KR101437750B1

KR101437750B1 - 아미노 옥사진 유도체

Info

Publication number: KR101437750B1
Application number: KR1020127017733A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 배너; 한스 힐페르트; 하랄트 마우저; 알렉산더 브이 마이베크; 마크 로저스-에반스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2009-12-10
Filing date: 2010-12-07
Publication date: 2014-09-03
Also published as: AR079334A1; BR112012013322A2; RU2012126083A; CA2780693A1; KR20120103694A; TW201125863A; US7964594B1; CN102652129A; EP2509966A1; JP2013513568A; EP2509966B1; US20110144098A1; WO2011070029A1; JP2015051992A; MX2012005810A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 BACE2 억제제이고 예를 들어 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방용 약제로 사용될 수 있다.
[화학식 I]

상기 식에서, R¹ 내지 R⁵는 본원 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

아미노 옥사진 유도체{AMINO OXAZINE DERIVATIES}

본 발명은 하기 화학식 I의 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C₁ _-7-알킬이고; R²는 수소 또는 C₁ _-7-알킬이거나;

또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C₃ _-7-사이클로알킬 고리를 형성하고;

R³은 C₁ _-7-알킬 또는 C₃ _-7-사이클로알킬이거나;

또는 R² 및 R³은 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C₃ _-7-사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

R⁴는 수소, C₁ _-7-알킬, 할로겐, 시아노 및 C₁ _-7-알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁵는 i) C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 아릴,

ii) C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴,

iii) 개별적으로 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노 및 하이드록시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 C₁ _-7-알킬,

iv) C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노 및 하이드록시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C₃ _-7-사이클로알킬 고리, 또는

v) C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노 및 하이드록시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 BACE2의 억제제이고, 따라서 2형 당뇨병 및 대사 장애의 치료에 유용할 수 있다.

2형 당뇨병(T2D)은 췌장 베타-세포로부터의 부적절한 인슐린 분비 및 인슐린 내성에 의해 생기고, 불량한 혈당 조절과 고혈당증을 유발한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812]). T2D 환자는 당뇨 신증, 망막증 및 심혈관 질환 등을 비롯한 미세혈관 및 거대혈관 질환, 및 관련 합병증 위험이 증가한다. 2000년에는 거의 1억 7100만 명의 사람들이 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두 배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053]), 이러한 질환은 주된 보건 문제가 되었다. T2D 유병률의 증가는 앉아서 일하는 생활방식과 고-에너지 음식을 섭취하는 사람들이 증가하는 것과 관련이 있다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787]).

베타-세포 부전 및 그에 따른 인슐린 분비의 과도한 감소 및 고혈당은 T2D의 개시를 나타낸다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812]). 현재 대부분의 치료법은 명백한 T2D 특징을 나타내는 베타-세포 물질의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 개발된 GLP-1 유사체, 가스트린 및 다른 약제는, 베타-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성(glucose tolerance) 및 명백한 T2D로의 비교적 느린 진행을 유도할 수 있음을 보여주었다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281]).

Tmem27은 베타-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Kruzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397]) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384])를 촉진시키는 단백질로 확인되었다. Tmem27은, 전장 세포 Tmem27의 분할로 인해 베타-세포의 표면에서 구조적으로 방출되는 42 kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 과발현된 Tmem27은 베타-세포 물질을 증가시키고 DIO 당뇨병 모델의 글루코스 내성을 개선한다(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384], 문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic a cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397]). 더욱이, 설치류 베타-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃(knockout)은 증식 속도를 감소시키며, 이는 Tmem27이 베타-세포 물질의 조절에 관여함을 암시한다.

시험관내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초한 펩타이드를 분해한다. 밀접하게 관련된 프로테아제 BACE1은 이러한 펩타이드를 분해하지 못하며 BACE1만의 선택적 억제는 베타-세포의 증식을 개선하지 못한다. BACE1(베타-분해효소라고도 하는 베타-부위 APP-분할 효소 특성의 BACE)은 알츠하이머병의 발병 및 말초 신경 세포에서의 미엘린 수초의 형성에 관여한다.

유사한 BACE2 동족체는 막-경계 아스파틸 프로테아제이고 설치류 췌장 베타-세포에서 Tmem27과 함께 공존한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251]). 이는 또한 APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1(BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619]), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995])를 분해할 수 있는 것으로도 알려져 있다.

따라서, BACE2의 억제는 전-당뇨병 및 당뇨병 환자에서 베타-세포 물질을 보존 및 회복시키고 인슐린 분비를 촉진할 수 있는 2형 당뇨병 치료법으로 제안된다.

따라서, 본 발명의 목적은 선택적 BACE2 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 특히 BACE2 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료 활성 물질로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 BACE2의 강한 선택적 억제제이므로 당해 분야에 공지된 화합물들보다 뛰어나다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 앞서 공지된 화합물들에 비해 높은 치료 효능을 가질 것으로 예상되며, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 대사 증후군 및 광범위한 대사 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자가 통상 이해하고 있는 의미와 같다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질을 본 발명의 실시 및 시험에서 사용할 수 있지만, 이하에서 적합한 방법 및 물질을 기재한다.

본원에 언급된 공개문헌, 특허 출원, 특허문헌 및 기타 참고자료를 그 전체로 본원에 인용한다.

달리 기재되지 않는 한, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템 명명법을 따른다.

달리 기재되지 않는 한, 본 발명을 기술하는 데 사용되는 여러 가지 용어들의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 이하에 정의를 기재한다.

"본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 지칭한다.

본원에 도시된 구조식은 또한, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 면에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 경우는 본 발명의 범위에 든다.

"할로겐"이라는 용어는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭하며, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이고, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소이다. 가장 바람직하게는 불소이다.

"저급 알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 1 내지 7개의 단쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 탄소수 1 내지 6개의 단쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 탄소수 1 내지 4개의 단쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 단쇄 및 분지쇄 C₁ _-7-알킬 기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸이고, 특히 메틸 및 에틸이며, 더욱 특히 메틸이다.

"저급 알콕시" 또는 C₁ _-7-알콕시"라는 용어는 R'-O 기를 나타내며, 여기서 R'은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이라는 용어는 앞서 정의된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시(MeO, OMe), 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이고, 특히 메톡시 및 에톡시이다.

"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C₁ _-7-알킬"이라는 용어는 위에 정의된 저급 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히 플루오로로 대체된 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 저급 할로겐알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 특히 바람직하게는 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이다.

"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C₁ _-7-알콕시"라는 용어는 위에 정의된 저급 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히 플루오로로 대체된 저급 알콕시 기를 나타낸다. 특히 할로겐화된 저급 알콕시 기에는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 있고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.

"옥소"라는 용어는 고리 원자에 결합된 "=O" 기를 의미한다.

"사이클로알킬" 또는 "C₃ _-7-사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7원 탄소 원자를 함유하는 포화 카복실 기를 나타내며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이크로헵틸을 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 사이클로프로필이 가장 바람직하다.

"3 내지 7원 O-헤테로사이클릴 고리"라는 용어는 하나 이상의 산소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 고리를 나타내며, 예를 들어 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 및 옥세판을 나타낸다. 테트라하이드로푸란(푸릴) 고리가 바람직하다. 옥세탄일이 더 바람직하다.

"아릴"이라는 용어는 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 단환 또는 다환 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸이고, 페닐이 가장 바람직하다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 부분 포화된 5- 또는 6-원 고리를 지칭하며, 예를 들어 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 티아졸릴을 포함한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 1 또는 2개의 고리 모두가 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 2환 방향족 또는 부분 포화 기를 지칭하며, 예를 들어 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조[b]티엔일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린일을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 티엔일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일 및 이미다조[1,2-a]피리딜을 포함하고, 더 바람직하게는 티엔일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일 및 피라진일이고, 피리딜이 가장 바람직하다. 바람직하게는 1H-피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피리딘일, 피리미딘일, 티아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘일 및 티오페닐이고, 더 바람직하게는 1H-피라졸-3-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 아이속사졸-3-일, 옥사졸-4-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일 및 티오펜-2-일이다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 특성 및 생물학적 효능을 갖는 염을 지칭한다. 특히, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 상용성인 무기 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산을 갖거나; 또는 유기 산, 예를 들어 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 숙신산 또는 살리실산을 갖는 산 부가 염이다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 포메이트 염 또는 트라이플루오로아세테이트 염과 같은 산 부가 염이다.

화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 중에 실시될 수 있거나, 또는 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 때문에 일어날 수 있다(수화). 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.

"이성질체"는 분자식은 같지만 원자 결합의 특성 또는 서열이 다르거나 또는 원자들의 공간 배치가 다른 화합물이다. 원자들의 공간 배치가 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체", 때로는 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환체와 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다. "키랄"이라는 용어는 거울상 이미지와 서로 겹치지 않는 능력을 나타내는 반면, "비키랄"이라는 용어는 거울상 이미지와 서로 겹치는 실시양태를 지칭한다. 키랄 분자는 광학적으로 활성, 즉 면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 키랄 중심이 화학 구조에 존재하는 경우, 키랄 중심과 관련된 모든 입체이성질체들이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R³은 C₁ _-7-알킬 또는 C₃ _-7-사이클로알킬이거나; 또는

R² 및 R³은 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C₃ _-7-사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

iii) 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노 및 하이드록시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군 중에서 개별적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 C₁ _-7-알킬,

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때

R³은 C₁ _-7-알킬 또는 C₃ _-7-사이클로알킬이거나; 또는

R⁵는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

R¹은 수소이고; R²는 수소이고; R³은 C₁ _-7-알킬이고; R⁴는 할로겐이고; R⁵는 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환된 1H-피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피리딘일, 피리미딘일, 티아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘일, 티오페닐, 페닐, 에틸, 사이클로프로필 및 옥세탄일이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C₃ _-7-사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R² 및 R³은 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C₃ _-7-사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R² 및 R³은 이들이 부착되는 C 원자와 함께 퓨릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R¹ 및 R²는 수소이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R¹은 수소이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R²는 수소이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R³은 C₁ _-7-알킬이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R³은 메틸이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R³은 에틸이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 수소 또는 할로겐이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 할로겐이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 플루오로이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조[b]티엔일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린일 중에서 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 티엔일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일 및 이미다조[1,2-a]피리딜로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C_1-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 티엔일, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 티엔일, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 1H-피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피리딘일, 피리미딘일, 티아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘일 및 티오페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 C₁ _-7-알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 1H-피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피리딘일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 1H-피라졸릴이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 티아졸릴이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 옥사졸릴이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 피리딘일이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 1H-피라졸-3-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 아이속사졸-3-일, 옥사졸-4-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 메틸, 플루오로, 클로로, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 페닐이고, 상기 페닐은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C₁ _-7-알킬이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로로 치환된 에틸이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 할로겐 및 할로겐-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C₃ _-7-사이클로알킬 고리이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 사이클로프로필이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노 및 하이드록시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁵는 메틸로 치환된 옥세탄일이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-플루오로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

4-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-페닐-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

벤조[b]티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-피라진-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

2-메틸-티아졸e-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

6-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

N-[3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,3,3,3-테트라플루오로-프로피온아마이드,

2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복스아마이드,

N-(3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복스아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-4-메틸아이속사졸-3-카복스아마이드,

1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

N-[3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드,

(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,

5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,

(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸옥세탄-3-카복스아마이드,

(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-카복스아마이드,

4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및

5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4aS,7aS)-2-아미노-4a,5-다이하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.

(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-카복스아마이드, 및

4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드, 및

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드.

3-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및

3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 관한 것이며, 이는, 염기성 조건 하에서 커플링제의 존재 하에 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 카복실산과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및 무기 산을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 I]

상기 식에서, R¹ 내지 R⁵는 본원에 정의된 바와 같고, Boc는 보호기 3급-부틸옥시카보닐이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제로 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 BACE2 활성 억제와 관련된 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것으로, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, R³은 C₁ _-7-알킬을 나타낸다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 R³이 메틸 또는 에틸인 화합물이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R² 및 R³이 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C₃ _-7-사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리를 형성하는 화합물이고, 더 바람직하게는 R² 및 R³이 이들이 부착되는 C 원자와 함께 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리를 형성하는 화합물이다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 R⁴가 수소 또는 할로겐인 화합물이다. 더 바람직하게는, R⁴는 할로겐이다. 더욱더 바람직하게는 R⁴가 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물이고, 가장 바람직하게는 R⁴가 플루오로인 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 R⁵가 헤테로아릴인 화합물이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C₁ _-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.

특히 바람직하게는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 개별적으로 본 발명의 바람직한 화합물을 구성한다.

더욱더 바람직하게는 HCl, 폼산 및 트라이플루오로아세트산(CF₃COOH)을 갖는 화학식 I의 화합물의 염, 즉 클로라이드 염, 포메이트 염 및 트라이플루오로아세테이트 염이다.

당해 분야 숙련자는 화학식 I의 화합물이 호변이성질체 형태, 즉 하기 화학식 I-A의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다:

[화학식 I-A]

.

모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖고 광학적으로 순수한 거울상이성질체 및 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예를 들어 라세미체의 분해에 의하거나 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어, 생체내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 가변성인 유도체가 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

"보호기"라는 용어는 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미에서 다작용성 화합물 내 반응 부위를 선택적으로 차단하여 또 다른 비-보호된 반응 부위에서 선택적으로 화학 반응을 일으킬 수 있는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 아민을 갖는 문맥에서 "보호기"라는 용어는 아미노 기를 보호할 목적의 기를 나타내고, 벤질, 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), Fmoc(9-플루오렌일메틸옥시카본일), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이러한 기의 추가적인 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 문헌[T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 확인할 수 있다.

"최대 억제 반감 농도"(IC₅₀)라는 용어는 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC₅₀ 값은 로그 함수에 의해 pIC₅₀ 값(-log IC₅₀)으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다. IC₅₀ 값은 절대값이 아닌 실험 조건(예컨대, 사용된 농도)에 따른다. IC₅₀ 값은 쳉-프루소프 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099])을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다.

"억제제"라는 용어는 특정 수용체에 대한 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나 또는 이를 방지 또는 감소시키거나, 또는 특정 단백질의 기능이 억제되는 것을 감소시키거나 방지하는 화합물을 가리킨다.

"치료학적 유효량"이라는 용어는 개체에 투여시 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나,(ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증후군을 감소, 완화 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증후군의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 이러한 치료학적 유효량은 화합물, 치료 질환의 상태, 치료 질환의 중증도, 개체의 연령 및 건강, 투여 경로 및 형태, 집도 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 다양할 것이다.

질환 상태의 "치료"라는 용어는 (1) 질환 상태에 노출 또는 걸릴 수 있지만 아직 질환 상태의 증후군을 겪거나 나타내지 않은 개체에서 질환 상태를 예방하는, 즉 질환 상태의 임상 증후군이 발전되지 못하도록 하는 것, (2) 질환 상태를 억제하는, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증후군의 발전을 멈추게 하는 것, 또는 (3) 질환 상태를 완화하는, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증후군의 일시적이거나 영구적인 퇴행을 포함한다.

적합한 커플링제는 카보다이이미드 또는 유로늄 염, 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 들 수 있다. "염기성 조건 하에"라는 용어는 염기, 특히 알킬아민, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민(TEA), 또는 3급 아민 예컨대 N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재를 의미한다. 반응은 0℃ 내지 주위 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이메틸아세트아마이드(DMAc)에서 수행된다.

바람직한 탈보호용 무기 산은 황산 또는 염산, 더 바람직하게는 용매 예를 들어 에터, 특히 다이에틸 에터 또는 1,4-다이옥산, 또는 순수 트라이플루오로아세트산 중의 염산이다.

본 발명은 또한 위에 정의된 방법에 따라 수득가능한 앞서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 아래 제공되는 방법 및 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 제조 절차는 반응식 1 및 2로 예시된다.

반응식 1: 화학식 I의 화합물의 합성

반응식 2: 화학식 I의 화합물의 다른 합성

반응식 3: 화학식 I의 화합물(X=O/C)의 다른 합성

문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12](탕 및 엘만)과 유사하게, 용매, 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더 바람직하게는 THF 중의 루이스 산, 예를 들어 티탄(IV)알콕사이드, 더 바람직하게는 티탄(IV)에톡사이드의 존재 하에 아릴 케톤과 설핀아마이드, 예컨대 알킬 설핀아마이드, 가장 바람직하게는 (R)-(+)-3급-부틸설핀아마이드의 축합에 의해 화학식 A의 설핀일 이민을 제조할 수 있다.

설핀일 이민 A의 설핀아마이드 에스터 B 또는 Ba로의 전환은 탕 및 엘만의 문헌에 기재된 바와 같이 키랄 지향성 기에 의해 입체선택적으로 진행된다. 설핀일 이민 A는 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더 바람직하게는 THF와 같은 용매 중에 저온, 특히 -78℃에서 알킬 아세테이트, 특히 메틸 아세테이트, LDA 및 클로로트라이아이소프로폭시티탄으로부터 생성된 티탄 에놀레이트와 반응할 수 있다.

설핀아마이드 에스터 B 중의 키랄 방향성 기의 가수분해로 아미노 에스터 C를 수득하는 것은 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 또는 더 바람직하게는 1,4-다이옥산과 같은 용매 중의 무기 산, 예를 들어 황산, 특히 염산에 의해 달성될 수 있다.

아미노알콜 D는, 용매 예를 들어 에터 예컨대 다이에틸 에터 또는 더 바람직하게는 THF에서 메틸에스터를 알칼리 하이드라이드, 특히 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조될 수 있다.

아미노옥사진 E는, 먼저 용매 예를 들어 에터, 특히 THF 중에서 아미노 알콜 D를 시아노젠브로마이드와 반응시킨 후에 무기산, 특히 염산과 반응시키는 것을 포함하는 2-단계 절차에 의해 제조될 수 있다.

Boc-보호된 아미노옥사진 F는 용매 예를 들어 에터, 특히 THF 중에서 아미노옥사진을 알킬아민을 갖는 다이-3급-부틸-다이카보네이트 예를 들어 TEA, 특히 다이아이소프로필아민과 반응시켜 제조될 수 있다.

Boc-보호된 아미노옥사진 F 중의 니트로 기를 환원시켜 아닐린 G를 수득하는 것은 양성자성 용매, 예를 들어 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올에서 촉매 예를 들어 Pd/C를 사용하여 수소화에 의해 달성될 수 있다.

아닐린 G와 카복실산의 아마이드 커플링에 의해 아마이드 H를 수득하는 것은 용매 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 카보다이이미드, 예를 들어 DCC 또는 EDCI에 의해 수행될 수 있다. H에서의 3급-부틸옥시카본일 기의 탈보호는 용매 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산에 의해 달성될 수 있다.

다르게는, 설핀아마이드 에스터 Ba 중의 키랄 지향성 기 및 t-부틸 에스터의 가수분해에 의해 아미노산 Ca를 수득하는 것은 용매 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 1,4-다이옥산 또는 에스터 예컨대 메틸 아세테이트 또는 더 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에서 무기산, 예컨대 황산 또는 특히 염산에 의해 달성될 수 있다.

아미노산 Ca를 환원시켜 아미노 알콜 Da를 수득하는 것은 용매로서 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더 바람직하게는 THF 중에서 알칼리 하이드라이드, 예컨대 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란, 바람직하게는 BH₃-THF 착물에 의해 달성될 수 있다.

아미노 알콜 Da를 폐환시켜 아미노 옥사진 Ea를 수득하는 것은 먼저 용매 예를 들어 에터, 특히 THF 중에서 아미노 알콜 Da 및 시아노젠브로마이드를 반응시킨 다음에 용매 예를 들어 THF 중에서 무기산, 특히 염산과 반응시키는 것을 포함하는 2-단계 절차에 의해 제조될 수 있다.

중간체 Ea 중의 니트로 기를 환원시켜 아닐린 Fa를 수득하는 것은 양성자성 용매, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 또는 더 바람직하게는 에탄올 중에서 촉매 예를 들어 Pd/C를 사용하여 수소화에 의해 달성될 수 있다.

아닐린 Fa 및 카복실산을 커플링시켜 아마이드 I를 수득하는 것은 양성자성 용매 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 중에서 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4메틸-모폴리늄 클로라이드를 사용하여 가장 잘 달성될 수 있다.

다르게는, 아미노옥사진 K는 아미노 알콜 예를 들어 Jb(WO　2009091016에 기재된 바와 같이 제조)로부터 먼저 용매 예를 들어 에터, 특히 THF 중에서 아미노 알콜 J 및 시아노젠브로마이드를 반응시킨 후에 무기산, 특히 염산과 반응시키는 것을 포함하는 2-단계 절차에 의해 제조될 수 있다.

K에서 니트로 기를 도입하여 Eb를 수득하는 것은 저온, 바람직하게는 0℃에서 황산 및 질산을 포함하는 표준 절차에 따라 가장 잘 수행된다.

아미노옥사진 Eb 중의 니트로 기를 환원시켜 아닐린 Fb를 수득하는 것은 양성자성 용매, 예를 들어 알콜, 특히 메탄올 또는 더 바람직하게는 에탄올 중에서 촉매 예를 들어 Pd/C를 사용하여 수소화에 의해 달성될 수 있다.

아닐린 Fb 및 카복실산을 아마이드 커플링시켜 아마이드 I를 수득하는 것은 적합한 용매 예를 들어 메탄올 중에서 카보다이이미드, 예컨대 DCC, EDCI 또는 바람직하게는 DMTMM를 사용하여 수행될 수 있다.

앞서 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 BACE2의 억제와 관련된 질환의 치료용 약제로 사용될 수 있다.

앞서 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 손상된 글루코스 내성을 갖거나 초기 당뇨병 증상을 보이는 당뇨병 환자 및 비-당뇨병 환자에서 베타-세포 기능을 보존 및 회복하고 인슐린 분비를 촉진하는 데 유용할 것이다. 이는 1형 당뇨병을 치료하거나 2형 당뇨병 환자에 필요한 인슐린 치료법을 늦추거나 예방하는 데 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 종종 당뇨병 환자 또는 초기 당뇨병 환자에서 발생하는 고인슐린혈증을 완화시키고 대사 증후군과 관련된 위험을 감소시키는 데 유용하고, 또한 혈관 장애 예를 들어 고혈압을 치료하는 데 유용할 수 있다.

따라서, "BACE2 활성 억제와 관련된 질환"이라는 표현은 질환 예를 들어 대사 및 심혈관 질환, 특히 당뇨병, 더 바람직하게는 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 손상된 공복 혈당, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 전기-당뇨병, 대사 증후군, 1형 당뇨병, 당뇨 합병증 예를 들어 당뇨성 신증, 당뇨성 망막증 및 당뇨성 신경병, 만성 신장 질환, 고지혈증, 죽상경화증, 심근경색증, 고혈압 및 추가의 대사 및 심혈관 장애를 의미한다.

특정 양태에서, "BACE2 활성 억제와 관련된 질환"이라는 표현은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 전기-당뇨병, 대사 증후군 및 고혈압에 관한 것이다. 더 바람직하게는, "BACE2 활성 억제와 관련된 질환"이라는 표현은 당뇨병, 가장 특히 2형 당뇨병에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 약제, 특히 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제로 사용하기 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히 당뇨병, 특히 2형 당뇨병에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 방법이 바람직하다.

본 발명은 또한 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료를 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 BACE2 활성 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 직장(예컨대, 좌약 형태), 비경구(예컨대, 주사액, 현탁액 또는 주입액 형태) 또는 국소(예컨대, 연고, 크림 또는 오일) 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다.

약학 제제는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 다른 치료학적 유효 성분을, 비-독성이고 불활성이며 치료학적 상용성인 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상의 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 것을 포함하는 당해 분야 숙련자에게 익숙한 방식으로 제조될 수 있다.

적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질을 포함한다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다(그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사액으로 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약으로 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제로 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.

통상의 안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 일관성-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 항산화제를 약학 보조제로 고려할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 제어할 질환, 환자의 연령 및 개별 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있고, 각각 특정의 경우에는 물론 개인의 필요에 맞추어질 수 있다. 성인 환자의 경우, 1일 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 300 mg을 고려할 수 있다. 질환의 중증도 및 정확한 약동학적 내력에 따라, 상기 화합물은 1회 또는 수회 분할 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여될 수 있다.

약학 제제는 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 알맞다.

하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 예시하기 위한 것이지만, 여하한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

약어:

DCC = N, N' -다이아이소프로필-카보다이이미드, DIEA = 다이아이소프로필에틸아민, DMAc = 다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염화 수소, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, MS = 질량 스펙트럼, NMR = 핵 자기 공명, TEA = 트라이에틸아민, 및 THF = 테트라하이드로퓨란.

중간체 1-(2- 플루오로 -5-니트로- 페닐 )-프로판-1-온 J의 합성

-30℃로 냉각된 농축 황산(80 ml) 중의 1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온(99 mmol)의 용액에 발연 질산(8 ml)을 20분에 걸쳐 천천히 가하고, 용액을 -30℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 200ml의 물과 400g의 얼음 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 다시 물 및 수성 NaHCO₃ 1M로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 증발시키고, 잔사를, 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 16.5g의 순수한 니트로 중간체 J를 수득하였다. MS(ESI): m/z = 198.1 [M+H]⁺.

A. 중간체 설핀일 이민 A의 합성

일반적 절차

THF(400 ml) 중의 (R)-(+)-3급-부틸설핀아마이드(89.8 mmol)의 용액에 케톤(98.7 mmol) 및 티탄(IV)에톡사이드(178.4 mmol)를 순차로 가하고, 용액을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 염수(400 ml)로 처리하고, 현탁액을 10분 동안 교반하고, 다이칼라이트 상에서 여과하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를, 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 설핀일 이민 A를 수득하였다.

중간체 A1(R³ = Me): 1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온(89.7 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(21.56 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 287.0 [M+H]⁺.

중간체 A2(R³ = Et): 1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로판-1-온(91 mmol)으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-프로필리덴]-아마이드(21.9 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 301.1 [M+H]⁺.

B. 중간체 설핀아마이드 에스터 B의 합성

일반적 절차

-78℃에서 THF(100 ml) 중의 다이아이소프로필아마이드(7.95 ml)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 35.4 ml)을 가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 메틸 아세테이트(4.51 ml)로 처리하고, 30분 후에 THF(20 ml) 중의 클로로트라이아이소프로폭시티탄(15.6 g)의 용액을 가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 THF(10 ml) 중의 설핀일 이민 A(17.1 mmol)의 용액으로 처리하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액(150 ml)으로 켄칭하고, 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를, 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 설핀아마이드 에스터 B를 수득하였다.

중간체 B1(R³ = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(17 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 메틸 에스터(4.09 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 361.0 [M+H]⁺.

중간체 B2(R³ = Et): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-프로필리덴]-아마이드(36 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-펜타노산 메틸 에스터(3.73 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 375.3 [M+H]⁺.

중간체 Ba3(R¹ ^,2 = 사이클로프로필, R³=Me): -20℃에서 THF(300 ml) 중의 다이아이소프로필아민(24.5 ml)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 109 ml)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃로 가온하고 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 THF(50 ml) 중의 사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터(24.8 g, 문헌[St.W. Wright et al., 테트라hedron Lett. 38, 7345 1997]에 기재된 바와 같이 제조)의 용액으로 처리하고, -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, THF(50 ml) 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(50.0g) 용액을 가하고, 4시간 더 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층를 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를, 사이클로헥산/에틸아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-[(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-에틸]-사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터(17.3 g)를 연한 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 429.3 [M+H]⁺.

C. 중간체 아미노 에스터 C의 합성

일반적 절차

메탄올(40 ml) 중의 설핀아마이드 에스터 B(4.21 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(4 M, 53 ml) 중의 HCl 용액으로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 Na₂CO₃ 2M 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아미노에스터 C를 수득하였다.

중간체 C1(R³ = Me): (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 메틸 에스터(12 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터(2.76 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 257.3 [M+H]⁺.

중간체 C2(R³ = Et): (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-펜타노산 메틸 에스터(7 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜타노산 메틸 에스터(1.31 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 271.1 [M+H]⁺.

중간체 Ca3 :(R¹ ^,2 = 사이클로프로필, R³=Me): A 용액 of HCl/AcOEt(2M, 35 ml) 중의 1-[(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-에틸]-사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터(3.0 g)의 용액을 밀봉 튜브에서 5.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 현탁액을 다이아이소프로필 에터(70 ml)로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 잔사를 건조시켜 1-[(S)-1-아미노-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에틸]-사이클로프로판카복실산(2.03 g)의 하이드로클로라이드를 연한 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 269.2 [M+H]⁺.

D. 중간체 아미노 알콜 D의 합성

중간체 D1(R³ = Me):(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부탄-1-올에 대한 절차:

-35℃로 냉각된 300mL 에터 중의 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부티르산 메틸 에스터(11.0 mmol)의 용액을 리튬 알루미늄하이드라이드(33.0 mmol)로 처리하고 -35℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -55℃로 냉각시키고, 60g의 Na₂SO₄ x 10 H₂O을 가해 켄칭하고, 격렬히 교반하였다. 다이칼라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에터로 세척하고, 수집된 여액을 진공 하에서 농축시켜 오일을 제공하였다. 잔사를, 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.53g의 순수한 아미노 알콜 D1을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 229.4 [M+H]⁺.

중간체 D2(R³ = Et):(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜탄-1-올에 대한 절차:

0℃로 냉각된 24mL 무수 THF 중의 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜타노산 메틸 에스터(4.4 mmol)의 용액을 리튬 보로하이드라이드(9.0 mmol)로 처리하고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 5시간 더 교반하였다. 반응물에 물을 가해 켄칭하고, 반응 부피를 진공 하에 감소시키고, 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 수성 NaOH 1M로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를, 다이클로로메탄 및 MeOH 중의 용액 10% NH₄OH의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.76g의 (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜탄-1-올을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 243.0 [M+H]⁺.

중간체 Da3(R¹ ^,2 = 사이클로프로필, R³=Me)에 대한 절차:

THF(10 ml) 중의 1-[(S)-1-아미노-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에틸]-사이클로프로판카복실산(1.8 g)의 하이드로클로라이드 용액을 0℃로 냉각하고, THF(1M, 22.7 ml) 중의 BH3-THF 착물 용액으로 처리하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/포화 수성 NaHCO₃(1/1, 200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층를 건조시키고, 증발시켜 조질 {1-[(S)-1-아미노-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에틸]-사이클로프로필}-메탄올을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 255.2 [M+H]⁺.

E. 중간체 아미노 옥사진 E의 합성

일반적 절차

30mL 무수 THF 중의 아미노 알콜 D(5.4 mmol)의 용액에 브로모시아노젠(6.2 mmol) 및 나트륨 아세테이트(6.2 mmol)를 가하고, 생성 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에 다이옥산(10mL) 중의 HCl 4.0M을 가하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 부피를 진공 하에 감소시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 Na₂CO₃ 2M 용액으로 분배하였다. 유기층를 건조시키고 증발 건조시켜 잔사를 제공하고, 이를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아미노 옥사진 E를 수득하였다.

중간체 E1(R³ = Me): (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부탄-1-올(5 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (S)-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(1.04 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 254.0 [M+H]⁺.

중간체 E2(R³ = Et): (S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜탄-1-올(2 mmol)로부터 출발하여, 생성물 (S)-4-에틸-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(0.253 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 268.1 [M+H]⁺.

중간체 Ea3(R¹ ^,2 = 사이클로프로필, R³=Me): 무수 THF(20 ml) 중의 {1-[(S)-1-아미노-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에틸]-사이클로프로필}-메탄올(0.50 g)의 용액에 브로모시아노젠(0.24 g) 및 나트륨 아세테이트(0.19 g)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 다이옥산(4M, 2.4 ml) 중의 HCl로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 Na₂CO₃와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고, 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카-NH₂ 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-8-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민(0.30 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 280.1 [M+H]⁺.

F. 중간체 Boc -보호된 아미노 옥사진 F의 합성

일반적 절차

25mL 무수 THF 중의 아미노 옥사진 E(1.7 mmol)의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(2.0 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.0 mmol)을 가하고, 생성 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 포움(foam)을 제공하였다. 잔사를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 Boc-보호된 아미노 옥사진 F를 수득하였다.

중간체 F1(R³ = Me): (S)-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(2 mmol)로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.473 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 354.1 [M+H]⁺.

중간체 F2(R³ = Et): (S(S)-4-에틸-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(1 mmol)로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-에틸-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.296 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 368.1 [M+H]⁺.

F. 중간체 아닐린 Fa 의 합성

중간체 Fa3(R¹ ^,2 = 사이클로프로필, R³=Me): 에틸 알콜(25 ml), NEt3(0.10 ml) 및 Pd/C(10%, 50 mg) 중의 (S)-8-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민(279 mg)의 현탁액을 표준 압력 및 22℃에서 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 에터로 적정하여 (S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민(213 mg)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 250.1 [M+H]⁺.

중간체 아닐린 G의 합성

일반적 절차

에탄올(100 ml) 및 Pd/C(10%, 100 mg) 중의 Boc-보호된 아미노 옥사진 F(3.3 mmol)을 표준 압력 및 22℃에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아닐린 F를 수득하였다.

중간체 G1(R³ = Me): [(S)-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.34 mmol)로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터 0.43 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 324.5 [M+H]⁺.

중간체 G(R³ = Et): [(S)-4-에틸-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.8 mmol)로부터 출발하여, 생성물 [(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.247 g)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 338.2 [M+H]⁺.

아마이드 H 및 I의 합성

일반적 절차

무수 다이클로로메탄(5 ml) 중의 아닐린 G(0.32 mmol)의 용액에 EDCI(0.35 mmol) 및 카복실산(0.35 mmol)을 순차로 가하고, 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴과 물(0.1%의 트라이에틸아민 함유)의 구배를 사용하여 분취용 RP-18 HPLC로 정제하여 t-부틸옥시카본일 보호된 중간체 H를 수득하였다.

4.0 ml 무수 다이클로로메탄 중의 t-부틸옥시카본일 보호된 중간체 H(0.27 mmol)의 용액에 CF₃COOH(1 ml)를 가하고, 22℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고, 아세토니트릴과 물(0.1%의 트라이에틸아민을 함유)의 구배를 사용하여 분취용 RP-18 HPLC로 정제하여 순수한 아마이드 I을 10 내지 70%의 수율로 수득하였다.

중간체 아닐린 Fa 와 카복실산의 커플링에 의해 최종 생성물 I를 수득하기 위한 일반적 절차

0℃에서 메탄올(0.6 ml) 중의 카복실산(0.12 mmole)의 용액에 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4메틸-모폴리늄 클로라이드(0.12 mmole)를 가하고, 용액을 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 아닐린 Fa(0.12 mmole)로 처리하고, 0℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수성 포화 Na₂CO₃ 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴과 물(0.1%의 트라이에틸아민 함유)의 구배를 사용하거나 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 NH₂-실리카 상에서 분취용 RP-18 HPLC로 정제하여 순수한 최종 생성물 I를 수득하였다.

실시예 1

3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 398.1 [M+H]⁺.

실시예 2

5- 클로로 -피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 363.1 [M+H]⁺.

실시예 3

5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드 로-4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 5-플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 347.0 [M+H]⁺.

실시예 4

피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 329.0 [M+H]⁺.

실시예 5

5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6-다이하이드로-4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 397.0 [M+H]⁺.

실시예 6

3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F(R³= Me)) 및 3-플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 347.1.0 [M+H]⁺.

실시예 7

5- 플루오로 -티오펜-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 5-플루오로-티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 352.0 [M+H]⁺.

실시예 8

2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 2-메틸-옥사졸-4-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 333.0 [M+H]⁺.

실시예 9

4- 클로로 -피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 4-클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 363.1 [M+H]⁺.

실시예 10

5- 클로로 -티오펜-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F(R³= Me)) 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 368.0 [M+H]⁺.

실시예 11

티에노[2,3- c ]피리딘 -7- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F(R³ = Me)) 및 티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 385.0 [M+H]⁺.

실시예 12

3- 페닐 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³ = Me)) 및 3-페닐-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 405.0 [M+H]⁺.

실시예 13

벤조[ b ]티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³ = Me)) 및 벤조[b]티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 384.1 [M+H]⁺.

실시예 14

5- 클로로 -피라진-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³=Me)) 및 5-클로로-피라진-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 364.0 [M+H]⁺.

실시예 15

5-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 5-메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 343.1 [M+H]⁺.

실시예 16

3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6-다이하이드로-4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 397.0 [M+H]⁺.

실시예 17

5- 메틸 -티오펜-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 5-메틸-티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 348.1.0 [M+H]⁺.

실시예 18

피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³= Et) 및 피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 343.1 [M+H]⁺.

실시예 19

5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³= Et) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 377.0 [M+H]⁺.

실시예 20

5- 메틸 -티오펜-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³= Et) 및 5-메틸-티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 362.0 [M+H]⁺.

실시예 21

5- 클로로 -티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³= Et) 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 382.1 [M+H]⁺.

실시예 22

3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³ = Et) 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 411.0 [M+H]⁺.

실시예 23

5- 클로로 -3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³ = Et) 및 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 391.1 [M+H]⁺.

실시예 24

2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F2(R³ = Et) 및 2-메틸-옥사졸-4-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 347.0 [M+H]⁺.

실시예 25

5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 354.1 [M+H]⁺.

실시예 26

5- 클로로 -3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 377.0 [M+H]⁺.

실시예 27

3- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F(R¹ = Me)) 및 3-메톡시-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 359.0 [M+H]⁺.

실시예 28

2-메틸-티아졸 e -4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³ = Me)) 및 2-메틸-티아졸e-4-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 349.0 [M+H]⁺.

실시예 29

1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R³= Me)) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 332.0 [M+H]⁺.

실시예 30

5- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 5-메톡시-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 359.0 [M+H]⁺.

실시예 31

3- 클로로 -5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 431.0 [M+H]⁺.

실시예 32

6- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹ = Me)) 및 6-클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 363.0 [M+H]⁺.

실시예 33

3,5- 다이플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 365.0 [M+H]⁺.

실시예 34

3- 메틸 -티오펜-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 3-메틸-티오펜-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 384.0 [M+H]⁺.

실시예 35

3- 클로로 -5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4 H -[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

[(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실험예 F1(R¹= Me)) 및 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링 후 절차 H에 의한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 381.0 [M+H]⁺.

실시예 36

5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 389.2 [M+H]⁺.

실시예 37

3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 -스피로[ 2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3-플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 373.2 [M+H]⁺.

실시예 38

5- 클로로 -3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 -스 피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 403.4 [M+H]⁺.

실시예 39

5- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-메톡시-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 385.3 [M+H]⁺.

실시예 40

5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 -스피로[ 2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 373.2 [M+H]⁺.

실시예 41

5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 380.2 [M+H]⁺.

실시예 42

5- 다이플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 WO2009091016]에 따라 제조)의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 421.1 [M+H]⁺.

실시예 43

피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 355.2 [M+H]⁺.

실시예 44

5- 클로로 -피리미딘-2- 카복실산 [3-((S)-6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자 - 스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-클로로-피리미딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 390.2 [M+H]⁺.

실시예 45

N-[3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-2,3,3,3-테트라 플루오로 -프로피온아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 2,3,3,3-테트라플루오로-프로피온산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 352.1 [M+H]⁺.

실시예 46

2,2- 다이플루오로 - 사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 328.2 [M+H]⁺.

실시예 47

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스 피로 [2.5]옥트-6- 엔 -8- 일 )-4-플루오로 페닐 )-2,6-다이플루오로벤즈아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 2,6-다이플루오로-벤조산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 390.3 [M+H]⁺.

실시예 48

(S)-N-(3-(6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4-플 루오로페 닐)-3- 클로로피콜린아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3-클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 389.2 [M+H]⁺.

실시예 49

(S)-N-(3-(6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4-플 루오로페 닐)-3,5- 다이플루오로피콜린아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 391.3 [M+H]⁺.

실시예 50

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스 피로 [2.5]옥트-6- 엔 -8- 일 )-4-플루오로 페닐 )-3- 클로로 -5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 457.3 [M+H]⁺.

실시예 51

(S)-N-(3-(6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4-플 루오로페 닐)-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜린아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 423.2 [M+H]⁺.

실시예 52

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스 피로 [2.5]옥트-6- 엔 -8- 일 )-4-플루오로 페닐 )-3- 클로로 -5-플루오로피콜린아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 407.3 [M+H]⁺.

실시예 53

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스 피로 [2.5]옥트-6- 엔 -8- 일 )-4-플루오로 페닐 )-3,5-다이클로 로피콜린아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 423.1 [M+H]⁺.

실시예 54

(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스 피로 [2.5]옥트-6- 엔 -8- 일 )-4-플루오로 페닐 )-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복스아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 386.4 [M+H]⁺.

실시예 55

N-(3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스 피로 [2.5]옥트-6- 엔 -8- 일 )-4-플루오로 페닐 )-2,2-다이플 루오로사이클로프로판카복스아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 rac-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물의 에피머들의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 354.2 [M+H]⁺.

실시예 56

(S)-N-(3-(6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4-플 루오로페 닐)-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복스아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 392.2 [M+H]⁺.

실시예 57

(S)-N-(3-(6-아미노-8- 메틸 -5-옥사-7- 아자스피로[2.5]옥트 -6-엔-8-일)-4-플 루오로페 닐)-5- 클로로 -4- 메틸아이속사졸 -3- 카복스아마이드

(S)-8-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일아민 및 5-클로로-4-메틸-아이속사졸-3-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 393.2 [M+H]⁺.

실시예 58

1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 360.1 [M+H]⁺.

실시예 59

N-[3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플 루오로 -프로피온아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 334.3 [M+H]⁺.

실시예 60

(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3- 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로 페닐 )-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드

3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 하기와 같이 제조하였다:

a) 22℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2.0 ml) 중의 3-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 1.3 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중의 55%, 64 mg)를 가하고, 기체 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(728 mg)로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 수소-카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를, n-헵탄 및 에틸 아세테이트(3:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 연한 녹색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 236.2 [M+H]⁺.

b) 메탄올(1 ml) 중의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(216 mg, 0.9 mmol)의 용액을 물(0.1 ml) 중의 리튬 하이드록사이드(78 mg, 3.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔사를 1N 수성 염산으로 적정하였다. 현탁액을 여고하고, 잔사를 물로 세척하고, 건조시켜 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 220.0 [M-H]^-.

c) [(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터 및 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다. MS(ESI): m/z = 427.1 [M+H]⁺.

실시예 61

5- 다이플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 395.0 [M+H]⁺.

실시예 62

3-메틸-옥세탄-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3] 옥사진 -4- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 3-메틸-옥세탄-3-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 322.0 [M+H]⁺.

실시예 63

4- 메틸 - 아이속사졸 -3- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 4-메틸-아이속사졸-3-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 333.3 [M+H]⁺.

실시예 64

4- 클로로 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((S)-2-아미노-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드

(S)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민 및 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산의 커플링에 의해 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 352.0 [M+H]⁺.

실시예 65

5- 클로로 -피리딘-2-카복실산 [3-((4 aS ,7 aS )-2-아미노-4a,5-다이하이드로-4H- 퓨로 [3,4-d][1,3]옥사진-7a- 일 )-4-플루오로-페닐]-아마이드

중간체 K의 합성

THF(20 ml) 중의 rac-(4S,4aS)-7a-(2-플루오로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(1.7 mmole, 중간체 J, WO　2009091016에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 순차로 나트륨 아세테이트(1.9 mmole) 및 시아노젠 브로마이드(1.9 mmole)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(99:1)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 rac-(4S,4aS)-7a-(2-플루오로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(56 mg)을 무색 검(gum)으로 수득하였다.

중간체 Ea 의 합성

0℃에서 황산(98%, 1 ml) 중의 rac-(4S,4aS)-7a-(2-플루오로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(0.21 mmol)의 용액에 발연 질산(0.014 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온(25℃)으로 가온하였다. 혼합물을 5 ml의 얼음 냉수에 천천히 가하고, 수성 2N NaOH를 사용하여 pH를 7로 조절하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 조질 rac-(4S,4aS)-7a-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(50 mg)을 밝은 황색 포움으로 수득하였다.

중간체 Fa 의 합성

메탄올(5 ml) 및 트라이에틸아민(0.25 ml) 중의 rac-(4S,4aS)-7a-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(0.18 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 189 mg)를 가하고, 혼합물을 대기압에서 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 rac-(4S,4aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(12 mg)을 무색 왁스성 고체로 수득하였다. MS(ESI): m/z = 252.2 [M+H]⁺.

0℃에서 MeOH(0.3 ml) 중의 5-클로로-피리딘-2-카복실산(0.048 mmole)의 용액에 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸-모폴리늄 클로라이드(DMTMM, 0.062 mmole)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH(0.4 ml) 중의 rac-(4S,4aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일아민(0.048 mmol)을 가하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하고, 잔사를 수성 NaOH(1N, 0.3 ml) 및 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터로 적정하고 건조시켜 순수한 표제 화합물(10 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI): m/z = 391.1 [M+H]⁺.

약리학적 시험

하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 결정하기 위해 실시되었다.

세포 TMEM27 분할 측정에 의한 BACE 억제 분석

이 분석은, Ins1e 래트 세포주에서 내인성 세포성 BACE2에 의한 인간 TMEM27 분할 억제, 및 세포 표면으로부터 배양 배지 내로의 방출, 및 이어서 ELISA 분석에서의 검출 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는, 투여량-의존적 방식으로 분할 및 방출을 방지한다.

안정한 세포주 "INS-TMEM27"은, 독시사이클린-의존적 방식으로 전장 hTMEM27의 유도 발현(테트온(TetOn) 시스템 사용)을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 이 세포를 시험 전반에 걸쳐, RPMI1640 + 글루타막스(Glutamax)(인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100 mM 피루베이트, 5 mM 베타-머캅토에탄올, 100 μg/ml의 G418 및 100 μg/ml의 하이그로마이신 내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO₂ 세포 배양 인큐베이터에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.

INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트에 접종하였다. 배양한 지 2일 후, 분석에 필요한 농도 범위로 BACE2 억제제를 가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500 ng/ml의 최종 농도로 가했다. 이 세포를 추가로 46시간 동안 배양하고, 방출된 TMEM27의 검출을 위해 상등액을 수집하였다.

상기 배양 배지 내의 TMEM27 검출을 위해 ELISA 분석(TMEM27의 세포외 도메인에서 생성되는 한 쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체 사용)을 사용하였다. BACE2 억제에 대한 IC₅₀은, 엑셀 스프레드시트 프로그램용 표준 곡선-피팅 소프트웨어 XLFit(IDBS)를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 ELISA 판독 값을 이용하여 계산하였다.

화학식 I에 따른 특정 화합물은 상기 분석(IC₅₀)에서 특히 5 nM 내지 50 μM, 더 바람직하게는 5 nM 내지 1 μM의 억제 활성을 가졌다.

예를 들어, 하기 화합물들은 상기 기재된 분석에서 다음과 같은 IC₅₀(BACE2) 값들을 나타내었다:

[표 1] 선택된 실시예들의 IC₅₀ 값

약학 조성물

실시예 A

하기 성분들을 함유하는 막 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 이 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜 각각 120 또는 350 mg의 커넬을 수득하였다. 이들 커넬을 상기 언급된 막 코팅의 수용액/현탁액으로 래커 칠하였다.

실시예 B

하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

성분들을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 충전하였다.

실시예 C

주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산에 의해 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 가해 부피를 1.0 ml로 조절하였다. 이 용액을 여과하고, 적합한 과량을 사용하여 바이알에 채우고 살균하였다.

실시예 D

하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.

실시예 E

하기 성분들을 함유하는 사셋(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사셋에 채웠다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 수소이고; R²는 수소이거나;
또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C_3-7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R³은 C_1-7-알킬이거나;
또는 R² 및 R³은 이들이 부착되는 C 원자와 함께 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R⁴는 수소 또는 할로겐이고;
R⁵는 i) 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴,
ii) C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴,
iii) 개별적으로 할로겐 및 할로겐-C_1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 C_1-7-알킬,
iv) 할로겐 및 할로겐-C_1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C_3-7-사이클로알킬 고리, 또는
v) C_1-7-알킬 및 할로겐-C_1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리이고, 이때
상기 "아릴"이라는 용어는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 단환 또는 다환 고리 시스템을 지칭하고,
상기 "헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 1 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 부분 포화된 5- 또는 6-원 고리를 지칭하거나, 또는
상기 "헤테로아릴"이라는 용어는 1 또는 2개의 고리 모두가 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 2환 방향족 또는 부분 포화된 기를 지칭한다.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 수소이고; R²는 수소이거나;
또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C_3-7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R³은 C_1-7-알킬이거나;
또는 R² 및 R³은 이들이 부착되는 C 원자와 함께 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R⁴는 수소 또는 할로겐이고;
R⁵는, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴이거나, 또는 C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
제 1 항에 있어서,
R¹ 및 R²가 이들이 부착되는 C 원자와 함께 C_3-7-사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
제 3 항에 있어서,
R¹ 및 R²가 이들이 부착되는 C 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R¹ 및 R²가 수소인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R³이 C_1-7-알킬인, 화합물.
제 6 항에 있어서,
R³이 메틸인, 화합물.
제 6 항에 있어서,
R³이 에틸인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁴가 할로겐인, 화합물.
제 9 항에 있어서,
R⁴가 플루오로인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁵가, C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 화합물.
제 11 항에 있어서,
R⁵가, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조[b]티엔일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 및 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
제 12 항에 있어서,
R⁵가, 티엔일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 및 이미다조[1,2-a]피리딜로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
제 13 항에 있어서,
R⁵가, 티엔일, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
제 14 항에 있어서,
R⁵가, 티엔일, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된, 화합물.
제 11 항에 있어서,
R⁵가, 1H-피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피리딘일, 피리미딘일, 티아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘일 및 티오페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C_1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C_1-7-알콕시, 할로겐-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
제 16 항에 있어서,
R⁵가, 1H-피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피리딘일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 C_1-7-알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된, 화합물.
제 16 항에 있어서,
R⁵가, 1H-피라졸-3-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 아이속사졸-3-일, 옥사졸-4-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 메틸, 플루오로, 클로로, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁵가 페닐이고, 이때 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된, 화합물.
제 19 항에 있어서,
R⁵가, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁵가, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C_1-7-알킬인, 화합물.
제 21 항에 있어서,
R⁵가, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로로 치환된 에틸인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁵가, 할로겐 및 할로겐-C_1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C_3-7-사이클로알킬 고리인, 화합물.
제 23 항에 있어서,
R⁵가, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁵가, C_1-7-알킬 및 할로겐-C_1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 O-헤테로사이클릴 고리인, 화합물.
제 25 항에 있어서,
R⁵가, 메틸로 치환된 옥세탄일인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
4-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-페닐-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피라진-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-티아졸e-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
6-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
N-[3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,3,3,3-테트라플루오로-프로피온아마이드,
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복스아마이드,
N-(3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복스아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-4-메틸아이속사졸-3-카복스아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
N-[3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드,
(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸옥세탄-3-카복스아마이드,
(S)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-카복스아마이드,
4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4aS,7aS)-2-아미노-4a,5-다이하이드로-4H-퓨로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드
로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-티아졸e-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
6-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드, 및
(S)-N-(3-(6-아미노-8-메틸-5-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-6-엔-8-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
4-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-페닐-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피라진-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-옥사졸-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-에틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2-메틸-티아졸e-4-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
6-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-메틸-티오펜-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및
3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-2-아미노-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드
로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
염기성 조건 하에서 커플링제의 존재 하에 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 카복실산과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
무기 산을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 I]

상기 식에서,
R¹ 내지 R⁵는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
Boc는 보호기 3급-부틸옥시카보닐이다.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및
약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 둘 다
를 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로 사용하기 위한 약학 조성물.
삭제
삭제
제 31 항에 있어서,
2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로 사용하기 위한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 치료학적 유효량을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법.
삭제
삭제
삭제