JP2008515991A - Cgrp受容体拮抗薬 - Google Patents
Cgrp受容体拮抗薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008515991A JP2008515991A JP2007536866A JP2007536866A JP2008515991A JP 2008515991 A JP2008515991 A JP 2008515991A JP 2007536866 A JP2007536866 A JP 2007536866A JP 2007536866 A JP2007536866 A JP 2007536866A JP 2008515991 A JP2008515991 A JP 2008515991A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently selected
- unsubstituted
- substituents
- substituted
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(*)(*CC1(*)CCC(*)=O)C(*)(*)[n]2c1c(*)nc2* Chemical compound *C(*)(*CC1(*)CCC(*)=O)C(*)(*)[n]2c1c(*)nc2* 0.000 description 11
- IEPRAIIFTKTQQD-CZUORRHYSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CC1)c2ncc(C(C)=O)[n]2C[C@@H]1c(cccc1F)c1F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CC1)c2ncc(C(C)=O)[n]2C[C@@H]1c(cccc1F)c1F)=O IEPRAIIFTKTQQD-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- RWCQHLBYSRULAM-SRMPMCCKSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CC1)c2ncc(C(C3CC3)OC)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CC1)c2ncc(C(C3CC3)OC)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)=O RWCQHLBYSRULAM-SRMPMCCKSA-N 0.000 description 1
- NZDWTMZCEYNAMT-HYBUGGRVSA-N CC(C)(c1cnc([C@@H](CC2)NC(N(CC3)CCC3(c3c(N4C)nccc3)C4=O)=O)[n]1C[C@@H]2c1cccc(F)c1F)OCCO Chemical compound CC(C)(c1cnc([C@@H](CC2)NC(N(CC3)CCC3(c3c(N4C)nccc3)C4=O)=O)[n]1C[C@@H]2c1cccc(F)c1F)OCCO NZDWTMZCEYNAMT-HYBUGGRVSA-N 0.000 description 1
- FAEQDNJQJXKVTM-XMSQKQJNSA-N CC(C)(c1cnc([C@@H](CC2)NC(N(CC3)CCC3(c3cccnc3N3)OC3=O)=O)[n]1C[C@@H]2c(cccc1F)c1F)OC Chemical compound CC(C)(c1cnc([C@@H](CC2)NC(N(CC3)CCC3(c3cccnc3N3)OC3=O)=O)[n]1C[C@@H]2c(cccc1F)c1F)OC FAEQDNJQJXKVTM-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- XGKOJMOKTOQJAO-XMSQKQJNSA-N CC(C)(c1cnc([C@@H](CC2)NC(N(CC3)CCC3(c3cccnc3N3C)OC3=O)=O)[n]1C[C@@H]2c1cccc(F)c1F)O Chemical compound CC(C)(c1cnc([C@@H](CC2)NC(N(CC3)CCC3(c3cccnc3N3C)OC3=O)=O)[n]1C[C@@H]2c1cccc(F)c1F)O XGKOJMOKTOQJAO-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- HWRZTCKENHXNMR-UHFFFAOYSA-O CC(C)(c1ncc(C(CC2)NC([NH+](CC3)CCC3(c3c(N4)nccc3)OC4=O)=O)[n]1CC2c1cccc(F)c1F)OC Chemical compound CC(C)(c1ncc(C(CC2)NC([NH+](CC3)CCC3(c3c(N4)nccc3)OC4=O)=O)[n]1CC2c1cccc(F)c1F)OC HWRZTCKENHXNMR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WUCILLXTOXZLQL-DTLKIFBZSA-N CC(c1cnc([C@@H](CC2)NC(OC(C)(C)C)=O)[n]1C[C@@H]2c1cccc(F)c1F)OC Chemical compound CC(c1cnc([C@@H](CC2)NC(OC(C)(C)C)=O)[n]1C[C@@H]2c1cccc(F)c1F)OC WUCILLXTOXZLQL-DTLKIFBZSA-N 0.000 description 1
- CLRBFAXRADALKP-DYESRHJHSA-N CN(c1ncccc1C(CC1)(CCN1C(N[C@H](CC1)c2nnc(C3(CC3)C(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)=O)O1)C1=O Chemical compound CN(c1ncccc1C(CC1)(CCN1C(N[C@H](CC1)c2nnc(C3(CC3)C(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)=O)O1)C1=O CLRBFAXRADALKP-DYESRHJHSA-N 0.000 description 1
- QKEQFURXFZLBAH-DYESRHJHSA-N CN(c1ncccc1N1C(CC2)CCN2C(N[C@H](CC2)c3nnc(C4(CC4)C(F)(F)F)[n]3C[C@@H]2c(cccc2F)c2F)=O)C1=O Chemical compound CN(c1ncccc1N1C(CC2)CCN2C(N[C@H](CC2)c3nnc(C4(CC4)C(F)(F)F)[n]3C[C@@H]2c(cccc2F)c2F)=O)C1=O QKEQFURXFZLBAH-DYESRHJHSA-N 0.000 description 1
- QZDVGBXQMWMOBD-UHFFFAOYSA-N COCN(c1ncccc1C1(CCNCC1)O1)C1=O Chemical compound COCN(c1ncccc1C1(CCNCC1)O1)C1=O QZDVGBXQMWMOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAJMHONCHYTCA-UHFFFAOYSA-N NCC(C1CC1)O Chemical compound NCC(C1CC1)O JCAJMHONCHYTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTRWPICEDQZWLJ-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1C2CCNCC2)NC1=O Chemical compound O=C(CN1C2CCNCC2)NC1=O OTRWPICEDQZWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLJIEUPFHCSSW-IIBYNOLFSA-N O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c(c(F)ccc1)c1F)N(CC1)CCC1N(c1cccnc1N1)C1=O Chemical compound O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c(c(F)ccc1)c1F)N(CC1)CCC1N(c1cccnc1N1)C1=O BQLJIEUPFHCSSW-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- ZRHUWDZKTSBERV-IIBYNOLFSA-N O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c(cccc1F)c1F)N(CC1)CCC1C1=CC=NNC1=O Chemical compound O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c(cccc1F)c1F)N(CC1)CCC1C1=CC=NNC1=O ZRHUWDZKTSBERV-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- NBCASEIRKYAUNJ-VGOFRKELSA-N O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)N(CC1)CCC1(C1)c2cccnc2NC1=O Chemical compound O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)N(CC1)CCC1(C1)c2cccnc2NC1=O NBCASEIRKYAUNJ-VGOFRKELSA-N 0.000 description 1
- CNMYDFNHDSSSQO-RDTXWAMCSA-N O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)N(CC1)CCC1(CC(N1)=O)C1=O Chemical compound O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)N(CC1)CCC1(CC(N1)=O)C1=O CNMYDFNHDSSSQO-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- FTBFNPPRRNOXIX-IIBYNOLFSA-N O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)N(CC1)CCC1(c1c(N2)nccc1)OC2=O Chemical compound O=C(N[C@H](CC1)c2ncc(CC(F)(F)F)[n]2C[C@@H]1c1cccc(F)c1F)N(CC1)CCC1(c1c(N2)nccc1)OC2=O FTBFNPPRRNOXIX-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- FGDNVPXJOXIFBH-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCNCC2)c2cncnc2N1 Chemical compound O=C1N(C2CCNCC2)c2cncnc2N1 FGDNVPXJOXIFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Description
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
Dは、NおよびC(R1)から独立して選択され;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
任意の2個の独立したR1とこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であり、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、およびN(R6)−N(R6)から選択され;
G−Lは、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)2−C(R6)2、C=C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)=C(R6)、C(R6)−C(R6)2−N(R6)、C=C(R6)−N(R6)、C(R6)−C(R6)=N、C(R6)−N(R6)−C(R6)2、C=N−C(R6)2、C(R6)−N=C(R6)、C(R6)−N(R6)−N(R6)、C=N−N(R6)、N−C(R6)2−C(R6)2、N−C(R6)=C(R6)、N−C(R6)2−N(R6)、N−C(R6)=N、N−N(R6)−C(R6)2およびN−N−C(R6)から選択され;
Qは、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から、独立して選択され;
Tは、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から、独立して選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー、
を含む、CGRP拮抗薬に関する。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
nは、0または1であり;ならびに
D、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
D、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体も含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および、
m)O(CO)R4]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jが、結合であり、Vが、結合であり、およびZが、Z1で、次の構造:
Qが、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から独立して選択され;
Tが、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から独立して選択され;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0から2であり;
sは、1から3である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ia−IeのCGRP拮抗薬である。
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル[非置換または、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され、
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されている環を形成し;
pが、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mが、0から2であり;
sが、1から3である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ia−IeのCGRP拮抗薬である。
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容されるおよび個々のジアステレオマーを含む、CGRP拮抗薬を包含する。
天然受容体結合アッセイ: 本質的には記載されているとおりに(Edvinssonら,(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)、SK−N−MC細胞膜において125I−CGRPの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜(25μg)を、10pM 125I−CGRPおよび拮抗薬を含有する1mLの結合バッファ[10mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]中でインキュベートした。室温で3時間インキュベートした後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしておいたGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで3回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液(50μL)を添加し、放射活性をTopcount(Packard Instrument)でカウントした。Prismを使用することによりデータ解析を行い、Cheng−Prusoffの式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)を用いることによりKiを決定した。
最終化合物の調製は、式Iおよび式IIのものなどの中間体を通して進行し、ここでは各中間体の合成を説明する。
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.5g、68.7mmol)を、室温でジクロロエタン(75mL)中の2,3−ジアミノピリジン(5.00g、45.8mmol)およびN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(9.58g、48.1mmol)の溶液に添加した。5時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.8g)を添加し、さらに2.5時間後に再び添加した。この反応物を一晩攪拌し、5%水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。これを塩化メチレンで抽出し、5%水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液をろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中3から5%メタノールの濃度勾配溶出)により精製することによって、表題化合物を得た(4.44g)。MS 293(M+1)1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.32(dd,J=5,1Hz,1H),6.85(dd,J=8,1Hz,1H),6.59(dd,J=8,5Hz,1H),4.04(d,J=13Hz,2H),3.46(m,1H),2.98(brs,2H),2.01(dd,J=12,2Hz,2H),1.46(s,9H),1.37(qd,J=12,4Hz,2H)。
カルボニルジイミダゾール(0.70g、4.33mmol)を、室温でアセトニトリル(150mL)中の2−アミノ−3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン(1.15g、3.93mmol)の溶液に添加した。数時間後、追加量のカルボニルジイミダゾール(0.81g)を添加し、この反応物を一晩攪拌した。このアセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留物を水とクロロホルムとで分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中1.2から2.5%メタノールの濃度勾配溶出)により精製することによって、表題化合物を得た(1.09g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.39(brs,1H),8.04(dd,J=5,1Hz,1H),7.33(dd,J=8,1Hz,1H),6.99(dd,J=8,5Hz,1H),4.50(m,1H),4.32(brs,2H),2.86(brs,2H),2.20(m,2H),1.86(d,J=12Hz,2H),1.50(s,9H)。
2−オキソ−1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.03g、3.23mmol)をメタノール(25mL)に溶解し、エーテル中2Nのエン酸の溶液(8mL)を室温で添加した。2時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た(0.92g)。MS 219(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01(dd,J=6,1Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.28(dd,J=8,6Hz,1H),4.60(m,1H),3.59(d,J=12Hz,2H),3.21(t,J=12Hz,2H),2.70(dq,J=13,4Hz,2H),2.12(d,J=13Hz,2H)。
ホスゲン(トルエン中20重量%;1.8mL、3.43mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)中の二塩化−2−オキソ−1−ピペリジニウム−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−4−イウム(100mg、0.343mmol)および2,6−ルチジン(0.50mL、4.293mmol)の懸濁液に添加した。2時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン(10mL)を添加し、この混合物をろ過して、表題化合物を固体として得た(48mg)。MS 281(M+1)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ11.58(s,1H),7.90(d,J=5.1Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.01−6.99(m,1H),4.52−4.46(m,1H),4.31−4.23(m,2H),3.38−3.33(m,1H),3.19−3.14(m,1H),2.32−2.24(m,2H),1.84−1.81(m,2H)。
ジクロロメタン(60mL)中の4,5−ジアミノピリミジン(1.0g、9.1mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(3.0g、15mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.6mmol)との混合物を室温で3日間攪拌した。この反応物をクロロホルム(200mL)と3Nの水酸化ナトリウム(30mL)とで分配した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濃縮して、表題化合物を黄褐色のゴムとして得た。MS 294(M+1)
段階Aからの粗生成物、4−アミノ−5−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン、を2日間、テトラヒドロフラン(250mL)中、カルボニルジイミダゾール(3.0g、18mmol)とともに還流させ、冷却し、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル(25から50mL)に溶解し、4収量で、表題化合物を白色の結晶質固体として得た(1.3g)。MS 320(M+1)
ジオキサン(50mL)中4Nの塩化水素中の7−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(1.2g、3.7mmol)の混合物を室温で3時間、激しく攪拌した。この反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MS 220(M+1)
ジクロロメタン(30mL)中の2−アミノ−5−フルオロピリジン(1.00g、8.92mmol)およびトリエチルアミン(1.35g、13.4mmol)の0℃溶液に、塩化トリメチルアセチル(1.29g、10.7mmol)およびDMAP(0.11g、0.89mmol)を添加した。この溶液を放置して室温に温めた。4時間後、NaHCO3飽和水溶液を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(1.34g)。MS 197.3(M+1)。
テトラヒドロフラン(25mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(1.34g、6.83mmol)の−78℃溶液に、t−ブチルリチウム(1.31mLの1.7M溶液、20.5mmol)を1滴ずつ添加した。−78℃で3時間後、アジ化4−ドデシルベンゼンスルホニル(3.60g、10.2mmol)を添加し、反応物を放置して室温に温めた。1時間後、NH4Cl飽和水溶液を添加し、テトラヒドロフランを回転蒸発により除去した。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を2回の逐次的シリカゲルクロマトグラフィー(10%→80%EtOAc/ヘキサン、次いで、5%→42%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(0.275g)。MS 234.0(M+1)。
3NのHCl(5mL)中のN−(3−アジド−5−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(275mg、1.16mmol)を100℃に加熱した。2時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物をこのHCl塩として得た(180mg)。MS 154.2(M+1)。
3−アジド−5−フルオロピリジン−2−アミンのHCl塩(1.90g、10.0mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、MP−Carbonate(Argonaut、11.5g)で処理した。1時間後、この混合物をろ過し、さらなるテトラヒドロフランですすぎ、濃縮した。この残留物をエタノール(50mL)に溶解し、アルゴンでパージし、炭素担持10%パラジウム(0.15g)を添加した。水素(1気圧)を導入し、反応が完了するまでこの反応物を攪拌した。触媒をろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(1.18g)。MS 128.0(M+1)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.95g、13.9mmol)を、室温で1,2−ジクロロエタン(20mL)中の5−フルオロピリジン−2,3−ジアミン(1.18g、9.28mmol)、酢酸(0.56g、9.28mmol)およびI−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(1.85g、9.28mmol)の溶液に添加した。1時間後、水(20mL)で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液をろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、5%→15%MeOH/DCM;次いで、C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))により精製して、表題化合物を得た(0.73g)。MS 311.2(M+1)。
カルボニルジイミダゾール(1.53g、9.41mmol)を、室温でアセトニトリル(10mL)中の4−[(2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(0.73g、2.35mmol)の溶液に添加した。この反応物を、すべての出発原料が消費されるまで(約2時間)攪拌し、次いで、真空下で溶媒を蒸発させた。この残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(3x)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中1%から10%メタノールの濃度勾配溶出)により精製することによって、表題化合物を得た(0.309g)。MS 337.2(M+1)。
4−(6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(340mg、1.01mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。2時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、1,4−ジオキサン中1Nの塩酸の溶液(2mL)を室温で添加した。濃縮により表題化合物を得た(302mg)。MS 237.2(M+1)1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(brs,1H),7.70(dd,1H),4.60(m,1H),3.60(s,2H),3.25(dd,2H),2.70(m,2H),2.10(d,2H)。
この表題化合物は、H.TakaiらがChem.Pharm.Bulletin 1985,33(3)1116−1128において説明した手順に従って調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.31(s,1H),8.79(brs,1H),8.58(brs,1H),7.13(t,J=8Hz,2H),6.88(t,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.37(tt,J=12,4Hz,1H),4.29(s,2H),3.00(q,J=11Hz,2H),2.06(dq,J=4,12Hz,2H),1.73(d,J=12Hz,2H)。
エタノール(250mL)中の1−[(9H−フルオレン−9−イル)メチルオキシカルボニル]−4−ピペリドン(16.0g、50.0mmol)およびカルバジン酸t−ブチル(7.25g、55.5mmol)の溶液を1時間還流させた。この溶液を冷却し、濃縮した。エーテル(100mL)の添加により、表題化合物を白色の沈殿として生じさせた(21.0g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=7Hz,2H),7.57(d,J=7Hz,2H),7.40(t,J=7Hz,2H),7.32(t,J=7Hz,2H),4.50(brs,2H),4.24(t,J=6Hz,1H),3.4−3.7(brm,4H),2.47(brs,2H),2.2−2.1(brm,2H),1.56(s,9H)。
酢酸(150mL)中の4−[(t−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(10.0g、22.9mmol)の溶液をParr装置で2時間、45psi(約310KPa)の水素下で酸化白金(1.0g)とともに振盪させた。この溶液をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
4−[(t−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(20g、45.7mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(100mL)に溶解し、室温で1.5時間攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を単離し、併せて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た(3.01g)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.89(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.40(t,J=8Hz,2H),7.32(t,J=8Hz,2H),4.33(d,J=6Hz,2H),4.25(t,J=6Hz,1H),4.0−3.5(brs,6H),3.05(brs,1H),2.80(brs,2H),1.89(brs,2H),1.2(brs,2H)。
4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル・トリフルオロ酢酸塩(2.95g、6.54mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(30mL)とジイソプロピルエチルアミン(1.25mL、7.1mmol)の中で、エチルN−ベンゾチオイルカルバメート(1.50g、7.1mmol)(E.P.Papadopoulus,J.Org.Chem.,1976,41(6)962−965の手順により調製したもの)とともに2時間還流させた。この反応物を冷却し、濃縮し、次いで、加熱しながらアセトニトリルに溶解した。冷却すると白色の固体が結晶化し、これによって表題化合物を得た(2.06g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=7Hz,2H),7.77(d,J=7Hz,2H),7.61(d,J=7Hz,2H),7.48(m,3H),7.40(t,J=7Hz,2H),7.33(t,J=7Hz,2H),4.46(d,J=6Hz,2H),4.36(m,2H),4.27(t,J=6Hz,1H),4.26(brs,1H),3.02(brs,2H),2.04(brs,2H),1.94(brm,2H)。
テトラヒドロフラン(15mL)中の4−(5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(2.06g、4.41mmol)およびジエチルアミン(15mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。この反応物を濃縮し、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から10%{5%水酸化アンモニウム/メタノール}の濃度勾配溶出)により精製することによって、表題化合物を白色の固体として得た(0.95g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=7Hz,2H),7.47(m,3H),4.30(m,1H),3.25(d,J=13Hz,2H),2.79(t,J=13Hz,2H),2.04(d,J=4,12Hz,2H),1.93(brd,J=10Hz,2H)。
トリフェニルホスフィン(39.2g、0.150mol)および四臭化炭素(49.5g、0.150mol)を、0℃で塩化メチレン(400mL)中の2−(2−ヒドロキシエチル)−ニトロベンゼン(25.0g、0.150mol)の溶液に、順次添加した。この反応物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた。塩化メチレン相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチルで処理し、沈殿した酸化トリフェニルホスフィンをろ過により除去した。(シリカゲル、ヘキサン中0から10%酢酸エチルの濃度勾配溶出)によるフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、表題化合物を生じさせた(27.9g)。
水(60mL)中のアジ化ナトリウム(22.8g、0.351mol)を、アセトニトリル(120mL)中の2−(2−ブロモエチル)−ニトロベンゼン(27.9g、0.121mol)の溶液に添加した。この反応物を4時間還流させ、冷却し、塩化メチレンと水とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た(22.8g)。
トリフェニルホスフィン(31.1g、0.118mol)および炭酸セシウム(50mg、0.5mmol)を、ベンゼン(500mL)中の2−(2−アジドエチル)ニトロベンゼン(22.8g、0.118mol)の溶液に添加した。反応が完了するまで室温でこの反応物を攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を100℃で1時間、酢酸(100mL)および48%臭化水素で処理した。この反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。水性層を5%水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た(8.0g)。MS 167(M+1)。
メタノール(100mL)中の2−(2−アミノエチル)ニトロベンゼン(8.00g、48.1mmol)および1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノン(9.59g、48.1mmol)の溶液を、酢酸の添加によりpH5にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.53g、72.2mmol)を添加し、この反応物を3時間攪拌した。真空下でメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た(19.27g)。MS 350(M+1)。
4−{[2−(2−ニトロフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルおよび炭素担持10%パラジウム(1.9g)をエタノール(250mL)中、1気圧の水素のもとで一晩攪拌した。この溶液から触媒をろ過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を得た(17.2g)。MS 320(M+1)。
カルボニルジイミダゾール(8.73g、53.8mmol)を、ジエチルホルムアミド(200mL)中の4−{[2−(2−アミノフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(17.2g、53.8mmol)の溶液に添加した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、次いで、飽和ブラインで抽出した。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0から30%酢酸エチルの濃度勾配溶出)により精製した。表題化合物を暗色の固体として得た(4.8g)。
酢酸エチル(300mL)中の3−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,3−ベンゾジアザピン−2−オン(4.80g、13.9mmol)の溶液を0℃で塩化水素ガスで飽和させた。この反応物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。第二の収量のために酢酸エチルろ液を濃縮した。表題化合物を固体として得た(2.94g)。MS 246(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.10(m,2H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.91(t,J=8Hz,1H),4.35(tt,J=10,1Hz,1H),3.52(m,4H),3.12(t,J=12Hz,2H),3.05(m,2H),2.07(qd,J=12,4Hz,2H),1.99(m,2H)。
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M、38.2mL、61.1mmol)を、アルゴン下、−78℃でテトラヒドロフラン(140mL)中のジイソプロピルアミン(8.6mL、61.1mmol)の溶液に添加した。1時間後、テトラヒドロフラン(30mL)中の2−クロロキノリン(10.00g、61.1mol)の溶液を注射器により添加した。1時間後、1−ベンジル−4−ピペリジノンの溶液(11.3mL、61.1mmol)を添加し、この反応物をさらに40分間、−78℃で攪拌し、次いで、放置して室温に温めた。この反応物を−20℃に冷却し、水で反応を停止させた。この反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー精製(シリカゲル、塩化メチレン中0から10%{5%水酸化アンモニウム/メタノール}の濃度勾配溶出)により、表題化合物、11.3gを得た。MS 353(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.72(dt,J=1,10Hz,1H),7.57(dt,J=1,8Hz,1H),7.39−7.26(m,5H),3.61(s,2H),2.85(d,J=11Hz,2H),2.59(t,J=12Hz,2H),2.48(dt,J=4,13Hz,2H),2.13(d,J=12Hz,2H)。
3−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−クロロキノリン(11.0g、31.1mmol)を6Nの塩酸中で8時間還流させた。この溶液を冷却し、水(100mL)を添加した。沈殿した固体を回収し、乾燥させて、表題化合物、7.9gを得た。MS 317(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.70(d,J=7Hz,1H),7.60(m,2H),7.55(m,4H),7.35(d,J=9Hz,1H),7.27(t,J=8Hz,1H),6.50(m,1H),4.49(ABq,J=13Hz,Δν=16Hz,2H),3.92(m,2H),3.76(dt,J=12,4Hz,1H),3.40(m,1H),2.96(m,2H)。
メタノール(500mL)中の3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2−(1H)−オン(4.00g、12.6mmol)の溶液をアルゴンで脱気し、炭素担持10%パラジウム(1.2g)を添加した。この反応物を1気圧の水素下に置き、5.5時間、50℃に加熱した。この反応物を冷却し、セライトに通してろ過した。濃縮により、表題化合物、2.7gを得た。MS 229(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.51(t,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),3.52(t,J=12Hz,2H),3.17(dt,J=3,13Hz,2H),3.15(m,overlapswithδ3.17peak,1H),2.18(d,J=14Hz,2H),1.91(dq,J=3,12Hz,2H)。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(189mg、3.01mmol)を、メタノール(12.5mL)中の1−boc−4−ピペリドン(500mg、2.51mmol)およびグリシンエチルエステル塩酸塩(350mg、2.51mmol)の溶液に添加した。16時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止させ、濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(600mg)。
シアン化カリウム(31mg、0.384mmol)を、水(2mL)中の4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(100mg、0.384mmol)の溶液に添加した。次に、酢酸を添加して反応のpHを4から5に調整し、この混合物を40℃で加熱した。16時間後、この反応物を周囲温度に冷却し、逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))により精製して、表題化合物を得た(33mg)。
トリフルオロ酢酸(0.300mL)を、ジクロロメタン(1mL)中の4−(2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(32mg、0.113mmol)の溶液に添加した。4時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。MS 184.04(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;16.2g、0.404mol)を、0℃でDMF(200mL)中の7−アザインドール(39.8g、0.337mol)の溶液に25分かけて少しずつ添加し、この混合物を1時間攪拌した。次に、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(71.8mL、0.404mol)を、反応混合物の温度を10℃未満に維持しながら、15分かけてゆっくりと添加した。1時間後、H2O(500mL)で反応を停止させ、この混合物をCH2Cl2(5x300mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ジオキサン(300mL)中の段階Aからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43.1g、0.174mol)の溶液を、ジオキサン(300mL)中の過臭化臭化水素酸ピリジン(277g、0.868mol)の懸濁液に、30分かけて1滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。60分後、この二相反応混合物をH2O(300mL)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。水性層をEtOAc(2x300mL)で洗浄し、併せた有機層をH2O(4x300mL;最終洗液は、pH5から6であった)で洗浄し、次にブライン(300mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにCH2Cl2に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでCH2Cl2で溶出しながらろ過した。ろ液をNaHCO3飽和水溶液(400mL)で洗浄し、次にブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
亜鉛(100g、1.54mol)を、THF(880mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(220mL)中の段階Bからの3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g、0.154mol)の溶液に添加した。3時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcとH2Oとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をCeliteパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をEtOAc(2x)で洗浄し、併せた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc−90:10で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
DMF(70mL)中の1,2−ビス(ブロモメチル)−4−安息香酸メチル(9.20g、28.6mmol)および1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(7.55g、28.6mmol)の溶液に、炭酸セシウム(9.78g、30.0mmol)を添加した。4時間後、この反応混合物をEt2O(100mL)とH2O(100mL)とで分配した。水性層をEt2O(2x100mL)でさらに抽出した。併せた有機層をH2O(2x100mL)で洗浄し、次にブライン(100mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−85:15から70:30の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=425(M+1)。
CH2Cl2(80mL)中の(±)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸メチル(3.65g、8.60mmol)の溶液に、CF3CO2H(40mL、52mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、エチレンジアミン(2.3mL、34.4mmol)で処理した。この反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で希釈した。有機層を除去し、水性層をCH2Cl2(2x100mL)でさらに抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2:MeOH−97:3で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸メチルを黄褐色の固体として得た。この固体をMeOH(22mL)に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム(25.4mL、25.4mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で18時間加熱し、次いで、放置して冷却した。この混合物を6NのHClの添加により酸性化し、生じた沈殿をろ過により単離し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z=281(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;16.2g、0.404mol)を、0℃でDMF(200mL)中の7−アザインドール(39.8g、0.337mol)の溶液に25分かけて少しずつ添加し、この混合物を1時間攪拌した。次に、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(71.8mL、0.404mol)を、反応混合物の温度を10℃未満に維持しながら、15分かけてゆっくりと添加した。1時間後、H2O(500mL)で反応を停止させ、この混合物をCH2Cl2(5x300mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ジオキサン(300mL)中の段階Aからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43.1g、0.174mol)の溶液を、ジオキサン(300mL)中の過臭化臭化水素酸ピリジン(277g、0.868mol)の懸濁液に、30分かけて1滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。60分後、この二相反応混合物をH2O(300mL)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。水性層をEtOAc(2x300mL)で洗浄し、併せた有機層をH2O(4x300mL;最終洗液は、pH5から6であった)で洗浄し、次にブライン(300mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにCH2Cl2に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでCH2Cl2で溶出しながらろ過した。ろ液をNaHCO3飽和水溶液(400mL)で洗浄し、次にブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
亜鉛(100g、1.54mol)を、THF(880mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(220mL)中の段階Bからの3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g、0.154mol)の溶液に添加した。3時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcとH2Oとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をCeliteパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をEtOAc(2x)で洗浄し、併せた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc−90:10で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
DMF(175mL)中のシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(1.98g、15.8mmol)および1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(3.49g、13.2mmol)の溶液に、炭酸セシウム(10.7g、32.9mmol)を添加した。24時間後、この反応混合物をEt2O(200mL)とH2O(200mL)とで分配した。水性層をEt2O(2x200mL)でさらに抽出した。併せた有機層をH2O(2x100mL)で洗浄し、次にブライン(100mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(150mL)中のこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸(150mL)を添加した。1時間後、この反応物を濃縮し、EtOH(150mL)に溶解し、2NのHCl(150mL)を添加した。この混合物を45℃で48時間加熱した。混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。0から5%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.62g)。MS:m/z=187.1(M+1)。
ジクロロメタン(115mL)中のトリメチルアミン−N−オキシド・二水和物(408mg、3.67mmol)とスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(622mg、3.34mmol)の混合物に、四酸化オスミウム(2−メチル−2−プロパノール中2.5%の溶液25uL)を添加した。24時間後、この反応混合物を濃縮した。この粗生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、5から20%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を得た(0.63g)。MS:m/z=221.0(M+1)。
3:1のエタノール:水(160mL)中の3,4−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(640mg、2.91mmol)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(622mg、2.91mmol)を添加した。出発原料が消費され次第、水酸化アンモニウム(50mL)をこの反応混合物にゆっくりと添加した。水酸化パラジウム(200mg、20%)を添加し、この反応物を50psi(約340KPa)で水素化した。24時間後、200mgの水酸化パラジウムを添加し、水素化をさらに24時間継続した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮した。この物質をDMF(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(635mg、2.91mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(0.811mL、5.82mmol)を添加した。24時間後、この反応物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した(3x)。併せた有機層を水で洗浄し(3x)、乾燥させ、濃縮した。0から10%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(489mg)。MS:m/z=304.1(M+1)。
2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−1−カルボン酸t−ブチル(451mg、1.49mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、ジオキサン中4Nの塩酸の溶液(7.5mmol)を室温で添加した。24時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た(404mg)。MS 204.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(d,J=7.1Hz,1H),8.20(d,J=6.1Hz,1H),7.45(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),3.74(brdd,2H),3.47(brdd,2H),2.35(brddd,2H),2.21(brd,2H)。
テトラヒドロフラン(175mL)中の2−アミノ−6−クロロピリジン(25.0g、194.5mmol)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0M;427.8mL、427.8mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(175mL)中の二炭酸ジ−t−ブチル(46.69g、213.9mmol)の溶液を添加した。48時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL)と1NのHCl(500mL)とで分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した(2x)。併せた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。60℃で最小量のエタノールにこの粗製残留物を溶解することにより、再結晶を遂行した。この溶液を放置して周囲温度に冷却し、水を添加した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た(33.45g)。MS:m/z=173.0(M−tBu)。
テトラヒドロフラン(180mL)中のN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(22.3mL、147.6mmol)の−20℃溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M;59.0mL、147.6mmol)を10分かけて添加した。30分後、この混合物を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(60mL)中の(6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸t−ブチル(15.0g、65.6mmol)を15分かけて添加した。2.5時間後、テトラヒドロフラン(60mL)中のN−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジノン(23.0g、98.4mmol)の溶液を10分かけて添加した。この反応物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、反応物を40℃に加熱した。18時間後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。65℃でエタノール(450mL)にこの粗製残留物を溶解することにより、再結晶を遂行した。この溶液のフラスコを−20℃の冷凍器の中に置いた。18時間後、沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た(11.9g)。MS:m/z=388.0(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;1.5g)を、エタノール(150mL)中の7’−クロロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボン酸ベンジル(3.01g、7.76mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、追加のパラジウム(炭素に10%担持;0.5g)を添加した。4時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(1.62g)。MS 220.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J=1.7,5.0Hz,1H),7.69(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.16(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),3.49−3.42(m,4H),2.38−2.25(m,4H)。
DMF(14mL)中の7’−クロロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボン酸ベンジル(0.56g、1.43mmol)の0℃溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.86mLの1M溶液、2.86mmol)を添加し、次いで、ヨウ化メチル(0.11mL、2.28mmol)を添加した。1時間後、さらなるヨウ化メチル(0.55mL、1.14mmol)を添加した。さらに1時間後、この反応物をEtOAcで希釈し、水(3x)およびブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。0から4%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.47g)。MS 402.0(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(230mg)を、MeOH(40mL)中の7’−クロロ−1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボン酸ベンジル(0.47g、1.17mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。4時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(0.35g)。MS 234(M+1)。
DMF(4mL)中の7’−クロロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボン酸ベンジル(0.20g、0.51mmol)の0℃溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.86mLの1M溶液、2.86mmol)を添加し、続いて、クロロメチルメチルエーテル(0.094mL、1.01mmol)を添加した。0.5時間後、この反応物をEtOAcで希釈し、水(3x)およびブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。0から20%酢酸エチル:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.21g)。MS 432.1(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(103mg)を、MeOH(10mL)中の7’−クロロ−1’−(メトキシメチル)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボン酸ベンジル(0.21g、0.48mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。4時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(0.14g)。MS 264(M+1)。
ベンゼン(100mL)中のN−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジノン(5.0g、21.4mol)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10.0g、30.0mmol)の溶液を75℃で48時間加熱した。この反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、沈殿をろ過して除去し、すすいだ液を濃縮した。20から60%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(5.25g)。MS:m/z=290.1(M+1)。
DMF(120mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.25g、18.1mol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.71mL、18.1mol)の溶液を、室温で攪拌した。3日後、この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した(4x)。有機洗液を併せ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。5から30%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(2.44g)。MS:m/z=290.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30−7.25(m,5H),5.5(brs,1H),5.2(s,2H),4.0(brs,2H),3.7(s,3H),3.6(brs,2H),3.0(s,2H),2.2(brs,2H)。
トリメチルアルミニウム(2.0M、2.05mL、4.10mol)を、1,2−ジクロロエタン(15mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(0.79g、2.73mol)および2−アミノ−3−ブロモピリジン(0.520g、3.00mmol)の0℃溶液にゆっくりと添加した。30分後、この反応物を48時間、55℃に加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加することにより反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(4x)。併せた有機層を1Nの酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。50から100%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(2.44g)。MS:m/z=430.0(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;117mg、4.88mol)を、0℃でTHF(15mL)中の4−{2−[(3−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1.91g、4.43mol)の溶液に10分かけて少しずつ添加した。0.5時間後、反応混合物の温度を10℃未満に保ちながら、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.861mL、4.88mol)をゆっくりと添加した。4時間後、水素化ナトリウム(60mg)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.45mL)を添加し、この反応物を一晩放置して室温に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、この混合物をCH2Cl2で抽出した(3x)。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40から70%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(1.51g)。MS:m/z=560.2(M+1)。
ジオキサン(2mL)中のN−メチルジクロロヘキシルアミン(0.042mg、0.20mmol)と4−[2−((3−ブロモピリジン−2−イル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(100mg、0.178mmol)の混合物に、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.018mmol)を添加した。5分後、この反応物を50℃に加熱した。90分後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9mg)を添加した。50℃でさらに30分後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した(3x)。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5から60%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(68mg)。MS:m/z=480.2(M+1)。
ジクロロメタン(10mL)中の2−オキソ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,2’,3,3’−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(384mg、0.800mmol)の混合物にトリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。3時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、エチレンジアミン(720mg、12.0mmol)を添加した。18時間後、この反応物を濃縮し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、層を分離した。水性相をさらなる分のジクロロメタンで抽出し(2x)、有機層を併せ、乾燥させ、濃縮した。炭素担持10%パラジウム(300mg)を、EtOH(10mL)中のこの物質の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(130mg)。MS 218.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(dd,J=1.6,5.0Hz,1H),7.80(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.10(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),2.98−2.95(m,4H),2.78(s,2H),1.96−1.90(m,2H),1.69(brd,J=11.5Hz,2H)。
テトラヒドロフラン(90mL)中の4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.02g、16.4mmol)の−78℃溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M、18.1mL、18.1mmol)を添加した。1時間後、臭化アリル(2.19g、18.1mmol)を添加し、この反応物をこの温度で0.5時間攪拌し、次いで、25℃に温めた。3時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→40%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(4.08g)。MS 346.1(M+1)。
4−[1−(エトキシカルボニル)ブタ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(4.08g、11.8mmol)をテトラヒドロフラン(45mL)に溶解し、四酸化オスミウム(0.45mL、t−ブタノール中2.5%溶液)を添加し、次いで、水(37mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(7.57g、35.4mmol)の溶液を添加した。24時間後、この反応物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(4x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(50%ヘキサン→100%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(2.39g)。MS 348.1(M+1)。
4−[1−(エトキシカルボニル)−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.39g、6.89mmol)を酢酸(100mL)に溶解し、ヒドラジン(4.42g、137mmol)を添加した。この混合物を50℃で24時間加熱し、次いで、濃縮乾固させた。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機部分を乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た(1.90g)。この物質をアセトニトリル(20mL)に溶解し、塩化銅(II)(1.62g、12.0mmol)を添加し、この反応物を50℃に加熱した。2時間後、反応物をジクロロメタンとともにセライトに通してろ過した。すすぎ液を水(75mL)で洗浄し、水性相をジクロロメタンで逆洗した(3x)。併せた有機洗液を1NのHClで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→88%ジクロロメタン/メタノール)により精製して、表題化合物を得た(0.90g)。MS 314.1(M+1)。
エタノール(25mL)中の4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(0.90mg、2.88mmol)および10%Pd/C(500mg)の溶液をバルーンのもとで4時間水素化した。この反応物をセライトに通してろ過し、エタノールで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た(465mg)。MS 180.1(M+1)。
クロリド炭酸ベンジル(10.5g、61.3mmol)を、ジクロロメタン(320mL)中のピペリジン−4−イル酢酸エチル(10.0g、58.4mmol)および炭酸ナトリウム(46.2g、438mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[75%ヘキサン/酢酸エチル→50%ヘキサン/酢酸エチル]による精製によって、表題化合物を得た(17.6g)。MS 306.1(M+1)。
リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M;18.0mL、18.0mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(90mL)中の4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.0g、16.4mmol)の溶液に添加した。40分後、3−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(1.81mL、18.0mmol)を添加し、この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。16時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した(2x)。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→40%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(2.88g)。MS 360.2(M+1)。
四酸化オスミウム(t−BuOH中2.5重量%;0.3mL、0.001mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の4−[1−(エトキシカルボニル)−3−メチルブタ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.88g、8.01mmol)の溶液に添加した。水(26mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(5.14g、24.0mmol)をこの反応混合物に添加した。5日後、この反応物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機洗液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 362.2(M+1)。
ヒドラジン(4.72mL、148.7mmol)を、酢酸(110mL)中の4−[1−(エトキシカルボニル)−3−オキソブチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.69g、7.44mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。1時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。MS 330.2(M+1)。
塩化銅(II)(無水物;2.02g、15.05mmol)を、アセトニトリル(26mL)中の4−(6−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.48g、7.53mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を90℃で加熱した。18時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび1NのHClで希釈した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)により精製して、表題化合物を得た(1.45g)。MS 328.2(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;0.70g)を、エタノール(100mL)中の4−(6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.45g、4.43mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(0.86g)。MS 194.1(M+1)。
N−ブロモスクシンイミド(52.0g、292mmol)および過酸化ベンゾイル(2.0g、8.0mmol)を、四塩化炭素(200mL)中のイソプロペニルベンゼン(82.0g、694mmol)の溶液に添加した。18時間後、追加のN−ブロモスクシンイミド(30.0g、168mmol)を添加した。18時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物中の固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、真空蒸留(95から120℃、10torr)により精製した。単離された混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン)により精製して表題化合物を得た。
リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M;7.31mL、7.31mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(35mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.94g、6.65mmol)の溶液に添加した。40分後、[1−(ブロモメチル)ビニル]ベンゼン(1.08mL、7.31mmol)を添加し、この反応混合物を周囲温度に温めた。18時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→40%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(2.11g)。MS 408.2(M+1)。
四酸化オスミウム(t−BuOH中2.5重量%;0.2mL、0.001mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の4−[1−(メトキシカルボニル)−3−フェニルブタ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.11g、5.19mmol)の溶液に添加した。水(17mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(3.33g、15.6mmol)をこの反応混合物に添加した。18時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した(4x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 410.1(M+1)。
ヒドラジン(3.31mL、104mmol)を、酢酸(70mL)中の4−[1−(メトキシカルボニル)−3−オキソ−3−フェニルプロピル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.14g、5.22mmol)の溶液に添加した。この混合物を50℃で加熱した。1時間後、この反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。MS 392.1(M+1)。
塩化銅(II)(無水物;1.27g、9.45mmol)を、アセトニトリル(16mL)中の4−(3−オキソ−6−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.85g、4.73mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を90℃に加熱した。2時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。ジクロロメタンをこの濃縮混合物に添加し、次いで、塩酸(水中1N)を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって表題化合物を得た(1.1g)。MS 390.1(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;0.50g)を、エタノール(50mL)中の4−(3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.10g、2.82mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(709mg)。MS 256.2(M+1)。
リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M;7.20mL、7.20mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(30mL)中の4−(エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.0g、6.55mmol)の溶液に添加した。40分後、2,3−ジブロモプロパ−1−エン(0.70mL、7.20mmol)を添加した。2時間後、この反応混合物を周囲温度に温めた。18時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(80%ヘキサン/酢酸エチル→40%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(603mg)。MS 424.0(M)。
ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(137mg、0.187mmol)を、エーテル(6mL)中の4−[3−ブロモ−1−(エトキシカルボニル)ブタ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(795mg、1.87mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を0℃に冷却し、臭化シクロプロピルマグネシウム(0.544g、3.75mmol)を添加した。1時間後、この混合物を周囲温度に温めた。1時間後、この混合物を冷却して0℃に戻し、2つの追加分のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(137mg、0.187mmol)および臭化シクロプロピルマグネシウム(544mg、3.75mmol)を添加した。この混合物を周囲温度に温めた。18時間後、塩酸(水中10%)を添加し、この混合物をエーテルで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→50%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(173mg)。MS 368.2(M+1)。
四酸化オスミウム(t−BuOH中2.5重量%;17uL、0.001mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の4−[3−シクロプロピル−1−(エトキシカルボニル)ブタ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(173mg、0.45mmol)の溶液に添加した。水(1.5mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(290mg、1.35mmol)をこの反応混合物に添加した。18時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(4x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 388.1(M+1)。
ヒドラジン(0.3mL、9.6mmol)を、酢酸(7mL)中の4−[3−シクロプロピル−1−(エトキシカルボニル)−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(186mg、0.48mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。1時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。MS 356.2(M+1)。
塩化銅(II)(無水物;101mg、0.75mmol)を、アセトニトリル(16mL)中の4−(6−シクロプロピル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(134mg、0.38mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を90℃に加熱した。18時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。ジクロロメタンをこの濃縮混合物に添加し、次いで、塩酸(水中1N)を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって表題化合物を得た(54mg)。MS 354.1(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;50mg)を、エタノール(20mL)中の4−(6−シクロプロピル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(54mg、0.15mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。1時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、2つの表題化合物の1:1混合物を得た(33mg)。MS 220.2(M+1)およびMS 222.2(M+1)。
水(5mL)中のシアン化カリウム(2.79g、42.9mmol)の溶液を、0℃で水/メタノール(1:1;10mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(10.0g、42.9mmol)および塩酸メチルアミン(2.90g、42.9mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。48時間後、追加の塩酸メチルアミン(1.45g、21.4mmol)を添加した。18時間後、この混合物をエーテルで希釈し、酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、体積50mLに濃縮した。HClガスでこの溶液を5分間バブリングした。この溶液から沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し(3x)、酢酸エチルで洗浄し(3x)、減圧下で乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 274.1(M+1)。
水(9mL)中のシアン化カリウム(5.74g、70.8mmol)の溶液を、酢酸(27mL)中の4−シアノ−4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルの塩酸塩(9.68g、35.4mmol)の溶液に1滴ずつ添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。1時間後、この混合物を冷水(200mL)に注入した。この混合物を酢酸エチルで抽出し(4x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。HClの溶液(水中10%;40mL)を添加し、この混合物を50℃で加熱した。15分後、この反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS 318.1(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;1.0g)を、エタノール(100mL)中の1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル(7.82g、24.6mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。2時間後、メタノール(50mL)をこの反応混合物に添加し、この混合物を水素(1気圧)下で攪拌し続けた。4日後、この混合物をセライトに通してろ過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。この混合物を酢酸(50mL)で希釈した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。2時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物の酢酸塩を得た(2.98g)。MS 184.1(M+1)。
(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10.0g、30.0mmol)を、0℃でベンゼン(100mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.0g、21.4mol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を75℃に加熱した。48時間後、この混合物を濃縮し、エーテルを添加した。沈殿した固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[80%ヘキサン/酢酸エチル→40%ヘキサン/酢酸エチル)]による精製によって、表題化合物を得た(5.25g)。MS:m/z=290.1(M+1)。
2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(2.71mL、18.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.25g、18.2mmol)の溶液に添加した。3日後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した(4x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→85%ジクロロメタン/酢酸エチル)]による精製によって、表題化合物を得た(2.43g)。MS 290.1(M+1)。
トリメチルアルミニウム(0.91g、12.61mmol)を、0℃でジクロロエタン(45mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(2.43g、8.41mmol)および3−ブロモピリジン−2−アミン(1.60g、9.25mmol)の溶液に添加した。この反応混合物をゆっくりと55℃に加熱した。18時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(4x)。併せた有機抽出物をロッシェル塩(水中1N)で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(50%ヘキサン/酢酸エチル→100%酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(1.91g)。MS:m/z=430.0(M)。
水素化ナトリウム(油中60%分散物;0.20g、5.0mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(15mL)中の4−{2−[(3−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1.91g、4.43mmol)の溶液にゆっくりと添加した。30分後、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.86mL、4.88mmol)を添加した。4時間後、追加の水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;0.10g、2.5mmol)を添加し、続いて、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.43mL、2.44mmol)を添加した。18時間後、この反応混合物物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(60%ヘキサン/酢酸エチル→30%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(1.51g)。MS:m/z=560.1(M)。
ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9.0mg、0.018mmol)を、ジオキサン(2mL)中の4−[2−((3−ブロモピリジン−2−イル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(0.10g、0.18mmol)およびジクロロヘキシルメチルアミン(42μL、0.196mmol)の溶液に添加した。5分後、この反応混合物を50℃に加熱した。1.5時間後、追加のビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9.0mg、0.018mmol)を添加した。20分後、水を添加し、この混合物をエーテルで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(95%ヘキサン/酢酸エチル→40%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(68mg)。MS:m/z=480.2(M+1)。
リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M;0.135mL、0.135mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の2−オキソ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,2’,3,3’−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(50.0mg、0.104mmol)の溶液に添加した。40分後、ヨードメタン(8.0μL、0.135mmol)を添加し、この反応混合物をゆっくりと周囲温度に温めた。1時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 494.3(M+1)。
トリフルオロ酢酸(4mL、53.8mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の3−メチル−2−オキソ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,2’,3,3’−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.10g、0.20mmol)の溶液に添加した。2時間後、この反応混合物を濃縮した。この濃縮混合物をジクロロメタン(2mL)で希釈し、エタン−1,2−ジアミン(4mL)を添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 364.1(M+1)。
3−メチル−2−オキソ−2,2’,3,3’−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(73mg、0.20mmol)をエタノール(10mLで希釈し、パラジウム(炭素に10%担持;100mg)を添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。6時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、エタノールおよびメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。MS 232.1(M+1)。
n−ブチルリチウム(THF中2.5M;10.8mL、27.0mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(37mL)中のジイソプロピルアミン(3.79mL、27.0mmol)の溶液に添加した。5分後、この反応混合物を20分間、0℃に温め、次いで、冷却して−78℃に戻した。この混合物を、−78℃でテトラヒドロフラン(50mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.26g、22.5mmol)の溶液に添加した。1時間後、テトラヒドロフラン(12mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(8.85g、24.8mmol)の溶液を添加した。この混合物を0℃に温めた。3時間後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→60%ヘキサン/酢酸エチル)により精製した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/酢酸エチル)により再び精製することによって表題化合物を得た(3.52g)。MS 366.0(M+1)。
炭酸ナトリウム(水中2.0M;4.0mL、8.09mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1.26g、3.45mmol)および(2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(0.58g、3.79mmol)の溶液に添加した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加体(0.25g、0.345mmol)を添加し、この混合物を70℃に加熱した。2時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→50%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(0.815g)。MS 325.2(M+1)。
二炭酸ジ−t−ブチル(0.31g、1.43mmol)を、酢酸エチル(4mL)中の2−メトキシ−3’,6’−ジヒドロ−3,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボン酸ベンジル(0.42g、1.3mmol)の溶液に添加した。パラジウム(炭素に10%担持;200mg)を添加し、この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。3時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(416mg)。MS 293.2(M+1)。
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(204mg、0.70mmol)を塩酸(水中6.0M;5.81mL、34.89mmol)に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS 179.1(M+1)。
水酸化ナトリウム(173mg、4.30mmol)を、メタノール(5mL)中の2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)二酢酸ジエチル(J.Med.Chem.2004,47,1900−1918)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を50℃に温めた。18時間後、追加の水酸化ナトリウム(57mg、1.44mmol)を添加した。2時間後、塩酸(水中6.0M;1.02mL、6.10mmol)を添加し、この混合物を濃縮して、表題化合物の塩化ナトリウム塩を得た。MS 292.1(M+1)。
尿素(242mg、4.03mmol)を2,2’−(1−ベンジルピペリジン−4,4−ジイル)二酢酸(390mg、1.34mmol)に添加した。この混合物を160℃に加熱した。3時間後、追加の尿素(242mg、4.03mmol)を添加し、この混合物を185℃に加熱した。18時間後、追加の尿素(242mg、4.03mmol)を添加した。48時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、エタノールを添加した。1時間後、この混合物をろ過し、固体をエタノールで洗浄した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液をこの固体に添加し、この懸濁溶液を、ガスの放出が完了するまで攪拌した。この混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た(380mg)。MS 273.1(M+1)。
水酸化パラジウム(炭素に20%担持;100mg)および酢酸(250μL)を、エタノール(5mL)中の9−ベンジル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン(0.38g、1.40mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。18時間後、この混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物の酢酸塩を得た(220mg)。MS 183.1(M+1)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(2.09g、5.52mmol)の溶液に、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(1.27g、6.63mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.37g、2.76mmol)およびトリエチルアミン(0.92mL、6.63mmol)を添加し、次いで、アンモニア(ジオキサン中0.5M;13.3mL、6.63mmol)を添加した。18時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→94%ジクロロメタン/メタノール)により精製して、表題化合物を得た(0.43g)。MS 378.2(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;210mg)を、エタノール(20mL)中の4−(アミノカルボニル)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(0.43g、1.14mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。18時間後、この混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物の酢酸塩を得た(290mg)。
トリメトキシメタン(230mg、2.16mmol)を、トルエン(8mL)中の4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.175g、0.72mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を90℃に加熱した。18時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(99%ジクロロメタン/メタノール→90%ジクロロメタン/メタノール)により精製して、表題化合物を得た(76mg)。MS 254.1(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0N;4mL、16.0mmol)を、ジオキサン(6mL)中の4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−カルボン酸t−ブチル(60mg、0.24mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 154.1(M+1)。
トリエチルアミン(16.0mL、114mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中の塩酸2,4−ジメトキシベンジルアミン(11.1g、54.5mmol)および2,3−ジブロモプロペン(10.9g、54.5mmol)の溶液に添加した。18時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(7.85g)。
塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(55mg、0.285mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(73mg、0.256mmol)および(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンタ−4−エン酸(71mg、0.285mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(77mg)。MS 517(M+1)。
ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム・ジクロロメタン付加体(0.726g、0.889mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の(1R)−1−{[(2−ブロモプロパ−2−エニル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブタ−3−エニルカルバミン酸ベンジル(9.2g、17.8mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(2.95g、18.7mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M;19.6mL、39.1mmol)の溶液に添加し、この混合物を75℃に加熱した。2時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリクロロヘキシルホスフィン)ルテニウム](Grubbs第二世代触媒)(2.62g、3.09mmol)を、ジクロロメタン(1800mL)中の(1R)−1−{[[2−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エニル](2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブタ−3−エニルカルバミン酸ベンジル(6.8g、12.35mmol)の溶液に添加し、この溶液を40℃に加熱した。48時間後、追加の触媒(0.52g、0.61mmol)を添加し、この反応物をさらに48時間40℃で加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
トリフルオロ酢酸(60mL)を、ジクロロメタン(40mL)中の(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(3.70g、7.08mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を25℃で濃縮し、メタノール(150mL)を添加し、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2x)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→65%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(700mg)を、トルエン(200mL)中の(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(2.6g、6.98mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(5.03g、23.0mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー(DeltaPak C18、15μ、47mm x 300mm、70mL/分;60分かけて、80%H2O/NH4OAc:20%CH3CNから100%CH3CN)による精製によって、純粋なトランス表題化合物を得た(1.2g)。MS 341.2(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07−7.04(m,2H),6.91−6.89(m,1H),6.04(brs,1H),5.93(d,J=5.6Hz,1H),4.46(dd,J=10.5,4.6Hz,1H),3.65−3.59(m,1H),3.21(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),3.05−3.00(m,1H),2.25−2.20(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.79−1.71(m,1H),1.46(s,9H)。
Lawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](2.90g、7.18mmol)を、トルエン(250mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(4.79g、14.1mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を90℃に加熱した。1時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→85%ジクロロメタン/酢酸エチル)による精製によって、白色の固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)により再び精製して、表題化合物を得た(4.81g)。MS 357.0(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.10−7.04(m,2H),6.94−6.91(m,1H),6.50(d,J=6.1Hz,1H),4.62(dd,J=10.3,3.7Hz,1H),4.13−3.88(m,1H),3.36(dd,J=14.7,7.1Hz,1H),3.07(t,J=11.2Hz,1H),2.32−2.21(m,2H),2.14−2.12(m,1H),1.79−1.72(m,1H),1.47(s,9H)。
DCM(400mL)およびMeOH(100mL)中のBoc−D−Glu−OBn(50.0g、148.2mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0Mの溶液88.9mL、117.8mmol)を0℃で添加漏斗により1滴ずつ添加した。60分間後、この反応物を濃縮した。残留物をCH3CN(400mL)で希釈し、(Boc)2O(48.5g、222.3mmol)を添加し、続いて、DMAP(18.1g、14.8mmol)を添加した。24時間後、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%→60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(48.20g、72%)。MS 252.2(M+1−2Boc)。
Et2O(400mL)中の−78℃のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル(48.2g、106.8mmol)に、DIBAL(トルエン中1.0Mの溶液133.4mL、133.4mmol)を、内部温度を−65℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。15分後、さらに20mLのDIBALを添加した。さらに20分間攪拌した後、水(300mL)を添加し、この反応物を室温に温め、30分間攪拌した。この混合物をEt2OおよびH2Oでさらに希釈し、層を分離し、水性相をさらなるEt2Oで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で洗浄し(2x)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−オキソ−D−ノルバリン酸ベンジル(44.4g)を得、これを次の段階に直接持っていった。MS 444.1(M+Na)。この材料をトルエン(310mL)に溶解し、ニトロメタン(57.1mL、1.05mol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(1.3mL、10.5mmol)を0℃で添加した。30分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、そこで塩化メタンスルホニル(12.2mL、158mmol)、続いてトリエチルアミン(22.0mL、158mmol)を0℃で添加し、この反応物を放置して室温に温めた。1時間後、4mLのMsClおよび5.5mLのトリエチルアミンを添加した。さらに30分間攪拌した後、この混合物をEt2OおよびNaHCO3で希釈し、相を分離し、水性層を別分のEt2Oで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%→50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(34.3g、70%)。MS 487.1(M+Na)。
ジオキサン(240mL)中の(2R,5E)−2−[ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ニトロヘキサ−5−エン酸ベンジル(34.0g、73.2mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(28.9g、183.0mmol)および水(4.62mL、256.2mmol)の溶液を15分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム(3.08g、36.6mmol)、(S)−BINAP(1.28g、2.05mmol)およびアセチルアセタノトビス(エチレン)ロジウム(I)(0.472g、1.83mmol)を添加した。この混合物を室温で2分間攪拌し、次いで、35℃に加熱した。4時間後、255mgの(S)−BINAPおよび94mgのアセチルアセタノトビス(エチレン)ロジウム(I)を添加した。さらに2時間後、この反応物をDCM/NaHCO3で希釈し、層を分離し、水性層を別分のDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%→60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、〜5%の5R異性体を不純物として有する表題化合物(37.0g、87%)を得た。MS 379.1(M+1−2Boc)。
EtOH(175mL、AldrichからのSureSeal)中の(5S)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ニトロ−D−ノルロイシン酸ベンジル(15.5g、26.8mmol)および10%Pd/C(12.0g)の溶液を55psi(約380KPa)で一晩水素化した。18時間後、別の4gの10%Pd/Cを添加し、この反応物を55psiでさらに18時間水素化した。この反応物をさらなるEtOHとともにCeliteに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(12.0g)。MS 459.2(M+1)。
DCM(700mL)中の(5S)−N2,N2−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(22.0g、48.0mmol)の溶液に、EDC(11.0g、57.6mmol)およびHOAT(3.27g、24.0mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(10.0mL、72.0mmol)を添加した。60分間後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)により精製して、環化化合物を得た(18.0g)。この物質の一部(2.60g、5.90mmol)をDCM(60mL)で希釈し、TFA(1.20mL、11.8mmol)を添加した。1時間後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→50%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物を得た(1.14g)。MS 341.1(M+1)。
酸化白金(300mg、1.32mmol)を、氷酢酸(15mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(463mg、1.36mmol)の溶液に添加し、この混合物をParr装置において50psiの水素のもとで水素化した。3日後、混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(210mg)。MS 311.2(M+1)。
Lawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](140mg、0.35mmol)を、トルエン(8mL)中の[(3R,6S)−6−シクロヘキシル−2−オキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(210mg、0.68mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を90℃に加熱した。1時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(132mg)。MS 327.2(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;2.9g、71.8mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の(2,3−ジフルオロフェニル)アセトニトリル(10.0g、65.3mmol)および4−ブロモブタン酸エチル(12.7g、65.3mmol)の溶液にゆっくりと添加した。30分後、この反応混合物を周囲温度に温めた。3時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(2x)。有機抽出物を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 267.1(M+1)。
ラネーニッケル(2800、水中のスラリー;エチルアルコールで洗浄(3x)したもの;3.8g)を、エタノール(100mL)中の5−シアノ−5−(2,3−ジフルオロフェニル)ペンタン酸エチル(4.75g、17.8mmol)の溶液に添加した。反応混合物をアンモニアガスでバブリングし、この混合物を48psi(約330KPa)の水素下で攪拌した。18時間後、この反応物をろ過し、濃縮した。MS 272.1(M+1)。
2,4−ジメトキシベンズアルデヒドを、メタノール(75mL)中の6−アミノ−5−(2,3−ジフルオロフェニル)ヘキサン酸エチル(4.73g、17.5mmol)の溶液に添加した。この反応混合物のpHがpH5に達するまで、酢酸を添加した。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.69g、26.9mmol)を添加した。1時間後、この混合物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(7.3g)。MS 422.1(M+1)。
水酸化ナトリウム(水中1N;52mL、52.0mmol)を、メタノール(75mL)中の5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ヘキサン酸エチル(7.3g、17.3mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、この混合物を濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて(3x)、表題化合物のナトリウム塩を得た。MS 394.1(M+1)。
塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(3.65g、19.1mmol)を、アセトニトリル(346mL)中の5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ヘキサン酸のナトリウム塩(8.58g、17.3mmol)の溶液に添加した。2時間後、塩酸(ジオキサン中4.0M;13.0mL、52.0mmol)を添加した。16時間後、追加の塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(3.24g、16.9mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.0g、6.53mmol)およびトリエチルアミン(4.83mL、34.6mmol)を添加した。16時間後、この反応混合物を濃縮した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→96%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(4.72g)。MS 376.1(M+1)。
リチウムジイソプロピルアミド(THF、ヘプタンおよびエチルベンゼン中1.8M;22.9mL、41.3mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(38mL)中の6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)アゼパン−2−オン(3.87g、10.3mmol)の溶液に添加した。1時間後、3−ブロモプロパ−1−エン(3.57mL、41.3mmol)をゆっくりと添加した。1時間後、この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→70%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(350mg)。MS 416.1(M+1)。
トリフルオロ酢酸(35mL)を、ジクロロメタン(25mL)中の(3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)アゼパン−2−オン(3.39g、8.15mmol)の溶液に添加した。2.5時間後、この反応混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(98.5%ジクロロメタン/メタノール→97%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、ラセミトランス化合物(3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンと、ラセミシス化合物(3S,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンとの混合物を得た。MS 266.1(M+1)。
トリフルオロ酢酸(5mL、49.6mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(680mg、1.91mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(489g)。MS 257.0(M+1)。
トリエチルアミン(0.45mL、3.25mmol)を、ジクロロメタン(70mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(416mg、1.62mmol)および塩化4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル(466mg、1.66mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。18時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(685mg)。MS 501.0(M+1)。
ジクロロメタン(5mL)中のシアン化トリメチルシリル(8.68mL、65.1mmol)およびヨウ化亜鉛(II)(10mg、0.05mmol)の溶液を、0℃でジクロロメタン(30mL)中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド(4.05mL、54.2mmol)の溶液に1滴ずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1.5時間後、混合物を濃縮した。水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1.0M;65.1mL、65.1mmol)を、0℃でエーテル(40mL)中の粗製シクロプロピル(ヒドロキシ)アセトニトリルの溶液に1滴ずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を周囲温度に温めた。1時間後、混合物を水(2.5mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(2.5mL)および水(7.5mL)で順次処理した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し(3x)、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た(0.79g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.95(dd,J=12.5,9.0Hz,1H),2.85−2.81(m,1H),2.73−2.69(m,1H),1.66(brs,2H),0.88−0.81(m,1H),0.56−0.47(m,1H),0.37−0.33(m,1H),0.24−0.20(m,1H)。
2−(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシラン(5.27g、41.8mmol)をアンモニアの溶液(メタノール中2M;170mL、340mmol)に添加し、この溶液を60℃に加熱した。1.25時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、20mLの体積に濃縮した。HCl(ジオキサン中4M;12mL、48mmol)をゆっくりと添加し、この混合物を濃縮して、白色の固体(4.0g)を得た。これは、純度85%であり、15%の二量体副生成物を不純物として有した。MS 144.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.17−4.12(m,1H),3.10(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),2.89(dd,J=12.7,9.8Hz,1H),2.50,2.35(m,2H)。
メタノール(150mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(0.91g、7.61mmol)の懸濁液を、この溶液が飽和するまで、無水塩酸ガスでバブリングし、周囲温度で攪拌した。18時間後、この溶液を濃縮して、表題化合物を得た(1.32g)。MS 134(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;0.4mL、1.6mmol)を、イソプロピルアルコール(50mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸メチル(2.8g、21.03mmol)の溶液添加し、この混合物を加熱して還流させた。18時間後、追加の塩酸(ジオキサン中4.0M;0.4mL、1.6mmol)を添加した。40時間後、この反応混合物を濃縮した。MS 162.1(M+1)。
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン酸(11.7g、52.8mmol)を、エタノール中のHClの飽和溶液(100mL)に添加し、85℃に加熱した。4時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。MS 186.0(M+1)。
水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1M;2.32mL、2.32mmol)を、エーテル(15mL)中の塩化1−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソブタン−2−アミニウム(205mg、0.928mmol)に添加した。1.5時間後、この混合物を水(0.085mL)、15%水酸化ナトリウム(0.085mL)、水(0.255mL)で順次処理し、次いで、セライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 144.0(M+1)。
カリウムt−ブトキシド(52mg、0.46mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中のイミド二炭酸ジ−t−ブチル(100mg、0.46mmol)の溶液に添加した。5分後、1−ブロモ−3−メチルブタ−2−エン(54μL、0.46mmol)を添加した。3時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 286.2(M+1)。
過マンガン酸カリウム(114mg、0.72mmol)を、アセトン(0.8mL)、水(0.2mL)および氷酢酸(20μL)中の(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)イミド二炭酸ジ−t−ブチル(115mg、0.40mmol)の溶液に添加した。4時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物を塩酸水溶液でpH5に調整し、酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 340.1(M+Na)。
塩酸(ジオキサン中4M;1.0mL、4.0mmol)を、0℃でメタノール(3mL)中の(3−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキソブチル)イミド二炭酸ジ−t−ブチル(102mg、0.32mmol)の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。2.5時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 118.0(M+1)。
塩化水銀(II)(2.48g、9.12mmol)を、60℃でエタノール(70mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(2.50g、7.01mmol)、塩化4,4,4−トリフルオロ−2−ヒドロキシブタン−1−アミニウム(4.62g、25.7mmol)およびトリエチルアミン(4.40mL、31.6mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(3.45g)。MS 466.2(M+1)。
重クロム酸ピリジニウム(7.92g、21.0mmol)を、アセトニトリル(70mL)中の{(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(4,4,4−トリフルオロ−2−ヒドロキシブチル)イミノ]アゼパン−3−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.27g、7.01mmol)の溶液に添加した。70時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→96%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(2.35g)。MS 446.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14−7.09(m,1H),6.97−6.94(m,2H),6.33(d,J=5.8Hz,1H),4.82(dd,J=10.0,3.9Hz,1H),4.12−4.07(m,1H),3.99(d,J=14.6Hz,1H),3.37(q,J=20.0,10.0Hz,2H),2.94(t,J=110.2Hz,1H),2.44(d,J=13.7Hz,1H),2.34−2.26(m,1H),2.16−2.13(m,1H),1.63−1.60(m,1H),1.57(s,9H)。
水素化ジイソプロピルアルミニウム(ヘキサン中1.0M;3.77mL、3.77mmol)を、0℃でジクロロメタン(12mL)中の[(6S,9R)−9−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]酢酸メチル(328mg、0.75mmol)の溶液に添加した。1時間後、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→94%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(218mg)。MS 408.1(M+1)。
塩化アセチル(24μL、0.344mmol)を、0℃でジクロロメタン(6mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(70mg、0.172mmol)およびトリエチルアミン(48μL、0.344mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(64mg)。MS 450.2(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;4.0mg、0.112mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(0.5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(19mg、0.047mmol)およびヨードメタン(3.0μL、0.051mmol)の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。18時間後、追加の水素化ナトリウム(2.0mg、0.056mmol)およびヨードメタン(3.0μL、0.051mmol)を添加した。1時間後、水で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→94%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(6mg)。MS 422.1(M+1)。
水素化ジイソプロピルアルミニウム(ジクロロメタン中1.0M;0.81mL、0.807mmol)を、−78℃でジクロロメタン(10mL)中の[(6S,9R)−9−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]酢酸イソプロピル(187mg、0.403mmol)の溶液に添加した。1時間後、追加量の水素化ジイソプロピルアルミニウム(0.81mL、0.807mmol)を添加した。2.5時間後、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(120mg)。MS 406.2(M+1)。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.185mmol)を、酢酸でpH5に調節したメタノール(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−オキソエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(50mg、0.123mmol)およびジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M;0.185mL、0.370mmol)の溶液に添加した。2時間後、この溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→92%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(45mg)。MS 435.2(M+1)。
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(92μL、0.696mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−オキソエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(94mg、0.232mmol)の溶液に添加した。2時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(67mg)。MS 428.2(M+1)。
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M;0.70mL、2.10mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−オキソエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(85mg、0.210mmol)の溶液に添加した。2時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(73mg)。MS 422.2(M+1)。
デス・マーチン試薬[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](257mg、0.605mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(85mg、0.202mmol)の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。4時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(19mg)。MS 420.2(M+1)。
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M;0.49mL、1.45mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−オキソプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(61mg、0.145mmol)の溶液に添加した。2時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→96%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(36mg)。MS 436.2(M+1)。
二酸化セレン(1.73g、15.63mmol)を、ジオキサン(200mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(2.95g、7.82mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。8時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→40%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(2.56g)。MS 392.2(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.68(s,1H),7.13−7.06(m,2H),6.96−6.93(m,1H),6.26(d,J=6.1Hz,1H),5.56(d,J=14.2Hz,1H),4.91(dd,J=9.8,6.6Hz,1H),4.13−4.08(m,1H),3.02(t,J=11.2Hz,1H),2.43(d,J=13.4Hz,1H),2.28(dd,J=24.5,12.1Hz,1H),2.18−1.16(m,1H),1.50(s,9H)。
(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(テトラヒドロフラン中0.5M;2.15mL、1.07mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M;0.107mL、0.107mmol)を、ニートの(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(0.14g、0.36mmol)に順次添加した。15分後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(110mg)。MS 462.1(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;88.3mg、2.21mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(20mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(0.68g、1.47mmol)およびヨードメタン(92.0μL、1.47mmol)の溶液に添加した。2時間後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。2時間後、追加のヨードメタン(92.0μL、1.47mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;10.0mg、0.27mmol)を添加した。1時間後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→30%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(195mg)。MS 476.2(M+1)。
水素化ホウ素ナトリウム(19.0mg、0.51mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(100mg、0.26mmol)の溶液に添加した。2時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 394.2(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;25.0mg、0.61mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(160mg、0.41mmol)およびヨードメタン(51.0μL、0.81mmol)の溶液に添加した。3時間後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(75mg)。MS 408.2(M+1)。
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(14μL、0.10mmol)を、0℃でジクロロメタン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(20mg、0.05mmol)の溶液に添加した。1時間後、追加の三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(14μL、0.10mmol)を添加した。16時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→7%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(18mg)。MS 414.1(M+1)。
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M;0.33mL、1.0mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(130mg、0.33mmol)の溶液に添加した。10分後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 408.1(M+1)。
臭化シクロプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中0.5M;1.53mL、0.77mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(60mg、0.15mmol)の溶液に添加した。30分後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 434.2(M+1)。
ヨードメタン(9.0μL、0.15mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−3−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(66mg、0.15mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;8.3mg、0.23mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。2時間後、追加のヨードメタン(6.0μL、0.10mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;3.0mg、0.08mmol)を添加した。1時間後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(23mg)。MS 448.2(M+1)。
ヨードメタン(6.0μL、0.10mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(40mg、0.10mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;6.7mg、0.15mmol)の溶液に添加した。2時間後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。追加のヨードメタン(6.0μL、0.10mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;2.2mg、0.05mmol)を1.5時間ごとに合計4.5時間にわたって添加し、次いで、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(16mg)。MS 422.2(M+1)。
重クロム酸ピリジニウム(0.96g、2.55mmol)を、アセトニトリル(10mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(0.52g、1.28mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応物をセライトに通してろ過し、濃縮した。飽和炭酸ナトリウムを添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→40%酢酸エチル/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(0.38g)。MS 406.1(M+1)。
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M;90μL、0.27mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−3−アセチル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(22mg、0.05mmol)の溶液に添加し、この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。30分後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(15mg)。MS 422.2(M+1)。
1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−オンの塩酸塩(108mg、0.70mmol)を、無水エタノール(2.8mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(100mg、0.28mmol)の溶液に添加し、この混合物を60℃に加熱した。塩化水銀(II)(152mg、0.56mmol)を添加し、続いて、直ちにトリエチルアミン(0.20mL、1.40mmol)を添加した。23時間後、この反応物をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(85mg)。MS 422.2(M+1)。
(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.273mL、1.85mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M;74μL、0.074mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−3−アセチル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(150mg、0.37mmol)の溶液に順次添加した。5分後、追加の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(100μL、0.678mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M;25μL、0.025mmol)を添加した。30分後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(55mg)。MS 476.2(M+1)。
メタンスルホン酸(77μL、1.19mmol)を、メタノール(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(100mg、0.24mmol)の溶液に添加し、この混合物を60℃に加熱した。18時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 336.2(M+1)。
リン酸二水素ナトリウム(127mg、0.92mmol)および亜塩素酸ナトリウム(42mg、0.46mmol)を、テトラヒドロフラン(0.8mL)、水(0.8mL)、t−ブタノール(0.2mL)および2−メチル−2−ブテン(0.2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(45mg、0.12mmol)の溶液に添加した。3時間、激しく攪拌した後、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 408.1(M+1)。
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2.0M;173μL、0.35mmol)を、ジクロロメタン(1.5mL)およびメタノール(0.5mL)中の(6S,9R)−9−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−カルボン酸(47mg、0.12mmol)の溶液に添加した。1時間後、追加の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.0M;50μL、0.10mmol)を添加した。4時間後、この反応混合物を濃縮した。MS 422.2(M+1)。
臭化エチルマグネシウム(エーテル中3M;0.17mL、0.51mmol)を、0℃でエーテル(0.9mL)中のチタン(IV)イソプロポキシド(0.08mL、0.26mmol)および(6S,9R)−9−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−カルボン酸メチル(54mg、0.13mmol)の溶液に15分かけて1滴ずつ添加した。1.5時間後、追加のチタン(IV)イソプロポキシド(0.08mL、0.26mmol)および臭化エチルマグネシウム(エーテル中3M;0.17mL、0.51mmol)を添加した。1.5時間後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、80%水/アセトニトリル→40%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(23mg)。MS 420.2(M+1)。
塩化水銀(II)(10mg、0.036mmol)を、70℃でエタノール(1mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(10mg、0.028mmol)、1−アミノ−3,3−ジメチルブタン−2−オンの臭化水素酸塩(11mg、0.056mmol)およびトリエチルアミン(10μL、0.07mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(14mg)。MS 420.2(M+1)。
臭化エチルマグネシウム(エーテル中3.0M;82.0μL、0.247mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−3−アセチル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(25mg、0.062mmol)の溶液に添加した。10分後、この反応混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→60%ジクロロメタン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(17mg)。MS 436.2(M+1)。
臭化エチルマグネシウム(エーテル中3M;0.32mL、0.95mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中のチタン(IV)イソプロポキシド(0.141mL、0.475mmol)および(6S,9R)−9−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−カルボン酸メチル(100mg、0.237mmol)の溶液に1滴ずつ添加した。40分後、追加のチタン(IV)イソプロポキシド(0.141mL、0.475mmol)および臭化エチルマグネシウム(エーテル中3M;0.316mL、0.95mmol)を添加した。40分後、追加の臭化エチルマグネシウム(エーテル中3M;0.316mL、0.95mmol)を添加した。40分後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。併せた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/酢酸エチル)による精製によって、[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(62mg)MS 420.2(M+1)と、[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(18mg)MS 450.2(M+1)の混合物を得た。
塩化水銀(II)(538mg、1.98mmol)を、55℃でエタノール(10mL)中の[(3R,6S)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(353mg、0.99mmol)、塩化4,4,4−トリフルオロ−2−ヒドロキシブタン−1−アミニウム(498mg、2.77mmol)およびトリエチルアミン(0.61mL、4.36mmol)の溶液に添加した。2時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 466.2(M+1)。
重クロム酸ピリジニウム(2.24g、5.94mmol)を、アセトニトリル(20mL)中の{(2Z,3R,6S)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−[(4,4,4−トリフルオロ−2−ヒドロキシブチル)イミノ]アゼパン−3−イル}カルバミン酸t−ブチル(461mg、0.99mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮た。シリカゲルクロマトグラフィー(80%ヘキサン/酢酸エチル→50%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た。MS 446.2(M+1)。
メタンスルホン酸(78μL、1.19mmol)を、エチレングリコール(4mL)中の[(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(104mg、0.24mmol)の溶液に添加し、この混合物を60℃に加熱した。18時間後、この反応混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 366.1(M+1)。
中間体104は、中間体103の調製について略述した手順に従って調製したが、エチレングリコールの代わりに水を使用した。MS 322.1(M+1)。
本質的には、中間体100の調製について略述した手順に従って調製した。MS 428.2(M+1)。
本質的には、中間体100の調製について略述した手順に従って調製した。MS 416.3(M+1)。
本質的には、中間体100の調製について略述した手順に従って調製した。MS 424.2(M+1)。
ヒドラジン・一水和物(2.23mL、46.0mmol)を、メタノール(25mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(546mg、1.53mmol)の溶液に添加した。30分後、この混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(548mg)。MS 355.2(M+1)。
トリエチルアミン(0.259mL、1.86mmol)を、ジクロロメタン(55mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドラゾノアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(548mg、1.55mmol)、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(0.205mL、2.32mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(356mg、1.86mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(253mg、1.86mmol)の溶液に添加した。18時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→96%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(618mg)。MS 447.1(M+1)。
Lawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](649mg、1.61mmol)を、トルエン(10mL)中の3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オン(426mg、1.61mmol)の懸濁液に添加した。3時間後、この反応混合物を45℃に加熱した。30分後、この混合物を冷水浴で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→70%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(257mg)。MS 282.1(M+1)。
ヒドラジン(無水物;1.11mL、35.40mmol)を、エタノール(8mL)中の3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−チオン(249mg、0.885mmol)の溶液に添加した。4時間後、この反応混合物を濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。(MS 280.2(M+1)。
トリエチルアミン(142μL、1.02mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(196mg、1.02mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(139mg、1.02mmol)を、アセトニトリル(25mL)中の(2Z)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンヒドラゾン(285mg、1.02mmol)および3,3,3−トリフルオロプロパン酸(90μL、1.02mmol)の溶液に添加した。18時間後、追加のトリエチルアミン(0.14mL、1.02mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(100mg、0.52mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(70mg、0.51mmol)および3,3,3−トリフルオロプロパン酸(45μL、0.51mmol)を添加した。5.5時間後、この反応混合物を60℃に加熱した。2.5時間後、この混合物を周囲温度に冷却した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(275mg)。MS 372.1(M+1)。
水(7.77mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(191mg、0.89mmol)を、テトラヒドロフラン(7mL)中の9−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン(83mg、0.224mmol)の溶液に添加した。この反応混合物のpHを炭酸ナトリウム(0.5M;0.20mL)でpH7.5に調整し、過マンガン酸カリウム(7mg、0.045mmol)を添加した。3.5時間後、追加の過マンガン酸カリウム(7mg、0.045mmol)および炭酸カリウム(0.20mL)を添加した。18時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、この溶液のpHを塩酸でpH5に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した(5x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 390.1(M+1)。
塩化水銀(II)(85mg、0.314mmol)を、55℃でメタノール(7mL)中のN−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(105mg、0.210mmol)および1−アミノ−3−メチルブタン−2−オール(122mg、1.18mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(164mg)。MS 570.2(M+1)。
デス・マーチン試薬[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](174mg、0.411mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のN−{(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)イミノ]アゼパン−3−イル}−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(164mg、0.206mmol)および酢酸(24μL、0.411mmol)の溶液に添加した。1時間後、亜硫酸ナトリウム(100mg、0.793mmol)およびエタノール(10mL)を添加し、この混合物を80℃に加熱した。1時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(76mg)。MS 550.2748(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;3mL、12.0mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(113mg、0.261mmol)の溶液に添加した。2.5時間後、この反応物を濃縮して表題化合物を二塩酸塩として得た(117mg)。MS 334.2(M+1)。
トリエチルアミン(43μL、0.301mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(42mg、0.103mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(21mg、104mmol)の溶液に添加した。30分後、二塩化2−オキソ−1−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニウム−4−イウム(45mg、0.155mmol)、トリエチルアミン(43μL、0.310mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。18時間後、この反応物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(35mg)。MS 578.2702(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;4.0mL、16.0mmol)を、ジオキサン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(100mg、0.224mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(94μL、0.673mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(94mg、0.224mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(45mg、0.224mmol)の溶液に添加した。1時間後、二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](62mg、0.224mmol)およびトリエチルアミン(94μL、0.673mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(62mg)。MS 575.2179(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.18(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.56(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.15−7.12(m,2H),7.02−6.98(m,2H),6.95(s,1H),6.62(d,J=3.4Hz,1H),5.05(dd,J=9.5,4.9Hz,1H),4.16(J=13.8,10.6Hz,1H),4.03(d,J=14.7Hz,1H),3.40−3.93(m,2H),3.84−3.72(m,2H),3.41(dd,J=19.9,9.9Hz,2H),2.99(t,J=11.7Hz,1H),2.56−2.53(m,1H),2.39−2.34(m,1H),2.20−2.17(m,1H),2.04−2.01(m,2H),1.93−1.58(m,2H)。
トリエチルアミン(14μL、0.104mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の2−{1−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]−1−メチルエトキシ}エタノール(38mg、0.104mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(21mg、0.104mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−メチルスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(23mg、0.104mmol)およびトリエチルアミン(42μL、0.31mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に冷却した。16時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→92%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(41mg)。MS 609.3013(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(50mg、0.112mmol)の溶液に添加した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(16μL、0.11mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(38mg、0.11mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(23mg、0.11mmol)の溶液に添加した。1時間後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(25mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(47μL、0.33mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(46mg)。MS 591.2132(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.33(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.46(d,J=7.0Hz,1H),7.15−7.11(m,2H),7.08(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.01−6.99(m,1H),6.96(s,1H),6.62(d,J=5.1Hz,1H),5.32−5.00(m,1H),4.17−4.12(m,2H),4.10−4.07(m,1H),4.03(d,J=14.7Hz,1H),3.51(dd,J=25.2,12.5Hz,2H),3.41(dd,J=19.9,9.9Hz,2H),2.98(t,J=11.2Hz,1H),2.53−2.49(m,1H),2.38−2.35(m,1H),2.21−2.18(m,3H),2.09−1.97(m,2H),1.61−1.59(m,1H)。
トリエチルアミン(52μL、0.38mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(0.14g、0.42mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(93mg、0.46mmol)の溶液に添加した。30分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(101mg、0.46mmol)およびトリエチルアミン(126μL、1.25mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(149mg)。MS 581.2657(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),9.29−7.07(m,3H),6.99−6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.65(d,J=4.9Hz,1H),5.01(dd,J=10.3,4.2Hz,1H),4.89(d,J=14.4Hz,1H),4.15−4.08(m,3H),3.53−3.48(m,2H),3.07(s,3H),3.03(t,J=11.1Hz,1H),2.48(d,J=13.2Hz,1H),2.31−2.29(m,1H),2.21−2.18(m,2H),2.13−2.11(m,1H),2.08−1.97(m,2H),1.60(brs,1H),1.54(s,3H),1.52(s,3H)。
トリフルオロ酢酸(2mL、26.9mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(100mg、0.24mmol)の溶液に添加した。1時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 322.2(M+1)。
トリエチルアミン(31μL、0.23mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の2−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]プロパン−2−オール(76mg、0.24mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(50mg、0.25mmol)の溶液に添加した。20分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(57mg、0.26mmol)およびトリエチルアミン(99μL、0.71mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(92mg)。MS 567.2534(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),7.88(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.26−7.22(m,3H),5.37−5.32(m,2H),4.65(dd,J=14.4,10.5Hz,1H),4.26(d,J=13.2Hz,1H),4.15(d,J=13.9Hz,1H),3.51−3.46(m,1H),3.41−3.35(m,1H),3.33−3.27(m,2H),2.42−2.36(m,1H),2.29−2.27(m,1H),2.23−2.19(m,4H),2.17−2.09(m,1H),1.62(s,3H),1.60(s,3H)。
チタン(IV)エトキシド(239mg、1.05mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(205mg、0.524mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(79mg、0.655mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を60℃に加熱した。6時間後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(252mg)。MS 495.2(M+1)。
臭化メチルマグネシウム(0.24mL、0.71mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中の[(6S,9R)−3−{(E)−[(t−ブチルスルフィニル)イミノ]メチル}−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(117mg、0.24mmol)の溶液に添加した。5分後、この混合物を周囲温度に温めた。1.5時間後、追加の臭化メチルマグネシウム(0.24mL、0.71mmol)を添加した。1.5時間後、この反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液および水で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→94%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(144mg)。MS 511.2(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の[(6S,9R)−3−{1−[(t−ブチルスルフィニル)アミノ]エチル}−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(144mg、0.28mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 411.1(M+1)。
トリエチルアミン(14μL、0.097mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中のN−{1−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]エチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40mg、0.097mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(20mg、0.097mmol)の溶液に添加した。10分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オンの塩酸塩(43mg、0.146mmol)およびトリエチルアミン(28μL、0.194mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1.5時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(65mg)。MS 656.3(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;0.50mL、2.0mmol)を、メタノール(7mL)中のN−[(6S,9R)−3−{1−[(t−ブチルスルフィニル)アミノ]エチル}−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキサミド(65mg、0.099mmol)の溶液に添加した。16時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(44mg)。MS 552.2558(M+1)。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.0mg、0.080mmol)を、メタノール(1mL)中のN−[(6S,9R)−3−(1−アミノエチル)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキサミド(15mg、0.023mmol)およびホルムアルデヒド(メタノール中37%の溶液;27μL、0.363mmol)の溶液に添加した。16時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(15mg)。MS 580.2858(M+1)。
メタンスルホン酸(0.30mL、4.63mmol)を、クロロホルム(10mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(50mg、0.115mmol)およびアジ化ナトリウム(170mg、2.62mmol)の溶液に添加した。1時間後、追加のメタンスルホン酸(0.95mL、14.65mmol)を添加した。16時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(38mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(15μL、0.11mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−3−(1−アジド−1−メチルエチル)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(38mg、0.11mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(22mg、0.11mmol)の溶液に添加した。30分後、追加のクロロギ酸4−ニトロフェニル(5mg、0.025mmol)を添加した。10分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オンの塩酸塩(50mg、0.171mmol)およびトリエチルアミン(40μL、0.287mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。16時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→92%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(37mg)。MS 592.2(M+1)。
パラジウム(炭素に10%担持;10mg)を、酢酸エチル(5mL)中のN−[(6S,9R)−3−(1−アジド−1−メチルエチル)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキサミド(37mg、0.063mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。3時間後、メタノール(5mL)を添加した。18時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た。MS 566.2725(M+1)。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.0mg、0.093mmol)を、メタノール(1.5mL)中のN−[(6S,9R)−3−(1−アミノ−1−メチルエチル)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキサミド(18mg、0.027mmol)およびホルムアルデヒド(メタノール中37%の溶液;32μL、0.427mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(14mg)。MS 594.2992(M+1)。
トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)中のN−{(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチルエチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル}−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキサミド(61mg、0.10mmol)および塩化アセチル(14.0μL、0.204mmol)の溶液に添加した。45分後、追加の塩化アセチル(7.0μL、0.102mmol)およびトリエチルアミン(14μL、0.10mmol)を添加した。20分後、追加の塩化アセチル(5.0μL、0.07mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を水で反応停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(2x)。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(35mg)。MS 653.2920(M+1)。
トリエチルアミン(18μL、0.126mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中の2−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]プロパン−2−オール(45mg、0.140mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(31mg、0.154mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−(メトキシメチル)スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(41mg、0.154mmol)およびトリエチルアミン(39μL、0.378mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。3時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(69mg)。MS 611.2780(M+1)。
トリエチルアミン(18μL、0.126mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中の2−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]プロパン−2−オール(45mg、0.140mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(31mg、0.154mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−メチルスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(36mg、0.154mmol)およびトリエチルアミン(39μL、0.378mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。3時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(69mg)。MS 581.2690(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;2.0mL、8.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(100mg、0.224mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(94μL、0.673mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(94mg、0.224mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(45mg、0.224mmol)の溶液に添加した。1時間後、二塩化8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7−ピペリジニウム−4−イル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−3−イウム(66mg、0.224mmol)およびトリエチルアミン(94μL、0.673mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(76mg)。MS 591.2214(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;2.0mL、8.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(20mg、0.045mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(19μL、0.135mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(18.8g、0.045mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(9.0mg、0.045mmol)の溶液に添加した。1時間後、二塩化6−フルオロ−2−オキソ−1−ピペリジニウム−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−4−イウム(14mg、0.045mmol)およびトリエチルアミン(19μL、0.135mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(12.5mg)。MS 608.2229(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;2.0mL、8.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(20mg、0.045mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(19μL、0.135mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(18.8g、0.045mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(9.0mg、0.045mmol)の溶液に添加した。1時間後、5−フェニル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(11mg、0.045mmol)およびトリエチルアミン(19μL、0.135mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(11mg)。MS 616.2509(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;2.0mL、8.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(20mg、0.045mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(19μL、0.135mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(18.8g、0.045mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(9.0mg、0.045mmol)の溶液に添加した。1時間後、3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(10mg、0.045mmol)およびトリエチルアミン(19μL、0.135mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(7.8mg)。MS 603.2536(M+1)。
トリエチルアミン(5.0μL、0.037mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の2−{1−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]−1−メチルエトキシ}エタノール(15.0mg、0.041mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(9.0mg、0.045mmol)の溶液に添加した。15分後、3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(9.0mg、0.041mmol)およびトリエチルアミン(17μL、0.12mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(8.5mg)。MS 623.3163(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(50mg、0.112mmol)の溶液に添加した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(16μL、0.11mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(38mg、0.11mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(23mg、0.11mmol)の溶液に添加した。1時間後、1−ピペリジン−4−イル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(21mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(47μL、0.33mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(36mg)。MS 555.2126(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(50mg、0.112mmol)の溶液に添加した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(24μL、0.174mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(30mg、0.087mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(18mg、0.091mmol)の溶液に添加した。1時間後、1H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピぺリジン]−2(3H)−オン(21mg、0.096mmol)、トリエチルアミン(48μL、0.348mmol)およびジクロロメタン(1mL)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→88%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(9.5mg)。MS 589.2369(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イルカルバミン酸t−ブチル(50mg、0.112mmol)の溶液に添加した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(12μL、0.087mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(30mg、0.087mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(18mg、0.091mmol)の溶液に添加した。1時間後、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(15mg、0.091mmol)、トリエチルアミン(48μL、0.348mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、この混合物を40℃に加熱した。18時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→88%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(12mg)。MS 541.1955(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(110mg、0.57mmol)の溶液に添加した。2時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(7.0μL、0.05mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(17mg、0.05mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(10.0mg、0.05mmol)の溶液に添加した。20分後、3−ピペリジン−4−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−オンの塩酸塩(14mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(21μL、0.15mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(22mg)。MS 617.2609(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(110mg、0.57mmol)の溶液に添加した。2時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(5.0μL、0.035mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(12.0mg、0.035mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(7.0mg、0.035mmol)の溶液に添加した。20分後、3−ピペリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(8.0mg、0.035mmol)およびトリエチルアミン(15μL、0.11mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(17mg)。MS 600.2340(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;1mL、4.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(36.0mg、0.081mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(37μL、0.50mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(70mg、0.167mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(34mg、0.167mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(30mg、0.167mmol)の溶液およびトリエチルアミン(49μL、0.67mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。4時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(51mg)。MS 551.2152(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;1mL、4.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(36.0mg、0.081mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(32.2μL、0.23mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(32mg、0.077mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(15mg、0.077mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の2,8−ジアザスピロ[4.5]−デカン−1−オン(15mg、0.077mmol)の溶液およびトリエチルアミン(43μL、0.31mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。72時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→87%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(13mg)。MS 526.2204(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;1mL、4.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(36mg、0.081mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(33.0μL、0.24mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(33.0mg、0.079mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(16.0mg、0.079mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の6−メチル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(15.0mg、0.079mmol)の溶液およびトリエチルアミン(22μL、0.16mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。4時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(22mg)。MS 565.2306(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;1mL、4.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(36mg、0.081mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(0.28mL、1.97mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2.5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(275mg、0.66mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(139mg、0.69mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(2.5mL)中の2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジオン(WO第2004/076455)(180mg、0.79mmol)の溶液およびトリエチルアミン(0.28mL、1.97mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。2時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3x)。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(213mg)。MS 540.2005(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.27mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(70μL、0.50mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(70mg、0.167mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(34mg、0.167mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(31mg、0.167mmol)の溶液およびトリエチルアミン(93μL、0.67mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。4時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(33mg)。MS 555.2107(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.27mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(30μL、0.22mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(30mg、0.07mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(14mg、0.07mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の3−メチル−1H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピリジン]−2(3H)−オン(17mg、0.07mmol)の溶液およびトリエチルアミン(40μL、0.29mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。72時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(10.9mg)。MS 603.2451(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.27mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(33μL、0.24mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(33mg、0.08mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(16mg、0.08mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の6−フェニル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(20mg、0.08mmol)の溶液およびトリエチルアミン(22μL、0.16mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。2時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(22mg)。MS 627.2498(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;1mL、4.0mmol)を、ジオキサン(1mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(36mg、0.081mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(34μL、0.24mmol)を、0℃でジクロロメタン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(36mg、0.081mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(16mg、0.081mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の6−シクロプロピル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オンと4−ピペリジン−4−イル−6−プロピルピリダジン−3(2H)−オン(18mg、0.081mmol)の混合物の溶液およびトリエチルアミン(11μL、0.08mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。3時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、4−(6−シクロプロピル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N−[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(11mg);MS 591.2507(M+1)、およびN−[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]−4−(3−オキソ−6−プロピル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(14mg);MS 593.2689(M+1)を得た。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.27mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(40μL、0.285mmol)を、0℃でジクロロメタン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(33mg、0.095mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(19mg、0.095mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の3−ピペリジン−4−イルピリジン−2(1H)−オンの塩酸塩(23mg、0.105mmol)の溶液およびトリエチルアミン(26μL、0.19mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。3時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(8.5mg)。MS 650.2244(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13.5mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.27mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(30.3μL、0.215mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(0.5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(30mg、0.072mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(15mg、0.075mmol)の溶液に添加した。15分後、ジクロロメタン(1mL)中の3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオンの酢酸塩(19mg、0.079mmol)の溶液およびトリエチルアミン(30.3μL、0.215mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。2時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(17.4mg)。MS 554.2196(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;4mL、16.0mmol)を、ジオキサン(4mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(27mg、0.061mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.2(M+1)。
トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(25mg、0.061mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(14mg、0.070mmol)の溶液に添加した。40分後、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オンの塩酸塩(21mg、0.091mmol)、トリエチルアミン(34μL、0.24mmol)およびクロロホルム(5mL)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。18時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→85%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(22mg)。MS 525.2000(M+1)。
本質的には、実施例10の調製について略述した手順に従って調製した。MS 590.2326(M+1)。
本質的には、実施例10の調製について略述した手順に従って調製した。MS 536.2557(M+1)。
本質的には、実施例47の調製について略述した手順に従って調製した。MS 575.2227(M+1)。
硫酸(0.15mL、2.85mmol)を、メタノール(1.5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.285mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を60℃に加熱した。3時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 336.2(M+1)。
トリエチルアミン(38μL、0.27mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中の(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(95mg、0.28mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(60mg、0.30mmol)の溶液に添加した。15分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(68mg、0.85mmol)およびトリエチルアミン(120μL、0.85mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。16時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→93%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(128mg)。MS 581.2702(M+1)。
メタンスルホン酸(78μL、1.19mmol)を、エチレングリコール(4mL)中の[(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(104mg、0.24mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を60℃に加熱した。18時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 366.1(M+1)。
トリエチルアミン(53μL、0.38mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の2−{1−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−3−イル]−1−メチルエトキシ}エタノール(63mg、0.17mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(38mg、0.19mmol)の溶液に添加した。20分後、1’−メチルスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(60mg、0.26mmol)、トリエチルアミン(96.4μL、0.67mmol)およびクロロホルム(10mL)を添加し、この混合物を40℃に加熱した。16時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→91%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(64mg)。MS 625.2989(M+1)。
本質的には、実施例120の調製について略述した手順に従って調製した。MS 589.2314(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;5.0mL、20.0mmol)を、ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(265mg、0.60mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 346.1(M+1)。
トリエチルアミン(22μL、0.16mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(15mg、0.04mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(19mg、0.043mmol)の溶液に添加した。30分後、6−メチル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(15mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(22μL、0.16mmol)およびクロロホルム(5mL)を添加し、この混合物を50℃に加熱した。30分後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(15mg)。MS 565.2346(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;3mL、12.0mmol)を、ジオキサン(3mL)中の{(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル}カルバミン酸t−ブチル(40mg、0.085mmol)の溶液に添加した。2時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 372.1(M+1)。
トリエチルアミン(55μL、0.39mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(40mg、0.10mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(22mg、0.11mmol)の溶液に添加した。30分後、6−メチル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(38mg、0.20mmol)、トリエチルアミン(55μL、0.39mmol)およびクロロホルム(5mL)を添加し、この混合物を50℃に加熱した。30分後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(15mg)。MS 591.2536(M+1)。
本質的には、実施例10の調製について略述した手順に従って調製した。MS 572.2377(M+1)。
本質的には、実施例10の調製について略述した手順に従って調製した。MS 560.2974(M+1)。
本質的には、実施例62の調製について略述した手順に従って調製した。MS 569.1784(M+1)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.67g、1.97mmol)の溶液を、−20℃でテトラヒドロフラン(5.0mL)中の水素化塩化ジルコノセン(0.76g、2.95mmol)の溶液にゆっくりと添加した。15分後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。3時間後、トリメチルシランカルボニトリル(1.31mL、9.84mmol)を添加した。16時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物をロシェル塩(水中1.0M)で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 352.1(M+1)。
トリエチルアミン(1.29mL、9.25mmol)を、0℃でジクロロメタン(20mL)中の[(3R,6S)−2−シアノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.65g、1.85mmol)の溶液に添加した。無水酢酸(0.53mL、5.55mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。16時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(99%ジクロロメタン/酢酸エチル→70%ジクロロメタン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(144mg)。MS 394.1(M+1)。
ラネーニッケル(2800、水中のスラリー;エチルアルコールで洗浄(2x)したもの;0.5g)を、エタノール(10mL)中の[(3R,6S)−1−アセチル−2−シアノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(80.0mg、0.20mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を3分間、アンモニアガスでバブリングし、この混合物を40psi(約280KPa)の水素下で攪拌した。4時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。MS 398.2(M+1)。
酢酸(3mL)中の[(3R,6S)−1−アセチル−2−(アミノメチル)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(22mg、0.055mmol)の溶液を80℃に加熱した。6時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 380.1(M+1)。
酸化マンガン(IV)(46.0mg、0.53mmol)を、トルエン(7mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(20.0mg、0.053mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を加熱して還流させた。8時間後、追加の酸化マンガン(46.0mg、0.53mmol)を添加した。16時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(9%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(5mg)。MS 378.1(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;3.0mL、12.0mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(33mg、0.087mmol)の溶液に添加した。2時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 278.1(M+1)。
トリエチルアミン(66μL、0.476mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−9−アミンの塩酸塩(30.0mg、0.108mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(31.0mg、0.152mmol)の溶液に添加した。20分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オンの塩酸塩(95mg、0.325mmol)、トリエチルアミン(66μL、0.476mmol)およびトリクロロメタン(10mL)を添加した。この反応混合物を40℃に加熱した。16時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(3.55mg)。MS 523.2274(M+1)。
本質的には、実施例169の調製について略述した手順に従って調製した。MS 581.2660(M+1)。
Lawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](0.97g、2.39mmol)を、トルエン(50mL)中の(3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オン(634mg、2.39mmol)の懸濁液に添加した。18時間後、この反応混合物を冷水浴内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→70%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(372mg)。MS 282.1(M+1)。
塩化水銀(II)(96mg、0.36mmol)を、60℃でエタノール(2mL)中の(3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オン(100mg、0.36mmol)、1−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オールの塩酸塩(167mg、0.93mmol)ならびにトリエチルアミン(150μL、1.07mmol)の溶液に添加した。5分後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 391.1(M+1)。
重クロム酸ピリジニウム(296mg、0.79mmol)を、アセトニトリル(10mL)中の1−{[(2Z,3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−イリデン]アミノ}−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オールおよび1−{[(2Z,3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−イリデン]アミノ}−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オール(123g、0.32mmol)の溶液に添加した。48時間後、追加の重クロム酸ピリジニウム(296mg、0.79mmol)を添加した。18時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→96%ジクロロメタン/メタノール)により精製した。逆相HPLC(95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))によりさらに精製することによって、表題化合物を得た(51mg)。MS 371.1(M+1)。
過ヨウ素酸ナトリウム(265mg、1.24mmol)および過マンガン酸カリウム(22mg、0.14mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)および水(5mL)中の(6S,9S)−9−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピンおよび(6R,9R)−9−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン(51mg、0.14mmol)の溶液に添加した。16時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、この溶液のpHを塩酸でpH4に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 389.0(M+1)。
トリエチルアミン(70μL、0.50mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(33mg、0.17mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(20mg、0.144mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(61mg、0.144mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(38mg、0.17mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を45℃に加熱した。1.5時間後、この混合物を濃縮した。逆相HPLC(95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(34mg)。MS 590.2207(M+1)。
Lawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](0.97g、2.39mmol)を、トルエン(50mL)中の(3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オン(634mg、2.39mmol)の懸濁液に添加した。18時間後、この反応混合物を冷水浴内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→70%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、表題化合物を得た(372mg)。MS 282.1(M+1)。
塩化水銀(II)(96mg、0.36mmol)を、60℃でエタノール(2mL)中の(3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オンおよび(3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−オン(100mg、0.36mmol)ならびに1−アミノ−3−メトキシ−3−メチルブタン−2−オール(174mg、1.31mmol)の溶液に添加した。30分後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 381.2(M+1)。
重クロム酸ピリジニウム(383mg、1.02mmol)を、アセトニトリル(15mL)中の1−{[(2Z,3S,6S)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−イリデン]アミノ}−3−メトキシ−3−メチルブタン−2−オールおよび1−{[(2Z,3R,6R)−3−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−イリデン]アミノ}−3−メトキシ−3−メチルブタン−2−オール(155g、0.41mmol)の溶液に添加した。48時間後、追加の重クロム酸ピリジニウム(383mg、1.02mmol)を添加した。18時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→96%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(23mg)。MS 361.2(M+1)。
過ヨウ素酸ナトリウム(123mg、0.57mmol)および過マンガン酸カリウム(10mg、0.064mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)および水(3mL)中の(6S,9S)−9−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピンおよび(6R,9R)−9−アリル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン(23mg、0.064mmol)の溶液に添加した。16時間後、追加の過マンガン酸カリウム(10mg、0.064mmol)および水(2mL)を添加した。2時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、この溶液のpHを塩酸でpH4に調整した。この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。MS 389.0(M+1)。
トリエチルアミン(31μL、0.22mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(14mg、0.075mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(9.0mg、0.063mmol)を、45℃でジクロロメタン(3mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(26mg、0.063mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(16mg、0.075mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、この混合物を濃縮した。逆相HPLC(95%水/アセトニトリル→5%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(15mg)。MS 580.2704(M+1)。
ヒドラジン・一水和物(1.46mL、30.1mmol)を、メタノール(20mL)中のN−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(502mg、1.00mmol)の溶液に添加した。30分後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(515mg)。MS 499.1(M+1)。
トリエチルアミン(20μL、0.142mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中のN−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドラゾノアゼパン−3−イル]−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(59mg、0.118mmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(11μL、0.124mmol)の溶液に添加し、この混合物を45℃に加熱した。20時間後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(57mg)。MS 549.2524(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40.1mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.384mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(58μL、0.417mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(50mg、0.119mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(25mg、125mmol)の溶液に添加した。15分後、二塩化2−オキソ−1−ピペリジニウム−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−4−イウム(52mg、0.179mmol)、トリエチルアミン(58μL、0.417mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。5時間後、この反応物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(38mg)。MS 591.2223(M+1)。
トリフルオロ酢酸(7.5mL、101.3mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中の{(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}カルバミン酸t−ブチル(0.38g、0.80mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 373.1(M+1)。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(24.0mg、0.15mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1.0mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミン(28mg、0.075mmol)の溶液に添加した。30分後、追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(11.0mg、0.068mmol)を添加した。30分後、3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(26mg、0.113mmol)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。1時間後、追加の3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(23mg、0.099mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(33mg)。MS 631.2566(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40.1mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.384mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(42μL、0.298mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(50mg、0.119mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(29mg、0.179mmol)の溶液に添加した。1時間後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(33mg、0.149mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。2.5時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(37mg)。MS 592.2087(M+1)。
トリエチルアミン(13μL、0.092mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミン(32mg、0.092mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(29mg、0.179mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−メチルスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(26mg、0.111mmol)およびジクロロメタン(1mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。1時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(28mg)。MS 606.2231(M+1)。
トリエチルアミン(39μL、0.281mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(50mg、0.0112mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(32mg、0.197mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−メチルスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(31mg、0.135mmol)およびジクロロメタン(1mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。3時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(64mg)。MS 632.2384(M+1)。
トリエチルアミン(26μL、0.185mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(31mg、0.074mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(21mg、0.129mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−(メトキシメチル)スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(23mg、0.089mmol)およびジクロロメタン(1mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。2.5時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(42mg)。MS 636.2330(M+1)。
トリエチルアミン(39μL、0.281mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二HCl塩(50mg、0.0112mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(32mg、0.197mmol)の溶液に添加した。1時間後、1’−(メトキシメチル)スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(35mg、0.135mmol)およびジクロロメタン(1mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。2.5時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(64mg)。MS 662.2487(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40.1mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.384mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(52μL、0.370mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(62mg、0.148mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(48mg、0.296mmol)の溶液に添加した。30分後、二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](51mg、0.185mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。1.5時間後、この反応物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(33mg)。MS 576.2143(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;5mL、20.0mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の{(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}カルバミン酸t−ブチル(440mg、0.93mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(425mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(39μL、0.28mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1.5mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(50mg、0.112mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(32mg、0.197mmol)の溶液に添加した。30分後、追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(10mg、0.062mmol)を添加した。15分後、二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](37mg、0.135mmol)、トリエチルアミン(39μL、0.28mmol)およびジクロロメタン(1.5mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。1.5時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(38mg)。MS 602.2306(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40.1mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.384mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(42μL、0.298mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(4mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(50mg、0.119mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(44mg、0.271mmol)の溶液に添加した。1時間後、1−ピペリジン−4−イルイミダゾリジン−2,4−ジオン(27mg、0.149mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。2時間後、この反応物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、90%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(28mg)。MS 556.2126(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.38mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(50μL、0.358mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(60mg、0.143mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(41mg、0.25mmol)の溶液に添加した。25分後、3−ピペリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(33mg、0.143mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。16時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで希釈した(3x)。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]により精製した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))により再び精製することにより、表題化合物を得た(57.5mg)。MS 601.2312(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.38mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(50μL、0.358mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(60mg、0.143mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(41mg、0.25mmol)の溶液に添加した。25分後、3−ピペリジン−4−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,3−ベンゾジアゼピン−2−オンの塩酸塩(40mg、0.143mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。16時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(53mg)。MS 618.2572(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;5mL、20.0mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の{(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}カルバミン酸t−ブチル(440mg、0.93mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(425mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(16μL、0.112mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1.0mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(20mg、0.045mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(13mg、0.079mmol)の溶液に添加した。20分後、追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(7.3mg、0.045mmol)を添加した。30分後、4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(10mg、0.056mmol)およびジクロロメタン(1.0mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。16時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(20mg)。MS 578.2315(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40mmol)を、ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.38mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(42μL、0.298mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(50mg、0.119mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(34mg、0.209mmol)の溶液に添加した。15分後、追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(10mg、0.062mmol)。30分後、6−メチル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(28mg、0.143mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。1時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(54mg)。MS 566.2313(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;10mL、40mmol)を、ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(618mg、1.38mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(584mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(50μL、0.356mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(60mg、0.143mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(41mg、0.25mmol)の溶液に添加した。25分後、3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オンの塩酸塩(38mg、0.143mmol)およびジクロロメタン(3mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。16時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(54mg)。MS 604.2404(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;5mL、20.0mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の{(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}カルバミン酸t−ブチル(440mg、0.93mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(425mg)。MS 347.1(M+1)。
トリエチルアミン(16μL、0.112mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1.0mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−アミンの二塩酸塩(20mg、0.045mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(13mg、0.079mmol)の溶液に添加した。20分後、追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(7.3mg、0.045mmol)を添加した。30分後、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンの塩酸塩(11mg、0.056mmol)およびジクロロメタン(1.0mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。16時間後、この反応物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(14mg)。MS 553.2315(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;5mL、20.0mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(176mg、0.417mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た(175mg)。MS 323.1(M+1)。
トリエチルアミン(18μL、0.126mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1.0mL)中の2−[(6S,9R)−9−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−イル]プロパン−2−オールの二塩酸塩(20mg、0.051mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(14mg、0.09mmol)の溶液に添加した。10分後、追加の1,1’−カルボニルジイミダゾール(8.0mg、0.05mmol)を添加した。30分後、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンの塩酸塩(12mg、0.06mmol)およびジクロロメタン(1.0mL)を添加し、この混合物を60℃に加熱した。16時間後、この反応物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(20mg)。MS 503.2570(M+1)。
トリエチルアミン(146μL、1.044mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(69mg、0.358mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(41mg、0.298mmol)を、アセトニトリル(3mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の[6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(127mg、0.298mmol)および二塩化2−オキソ−1−ピペリジニウム−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−4−イウム(87mg、0.298mmol)の溶液に添加した。4時間後、この反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、ラセミ体シス化合物1−(1−{[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]アセチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンおよび1−(1−{[(6R,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]アセチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;MS 590.2299(M+1)、ならびにラセミ体トランス化合物1−(1−{[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]アセチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンおよび1−(1−{[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]アセチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;MS 590.2293(M+1)を得た。Chiralpak ODカラム(2x35cm)により、60%ヘキサン(0.1%ジエチルアミン)/エタノール、6mL/分で、トランスエナンチオマーを分離した。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびに二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](13mg、0.046mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(12mg)。MS 575.2197(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびに二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](13mg、0.046mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(12mg)。MS 575.2196(M+1)。
トリエチルアミン(12μL、0.084mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(6.0mg、0.029mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(3.0mg、0.024mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(10.0mg、0.024mmol)ならびに二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](8mg、0.029mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(9mg)。MS 565.2752(M+1)。
トリエチルアミン(21μL、0.149mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.040mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.033mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩および{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.033mmol)ならびに二塩化2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン](11mg、0.040mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(14mg)。MS 601.2370(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4’,4−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(9.0mg、0.042mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(18mg)。MS 591.2157(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4’,4−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(9.0mg、0.042mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(17mg)。MS 591.2166(M+1)。
トリエチルアミン(41μL、0.295mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(19.0mg、0.101mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(11.0mg、0.084mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)およびアセトニトリル(3mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(35.0mg、0.084mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4’,4−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(22.0mg、0.101mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(36mg)。MS 581.2698(M+1)。
トリエチルアミン(43μL、0.031mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(20.0mg、0.106mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(12.0mg、0.089mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩および{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩(40.0mg、0.089mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4’,4−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(23.0mg、0.106mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(46mg)。MS 617.2322(M+1)。
トリメチルシリルジアゾメタン(0.22mL、0.438mmol)を、0℃でジクロロメタン(3mL)およびメタノール(1mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩および{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩の溶液に添加した。30分後、この反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を得た(23mg)。MS 430.1(M+1)。
塩化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M;0.25mL、0.252mmol)を、−78℃でジクロロメタン(2mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸メチルおよび{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸メチル(18mg、0.042mmol)の溶液に添加した。2つの追加分の塩化ジイソブチルアルミニウム(0.25mL、0.252mmol)を添加した。1.5時間後、この反応混合物を、−78℃で、ロシェル塩(3mL)で反応停止させた。酢酸エチルを添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 400.1(M+1)。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.0mg、0.111mmol)を、メタノール(3mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}アセトアルデヒドおよび{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}アセトアルデヒド(22.0mg、0.055mmol)ならびにスピロ[ピペリジン−4’,4−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(12.0mg、0.055mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を酢酸でpH3に調整した。20分後、この混合物を濃縮した。逆相HPLC(10%アセトニトリル/水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(17mg)。MS 603.2528(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびに4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(8.0mg、0.046mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(15mg)。MS 551.2190(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびに4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(8.0mg、0.046mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(16mg)。MS 551.2199(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびに1−ピペリジン−4−イルイミダゾリジン−2,4−ジオン(10mg、0.056mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(16mg)。MS 555.2144(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.123mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.042mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.035mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.035mmol)ならびに1−ピペリジン−4−イルイミダゾリジン−2,4−ジオン(10mg、0.053mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(16mg)。MS 555.2161(M+1)。
トリエチルアミン(16μL、0.116mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(8.0mg、0.040mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.0mg、0.033mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩および{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩(15.0mg、0.033mmol)ならびに塩化4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−3−イル)ピペリジニウム(11.0mg、0.040mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(17mg)。MS 643.2833(M+1)。
トリエチルアミン(3.0μL、0.024mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(5.0mg、0.024mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(3.0mg、0.024mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩および[(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル]酢酸の塩酸塩(10.0mg、0.024mmol)ならびに6−メチル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(6.0mg、0.029mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(6mg)。MS 555.2909(M+1)。
トリエチルアミン(43.0μL、0.31mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(20.0mg、0.106mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(12.0mg、0.089mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の{(6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩および{(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−9−イル}酢酸の塩酸塩(40.0mg、0.089mmol)ならびに6−メチル−4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(21.0mg、0.106mmol)の溶液に添加した。18時間後、トリフルオロ酢酸(20μL)を添加した。逆相HPLC(100%水→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た(45mg)。MS 591.2520(M+1)。
Claims (30)
- 式Iの化合物、
Zは、
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
Dは、NおよびC(R1)から独立して選択され;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
任意の2個の独立したR1、およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され、この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2
であり、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、およびN(R6)−N(R6)から選択され;
G−Lは、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)2−C(R6)2、C=C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)=C(R6)、C(R6)−C(R6)2−N(R6)、C=C(R6)−N(R6)、C(R6)−C(R6)=N、C(R6)−N(R6)−C(R6)2、C=N−C(R6)2、C(R6)−N=C(R6)、C(R6)−N(R6)−N(R6)、C=N−N(R6)、N−C(R6)2−C(R6)2、N−C(R6)=C(R6)、N−C(R6)2−N(R6)、N−C(R6)=N、N−N(R6)−C(R6)2およびN−N=C(R6)から選択され;
Qは、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から、独立して選択され;
Tは、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から、独立して選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および、
m)O(CO)R4]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;および
Zが、Z1であるとともに:
Jが、結合であり、およびVが、結合であるか、あるいは
Jが、結合であり、Vが結合であり、およびTが、−C(=O)−であるか、あるいは
Jが、結合であり、Vが、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)またはN(R6)−N(R6)であるか、あるいは
Jが、結合、C(R5)2、OもしくはNR5であり、Vが結合であり、または
Zが、Z2であるとともに、G−Lが、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=NおよびN−C(R6)2−C(R6)から選択され;
Qが、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から選択され;
Tが、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から選択され;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0から2であり;
sは、1から3である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル[非置換または、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Zが、Z1であるとともに:
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−N(R7a)−であり、およびTが、−C(=O)−であるか、あるいは
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(=O)−であるか、あるいは
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、あるいは
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(R7b)2−であるか、あるいは
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−である[この場合、R7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成する]か、あるいは
Jが、結合であり、Vが、C(R6)2であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、あるいは
Jが、Oであり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、
またはZが、Z2であるとともに:
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(R7b)2−であるか、あるいは
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、あるいは
G−Lが、Nであり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、あるいは
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(O)−であるか、あるいは
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、あるいは
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=N−であるか、あるいは
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、あるいは
G−Lが、C=Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、あるいは
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびに、R7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成するか、あるいは
G−Lが、N−C(R6)2−であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、あるいは
G−Lが、C=Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、あるいは
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、あるいは
G−Lが、N−C(R6)2−C(R6)2であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環(非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されている)を形成し;
pが、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mが、0から2であり;
sが、1から3である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。 - 式IIの化合物
Bは、(C(R2)2)nであり;
Dは、NおよびC(R1)から独立して選択され;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
任意の2個の独立したR1およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であり、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、およびN(R6)−N(R6)から選択され;
G−Lは、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)2−C(R6)2、C=C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)=C(R6)、C(R6)−C(R6)2−N(R6)、C=C(R6)−N(R6)、C(R6)−C(R6)=N、C(R6)−N(R6)−C(R6)2、C=N−C(R6)2、C(R6)−N=C(R6)、C(R6)−N(R6)−N(R6)、C=N−N(R6)、N−C(R6)2−C(R6)2、N−C(R6)=C(R6)、N−C(R6)2−N(R6)、N−C(R6)=N、N−N(R6)−C(R6)2およびN−N=C(R6)から選択され;
Qは、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から、独立して選択され;
Tは、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から、独立して選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御、改善またはリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびNE再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素AまたはBから選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン1拮抗薬、NR2B拮抗薬、サブスタンスP拮抗薬、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、AMPA/KA拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンH1拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
アンギオテンシンII拮抗薬、アンギオテンシンI拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびNE再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素AまたはBから選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン1拮抗薬、NR2B拮抗薬、サブスタンスP拮抗薬、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、AMPA/KA拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンH1拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61845104P | 2004-10-13 | 2004-10-13 | |
US60/618,451 | 2004-10-13 | ||
US68383705P | 2005-05-24 | 2005-05-24 | |
US60/683,837 | 2005-05-24 | ||
PCT/US2005/036763 WO2006044504A1 (en) | 2004-10-13 | 2005-10-12 | Cgrp receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008515991A true JP2008515991A (ja) | 2008-05-15 |
JP4913061B2 JP4913061B2 (ja) | 2012-04-11 |
Family
ID=35705270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007536866A Expired - Fee Related JP4913061B2 (ja) | 2004-10-13 | 2005-10-12 | Cgrp受容体拮抗薬 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8039460B2 (ja) |
EP (1) | EP1802637B1 (ja) |
JP (1) | JP4913061B2 (ja) |
KR (1) | KR20070062997A (ja) |
AT (1) | ATE411323T1 (ja) |
AU (1) | AU2005295729B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0517418A (ja) |
CA (1) | CA2583536A1 (ja) |
DE (1) | DE602005010463D1 (ja) |
IL (1) | IL182317A0 (ja) |
MX (1) | MX2007004393A (ja) |
NO (1) | NO20072435L (ja) |
RU (1) | RU2007117741A (ja) |
WO (1) | WO2006044504A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512833A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物 |
JP2013505207A (ja) * | 2009-09-18 | 2013-02-14 | パイオン ユーケー リミテッド | 3−[(4S)−8−ブロモ−1−メチル−6−(2−ピリジニル)−4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]−プロピオン酸メチルエステルまたはそのベンゼンスルホン酸塩を調製するための方法、およびその方法において有用な化合物 |
US9656987B2 (en) | 2013-03-04 | 2017-05-23 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(S)-7-bromo-2-((2-oxopropyl)amino)-5-pyridin-2-yl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]Propionic acid methyl ester |
US9777007B2 (en) | 2006-07-10 | 2017-10-03 | Paion Uk Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008515895A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp受容体拮抗薬 |
US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
ATE517903T1 (de) | 2006-05-02 | 2011-08-15 | Bristol Myers Squibb Co | Verbindungen mit eingeschränkter konformation als cgrp rezeptor antagonisten. |
US7470680B2 (en) | 2006-05-03 | 2008-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
CN101443323A (zh) | 2006-05-09 | 2009-05-27 | 默克公司 | 取代的螺环cgrp受体拮抗剂 |
GB0712392D0 (en) * | 2007-06-26 | 2007-08-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0725103D0 (en) * | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2254413A4 (en) * | 2008-02-19 | 2011-10-26 | Merck Sharp & Dohme | IMIDAZOBENZAZEPIN-CGRP receptor antagonists |
US8044043B2 (en) * | 2008-04-11 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
US8715715B2 (en) | 2008-11-03 | 2014-05-06 | Nal Pharmaceuticals Ltd. | Dosage form for insertion into the mouth |
WO2011029043A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Biogen Idec Ma Inc. | Heteroaryl btk inhibitors |
US8314117B2 (en) | 2009-10-14 | 2012-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
US9273028B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Biogen Ma Inc. | Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors |
EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
WO2012087777A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused heterocyclic indane carboxamide cgrp receptor antagonists |
US9067941B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused heterocyclic azaindane carboxamide CGRP receptor antagonists |
WO2013055793A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer |
HUE034936T2 (hu) | 2012-02-27 | 2018-03-28 | Bristol Myers Squibb Co | N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[B-]piridin-9-il-4- (2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-B]piridin-1-IL)piperidin-1-karboxilát, hemiszulfát só |
US20160257657A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-09-08 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer |
EP3046561B1 (en) | 2013-09-20 | 2023-02-22 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Compounds for treating prostate cancer |
GB201417707D0 (en) | 2014-10-07 | 2014-11-19 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201519195D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
GB201519194D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP receptor antagonists |
GB201519196D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
CN109071504B (zh) * | 2016-02-05 | 2022-03-08 | 戴纳立制药公司 | 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂 |
US10980806B2 (en) | 2016-03-24 | 2021-04-20 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer |
ES2912295T3 (es) | 2016-12-09 | 2022-05-25 | Denali Therapeutics Inc | Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1 |
EP3366286A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-29 | Johannes Keller | Compounds for treating sepsis |
CN108341821B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-10-27 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种盐酸依匹斯汀的合成方法 |
KR20210069652A (ko) | 2018-09-18 | 2021-06-11 | 골드핀치 바이오 인코포레이티드 | 피리다지논 및 이의 사용 방법 |
CA3132580A1 (en) * | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Goldfinch Bio, Inc. | Pyridazinones and methods of use thereof |
GB201908420D0 (en) * | 2019-06-12 | 2019-07-24 | Heptares Therapeutics Ltd | Cgrp antagonist compounds |
US20210130445A1 (en) * | 2019-07-05 | 2021-05-06 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | CGRP Antagonists and Botulinum Toxins for the Treatment of Inflammatory and Neurologic Disorders |
WO2021005494A1 (en) * | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Cgrp antagonists and clostridial derivatives for the treatment of neuropsychiatric and neurological disorders |
EP4225304A1 (en) * | 2020-10-12 | 2023-08-16 | The Regents of The University of Michigan | Synthesis of egfr modulators |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002525371A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Cgrpリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン |
WO2003104236A1 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
-
2005
- 2005-10-12 AU AU2005295729A patent/AU2005295729B2/en not_active Ceased
- 2005-10-12 JP JP2007536866A patent/JP4913061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-12 BR BRPI0517418-0A patent/BRPI0517418A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-10-12 AT AT05804366T patent/ATE411323T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-12 CA CA002583536A patent/CA2583536A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-12 WO PCT/US2005/036763 patent/WO2006044504A1/en active Application Filing
- 2005-10-12 MX MX2007004393A patent/MX2007004393A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-12 EP EP05804366A patent/EP1802637B1/en active Active
- 2005-10-12 KR KR1020077008363A patent/KR20070062997A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-12 DE DE602005010463T patent/DE602005010463D1/de active Active
- 2005-10-12 US US11/665,523 patent/US8039460B2/en active Active
- 2005-10-12 RU RU2007117741/04A patent/RU2007117741A/ru not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-29 IL IL182317A patent/IL182317A0/en unknown
- 2007-05-11 NO NO20072435A patent/NO20072435L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002525371A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Cgrpリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン |
US6552043B1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-04-22 | Merck Sharpe & Dohme Ltd. | Benzimidazolinyl piperidines as CGRP ligands |
WO2003104236A1 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9777007B2 (en) | 2006-07-10 | 2017-10-03 | Paion Uk Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
US9914738B2 (en) | 2006-07-10 | 2018-03-13 | Paion Uk Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
US10472365B2 (en) | 2006-07-10 | 2019-11-12 | Paion Uk Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
US10961250B2 (en) | 2006-07-10 | 2021-03-30 | Paion Uk Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
JP2012512833A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物 |
JP2013505207A (ja) * | 2009-09-18 | 2013-02-14 | パイオン ユーケー リミテッド | 3−[(4S)−8−ブロモ−1−メチル−6−(2−ピリジニル)−4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]−プロピオン酸メチルエステルまたはそのベンゼンスルホン酸塩を調製するための方法、およびその方法において有用な化合物 |
US9156842B2 (en) | 2009-09-18 | 2015-10-13 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-A][1,4]benzodiazepine-4-YL]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
US9512078B2 (en) | 2009-09-18 | 2016-12-06 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(45)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-A][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
US10000464B2 (en) | 2009-09-18 | 2018-06-19 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-A][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
US9656987B2 (en) | 2013-03-04 | 2017-05-23 | Paion Uk Limited | Process for preparing 3-[(S)-7-bromo-2-((2-oxopropyl)amino)-5-pyridin-2-yl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]Propionic acid methyl ester |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0517418A (pt) | 2008-10-07 |
ATE411323T1 (de) | 2008-10-15 |
RU2007117741A (ru) | 2008-11-20 |
US20080113966A1 (en) | 2008-05-15 |
KR20070062997A (ko) | 2007-06-18 |
AU2005295729B2 (en) | 2011-07-14 |
CA2583536A1 (en) | 2006-04-27 |
WO2006044504A8 (en) | 2006-06-08 |
WO2006044504A1 (en) | 2006-04-27 |
MX2007004393A (es) | 2007-04-25 |
IL182317A0 (en) | 2007-07-24 |
AU2005295729A1 (en) | 2006-04-27 |
NO20072435L (no) | 2007-07-12 |
JP4913061B2 (ja) | 2012-04-11 |
US8039460B2 (en) | 2011-10-18 |
DE602005010463D1 (de) | 2008-11-27 |
EP1802637B1 (en) | 2008-10-15 |
EP1802637A1 (en) | 2007-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4913061B2 (ja) | Cgrp受容体拮抗薬 | |
EP1861399B1 (en) | Cgrp receptor antagonists | |
US7947678B2 (en) | Heterocyclic benzodiazepine CGRP receptor antagonists | |
AU2005282466B2 (en) | Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists | |
EP2039694B1 (en) | CGRP receptor antagonists | |
AU2005299852B2 (en) | CGRP receptor antagonists | |
JP5039553B2 (ja) | カルボキサミドスピロラクタムcgrp受容体拮抗薬 | |
AU2011326454B2 (en) | Piperidinone carboxamide azaindane CGRP receptor antagonists | |
US7659264B2 (en) | CGRP receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110607 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110823 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |