JP2013503838A - 糖尿病の処置のためのbace2阻害剤としての2−アミノジヒドロ[1,3]チアジン - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
を有する式(I)の化合物である。
[式中、
R1は、エチルであり;
R2は、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
を有する式(I)の新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
イソキノリン−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
又はその薬学的に許容される塩である。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;ギ酸との塩、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
3,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
6−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
イソキノリン−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩、及び
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩が、特に好ましい。
で存在できることを理解するであろう。
a)式(II):
[式中、R2は、請求項1と同義であり、Protは、アミノ保護基である]
で示されるアミンを、式(III):
[式中、R3は、請求項11と同義である]
で示されるカルボン酸と、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、式(IV):
で示される化合物を得て、そして式(IV)の化合物を、酸を利用して脱保護して、式(I):
[式中、R1〜R3は、請求項11と同義である]
で示される化合物を得ること、及び所望であれば、
b)得られた化合物を、薬学的に許容される塩へと変換すること、を含む方法に関する。
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドへキサフルオロホスファート、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、THF=テトラヒドロフラン。
中間体 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(3−アセチル−4−フルオロ−フェニル)−アミド(A)の合成
THF(750ml)中の5−クロロ−ピリジン−2−カルボニルクロリド(30.5g、調製はH.G. Brunner, EP353187, 1990に記載されている)の溶液に、1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−エタノン(25.3g、調製はM.Q. Zhang et al., J. Heterocyclic Chem. 28, 673, 1991に記載されている)及びNEt3(18.4g)を、温度を20〜30℃の間に保ちながら連続して加えた。懸濁液を22℃で2時間撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びNaHCO3飽和水溶液の間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンでトリチュレートし、濾過し、そして残留物を乾燥させて、標記化合物(48.0g、99%)を淡褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 293.0 [M+1]+。
THF(850ml)及びジエチルエーテル(850ml)中の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(3−アセチル−4−フルオロ−フェニル)−アミド(47.7g)の懸濁液に、−78℃で、ビニルマグネシウムクロリド(THF中1.7M 、240ml)を、温度を−60℃以下に保ちながら加えた。混合物を−60℃で1時間、−20℃で3時間撹拌し、そしてNH4Cl飽和水溶液(1500ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液(600ml)及びブライン(600ml)で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を沸騰した酢酸エチル(80ml)に溶解し、粘度のある懸濁液が得られるまで再度蒸発させた。懸濁液をペンタン/ジエチルエーテルの混合物(3:1、20ml)及び未希釈のペンタン(50ml)で希釈し、濾過し、そして残留物を乾燥させて、標記化合物(40.0g、77%)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 319.1 [M - 1]-。
HClの酢酸溶液(1M 、260ml)中のチオウレア(11.11g)及び5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−アリル)−フェニル]−アミド(46.8g)の溶液を、22℃で30分間、40℃で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンと共蒸留(codistilled)させ、そしてエチルエーテル(600ml)でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、そして残留物を乾燥させて、標記化合物(54.2g、90%)を淡褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 379.2 [M+1]+。
トリフルオロ酢酸(275ml)中の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((E)−3−カルバムイミドイルスルファニル−1−メチル−プロペニル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;塩酸との塩(54.8g)の褐色溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(31.5ml)を加え、22℃で3時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物をNa2CO3飽和水溶液及び酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄した。生成物が洗浄手順の間に既に沈殿したので、懸濁液を濾過して、ラセミ体の標記生成物をオフホワイトの固体として得た(4.81g、10%)。濾液の層を分離し、有機層を乾燥させ、そして約400mlまで蒸発させ、そして濾過した。残留物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、第二部分のラセミ体の標記化合物をオフホワイトの固体として得た(22.6g、45%)。MS (ESI): m/z = 379.2 [M+1]+。
中間体 1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(D)の合成
1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(54g、355mmol)を、−20℃で硫酸(180mL)に滴下し、次に発煙硝酸(27mL)を混合物に、温度が決して−15℃を超えないような速度で加えた。混合物を10分間撹拌し、次に氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、H2O、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。粗物質をシリカクロマトグラフィーに付し(ペンタン/酢酸エチル、10:1)、標記生成物(40g、58%)を得た。MS (ESI): m/z = 198.0 [M+1]+。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)プロパン−1−オン(41.5g、211mmol)及び(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(51.0g、421mmol)をTHF(250mL)に溶解し、次にチタン(IV)エトキシド(154g、675mmol)を室温で加え、混合物を70℃で3時間撹拌して、室温に冷ました。混合物をブライン(400ml)で処理し、懸濁液を10分間撹拌し、そしてdicalite上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタン/酢酸エチル(5:1)を用いてシリカクロマトグラフィーに付して、標記生成物(50g、78%)を得た。MS (ESI): m/z = 301.0 [M+1]+。
THF(200mL)中のtBuOAc(40.0g、351mmol)の溶液を、LDAの溶液(2M 、200mL)に−78℃で加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次にTHF(200mL)中のトリイソプロポキシチタン(IV)クロリド(92.0g、353mmol)を、この混合物に加えた。30分後、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミド(30.0g、100mmol)を混合物に加え、混合物を−78℃で1時間撹拌し、そして次に氷水浴で冷却したNH4Cl水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル、3:1)により精製して、標記化合物(20.9g、61%)を得た。MS (ESI): m/z = 417.0 [M+1]+。
(S)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタン酸tert−ブチル(20.9g、50.0mmol)をHCl(300mL、1,4−ジオキサン中4M )に溶解し、次に混合物を90℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。褐色の油状物をエーテルでトリチュレートして、標記生成物(10.0g、66.0%)を得た。MS (ESI): m/z = 257.0 [M+1]+。
(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタン酸(10.0g、39.0mmol)をTHF(100mL)中にて懸濁し、ボラン(200mL、THF中1M )を滴下して処理した。混合物を室温で30時間撹拌し、そして次に氷水に注いだ。混合物を4N 水酸化ナトリウム水溶液でpH=9に塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、標記生成物(5.0g、60%)を得た。MS (ESI): m/z = 243.0 [M+1]+。
(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタン−1−オール(5.0g、21.0mmol)をトルエン(30mL)及び水(30mL)の混合物に懸濁させた。懸濁液に、炭酸カリウム(8.0g、58mmol)、次いでチオホスゲン(2.85g、25mmol)を氷水浴での冷却下で加えた。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチル(100ml)及び水(50mL)で希釈し、そして混合物を濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物(5.0g)を暗色の油状物として得て、これを次の工程に直接用いた。
トルエン(50mL)中の(S)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−イソチオシアナト−ペンタン−1−オール(5.0g、粗製物)の溶液に、塩化チオニル(5.0mL、70mmol)及びDMF(0.5mL)を加え、そして混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を22℃に冷却し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル、20:1)により精製して、標記化合物(4.0g、64%)を得た。
THF(40ml)中の2−((S)−3−クロロ−1−エチル−1−イソチオシアナト−プロピル)−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(4.0g、13mmol)の溶液に、水中のアンモニア(26mL、25〜28%)を氷水浴での冷却下で加え、そして混合物を6時間室温で撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の標記生成物(3.0g、80%)を得た。
ジクロロメタン(50mL)中の(S)−4−エチル−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イルアミン(3.0g、10.6mmol)の溶液に、Et3N(3.2g、31.8mmol)及びBoc2O(2.78g、12.7mmol)を加え、撹拌を22℃で10時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水の間に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物(3.5g、88%)を得た。MS (ESI): m/z = 384.0 [M+1]+。
メタノール(50mL)中の[(S)−4−エチル−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.4g、8.9mmol)の溶液に、Pd/C(5.0g、10%)を加え、そして混合物を水素化し30Psiで2時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(ペンタン/酢酸エチル、3:1)、純粋な標記生成物(2.3g、74%)を得た。MS (ESI): m/z = 354.0 [M+1]+。
一般的手順
DMF(0.8ml)中の[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.11mmole)の溶液に、HATU(0.14mmole)、炭酸(0.13mmole)及びDIEA(0.44mmole)を連続して加え、そして撹拌を22℃で2時間続けた。混合物をギ酸を用いて酸性化し、そしてアセトニトリル及び水(ギ酸0.1%を含有する)の勾配を用いてのprep. RP−18 HPLC上で精製した。t−ブチルオキシカルボニルで保護された中間体を含有する画分を蒸発させ、残留物をH2O/CH3CN/HCOOH(1:1:0.1、2.0ml)の混合物に溶解し、そして50℃で2時間撹拌した。混合物を蒸発させて、純粋なアミドをギ酸塩として得た。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(24mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(31mg)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 359.3 [M+H]+。
N−[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−クロロ−安息香酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(27mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 392.2 [M+H]+。
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(13mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H]+。
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(25mg)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H]+。
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(36mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+。
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(38mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 435.3 [M+H]+。
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(31mg)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+。
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(28mg)を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H]+。
3,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び3,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(32mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 427.1 [M+H]+。
6−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び6−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(35mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+。
イソキノリン−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びイソキノリン−3−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(40mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+。
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びチエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(調製はFrohn, M. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 18, 5023に記載されている)のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(41mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]+。
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(48mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 414.2 [M+H]+。
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(22mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 378.3 [M+H]+。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(27mg)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 362.3 [M+H]+。
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(21mg)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 363.3 [M+H]+。
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;ギ酸との塩
[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸のカップリング、続いての中間体の脱保護で、標記化合物(29mg)を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 379.3 [M+H]+。
以下の試験を、式(I)の化合物の活性を決定するために実施した:
BACE2酵素細胞外ドメイン(プラスミド"pET17b-T7-hu proBACE2"に由来する)は、Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261に記載されているとおりに調製した。プロ酵素は、4℃で、70μg/mlの濃度で保存した。
単離したヒト膵臓ランゲルハンス島中におけるTMEM27開裂の測定による、BACE2阻害の検出
2人の異なるドナーから新たに単離したヒト膵島(51歳男性、BMI:27.5kg/m2;62歳女性、BMI:22.2kg/m2;ドナー当たりおよそ3000の膵島)は、Dr. D. Bosco(Cell Isolation and Transplantation Center、Department of Surgery、Geneva、Switzerland)から得て、10%FCS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び100μg/mlゲンタマイシン(Sigma)が補充された5.6mmol/lグルコースのCMRL-1066(Invitrogen)中で、実験の前に2日間保持した。本研究は倫理審査委員会より承認を受けている。抜擢した膵島は、実施例1の化合物200nMの存在下又は非存在下で72時間培養した。膵島を遠心分離により回収し、総タンパク質をCELYA溶解緩衝液CLB1(Cat*9000、Zeptosens)を用いて、製造者のプロトコルに従い抽出した。
実施例1の化合物(5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド)の、Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットにおける代謝効果
第1群は、ビヒクルとしてゼラチンを摂取された(n=11)。
第2群は、日毎に0.2mg/kgの実施例1の化合物を摂取された(n=11)。用量は24時間後におよそ50%のBACE2阻害を誘導するように計算した。
第3群は、日毎に5mg/kgの実施例1の化合物を摂取された(n=11)。BACE2阻害活性に基づいて、最大効果に対して計算される用量である。
第4群は、日毎に30mg/kgの実施例1の化合物を摂取された(n=11)。この用量では、BACE2活性は完全に阻害される。
第5群は、日毎に皮下注射で0.4mg/kgのリラグルチドを摂取された(n=11)。
痩せたラットの対照群(n=11)は、ビヒクルを摂取された。
oGTTは、処置の18日目に行われた。約16時間の後処理の一晩断食後、ラットは強制餌養によって2g/kgのグルコース負荷を与えられた。血液サンプルは、グルコース負荷試験の直前(0分)、ならびにグルコース負荷試験の+10、+30、+60及び+120分後に集められ、血中グルコース及び他の血漿パラメータを決定した。
ラットは、麻酔をかけられた(最初にTemgesic(0.1ml/100g)、次に麻酔カクテル:Ketamine(77mg/kg)、Xylazine(11mg/kg)、腹腔内注入、体積2ml/kg)。膵臓は、共にカニューレを挿入された腹部大動脈及び門脈との接続を保ちながら、他の連結している臓器から、そして神経ならびに静脈及び輸入性及び輸出性の動脈から外科的に単離した。一旦手術がされると、ラットは温度調節された箱(37℃)に入れられ、膵臓は腹部大動脈を経て注入ポンプに接続した。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分を篩にかけ、混合し、サイズ2のカプセルに充填する。
注射剤は下記の組成を有することができる。
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
Claims (22)
- 糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための、式(I):
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 - R1が、メチル又はエチルである式(I)の化合物の、請求項1に記載の使用。
- R2が、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択される式(I)の化合物の、請求項1又は2に記載の使用。
- R2が、ハロゲンである式(I)の化合物の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- R6が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている式(I)の化合物の、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- R6が、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、チエノ[2,3−c]ピリジル及びベンゾ[b]チエニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている式(I)の化合物の、請求項5に記載の使用。
- 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドである式(I)の化合物の、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- R6が、フェニルであり、該フェニルが、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている式(I)の化合物の、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 2型糖尿病の治療又は予防のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 糖尿病の治療又は予防に使用するための、式(I):
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia):
[式中、
R1は、エチルであり;
R2は、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
を有する、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、ハロゲンである、請求項11に記載の式(Ia)の化合物。
- R2が、フルオロである、請求項11又は12に記載の式(Ia)の化合物。
- R3が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている、請求項11〜13のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物。
- R3が、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、チエノ[2,3−c]ピリジル及びベンゾ[b]チエニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている、請求項14に記載の式(Ia)の化合物。
- R3が、フェニルであり、該フェニルが、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている、請求項11〜13のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物。
- 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
イソキノリン−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項11に記載の式(Ia)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項11に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、
a)式(II):
[式中、R2は、請求項1と同義であり、Protは、アミノ保護基である]
で示されるアミンを、式(III):
[式中、R3は、請求項11と同義である]
で示されるカルボン酸と、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、式(IV):
で示される化合物を得て、そして式(IV)の化合物を、酸を利用して脱保護して、式(I):
[式中、R1〜R3は、請求項11と同義である]
で示される化合物を得ること、及び所望であれば、
b)得られた化合物を、薬学的に許容される塩へと変換すること、を含む方法。 - 請求項11〜17のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- BACE2活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 糖尿病の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の、式(I):
[式中、
R1は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;
R2は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2又は3個の基により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。 - 本明細書において先に定義された発明。
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EP3555086B1 (en) | 2016-12-15 | 2021-09-01 | Amgen Inc. | 1,4-thiazine dioxide and 1,2,4-thiadiazine dioxide derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
ES2910367T3 (es) | 2016-12-15 | 2022-05-12 | Amgen Inc | Derivados de tiazina y oxazina bicíclicos como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso |
MX2019007101A (es) | 2016-12-15 | 2019-12-16 | Amgen Inc | Derivados de oxazina como inhibidores de beta secretasa y metodos de uso. |
JP7149272B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β-セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法 |
CA3047287A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007049532A1 (ja) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5383484B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 |
JP5383483B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
CN101952260B (zh) * | 2008-02-18 | 2013-02-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 4,5-二氢-*唑-2-基胺衍生物 |
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Non-Patent Citations (5)
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JPN6013045806; J. Mol. Biol. Vol.355, 2006, p.249-261 * |
JPN6013045807; Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.18, Issue 11, 2008, p.3236-3241 * |
JPN6013045808; Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.17. Issue 19, 2007, p.5353-5356 * |
JPN6013045810; Ultrastructual Pathology Vol.32, 2008, p.246-251 * |
JPN6013045811; Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.19, Issue 1, 200901, p.264-274 * |
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