-10元环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个) 独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、 6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，并且所述C1-6烷基被一个或多个(例如1个、2 个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、 3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自氢、 3-10元环烷基和被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选地，R5独立地选自氢、环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的一个实施方案，当K为CR4且J为N时，R2为任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的苯基，优选为2-氟苯基；并且R5独立地选自3-10元环烷基和C1-6烷基，其中所述3-10元环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个) 独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、 6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，并且所述C1-6烷基被一个或多个(例如1个、2 个、3个或4个)独立地选自卤素、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10 元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自3-10元环烷基和被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选地， R5独立地选自环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的一个实施方案，当K为CR4且J为N时，R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基；并且本发明的化合物不为：
(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000101
-4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000102
-4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000103
-4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-溴-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000104
-4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-氯-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000105
-4-基)丙酸甲酯、 (S)-3-(8-氯-2-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000106
-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000107
-4- 基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1,2-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000108
-4-基)丙酸甲酯或(S)-3-(8-氯-1-甲基-2-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000109
-4-基)丙酸甲酯。
根据本发明的一个实施方案，上文中所述的氢和上文中所述的基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚，优选氕或氘。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I的化合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明的化合物选自：
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001010
-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001011
-4-基)丙酸甲酯(化合物 2)、
3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001012
-4-基)丙酸甲酯(化合物3)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001013
-4-基)丙酸甲酯(化合物4)、
3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001014
-4-基)丙酸甲酯(化合物5)、
3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001015
-4-基)丙酸甲酯(化合物6)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001016
-4-基)丙酸甲酯 (化合物7)、
3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001017
-4-基) 丙酸甲酯(化合物8)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001018
-4-基)丙酸甲酯 (化合物9)、
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001019
-4-基)丙酸甲酯(化合物10)、
3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001020
-4- 基)丙酸甲酯(化合物11)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001021
-4-基) 丙酸甲酯(化合物12)、
3-(8-溴-1-乙烯基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001022
-4-基)丙酸甲酯(化合物13)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001023
-4-基) 丙酸甲酯(化合物14)、
3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001024
-4-基)丙酸甲酯 (化合物15)、
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000111
-4-基)丙酸甲酯(化合物16)、
3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000112
-4-基)丙酸甲酯(化合物17)、
3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000113
-4-基)丙酸甲酯 (化合物18)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000114
-4-基)丙酸甲酯(化合物19、
3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000115
-4-基)丙酸甲酯(化合物20)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000116
-4-基)-丁酸甲酯 (化合物21)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000117
-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物22)、
3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000118
-4-基) 丙酸甲酯(化合物23)、
3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000119
-4-基)丙酸甲酯(化合物24)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001110
-4-基)丙酸甲酯(化合物25)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001111
-4-基)丙酸甲酯(化合物26)、
3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001112
-4-基)丙酸甲酯(化合物27)、
3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001113
-4-基) 丙酸甲酯(化合物28)、
3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001114
-4-基) 丙酸甲酯(化合物29)、
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001115
-4-基)丙酸乙酯 (化合物30)、
3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001116
-4-基) 丙酸甲酯(化合物31)、
3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001117
-4-基)丙酸甲酯(化合物32)、
3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001118
-4-基) 丙酸甲酯(化合物33)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001119
-4-基)丙酸甲酯 (化合物34)
3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001120
-4-基)丙酸甲酯(化合物35)
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001121
-4-基)丙酸甲酯(化合物36)、
3-(8-溴-1-((N,N-二甲基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001122
-4-基)丙酸甲酯(化合物37)、
3-(8-溴-1-乙炔基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000122
-4-基)丙酸甲酯(化合物38)、
3-((8-溴-1-甲氧基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000123
-4-基)丙酸甲酯(化合物39)、
3-(8-溴-1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000124
-4-基)丙酸甲酯(化合物40)、
3-(8-溴-2-((N,N-二甲基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000125
-4-基)丙酸甲酯(化合物41、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000126
-4-基)丙酸甲酯 (化合物42)、
3-(8-溴-1-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000127
-4-基) 丙酸甲酯(化合物43)、
3-(8-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000128
-4- 基)丙酸甲酯(化合物44)、
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000129
-4-基)丁酸甲酯 (化合物45)、
3-(8-溴-2-((N,N-二乙基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001210
-4-基)丙酸甲酯(化合物46)、和
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900001211
-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物47)。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的化合物选自：
Figure GDA0001630832890000121
Figure GDA0001630832890000131
Figure GDA0001630832890000141
Figure GDA0001630832890000151
药物组合物和药盒
本发明的另一目的在于提供药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中的“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的药物组合物可以适合的途径给药。优选地，本发明的药物组合物通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如2mg、 4mg、6mg、8mg、10mg、25mg等。本发明的另一目的在于提供药盒，其包含本发明的化合物或药物组合物。
制备方法
本发明的又一目的在于提供制备本发明的化合物的方法。
当J为N时，本发明的式I的化合物可按照以下反应路线I来制备：
反应路线I
Figure GDA0001630832890000161
其中R1-R5、n、m、W、X、Y如上所定义；并且X与Y之间为单键或双键。
上述反应路线I包括以下步骤：
a.使化合物A与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到酰胺中间体B。
所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行。所述碱例如但不限于DIPEA、N-甲基吗啉或TEA。所述缩合剂例如但不限于HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T3P。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF、DMF或DCM。
b.使所述酰胺中间体B与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体C。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或乙醚。
所述金属锂试剂例如但不限于正丁基锂。
所述溴代芳基或溴代杂芳基试剂例如但不限于溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶。
c.使所述酮中间体C与N保护的手性氨基酸或其衍生物发生缩合反应，得到中间体D。
所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行。所述碱例如但不限于DIPEA、N-甲基吗啉或TEA。所述缩合剂例如但不限于HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T3P。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF、DMF或DCM。
所述反应优选在冰浴条件下或者在室温下进行。
所述手性氨基酸或其衍生物例如但不限于L-谷氨酸-5-甲酯或L-谷氨酸-5-乙酯。
d.脱除所述中间体D的保护基，得到苯并二氮
Figure GDA0001630832890000172
中间体E。
所述反应优选在酸性条件下进行。所述酸性条件例如但不限于三氟乙酸或盐酸。
f.使所述苯并二氮
Figure GDA0001630832890000173
中间体E与二吗啉代次膦酰氯反应，得到活性中间体F。
所述反应优选在强碱的存在下进行。所述强碱例如但不限于氢化钠或t-BuOK。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或乙醚。
g.使所述活性中间体F与氨基醇发生取代反应，得到中间体G。
所述氨基醇例如但不限于2-氨基-1-环丙基乙醇、1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、2-氨基-1- 环丙基丙-1-醇、2-氨基-2-环丙基乙醇或1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇。
h.使所述中间体G通过氧化反应氧化，从而闭环得到目标产物I-1。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于CH3CN、DMF 或DCM。
所述氧化反应可以为例如斯文氧化反应；或者
所述氧化反应可以使用例如但不限于PCC、PDC、TEMPO或戴斯-马丁氧化剂的氧化剂进行。
或者
h’.使所述活性中间体F与酰肼发生取代反应，然后进一步缩合闭环，得到目标产物I-2。
所述酰肼例如但不限于环丙烷碳酰肼、2-甲基丙酰肼、丙酰肼、2-甲氧基乙酰肼或乙酰肼-D3。
当K为CR4且J为N时，本发明的式I的化合物可按照以下反应路线II来制备：
反应路线II
Figure GDA0001630832890000171
其中R1-R4、W、X、Y如上所定义；X与Y之间为单键或双键；m和n各自为1；并且R5为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10 元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基或氘代甲基；Hal为卤素，例如氯或溴。
上述反应路线II包括以下步骤：
a.使中间体A’与卤素取代的乙酰卤反应，得到中间体B’。
所述卤素取代的乙酰卤例如但不限于氯代乙酰氯或溴代乙酰溴。
b.使所述中间体B’发生闭环反应，得到内酰胺中间体C’。
所述反应优选在过量的氨的醇或醚溶液中进行。所述醇例如但不限于甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚例如但不限于四氢呋喃或二氧六环。
所述反应优选在加热的条件下进行。所述加热的条件例如但不限于30℃至80℃的温度。
c.在硫代试剂的存在下，使所述内酰胺中间体C’发生硫氧原子的置换反应，得到硫代内酰胺中间体D’。
所述反应优选在加热的条件下进行。所述加热的条件例如但不限于80℃至150℃的温度。
所述硫代试剂例如但不限于硫化磷或者劳森试剂。
d.使所述硫代内酰胺中间体D’与带氨基的炔发生取代反应，然后进一步闭环得到中间体F’。
所述带氨基的炔例如但不限于丙-2-炔-1-胺、丁-2-炔-1-胺、4-甲氧基丁-2-炔-1-胺、 N,N-二甲基戊-2-炔-1,5-二胺或3-环丙基丙-2-炔-1-胺。
所述闭环反应优选在催化剂的存在下进行。所述催化剂例如但不限于Hg(OAc)2或HgSO4。
e.使所述中间体F’与烯烃酯或炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I-1’，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I-1。
所述烯烃酯例如但不限于丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
所述炔烃酯例如但不限于丙炔酸甲酯或甲基丁-2-炔酸甲酯。
所述迈克尔加成反应优选在碱的存在下进行。所述碱例如但不限于氢化钠、LDA或t-BuOK。
所述迈克尔加成反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF 或2-甲基四氢呋喃。
当K为N且J为CR4时，本发明的式I的化合物可按照以下反应路线III来制备：
反应路线III
Figure GDA0001630832890000181
其中R1-R5、W、X、Y如上所定义；X与Y之间为单键或双键；并且m和n各自为1。
上述反应路线III包括以下步骤：
a.使中间体A”与取代的亚氨酸乙酯反应，得到中间体B”。
所述取代的亚氨酸乙酯例如但不限于乙基亚氨酸乙酯、丙基亚氨酸乙酯、乙基2-甲氧基乙酰亚胺或环丙基亚氨酸乙酯。
b.使所述中间体B”与2-溴丙二醛发生缩合反应，得到中间体C”。
所述反应优选在加热的条件下进行。所述加热的条件例如但不限于50℃至150℃的温度。
c.使所述中间体C”的醛通过两步反应转化为中间体D”。其中第一步采用还原胺化将中间体C”的醛基转化为氨甲基，然后第二步将所述氨甲基中的氨基用Boc2O保护为氨基甲酸叔丁酯。
d.使所述酰胺中间体D”与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体E”。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或乙醚。
所述金属锂试剂例如但不限于正丁基锂。
所述溴代芳基或溴代杂芳基试剂例如但不限于溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶。
e.脱除所述中间体E”的保护基，并在同一反应条件下发生闭环反应，得到中间体F”。
所述反应优选在酸性条件下进行。所述酸性条件例如但不限于例如但不限三氟乙酸或盐酸。
f.使所述中间体F”与烯烃酯或炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I-3”，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子。
所述烯烃酯例如但不限于丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
所述炔烃酯例如但不限于丙炔酸甲酯或甲基丁-2-炔酸甲酯。
所述迈克尔加成反应优选在碱的存在下进行。所述碱例如但不限于氢化钠、LDA或t-BuOK。
所述迈克尔加成反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF 或2-甲基四氢呋喃。
治疗方法和用途
本发明的又一目的在于提供麻醉方法，其包括给药，优选通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药有效量的本发明的化合物或药物组合物，所述麻醉方法优选用于以下临床治疗方案：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时用于全身麻醉的诱导和维持；ICU镇静等。
本发明的又一目的在于提供本发明的化合物，其用作麻醉药物，所述麻醉药物优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。
本发明的又一目的在于提供本发明的化合物或药物组合物在制备麻醉药物中的用途，所述麻醉药物优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量为每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
Figure GDA0001630832890000201
Figure GDA0001630832890000211
化合物的结构通过核磁共振波谱(1HNMR)或质谱(MS)来确证。反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000212
-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1)
Figure GDA0001630832890000221
第一步：2-溴-N-[4-溴-2-(吡啶-2-基羰基)苯基]乙酰胺(化合物1b)的制备
将化合物2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(化合物1a,60g,0.22mol)溶于DCM(3L)，加入NaHCO3(36.9g,0.44mol)。将混合物冷却到0℃，并慢慢滴加溴乙酰溴(52.4g,0.26 mol)。在0℃下搅拌2小时，直至TLC显示反应结束。将反应液浓缩后，得到目标产物2-溴-N-[4-溴-2-(吡啶-2-基羰基)苯基]乙酰胺(化合物1b，88g，收率：100.0％)。
第二步：7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000222
-2(3H)-酮(化合物1c)的制备
将化合物2-溴-N-[4-溴-2-(吡啶-2-基羰基)苯基]乙酰胺(化合物1b，88g,0.22mol)溶于MeOH(1.5L)。将混合物冷却到0℃，并慢慢通入氨气。在80℃下搅拌4小时，直至TLC显示反应结束。将大部分MeOH浓缩，过滤，并用DCM、MeOH洗涤固体，干燥得到目标产物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000223
-2(3H)-酮(化合物1c，40 g，收率：58.0％)。
第三步：7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000224
-2(3H)-硫酮(化合物1d)的制备
将化合物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000225
-2(3H)-酮(化合物1c，10g, 0.03mol)溶于THF(300L)，加入P2S5(7.2g,0.04mol)。在80℃下搅拌4小时，直至TLC 显示反应结束。将混合物冷却到0℃，用饱和NaHCO3调节pH到8左右，将水相用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，浓缩得到目标产物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000226
-2(3H)-硫酮(化合物1d，8g，收率：80.3％)。
第四步：7-溴-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000227
-2-胺(化合物 1f)的制备
将化合物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000228
-2(3H)-硫酮(化合物1d，2g, 6.02mmol)溶于DMF(20mL)，加入丙炔胺(1.66g,30.1mmol)。将混合物加热到60℃，反应2小时，冷却并倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥，浓缩得到目标产物7-溴-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000229
-2-胺(化合物 1f，2g，收率：94％)。
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第五步：8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002210
(化合物1g) 的制备
将化合物7-溴-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002211
-2-胺(化合物1f，1g,2.83mmol)、HgSO4(84.25mg,0.283mmol)溶于THF(10mL)和水(3.5mL)，加入浓盐酸调节pH至约4。在60℃下搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H- 苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002212
(化合物1g，300mg，收率：30.0％)。
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第六步：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002213
-4-基) 丙烯酸甲酯(化合物1)的制备
将化合物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000232
(化合物 1g，300mg,0.85mmol)溶于干燥THF(2mL)，将混合物冷却到-65℃，滴加LDA(2.13mL, 4.25mmol)，搅拌30分钟后加入丙炔酸甲酯(72mg,1.7mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-(8- 溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000233
-4-基)丙烯酸甲酯(化合物 1，16mg，收率：4.3％)。
MS m/z(ESI):437[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.65-7.63(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.99-6.90(m,3H),6.73(s,1H),3.81(s,3H),2.13(s,3H).
实施例2：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000234
-4-基)丙酸甲酯(化合物2s)
Figure GDA0001630832890000231
第一步：(S)-5-((4-溴-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物2b)的制备
在冰浴下向100mL DMF中依次加入HATU(45.6g,0.12mol)、N-甲基吗啉(20.2g,0.2mol)和N-Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(16.1g,0.1mol)，使所得混合物在冰浴下反应30分钟后，加入(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物2a，27.7g,0.1mol)。TLC监测反应完全后，向反应体系加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL x 4)，蒸干乙酸乙酯层，将残余物经柱色谱法纯化得到目标产物(S)-5-((4-溴-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物2b，36g,收率69％)。
第二步：(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000235
-3-基) 丙酸甲酯的制备(化合物2c)
将(S)-5-((4-溴-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物2b， 10g,19mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。在冰浴下加入三氟乙酸(10mL)。LCMS监测反应完全后蒸干溶剂。将残余物溶于甲醇(50mL)，并且用Na2CO3的水溶液调节pH为10，然后在室温下搅拌过夜。蒸干乙醇，加入乙酸乙酯萃取(30mL x 4)。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，然后将残余物经柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000236
-3-基)丙酸甲酯(化合物2c，4.1g,收率53％)。
第三步：(S)-3-(7-溴-2-(羟乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000237
-3-基) 丙酸甲酯(化合物2e)的制备
将化合物(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000238
-3-基) 丙酸甲酯(化合物2c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)，将溶液冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)。搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基乙醇(609mg,9.96mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(7-溴-2-(羟乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000242
-3-基)丙酸甲酯(化合物2e，300mg，收率：27.3％)。
MS m/z(ESI):445[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure RE-RE-GDA0002470406960000013
-4-基)丙酸 甲酯(化合物2s)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-(羟乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure RE-RE-GDA0002470406960000014
-3-基)丙酸甲 酯(化合物2e，300mg,0.68mmol)溶于CH3CN(2mL)，加入PDC(508.4mg,1.38mmol) 和少量的硅胶，搅拌2小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经 制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure RE-RE-GDA0002470406960000015
-4-基)丙酸甲酯(化合物2s，102mg，收率：35％)。
MS m/z(ESI):425[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4.1Hz，1H),8.10-8.08(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.86(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.61-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.11(s,1H),4.20-4.17(m,1H),3.64(s,3H),2.78-2.57(m,4H).
实施例3：(S)-3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure RE-RE-GDA0002470406960000016
-4-基)丙酸甲 酯(化合物3s)
Figure RE-RE-GDA0002470406960000011
第一步：(S)-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯 (化合物3c)的制备
将(2-氨基-5-氯苯基)(苄基)甲酮(化合物3a，5g,0.022mol)和化合物N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸-5-甲酯(化合物3b，6.32g,0.024mol)溶于DCM(50mL)。将混合物冷却到0℃，加入DCC(4.99g,0.024mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液倾入 冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法 纯化得到目标产物(S)-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸 甲酯(化合物3c，7g，收率：67.3％)。
第二步：(S)-4-氨基-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3d)的制 备
将化合物(S)-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯 (化合物3c，7g,14.8mmol)溶于DCM(70mL)，加入TFA(70mL)。将反应物加热到40℃，搅拌2小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物直接投入下一步反应(7g粗品)。
第三步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000252
-3-基)丙酸甲酯(化合物3e)的制备
将(S)-4-氨基-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3d，7g)溶于 MeOH(250mL)，加入NaHCO3调节pH至约10，搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000253
-3-基)丙酸甲酯(化合物3e，3g，收率：57.7％)。
MS m/z(ESI):357[M+H]+
第四步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000254
-3- 基)丙酸甲酯(化合物3f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000255
-3-基)丙酸甲酯(化合物3e，1g,2.81mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(168.8mg, 4.22mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.44g,5.62mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000256
-3-基)丙酸甲酯(化合物3f，300mg，收率：18.8％)。
第五步：(S)-3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000257
-4-基)丙酸甲酯(化合物3s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000258
-3-基)丙酸甲酯(化合物3f，300mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)。加入甲酰肼(156.8mg,2.61mmol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000259
-4-基)丙酸甲酯(化合物3s)。
MS m/z(ESI):381[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.52-7.46(m,5H), 7.41-7.37(m,2H),4.27(m,1H),3.68(s,3H),2.92-2.88(m,4H).
实施例4：(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002510
-4-基)丙酸甲酯(化合物4s)
Figure GDA0001630832890000251
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002511
-3- 基)丙酸甲酯(化合物4b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002512
-3-基)丙酸甲酯(化合物4a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000262
-4-基)丙酸甲酯(化合物4s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000263
-3-基)丙酸甲酯(化合物4b)溶于二氧六环中，然后加入乙酰肼(736mg,9.96 mmol)。在室温下反应2小时后，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000264
-4-基)丙酸甲酯(化合物4s，200mg，收率：18.2％)。
MS m/z(ESI):440[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58-8.54(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H), 7.98-7.93(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),4.31- 4.28(m,1H),3.62(s,3H),2.76-2.50(m,7H).
实施例5：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000265
-4- 基)丙酸甲酯(化合物5s)
Figure GDA0001630832890000261
第一步：2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物5b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g,0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10 mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丙基甲醛(15.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h,将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，搅拌过夜。过滤，浓缩得到目标产物2-氨基-1-环丙基乙醇(6.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-溴-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000266
-3-基)丙酸甲酯(化合物5e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000267
-3-基)丙酸甲酯(化合物5c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丙基乙醇(609mg,9.96mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000268
-3-基)丙酸甲酯(化合物5e，400mg，收率： 33.3％)。
MS m/z(ESI):485[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000269
-4-基)丙酸甲酯(化合物5s)的制备
将化合物3-((3S)-7-溴-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000272
-3-基)丙酸甲酯(化合物5e，400mg,0.82mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入 PDC(615.6mg,1.64mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1- 环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000273
-4-基)丙酸甲酯(化合物5s，50mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):465[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.85(m,3H),7.61(s,1H),7.51-7.48(m,1H),6.76(s,1H),4.05-4.08(m,1H),3.61(s,3H),2.71-2.49(m,4H),1.02-1.00(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,1H), 0.55-0.53(m,1H)。
实施例6：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000274
-4- 基)丙酸甲酯(化合物6s)
Figure GDA0001630832890000271
第一步：1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇(化合物6b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(12.62g，0.127moL)、100mL二氯甲烷和碘化锌 10mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加氘代乙醛(化合物6a，5.0g，0.106moL)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于200mL THF，在冰浴下分批加入LAH(4.85g,0.127mol)，在室温下反应3h，在冰浴下分批加入十水硫酸钠(10g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2- 醇(化合物6b，1.9g，收率：22.6％)。
第二步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2,3,3,3-四氘代丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并 [e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000275
-3-基)丙酸甲酯(化合物6e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000276
-3-基)丙酸甲酯(化合物6c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇(化合物6b， 609mg,9.96mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7- 溴-2-((2-羟基-2,3,3,3-四氘代丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000277
-3-基)丙酸甲酯(化合物6e，784mg，收率：68.2％)。
MS m/z(ESI):463[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000278
-4-基)丙酸甲酯(化合物6s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2,3,3,3-四氘代丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000279
-3-基)丙酸甲酯(化合物6e，684mg,1.48mmol)溶于CH3CN(5mL)，加入PDC(1.13g,2.96mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000282
-4-基)丙酸甲酯(化合物6s，25mg，收率：3.8％)。
MS m/z(ESI):442[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(d,J＝4Hz,1H),8.10-8.08(d,J＝4Hz,1H),7.96-7.94(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.51-7.78(m,1H),6.81(s,1H),4.07-4.04(m,1H),3.61(s,3H),2.70-2.50(m,4H).
实施例7：3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000283
-4-基)丙酸甲酯(化合物7)
Figure GDA0001630832890000281
第一步：7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000284
-2(3H)-硫酮(化合物7b)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000285
-2(3H)-酮(化合物7a，5.0g,17.3mmol) 溶于四氢呋喃(150mL)。加入五硫化二磷(5.77g,6.55mmol)，将混合物加热到78℃反应2小时。过滤，洗涤3次，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩，经柱色谱法纯化得到目标产物7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000286
-2(3H)-硫酮(化合物7b，4.2g，收率：79％)。
MS m/z(ESI):305[M+H]+
第二步：8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000287
(化合物 7c)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000288
-2(3H)-硫酮(化合物7b，400mg,1.31 mmol)溶于二氧六环(15mL)。加入甲酰肼(393mg,6.55mmol)和乙酸汞(513mg,1.97 mmol)，将混合物加热到100℃，反应5h。冷却后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗5次，干燥并浓缩，得到目标产物8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000289
(化合物7c，280mg，收率：68.5％)。
MS m/z(ESI):313[M+H]+
第三步：3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002810
-4-基) 丙酸甲酯(化合物7)的制备
将8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002811
(化合物7c，187 mg,0.60mmol)和丙烯酸甲酯(771mg,9mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到 -15℃，分批加入叔丁醇钾(134mg,1.2mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002812
-4-基)丙酸甲酯(化合物7，25mg，收率：10.5％)。
MS m/z(ESI):399[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.22(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H), 7.36-7.36(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.33(s,1H),3.61(s,3H),2.76-2.50(m,4H)。
实施例8：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000293
-4-基)丙酸甲酯(化合物8s)
Figure GDA0001630832890000291
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000294
-3-基)丙酸甲酯(化合物8b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000295
-3-基)丙酸甲酯(化合物8a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000296
-4-基)丙酸甲酯(化合物8s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000297
-3-基)丙酸甲酯(化合物8b)溶于二氧六环中，然后加入环丙甲酰肼(996mg,9.96 mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8- 溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000298
-4-基)丙酸甲酯(化合物8s，100mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):446[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.6,1H), 7.99-7.94(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2Hz,1H),7.52-7.49(m,1H), 4.30-4.27(m,1H),3.62(s,3H),2.75-2.54(m,4H),1.26-1.22(m,1H),1.18-1.15(m,1H), 1.09-1.05(m,1H),1.00-0.96(m,2H)。
实施例9：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000299
-4-基) 丙酸甲酯(化合物9s)
Figure GDA0001630832890000292
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002910
-3-基)丙酸甲酯(化合物9b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900002911
-3-基)丙酸甲酯(化合物9a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000302
-4- 基)丙酸甲酯(化合物9s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000303
-3-基)丙酸甲酯(化合物9b)溶于二氧六环中，然后加入甲酰肼(597.6mg,9.96 mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴 -6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000304
-4-基)丙酸甲酯(化合物9s， 70mg，收率：6.6％)。
MS m/z(ESI):426[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.52-7.49(m,1H), 4.42-4.39(m,1H),3.63(s,3H),2.82-2.50(m,4H)。
实施例10：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000305
-4-基)丙酸甲酯(化合物10s)
Figure GDA0001630832890000301
第一步：1-叠氮基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10b)的制备
将2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(化合物10a，2.5g,28.4mmol)溶于DMF中，然后加入NaN3(5.54g,85.1mmol)、NH4Cl(6.07g,113.6mmol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到 80℃，并搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3 次，干燥并浓缩，得到的1-叠氮基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10b)直接用于下一步。
第二步：1-氨基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10b)溶于甲醇中，然后加入10％ Pd/C(200mg)，通入氢气，并在室温下搅拌5小时。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基 -3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10c，1.5g,收率：50％)。
第三步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000306
-3-基)丙酸甲酯(化合物10f)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000307
-3-基)丙酸甲酯(化合物10c，804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3 小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-3-甲氧基丙基-2-醇(630.66mg,6mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000308
-3-基)丙酸甲酯(化合物10f，410mg，收率： 42％)。
MS m/z(ESI):489[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000312
-4-基)丙酸甲酯(化合物10s)的制备
将化合物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000313
-3-基)丙酸甲酯(化合物10f，410mg,0.84mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯- 马丁氧化剂(713mg,1.68mmol)，升温到78℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000314
-4-基)丙酸甲酯(化合物10s，100 mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):470[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(t,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H), 7.96-7.92(m,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.14(m,1H),4.53-4.50(m, 1H),4.30-4.26(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.61(s,3H),3.25(s,3H),2.75-2.50(m,4H)。
实施例11：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000315
-4-基)丙酸甲酯(化合物11s)
Figure GDA0001630832890000311
第一步：2-(2,2,2-三氘乙酰基)肼羧酸叔丁酯(化合物11b)的制备
将肼基甲酸叔丁酯(化合物11a，1.5g,11.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，然后加入三乙胺(1.73g，17.0mmol)，在冰浴下滴加氘代乙酰氯(0.89mL,12.43mmol)。将混合物搅拌8小时，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩，得到目标产物2-(2,2,2-三氘乙酰基)肼羧酸叔丁酯(化合物11b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：氘代乙酰肼盐酸盐(化合物11c)的制备
将上步所得的2-(2,2,2-三氘乙酰基)肼羧酸叔丁酯(化合物11b)溶于二氧六环的盐酸溶液(20mL)中，在室温下搅拌5小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到固体氘代乙酰肼盐酸盐(化合物11c，1.0g,收率：78％)。
第三步：(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000316
-3-基)丙酸甲酯(化合物11e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000317
-3-基)丙酸甲酯(化合物11d，804mg,2.0mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入 NaH(120mg,3mmol)后，搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第四步：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000318
-4-基)丙酸甲酯(化合物11s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000319
-3-基)丙酸甲酯(化合物11e)溶于二氧六环中，然后加入氘代乙酰肼盐酸盐(化合物11c，565mg,5mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000322
-4-基)丙酸甲酯(化合物11s，100mg，收率：11.3％)。
MS m/z(ESI):443[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H), 7.98-7.93(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2Hz,1H),7.53-7.49(m,1H), 4.31-4.28(m,1H),3.62(s,3H),2.78-2.50(m,4H)。
实施例12：3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000323
-4-基)丙酸甲酯(化合物12)
Figure GDA0001630832890000321
第一步：8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000324
(化合物12b)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000325
-2(3H)-硫酮(化合物12a，400mg,1.31 mmol，合成参见实施例7，第一步)溶于二氧六环(15mL)，加入环丙甲酰肼(394mg,3.93 mmol)和乙酸汞(513mg,1.97mmol)。将混合物加热到100℃，反应5小时。冷却，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗5次，干燥并浓缩，得到目标产物8-氯-1- 环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000326
(化合物12b，280mg，收率：68.5％).
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第二步：3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000327
-4-基)丙酸甲酯(化合物12)的制备
将化合物8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000328
(化合物12b，150mg,0.43mmol)和丙烯酸甲酯(366mg,4.3mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-15℃，分批加入叔丁醇钾(95mg,0.86mmol)，搅拌1小时直至 LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，经反相HPLC纯化得到目标产物3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000329
-4-基)丙酸甲酯(化合物12，31mg，收率：16.6％)。
MS m/z(ESI):439[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8，6.4Hz, 1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例13：(S)-3-(8-溴-1-乙烯基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900003210
-4- 基)丙酸甲酯(化合物13s)
Figure GDA0001630832890000331
第一步：1-叠氮基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13b)的制备
将2-(乙烯基)环氧乙烷(化合物13a，1g,14.3mmol)溶于DMF中，然后加入NaN3(2.8g,42.8mmol)、NH4Cl(3.05g,57.2mmol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到80℃，并搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到目标产物1-叠氮基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：1-氨基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13b)溶于THF中，然后加入Ph3P(7.5 g,28.6mmol)和H2O(4mL)，在室温下搅拌18小时。过滤并浓缩，将残余物用乙醚溶解，将不溶物滤除，将乙醚层浓缩，得到目标产物1-氨基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13c，200mg,收率：17％)。
第三步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-丁-3-烯基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000332
-3-基)丙酸甲酯(化合物13f)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000333
-3-基)丙酸甲酯(化合物13d，804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3 小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13c，200mg,2.3 mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-丁 -3-烯基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000334
-3-基)丙酸甲酯(化合物13f，200 mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):471[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-1-(乙烯基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000335
-4-基)丙酸甲酯(化合物13s)的制备
将化合物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-丁-3-烯基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000336
-3-基)丙酸甲酯(化合物13f，200mg,0.43mmol)溶于丁酮(10mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(234mg,0.55mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(乙烯基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000337
-4-基)丙酸甲酯(化合物13s，20mg，收率： 10％)。
MS m/z(ESI):451[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.49-7.47(m,1H),6.62-6.55(m,1H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),4.15-4.14(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.62(m,4H)。
实施例14：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000338
-4-基)丙酸甲酯(化合物14s)
Figure GDA0001630832890000341
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000343
-3-基)丙酸甲酯(化合物14b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000344
-3-基)丙酸甲酯(化合物14a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000345
-4-基)丙酸甲酯(化合物14s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000346
-3-基)丙酸甲酯(化合物14b)溶于二氧六环中，然后加入环丙甲酰肼(996mg, 9.96mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 (S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000347
-4-基) 丙酸甲酯(化合物14s，102mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):422[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.55-7.50(m,2H),4.31-4.28(m,1H),3.62(s,3H),2.76-2.50(m, 4H),2.08-2.04(m,1H),1.19-0.96(m,4H)。
实施例15：(S)-3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000348
-4-基) 丙酸甲酯(化合物15s)
Figure GDA0001630832890000342
第一步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000349
-3-基)丙酸甲酯(化合物15c)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900003410
-3-基)丙酸甲酯(化合物15a，1g,2.5mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149 mg,3.75mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,5mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-丁-2-醇(0.88g,10mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000352
-3-基)丙酸甲酯(化合物15c，500mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):473[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000353
-4- 基)丙酸甲酯(化合物15s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000354
-3-基) 丙酸甲酯(化合物15c，500mg,1.06mmol)溶于丁酮(15mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(672 mg,1.59mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并 [f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000355
-4-基)丙酸甲酯(化合物15s，100mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H), 7.95-7.94(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.50-7.49 (m,1H),6.83(s,1H),4.53-4.50(m,1H),3.60(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.71-2.42(m,5H), 1.10-1.05(t,3H)。
实施例16：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000356
-4-基)丙酸甲酯(化合物16s)
Figure GDA0001630832890000351
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000357
-3-基)丙酸甲酯(化合物16b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000358
-3-基)丙酸甲酯(化合物16a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步。
第二步：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000359
-4-基)丙酸甲酯(化合物16s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA00016308328900003510
-3-基)丙酸甲酯(化合物16b)溶于二氧六环中，然后加入甲氧基乙酰肼(1.3g, 12.45mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900003511
-4-基)丙酸甲酯(化合物16s，100mg，收率：6.1％)。
MS m/z(ESI):469[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H), 8.01-7.94(m,2H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.48(m,1H), 4.76(d,J＝13.2Hz,1H),4.53(d,J＝12.4Hz,1H),4.34-4.33(m,1H),3.62(s,3H),3.26(s, 3H),2.72-2.66(m,4H)。
实施例17：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000362
-4-基) 丙酸甲酯(化合物7s)
Figure GDA0001630832890000361
第一步：(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c)的制备
将2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮(化合物17a，20g,0.083mol)和化合物N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸-5-甲酯(化合物17b，23g,0.088mol)溶于DCM(300mL)。将混合物冷却到0 ℃，加入DCC(18.2g,0.088mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-5-((2- 氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c，50g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17d) 的制备
将(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c，50g)溶于DCM(200mL)。加入TFA(100mL)，将化合物加热到40℃，搅拌 2小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩，所得残余物为粗品(S)-4-氨基-5-((2- 氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17d，40g)，将其直接用于下一步反应。
第三步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000363
-3-基)丙酸甲酯(化合物17e)的制备
将(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17d，40g) 溶于MeOH(500mL)。加入NaHCO3调节pH至约10，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000364
-3-基)丙酸甲酯(化合物17e，22g，收率：73％)。
MS m/z(ESI):374[M+H]+
第四步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000365
-3-基)丙酸甲酯(化合物17f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000366
-3-基)丙酸甲酯(化合物17e，6g,0.016mol)溶于干燥THF(100mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (963mg,0.024mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(8.21g,0.032mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000372
-3-基)丙酸甲酯(化合物17f，12g)，将其直接用于下一步反应。
第五步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000373
-4- 基)丙酸甲酯(化合物7s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000374
-3- 基)丙酸甲酯(化合物17f，12.0g)溶于1,4-二氧六环(150mL)，加入甲酰肼(2.89g,0.048 mol)。加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000375
-4-基)丙酸甲酯(化合物7s，3.0g，收率37.5％)。
MS m/z(ESI):399[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.29(s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.34(m,1H),3.61(s,3H),2.77-2.56(m,4H)。
实施例18：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000376
-4-基)丙酸甲酯(化合物12s)
Figure GDA0001630832890000371
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000377
-3-基)丙酸甲酯(化合物18b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000378
-3-基)丙酸甲酯(化合物18a，6g,0.016mol)溶于干燥THF(100mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (963mg,0.024mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(8.21g,0.032mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000379
-3-基)丙酸甲酯(化合物18b，12g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900003710
-4-基)丙酸甲酯(化合物12s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900003711
-3- 基)丙酸甲酯(化合物18b，13.0g)溶于1,4-二氧六环(150mL)。加入环丙甲酰肼(4.81g, 0.048mol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并 [f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900003712
-4-基)丙酸甲酯(化合物12s，2.8g，收率30％)。
MS m/z(ESI):439[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,6.4Hz, 1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例19：(S)-3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000382
-4- 基)丙酸甲酯(化合物17s)
Figure GDA0001630832890000381
第一步：1-叠氮基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19b)的制备
将1,2-环氧基-3-甲基丁烷(化合物19a，2.0g,0.023mol)溶于DMF中，然后加入NaN3(4.53g,0.069mol)、NH4Cl(4.97g,0.092mol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到80℃，搅拌3小时，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到目标产物1-叠氮基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19b)溶于甲醇中，然后加入10％Pd/C(500mg)，通入氢气，并在室温下搅拌5小时。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基 -3-甲基-丁-2-醇(化合物19c，618mg,收率：26％)。
第三步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000383
-3-基)丙酸甲酯(化合物19f)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000384
-3-基)丙酸甲酯(化合物19d，804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3 小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19c，618mg,6 mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3- 甲基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000385
-3-基)丙酸甲酯(化合物19f，500 mg，收率：51％)。
MS m/z(ESI):487[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000386
-4-基)丙酸甲酯(化合物17s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000387
-3-基)丙酸甲酯(化合物19f，500mg,1.03mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(654mg,1.54mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶 -2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000388
-4-基)丙酸甲酯(化合物17s，88mg，收率：18％)。
MS m/z(ESI):467[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57-8.55(m,1H),8.07(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),7.61(d,J＝6Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),6.82(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.61(s,3H),3.30-3.23(m,1H),2.71-2.53(m,4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20：(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000392
-4- 基)丙酸甲酯(化合物18s)
Figure GDA0001630832890000391
第一步：2-氨基-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20a)的制备
将2-氨基-5-氯苯甲酸(10g,58.1mmol)、二甲羟胺盐酸盐(10g,103mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14g,71.5mmol)和1-羟基苯并三唑(9.2g,68mmol)溶于DMF(150mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(23.6g,183mmol)，将混合物在室温下搅拌7小时，TLC显示反应结束。将反应液用1N氢氧化钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物2- 氨基-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20a，7.2g，收率：72％)。
第二步：(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物20b)的制备
将2-氨基-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20a，5g,23.3mmol)和2-溴吡啶 (3.7g,23.3mmol)溶于THF(50mL)。将混合物冷却到-78℃，加入正丁基锂(23mL,58.3mmol)，并搅拌2小时。TLC显示反应结束。向反应液中加入1N盐酸溶液以终止反应，将水相调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和食盐水洗1次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物20b，4g，收率：80％)。
第三步：(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物20c)的制备
将(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物20b，4g,17.2mmol)和N-叔丁氧羰基 -L-谷氨酸-5-甲酯(6.7g,25.8mmol)溶于DCM(50mL)。将混合物冷却到0℃，加入DCC(7.1g,34.4mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物20c，5.5g，收率：67.3％)。
第四步：(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-氨基-5-氧代戊酸甲酯(化合物20d)的制备
将(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物 20c，5.5g,11.6mmol)溶于DCM(70mL)。加入TFA(70mL)。将反应物加热到40℃，搅拌2小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩，所得残余物为粗品(S)-5-((4- 氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-氨基-5-氧代戊酸甲酯(化合物20d，6g)，将其直接用于下一步反应。
第五步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000402
-3-基) 丙酸甲酯(化合物20e)的制备
将(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-氨基-5-氧代戊酸甲酯(化合物20d，6g)溶于 MeOH(250mL)。加入NaHCO3调节pH至约8，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3- 二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000403
-3-基)丙酸甲酯(化合物20e，2.4g，收率：57.7％)。
MS m/z(ESI):358[M+H]+
第六步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000404
-3-基)丙酸甲酯(化合物20f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000405
-3-基)丙酸甲酯(化合物20e，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.4g,5.58mmol)，搅拌 1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯 -2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000406
-3-基)丙酸甲酯(化合物20f，300mg，收率：20％)。
第七步：(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000407
-4- 基)丙酸甲酯(化合物18s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000408
-3- 基)丙酸甲酯(化合物20f，300mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)。加入甲酰肼(159mg,2.65 mmol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000409
-4-基)丙酸甲酯(化合物18s，60mg，收率31％)。
MS m/z(ESI):382[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),8.52-8.50(m,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.52-7.49(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.63(s, 3H),2.79-2.58(m,4H).
实施例21：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900004010
-4- 基)丙酸甲酯(化合物19s)
Figure GDA0001630832890000401
第一步：2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物21b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g，0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10 mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丙基甲醛(化合物21a，15.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物 21b，6.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丙基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000412
-3-基)丙酸甲酯(化合物21e)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000413
-3-基)丙酸甲酯(化合物21c，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物21b，1.13g,11.2 mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2- 环丙基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000414
-3-基)丙酸甲酯(化合物21e，409mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):441[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000415
-4-基)丙酸甲酯(化合物19s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丙基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000416
-3-基)丙酸甲酯(化合物21e，409mg,0.93mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(699.7 mg,1.86mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基 -6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000417
-4-基)丙酸甲酯(化合物19s，51 mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):421[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.54(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.51-7.48(m,1H),6.76(s,1H),4.08-4.05(m,1H),3.61(s,3H),2.72-2.50(m,4H),1.84-1.80(m,1H),1.02-0.99(m,1H),0.82-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,2H),0.55-0.52(m,1H)。
实施例22：(S)-3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000418
-4- 基)丙酸甲酯(化合物20s)
Figure GDA0001630832890000411
第一步：2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物22b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g，0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10 mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丁基甲醛(化合物22a，18.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物22b，7.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2-环丁基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000422
-3-基)丙酸甲酯(化合物22e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000423
-3-基)丙酸甲酯(化合物22c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物22b，1.15g,9.96 mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2- 环丁基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000424
-3-基)丙酸甲酯(化合物22e， 414mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):499[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000425
-4-基)丙酸甲酯(化合物20s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2-环丁基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000426
-3-基)丙酸甲酯(化合物22e，414mg,0.83mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(624mg, 1.66mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-环丁基 -6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000427
-4-基)丙酸甲酯(化合物20s，52mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):479[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.54(m,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.59(m,1H),7.50-7.42(m,2H),6.96(s,1H),4.06-4.03(m,1H), 3.61-3.54(m,4H),2.72-2.48(m,5H),2.20-1.78(m,5H)。
实施例23：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000428
-4-基)-丁酸甲酯(化合物21)
Figure GDA0001630832890000421
将化合物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000429
(化合物 23a，300mg,0.85mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-65℃，滴加LDA(2.13 mL,4.25mmol)，搅拌30分钟后，加入巴豆酸甲酯(170.2mg,1.7mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化，得到目标产物3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900004210
-4-基)-丁酸甲酯(化合物21，30mg，收率：7.8％)。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.53(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.95-7.87(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.49(m,1H),6.68(s,1H),3.88-3.86(m,1H),3.58(s,3H),3.05-2.91 (m,3H),2.25(s,3H),1.25(s,3H)。
实施例24：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000433
-4-基)-2- 甲基丙酸甲酯(化合物22)
Figure GDA0001630832890000431
将化合物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000434
(化合物 24a，300mg,0.85mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-65℃，滴加LDA(2.13 mL,4.25mmol)，搅拌30分钟后，加入甲基丙烯酸甲酯(170.2mg,1.7mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000435
-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物22，25mg，收率：6.5％)。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.53(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.95-7.87(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.49(m,1H),6.68(s,1H),3.88-3.86(m,1H),3.58(s,3H),2.91-2.82 (m,2H),2.75-2.72(m,1H),2.25(s,3H),1.51(s,3H)。
实施例25：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000436
-4-基)丙酸甲酯(化合物23s)
Figure GDA0001630832890000432
第一步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物25b)的制备
将2-(DL-氨基)丙醇(化合物25a,4.0g,0.053mol)溶于MeOH中，然后加入Boc2O(12.84g,0.059mol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩，将残余物用DCM 稀释，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物25b)直接用于下一步反应。
第二步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物25c)的制备
将上步所得的2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物25b)溶于DCM中，然后加入戴斯-马丁氧化剂(22.9g)，在室温下搅拌24小时。过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物25c，3g，收率：33％)。
第三步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物25d)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛((化合物25c,0.5g,2.89mmol)溶于干燥的THF中。将混合物冷却到-78℃，然后滴加入环丙基溴化镁(7.28mL,7.28mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。然后用饱和氯化铵溶液使反应终止。将水相用乙酸乙酯萃取 2次，将有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N- 叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物25d，0.1g，收率：16％)。
第四步：1-环丙基-2-(DL-氨基)丙醇(化合物25e)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物25d,0.5g,2.33mmol)溶于DCM中。加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩，将残余物直接用于下一步反应。
第五步：3-((3S)-7-溴-2-(1-甲基-(2-羟基-2-环丙基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并 [e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000442
-3-基)丙酸甲酯(化合物25h)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000443
-3-基)丙酸甲酯(化合物25f,804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3 小时，直至LCMS显示反应结束。加入(1-环丙基)DL-氨基丙醇(690mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-(1-甲基-(2-羟基-2-环丙基) 乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000444
-3-基)丙酸甲酯(化合物25h,500mg，收率：50％)。
MS m/z(ESI):499[M+H]+
第六步：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000445
-4-基)丙酸甲酯(化合物23s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-(1-甲基-(2-羟基-2-环丙基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000446
-3-基)丙酸甲酯(化合物25h,500mg,1.00mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯- 马丁氧化剂(634mg,1.5mmol)，升温到43℃，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-环丙基-2- 甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000447
-4-基)丙酸甲酯(化合物23s， 205mg，收率42.8％))。
MS m/z(ESI):479[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.85(m,3H),7.61(s,1H),7.51-7.48(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.61(s,3H),2.71-2.49 (m,4H),2.25(s,3H),1.02-1.00(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.55-0.53(m, 1H)。
实施例26：(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000448
-4-基)丙酸甲酯(化合物24s)
Figure GDA0001630832890000441
将(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000449
-4-基)丙酸甲酯(化合物26a，1.0g,2.0mmol)溶于二氯甲烷中，然后降温到-78℃。滴加BBr3(1.9mL,20mmol)，升温到0℃，并搅拌3h。然后在冰浴用碳酸氢钠调节pH 至约8，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900004410
-4-基)丙酸甲酯(化合物24s，100mg，收率：10％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.53(m,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.96-7.90(m,2H),7.61(d,J＝2.4H,1H),7.51-7.47(m,1H),7.01(s,1H), 5.44-5.42(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.61(s,3H), 2.73-2.49(m,4H)。
实施例27：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000452
-4-基)丙酸甲酯(化合物25s)
Figure GDA0001630832890000451
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000453
-3-基)丙酸甲酯(化合物27b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000454
-3-基)丙酸甲酯(化合物27a，748mg,0.002mol)溶于干燥THF(15mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,0.003mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,0.004mol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，得到粗品(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2- 氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000455
-3-基)丙酸甲酯(化合物27b，1.4g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000456
-4-基)丙酸甲酯(化合物25s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000457
-3- 基)丙酸甲酯(化合物27b，1.4g)溶于1,4-二氧六环(15mL)。加入甲氧基乙酸肼(624mg, 0.006mol)，加热到100℃，并搅拌48小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-甲氧基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000458
-4-基)丙酸甲酯(化合物25s，115mg，收率：14％)。
MS m/z(ESI):443[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01-7.99(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.75-2.50(m,4H)。
实施例28：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000459
-4-基)丙酸甲酯(化合物26s)
Figure GDA0001630832890000461
第一步：3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000463
-3-基)丙酸甲酯(化合物28c)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000464
-3-基)丙酸甲酯(化合物28a，748mg,2mol)溶于干燥THF(15mL)，将混合物冷却到0℃。加入NaH(120 mg,3mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3 次，干燥并浓缩，将所得粗品(1.4g)直接用于下一步反应。加入1-氨基-3-甲氧基丙基-2- 醇(630.66mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7- 氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000465
-3-基)丙酸甲酯 (化合物28c，250mg，收率：29％)。
MS m/z(ESI):462[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000466
-4-基)丙酸甲酯(化合物26s)的制备
将3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)胺)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000467
-3-基)丙酸甲酯(化合物28c，250mg,0.54mmol)溶于丁酮(10mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(573mg,1.35mmol)，升温到78℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000468
-4-基)丙酸甲酯(化合物26s， 22mg，收率：9％)。
MS m/z(ESI):442[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97-7.95(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.16(m,2H),4.63-4.60(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.71-2.50(m,4H)。
实施例29：(S)-3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000469
-4- 基)丙酸甲酯(化合物27s)
Figure GDA0001630832890000462
第一步：2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物29b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g，0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌 10mg。在搅拌下降温到0℃后，开始滴加环丁基甲醛(化合物29a,18.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h。将将反应液浓缩至干，然后将粗品溶于300mL THF。在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物 29b,7.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丁基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000472
-3-基)丙酸甲酯(化合物29e)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000473
-3-基)丙酸甲酯(化合物29c,1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (167mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丁基乙醇(1.29g,11.2mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丁基) 乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000474
-3-基)丙酸甲酯(化合物29e,423mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000475
-4-基)丙酸甲酯(化合物27s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丁基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000476
-3-基)丙酸甲酯(化合物29e,423mg,0.93mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(699.7 mg,1.86mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丁基 -6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000477
-4-基)丙酸甲酯(化合物27s,53mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):435[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.54(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.52-7.47(m,3H),6.96(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.61-3.55(m,4H),2.72-2.50(m,6H),2.20-2.16(m,1H),2.03-1.78(m,4H)。
实施例30：(S)-3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000478
-4-基)丙酸甲酯(化合物28s)
Figure GDA0001630832890000471
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000479
-3-基)丙酸甲酯(化合物30b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900004710
-3-基)丙酸甲酯(化合物30a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000482
-4-基)丙酸甲酯(化合物28s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000483
-3-基)丙酸甲酯(化合物30b)溶于二氧六环中，然后加入丙酰肼(737mg,8.37 mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 (S)-3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000484
-4-基)丙酸甲酯(化合物28s，110mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.54(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.86-7.81(m,2H),7.53-7.49(m,2H),4.31-4.28(m,1H),3.63(s,3H),2.79-2.50(m,6H),1.22-1.18(m,3H)。
实施例31：(S)-3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000485
-4-基)丙酸甲酯(化合物29s)
Figure GDA0001630832890000481
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000486
-3-基)丙酸甲酯(化合物31b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000487
-3-基)丙酸甲酯(化合物31a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167 mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000488
-4-基)丙酸甲酯(化合物29s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000489
-3-基)丙酸甲酯(化合物31b)溶于二氧六环中，然后加入异丁酰肼(854mg,8.37 mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 (S)-3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900004810
-4-基) 丙酸甲酯(化合物29s，114mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):468[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.54(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53-7.49(m,2H),4.30-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.78-2.50(m,4H),1.47-1.45(m,3H),0.91-0.89(m,3H)。
实施例32：(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900004811
-4-基) 丙酸乙酯(化合物30s)
Figure GDA0001630832890000491
第一步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000493
-3-基)丙酸乙酯(化合物32c)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000494
-3-基)丙酸乙酯(合成方法参照实施例20中化合物20e的合成，除了用N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-乙酯替代N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯外)(化合物32a，1g,2.69mmol)溶于干燥THF(10 mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(162mg,4.04mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.37g,5.38mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。加入1- 氨基-2-丙醇(810mg,10.8mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000495
-3-基)丙酸乙酯(化合物32c，384mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):429[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000496
-4- 基)丙酸乙酯(化合物30s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000497
-3-基) 丙酸乙酯(化合物32c，384mg,0.90mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(676.8mg,1.80 mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶 -2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000498
-4-基)丙酸乙酯(化合物30s，48mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):409[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.53(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.97-7.92(m,1H), 7.88-7.82(m,2H),7.51-7.48(m,2H),6.82(s,1H),4.08-4.04(m,1H),3.97-4.01(m,2H), 3.61(s,3H),2.72-2.50(m,4H),1.03-1.07(m,3H)。
实施例33：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000499
-4-基)丙酸甲酯(化合物31s)
Figure GDA0001630832890000492
第一步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物33b)的制备
将2-(DL-氨基)丙醇(化合物33a，4.0g,0.053mol)溶于MeOH中，然后加入Boc2O(12.84g,0.059mol，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩，将残余物用DCM 稀释，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物33b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物33c)的制备
将上步所得的2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物33b)溶于DCM中，然后加入戴斯-马丁氧化剂(22.9g)，在室温下搅拌24小时。过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物33c,3g,收率：33％)。
第三步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物33d)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物33c,0.5g,2.89mmol)溶于干燥的THF中。将混合物冷却到-78℃，然后滴加入环丙基溴化镁(7.28mL,7.28mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后用饱和氯化铵溶液使反应终止。将水相用乙酸乙酯萃取 2次，将有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N- 叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物33d,0.1g,收率：16％)。
第四步：1-环丙基-2-DL-氨基丙醇(化合物33e)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物33d,0.5g,2.33mmol)溶于DCM中，加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩，将残余物直接用于下一步反应。
第五步：3-((3S)-7-氯-2-((1-环丙基-1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并 [e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000501
-3-基)丙酸甲酯(化合物33h)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000502
-3-基)甲酸甲酯(化合物33f,716mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3 小时，直至LCMS显示反应结束。加入1-环丙基-2-DL-氨基丙醇(690mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((1-环丙基-1-羟基丙-2- 基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000503
-3-基)丙酸甲酯(化合物33h，455mg，收率：50％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
第六步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000504
-4-基)丙酸甲酯(化合物31s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((1-环丙基-1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000505
-3-基)丙酸甲酯(化合物33h,455mg,1.00mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(634mg,1.5mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基-2- 甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000506
-4-基)丙酸甲酯(化合物31s,50 mg,收率11.5％))。
MS m/z(ESI):435[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.61(s,1H),7.51-7.48(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.61(s,3H),2.71-2.49 (m,4H),2.25(s,3H),1.02-1.00(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.55-0.53(m, 1H)。
实施例34：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000507
-4-基)丙酸甲酯(化合物32s)
Figure GDA0001630832890000511
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000513
-3-基)丙酸甲酯(化合物34b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000514
-3-基)丙酸甲酯(化合物34a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167 mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000515
-4-基)丙酸甲酯(化合物32s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二吗啡啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000516
-3-基)丙酸甲酯(化合物34b)溶于二氧六环中，然后加入甲氧基乙酰肼(870g, 8.37mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000517
-4-基)丙酸甲酯(化合物32s，103mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):426[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.53(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.97-7.87(m,3H),7.55-7.49(m,2H),4.79-4.76(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.63(s,3H),3.27(s,3H),2.80-2.57(m,4H)。
实施例35：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000518
-4-基)丙酸甲酯(化合物33s)
Figure GDA0001630832890000512
第一步：1-叠氮基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35b)的制备
将2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(化合物35a,2.5g,28.4mmol)溶于DMF中，然后加入NaN3(5.54g,85.1mmol)、NH4Cl(6.07g,113.6mmol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到 80℃，并搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3 次，干燥并浓缩，得到1-叠氮基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35b)直接用于下一步反应。
第二步：1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35b)溶于甲醇中，然后加入10％ Pd/C(200mg)，通入氢气，并在室温下搅拌5小时。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35c,1.5g,收率：50％)。
第三步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4] 二氮杂
Figure GDA0001630832890000522
-3-基)丙酸甲酯(化合物35f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000523
-3-基)丙酸甲酯(化合物35d,716mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH (120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3 小时，直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35c,630.66mg, 6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-3- 甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000524
-3-基)丙酸甲酯(化合物35f, 374mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):445[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000525
-4-基)丙酸甲酯(化合物33s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000526
-3-基)丙酸甲酯(化合物35f,374mg,0.84mmol)溶于丁酮(15mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(713mg,1.68mmol)，升温到78℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000527
-4-基)丙酸甲酯(化合物33s,89mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):425[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.52(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.14(s,1H),4.53-4.50(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.61(s,3H),3.25(s,3H),2.75-2.54(m,4H)。
实施例36：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000528
-4- 基)丙酸甲酯(化合物34s)
Figure GDA0001630832890000521
第一步：2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物36b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g,0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10 mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丙基甲醛(化合物36a,15.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h,将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，搅拌过夜。过滤，浓缩得到目标产物2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物36b,6.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000532
-3-基)丙酸甲酯(化合物36e)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000533
-3-基)丙酸甲酯(化合物36c,748mg,2mol)溶于干燥THF(15mL)，将混合物冷却到0℃。加入NaH(120mg,3mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3 次，干燥并浓缩，将所得粗品(1.4g)直接用于下一步反应。加入2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物36b,630.66mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物 3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000534
-3-基) 丙酸甲酯(化合物36e,600mg，收率：70％)。
MS m/z(ESI):458[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000535
-4- 基)丙酸甲酯(化合物34s)的制备
将3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000536
-3-基)丙酸甲酯(化合物36e,600mg,1.31mmol)溶于乙腈(20mL)。加入重铬酸吡啶 (1111mg,2.62mmol)，升温到40℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000537
-4-基)丙酸甲酯(化合物34s,100mg，收率：17％)。
MS m/z(ESI):438[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,6.4Hz, 1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),6.82(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例37：(S)-3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000538
-4-基)丙酸甲酯(化合物35s)
Figure GDA0001630832890000531
第一步:(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000539
-4-基)丙酸甲酯(化合物37b)的制备
将(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900005310
-4-基)丙酸甲酯(化合物37a，1.0g,2.0mmol)溶于二氯甲烷中，然后降温到-78℃。滴加BBr3(1.9mL,20mmol)，升温到0℃，并搅拌3h。然后在冰浴用碳酸氢钠调节pH 至约8，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900005311
-4-基)丙酸甲酯(化合物37b，100mg，收率：10％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
第二步:(S)-3-(8-溴-1-甲酰基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900005312
-4-基)丙酸甲酯(化合物37c)的制备
将(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA00016308328900005313
-4- 基)丙酸甲酯(化合物37b，80mg,0.18mmol)溶于二氧六环中，加入二氧化锰(156mg, 1.8mmol)，升温到80℃，并搅拌3h。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-甲酰基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000542
-4-基)丙酸甲酯(化合物37c，78mg，收率：99％)，将其直接用于下一步。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
第三步:(S)-3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000543
-4-基)丙酸甲酯(化合物35s)的制备
将(S)-3-(8-溴-1-甲酰基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000544
-4-基) 丙酸甲酯(化合物37c，78mg,0.17mmol)溶于1.2-二氯乙烷中，加入DAST(139mg, 0.85mmol)，升温到65℃，并搅拌过夜。加碳酸氢钠调节至pH>7，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0001630832890000545
-4-基)丙酸甲酯(化合物35s， 20mg，收率：24.4％)。
MS m/z(ESI):475[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.55(m,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.38-7.24(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.62(s,3H),2.73-2.51(m,4H)。
下表中的化合物均按照上述实施例中的相应方法合成：
Figure GDA0001630832890000541
Figure GDA0001630832890000551
Figure GDA0001630832890000561
Figure GDA0001630832890000571
药理活性实验
麻醉药实验中，潜伏期一般是指从给药开始到受试对象意识消失之间的时间。潜伏期短是期望的，表示用药后很快能起到作用。
麻醉的持续期一般是指受试对象从意识消失到意识恢复的持续时间。不同的动物模型或动物种属药物的持续期会有所不同。麻醉持续期过长，可能会对心血管和呼吸系统产生不良抑制反应，例如给病人神经系统造成的副作用，包括嗜睡、头晕；同时，麻醉持续期过短可能会影响麻醉效果，造成术中麻醉剂剂量增加等问题。
实验例1.药物诱导小鼠翻正反射消失的试验
将昆明小鼠(雄性，18～25g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给药后，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期和持续期。实验结果见下表1和2。
表1.对小鼠翻正反射影响的潜伏期结果
化合物(剂量)(60mg/kg) 潜伏期(min)
瑞马唑仑(对照) 0.28
实施例2 0.13
实施例6 0.17
实施例15 0.24
实施例18 0.19
实施例29 0.21
实施例30 0.20
实施例31 0.16
从上表1可以看出，本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明本发明的化合物起效时间短、起效快、具有非常优良的作用起效时间。在大鼠和绵羊中，本发明的化合物具有类似效果。
表2.对小鼠翻正反射影响的持续期结果
Figure GDA0001630832890000572
Figure GDA0001630832890000581
上表2的数据显示，在小鼠实验中，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期，由此表明所述的化合物具有优异的麻醉持续时间，这种特效对于麻醉剂的临床应用而言是非常关键的。在大鼠和绵羊中，本发明所述的化合物具有类似效果。
实验例2.猴麻醉药效研究
将恒河猴(雄性，5～6kg)随机分组，经静脉推注单次给药后，记录麻醉的潜伏期和持续期。实验结果见下表3-5。
表3.对恒河猴麻醉药效研究的潜伏期结果
Figure GDA0001630832890000582
从上表3可以看出，在恒河猴实验中，本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明本发明的化合物具有更好的作用起效时间。而且，实施例18的化合物在非常低的剂量下仍然能够起效，表明其具有非常好的安全性和起效特性。另外，本发明的化合物在8mg/kg的给药剂量下也显示出较短的潜伏期，表明本发明的化合物在能够快速起效的同时在高剂量下安全性良好。
在大鼠和绵羊中，本发明的化合物具有类似效果。
表4.对恒河猴麻醉药效研究的持续期结果
Figure GDA0001630832890000583
Figure GDA0001630832890000591
上表4显示，在恒河猴实验中，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期，由此表明本发明的化合物具有优异的麻醉周期。在大鼠和绵羊中具有类似效果。
实验例3.全细胞膜片钳检测药物对细胞GABA激活电流的影响
将待测化合物按不同浓度溶解于外液(NaCl 140mM、KCl 4.7mM、HEPES 10mM、CaCl2 2mM、葡萄糖11mM、MgCl2 1mM，pH 7.4)中。将HEK 293T细胞接种于盖玻片上，于DMEM培养基中于37℃和5％CO2条件下培养24h。
GABA Cl-电流采用HEKA EPC 10USB膜片钳放大器进行全细胞记录。1μM GABA 用于激发Cl-电流，膜电位钳制在-60mV。用不同浓度的待测化合物与1μM GABA同时处理细胞，记录对同一细胞Cl-电流的诱导效果、电流最大增强百分比(Emax)、及电流最大增强百分比达到一半时待测化合物的浓度(EC50)。
表5-1：化合物浓度为30μM时的Emax
Figure GDA0001630832890000592
表5-2：化合物浓度为10μM时的Emax
Figure GDA0001630832890000593
正常人的电流最大增强百分比Emax为100％，本发明的化合物在30μM、10μM下的Emax均大于100％，甚至在3μM低浓度下的Emax也大于100％(例如：实施例10， Emax为196.9％)。本发明的化合物在不同浓度下的Emax值均大于100％，说明本发明的化合物具有良好的麻醉深度。
表6.化合物的EC50
化合物 EC<sub>50</sub>(μM)
实施例3 0.95
实施例4 0.98
实施例5 0.36
实施例9 0.72
实施例10 0.47
实施例11 0.40
实施例18 0.47
本发明化合物的EC50值均小于1μM，具有很小的EC50浓度，说明本发明化合物具有良好的麻醉深度。
上表5-1、5-2和6显示，本发明的化合物具有合适的麻醉深度，表明本发明的化合物具有优异的麻醉作用。
实验例4.hERG及hNav1.5手动膜片钳测试
采用手动全细胞膜片钳电流记录技术，测试实施例化合物在hERG钾离子通道及hNav1.5钠离子通道半数失活状态下对通过通道的钾离子及钠离子电流的抑制作用 (50％抑制浓度(IC50))。结果表明本发明的化合物对于hERG及hNav1.5的IC50为大于30 μM，表明本发明的化合物对hERG及hNav1.5无明显抑制。这表明本发明的化合物无心脏QT间期延长的安全性隐患。
实验例5.食蟹猴安全性试验
将食蟹猴随机分组后，向各组食蟹猴给药不同剂量(4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg)的实施例化合物。然后观察食蟹猴的一般症状、麻醉作用持续时间及麻醉情况。于给药前及给药后，采用大动物无创生理信号遥测系统(emkaPACK4G)检测II导联心电图，采用智能无创血压计测定动脉血压(收缩压、舒张压、平均动脉压)，采用TH-212智能数字测温仪检测肛温及采用监护仪监测脉搏血氧饱和度(SpO2)。
结果表明本发明的化合物在麻醉潜伏期和持续期均具有比较合适的效果。在呼吸频率、体温、血压和血氧饱和度等参数上未发现显著波动。在给药后大部分时间段，QTc 均未见明显变化。这表明向食蟹猴给药本发明的化合物后，其心血管及呼吸系统均未见显著副作用影响。
此外，本发明的化合物在耐受性和毒性试验中，在单次给药高剂量条件下，均显示对小鼠、大鼠、猴、绵羊的良好安全性和耐受性。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (18)

1.式a的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002760304540000011
其中，
R1为甲基或乙基；
R2选自2-吡啶基和2-氟苯基；
R3选自氯和氟；
K、J各自独立地选自N和CH，且K、J不同时为CH；
R5选自环丙基、环丁基、甲氧基甲基和氘代甲基；
X、Y各自独立地选自CH2，且X与Y之间为单键；
m、n各自为1；并且
W为氢；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
K为N；
J为N；并且
R2为2-吡啶基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
K为N；
J为N；
R2为2-氟苯基；并且
R5选自甲氧基甲基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
K为CH；
J为N；
R2为2-氟苯基；并且
R5选自甲氧基甲基。
5.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure FDA0002760304540000012
-4-基)丙酸甲酯。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002760304540000021
7.药物组合物，其包含有效量的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体，所述化合物选自：
Figure FDA0002760304540000022
Figure FDA0002760304540000023
所述化合物在药物组合物中的含量或用量为0.01mg至1000mg。
8.权利要求7所述的组合物，其中，所述化合物在药物组合物中的含量或用量为0.1mg至500mg。
9.权利要求7所述的组合物，其中，所述化合物在药物组合物中的含量或用量为0.5mg至300mg。
10.权利要求7所述的组合物，其中，所述化合物在药物组合物中的含量或用量为1mg至150mg。
11.权利要求7所述的组合物，其中，所述化合物在药物组合物中的含量或用量为1mg至50mg。
12.权利要求7所述的组合物，其中，所述化合物在药物组合物中的含量或用量为2mg、4mg、6mg、8mg、10mg或者25mg。
13.药盒，其包含权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7-12任一项所述的药物组合物。
14.制备权利要求1-6中任一项的化合物的方法，其中
当J为N时，所述方法按照反应路线I进行：
反应路线I
Figure FDA0002760304540000031
其中R1-R3、R5、n、m、W、X、Y如权利要求1-6中任一项所定义；R4为氢；
所述方法包括以下步骤：
a.使化合物A与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到酰胺中间体B；
b.使所述酰胺中间体B与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体C；
c.使所述酮中间体C与N保护的手性氨基酸或其衍生物发生缩合反应，得到中间体D；
d.脱除所述中间体D的保护基，得到苯并二氮
Figure FDA0002760304540000041
中间体E；
f.使所述苯并二氮
Figure FDA0002760304540000042
中间体E与二吗啉代次膦酰氯反应，得到活性中间体F；
g.使所述活性中间体F与氨基醇发生取代反应，得到中间体G；和
h.使所述中间体G氧化，从而闭环得到目标产物I-1；或者
h’.使所述活性中间体F与酰肼发生取代反应，然后进一步缩合闭环，得到目标产物I-2；
或者
当K为CH且J为N时，所述方法按照反应路线II进行：
反应路线II
Figure FDA0002760304540000043
其中R1-R3、W、X、Y、m、n如权利要求1或4所定义；并且R5为甲氧基甲基；Hal为卤素；R4为氢；
所述方法包括以下步骤：
a.使中间体A’与卤素取代的乙酰卤反应，得到中间体B’；
b.使所述中间体B’发生闭环反应，得到内酰胺中间体C’；
c.使所述内酰胺中间体C’发生硫氧原子的置换反应，得到硫代内酰胺中间体D’；
d.使所述硫代内酰胺中间体D’与带氨基的炔发生取代反应，然后进一步闭环得到中间体F’；和
e.使所述中间体F’与选自丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的烯烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I-1’，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I-1。
15.制备权利要求1-6中任一项的化合物的方法，其中
当J为N时，所述方法按照反应路线I进行：
反应路线I
Figure FDA0002760304540000051
其中R1-R3、R5、n、m、W、X、Y如权利要求1-6中任一项所定义；R4为氢；
所述方法包括以下步骤：
a.在选自DIPEA、N-甲基吗啉或TEA的碱和选自HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl、T3P的缩合剂的存在下，在选自THF、DMF或DCM的溶剂中，使化合物A与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到酰胺中间体B；
b.在选自THF或乙醚的溶剂中，使所述酰胺中间体B与正丁基锂和选自溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶的溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体C；
c.在冰浴条件或者在室温下，在选自DIPEA、N-甲基吗啉或TEA的碱和选自HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T3P的缩合剂的存在下，在选自THF、DMF或DCM的溶剂中，使所述酮中间体C与L-谷氨酸-5-甲酯或L-谷氨酸-5-乙酯发生缩合反应，得到中间体D；
d.在选自三氟乙酸或盐酸的酸性条件下，脱除所述中间体D的保护基，得到苯并二氮
Figure FDA0002760304540000061
中间体E；
f.在选自氢化钠或t-BuOK的强碱的存在下，在选自THF或乙醚的溶剂中，使所述苯并二氮
Figure FDA0002760304540000062
中间体E与二吗啉代次膦酰氯反应，得到活性中间体F；
g.使所述活性中间体F与选自2-氨基-1-环丙基乙醇、1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、2-氨基-1-环丙基丙-1-醇、2-氨基-2-环丙基乙醇或1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇的氨基醇发生取代反应，得到中间体G；和
h.在选自CH3CN、DMF或DCM的溶剂中，使所述中间体G在选自PCC、PDC、TEMPO或戴斯-马丁氧化剂的氧化剂的存在下氧化或者通过斯文氧化反应氧化，从而闭环得到目标产物I-1；或者
h’.使所述活性中间体F与选自环丙烷碳酰肼、2-甲基丙酰肼、丙酰肼、2-甲氧基乙酰肼或乙酰肼-D3的酰肼发生取代反应，然后进一步缩合闭环，得到目标产物I-2；
或者
当K为CH且J为N时，所述方法按照反应路线II进行：
反应路线II
Figure FDA0002760304540000063
其中R1-R3、W、X、Y、m、n如权利要求1或4所定义；并且R5为甲氧基甲基；Hal为卤素；R4为氢；
所述方法包括以下步骤：
a.使中间体A’与选自氯代乙酰氯或溴代乙酰溴的卤素取代的乙酰卤反应，得到中间体B’；
b.在过量的氨的甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环溶液中，在30℃至80℃的温度下，使所述中间体B’发生闭环反应，得到内酰胺中间体C’；
c.在80℃至150℃的温度下，在选自硫化磷或劳森试剂的硫代试剂的存在下，使所述内酰胺中间体C’发生硫氧原子的置换反应，得到硫代内酰胺中间体D’；
d.使所述硫代内酰胺中间体D’与选自丙-2-炔-1-胺、丁-2-炔-1-胺、4-甲氧基丁-2-炔-1-胺、N,N-二甲基戊-2-炔-1,5-二胺或3-环丙基丙-2-炔-1-胺的带氨基的炔发生取代反应，然后在选自Hg(OAc)2或HgSO4的催化剂的存在下反应，进一步闭环得到中间体F’；和
e.在选自氢化钠、LDA或t-BuOK的碱的存在下，在选自THF或2-甲基四氢呋喃的适当的溶剂中，使所述中间体F’与选自丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的烯烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I-1’，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I-1。
16.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7-12任一项所述的组合物在制备麻醉药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述药物为用于静脉给药的麻醉药物。
18.权利要求16的用途，其中所述药物用于以下临床治疗方案：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；全身麻醉的诱导和维持；以及ICU镇静。
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