ES2343481T3 - Antagonistas del receptor cgrp. - Google Patents

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ES2343481T3 ES07796984T ES07796984T ES2343481T3 ES 2343481 T3 ES2343481 T3 ES 2343481T3 ES 07796984 T ES07796984 T ES 07796984T ES 07796984 T ES07796984 T ES 07796984T ES 2343481 T3 ES2343481 T3 ES 2343481T3
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Andreas Termin
Pramod Joshi
Sara Hadida Ruah
Daniele Bergeron
Sanghee Yoo
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: dicho grupo NRA está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2; X es O, NRA, S, SO, ó S02; RA es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1; el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)2, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o anillo heteroarílico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)2; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo; en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2; m es 1-3; p es 1-3; n es 1-4; Y es un enlace, C(RX)2, ó -C(RX)2-C(RX)2-; o en donde -X-Y- es -C(RX)2-C(RX)2-, -C(RX)2-C(RX)2-C(RX)2-; -C(RX)2-NRA- ó -C(RX)2-C(RX)2-NRA-; cada RX es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, heteroaril-heteroalifático C1-C6, o bien Q-RM, en donde RX está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3; o bien dos RX, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R3; cada RW es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde RW está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4; o bien dos RW, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R4; en donde cada ocurrencia de R1, R2, R3, R4, y RY es, de manera independiente, Q-RM; en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C1-C6 en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S, ó NR; en donde cada ocurrencia de RM está seleccionada, de manera independiente, de R'', halógeno, NO2, CN, OR'', SR'', N(R'')2, NR''C(O)R'', NR''C(O)N(R'')2, NR''CO2R'', C(O)R'', CO2R'', OC(O)R'', C(O)N(R'')2, OC(O)N(R'')2, SOR'', SO2R'', SO2N(R'')2, NR''SO2R'', NR''SO2N(R'')2, C(O)C(O)R'', o bien C(O)CH2C(O)R''; en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 o heteroalifático C1-C6 opcionalmente sustituidos; y en donde cada ocurrencia de R'' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-8, arilo C6-10, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R'', tomados junto con el átomo o átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R'' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Description

Antagonistas del receptor CGRP.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas de receptor de CGRP, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a métodos con los mismos para tratar enfermedades y estados en donde interviene receptor de CGRP.
Antecedentes de la invención
El CGRP (siglas inglesas de péptido relacionado con gen de calcitonina, Calcitonin Gene-Related Peptide) es un péptido natural, de 37 aminoácidos, que es producido por ARN mensajero procesador de calcitonina alternativo, específico de tejido, y que está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP está localizado predominantemente en neuronas sensoras aferentes y centrales, e interviene en varias acciones biológicas, entre ellas la vasodilatación. El CGRP se expresa en formas alfa y beta que varían en uno y tres aminoácidos en ratas y en seres humanos, respectivamente. El CGRP-alfa y el CGRP-beta presentan propiedades biológicas similares. Cuando es liberado de la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas fijándose a receptores específicos en la superficie celular, que están acoplados predominantemente a la activación de adenilil-ciclasa. Se han identificado y evaluado farmacológicamente receptores de CGRP en diversos tejidos y células, entre ellos los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y del músculo liso.
El CGRP es un potente vasodilatador, que ha sido implicado en la patología de trastornos cerebrovasculares tales como la migraña y la cefalea de acúmulo. En estudios clínicos se han encontrado niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante ataques de migraña (Goadsby et al., Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187). El CGRP activa receptores en el músculo liso de vasos intracraneales, conduciendo a una vasodilatación incrementada, lo cual se cree que es la fuente principal de dolor de cabeza durante los ataques de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). La arteria media meníngea, la arteria principal de la duramadre, está inervada por fibras sensoriales del ganglio trigémino que contienen varios neuropéptidos, entre ellos CGRP. La estimulación del ganglio trigémino en gatos originó niveles elevados de CGRP, y en seres humanos la activación del sistema trigémino provocó enrojecimiento facial y niveles incrementados de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby et al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196). La estimulación eléctrica de la duramadre en ratas incrementó el diámetro de la arteria meníngea media, efecto que fue bloqueado por la previa administración de CGRP(8-37), un antagonista del péptido CGRP (Williamson et al., Cephalalgia, 1997, 17, 525-531). La estimulación del ganglio trigémino incrementó el flujo sanguíneo facial en ratas, lo que fue inhibido por CGRP(8-37) (Escott et al., Brain Res. 1995, 669, 93-99). La estimulación eléctrica del ganglio trigémino en el tití, produjo un incremento en el flujo sanguíneo facial que pudo ser bloqueado por el antagonista no peptídico de CGRP BIBN4096BS (Doods et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 420-423). Así, los efectos vasculares de CGRP pueden ser atenuados, prevenidos o revertidos mediante un antagonista de CGRP. En ensayos clínicos recientemente comunicados, se ha informado de que el antagonista de receptor de CGRP BIBN 4096 BS es eficaz en el tratamiento de ataques agudos de migraña (Olesen et al., N. Engl. J. Med. 2004, 350:1104-1110).
Se ha demostrado que la vasodilatación, en la cual interviene CGRP, de la arteria meníngea media de ratas sensibiliza neuronas del núcleo caudal del trigémino (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). De manera similar, la distensión de vasos sanguíneos durales durante la cefalea migrañosa puede sensibilizar neuronas trigeminales. Algunos de los síntomas asociados de migraña, incluido el dolor extra-craneal y la alodinia facial, pueden ser resultado de neuronas trigeminales sensibilizadas (Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso para atenuar, prevenir o revertir los efectos de la sensibilización neuronal.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para trastornos que impliquen CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos. Estos trastornos incluyen la migraña y la cefalea en acúmulo (Doods, Curr. Opin. Inves. Drugs, 2001, 2 (9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327); cefalea crónica de tipo tensional (Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340); dolor (Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282); dolor crónico (Hulsebosch et al., Pain, 2000, 86, 163-175); inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet et al., Acta Physiol. Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); dolor ocular (May et al., Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), dolor dental (Awawdeh et al., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36), diabetes melitus no dependiente de insulina (Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265); trastornos vasculares; inflamación (Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265), artritis, hiperreactividad bronquial, asma, (Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791); choque, sepsis (Beer et al., Crit. Care Med., 2002, 30 (8), 1794-1798); síndrome de abstinencia de opiáceos (Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); tolerancia a la morfina (Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16 (7), 2342-2351); sofocos en hombres y mujeres (Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723); dermatitis alérgica (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43 (3), 137-143); psoriasis; encefalitis, trauma cerebral, isquemia, accidente cerebrovascular, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas (Rohrenbeck et al., Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34); enfermedades cutáneas (Geppetti y Holzer, compiladores, Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, Fla.), enrojecimiento cutáneo neurogénico, rosácea cutánea y eritema; acúfeno (Herzog et al., J. Membrane Biology, 2002, 189(3), 225); enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable (Hoffman et al., Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422) y cistitis. Presenta una importancia particular el tratamiento agudo o profiláctico del dolor de cabeza, incluidas la migraña y la cefalea en acúmulo.
La presente invención se refiere compuestos que son útiles como ligandos para receptores de CGRP, en particular antagonistas de receptores de CGRP, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a usos de los mismos. El documento WO 2004/082605 describe compuestos de espirohidantoína bicíclicos útiles como antagonistas de CGRP.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
Estos compuestos son útiles como antagonistas de receptores de CGRP y, por tanto, para tratar estados en que interviene CGRP. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas de los mismos y usos con las mismos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en donde:
dicho grupo NR^{A} está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;
X es O, NR^{A}, S, SO, ó SO_{2};
R^{A} es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1};
el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)_{2}, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o anillo heteroarílico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)_{2}; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo;
en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{2};
m es 1-3;
p es 1-3;
n es 1-4;
Y es un enlace, C(R^{X})_{2}, ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-;
o en donde -X-Y- es -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-, -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-; -C(R^{X})_{2}-NR^{A}- ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-NR^{A}-;
cada R^{X} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril alifático C1-C6, heteroaril heteroalifático C1-C6, o bien Q-R^{M}, en donde R^{X} está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{3}; o bien
dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{3};
cada R^{W} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde R^{W} está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{4}; o bien
dos R^{W}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{4};
en donde cada ocurrencia de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{Y} es, de manera independiente, Q-R^{M};
en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C_{1}-C_{6} en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR;
en donde cada ocurrencia de R^{M} está seleccionada, de manera independiente, de R', halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', o bien C(O)CH_{2}C(O)R';
en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 o heteroalifático C1-C6 opcionalmente sustituidos; y
en donde cada ocurrencia de R' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R', tomados junto con el átomo o átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los compuestos de esta invención incluyen los que se han descrito en general más arriba, y están ilustrados adicionalmente por las clases, subclases, y especies descritas en la presente memoria. Tal como se emplean aquí, se aplicarán las siguientes definiciones salvo que se indique otra cosa.
Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª edición. Además, los principios generales de la química orgánica están descritos en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª edición, compiladores: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, textos de los cuales el contenido completo queda incorporado aquí por referencia.
Tal como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados de manera general más arriba, o los ejemplificados por clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se emplea de manera indistinta con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", esté o no precedido del término "opcionalmente", hace referencia al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada, con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueden estar sustituidas con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente las que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se emplea en la presente memoria, hace referencia a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a las condiciones que permiten su producción, detección, y preferiblemente su obtención, purificación, y uso para uno o más de los fines descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no se ve sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o la expresión "grupo alifático", tal como se emplea en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, sin ramificar) o ramificada, sustituida o no sustituida, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o bien un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también se le denomina en la presente memoria "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se indique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. Aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en todavía otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") hace referencia a un hidrocarburo C_{3}-C_{8} monocíclico o hidrocarburo C_{8}-C_{14} bicíclico o tricíclico que está completamente saturado, o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en dicho sistema anular bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico (por ejemplo decalina), bicicloalquilo puenteado tal como norbornilo o [2.2.2]biciclo-octilo, o tricíclico puenteado tal como adamantilo.
El término "heteroalifático", tal como se emplea en la presente invención, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono han sido reemplazados, de manera independiente, por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, y ser ramificados o no ramificados.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" tal como se emplean en la presente memoria, significan sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos no aromáticos, en los cuales uno o más átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado de manera independiente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros del anillo, en los cuales uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado, de manera independiente, de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, o nitrógeno (incluida cualquier forma oxidada del mismo, por ejemplo S=O, SO_{2}, etc.; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) ó NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Los términos "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alifático o alcoxi, dependiendo del caso, sustituido con uno o más átomos de halo. El término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br, ó I. Los ejemplos de haloalifático incluyen -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CF_{3}, -CF_{2}-, o perhaloalquilo, tal como -CF_{2}CF_{3}.
El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", hace referencia a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" puede ser empleado indistintamente con la expresión "anillo arílico". El término "arilo" hace referencia también a sistemas anulares heteroarílicos tales como se definen en lo sucesivo.
El término "heteroarilo", empleado solo o como parte de un resto mayor, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", hace referencia a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede emplear indistintamente con la expresión "anillo heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados del átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halo; -Rº; -ORº; -SRº; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº; -NRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº; -C(O)Rº; -C(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)N(Rº)_{2}; -S(O)_{2}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -C(=S)N(Rº)_{2}; -C(=NH)-N(Rº)_{2}; o bien -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº en donde cada ocurrencia independiente de Rº está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarílico o heterocíclico de 5-6 miembros, sin sustituir, fenilo, -O(Ph), ó -CH_{2}(Ph), o bien, a pesar de la definición anterior, dos ocurrencias independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales está unido cada grupo Rº, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halo, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}), o haloalifático C_{1-4}, en donde cada uno de los grupos alifático C_{1-4} de Rº precedentes está sin sustituir.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no-aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados del carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, están seleccionados de los listados más arriba para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo, e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), ó =NR*, en donde cada R* está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático de R* están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halo, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo alifático C_{1-4}), o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifático C_{1-4} de R* precedentes está sin sustituir.
Los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o bien -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros, sin sustituir, que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de oxígeno, nitrógeno, o azufre, o bien, a pesar de la definición anterior, dos ocurrencias independientes de R^{+}, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales está unido cada grupo R^{+}, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático o del anillo de fenilo de R^{+} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halo, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo alifático C_{1-4}), o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} de R^{+} precedentes está sin sustituir.
La expresión "sistema anular espirocíclico" hace referencia a un resto que comprende dos o más anillos, en donde al menos un anillo tiene dos puntos de unión a otro anillo a través de un átomo de carbono anular común.
Tal como se ha detallado más arriba, en algunas realizaciones, dos ocurrencias independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente memoria), son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales está unida cada variable, para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los anillos ilustrativos que se forman cuando dos ocurrencias independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente memoria), son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales está unida cada variable, incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, los siguientes: a) dos ocurrencias independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente memoria), que están unidas al mismo átomo y son tomadas junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo N(Rº)_{2}, en donde ambas ocurrencias de Rº son tomadas junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos ocurrencias independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente memoria), que están unidas a átomos diferentes y son tomadas junto con esos dos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos ocurrencias de ORº estas 3 dos ocurrencias de Rº son tomadas junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidas para formar un anillo de 6 miembros fusionado que contiene oxígeno:
4 Se apreciará que se pueden formar otros diversos anillos cuando dos ocurrencias independientes de Rº (o R^{+} o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente memoria) son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales está unida cada variable, y que no se pretende que los ejemplos arriba detallados sean limitantes.
A menos que se indique otra cosa, se entenderá que las estructuras dibujadas en la presente memoria incluyen todas las formas isómeras (por ejemplo enantiómeras, diastereómeras, y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble, e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, están dentro del alcance de la invención los isómeros estereoquímicos individuales y las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, y a menos que se indique otra cosa, se pretende que las estructures dibujadas en la presente memoria incluyan compuestos que difieran sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o en ^{14}C. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o como sondas en ensayos biológicos.
En una realización, m es 1 y p es 1. En otra realización, m es 1 y p es 2. O bien, m es 2 y p es 1. O bien, m es 2 y p es 2.
En una realización, X es O, NR^{A}, S, SO, ó SO_{2} e Y es un enlace, C(R^{X})_{2}, ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-.
En una realización, X es O ó S.
En una realización, Y es un enlace.
En otra realización, Y es C(R^{X})_{2}. En otra realización, Y es -CH_{2}-.
En aún otra realización, Y es -C(R)_{2}-C(R)_{2}-. O bien, Y es -CH_{2}-CH_{2}-.
En una realización, cada R^{X} es hidrógeno.
En una realización, al menos un R^{X} es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, o di-(alquil C1-C4)amino. Las realizaciones ilustrativas incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxi-propilo, 1-(metoxicarbonil)-3-metil-butilo, 1-(hidroximetil)-3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, 2,2,2--trifluoro-etilo, 3,3,3-trifluoro-propilo, ó 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En otra realización, al menos un R^{X} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, aralquiloxi, di(alifático C1-C6)amino, O-alifático C1-C6, S(O)-alifático C1-C6, o bien S(O)_{2}-alifático C1-C6. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En otra realización, al menos un R^{X} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático C3-C7, opcionalmente sustituido, que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, ó S, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a uno o más anillos de fenilo o heteroarílicos. Los anillos ilustrativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9--ilo o piperidinilo. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En otra realización, dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico cicloalifático o heterocíclico, de 3-9 miembros, opcionalmente sustituido. Las realizaciones ilustrativas incluyen 9H-fluoren-9-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo, ó 1-bencil-piperidin-4-ilo.
En otra realización, al menos un R^{X} es -C(O)NH-R^{M}, -OC(O)-R^{M}, -NHC(O)-R^{M}, -NHC(O)O-R^{M}, en donde R^{M} es un grupo fenilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En una realización, ambos R^{W} son hidrógeno.
En una realización, un R^{W} es hidrógeno y el otro R^{W} es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, o di-(alquil C1-C4)amino. Las realizaciones ilustrativas incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxietilo, 3-etoxipropilo, 1-(metoxicarbonil)-3-metil-butilo, 1-(hidroximetil)-3-metil--butilo, alilo, acetenilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2,2-dimetil--propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-propilo, ó 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo.
En otra realización, un R^{W} es hidrógeno y el otro R^{W} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, ó S, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a uno o más anillos de fenilo o heteroarilo. Los anillos ilustrativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo o piperidinilo.
En otra realización, dos R^{w}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, cicloalifático o heterocíclico, de 3-9 miembros, opcionalmente sustituido. Las realizaciones ilustrativas incluyen 9H-fluoren-9-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo, ó 1-bencil-piperidln-4-ilo.
En una realización, R^{A} es hidrógeno. O bien, R^{A} es alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1}. O bien, R^{A} es heteroalifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1}. Los R^{A} ilustrativos incluyen alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, propilo o butilo), heteroalquilo C1-C6, C(O)-alquilo C1-C6, C(O)-heteroalquilo C1-C6.
En una realización, Q es un enlace. O bien, Q es una cadena alifática C1-C6 en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes están opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, CONR, OCONR, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En otra realización, cada R^{M} es, de manera independiente, R'.
O bien, R^{M} está seleccionado de halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', ó C(O)CH_{2}C(O)R'.
En una realización, R' es hidrógeno.
En una realización, R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, ó OCHF_{2}, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 han sido opcional-mente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, o bien -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En una realización, R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o bien alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En una realización, R' es un sistema anular bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En una realización, dos ocurrencias de R' son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
\newpage
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En una realización, el anillo A es:
5
en donde:
R^{A} es tal como se ha definido antes;
J está seleccionado de C(O), C(R^{5})_{2}, =N-, -NR^{6b}, ó =CR^{6a};
K está seleccionado de C(O), SO_{2}, =N-, -NR^{6b}, =CR^{6b}, ó C(R^{5})_{2};
cada R^{5} es, de manera independiente, hidrógeno, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2};
cada R^{6a} y R^{6b} está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno, halo, CN, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2}, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}, o bien un anillo de heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}, en donde dicho anillo de heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}; o bien
R^{6a} y R^{6b} y los átomos a los cuales están unidos están combinados para formar un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, dihidrotienilo, o dihidrotiopiranilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}.
En una realización, el anillo A está seleccionado de:
6
En otra realización, el anillo A está seleccionado de:
7
En otra realización, el anillo A está seleccionado de:
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8
En otra realización, el anillo A está seleccionado de:
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9 
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En una realización, el anillo A es a-i.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I-A ó I-B:
10
en donde
n, R^{X}, R^{Y}, R^{W}, y X son tales como se han definido más arriba, y el grupo
11 está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I':
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12 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en donde:
dicho grupo NR^{A} está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;
X es O, NR^{A}, S, SO, ó SO_{2};
R^{A} es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1};
el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5-7 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo;
en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{2};
m es 1-3;
p es 1-3;
n es 1-4;
cada R^{X} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, heteroaril-heteroalifático C1-C6, en donde R^{X} está opcional-mente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{3}; o bien
dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{3};
cada R^{W} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde R^{X} está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{4}; o bien
dos R^{w}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{4};
en donde cada ocurrencia de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{Y} es, de manera independiente, Q-R^{M};
en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C_{1}-C_{6} en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR;
en donde cada ocurrencia de R^{M} está seleccionada, de manera independiente, de R', halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', o bien C(O)CH_{2}C(O)R', en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroalifático C1-C6;
en donde cada ocurrencia de R' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R', tomados junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
En una realización de la fórmula I', m es 1 y p es 1. En otra realización, m es 1 y p es 2. O bien, m es 2 y p es 1. O bien, m es 2 y p es 2.
En una realización de la fórmula I', el anillo A es:
13
en donde:
R^{A} es tal como se ha definido antes;
J está seleccionado de C(O), C(R^{5})_{2}, =N-, -NR^{6b}, ó =CR^{6a};
K está seleccionado de C(O), SO_{2}, =N-, -NR^{6b}, =CR^{6b}, ó C(R^{5})_{2};
cada R^{5} es, de manera independiente, hidrógeno, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2};
cada R^{6a} y R^{6b} está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno, halo, CN, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2}, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}, o un anillo de heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}, en donde dicho anillo de heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}; o bien
R^{6a} y R^{6b} y los átomos a los cuales están unidos están combinados para formar un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, dihidrotienilo, o dihidrotiopiranilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}.
En una realización de la formula I', el anillo A está seleccionado de:
14
En otra realización de la fórmula I', el anillo A está seleccionado de:
15
En otra realización de la fórmula I', el anillo A está seleccionado de:
16
En otra realización de la fórmula I', el anillo A está seleccionado de:
17
En una realización de la fórmula I', el anillo A es a-i.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', X es O, NR^{A}, S, SO, ó SO_{2} e Y es un enlace,
C(R^{X})_{2}, ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', X es O ó S.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', Y es un enlace.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', Y es C(R^{X})_{2}. En otra realización, Y es -CH_{2}-.
En aún otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', Y es -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-. O bien Y es -CH_{2}-CH_{2}-.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', cada R^{X} es hidrógeno.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', al menos un R^{X} es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, o di-(alquil C1-C4)amino. Las realizaciones ilustrativas incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1-(metoxicarbonil)-3-metil-butilo, 1-(hidroximetil)-3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-propilo, ó 2,2,3,3,3--pentafluoro-propilo. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', al menos un R^{X} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, aralquiloxi, di(alifático C1-C6)amino, O-alifático C1-C6, S(O)-alifático C1-C6, ó S(O)_{2}-alifático C1-C6. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', al menos un R^{X} es un anillo cicloalifático o un anillo heterocicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, ó S, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a uno o más anillos de fenilo o heteroarilo. Los anillos ilustrativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H--piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo o piperidinilo. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 3-9 miembros, cicloalifático o heterocíclico, opcionalmente sustituido. Las realizaciones ilustrativas incluyen 9H-fluoren-9-ilo, tetrahidro-2H-piran--4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo, ó 1-bencil-piperidin-4-ilo.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', al menos un R^{X} es -C(O)NH-R^{M}, -OC(O)-R^{M}, -NHC(O)-R^{M}, -NHC(O)O-R^{M}, en donde R^{M} es un grupo fenilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido. En una realización adicional, el otro u otros más R^{X} es o son hidrógeno.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', ambos R^{W} son hidrógeno.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', un R^{W} es hidrógeno y el otro R^{W} es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-carbonilo, ó di-(alquil C1-C4)amino. Las realizaciones ilustrativas incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1-(metoxicarbonil)-3-metil-butilo, 1-(hidroximetil)-3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2-(dietilamino)etilo, 1-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, ó 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', un R^{W} es hidrógeno y el otro R^{W} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido, que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, ó S, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a uno o más anillos de fenilo o heteroarilo. Los anillos ilustrativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo ó piperidinilo.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', dos R^{W}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 3-9 miembros, cicloalifático o heterocíclico, opcionalmente sustituido. Las realizaciones ilustrativas incluyen 9H-fluoren-9-ilo, tetrahidro-2H-piran--4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo, ó 1-bencil-piperidin-4-ilo.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', R^{A} es hidrógeno. O bien R^{A} es alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1}. O bien R^{A} es heteroalifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1}. Los R^{A} ilustrativos incluyen alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, o butilo), heteroalquilo C1-C6, C(O)- alquilo C1-C6, C(O)- heteroalquilo C1-C6.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', Q es un enlace. O bien, Q es una cadena alifática C_{1}-C_{6} en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, CONR, OCONR, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', cada R^{M} es, de manera independiente, R'.
O bien, R^{M} está seleccionado de halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', ó C(O)CH_{2}C(O)R'.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', R' es hidrógeno.
En otra realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, u OCHF_{2}, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquilo C1-C4)-, -CO_{2}-. -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}- ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3,} OCHF_{2}, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-; -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', R' es un sistema anular bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-. -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En una realización de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, o I', dos ocurrencias de R' son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
En las Tablas 1-4 a continuación se muestran compuestos ilustrativos de la presente invención.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
18
TABLA 2
20
21
22
TABLA 3
23
24
TABLA 4
25
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente por métodos bien conocidos en la técnica. A continuación se muestran, con fines ilustrativos, esquemas de síntesis para preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema 1
Preparación de compuestos de fórmula I
26
a)
HATU, D^{i}PEA, DMF
R^{Y}, n, X, Y, R^{X}, R^{W}, R^{A}, p, m y el anillo A son tales como se han descrito más arriba.
Los compuestos de fórmula I se preparan añadiendo el Acido-1 a la Amina-1 en las condiciones que se muestran arriba en el Esquema 1.
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Esquema 1'
Preparación de compuestos de fórmulas I' (en donde Y es un enlace) y I-A (en donde Y en un enlace y R^{A} es H)
27
Los compuestos de fórmulas I-A o I' se preparan añadiendo Acido-1 a Amina-1 en las condiciones que se muestran arriba en el Esquema 1'.
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Esquema 2
Preparación de Acido-1
28
a)
i) EDC, HOBt, D^{i}PEA, DMF
ii) K_{2}CO_{3}, DMF
b)
i) NaH, DMF
ii) NaOH, MeOH
\newpage
El Acido-1 se puede preparar a partir de la anilina sustituida adecuada y el bromo-ácido, tal como se muestra en el Esquema 2 precedente.
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Esquema 2'
Preparación de Acido-1 para compuestos de fórmulas I-A y I' (en donde Y es un enlace)
29
c)
i) EDC, HOBt, D^{i}PEA. DMF
ii) K_{2}CO_{3}, DMF
d)
i) NaH, DMF
ii) NaOH, MeOH
El Acido-1 se puede preparar a partir de la anilina sustituida adecuada y el bromo-ácido, tal como se muestra en el Esquema 2 precedente.
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Esquema 3-A
Preparación de Amina-1
30
a)
(NH_{4})_{2}CO_{3}, NaCN, EtOH, H_{2}O
b)
HNO_{3}
c)
H_{2}, Pd/C, MeOH I EtOAc
d)
Na(OAc)_{3}BH/DMF
Esquema 3-B
Preparación de Amina-1
31
a)
(NH_{4})_{2}CO_{3}, NaCN, EtOH, H_{2}O
b)
1) EtMgBr
2) ^{t}BuLi
3) CO_{2}
c)
NaN_{3}, H_{2}SO_{4}
d)
Na(OAc)_{3}BH/DMF
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El Esquema 3-A y el Esquema 3-B ilustran la síntesis de la Amina-1, en donde el anillo A de la fórmula I es un anillo de hidantoína, y el anillo bicíclico unido al mismo es, o bien un anillo de indano, o bien un anillo de tetralina.
Se apreciará también que algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma libre para el tratamiento, o bien, cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin quedar limitado a ello, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que, al ser administrado a un paciente que lo necesite, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito de otro modo en la presente memoria, o un metabolito o residuo del mismo.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito de la opinión médica fundada, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares, indebidas, y cuentan con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o sal de un éster, no tóxica, de un compuesto de esta invención que, al ser administrada a un receptor, es capaz de proporcionar, bien sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activos del mismo. Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "metabolito o residuo activos del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un antagonista de CGRP.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente memoria por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Son ejemplos de sales por adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o empleando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenesulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenesulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenesulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N^{+}(alquil C_{1-4})_{4}. Esta invención contempla también la cuaternización de cualesquiera grupos nitrogenados básicos, de los compuestos descritos en la presente memoria. A través de dicha cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceites. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo, representativas, incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, sales no tóxicas de amonio, amonio cuaternario, y cationes de amina formados mediante el empleo de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior-sulfonato y arilsulfonato.
Tal como se ha descrito antes, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables que, tal como son empleados en la presente memoria, incluyen todos y cada uno de los disolventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes de sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos vehículos empleados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Salvo que cualquier medio vehiculante convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo porque produzca cualquier efecto biológico indeseable o interaccione de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin quedar limitados a ello, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar, agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y disoluciones tamponantes de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como colorantes, agentes desmoldeantes, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar también presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal y en forma de nebulizaciones orales o nasales, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que está siendo tratada. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía oral o parenteral, a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso de paciente, por día, una o más veces al día, para conseguir el efecto terapéutico deseado.
Las formas líquidas de administración para la administración por vía oral incluyen, pero sin quedar limitado a ello, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de administración pueden contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de germen de maíz, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensionantes, edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, de acuerdo con la técnica conocida y empleando agentes dispersantes o humectantes, y agentes suspensionantes, adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución, suspensión o emulsión estéril inyectable, en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se cuentan el agua, solución de Ringer, disolución de cloruro sódico U.S.P. e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles, como disolvente o medio suspensionante. Se puede emplear para este fin cualquier aceite fijo blando, entre ellos, mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se emplean ácidos grasos tales como el ácido
oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto desde una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el empleo de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma del compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidas-poliglicolidas. La velocidad de liberación del compuesto se puede controlar dependiendo de la proporción de compuesto frente a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones en depósito inyectables encerrando el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal, y por tanto se funda en la cavidad rectal o vaginal y libere el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma laca, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica puede comprender también agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en calidad de cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras, empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y envolturas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también puede tratarse de una composición que libere el o los ingredientes activos sólo, o de manera preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que pueden emplearse incluyen sustancias polímeras y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en calidad de cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras, empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como poletilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos pueden encontrarse también en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se ha señalado antes. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y envolturas tales como revestimientos entéricos, revestimientos para control de la liberación, y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas, se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas pueden comprender también, como es una práctica habitual, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes para la compresión, y otros coadyuvantes para la compresión tales como estearato magnésico y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender también agentes tamponantes. Pueden comprender, opcionalmente, agentes opacificantes y también puede tratarse de una composición que libere el o los ingredientes activos sólo, o de manera preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que pueden emplearse incluyen sustancias polímeras y ceras.
Las formas farmacéuticas para la administración por vía tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, nebulizaciones, inhalaciones o parches. El componente activo se mezcla, en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o amortiguadores necesarios, según se precise. También se contemplan dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, y gotas oculares. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de que proporcionan un suministro controlado de un compuesto al organismo. Tales formas farmacéuticas se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden emplear intensificadores de la absorción, con el fin de incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar, o bien disponiendo una membrana controladora de la velocidad, o bien dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero.
Se apreciará también que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados concurrentemente con, antes de, o después de, uno u más agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados, y el efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado sobre el mismo trastorno (por ejemplo, se puede administrar un compuesto de la invención junto con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o bien se pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo el control de cualesquiera efectos adversos). Tal como se emplea la expresión en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente a fin de tratar o prevenir una enfermedad o trastorno particular, son denominados "apropiados para la enfermedad o trastorno que está siendo tratado". Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos incluyen pero sin quedar limitados a ello: analgésicos no opioides (indoles tales como etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina; naftilalcanonas tales como nabumetona; oxicames tales como piroxicam; derivados de para-aminofenol tales como paracetamol; ácidos propiónicos tales como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina; salicilatos tales como aspirina, trisalicilato de magnesio y colina, diflunisal; fenamatos tales como ácido meclofenámico, ácido mefenámico; y pirazoles tales como fenilbutazona); o bien agonistas opiáceos (narcóticos) (tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina, y pentazocina). Además, se pueden utilizar estrategias analgésicas sin fármacos en conjunción con la administración de uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar estrategias anestesiológicas (infusión intraespinal, bloqueo neural), neuroquirúrgicas (neurólisis de rutas del CNS), neuroestimulatorias (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal), fisiátricas (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia), o psicológicas (métodos cognitivos-hipnosis, bioretroalimentación, o métodos conductistas). Otros agentes o estrategias terapéuticas apropiadas adicinales están descritas en general en The Merck Manual, Decimoséptima Edición, compilado por Mark H. Beers y Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, y el sitio web de la Food and Drug Administration estadounidense, www.fda.gov, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente memoria por referencia.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más de la cantidad que sería administrada normalmente en una composición que comprendiera ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones aquí descritas se situará en el intervalo de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda ese agente como único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden estar también incorporados en composiciones para revestir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares (stents) y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito en general en lo que antecede, y en clases y subclases de la presente memoria, y un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito en general en lo que antecede, y en clases y subclases de la presente memoria, y un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos están descritos en las patentes de EE.UU. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los revestimientos son típicamente materiales polímeros biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(ácido láctico), etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los revestimientos pueden estar cubiertos adicionalmente por una última capa adecuada, a base de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos, a fin de comunicar características de liberación controlada a la composición.
Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para antagonizar receptores de CGRP en un paciente tal como un animal mamífero, que precise de tal antagonismo, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención está dirigida al uso de los compuestos descritos en la presente memoria como antagonistas de receptores de CGRP. Además de primates, en especial seres humanos, otros diversos mamíferos pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención.
Otra realización de la presente invención está dirigida a un método para el tratamiento, control, mejoría, o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno en los cuales esté implicado el receptor de CGRP, en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es un antagonista de receptores de CGRP.
La presente invención está dirigida, además, a un método para preparar un medicamento para antagonizar la actividad de receptores de CGRP en seres humanos y animales, que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico.
El sujeto que es tratado en los presentes métodos es generalmente un mamífero, por ejemplo un ser humano, del sexo masculino o femenino, en el cual se desea antagonizar la actividad de receptor de CGRP. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento como a la prevención o terapia profiláctica de los estados mencionados, particularmente en un paciente que está predispuesto a tal enfermedad o trastorno.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de CORP los convierte en útiles agentes farmacológicos para trastornos en los que intervenga CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente es seres humanos.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, prevención, mejoría, control o reducción del riesgo de uno o más de los siguientes estados o enfermedades: dolor de cabeza; migraña; cefalea en acúmulos; cefalea crónica del tipo tensional; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor ocular; dolor dental; diabetes melitus no dependiente de insulina; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial; asma; choque; sepsis; síndrome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a la morfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; trauma cerebral; epilepsia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico; rosácea cutánea y eritema; acúfeno; enfermedad intestinal inflamatoria; síndrome del intestino irritable; cistitis; y otros estados que puedan ser tratados o prevenidos antagonizando los receptores de CGRP. Presenta una importancia particular el tratamiento agudo o profiláctico del dolor de cabeza, incluidas la migraña y la cefalea en acúmulo.
Los compuestos de la presente invención son útiles, además, en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoría, o reducción del riesgo de enfermedades, trastornos y estados citados en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención son útiles, además, en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoría, o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y estados antes mencionados, en combinación con otros agentes.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoría, o reducción del riesgo de enfermedades o estados para los cuales puedan tener utilidad los compuestos de fórmula I o los otros fármacos, en donde la combinación de los fármacos en conjunto sea más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por separado. Dichos otro u otros fármacos pueden ser administrados por una vía y en una cantidad utilizadas comúnmente para ellos, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula 1 se emplea contemporáneamente con otro u otros fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto de fórmula I. Sin embargo, la terapia combinada puede incluir también terapias en las cuales el compuesto de fórmula I y otro u otros más fármacos distintos sean administradas en diferentes pautas solapantes. También se contempla que, cuando se emplean en combinación con otro u otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden ser empleados a dosis más bajas que cuando cada uno es utilizado por separado. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen otro u otros ingredientes activos además de un compuesto de fórmula I.
Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser empleados en conjunción con un agente antiinflamatorio o analgésico o un agente anti-migrañoso, tal como ergotamina o agonistas 5-HT.sub:1, especialmente un agonista 5-HT.sub.1B/1D, por ejemplo sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan, frovatriptan, donitriptan, y rizatriptan; un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, por ejemplo rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib o paracoxib; un agente antiinflamatorio no esteroide o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto tal como aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, indometacina, sulindaco, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolaco, etodolaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, diclofenaco, oxaprozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, tolmetina, fenilbutazona, oxifenbutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina o sulfasalazina y similares; o bien un analgésico esteroide. De manera similar, los presentes compuestos pueden ser administrados junto con un fármaco que alivie el dolor tal como paracetamol, fenacetina, codeína, fentanilo, sufentanilo, metadona, acetilmetadol, buprenorfina o morfina.
Además, los presentes compuestos pueden ser empleados en conjunción con un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1; un antagonista de receptor de NK-1, por ejemplo aprepitant; un antagonista de NMDA; un antagonista de NR2B; un antagonista de receptor de bradycinina-1; un agonista de receptor A1 de adenosina; un bloqueante del canal del sodio, por ejemplo lamotrigina; un agonista opiáceo tal como acetato de Ievometadilo o acetato de metadilo; un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista de receptor alfa, por ejemplo indoramina; un agonista de receptor alfa; un antagonista de receptor de vanilloides; un agonista, antagonista o potenciador de mGluR5; un modulador de receptor GABA A, por ejemplo acamprosato cálcico; antagonistas o agonistas nicotínicos, entre ellos la nicotina; agonistas o antagonistas muscarínicos; un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, escitalopram, o citalopram; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo amitriptilina, doxepina, protriptilina, desipramina, trimipramina, o imipramina; un antagonista de Ieucotrieno, por ejemplo montelukast o zafirlukast; un inhibidor de óxido nítrico o un inhibitor de la síntesis de óxido nítrico.
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Además, los presentes compuestos pueden ser empleados en conjunción con alcaloides del ergot, por ejemplo ergotamina, ergonovina, ergonovina, metilergonovina, metergolina, mesilatos de ergoloides, dihidroergotamina, dihidroergocornina, dihidroergocristina, dihidroergocriptina, dihidro-I-ergocriptina, dihidro-.teta.-ergocriptina, ergotoxina, ergocornina, ergocristina, ergocriptina, l-ergocryptine, .theta.-ergocriptina, ergosina, ergostano, bromocriptina, o metisergida.
Además, los presentes compuestos pueden ser empleados en conjunción con un antagonista beta-adrenérgico tal como timoIoI, propanolol, atenolol, o nadolol, y similares; un inhibidor de MAO, por ejemplo fenelzina; un bloqueante del canal del calcio, por ejemplo flunarizina, nimodipino, lomerizina, verapamilo, nifedipino, proclorperazina o gabapentina; neurolépticos tales como olanzapina y quetiapina; un anticonvulsivo tal como topiramato, zonisamida, tonabersat, carabersat o divalproex sódico; un antagonista de angiotensina II, por ejemplo losartan y candesartan cilexetilo; un inhibidor de enzima conversora de angiotensina tal como lisinopril; o toxina botulínica de tipo A.
Los presentes compuestos pueden ser empleados en conjunción con un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o de magnesio; un descongestivo tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrometorfano; un diurético; un agente procinético tal como metoclopramida o domperidona, y un antihistamínico sedante o no sedante.
En una realización particularmente preferida, los presentes compuestos son empleados en conjunción con uyn agente anti-migrañoso, tal como: una ergotamina; un agonista 5-HT.sub.1, especialmente un agonista 5-HT.sub.1BI1D, en particular, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan, frovatriptan, donitriptan y rizatriptan; y un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, en particular rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, meloxicam, valdecoxib o paracoxib.
Las combinaciones precedentes incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, sino también con otros dos o más compuestos activos. De manera similar, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con otros fármacos que se emplean en la prevención, tratamiento, control, mejoría, o reducción del riesgo de las enfermedades o estados para los cuales son útiles compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden ser administrados por una vía y en una cantidad comúnmente utilizadas para los mismos, y de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se emplea contemporáneamente con otro u otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contengan también otro u otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al otro u otros ingredientes activos puede variar, y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al otro agente se situará generalmente en el intervalo de aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, o bien de aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos se encontrarán también generalmente dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso se debe emplear una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados por separado o conjuntamente. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente, o posterior a la administración del otro u otros agentes, y a través de la misma vía de administración o por vías de administración diferentes.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, parenteral (por ejemplo intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, por inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), mediante nebulización para inhalación, por vía nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica, y pueden ser formulados, solos o combinados, en formulaciones de dosis unitarias adecuadas, que contienen soportes, adyuvantes o vehículos no tóxicos convencionales, farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente, los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos.
Para que se entienda con mayor profundidad la invención descrita en la presente memoria, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen sólo fines ilustrativos, y no deben considerarse como limitantes de esta invención en modo alguno.
Ejemplos 1',3'-Dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-indeno]-2,5-diona
32
A una disolución de 2-indanona (67,8 mmol, 9 g) y carbonato amónico (684 mmol, 66 g) en etanol (150 ml) y agua (150 ml) se añadió NaCN (201,9 mmol, 9,9 g) y se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas. Se enfrió a 0ºC la mezcla de reacción y se filtró el producto precipitado, se lavó con agua (4 x) y se secó. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 203; t_{R} = 1,78.
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5'-Nitro-1',3'-dihidroespiro(imidazolidin-4,2'-indeno]-2,5-diona
33
A una disolución de HNO_{3} concentrado (30 ml) a 0ºC se añadió 1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-indeno]-2,5-diona (3 g) en porciones. Se retiró el baño refrigerante, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió sobre hielo la mezcla de reacción, y se filtró el producto precipitado, se lavó con agua, y se secó. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 248; t_{R} = 1,82.
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5'-Amino-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-indeno]-2,5-diona
34
Se agitaron bajo H_{2} (1 atmósfera) 5'-nitro-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'--indeno]-2,5-diona (10,1 mmol, 2,5 g) y Pd/C al 10% (0,25 g) en EtOAc:MeOH 1:1 (300 ml) durante 1,5 horas. Se filtró la disolución y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido pardo, que se utilizó sin más purificación. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 218; t_{R} = 2,4.
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2-Etil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
35
A una disolución de ácido 2-bromobutanoico (11 mmol, 2145 mg) en DMF (10 ml) se añadió EDC (12 mmol, 2,3 g) y HOBt (5 mmol, 675 mg), seguidos por la adición de 2-aminofenol (10 mmol, 1091 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua la fase orgánica, con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró bajo presión reducida. Se añadió K_{2}CO_{3} (1,6 g) al producto bruto en DMF (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó con agua la mezcla de reacción, y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con HCI 1N, con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó el producto deseado, en forma de un sólido blanco. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 178; t_{R} = 2,36.
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Acido 2-(2-etil-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)acético
36 
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A una disolución de 2-etil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (1,5 mmol, 260 mg) en DMF (2 ml) se añadió NaH (1,8 mmol, 43 mg), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir gota a gota bromoacetato de etilo (1,5 mmol, 250 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica HCI 1N, con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió en MeOH (3 ml) y NaOH 1N (3 ml) el compuesto bruto, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el MeOH bajo presión reducida, y se extrajo con EtOAc la disolución acuosa resultante. Con HCl 1N se acidificó hasta pH 2 la fase acuosa, y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 236; t_{R} = 2,4.
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N-(2,5-Dioxo-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-indeno]-5'-il)-2-(2-etil-3-oxo-2H--benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)acetamida
37 
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A una disolución de ácido 2-(2-etil-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)--il)acético (0,2 mmol, 47 mg), 5'-amino-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-indeno]-2,5--diona (0,2 mmol, 43 mg) y D^{i}PEA (0,6 mmol, 104,5 \mul) en DMF (1 ml) se añadió HATU (0,2 mmol, 76 mg), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación mediante HPLC preparativa en fase invertida, empleando 10%-99% de CH_{3}CN (con 0,035% de TFA)/H_{2}O (con 0,05% de TFA) proporcionó el compuesto del título. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 435,2; t_{R} = 2,71. H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,39 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (q, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87, 6,92 (m, 4H), 4,65 (q, 2H), 4,41 (q, 1H), 3,34 (q, 2H), 3,00 (q, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
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2-Butil-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
38 
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A una disolución de ácido 2-bromohexanoico (10 mmol, 1951 mg) en DMF (10 ml) se añadió 2-aminotiofenol (10 mmol, 1252 mg) y K_{2}CO_{3} (50 mmol, 9,9 g), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron EDC (10 mmol, 1917 mg) y HOBt (10 mmol, 1351 mg) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas más. Se diluyó la mezcla de reacción con HCI 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se filtró a través de un corto lecho de gel de sílice. La evaporación del disolvente proporcionó el producto en forma de un sólido amarillo, que se empleó sin más purificación. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 222,0; t_{R} = 3,07.
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Ácido 2-(2-butil-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4(3H)-il)acético
39
A una disolución de 2-butil-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona (6,3 mmol, 1400 mg) en DMF (5 ml) se añadió NaH (6,9 mmol, 167 mg) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir gota a gota bromoacetato de etilo (6,3 mmol, 1052 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el compuesto bruto en MeOH (10 ml) y NaOH 1N (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el MeOH bajo presión reducida y se extrajo con EtOAc la disolución acuosa resultante. Con HCl 1N se acidificó la fase acuosa hasta pH 2, y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 280,2; t_{R} = 3,01.
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2-(2-Butil-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4(3H)-il)-N-(2,5-dioxo-1',3'-dihidroespiro-[imidazolidin-4,2'-indeno]-5'-il)acetamida
40
A una disolución de ácido 2-(2-butil-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]tiazin-4(3H)--il)acético (0,2 mmol, 56 mg), 5'-amino-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-indeno]-2,5--diona (0,2 mmol, 43 mg) y D^{i}PEA (0,6 mmol, 104,5 \mul) en DMF (1 ml) se añadió HATU (0,2 mmol, 76 mg) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. la purificación mediante HPLC preparativa en fase invertida utilizando 10%-99% de CH_{3}CN (con 0,035% de TFA)/H_{2}O (con 0,05% de TFA) proporcionó el compuesto del título. LC/MS (de 10% a 99%): M/Z (M+H)^{+} (obs) = 479,2; t_{R} = 3,18. H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (q, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,59 (t, 1H), 3,27-3,34 (m, 2H), 2,97-3,04 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 5H), 0,83 (1, 3H).
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A continuación se muestran, en la Tabla 5, datos analíticos para algunos compuestos de la presente invención.
41
42 
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Medición del antagonismo funcional de CGRP empleando SK-N-MC-BLA (4C10)
El antagonismo funcional de CGRP fue caracterizado en un ensayo transcripcional basado en células, utilizando una línea SK-N-MC recombinante. Para introducir el sistema informador transcripcional, se transdujo la línea celular SK-N-MC con un vector retrovírico que contenía gen de \beta-lactamasa aguas abajo del promotor responsivo de cAMP. La expresión de \beta-lactamasa es desencadenada por el incremento de cAMP. que es un evento aguas debajo de la activación de receptor de CGRP endógeno. Se separaron clones individuales por medio de clasificación celular activada por fluorescencia (FACS, Fluorescent Activated Cell Sorting) basada en la actividad de \beta-lactamasa inducida por CGRP. La actividad de \beta-lactamasa se midió mediante un colorante de transferencia de energía de fluorescencia (siglas inglesas FRET), el CCF4. El CCF4 es un sustrato de \beta-lactamasa (Zlokamik G, et al., Science, 279 (5347): 84-88, 1998) y es escindido en un producto con señal fluorescente distinta de la del progenitor. Se seleccionó el clon 4C10 para investigar la expresión de \beta-lactamasa dependiente de la dosis a diferentes concentraciones de CGRP y farmacología consistente con valores publicados con anterioridad. para evaluar la actividad antagonista funcional de compuestos en la línea SK-N-MC (4C10), se evaluaron los compuestos en cuanto a su inhibición de la expresión de \beta-lactamasa en presencia de CGRP.
Se cultivó SK-N-MC (4C10) en medio esencial mínimo (Minimal Essential Media, MEM) (Invitrogen) complementado con disolución 1 mM de aminoácidos no esenciales (lnvitrogen), penicilina-estreptomicina 100 unidades/ml (Invitrogen), piruvato sódico 1mM (Invitrogen) y suero fetal de bovino al 10%. Para el ensayo de \beta-lactamasa se utilizó bajo contenido de suero, FBS al 1% en MEM. Se traspasaron 30.000 células a cada uno de los pocillos de una placa de 384 pocillos revestida de poli-D-Iisina (Becton Dickinson) un día antes del ensayo. Se preincubó SK-N-MC (4C10) con compuestos durante 30 minutos antes de la adición de CGRP 200 pM. Se incubó el ensayo durante 3 horas a 37ºC para permitir la expresión de \beta-lactamasa. Se añadió colorante CCF4 y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Las señales fluorescentes se leyeron utilizando un lector de fluorescencia de placas con compensación de topología, Topology Compensatory Plate Reader (tcPR) una longitud de onda de excitación de 400 nm y longitudes de onda de emisión de 460 nm para el producto y 535 nm para el precursor. Para calcular el porcentaje de activación se empleó la relación de valores ratio a 460 frente a 535 nm. El ajuste de la curva y el cálculo de la CI_{50} se llevaron a cabo utilizando MOD3.
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Ensayo de desplazamiento de fijación de I^{125}-CGRP para calcular las K_{i} de compuestos
Se adquirió membrana SK-N-MC purificada, de Perkin Elmer. Se descongeló rápidamente la membrana y se colocó sobre hielo. Los compuestos se diluyeron con disolución de fijación de CGRP (Tris-HCI 25 mM, pH 7,4, MgCI_{2} 5 mM, BSA al 0,1% y Tween al 0,05%). Se diluyó la membrana 1:20 con la disolución de fijación, y se homogenizó en el aparato Tissue Master 50 Homogenizer (Omni International) durante 30 segundos. Se añadió la membrana homogenizada a compuestos en la disolución de fijación. Tras 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió a la membrana y compuestos la concentración final, 46 pM, de I^{125}-yodotirosil-péptido relacionado con gen de calcitonina (GE healthcare). Después de incubar durante 2 horas a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante filtración rápida a través de placa filtrante GF/C tratada con PEI al 0,5% (Perkin Elmer), y se lavó la placa filtrante con disolución de lavado enfriada con hielo (Tris HCI 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y BSA al 0,1%) utilizando un recolector de células (Tomtec). Se leyó la radiactividad de las placas filtrantes en un aparato Topcount (Packard). La fijación inespecífica se determinó en la reacción testigo, en la cual se preincubó CGRP sin marcar 1 \muM con las membranas antes de la adición de I^{125}-CGRP. La fijación total de determinó en la reacción testigo de la membrana e I^{125}-CGRP en ausencia de compuesto. El porcentaje de desplazamiento de I^{125}-CGRP por los compuestos se calculó empleando los testigos de fijación total e inespecífica. El ajuste de las curvas se llevó a cabo utilizando MOD3. La Ki del compuesto se calculó mediante la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y., Prusoff W.H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973) utilizando Kd de CGRP para la membrana y la cantidad de I^{125}-CGRP empleada para el ensayo.
Se halló que los compuestos ilustrativos de la presente invención de las Tablas 1-4 eran antagonistas de CGRP en el ensayo de fijación de I^{125}-CGRP arriba descrito, y en el ensayo de antagonismo funcional de CGRP descrito más arriba.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I:
43
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
dicho grupo NR^{A} está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;
X es O, NR^{A}, S, SO, ó S0_{2};
R^{A} es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1};
el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)_{2}, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros o anillo heteroarílico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó S(O)_{2}; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo;
en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{2};
m es 1-3;
p es 1-3;
n es 1-4;
Y es un enlace, C(R^{X})_{2}, ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-;
o en donde -X-Y- es -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-, -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-; -C(R^{X})_{2}-NR^{A}- ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-NR^{A}-;
cada R^{X} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, heteroaril-heteroalifático C1-C6, o bien Q-R^{M}, en donde R^{X} está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{3}; o bien
dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{3};
cada R^{W} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde R^{W} está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{4}; o bien
dos R^{W}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{4};
en donde cada ocurrencia de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{Y} es, de manera independiente, Q-R^{M};
en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C_{1}-C_{6} en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR;
en donde cada ocurrencia de R^{M} está seleccionada, de manera independiente, de R', halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', o bien C(O)CH_{2}C(O)R';
en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 o heteroalifático C1-C6 opcionalmente sustituidos; y
en donde cada ocurrencia de R' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R', tomados junto con el átomo o átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de las fórmulas I-A ó I-B:
44
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
el grupo 45 está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2.
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3. Un compuesto de fórmula I':
46 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
dicho grupo NR^{A} está unido al anillo de fenilo en el átomo de carbono 1 ó 2;
X es O, NR^{A}, S, SO, ó SO_{2};
R^{A} es hidrógeno o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R^{1};
el anillo A es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5-7 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}; en donde el anillo A tiene al menos un sustituyente oxo;
en donde el anillo A, junto con el anillo opcionalmente fusionado, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{2};
m es 1-3;
p es 1-3;
n es 1-4;
cada R^{X} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, aril-heteroalifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, heteroaril-heteroalifático C1-C6, en donde R^{X} está opcional-mente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{3}; o bien
dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{3};
cada R^{W} es, de manera independiente, hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, heteroalifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde R^{X} está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R^{4}; o bien
dos R^{w}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3-9 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{4};
en donde cada ocurrencia de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{Y} es, de manera independiente, Q-R^{M};
en donde Q es un enlace o bien es una cadena alifática C_{1}-C_{6} en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR;
en donde cada ocurrencia de R^{M} está seleccionada, de manera independiente, de R', halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', o bien C(O)CH_{2}C(O)R', en donde cada ocurrencia de R está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido o heteroalifático C1-C6;
en donde cada ocurrencia de R' está seleccionada, de manera independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R', tomados junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidos, o bien dos ocurrencias de R' tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
4. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde m es 1 y p es 1.
5. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o según la reivindicación 4 cuando sea dependiente de la reivindicación 1, en donde X es O, NR^{A}, S, SO, ó SO_{2} e Y es un enlace, C(R^{X})_{2}, ó -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde X es O ó S.
7. El compuesto según una cualquiera de la reivindicación 1, o según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, cuando sean finalmente dependientes de la reivindicación 1, en donde Y es un enlace, o bien en donde Y es C(R^{X})_{2}, o bien en donde Y es -C(R^{X})_{2}-C(R^{X})_{2}-.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde
a) cada R^{X} es hidrógeno;
b) un R^{X} es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, o di-(alquil C1-C4)amino;
c) un R^{X} es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, aralquiloxi, di(alifático C1-C6)amino, O-alifático C1-C6, S(O)-alifático C1-C6, ó S(O)_{2}-alifático C1-C6;
d) un R^{X} es un anillo cicloalifático o heterocicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, ó S, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a uno o más anillos de fenilo o heteroarilo;
e) dos R^{X}, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 3-9 miembros, cicloalifático o heterocíclico, opcionalmente sustituido; o bien
f) un R^{X} es -C(O)NH-R^{M}, -OC(O)-R^{M}, -NHC(O)-R^{M}, -NHC(O)O-R^{M}, en donde R^{M} es un grupo fenilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde
a) ambos R^{W} son hidrógeno; o bien
b) un R^{W} es hidrógeno y el otro R^{W} es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-carbonilo, ó di-(alquil C1-C4)amino.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cuando sean finalmente dependientes de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, en donde R^{A} es hidrógeno.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada Q es, de manera independiente, un enlace o una cadena alifática C_{1}-C_{6} en donde hasta dos unidades de metileno de Q no adyacentes han sido opcionalmente reemplazadas por CO, CO_{2}, CONR, OCONR, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S, ó NR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C6.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde cada R^{M} es, de manera independiente, R', o en donde cada R^{M} está seleccionado de halógeno, NO_{2}, CN, OR', SR', N(R')_{2}, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')_{2}, NR'CO_{2}R', C(O)R', CO_{2}R', OC(O)R', C(O)N(R')_{2}, OC(O)N(R')_{2}, SOR', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}N(R')_{2}, C(O)C(O)R', ó C(O)CH_{2}C(O)R'.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde R' es hidrógeno;
en donde R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, u OCHF_{2}, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquilo C1-C4)-, -CO_{2}-. -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}- ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-;
en donde R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3,} OCHF_{2}, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-;
en donde R' es un sistema anular bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, ó alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-. -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-;
o bien
en donde dos ocurrencias de R' son tomadas junto con el átomo o los átomos al cual o a los cuales están unidas, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 han sido opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO_{2}-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO_{2}N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO_{2}-, ó -N(alquil C1-C4)SO_{2}N(alquil C1-C4)-.
14. El compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3-13, cuando sean finalmente dependientes de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, en donde el anillo A es:
47
en donde:
J está seleccionado de C(O), C(R^{5})_{2}, =N-, -NR^{6b}, ó =CR^{6a};
K está seleccionado de C(O), SO_{2}, =N-, -NR^{6b}, =CR^{6b}, ó C(R^{5})_{2};
cada R^{5} es, de manera independiente, hidrógeno, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2};
cada R^{6a} y R^{6b} está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno, halo, CN, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2}, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -OH, -O-alifático C1-C6, NH_{2}, NH(alifático C1-C6), ó N(alifático C1-C6)_{2}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}, o bien un anillo de heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, SO, ó SO_{2}, en donde dicho anillo de heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}; o bien
R^{6a} y R^{6b} y los átomos a los cuales están unidos están combinados para formar un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, dihidrotienilo, o dihidrotiopiranilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes Q-R^{M}.
\newpage
15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde el anillo A está seleccionado de:
48
49
por ejemplo en donde el anillo A es a-i.
\newpage
16. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:
50
51
52
53 
\newpage
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una composición que comprenda dicho compuesto, para uso en el tratamiento, control, mejoría, o reducción del riesgo de una enfermedad o trastornos en la cual está implicado el receptor de CGRP en un paciente.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso según la reivindicación 18, en donde dicha enfermedad o trastorno está seleccionada de dolor de cabeza; migraña; cefalea en acúmulos; cefalea crónica del tipo tensional; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor ocular; dolor dental; diabetes melitus no dependiente de insulina; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial; asma; choque; sepsis; síndrome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a la morfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; trauma cerebral; epilepsia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico; rosácea cutánea y eritema; acúfeno; enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, cistitis.
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