ES2827125A1 - Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam - Google Patents

Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam Download PDF

Info

Publication number
ES2827125A1
ES2827125A1 ES201931011A ES201931011A ES2827125A1 ES 2827125 A1 ES2827125 A1 ES 2827125A1 ES 201931011 A ES201931011 A ES 201931011A ES 201931011 A ES201931011 A ES 201931011A ES 2827125 A1 ES2827125 A1 ES 2827125A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
process according
remimazolam
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
ES201931011A
Other languages
English (en)
Inventor
Casals Carles Sanchez
Rodriguez Alicia Dobarro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Moehs Iberica SL
Original Assignee
Moehs Iberica SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Moehs Iberica SL filed Critical Moehs Iberica SL
Priority to ES201931011A priority Critical patent/ES2827125A1/es
Publication of ES2827125A1 publication Critical patent/ES2827125A1/es
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Intermedio útil en la preparación de remimazolam, su procedimiento de obtención, y su uso en la obtención de remimazolam. La presente invención se refiere a un intermedio útil en la síntesis de remimazolam, a un procedimiento para la obtención de dicho intermedio, su uso en la preparación de remimazolam, bien como un procedimiento para la obtención de remimazolam, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante el intermedio de la invención.

Description

DESCRIPCIÓN
INTERMEDIO ÚTIL EN LA PREPARACIÓN DE REMIMAZOLAM, SU PROCEDIMIENTO
DE OBTENCIÓN, Y SU USO EN LA OBTENCIÓN DE REMIMAZOLAM
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un intermedio útil en la síntesis de remimazolam, a un procedimiento para la obtención de dicho intermedio, a su uso en la preparación de remimazolam, así como a un procedimiento para la obtención de remimazolam, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que hace uso de dicho intermedio.
Antecedentes de la invención
El Remimazolam, cuyo nombre químico es éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propiónico y cuya estructura se detalla a continuación (compuesto de fórmula I)
Figure imgf000002_0001
es un compuesto que pertenece al grupo de medicamentos conocidos como benzodiacepinas.
En la solicitud de patente WO 2000/069836 A1 a nombre de Glaxo Wellcome, se describe el remimazolam, su actividad farmacológica así como su síntesis. Después de esta divulgación, varios procedimientos de preparación de remimazolam se han descrito en la técnica, como por ejemplo la solicitud de patente WO 2011/032692 A1. En dicho documento se divulga la reacción de oxidación de compuestos de fórmula EM y, específicamente, del compuesto de fórmula E para obtener el compuesto de fórmula FK. Dicha solicitud también describe que el producto de oxidación (FK) puede someterse a una reacción de ciclación en condiciones ácidas, obteniéndose remimazolam (designado en dicha patente como compuesto (F)).
Figure imgf000003_0001
El procedimiento en 2 etapas de obtención de Remimazolam (compuesto de fórmula (I)) descrito en WO 2011/032692 A1 que parte del compuesto (E) se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0002
En el mismo documento, se listan diferentes agentes oxidantes para llevar a cabo la correspondiente reacción de oxidación. En particular se divulgan como oxidantes tanto una combinación de hipoclorito con una cantidad catalítica de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO)
Figure imgf000003_0003
TEMPO
como el peryodinano de Dess-Martin que se menciona como el oxidante preferido.
En lo que se refiere al uso de la combinación de hipoclorito/TEMPO, la solicitud de patente WO 2011/032692 A1 divulga que las condiciones de oxidación generalmente utilizadas utilizan entre 0,005 y 0,03 equivalentes molares de TEMPO, y entre 1 y 1,8 equivalentes molares de hipoclorito, en un disolvente que contiene agua y tiene un pH de entre 6 y 8. La metodología de uso de la combinación hipoclorito/TEMPO (1,4:0,01 equivalentes) se divulga en el ejemplo A6, sin mencionar el pH de la mezcla de reacción ni el rendimiento obtenido en la misma.
La solicitud EP 2966069 A1, divulga un procedimiento para obtener el compuesto (FK) por oxidación del compuesto (E) en presencia de un catalizador de oxidación como TEMPO o AZADO (2-azaadamantano-W-oxilo), proponiendo ajustar la cantidad de ion amonio presente en el medio de reacción para optimizar la eficiencia del proceso de oxidación. En concreto, el sistema de la reacción de oxidación satisface al menos una de las siguientes tres condiciones:
a) ausencia de un ion amonio;
b) presencia de un ion amonio en una relación en peso de 170 ppm o menos en relación al alcohol precursor (compuesto EM o E);
c) presencia de un ion amonio en una relación molar de 145% o menos relativo al catalizador de oxidación.
En el experimento 2-8 que se describe en la solicitud mencionada, se divulga el uso de 0,038 equivalentes molares de bromuro de tetrabutilamonio en la reacción de oxidación del compuesto (EM) para obtener la correspondiente cetona (FK), según la metodología del ejemplo 2-1. El pH del medio de reacción se controla de igual manera, mediante la presencia de NaHCO3. El valor del pH no se indica, pero debe ser similar al descrito en la familia de patentes WO 2011/032692 A1, debido a que se utiliza la misma relación molar (0,1 equivalentes) de NaHCO3 a compuesto (E).
Breve descripción de la invención
Los autores de la presente invención han desarrollado un nuevo método de síntesis de Remimazolam, el éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4] benzodiazepin-4-il]-propiónico de fórmula (I)
(I),
mediante un procedimiento en 2 etapas que parte del compuesto de fórmula (E) y que hace uso de un nuevo intermedio, (5S)-9-bromo-12-((2-oxopropil)imino)-7-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-1,5-metanobenzo[b][1,5]diazonin-2(3H)-ona, de fórmula (II)
Figure imgf000005_0001
El compuesto de fórmula (II) se puede aislar en forma sólida lo cual permite su purificación y, además el procedimiento en 2 etapas que hace uso de dicho intermedio permite la obtención de rendimientos de reacción más elevados que los procedimientos descritos en el estado de la técnica, proporcionando además productos de elevada pureza. El esquema de preparación de remimazolam (I), partiendo del compuesto de fórmula (III) (correspondiente al compuesto EM de la solicitud WO 2011/032692 A1) y pasando por el intermedio de fórmula (II), se detalla a continuación.
Figure imgf000005_0002
Por tanto, un primer aspecto de la invención se dirige al compuesto (5S)-9-bromo-12-((2-oxopropil)imino)-7-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-1,5-metanobenzo[b][1,5]diazonin-2(3H)-ona de fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
En un segundo aspecto la presente invención se dirige a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) a partir del compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000006_0002
En un tercer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propiónico de fórmula (I),
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II).
En un cuarto aspecto, la presente invención se dirige al uso compuesto de fórmula (II) en la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (II).
La Figura 2 muestra el diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (II).
Descripción detallada de la invención
El primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000007_0001
Una realización particular se refiere al compuesto de fórmula (II) en forma sólida.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (II) se caracteriza por una pureza (determinada siguiendo el método de UHPLC descrito en el ejemplo 3 de al menos 85%, preferiblemente de al menos 90%, más preferiblemente de al menos 95%; aún más preferiblemente de al menos 99%.
En el contexto de la presente invención el término "UHPLC” se refiere a Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (correspondiendo UHPLC a la abreviatura de su nombre en inglés: Ultra-High Performance Liquid Chromatography).
En una realización particular, la presente invención se refiere al compuesto del primer aspecto caracterizado porque tiene una forma cristalina que presenta, en un difractograma de rayos X, picos en las siguientes ángulos (20) ± 0,2: 7,4, 9,8, 19,5, 20,6, 22,0, 23,2, tal como se muestra en la Figura 1.
En una realización particular, la presente invención se refiere al compuesto del primer aspecto caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 152,9 °C ± 2 °C, tal como se muestra en la Figura 2.
El segundo aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de formula (II)
Figure imgf000008_0001
que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000008_0002
con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO) e ion hipoclorito;
donde la relación molar de compuesto de fórmula (III) a ion hipoclorito está comprendida entre 1:2,0 y 1:3,0, más preferiblemente de entre 1:2,2 y 1:2,7, aún más preferiblemente de entre 1:2,4 y 1:2,5;
y donde el pH del medio de la reacción de oxidación está comprendido entre 9 y 11.
En una realización particular, la adición de la fuente de ion hipoclorito al medio de reacción se realiza en dos etapas.
En otra realización particular, el tiempo entre las dos etapas de adición de la fuente de ion hipoclorito es superior a 0,5 horas, preferiblemente superior a 1 hora, preferiblemente superior a 2 horas, más preferiblemente superior a 3 horas.
En el contexto de la presente invención son fuentes de ion hipoclorito adecuadas, las sales de hipoclorito de metales alcalinos y/o metales alcalinotérreos, como por ejemplo, hipoclorito de litio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de potasio, e hipoclorito de calcio, preferiblemente hipoclorito de sodio.
En una realización particular, la relación molar de compuesto de fórmula (111) : TEMPO está comprendida entre 1:0,005 y 1:0,02, más preferiblemente entre 1:0,008 y 1:0,012 y más preferiblemente aproximadamente 1:0,01.
En una realización particular, el tratamiento del compuesto de fórmula (III) según el procedimiento del segundo aspecto realiza a una temperatura comprendida entre -20 °C y 10 °C, preferiblemente entre -15 °C y 0 °C, más preferiblemente entre -10 °C y -5 °C.
En otra realización particular, el procedimiento del segundo aspecto se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Catalizadores de transferencia de fase adecuados son sales de tetraalquilamonio cuaternario, como por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio, o sulfato de tetrabutilamonio, preferiblemente sulfato de tetrabutilamonio. En particular, se utiliza de 0,01 a 0,1 mol de catalizador de transferencia de fase por cada mol de compuesto de fórmula (III), preferiblemente de 0,02 a 0,08 mol, más preferiblemente de 0,04 a 0,06 mol, aún más preferiblemente de 0,05 mol.
En una realización particular, el tratamiento del compuesto de fórmula (III) según el procedimiento del segundo aspecto se realiza bajo una atmósfera inerte, preferiblemente atmósfera de nitrógeno.
En una realización particular el tiempo del tratamiento del compuesto de fórmula (III) según el procedimiento del segundo aspecto es superior a 2 horas, preferiblemente superior a 3 horas, más preferiblemente superior a 5 horas.
En una realización particular, el procedimiento del segundo aspecto comprende aislar el compuesto de fórmula (II) en forma sólida.
El tercer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propiónico de fórmula (I),
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II)
Figure imgf000010_0001
con cloruro de trimetilsililo en un disolvente orgánico.
En una realización particular el compuesto de fórmula (II) se obtiene según el procedimiento definido en el segundo aspecto de la invención.
En una realización particular, el disolvente orgánico se selecciona del grupo de monoalcoholes. Son monoalcoholes adecuados, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, /so-butanol, terc-butanol, y mezclas de los mismos, preferiblemente metanol.
En una realización particular, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 30 °C y 60 °C, preferiblemente de entre 35 °C y 55 °C, más preferiblemente de entre 45 °C y 50 °C.
En una realización particular, la reacción realiza bajo una atmósfera inerte, preferiblemente atmósfera de nitrógeno.
En otra realización particular, el tiempo de reacción es superior a 5 horas.
En una realización particular, la sal farmacéuticamente aceptable del éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propiónico (I) obtenida es una sal de besilato.
En otra realización particular el procedimiento de obtención de la sal de besilato del compuesto de fórmula (I), comprende:
1. añadir una disolución de ácido bencenosulfónico en un disolvente polar, a una disolución de compuesto de fórmula (I) en dicho disolvente polar;
2. opcionalmente agitar la mezcla resultante de la etapa 1);
3. calentar la mezcla resultante de la etapa 2) a una temperatura comprendida entre 40 °C y 55 °C, preferiblemente 45 °C y 50 °C;
4. agitar la mezcla resultante de la etapa 3) hasta obtener una solución uniforme; 5. enfriar la mezcla resultante de la etapa 4) a una temperatura comprendida entre 15 °C y 25 °C, preferiblemente 20 °C;
6.
Figure imgf000011_0001
aislar el sólido resultante de la etapa 5), que se corresponde a una sal de besilato del compuesto de fórmula (I).
En una realización particular, son disolventes polares adecuados para el procedimiento de obtención de la sal de besilato del compuesto de fórmula (I), cetonas (como por ejemplo acetona, metil-isopropilcetona), ésteres de alquilo C1-C4 (como por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo) o monoalcoholes (como por ejemplo metanol), y/o mezclas de los mismos. Preferiblemente el disolvente polares acetona.
En una realización particular el procedimiento de obtención de la sal de besilato del compuesto de fórmula (I) se realiza bajo una atmósfera inerte.
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” hace referencia al valor que caracteriza ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención gases adecuados para proporcionar una “atmósfera inerte” se seleccionan de argón y nitrógeno, preferiblemente nitrógeno.
En el contexto de la invención, los términos “sal” , “sal aceptable” o “sal farmacéuticamente aceptable” deben entenderse como aquellas formadas con un ácido, ya sea inorgánico (como por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, entre otros) u orgánico (como por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, y besilato, entre otros).
El cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000011_0002
en la preparación de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A continuación se describen ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1.
15,0 g (32,7 mmol) de compuesto de fórmula (III) se disolvieron a la temperatura de entre
-10 °C y -5 °C en 65 mL de diclorometano anhidro. Sobre dicha solución y a la temperatura indicada se adicionaron, por este orden, 0,27 g (3,2 mmol) de NaHCO3, 0,17 g (1,65 mmol) de NaBr, 51,0 mg (0,33 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), y 7,6 g (46,2 mmol) de NaClO-5H2O disueltos en 22 mL de H2O. Se ajustó el pH del medio de reacción a un valor de 6,0 con ácido acético, y se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de entre -10 °C y -5°C y con atmósfera de nitrógeno durante 20 horas, comprobándose mediante UHPLC (según se describe en el ejemplo 3) la presencia de un 56,6% de compuesto (III) sin reaccionar y un 2,2% del compuesto FK.
Ejemplo comparativo 2.
15,0
Figure imgf000012_0002
2,7 mmol) de compuesto de fórmula (III) se disolvieron a la temperatura de entre -10 °C y -5 °C en 65 mL de diclorometano anhidro. Sobre dicha solución y a la temperatura indicada se adicionaron, por este orden, 0,27 g (3,2 mmol) de NaHCO3, 0,17 g (1,65 mmol) de NaBr, 51,0 mg (0,33 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), y 7,6 g (46,2 mmol) de NaClO-5H2O disueltos en 22 mL de H2O. Se ajustó el pH del medio de reacción a un valor de 7,8 con ácido acético, y se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de entre -10 °C y -5°C y con atmósfera de nitrógeno durante 22 horas, comprobándose mediante UHPLC (según se describe en el ejemplo 3) la presencia de un 50,3% de compuesto (III) sin reaccionar y un 11,6% del compuesto FK.
Ejemplo comparativo 3.
15.0 g (32,7 mmol) de compuesto de fórmula (111) se disolvieron a la temperatura de entre -10 °C y -5 °C en 65 mL de diclorometano anhidro. Sobre dicha solución y a la temperatura indicada se adicionaron, por este orden, 0,27 g (3,2 mmol) de NaHCO3, 0,17 g (1,65 mmol) de NaBr, 51,0 mg (0,33 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), y 8,1 g (49,2 mmol) de NaClO-5H2O disueltos en 22 mL de H2O. Se ajustó el pH del medio de reacción a un valor de 6,0 con ácido acético, y se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de entre -10 °C y -5°C y con atmósfera de nitrógeno durante 22 horas, comprobándose mediante UHPLC (según se describe en el ejemplo 3) la presencia de un 55,8% de compuesto (111) sin reaccionar y un 1,6% de del compuesto FK.
Ejemplo comparativo 4.
15.0 g (32,7 mmol) de compuesto de fórmula (111) se disolvieron a la temperatura de entre -10 °C y -5 °C en 65 mL de diclorometano anhidro. Sobre dicha solución y a la temperatura indicada se adicionaron, por este orden, 0,27 g (3,2 mmol) de NaHCO3, 0,17 g (1,65 mmol) de NaBr, 51,0 mg (0,33 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), y 8,1 g (49,2 mmol) de NaClO-5H2O disueltos en 22 mL de H2O. Se ajustó el pH del medio de reacción a un valor de 8,1 con ácido acético, y se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de entre -10 °C y -5°C y con atmósfera de nitrógeno durante 22 horas, comprobándose mediante UHPLC (según se describe en el ejemplo 3) la presencia de un 54,3% de compuesto (111) sin reaccionar y un 23,8% de del compuesto FK.
Ejemplo 1. (5S)-9-bromo-12-((2-oxoprop¡l)¡m¡no)-7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4.5-d¡h¡dro-1.5-metanobenzorb1H.51d¡azon¡n-2(3H)-ona (II).
20.0 g (43,5 mmol) de compuesto de fórmula (III) se disolvieron a la temperatura de entre -10 °C y -5 °C en 100 mL de diclorometano anhidro. Sobre dicha solución y a la temperatura indicada se adicionaron, por este orden, 0,7 g (2,1 mmol) de sulfato de tetrabutilamonio, y 88,4 mg (0,6 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), y se mantuvo la mezcla obtenida bajo agitación a la temperatura indicada y con atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Posteriormente se adicionaron 8,7 g (53 mmol) de NaClO-5H2O, y se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de entre -10 °C y -5°C y con atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. A continuación, se adicionaron 8,7 g (53 mmol) de NaClO-5H2O y se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura de entre -10 °C y -5°C y con atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Terminado el mantenimiento, se adicionó lentamente una solución previamente preparada de 21,8 g (87,8 mmol) de Na2S2O3.5H2O en 100 mL de H2O. La mezcla obtenida se mantuvo en agitación a la temperatura de aproximadamente 5 °C durante 10 minutos y posteriormente se separaron las fases resultantes. Se adicionaron 50 mL de diclorometano sobre la fase acuosa y se separaron las fases resultantes. Se adicionaron 100 mL de H2O y 10 mL de una solución acuosa al 10% en peso de NaCl sobre las fases orgánicas reunidas previamente. Se separó la fase orgánica nueva obtenida y el disolvente de la fase orgánica fue eliminando mediante destilación con presión reducida para obtener 18,5 g de un residuo sólido comprendiendo el compuesto de fórmula (II) (95,1% de pureza, determinado por UHPLC según se describe en el ejemplo 3). El sólido obtenido se disolvió en 40 mL de isopropanol a la temperatura de aproximadamente 83 °C. Se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 10 minutos y posteriormente se enfrió lentamente la solución obtenida hasta la temperatura de aproximadamente 10 °C. El sólido resultante se aisló mediante filtración para obtener 16,3 g de un sólido blanco, correspondiente al compuesto de fórmula (II), con un rendimiento de 88,0% y una pureza de 99,2% determinada por UHPLC según se describe en el ejemplo 3 (tiempo de retención = 5,6 ± 0,1 minutos).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 8,65 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,80 (1H, td), 7,56 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,36 (1H, ddd), 7,14 (1H, d), 4,48 (2H, dd), 3,62 (1H, m), 3,32-3,23 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,52-2,44 (1H, m), 2,38-2,28 (1H, m), 2,20 (3H, s).
3C-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 201,06, 170,99, 167,58, 156,08, 152,63, 149,06, 146,93, 136,67, 133,95, 133,21, 128,67, 128,14, 124,55, 124,38, 115,50, 55,00, 49,82, 28,70, 27,31,23,91.
Ejemplo 2. Besilato de Remimazolam.
17,6 g (41,4 mmol) del compuesto de fórmula (II) se disolvieron a la temperatura de entre 10 °C y 15 °C en 140 mL de metanol. Sobre dicha solución se adicionaron 18 g (166 mmol) de cloruro de trimetilsililo bajo atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura de entre 10 °C y 15 °C. La mezcla obtenida se calentó a la temperatura de entre 45 °C y 50 °C, y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura, con atmósfera de nitrógeno, durante 5 horas.
Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionaron 125 mL de una solución acuosa al 8% en peso de NaHCO3. A continuación se adicionaron 250 mL de diclorometano y se separaron las fases resultantes. Se adicionaron 150 mL de agua sobre la fase orgánica así obtenida y se separaron nuevamente las fases resultantes. El disolvente de la fase orgánica fue eliminado mediante destilación con presión reducida para obtener 17,6 g de un residuo sólido comprendiendo el éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin-4-il]-propiónico (I) con una pureza de 89%, determinada por UHPLC según se describe en el ejemplo 3.
El sólido obtenido se disolvió en 95 mL de acetona a la temperatura de aproximadamente de 20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionó a la temperatura de entre 20 °C y 25 °C una solución preparada previamente conteniendo 5,65 g (35,7 mmol) de ácido bencenosulfónico en 14 mL de acetona. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación, a dicha temperatura, durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno, y posteriormente se calentó a la temperatura de aproximadamente 45 °C-50 °C. Se mantuvo 1 hora a dicha temperatura y la mezcla resultante se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C. El sólido resultante se aisló mediante filtración para obtener 18,5 g (rendimiento de 74,9%, pureza mediante UHPLC de 99,1%) de un sólido ligeramente amarillento correspondiente a la sal de besilato del éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin-4-il]-propiónico.
Ejemplo 3. Métodos de análisis
Método de UHPLC
La pureza de los productos obtenidos, y el análisis de las mezclas de reacción, se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) en un aparato Waters Acquity HClass, provisto de detector de onda variable y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna CSH C18 (3,0 x 50 mm y 1,7 ^m) y las fases móviles A (KH2PO45 mM pH = 2,5) y B (Acetonitrilo) con las condiciones de análisis siguientes.
Caudal: 0,5 mL/min
Temperatura de la columna: 40 °C
Longitud de onda: 230 nm
Volumen de inyección: 1 ^L
Tiempo de adquisición: 10 minutos
Diluyente: Acetonitrilo (0,5 mg/mL).
Tiempo de retención del compuesto de fórmula (II): 5,6 ± 0,1 minutos.
Gradiente:
Figure imgf000016_0001
Análisis de cristalografía de rayos X (XRPD)
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54060 Á. Parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto.
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15.00. Parámetros: rango de calentamiento de 25 a 300 °C con una rampa de 20 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Análisis por resonancia magnética nuclear
Los análisis mediante resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizaron en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de CDCh (7,26 ppm para protón y 77,0 ppm para carbono).

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000017_0001
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en forma sólida.
  3. 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que presenta una pureza determinada por UHPLC de al menos 85%, preferiblemente de al menos 90%, más preferiblemente de al menos 95%; aún más preferiblemente de al menos 99%.
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3 caracterizado porque tiene una forma cristalina que presenta, en un difractograma de rayos X, picos en los siguientes ángulos (20) ± 0,2: 7,4, 9,8, 19,5, 20,6, 22,0, 23,2.
  5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 152,9 ± 2 °C.
  6. 6. Procedimiento para la preparación del compuesto de formula (II)
    Figure imgf000017_0002
    que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (111)
    Figure imgf000018_0001
    con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo e ion hipoclorito;
    donde la relación molar de compuesto de fórmula (III) a ion hipoclorito está comprendida entre 1:2,0 y 1:3,0, más preferiblemente de entre 1:2,2 y 1:2,7, aún más preferiblemente de entre 1:2,4 y 1:2,5; y
    y donde el pH del medio de reacción está comprendido entre 9-11.
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el tratamiento se realiza a una temperatura comprendida entre -20 °C y 10 °C, preferiblemente entre -15 °C y 0 °C, más preferiblemente entre -10 °C y -5 °C.
  8. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizado porque se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
  9. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase se selecciona de sales cuaternarias de tetralquilamonio, preferiblemente sulfato de tetrabutilamonio.
  10. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque que se realiza bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente atmósfera de nitrógeno.
  11. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende aislar el compuesto de fórmula (II) en forma sólida.
  12. 12. Procedimiento para la preparación del éster metílico del ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propiónico de fórmula (I),
    Figure imgf000019_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II)
    Figure imgf000019_0002
    con cloruro de trimetilsililo en un disolvente orgánico.
  13. 13. Procedimiento según la reivindicación 12 caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se obtiene según el procedimiento definido en las reivindicaciones 6 a 11.
  14. 14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizado porque el disolvente orgánico se selecciona del grupo de monoalcoholes, que comprende metanol, etanol, isopropanol, y mezclas de los mismos, preferiblemente metanol.
  15. 15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de entre 30 °C y 60 °C, preferiblemente de entre 35 °C y 55 °C, más preferiblemente de entre 45 °C y 50 °C.
  16. 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque se realiza bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente atmósfera de nitrógeno.
  17. 17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque el tiempo de reacción es superior a 5 horas.
  18. 18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17 caracterizado porque la sal obtenida es una sal de besilato.
  19. 19. Uso de un compuesto de formula (II)
    Figure imgf000020_0001
    en la preparación de un compuesto de formula (I)
    Figure imgf000020_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES201931011A 2019-11-19 2019-11-19 Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam Pending ES2827125A1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201931011A ES2827125A1 (es) 2019-11-19 2019-11-19 Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201931011A ES2827125A1 (es) 2019-11-19 2019-11-19 Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2827125A1 true ES2827125A1 (es) 2021-05-19

Family

ID=75900619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201931011A Pending ES2827125A1 (es) 2019-11-19 2019-11-19 Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2827125A1 (es)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011032692A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Paion Uk Limited Process for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
ES2709298A1 (es) * 2017-10-13 2019-04-15 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar metil ester de acido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011032692A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Paion Uk Limited Process for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
ES2709298A1 (es) * 2017-10-13 2019-04-15 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar metil ester de acido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEREK LEAS ET AL. Unexpected formation of 5,6-dihydro-7H-1,4-methanobenzo [e][1,4]diazonine-2,7(3H)-diones drom oxidative cleavage of tetrahydro-beta-carbolines with NaIO4. Chemical Abstracts, 23/10/2018, Páginas MWRM 471 número de acceso 2018:1941408, resumen *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021261879B2 (en) Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amines
ES2513441T3 (es) Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos
ES2693746T3 (es) Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmacéutico
AU2019272300B2 (en) Phenyl-substituted dihydronaphthyridine compound and use thereof
ES2712717T3 (es) Compuesto de difluorometileno
ES2962961T3 (es) Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo
EP3543241A1 (en) Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
EP2041136A2 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
ES2827125A1 (es) Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam
AU2019231721B2 (en) Process for preparing soluble guanylate cyclase stimulators
ES2923278T3 (es) Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos
Adamovich et al. New biologically active arylchalcogenylacetates based on triethanolamine N-oxide
AU2022211514B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-amine derivative, and compositions and medical use thereof
EP2066677B1 (en) Pyridooxazepine progesteron receptor modulators
JP2019534313A (ja) 光学活性ジアザスピロ［４．５］デカン誘導体の分割
Lipin et al. Selective quasi-hydrolysis of cyano group in 6-hydroxypiperidine-3, 4, 4-tricarbonitriles
ES2536404T3 (es) Procedimiento para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina
Voskressensky et al. Reactions of tetrahydropyrido [4, 5-d][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]-pyrimidin-4-ones with activated alkynes. Synthesis of [1, 2, 4] triazolo [1′, 5′: 1, 2] pyrimido [4, 5-d] azocines
ES2956054B2 (es) 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
ES2933074B2 (es) Procedimiento de sintesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la sintesis de lemborexant
HU197843B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide-n-oxide derivatives
CA2307080C (en) Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-¬substituted|-5,8-dihydro-4h-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein
ES2822398B2 (es) 3-((R)-2-(Amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona o una sal de la misma, procedimiento para su preparación y su uso en la síntesis de elagolix
EA043651B1 (ru) Способ получения стимуляторов растворимой гуанилатциклазы
RU2774253C2 (ru) Синтез n-(гетероарил)-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-аминов

Legal Events

Date Code Title Description
BA2A Patent application published

Ref document number: 2827125

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: A1

Effective date: 20210519