KR20130099077A - 당뇨병 치료에 사용하기 위한 bace 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, BACE2 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 N-1-벤질-2-하이드록시-3-(헤테로)아릴아미노-프로필-이소프탈아마이드, 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도, 이의 제조 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
본 발명의 활성 화합물은 예컨대 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
[화학식 I]
본 발명의 활성 화합물은 예컨대 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
Description
본 발명은, BACE2 억제 특성을 갖는 N-1-벤질-2-하이드록시-3-아릴아미노-프로필-이소프탈아마이드 및 N-1-벤질-2-하이드록시-3-헤테로아릴아미노-프로필-이소프탈아마이드, 이들의 제조, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
2형 당뇨병(T2D)은 췌장 β-세포로부터의 부적절한 인슐린 분비 및 인슐린 내성에 의해 생기고, 불량한 혈당 조절과 고혈당증을 유발한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812]). T2D 환자는 미세혈관 및 거대혈관 질환, 및 당뇨 신증, 망막증 및 심혈관 질환 등을 비롯한 일련의 관련 합병증 위험이 증가한다. 2000년에는 거의 1억 7천 100만 명의 사람들이 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두 배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053]), 이러한 질환은 주된 보건 문제가 되었다. T2D 유병률의 증가는 앉아서 일하는 생활 방식과 고-에너지 음식을 섭취하는 사람들이 증가하는 것과 관련이 있다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787]).
β-세포 부전 및 그에 따른 인슐린 분비의 과도한 감소 및 고혈당은 T2D의 개시를 나타낸다. 현재 대부분의 치료법은 현성(overt) T2D 특징을 나타내는 β-세포 덩어리(mass)의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 개발된 GLP-1 유사체, 가스트린 및 다른 약제는, β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성(glucose tolerance) 및 현성 T2D로의 비교적 느린 진행을 유도할 수 있음을 보여주었다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281]).
Tmem27은 β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Kruzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397]) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384])를 촉진시키는 단백질로 확인되었다. Tmem27은, 전장 세포 Tmem27의 분해로 인해 β-세포의 표면에서 구조적으로 방출되는 42 kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 과발현된 Tmem27은 β-세포 물질을 증가시키고 당뇨병의 식이-유도된 비만(DIO) 모델의 글루코스 내성을 개선한다. 더욱이, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃(knockout)은 증식 속도를 감소시키며, 이는 Tmem27이 β-세포 물질의 조절에 관여함을 보여준다.
동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제는 또한 증식을 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 넉아웃과 결합된 BACE2 억제는 낮은 증식 속도를 제공한다. 그러므로, BACE2는 Tmem27의 분해를 담당하는 프로테아제라고 결론지을 수 있다. 또한, 시험관내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초한 펩타이드를 절단한다. 밀접하게 관련된 프로테아제 BACE1은 이러한 펩타이드를 절단하지 못하며 BACE1만의 선택적 억제는 β-세포의 증식을 개선하지 못한다.
BACE2 밀접 동족체는 막-경계 아스파틸 프로테아제이고 인간 췌장 β-세포에서 Tmem27과 함께 공존한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251]). 이는 또한, APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves amyloid precursor protein at β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619] 참조), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995] 참조) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은, 고혈압 제어에서의 BACE2의 가능성 있는 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는, β-세포 덩어리를 보존 및 복구하며 예비-당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 자극하는 잠재성을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안되었다. 이런 화합물은, 특히 BACE2 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서의 치료 활성 물질로서 유용하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조, 및 질병, 예컨대 제 2 형 당뇨병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전술된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조, 및 BACE2 활성 억제와 관련된 질환 및 장애, 예컨대 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서의 전술된 화합물의 용도이다.
구체적으로, 본 발명은, 제 2 형 당뇨병 및 다른 대사 장애와 같은 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 N-1-벤질-2-하이드록시-3-아릴아미노-프로필-이소프탈아마이드 및 N-1-벤질-2-하이드록시-3-헤테로아릴아미노-프로필-이소프탈아마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
치환기 및 변수는 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
"C1 -6-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들어 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소-부틸), 2-부틸(2급-부틸), t-부틸(3급-부틸) 등이다. 바람직한 알킬 기는, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 기, 예를 들어 메틸, 에틸 및 이소프로필이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"할로겐-C1 -6-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개 또는 복수개의 할로겐, 특히 F로 치환된 C1 -6-알킬을 지칭한다. 트라이플루오로-C1 -6-알킬, 할로겐-메틸 및 할로겐-에틸이 바람직하다. 특히, 트라이플루오로-메틸 및 1-플루오로-1-메틸-에틸이다.
"아세틸"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)-CH3를 지칭한다.
"아세트아미딜"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=NH)-NH2를 지칭한다.
"아미도"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)-NH2를 지칭한다.
"아미노"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -NH2를 지칭한다.
"벤조일"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)-페닐을 지칭한다.
"벤질"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -CH2-페닐을 지칭한다..
"카복시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)OH를 지칭한다.
"시아노"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N≡C-(NC-)를 지칭한다.
"하이드록시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH를 지칭한다.
"니트로"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -NO2를 지칭한다.
"메탄설폰일"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -SO2-CH3를 지칭한다.
"할로겐"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다. 바람직한 "할로겐"은 클로로 및 플루오로이다. 플루오로가 가장 바람직하다.
"아릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 6 내지 14개, 바람직하게 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리(여기서 하나 이상의 고리가 방향족임)를 갖는 방향족 카보환형 기를 지칭한다. "아릴"의 예는 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등을 포함한다. 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1개의 방향족 고리를 갖는 것이다. 페닐이 바람직하다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일 5원 내지 8원 고리 또는 다중 축합된 고리(6 내지 14개, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 갖는 방향족 카보환형 기를 지칭하며, 상기 기에서 하나 이상의 헤테로환형 고리는 방향족이며, 상기 헤테로원자는 개별적으로 O, S 및 N로부터 선택된다. "헤테로아릴"의 예는 벤조푸릴, 벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 푸릴, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀린일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일(피라질), 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 퀴놀린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트라이아졸일 등을 포함한다. 특정 "헤테로아릴"은 5원 내지 8원 고리를 갖는다. 바람직하게는, [1,2,4]옥사다이아졸일, 1H-피라졸일, 2H-피라졸일, 이속사졸일, 피리딘일, 티아졸일 및 티오페닐이다. 가장 바람직하게는, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 2H-피라졸-3-일, 이속사졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일 및 티오펜-2-일이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3원 내지 6원 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 바람직하게는 5 또는 6원 탄소 고리를 가진다. 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로헥실이다.
"C1 -6-알콕시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼을 나타내며, 예를 들어 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(2급-부톡시), t-부톡시(3급-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 포함한다. 특히, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메톡시가 바람직하다.
"할로겐-C1 -6-알콕시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 C1 -6-알콕시를 지칭한다. 바람직한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 플루오로-저급 알콕시, 플루오로-메톡시 및 할로겐-메톡시이다. 특히 바람직하게는, 트라이플루오로 메톡시이다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 개별적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함유하는 4원 내지 8원 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. 각각 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 5원 내지 6원 "헤테로사이클릴"이 바람직하다. 5원 "헤테로사이클릴"이 더욱 바람직하고, 특히 피롤리딘일이다. "헤테로사이클릴"의 예는 아제판일, 아제티딜, 다이아제판일, 모폴린일, 옥사제판일, 옥사졸리딜, 옥세탄일, 피페라진일, 피페리딜, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피릴, 테트라하이드로티엔일, 티아졸리딜, 티오모폴린일 등을 포함한다. 피롤리딘일이 바람직하고, 피롤리딘-1-일이 더욱 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등과의 염이다. 폼산 및 염산이 바람직하다. 염산이 가장 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"이라는 용어는, 배합물의 다른 성분과 상용성인 담체 및 보조 물질, 예를 들어 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
이중 결합 또는 고리에서의 치환기는, 상응하는 화학식 I의 화합물에서 입체 화학이 명시적으로 제시되지 않는 한, 시스(=Z-) 또는 트랜스(=E-) 형태로 존재할 수 있다.
"약학 조성물"이라는 용어는, 소정 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게는, 이는, 하나 이상의 활성 성분, 및 비활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
하기 표에 본원에서 사용되는 약어가 열거되어 있다.
[표 1]
본 발명은 또한, 전술된 화합물의 약학 조성물, 전술된 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 i) 아릴, 및 ii) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) H, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) -N(R5,R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 i) -CH2-아릴, 및 ii) -CH2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 Z로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일을 형성하고;
R5는 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 -SO2-C1 -6-알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
A는 독립적으로
i) 아세트아미딜,
ii) 아세틸,
iii) 아미도,
iv) 아미노,
v) C1 -6-알콕시,
vi) C1 -6-알킬,
vii) 카복시,
viii) 시아노,
ix) 할로겐,
x) 할로겐-C1 -6-알콕시,
xi) 할로겐-C1 -6-알킬,
xii) 하이드록시,
xiii) -N(C1 -6-알킬,C1 -6-알킬),
xiv) -N(H,C1 -6-알킬), 및
xv) -SO2-C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C1 -6-알킬이고;
Z는 독립적으로
i) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴,
ii) 임의적으로 1 또는 2개의 C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
iii) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬,
iv) 아세틸,
v) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤조일,
vi) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤질, 및
vii) 임의적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1은 i) 아릴, 및 ii) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) H, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) -N(R5,R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 i) -CH2-아릴, 및 ii) -CH2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 Z로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일을 형성하고;
R5는 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 -SO2-C1 -6-알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
A는 독립적으로
i) 아세트아미딜,
ii) 아세틸,
iii) 아미도,
iv) 아미노,
v) C1 -6-알콕시,
vi) C1 -6-알킬,
vii) 카복시,
viii) 시아노,
ix) 할로겐,
x) 할로겐-C1 -6-알콕시,
xi) 할로겐-C1 -6-알킬,
xii) 하이드록시,
xiii) -N(C1 -6-알킬,C1 -6-알킬),
xiv) -N(H,C1 -6-알킬), 및
xv) -SO2-C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C1 -6-알킬이고;
Z는 독립적으로
i) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴,
ii) 임의적으로 1 또는 2개의 C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
iii) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬,
iv) 아세틸,
v) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤조일,
vi) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤질, 및
vii) 임의적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 i) 페닐, ii) 피라졸일, 및 iii) 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) H, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) -N(R5,R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 i) -CH2-피리딘일, 및 ii) -CH2-티아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 Z로 치환된 피롤리딘일 또는 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일을 형성하고;
R5는 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 -SO2-C1 -6-알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
A는 독립적으로 i) C1 -6-알킬, ii) 할로겐-C1 -6-알킬, iii) C1 -6-알콕시, 및 iv) 할로겐-C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C1 -6-알킬이고;
Z는 독립적으로,
i) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 피리딘일,
ii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 티아졸일,
iii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 피라졸일,
iv) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 이속사졸일,
v) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 [1,2,4]옥사다이아졸,
vi) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 티오펜일,
vii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 사이클로펜틸,
viii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 사이클로헥실,
ix) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 벤조일,
x) 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 벤질,
xi) 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 및
xii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, R1이 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, R2이 H 또는 N(메틸,메탄설폰일)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, R2인 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, R2이 N(메틸,메탄설폰일)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, R3이 메틸이고 R4가 임의적으로 메틸로 치환된 -CH2-티아졸일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, R3이 메틸이고 R4가 메틸로 치환된 -CH2-티아졸일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 이때 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 메틸-티아졸일, 페닐, 티오페닐, 플루오로-페닐, 메틸 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸로 치환된 피롤리딘일을 형성한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 화합물로서, 이때 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 메틸-티아졸일, 페닐, 티오페닐 또는 사이클로펜틸로 치환된 피롤리딘일을 형성한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 이때 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 메틸-티아졸일로 치환된 피롤리딘일을 형성한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 이때 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 페닐, 티오페닐 또는 사이클로펜틸로 치환된 피롤리딘일을 형성한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 이때 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 티오페닐로 치환된 피롤리딘일을 형성한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 이때 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 헤테로아릴 또는 C1 -6-알킬-헤테로아릴로 치환된 5원 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 개별적으로 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서, 이때 Z는 피리딘일, 티아졸일, 피라졸일, 이속사졸일, [1,2,4]옥사다이아졸, 티오페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤조일, 벤질, 페닐이거나(각각 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환됨), 또는 Z는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 이 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 Ia]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-m-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2,4-다이메틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-에틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
3-[4-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-((S)-2-벤질-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-((R)-2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로헥실-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-이소부틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
3-(2-벤조일-피롤리딘-1-카본일)-N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드, 및
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-3급 부틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드.
본 발명의 하나의 실시양태는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로헥실-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드, 및
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드.
본 발명의 하나의 실시양태는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드, 및
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드.
본 발명의 하나의 실시양태는 상기 실시양태에서 정의된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법으로서, 이는 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다:
상기 식에서,
A, B, n, m, R1, R2, R3은 상기 실시양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 Ia의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 Ia의 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 Ia의 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 화학식 Ia의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE2 활성 억제, 특히 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 화학식 Ia의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE2 활성 억제, 특히 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이다.
또한, 본 발명은 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물 및 개별 부분입체 이성질체가 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자상의 다양한 치환기의 특성에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 이는 혼합물 내의 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물 전부가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화되는 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은, 개별 거울상 이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 이러한 분리는, 예컨대 화합물들의 라세미 혼합물의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과의 커플링에 의해 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 부분입체 이성질체를 분리하는 것과 같은 당분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ia]
광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 실시양태에서, "광학적으로 순수한 거울상 이성질체"라는 용어는, 화합물이 목적하는 이성질체를 90중량% 초과, 바람직하게는 목적하는 이성질체를 95중량% 초과, 더욱 바람직하게는 목적하는 이성질체를 99중량% 초과로 함유함을 의미하며, 이때 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 순수 키랄성 또는 풍부한 키랄성 화합물은 키랄 선택적 합성 또는 거울상 이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물에 대해 수행되거나, 다르게는 적합한 중간체에 대해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 각각의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은, 시판되거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 임의의 상기 정의된 잔부 및 치환기는 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1에 도시된다. 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 공정의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 상기 제시된 의미를 갖는다. 보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은, 하기 제시된 방법, 실시예에서 제시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 반응 조건에 대해서는 기재된 반응들을 수행하는 문헌에 기재되어 있고, 예컨대 문헌[Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2 nd Edition , Richard C. Larock . John Wiley & Sons , New York , NY. 1999]을 참고한다. 상기 반응들은 용매의 존재 하에 또는 용매 사용 없이 반응을 간편하게 수행할 수 있음을 확인되었다. 반응 또는 관여되는 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도라도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에서는 특별한 제한은 존재하지 않는다. 전술된 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. -78℃ 내지 환류 온도 범위에서 전술된 반응을 수행하는 것이 간편하다. 반응에 필요한 시간도 또한 많은 인자들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 폭 넓게 변할 수 있다. 그러나, 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이 전술된 중간체 및 화합물을 수득하는 데에 충분할 것이다. 반응 순서는 하기 반응식에 기재된 순서에 한정되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응도에 따라 반응 단계들의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시된 방법, 본원에서 인용하는 참고문헌에 기술된 방법 또는 실시예에서 기술되는 방법, 또는 당분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 Ia의 화합물의 합성
a) 방향족 산 II은 상업적으로 입수가능하거나 공지의 방법에 따라 합성할 수 있다. 이 화합물을 적합한 염기(예컨대, NEt3, DIPEA 등)의 존재 하에 적합한 커플링제(예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등)의 존재 하에 적합한 아민과 커플링시켜 아마이드 유도체 III를 수득할 수 있다.
b) III의 에스터 작용기를 적합한 염기(예컨대, LiOH·H2O 등)의 존재 하에 절단하여 산 유도체 IV를 수득할 수 있다.
c) 에폭사이드 V는 상업적으로 입수가능하고, 적합한 염기(예컨대, NEt3 등)의 존재 하에 적합한 아민과 반응되어 보호된 아미노-알코올을 수득하고, 이의 Boc-보호기를 적합한 산(예컨대, TFA, HCl 등)의 존재 하에 간편하게 절단하여 아미노-알콜 VI을 수득할 수 있다.
d) 산 유도체 IV와 아미노-알콜 VI의 커플링은 적합한 염기(예컨대, NEt3, DIPEA 등)의 존재 하에 적합한 커플링제(예컨대, HATU, TBTU, EDCI 등)의 존재 하에 수행되며, 이로써 최종 아마이드 유도체 I를 수득할 수 있다.
e) 에폭사이드 V는 상업적으로 입수가능하고, 적합한 암모니아 등가물과 반응되어 보호된 아미노-알콜 VII을 수득할 수 있다.
f) 아미노-알콜 VII의 유리 아미노 작용기를 환원제(예컨대, NaBH4, NaBH(OAc)3 등)의 존재 하에 환원적 조건 하에 적합한 알데하이드와 반응시켜 Boc-보호된 중간체를 수득할 수 있다. Boc-기를 적합한 산(예컨대, TFA, HCl 등)의 존재 하에 간편하게 절단하여 아미노-알콜 VI을 수득할 수 있다.
산을 사용한 약학적으로 허용가능한 대응 염은, 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란)에 용해시키고, 적정량의 대응 산을 가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염기를 사용하여 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것은, 이러한 염기로 화학식 I의 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 가능한 하나의 방법은, 예를 들어 적합한 용매 (예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화학식 I의 화합물의 용액에 1/n 당량의 염기성 염, 예를 들어 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 개수임)을 첨가하고 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거함으로써 수행될 수 있다.
예로서 그 제조 방법이 기술되지 않은 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 화합물은, 본원에 개시된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 당분야에 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기에서 유도체화시켜, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
약리학적 시험
세포
TMEM27
절단 측정에 의한
BACE
억제 분석
이 분석은, Ins1e 래트 세포주에서 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27 분할, 및 세포 표면으로부터 배양 배지 내로의 방출(shedding) 억제 후, ELISA 분석에서의 검출의 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는, 투여량-의존적 방식의 분할 및 방출을 방지한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은, 독시사이클린-의존성 방식으로 전장 hTMEM27의 유도성 발현(테트온(TetOn) 시스템 사용)을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 이 세포를 시험 전반에 걸쳐, RPMI1640 + 글루타막스(Glutamax)(인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100 mM 피루베이트, 5 mM 베타-머캅토에탄올, 100 μg/ml의 G418 및 100 μg/ml의 하이그로마이신 내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO2 세포 배양 인큐베이터 내에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트 내에서 씨딩하였다. 배양한 지 2일 후, 분석에 필요한 농도 범위로 BACE2 억제제를 첨가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500 ng/ml의 최종 농도로 가했다. 이 세포를 추가로 46시간 동안 배양하고, 방출된 TMEM27의 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
상기 배양 배지 내의 TMEM27 검출을 위해 ELISA 분석(TMEM27의 세포외 도메인에 대해 생성된 한쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체 사용)을 사용하였다. BACE2 억제에 대한 IC50은, 표준 곡선-피팅 소프트웨어(예를 들어, 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 프로그램용 XLFit)를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 ELISA 판독값을 이용하여 계산하였다.
화학식 I에 따른 바람직한 화합물은, 하기 표에 IC50 값(세포 분석 TMEM27)으로 기재된 억제 활성을 가졌다.
[표 2]
선택된 실시예의 IC50 값
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 활성 성분으로서, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로도 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적 유효 성분을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 범위일 수 있다. 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 역할을 한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예
A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
[표 3]
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립을 형성하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 과립을 적합한 제분 장치를 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 적합한 프레스로 압축하였다.
실시예
B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다.
[표 4]
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 충진시켰다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기, 이어서 분쇄기 내에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 충진시켰다.
실시예
B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
[표 5]
[표 6]
제조 절차
화학식 I의 화합물을, 다른 성분들의 따뜻한 용융물 내에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 충진시켰다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예
C
하기 조성의 좌약을 제조하였다.
[표 7]
제조 절차
좌약 덩어리를 유리 또는 스틸(steel) 용기 내에서 용해시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 이때, 여기에 미세한 분말의 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각시키고, 그 후, 좌약을 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예
D
하기 조성의 주사액을 제조하였다.
[표 8]
제조 절차
화학식 I의 화합물을, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 첨가하여, 부피를 1.0 ml로 조절하였다. 이 용액을 여과시키고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 충진시키고, 살균하였다.
실시예
E
하기 조성의 사쉐를 제조하였다.
[표 9]
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충진시켰다.
실험
파트
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 고려되어서는 안 되고, 단지 대표적인 예로서 고려되어야 한다.
실시예
1:
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
a) N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터
DMF(30 ml) 중 3-(메톡시카본일)벤조산(5.14 g, 28.5 mmol) 및 TBTU(11.3 g, 34.2 mmol)의 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 N-메틸-1-(4-메틸티아졸-2-일)메탄아민(4.46 g, 31.4 mmol) 및 DIPEA(5.53 g, 7.47 ml, 42.8 mmol)를 활성화된 에스터에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고, 300 mL 1 M HCl에 붓고, DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 1 M NaHCO3(2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MH+: 305.1
b) N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산
메틸 3-(메틸((4-메틸티아졸-2-일)메틸)카바모일)벤조에이트(8.796 g, 27.5 mmol)를 22℃에서 16시간 동안 THF(40 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물에서 LiOH·H2O(4.61 g, 110 mmol)로 처리하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 100 mL DCM에 붓고, H2O(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 4 M 수성 HCl으로 산성화시키고, DCM(2 x 75 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합치고, 1 M HCl(1 x 50 mL) 및 포화 NaCl(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 6.4 g(80 %)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MH+: 291.0.
c) [(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터
2-프로판올(4 mL) 중 3급 부틸 (S)-1-((S)-옥시란-2-일)-2-페닐에틸카바메이트(183 mg, 0.695 mmol) 및 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민(305mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 모든 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 20 mL 1 M KHSO4 에 붓고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MH+: 439.3
d) (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드
[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터(0.695 0mol)를 22℃에서 16시간 동안 다이옥산 중 HCl(1.74 mL, 6.95 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 mL 다이에틸 에터에 부었다. 하이드로클로라이드 염을 소결 글라스를 통해 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조시켜 184 mg(71 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MH+: 339.2.
e) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
DMF(4 mL) 중 N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산(46 mg, 0.15 mmol) 및 TBTU(74.5 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드(62, 0.165 mmol) 및 DIPEA(58.2 mg, 78.6 μl, 0.45 mmol)를 활성화된 에스터에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로써 용리하는 역상 상에서의 분취용 HPLC로 정제하고, 분획 함유 생성물의 증발 후에 52 mg(38 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MH+: 611.5.
실시예
2
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
a) [(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터
[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3급 부틸 (S)-1-((S)-옥시란-2-일)-2-페닐에틸카바메이트 및 (3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 455.3.
b) (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드
(2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl에 의한 보호기 절단을 통해 [(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 355.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸 -N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 627.5.
실시예
3
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
a) [(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터
[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3급 부틸 (S)-1-((S)-옥시란-2-일)-2-페닐에틸카바메이트 및 (3-(메톡시)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 415.3.
b) (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드
(2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl에 의한 보호기 절단을 통해 [(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 315.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸 -티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 573.3.
실시예
4
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 4-피롤리딘-2-일-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 311.2.
b) 3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 297.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 633.5.
실시예
5
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 617.5.
실시예
6
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
a) N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 C-피리딘-2-일-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 271.2.
b) N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 257.1
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 593.5.
실시예
7
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 577.5.
실시예
8
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 (1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 316.2.
b) 3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 302.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 638.6.
실시예
9
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 2-피롤리딘-3-일-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 311.2.
b) 3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 297.1.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 633.6.
실시예
10
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 4-메틸-2-(R)-피롤리딘-2-일-티아졸으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 345.2.
b) 3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 331.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 667.6.
실시예
11
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 4-메틸-2-(R)-피롤리딘-2-일-티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 331.2.
b) 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 317.1.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 637.5.
실시예
12
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 2-페닐-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 310.2.
b) 3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 296.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 616.6
실시예
13
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 3-피롤리딘-2-일-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 311.2.
b) 3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 297.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 617.5.
실시예
14
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 1-메틸-3-피롤리딘-2-일-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 314.5.
b) 3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 300.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 620.6
실시예
15
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 1-메틸-5-피롤리딘-2-일-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 314.2.
b) 3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 300.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 620.6
실시예
16
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 3-메틸-5-피롤리딘-2-일-이속사졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 315.1.
b) 3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 301.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 621.5.
실시예
17
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 3-메틸-5-피롤리딘-2-일-[1,2,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 316.1.
b) 3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 302.2.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 622.5.
실시예
18
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
a) N-메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 메틸-피리딘-2-일메틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 285.1.
b) N-메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 N-메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 271.1.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 N-메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 591.5.
실시예
19
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 2-티오펜-2-일-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 316.1.
b) 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 302.1.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 622.5.
실시예
20
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 599.6.
실시예
21
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 653.6.
실시예
22
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 578.6.
실시예
23
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) {(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 3급 부틸 에스터
[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-카밤산 3급 부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3급 부틸 (S)-1-((S)-옥시란-2-일)-2-페닐에틸카바메이트 및 C-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 389.4.
b) (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드
(2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, HCl에 의한 보호기 절단을 통해 {(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 3급 부틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 289.3.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 566.6.
실시예
24
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 632.6.
실시예
25
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 633.6.
실시예
26
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 637.6.
실시예
27
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-(메톡시카본일)벤조산 및 2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 330.1.
b) 3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 316.1.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 598.6.
실시예
28
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 N-메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 553.6.
실시예
29
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 N-메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 607.6.
실시예
30
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-(3-메톡시-벤질아미노)-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 584.6.
실시예
31
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 572.6.
실시예
32
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 638.6.
실시예
33
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
a) 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-(메탄설폰일-메틸-아미노)-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 4-메틸-2-(R)-피롤리딘-2-일-티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 437.7.
b) 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 424.1.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 694.7.
실시예
34
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 601.6.
실시예
35
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-(메탄설폰일-메틸-아미노)-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 2-페닐-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 417.1.
b) 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 403.0.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 673.7.
실시예
36
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 2-페닐-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 324.1.
b) 3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 310.1.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 580.7.
실시예
37
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
a) 5,N-다이메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 메틸-피리딘-2-일메틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 299.2.
b) 5,N-다이메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 5,N-다이메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 285.0.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 5,N-다이메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 555.6.
실시예
38
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-(메탄설폰일-메틸-아미노)-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 2-티오펜-2-일-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 422.5.
b) 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 409.2.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 679.7.
실시예
39
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) 3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 2-티오펜-2-일-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 330.2.
b) 3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 316.1.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 586.6.
실시예
40
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
a) 5,N-다이메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-이소프탈산 모노메틸 에스터 및 메틸-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 319.2.
b) 5,N-다이메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산
N-메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에스터 절단을 통해 5,N-다이메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 305.1.
c) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-4-페닐-부탄-2-올; 하이드로클로라이드 및 5,N-다이메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 575.6.
실시예
41
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 760.7.
실시예
42
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 739.7.
실시예
43
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 646.7.
실시예
44
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 5,N-다이메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 621.6.
실시예
45
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 745.7.
실시예
46
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 652.6.
실시예
47
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 5,N-다이메틸-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 641.6.
실시예
48
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 744.7.
실시예
49
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 651.6.
실시예
51
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 630.6.
실시예
52
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 5,N-다이메틸-N-피리딘-2-일메틸-이소프탈산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 605.6.
실시예
53
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 729.7.
실시예
54
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 하이드로클로라이드 및 3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 636.6.
실시예
55
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
a) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈람산 메틸 에스터
22℃에서 30분 동안 DMF(5 mL) 중 이소프탈산 모노메틸 에스터(396mg, 2.2 mmol) 및 TBTU(861mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 그 후 (2R,3S)-3-아미노-4-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올, 다이하이드로클로라이드(823mg, 2.00 mmol) 및 DIPEA(775mg, 6 mmol)를 활성화된 에스터에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반한 후, 1 M NaHCO3에 붓고, AcOEt(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 진공에서 농축시키고, 연속하는 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MH+: 501.4.
b) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산
22℃에서 16시간 동안 N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 메틸 에스터를 THF(8 mL) / 물(2 mL)의 혼합물 중 LiOH·H2O(336 mg, 80mmol)로 처리한 후, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로써 용리하는 역상 상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH+: 487.1.
c) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
DMF(1.5 mL) 중 N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산(48.6 mg, 0.1 mmol) 및 TBTU(43 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 2-p-톨릴피롤리딘 (19.3 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(25.8 mg, 0.2 mmol)를 활성화된 에스터에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로써 용리하는 역상 상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 16 mg(26 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MH+: 630.5.
실시예
56
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 646.5.
실시예
57
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 650.3.
실시예
58
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-m-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-m-톨릴-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 630.5.
실시예
59
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 668.1.
실시예
60
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 664.5.
실시예
61
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2,4-다이메틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(2,4-다이메틸-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 644.5.
실시예
62
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-에틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(4-에틸-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 644.6.
실시예
63
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 648.5.
실시예
64
3-[4-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 1-[5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 676.5.
실시예
65
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-((S)-2-벤질-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 (S)-2-벤질-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 630.5.
실시예
66
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-((R)-2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 (R)-2-페닐-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 616.5.
실시예
67
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 (S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 634.5.
실시예
68
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 634.6.
실시예
69
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로헥실-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-사이클로헥실-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 622.7.
실시예
70
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-이소부틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-이소부틸-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 596.6.
실시예
71
3-(2-벤조일-피롤리딘-1-카본일)-N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로 메틸-벤질아미노)-프로필]-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 페닐-피롤리딘-2-일-메탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 644.6.
실시예
72
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게,N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-사이클로펜틸-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 608.6.
실시예
73
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-3급 부틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-이소프탈산 및 2-3급 부틸-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+: 596.6.
실시예
74
N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-하이드록시-프로필)-5-(메탄설폰일-메틸-아미노)-N'-메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드
표제 화합물을 WO 2009/015369에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. MH+: 711.7.
Claims (16)
- 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 i) 아릴, 및 ii) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) H, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) -N(R5,R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 i) -CH2-아릴, 및 ii) -CH2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 Z로 치환된 5원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일을 형성하고;
R5는 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 -SO2-C1 -6-알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
A는 독립적으로
i) 아세트아미딜,
ii) 아세틸,
iii) 아미도,
iv) 아미노,
v) C1 -6-알콕시,
vi) C1 -6-알킬,
vii) 카복시,
viii) 시아노,
ix) 할로겐,
x) 할로겐-C1 -6-알콕시,
xi) 할로겐-C1 -6-알킬,
xii) 하이드록시,
xiii) -N(C1 -6-알킬,C1 -6-알킬),
xiv) -N(H,C1 -6-알킬), 및
xv) -SO2-C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C1 -6-알킬이고;
Z는 독립적으로
i) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴,
ii) 임의적으로 1 또는 2개의 C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴,
iii) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬,
iv) 아세틸,
v) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤조일,
vi) 임의적으로 아세트아미딜, 아세틸, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤질, 및
vii) 임의적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록시, (C1 -6-알킬,H)N-, (C1 -6-알킬,C1 -6-알킬)N-, C1 -6-알킬-S(O)2-, C1 -6-알콕시 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
R1은 i) 페닐, ii) 피라졸일, 및 iii) 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) H, ii) C1 -6-알킬, 및 iii) -N(R5,R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 i) -CH2-피리딘일, 및 ii) -CH2-티아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 Z로 치환된 피롤리딘일 또는 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일을 형성하고;
R5는 i) H, 및 ii) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 -SO2-C1 -6-알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
A는 독립적으로 i) C1 -6-알킬, ii) 할로겐-C1 -6-알킬, iii) C1 -6-알콕시, 및 iv) 할로겐-C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C1 -6-알킬이고;
Z는 독립적으로,
i) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 피리딘일,
ii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 티아졸일,
iii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 피라졸일,
iv) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 이속사졸일,
v) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 [1,2,4]옥사다이아졸,
vi) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 티오펜일,
vii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 사이클로펜틸,
viii) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 사이클로헥실,
ix) 임의적으로 C1 -6-알킬로 치환된 벤조일,
x) 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 벤질,
xi) 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 및
xii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 페닐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H 또는 N(메틸,메탄설폰일)인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 메틸이고, R4가 임의적으로 메틸로 치환된 -CH2-티아졸일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께, 임의적으로 메틸-티아졸일, 페닐, 티오페닐, 플루오로-페닐, 메틸 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸로 치환된 피롤리딘일을 형성하는, 화합물. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-((1R,5S)-1,8,8-트라이메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-N'-메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-5,N'-다이메틸-N'-피리딘-2-일메틸-이소프탈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-m-톨릴-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(2,4-다이메틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-에틸-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
3-[4-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-((S)-2-벤질-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-((R)-2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로헥실-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-이소부틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
3-(2-벤조일-피롤리딘-1-카본일)-N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드, 및
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-3급 부틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드. - 제 7 항에 있어서,
상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로헥실-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드, 및
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드. - 제 8 항에 있어서,
상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-[(R)-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카본일]-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로필}-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-페닐-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드,
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-3-메틸-5-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드, 및
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-3-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-카본일)-벤즈아마이드. - 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한 화합물. - 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학 조성물.
- 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 용도.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 화학식 Ia의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE2활성 억제, 특히 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법.
- 본원에 기재된 발명.
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