KR20120102603A - ３―〔（４Ｓ）―８―브로모―１―메틸―６―（２―피리디닐）―４Ｈ―이미다졸〔１，２―ａ〕〔１，４〕벤조디아제핀―４―일〕프로피온산 메틸 에스테르 또는 이의 벤젠 설포네이트 염, 및 이러한 방법에 유용한 화합물 - Google Patents
３―〔（４Ｓ）―８―브로모―１―메틸―６―（２―피리디닐）―４Ｈ―이미다졸〔１，２―ａ〕〔１，４〕벤조디아제핀―４―일〕프로피온산 메틸 에스테르 또는 이의 벤젠 설포네이트 염, 및 이러한 방법에 유용한 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120102603A KR20120102603A KR1020127009891A KR20127009891A KR20120102603A KR 20120102603 A KR20120102603 A KR 20120102603A KR 1020127009891 A KR1020127009891 A KR 1020127009891A KR 20127009891 A KR20127009891 A KR 20127009891A KR 20120102603 A KR20120102603 A KR 20120102603A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bromo
- propionic acid
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- ZTOFJEAQBPIGSV-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid methyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZTOFJEAQBPIGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 7
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- KHVZPFKJBLTYCC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 KHVZPFKJBLTYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(morpholin-4-yl)phosphoryl]morpholine Chemical compound C1COCCN1P(=O)(Cl)N1CCOCC1 XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- YRBQVPLXZMRHLA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-3-oxo-7-(1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carbonyl)-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)C(=O)N(C)CC2=CC(C(=O)N3CC4=C(C5=CC=CC=C5N4)CC3)=CC=C21 YRBQVPLXZMRHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QMTKNJZIWGTNTE-LMOVPXPDSA-N benzenesulfonic acid;methyl 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.N([C@H](C1=NC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C11)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 QMTKNJZIWGTNTE-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OHYMUFVCRVPMEY-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C OHYMUFVCRVPMEY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 C[C@](CNC1=Nc(ccc(*)c2)c2C(c2ccccn2)=N[C@]1CCC(OC)=O)O Chemical compound C[C@](CNC1=Nc(ccc(*)c2)c2C(c2ccccn2)=N[C@]1CCC(OC)=O)O 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNAPZINCYDNWSC-AWEZNQCLSA-N OC(=O)CC[C@@H]1N=C(c2ccccn2)c2cc(Br)ccc2NC1=O Chemical compound OC(=O)CC[C@@H]1N=C(c2ccccn2)c2cc(Br)ccc2NC1=O XNAPZINCYDNWSC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIMNRZPSLYTHB-INIZCTEOSA-N 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCC(O)=O)C1=NC=C(N1C1=CC=C(Br)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=N1 YOIMNRZPSLYTHB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DJKSNLKSZFMQPD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)O[IH]C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)O[IH]C2=C1 DJKSNLKSZFMQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DIRFUJHNVNOBMY-UHFFFAOYSA-N fenobucarb Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1OC(=O)NC DIRFUJHNVNOBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- PITXBYGUVDYTBQ-HNNXBMFYSA-N methyl 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Br)C=C11)=O)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 PITXBYGUVDYTBQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N methyl 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C1=NC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C11)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 산화제와 반응시키고, 임의로 산성 조건 하에 반응 생성물을 처리함으로써, 예컨대, 구조식(F)의 화합물 또는 화합물(P)을 생성시키는 것을 포함하는, 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-프로피온산 메틸 에스테르 및 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)를 제조하는 신규한 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 출발 물질 또는 중간 물질로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 또는 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하는 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-프로피온산 메틸 에스테르 및 이의 벤젠 설포네이트 염을 제조하는 방법, 및 이러한 방법에서 출발 물질 또는 중간 물질로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
WO 00/69836에는 카복실릭 에스테르 부분을 포함하고, 비-특이적 조직 에스테라아제에 의해 비활성화되는 단시간 작용하는 벤조디아제핀이 기재되어 있다. 기관-독립적 제거 메커니즘은 보다 예측가능하고 재생산가능한 약력학 프로파일을 제공하는 이러한 벤조디아제핀이 특징인 것으로 예측된다. 이러한 화합물은 수면 진정제, 항불안제, 근육 이완제 및 항경련제 목적을 포함하는 치료 목적에 적합하다. 이러한 화합물은 하기 임상적 상황에서 정맥 내로 투여되기에 유용한 단시간 작용하는 CNS 억제제이다: 수술전 경우에 수술전 진정제, 항불안제, 및 기억상실 용도; 단시간 진단, 수술 또는 내시경 과정 동안의 의식적 진정제; 다른 마취제 또는 진통제의 투여 전 및/또는 다른 마취제 또는 진통제와 함께 투여되는 일반적인 마취의 유도 및 유지를 위한 성분으로서; ICU 진정제.
상기 특허 공보에서 개시된 화합물 중 하나는 하기 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-프로피온산메틸 에스테르이다:
WO 00/69836에는,
(a) 클로로포름 중의 구조식(A)의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논을 α-Fmoc-보호된-아미노산 클로라이드(디클로로메탄 중에서 FMOC-Glu(OMe)-OH 및 옥살릴클로라이드를 반응시킴으로써 얻어짐)와 반응시키고, 얻어진 아미드를 디클로로메탄 중의 트리에틸아민, 이어서 1,2-디클로로에탄 중의 아세트산으로 처리하고, 구조식(D)의 화합물을 분리시켜 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하고,
(b) 구조식(D)의 화합물을 THF 중의 소듐 하이드라이드의 현탁액과 반응시키고, 반응 혼합물을 THF 중의 비스-모르폴리노포스포클로리데이트(BPMC)로 처리하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 DL-1-아미노-프로파놀과 반응시키고, 얻어진 알코올성 부가물을 정제하고, 정제된 알코올성 부가물을 디클로로메탄 중의 DMSO와 옥살릴 클로라이드의 혼합물로 처리하고, 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액으로 세척하고 농축시켜 포움(foam)을 생성시키고, 포움을 촉매량의 p-톨루엔설폰산으로 처리하고, 용액을 소듐 하이드로제노카보네이트로 중화시키고, 구조식(F)의 화합물을 분리하는 것을 포함하는 상기 구조식(F)의 화합물을 제조하는 방법이 교시되어 있다:
WO 2008/007071에는 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 중의 화합물의 용액에 벤젠 설폰산을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 상기 구조식(F)의 화합물의 베실레이트 염(P)을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 방법으로 특히 관심의 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient; API)인 것으로 교시되는 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)가 수득된다.
WO 00/69836에는 구조식(A)의 화합물로부터 출발하는 API, 즉, 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르인 API, 또는 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)인 API의 직접적인 전구체를 제조하는 방법이 기재되어 있는데, 이는 특히 많은 단계, 낮은 총 수율 및 여러 단계로부터 얻어지는 화합물의 불충분한 광학 순도 때문에 산업적 제조용으로는 만족스럽지 않다.
본 발명의 목적은 상기 단점을 지니지 않는 화합물(P) 및 이의 전구체를 제조하는 방법을 찾는 것이다.
본 발명의 목적은 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명의 방법은 하기 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 산화시키거나, 바람직한 구체예에서, 하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 산화시키는 것을 포함하는 구조식(F)의 화합물 또는 이의 베실레이트 염(P)을 제조하는 신규한 방법과 관련된다:
상기 방법으로 매우 높은 화학적 및 키랄 순도를 갖는 구조식(F) 의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 또는 이의 베실레이트 염(P), 즉, 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트를 얻을 수 있다.
본 발명의 방법은 WO 00/69836에서 개시된 구조식(F)의 화합물의 전구체 중의 하나, 즉, 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 또는 구조식(A)의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논으로부터 출발하는 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
이어서, 본 발명은 매우 높은 화학적 및 키랄 순도를 갖는 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 또는 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트 (P)을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 WO 00/69836에 개시된 방법보다 단계가 더 적고, 구조식(D)의 화합물 또는 구조식(A)의 화합물에 대해 재생산성이 더 우수하고, 총 수율이 더 높다.
본 발명은 하기 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 산화제와 반응시키고, 임의로 산성 조건 하에 반응 생성물을 처리하여, 예컨대, 구조식(F)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 하기 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다:
구조식(EM)의 화합물은 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르, 구조식(E')의 3-[(S)-7-브로모-2-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 또는 구조식(E) 및 구조식(E')의 화합물들의 혼합물일 수 있다:
바람직하게는, 구조식(EM)의 화합물은 구조식(E)의 화합물이다.
구조식(EM)의 화합물은 비양성자성 용매 중에서 구조식(E1)의 화합물을 (R)-1-아미노-2-프로파놀 또는 (S)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시킴으로써 얻을 수 있고, 이 두 화합물 모두는 시중에서 구입가능하다.
한가지 구체예에서, 단계(b)에서 구조식(E1)의 화합물을 (S)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시켜 구조식(E')의 3-[(S)-7-브로모-2-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.
바람직하게는, 단계(b)에서 구조식(E1)의 화합물을 (R)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시켜 바람직한 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.
구조식(E) 및 구조식(E')의 화합물의 광학 순도는 합성에 사용된 1-아미노-2-프로파놀의 순도에 의존한다. 본 발명의 목적을 위해, (R)-1-아미노-2-프로파놀을 사용하여, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 99.5% 이상의 광학 순도의 구조식(E)의 화합물을 얻는 것이 바람직하다.
산화제는 구조식(EM)의 화합물의 다른 반응성 기와 반응하지 않으면서 2차 알코올을 케톤으로 산화시키기 쉬운 제제이다.
적합한 산화제의 예에는 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 염기의 존재 하에 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 설폰화 피리딘, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 DMSO 중의 옥살릴 클로라이드, Albright-Goldman 산화 시약(아세트산 무수물/DMSO), S-IBX 산화 시약(1-하이드록시-(1H)-벤조-1,2-아이오독솔-3-온-1-옥사이드), 하이포클로라이드와 촉매량의 테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO)의 조합물, 및 하기 구조식(DM)의 초원자가(hypervalent) 요오드 화합물이 있다:
상기 식에서, R1은 아실, 바람직하게는 C2 내지 C10 아실, 더욱 바람직하게는 C2 내지 C4 아실, 예컨대, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤자이오독솔-3(1H)-온(데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난)이다.
산화제는 구조식(EM)의 화합물을 구조식(F)의 화합물로 또는 구조식(FK)의 중간물질 케톤으로 직접적으로 전환시킬 수 있고, 이것은 이어서 산성 조건 하에서 구조식(F)의 화합물로 고리화될 수 있다:
구조식(F)의 화합물은 합성 유기 화학 기술에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 분리될 수 있고, 이것은 예를 들어, 진공 하에 용매를 증발시키고, 적합한 용매 중에 잔여물을 용해시키고, 여과하고, 여러 수용액으로 세척하고, 합한 수용액을 적합한 용매로 재추출하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명을 목적을 위해, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 99.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상의 광학 순도의 구조식(F)의 화합물을 얻는 것이 바람직하다.
바람직한 산화제는 하기 구조식(DM)의 초원자가 요오드 화합물이다:
상기 식에서, R1은 아실, 바람직하게는 C2 내지 C10 아실, 특히 C2 내지 C4 아실이다.
가장 바람직하게는, R1은 아세틸이고, 그에 따라서 구조식(DM)의 화합물은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조아이오독솔-3(1H)-온)(데스-마틴 퍼아이오디난)이다.
산화제가 데스-마틴 퍼아이오디난인 경우, 반응은 일반적으로 구조식(EM)의 화합물을 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 부타논과 같은 비양성자성 용매 중에 화학량론적 과량, 일반적으로 1.0 내지 2.0, 바람직하게는 1.2 내지 1.8, 특히 1.4 내지 1.6 당량의 데스-마틴 퍼아이오디난으로 처리함으로써 수행된다. 부타논에서 특히 우수한 결과가 얻어진다.
데스-마틴 퍼아이오디난은 용이하게는 비양성자성 용매 중의 구조식(EM)의 화합물의 용액에 고체 형태로 분획으로 첨가된다.
비양성자성 용매가 부타논인 경우, 반응은 바람직하게는 30 내지 45℃의 온도에서 수행된다.
산화제가 데스-마틴 퍼아이오디난인 경우, 반응 생성물은 구조식(F)의 화합물을 주로 함유하고, 일반적으로 추가의 산성 반응은 수행되지 않는다.
구조식(F)의 화합물은 합성 유기 화학의 기술에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 분리될 수 있고, 이것은 예를 들어 진공 하에 용매를 증발시키고, 적합한 용매 중에 잔여물을 용해시키고, 여과하고, 여러 수용액으로 세척하고, 합한 수용액을 적합한 용매로 재추출하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 관심 산화제는 촉매량의 테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO) 및 하이포클로라이트의 조합물이다.
구조식(EM)의 화합물은 통상 6.0 내지 8.0의 pH를 갖는 물을 함유하는 용매 또는 용매 혼합물 중에 일반적으로 촉매량의 TEMPO, 예를 들어, 0.005 내지 0.03 당량의 TEMPO, 1.0 내지 1.8 당량의 하이포클로라이트를 갖는 용액에서 처리되고, pH는 필요시, 예를 들어, 하이드로젠 카보네이트 또는 아세트산과 같은 첨가물, 및 소듐 또는 포타슘 브로마이드와 같은 염을 첨가함으로써 조절된다.
산화제가 촉매량의 TEMPO와 하이포클로라이트의 조합물인 경우, 반응 생성물은 주로 하기 구조식(FK)의 3-[(S)-7-브로모-2-(2-옥소-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 함유한다:
상기 화합물은 산성 조건 하에서 구조식(F)의 화합물로 고리화될 수 있다.
적합한 산성 조건은 일반적으로 유기 용매 중의 유기산이다.
적합한 산성 조건의 예에는 클로로포름 중의 p-톨루엔 설폰산 또는 디클로로메탄 중의 실질적으로 화학량론적 양 미만(바람직하게는 화학량론적 양의 1/5 미만, 더욱 바람직하게는 화학량론적 양의 1/10 미만)의 벤젠 설폰산과 분자체 MS3A의 혼합물이 있다.
구조식(F)의 화합물은 합성 유기 화학의 기술에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 분리될 수 있고, 이것은 예를 들어 진공 하에 용매를 증발시키고, 적합한 용매 중에 잔여물을 용해시키고, 여과하고, 여러 수용액으로 세척하고, 적합한 용매로 합한 수용액을 재추출하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 하기 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 산화제와 반응시키고, (b) 단계(a)에서 얻어진 반응 생성물을 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 벤젠 설폰산으로 처리하여 예컨대, 화합물(P)을 생성시키는 것을 포함하는 베실레이트 염 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화합물(P)은 합성 유기 화학의 기술에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 분리될 수 있고, 이것은 예를 들어, 베실레이트 염의 결정화를 포함할 수 있다.
본 발명을 목적을 위해, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 99.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상의 광학 순도의 구조식(P)의 화합물을 얻는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 구조식(EM)의 화합물은 구조식(E)의 화합물이다.
바람직한 구체예에서, 산화 시약은 하이포클로라이트와 촉매량의 TEMPO의 조합물이고, 이로 인해 구조식(EM)의 화합물은 0.005 내지 0.03 당량의 TEMPO, 1.0 내지 1.8 당량의 하이포클로라이트를 갖는 용액 중에 처리되어, 예컨대, 하기 구조식(FK)의 3-[(S)-7-브로모-2-(2-옥소-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하고, (b) 구조식(FK)의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 벤젠 설폰산으로 처리하여 예컨대, 화합물(P)을 생성시킨다:
단계(b)에서 사용되는 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물은 벤젠 설폰산의 존재 하에 구조식(FK)의 3-[(S)-7-브로모-2-(2-옥소-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르의 고리화, 벤젠 설포네이트의 형성 및 임의로 상기 염의 결정화를 용이하게 할 수 있는 유기 용매이다.
적합한 유기 용매 혼합물의 예에는 에틸 아세테이트 및 에탄올, 에틸 아세테이트 및 2-프로파놀, 및 에틸 아세테이트 및 메탄올이 있다.
바람직한 유기 용매 혼합물은 에틸 아세테이트 및 에탄올이다.
구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 또는 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)를 제조하는 상기 정의된 방법에서 출발 물질로서 사용되는 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르는 (a) 하기 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 비스-모르폴리노포스포릴클로리데이트(BMPC)와 반응시켜, 예컨대, 하기 구조식(E1)의 화합물을 제공하고, (b) 하기 구조식(E1)의 화합물을 (R)-1-아미노-2-프로파놀 또는 (S)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
단계(a)는 일반적으로 비양성자성 용매 중에 구조식(D)의 화합물을 용해시키고, LDA 및 BMPC를 첨가시킴으로써 수행된다. 통상 LDA는 BMPC 전에 첨가된다. 당업자는 또한 적합한 대안으로 LDA 전에 BMPC를 첨가하는 것을 고려할 것이다.
적합한 비양성자성 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 알칸 용매(예를 들어, 헵탄) 및 아르알칸 용매(예를 들어, 에틸벤젠)와 THF의 혼합물, 또는 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르이다.
일반적으로, 1.0 내지 1.5 당량의 LDA 및 1.5 이상의 당량의 BMPC가 사용된다.
바람직하게는, 1.0 내지 1.2, 특히, 1.0 내지 1.1 당량의 LDA, 2.0 이상 당량의 BMPC가 사용된다.
단계(b)는 일반적으로 비양성자성 용매 중에서 구조식(E1)의 화합물을 (R)-1-아미노-2-프로파놀 또는 (S)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시켜 구조식(EM)의 화합물을 수득함으로써 수행될 수 있다.
한가지 구체예에서, 단계(b)에서 구조식(E1)의 화합물을 (S)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시켜 구조식(E')의 3-[(S)-7-브로모-2-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르가 수득될 수 있다.
바람직하게는, 단계(b)에서 구조식(E1)의 화합물을 (R)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시켜 바람직한 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르가 수득된다.
적합한 비양성자성 용매의 예에는 THF, 알칸 용매(예를 들어, 헵탄) 및 아르알칸 용매(예를 들어, 에틸벤젠)와 THF의 혼합물, 또는 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르가 있다.
구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르는 통상 적합한 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 2-프로파놀, 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 선택된 용매로부터 재결정화에 의해 분리되고 정제된다.
구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하기 위한 출발 물질로서 상기에서 사용되는 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르는 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 염기로 처리함으로써 하기 구조식(C)의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
적합한 유기 용매는 예를 들어, THF, DMF, 아세토니트릴 또는 메탄올이다.
적합한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 하이드로젠 카보네이트, 예를 들어, 소듐 하이드로젠 카보네이트, 또는 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘이다.
구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르는 2차 알코올성 용매, 예를 들어, 이소프로파놀 또는 이소부타놀, 바람직하게는, 이소프로파놀, 또는 에틸 아세테이트/헵탄과 같은 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하기 위한 출발 물질로서 상기에서 사용되는 구조식(C)의 화합물은 하이드로젠 클로라이드로 처리에 의해 하기 구조식(B)의 화합물의 tBOC 기를 분해(cleave)함으로써 제조될 수 있다:
반응은 극성 용매, 예컨대, 에탄올 또는 메탄올 중에 구조식(B)의 화합물을 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 하이드로젠 클로라이드를 첨가하고, 바람직하게는 반응 혼합물을 냉각시킴으로써 수행될 수 있다.
구조식(C)의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 상기에서 사용되는 구조식(B)의 화합물은 하기 구조식(A)의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논을 커플링제(coupling agent)의 존재 하에 유기 용매 중에서 tBoc-Glu(OMe)-OH로 처리함으로써 제조될 수 있다:
적합한 유기 용매는 예를 들어, THF, DMF, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트이다.
적합한 커플링제에는 디시클로헥실카보디이미드(DCC), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC), 프로판 포스폰산 무수물 T3P, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 PyBOP, 이소부틸클로로포르메이트, 카보닐디이미다졸(CDI), 클로렌아민, 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 커플링제가 포함된다.
커플링제에 의존하여, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 트리에틸아민(TEA) 또는 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 염기, 또는 또 다른 첨가물이 사용될 수 있다.
바람직한 커플링제는 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중의 DCC이다.
본 발명은 또한 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 또는 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)를 제조하기 위해 상기 정의된 방법을 수행하기 위한 출발 물질 또는 중간 물질로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이고, 이것은,
a) 하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H 벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르:
b) 하기 구조식(FK)의 3-[(S)-7-브로모-2-(2-옥소-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르:
c) 하기 구조식(E1)의 화합물:
d) 하기 구조식(C)의 화합물:
e) 하기 구조식(B)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명은 또한 구조식(F)의 화합물 또는 이의 베실레이트 염(P)의 제조에서 구조식(EM), (E), (E1), (FK), (C), (B)의 화합물의 용도, 그리고 또한 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)의 제조에서 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르를 제조하는 상기 정의된 방법의 용도에 관한 것이고, 이에 따라 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르는 바람직하게는 에탄올, 2-프로파놀, 에탄올/에틸 아세테이트, 2-프로파놀/에틸 아세테이트 및 메탄올/에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 벤젠 설폰산으로 처리된다. 임의로, 형성된 베실레이트 염(P)은 이후 상기 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 A1:
구조식(B)의 화합물의 제조:
222g(801mmol)의 하기 구조식(A)의 (2-아미노-5-보로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논(유기 화학의 유럽 저널(European Journal of Organic Chemistry, 2006, 13, 2987-2990)에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 230g(881mmol)의 tBoc-Glu(OMe)-OH를 고형물로서 혼합하고, 1200ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 -10℃의 온도로 냉각시켰다:
400ml의 디클로로메탄 중의 디시클로헥실카보디이미드 DCC(165g, 801mmol) 커플링제의 용액을 내부 온도를 -10℃ 내지 -5℃의 온도에서 유지시키면서 1시간 동안 적가한 후, 용액을 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 1000ml의 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 증발시켜 주요 생성물이 하기 NMR 데이터를 나타내는 황색 잔여물을 수득하였다:
실시예 A2:
하기 구조식(C)의 화합물의 제조:
구조식(B)의 화합물(1833g, 2642mmol)을 실온에서 2200ml의 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 10ℓ의 반응기에 옮기고, 20℃ 미만의 온도로 냉각시켰다. 이 용액에 2800ml의 1,4-디옥산 중의 하이드로젠 클로라이드(11200mmol)를 15 내지 10℃의 온도에서 반응 혼합물을 유지시키면서 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 10℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 하기 실시예 A3에 곧바로 사용하였다. 용액은 주요 생성물이 하기 NMR 데이터를 나타냈다:
실시예 A3:
하기 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르의 제조:
449g(5343mmol)의 소듐 하이드로젠 카보네이트를 강한 교반 하에 2000ml의 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 상기 실시예 A2에서 얻어진 구조식(C)의 화합물의 용액(1743g, 763mmol)을 30분 동안 실온에서 4회 동일한 분량으로 상기 현탁액에 첨가하였다(실제 용매 비 메탄올/1,4-디옥산/아세토니트릴: 3/4/10). 각각의 부분식 첨가 후, 온도가 15℃로 감소되면서 강한 가스가 발생하고 약간의 거품이 생성되었다. 각각의 첨가 후에 오렌지색(하이드로클로릭 용액의 색)에서 황녹색으로 색이 변화되었다. 황녹색 용액을 3시간 40분 동안 약 15℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 박막의 셀라이트 상에서 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 50℃의 배쓰 온도에서 진공 하에 증발시켜 424g의 점성 수지를 수득하였다. 수지를 85℃에서 1500ml의 2-프로파놀 중에 용해시켰다. 냉각 후, 침전된 고형물을 여과에 의해 분리하고, 2-프로파놀로 세척하고, 진공 하에 35℃의 온도에서 건조시켜 황색 결정질 고형물(215.8g, 528mmol)로서 하기 NMR 데이터를 갖는 생성물을 수득하였다:
실시예 A1 내지 A3에 기재된 방법에서, 구조식(A)의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논에서 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르의 총 수율은 약 67%였다. HPLC(230nm)에 의해 측정된 분리된 고형물의 화학적 순도는 98.35%이고, HPLC(290nm)에 의해 측정된 분리된 고형물의 광학(키랄) 순도는 100%였다.
실시예 A4:
하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르의 제조:
1.36kg(3.39mol)의 구조식(D)의 화합물을 아르곤 하에 3500ml의 건조 테트라하이드로퓨란(THF) 중에 현탁시키고, -18℃로 냉각시켰다. 1700ml의 THF/헵탄/에틸벤젠 중의 리튬 디이소프로필아미드 LDA(3.4mol)의 2M 용액을 90분 동안 첨가하였다. 첨가는 발열적이였고, 온도는 -10 내지 -5℃로 제어되었다. 이후, 혼합물을 0℃에서 105분 동안 교반하고, 이어서 비스-모르폴리노포스포릴-클로리데이트 BMPC(1.74kg; 6.78mol)을 15분 동안 부분식 첨가하였다. 갈색 현탁액을 150분 동안 교반하고, 온도를 -5 내지 0℃로 유지시켰다. 크로마토그래피에 의해 분리된 분석량의 주요 생성물은 하기 NMR 데이터를 갖는 것으로 밝혀졌다:
건조 THF(1500ml) 중의 (R)-1-아미노-2-프로파놀(519g; 6.91mol)의 용액을 105분 안에 첨가하고, 온도를 4 내지 -2℃로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 건조 THF(150ml) 중의 (R)-1-아미노-2-프로파놀(102g; 1.36mol)의 2차 첨가를 5분 안에 수행하였다. 이를 추가 25시간 동안 교반한 후, 상당히 증발시켰다.
페이스트형(paste) 잔여물에 디클로로메탄(5ℓ) 및 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액(5ℓ)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(2.5ℓ) 및 물(2ℓ)로 세척하였다. 각각의 수성층을 디클로로메탄(200ml)로 재추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미가공 생성물을 95℃의 고온 톨루엔으로부터 재결정화시키고, 서서히 냉각시킨 후, 여과하여 56% 수율(876g)로 하기 NMR 데이터를 갖는 황색 고형물을 수득하였다:
HPLC(254nm)에 의해 측정된 화학적 순도는 98.77%였다. HPLC(290nm)에 의해 측정된 광학 순도는 99.54%였다.
실시예 A5:
산화제로서 데스 마틴 퍼아이오디난을 사용하여 하기 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조:
구조식(E)의 화합물(874g, 1.9mol)을 부타논(7.8ℓ) 중에 용해시키고, 30℃로 가온시켰다. 데스 마틴 퍼리오디난(968g; 2.28mol)을 부분식 첨가하였다. 단시간 동안 1차 양의 첨가 후, 형성된 고형물은 시약의 불용성 부산물이었다. 첨가가 완료되자 반응 혼합물의 온도는 43℃로 증가되었다. 이 온도를 45분 동안 유지시켰다. 데스 마틴 퍼아이오디난(242g; 0.58mol)을 다시 첨가하였다. 교반을 40분 동안 지속하였다. 이후, 휘발성 물질을 진공 하에 상당히 제거하고, 에틸 아세테이트(10ℓ)로 희석시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트(0.5ℓ)로 세척하였다. 두 물질을 합한 여과액을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액(7ℓ) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(7ℓ)으로 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트(0.5ℓ)로 재추출하였다. 합한 유기층을 1N 염산으로 3회(4ℓ, 2×2ℓ) 추출하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(7ℓ)를 수성층에 첨가하고, 이어서 진공 교반 하에 1N 소듐 하이드록사이드 용액(8ℓ)을 서서히 첨가하였다. 4 내지 5의 pH에서, 생성물은 층의 색 변화가 나타난 바와 같이 유기층이 되었다. 첨가가 완료된 후, pH 값은 9였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 13중량%의 에틸 아세테이트를 여전히 함유하는 갈색 수지로서 하기 NMR 데이터를 갖는 미가공 생성물을 얻었다(783g, 230nm에서 HPLC에 의한 화학적 순도= 93.91%, HPLC(250nm)에 의한 키랄 순도= 98.47%):
실시예 A6:
산화제로서 촉매량의 TEMPO 및 하이포클로라이트의 조합물을 사용하고, 이어서 산성 고리화시켜 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조.
a) 에틸 아세테이트/톨루엔 중의 구조식(FK)의 3-[(S)-7-브로모-2-(2-옥소-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르의 형성:
230mg(0.5mmol)의 구조식(E)의 화합물을 1ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0℃ 미만으로 냉각시켜(얼음/에탄올 배쓰에서) 황색 용액을 수득하였다. 4.2mg의 소듐 하이드로젠 카보네이트(0.05mmol) 및 2.6mg의 소듐 브로마이드(0.025mmol)를 첨가하였다. 0.78mg(0.005mmol)의 TEMPO를 첨가하고, 이어서 0.33ml의 2.1mol/ℓ의 NaOCl 용액(0.7mmol)을 즉시 첨가하였다. 유기층은 무색이고, 수성층은 황색이었다. 반응 혼합물을 밤새 강하게 교반하였다. HPLC는 주요 생성물이 케톤이고, 구조식(E)의 화합물은 존재하지 않는 것으로 나타냈다. 분리된 주요 생성물은 하기 NMR 데이터를 나타냈다:
b) 구조식(F)의 화합물로의 고리화
1.83g(4mmol)의 구조식(FK)의 화합물을 15ml의 클로로포름 중에 용해시켰다. 76mg(0.4mmol)의 p-톨루엔 설폰산을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 분리된 주요 생성물은 하기 NMR 데이터를 나타냈다:
실시예 A7:
구조식(F)의 화합물의 단일 단계(one-pot) 고리화에 의한 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)의 제조 및 염 형성.
2g(3.63mmol)의 구조식(FK)의 화합물을 실온에서 12ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 0.563g(3.56mmol)의 벤젠 설폰산을 5.6ml의 에탄올 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 5분 동안 적가하였다. 침전. 1시간 후, 고형물을 여과에 의해 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하여 하기 NMR 데이터를 갖는 1.09g의 황백색 고형물을 수득하였다:
HPLC(230nm)에 의해 측정된 화학적 순도는 99.07%이고, HPLC(290nm)에 의해 측정된 광학 순도는 99.98%였다.
실시예 A8:
구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르로부터 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)의 제조.
구조식(F)의 미가공 화합물(실시예 A5로부터 783g의 잔여물)을 에틸 아세테이트(3.8ℓ) 중에 용해시켰다. 에탄올(1.8ℓ) 중의 벤젠설폰산(228g, 1.44mol)의 용액을 교반 하에 50분 안에 첨가하였다. 형성된 점착성의 황색 현탁액을 추가 50분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(0.6ℓ)로 세척한 후, 건조 오븐에서 45℃ 및 125mbar에서 밤새 건조시켰다. HPLC(230nm)에 의해 측정된 화학적 순도가 99.35%이고, HPLC(250nm)에 의해 측정된 광학 순도가 99.91%인, 하기 NMR 데이터를 갖는 702g(81%)의 백색 고형물을 수득하였다:
Claims (13)
- 하기 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 하기 구조식(DM)의 초원자가(hypervalent) 요오드 화합물인 산화제와 반응시키는 것을 포함하는 하기 구조식(F)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르를 제조하는 방법:
상기 식(DM)에서, R1은 아실, 예컨대, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조아이오독솔-3(1H)-온(데스-마틴(Dess-Martin periodinane) 퍼아이오디난)이다. - 제 1항에 있어서, 구조식(EM)의 화합물이 하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
.
- (a) 하기 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 를 하기 구조식(EM)의 초원자가 요오드 화합물인 산화제와 반응시키는 단계,
(b) 단계(a)에서 얻어진 반응 생성물을 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에 벤젠 설폰산으로 처리하여, 예컨대, 화합물(P)을 생성시키는 단계 및
임의로, (c) 합성 유기 화학에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 화합물(P)을 분리시키는 단계를 포함하여, 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트(P)를 제조하는 방법:
상기 식(DM)에서, R1은 아실, 예컨대, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조아이오독솔-3(1H)-온(데스-마틴 퍼아이오디난)이다. - 제 3항에 있어서, 구조식(EM)의 화합물이 하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식(E1)의 화합물을 (R)-1-아미노-2-프로파놀 또는 (S)-1-아미노-2-프로파놀과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조함을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
.
- 제 5항에 있어서, 구조식(E1)의 화합물이 (R)-1-아미노-2-프로파놀과 반응함을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 구조식(EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르가 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 에틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 2-프로파놀, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 비스-모르폴리노포스포릴클로리데이트(BMPC)와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제 10항에서 정의된 바와 같은 구조식(E1)의 화합물을 제조함을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 염기로 처리함으로써 하기 구조식(C)의 화합물을 고리화시킴을 포함하는 방법에 의해 구조식(D)의 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 염화 수소로 처리함으로써 하기 구조식(B)의 화합물로부터 tBOC 기를 분해(cleave)함으로써 구조식(C)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식(A)의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논을 커플링제(coupling agent)의 존재 하에 tBoc-Glu(OMe)-OH로 처리함으로써 구조식(B)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
.
- a) 하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
b) 하기 구조식(C)의 화합물, 또는
c) 하기 구조식(B)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물:
.
- 제 1항에서 정의된 바와 같은 구조식(F)의 화합물 또는 제 3항에서 정의된 바와 같은 화합물(P)을 제조하기 위한,
a) 하기 구조식(E)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르,
b) 하기 구조식(C)의 화합물, 또는
c) 하기 구조식(B)의 화합물 중 어느 한 화합물의 용도:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09011914A EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2009-09-18 | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
| EP09011914.0 | 2009-09-18 | ||
| PCT/EP2010/005668 WO2011032692A1 (en) | 2009-09-18 | 2010-09-15 | Process for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120102603A true KR20120102603A (ko) | 2012-09-18 |
| KR101801735B1 KR101801735B1 (ko) | 2017-11-27 |
Family
ID=41467237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127009891A KR101801735B1 (ko) | 2009-09-18 | 2010-09-15 | ３―〔（４Ｓ）―８―브로모―１―메틸―６―（２―피리디닐）―４Ｈ―이미다졸〔１，２―ａ〕〔１，４〕벤조디아제핀―４―일〕프로피온산 메틸 에스테르 또는 이의 벤젠 설포네이트 염, 및 이러한 방법에 유용한 화합물 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9156842B2 (ko) |
| EP (2) | EP2305647A1 (ko) |
| JP (1) | JP5801309B2 (ko) |
| KR (1) | KR101801735B1 (ko) |
| CN (1) | CN102753525B (ko) |
| AU (1) | AU2010294873B2 (ko) |
| BR (1) | BR112012006053B1 (ko) |
| CA (1) | CA2774018C (ko) |
| DK (1) | DK2477967T3 (ko) |
| ES (1) | ES2555233T3 (ko) |
| HK (1) | HK1173437A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20151316T1 (ko) |
| HU (1) | HUE028298T2 (ko) |
| MX (2) | MX341093B (ko) |
| PL (1) | PL2477967T3 (ko) |
| PT (1) | PT2477967E (ko) |
| RU (1) | RU2551848C2 (ko) |
| WO (1) | WO2011032692A1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9981941B2 (en) | 2013-03-04 | 2018-05-29 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propionic acid methyl ester benzenesulfonate |
| WO2021256679A1 (ko) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | 하나제약 주식회사 | 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2081921T3 (pl) | 2006-07-10 | 2011-03-31 | Paion Uk Ltd | Krótko działające sole benzodiazepiny i ich formy polimorficzne |
| EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-04-06 | PAION UK Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| CN102964349A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 |
| SG11201501358SA (en) | 2012-08-31 | 2015-04-29 | Paion Uk Ltd | Method for administering hypnotic/sedative agent |
| CN103232454A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-08-07 | 王元青 | 治疗精神疾病的药物 |
| CN103230595B (zh) * | 2013-05-05 | 2014-10-08 | 李友香 | 治疗精神疾病的组合物 |
| CN105726495B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-03-29 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法 |
| CN106892924B (zh) * | 2015-12-17 | 2021-01-08 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN107266452A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-10-20 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的盐及其晶体形式、制备方法和用途 |
| BR112018071082A2 (pt) | 2016-04-14 | 2019-02-05 | Paion Uk Ltd | benzodiazepinas nasais e inaladas oralmente |
| CN108264499B (zh) * | 2017-01-04 | 2020-10-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 |
| EP3580219B1 (en) | 2017-02-09 | 2022-04-13 | Assia Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of remimazolam and solid state forms of remimazolam salts |
| ES2697918A1 (es) * | 2017-07-28 | 2019-01-29 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento para preparar ester metilico del acido 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1h-[1,4]-benzodiazepin-3-il] propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento |
| ES2709298B2 (es) | 2017-10-13 | 2019-08-21 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento para preparar metil ester de acido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento |
| CN108033964B (zh) * | 2017-12-28 | 2021-02-09 | 杭州奥默医药股份有限公司 | 一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用 |
| ES2827125A1 (es) * | 2019-11-19 | 2021-05-19 | Moehs Iberica Sl | Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam |
| CN112358483A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-12 | 中国药科大学 | 一类新型苯并二氮*类化合物、其制备方法及其用途 |
| CN112321594B (zh) * | 2020-12-07 | 2022-05-20 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种苯并二氮杂䓬类药物的制备方法 |
| CN114644612B (zh) * | 2020-12-17 | 2023-04-28 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法 |
| CN113717176B (zh) * | 2021-10-09 | 2022-07-05 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑的方法 |
| CN114014839A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-02-08 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 |
| WO2023194945A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of remimazolam |
| CN115385891A (zh) * | 2022-09-06 | 2022-11-25 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种瑞马唑仑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440959B1 (en) | 1999-04-21 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolobenzodiazepines |
| GB9911152D0 (en) | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
| CA2583536A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
| DE602006014097D1 (de) * | 2005-01-18 | 2010-06-17 | Merck Sharp & Dohme | Cgrp-rezeptorantagonisten |
| GB0613692D0 (en) * | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Cenes Ltd | Benzodiazepine salts |
| PL2081921T3 (pl) | 2006-07-10 | 2011-03-31 | Paion Uk Ltd | Krótko działające sole benzodiazepiny i ich formy polimorficzne |
| GB0613693D0 (en) | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Cenes Ltd | Benzodiazepine salts (3) |
| PL2155712T3 (pl) * | 2007-05-22 | 2017-02-28 | Chemocentryx, Inc. | 3-(imidazolilo)-pirazolo[3,4-b]pirydyny |
| WO2009145323A1 (ja) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | 日産化学工業株式会社 | 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法 |
| WO2010043240A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Paion Uk Limited | Administration scheme of polar opioid metabolites for post-operative pain management |
| WO2010116794A1 (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | 日本製紙株式会社 | Ｎ－オキシル化合物の回収・再利用方法 |
| EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-04-06 | PAION UK Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
| JP5635275B2 (ja) | 2010-01-28 | 2014-12-03 | 日清紡ホールディングス株式会社 | アルコールの酸化方法 |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| ES2651389T3 (es) | 2012-05-22 | 2018-01-26 | Paion Uk Limited | Composiciones que comprenden benzodiazepinas de acción corta |
| SG11201501358SA (en) | 2012-08-31 | 2015-04-29 | Paion Uk Ltd | Method for administering hypnotic/sedative agent |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
-
2009
- 2009-09-18 EP EP09011914A patent/EP2305647A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-15 US US13/496,742 patent/US9156842B2/en active Active
- 2010-09-15 ES ES10760917.4T patent/ES2555233T3/es active Active
- 2010-09-15 CN CN201080049975.3A patent/CN102753525B/zh active Active
- 2010-09-15 JP JP2012529154A patent/JP5801309B2/ja active Active
- 2010-09-15 PT PT107609174T patent/PT2477967E/pt unknown
- 2010-09-15 KR KR1020127009891A patent/KR101801735B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-15 PL PL10760917T patent/PL2477967T3/pl unknown
- 2010-09-15 DK DK10760917.4T patent/DK2477967T3/en active
- 2010-09-15 BR BR112012006053-8A patent/BR112012006053B1/pt active IP Right Grant
- 2010-09-15 CA CA2774018A patent/CA2774018C/en active Active
- 2010-09-15 AU AU2010294873A patent/AU2010294873B2/en active Active
- 2010-09-15 WO PCT/EP2010/005668 patent/WO2011032692A1/en active Application Filing
- 2010-09-15 RU RU2012115456/04A patent/RU2551848C2/ru active
- 2010-09-15 HU HUE10760917A patent/HUE028298T2/en unknown
- 2010-09-15 EP EP10760917.4A patent/EP2477967B1/en active Active
- 2010-09-15 MX MX2015018057A patent/MX341093B/es unknown
- 2010-09-15 MX MX2012003183A patent/MX337683B/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-12-24 HK HK12113326.4A patent/HK1173437A1/zh unknown
-
2015
- 2015-09-01 US US14/841,899 patent/US9512078B2/en active Active
- 2015-12-03 HR HRP20151316TT patent/HRP20151316T1/hr unknown
-
2016
- 2016-10-27 US US15/336,143 patent/US10000464B2/en active Active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9981941B2 (en) | 2013-03-04 | 2018-05-29 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propionic acid methyl ester benzenesulfonate |
| WO2021256679A1 (ko) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | 하나제약 주식회사 | 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법 |
| KR20210157146A (ko) * | 2020-06-19 | 2021-12-28 | 하나제약 주식회사 | 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2774018A1 (en) | 2011-03-24 |
| PL2477967T3 (pl) | 2016-04-29 |
| DK2477967T3 (en) | 2015-12-21 |
| US20120330007A1 (en) | 2012-12-27 |
| EP2477967A1 (en) | 2012-07-25 |
| BR112012006053B1 (pt) | 2021-11-16 |
| CN102753525A (zh) | 2012-10-24 |
| EP2305647A1 (en) | 2011-04-06 |
| BR112012006053A2 (pt) | 2020-11-03 |
| RU2551848C2 (ru) | 2015-05-27 |
| US20170044135A1 (en) | 2017-02-16 |
| HRP20151316T1 (hr) | 2016-01-15 |
| HUE028298T2 (en) | 2016-12-28 |
| AU2010294873B2 (en) | 2014-11-13 |
| JP2013505207A (ja) | 2013-02-14 |
| RU2012115456A (ru) | 2013-11-10 |
| MX2012003183A (es) | 2012-05-08 |
| US9512078B2 (en) | 2016-12-06 |
| EP2477967B1 (en) | 2015-11-11 |
| US9156842B2 (en) | 2015-10-13 |
| MX341093B (es) | 2016-08-08 |
| US10000464B2 (en) | 2018-06-19 |
| ES2555233T3 (es) | 2015-12-29 |
| KR101801735B1 (ko) | 2017-11-27 |
| MX337683B (es) | 2016-03-15 |
| US20150368199A1 (en) | 2015-12-24 |
| PT2477967E (pt) | 2016-01-07 |
| CN102753525B (zh) | 2015-09-02 |
| HK1173437A1 (zh) | 2013-05-16 |
| JP5801309B2 (ja) | 2015-10-28 |
| WO2011032692A1 (en) | 2011-03-24 |
| AU2010294873A1 (en) | 2012-04-12 |
| CA2774018C (en) | 2018-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101801735B1 (ko) | ３―〔（４Ｓ）―８―브로모―１―메틸―６―（２―피리디닐）―４Ｈ―이미다졸〔１，２―ａ〕〔１，４〕벤조디아제핀―４―일〕프로피온산 메틸 에스테르 또는 이의 벤젠 설포네이트 염, 및 이러한 방법에 유용한 화합물 | |
| CN1972919B (zh) | 制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法 | |
| KR20120055586A (ko) | 약학적 활성 화합물의 제조 방법 | |
| JP7136527B2 (ja) | ３－［（３ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１ｈ－［１，４］－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物 | |
| JPS5930713B2 (ja) | 新規な置換６−アリ−ル−４Ｈ−Ｓ−トリアゾロ−〔３，４Ｃ〕−チエノ−〔２，３ｅ〕−１，４−ジアゼピン類の製造方法 | |
| JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| WO1997041124A1 (fr) | Procede pour la preparation de tetrahydroindolizines | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| KR20110036191A (ko) | 광학 분리에 의한 활성 피페리딘 화합물의 제조방법 | |
| CA2525504A1 (en) | Process for synthesizing .beta.-lactamase inhibitor in intermediates | |
| KR0140134B1 (ko) | 피롤리진 유도체의 제조방법 | |
| JPH1171354A (ja) | アルコキシピラジン誘導体の製造方法 | |
| CA2480776C (en) | Methods of preparation of the 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone | |
| PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
| CN116375703A (zh) | 一种阿哌沙班的合成工艺 | |
| JPH064625B2 (ja) | 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤 | |
| JP2004323372A (ja) | ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 | |
| WO2023109802A1 (zh) | 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JPH07252255A (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩 | |
| KR20010035293A (ko) | 2,6-디클로로-5-플루오로 니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0710880A (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH045255A (ja) | フェノキシアルカンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0717965A (ja) | ベンゾピラン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |