JP2014516063A

JP2014516063A - Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｃｅ２阻害剤としてのハロゲン−アルキル−１，３オキサジン

Info

Publication number: JP2014516063A
Application number: JP2014514010A
Authority: JP
Inventors: ヴォルテリング，トーマス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Siena Biotech SpA
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Siena Biotech SpA
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2012-06-04
Publication date: 2014-07-07
Also published as: CO6811854A2; MX2013013692A; CA2837252A1; MA35193B1; EA201391786A1; KR20140041687A; NZ617507A; BR112013031098A2; CR20130588A; EP2718286A1; CL2013003472A1; AU2012266544A1; WO2012168164A1; ECSP13013068A; IL229686A0; EA023261B1; PE20140623A1; US8987255B2; US20140080819A1; CN103717592A

Abstract

本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に有用である。

Description

背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。

ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）が産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Aペプチド及び細胞質断片が産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。

２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌に起因し、血糖管理が悪くなり高血糖症へと至る（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスクが上昇し、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な関連合併症を有する。２０００年には、推定１７１百万人がこの症状を有していたが、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界人口の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。

β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を知らせる。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の物質による最近の開発は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れがもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。

Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Kruetzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。更には、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴＭＥＭ２７のｓｉＲＮＡノックアウトにより、増殖速度が低下するが、このことはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。

同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害薬もまた増殖を増加させる。しかし、ＢＡＣＥ２阻害はＴｍｅｍ２７ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると増殖速度が低下する。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであるという結論に達する。更に、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害ではβ細胞の増殖を増強しない。

近いホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。

よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案されている。よって本発明の１つの目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害薬を提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。

更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。

また、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、下記の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎（inclusion body myositis））（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 Can;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 Can;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形膠芽腫（E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節炎リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋委縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 Can;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリトマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、消化器疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節炎リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症性反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）及びグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。

本発明は、式Ｉの新規化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。更には筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の処置における式（Ｉ）の化合物の使用。式Ｉの新規化合物は、改善された薬理学的特性を有する。

発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有するハロゲン−アルキル−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：

［式中、置換基及び変数は、以下及び請求の範囲に記載したとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／又は本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。

発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。

本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。

特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。

用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単分岐又は多分岐）であってもよい炭化水素ラジカル（アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。用語「Ｃ_１−３−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖であってもよい炭化水素ラジカル（アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む）を表す。具体的な「Ｃ_１−６−アルキル」基は、「Ｃ_１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的なものは、メチルである。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。具体的なハロゲンは、フルオロである。具体的な「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ_１−６−アルキルである。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどである。具体的な基は、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ_２）又はフルオロメチル（−ＣＨ_２Ｆ）である。

用語「シアノ−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のシアノ、特に、１個のシアノにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。具体的な「シアノ−Ｃ_１−６−アルキル」基は、シアノメチルである。

用語「シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のシクロアルキル、特に、１個のシクロアルキルにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。具体的な「シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル」基は、シクロペンチル−メチルである。

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のＣ_１−６−アルコキシ、特に、１個のＣ_１−６−アルコキシにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。具体的な「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル」基は、メトキシ−メチルである。

用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。

用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。具体的な「ハロゲン」基は、Ｃｌ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。

用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、６〜１４個、特に、６〜１０個の環原子を含み、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子、特に、１個のＮを含有する、単一の４〜８員環又は複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」基の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）などが挙げられる。具体的な「ヘテロアリール」基は、ピリジニルである。

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単分岐又は多分岐）であってもよい−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルラジカル（アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。具体的な「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的な基は、メトキシである。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、特に、フルオロにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルコキシを指す。具体的な「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」基は、フルオロ−Ｃ_１−６−アルコキシである。具体的な基は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。

用語「シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のシクロアルキル、特に、１個のシクロアルキルにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルコキシを指す。

用語「Ｃ_２−６−アルケニル−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のＣ_２−６−アルケニル、特に、１個のＣ_２−６−アルケニルにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルコキシを指す。

用語「Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のＣ_２−６−アルキニル、特に、１個のＣ_２−６−アルキニルにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−６−アルコキシを指す。

用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜５個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるもの（すなわち、２つの環を分離する橋が単結合又は１個若しくは２個の炭素原子の鎖である）を意味する。具体的なＣ_３−６−シクロアルキル基は、単環式である。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］へプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。具体的な「シクロアルキル」基は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。

用語「Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１又は２個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ_２−６−アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル及びｎ−ブチニルが挙げられる。具体的な基は、プロパ−２−イニルである。

用語「ハロゲン−Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルキニルを指す。具体的なハロゲンは、フルオロである。

用語「シアノ−Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のシアノ、特に、１個のシアノにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルキニルを指す。

用語「シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のシクロアルキル、特に、１個のシクロアルキルにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルキニルを指す。

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のＣ_１−６−アルコキシ、特に、１個のＣ_１−６−アルコキシにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルキニルを指す。

用語「Ｃ_２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１、２又は３個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ_２−６−アルケニルの例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。

用語「ハロゲン−Ｃ_２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルケニルを指す。具体的なハロゲンは、フルオロである。

用語「シアノ−Ｃ_２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のシアノ、特に、１個のシアノにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルケニルを指す。

用語「シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のシクロアルキル、特に、１個のシクロアルキルにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルケニルを指す。

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書に定義される１つ又は複数のＣ_１−６−アルコキシ、特に、１個のＣ_１−６−アルコキシにより置換されている、本明細書に定義されるＣ_２−６−アルケニルを指す。

用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含む一価の芳香族炭素環式単環又は二環系を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。具体的な基は、フェニルである。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適する塩を指す。無機及び有機酸との好適な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。具体的なものは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的なものは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。

用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。

用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む生成物、並びに特定の成分を特定の量で組み合わせることで直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。具体的には、医薬組成物は、１つ又は複数の活性成分と場合により不活性成分を含む担体を含む生成物、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合化又は凝集、あるいは１つ又は複数の成分の解離、あるいは１つ又は複数の成分のその他のタイプの反応又は相互作用から直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。

用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合、結合を減少又は妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少又は妨害する化合物を示す。

用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ_５０）は、in vitroで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値（−ｌｏｇＩＣ_５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。ＩＣ_５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ_５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定の阻害剤の受容体への絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。

「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与したとき、その疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び投与形態、診断にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。

用語「処置する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ又は複数の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。

用語「保護基」は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」（本明細書では、Ｐ^１でもある）は、アミノ基を保護することを意図する基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルが含まれる。これらの基の更なる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基により置換されているアミノ基を指す。具体的なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基及びジメトキシトリチルである。

用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。

用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ、非毒性の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。

化学構造内にキラル炭素が存在する場合は、必ずそのキラル炭素を有する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体、並びにそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。

本発明は、また、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び調製方法を提供する。

別々の実施態様は全て、組み合わせることもできる。

本発明の一実施態様は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ_２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_２−６−アルケニル−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ^２は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、共に水素であるか、又は共にハロゲンであり；
Ｒ^６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

本発明の実施態様は、Ｒ^１が、C_1-6-アルキル、シアノ、シアノ-C_1-6-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C_2-6-アルケニル、シクロアルキル-C_2-6-アルキニル、シクロアルキル-C_1-6-アルキル、シクロアルキル-C_1-6-アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン-C_2-6-アルケニル、ハロゲン-C_2-6-アルキニル、ハロゲン-C_1-6-アルキル、ハロゲン-C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルコキシ-C_1-6-アルキル、C_1-6-アルコキシ-C_2-6-アルケニル、C_1-6-アルコキシ-C_2-6-アルキニル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_2-6-アルケニル-C_1-6-アルコキシ及びC_2-6-アルキニル-C_1-6-アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^１が、シアノにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^１が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^２が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^２が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^２が、Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^３が、フルオロ−Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨＦ_２である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨ_２Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^６が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^６が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^７が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^７が、Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、Ｒ^７が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、本明細書に定義される式Ｉの化合物の調製プロセスであって、式Ｉ’：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む、プロセスを提供する。

本発明の実施態様は、上記に定義されるプロセスにより調製される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

本発明の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、特に、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明の実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びにこれらの溶媒和物を含む。

当業者であれば、式Ｉの化合物が、下記の互変異性体形態で存在することができることが理解されよう。

全ての互変異性体形態が本発明に包含される。

式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有することができ、そのため、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２つの光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を包含する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な変法により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶法により決定できる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。式Ｉの化合物の立体異性体は、式Ｉａの化合物又は式Ｉｂの化合物、特に、Ｉａの化合物である（残基は、いずれかの実施態様に記載される意味と同じ意味を有する）。

光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、特に、＞９５重量％の目的異性体を、又は更に具体的には、＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法により、又はエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施できる。

式Ｉの化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りのない限り、前に定義された任意の残基及び変数は、前に定義された意味を持ち続ける。

一般式Ｅ１のジフルオロケトンは、Tetrahedron 2005, 61(19), 4671 and J. Org. Chem. 2006, 71(9), 3545 に記載されるように、アリールリチウム又はアリールマグネシウム化合物とジフルオロ酢酸エチルを反応させることにより調製することができる。

一般式Ｅ２のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12 と同様にして、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より具体的には、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アリールケトンＥ１とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も具体的には、（Ｓ）−（−）−又は（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合させることにより調製することができる。

スルフィニルイミンＥ２のスルフィンアミドエステルＥ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるように、キラル配向基によって立体選択的に進行することができる。スルフィニルイミンＥ２は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度〜高温、具体的には、２３〜６０℃で、亜鉛エノラート、活性化亜鉛末とReformatsky反応によって反応させることができる。亜鉛エノラートは、追加のハロゲンにより場合により置換されている、ブロモ酢酸アルキル又はブロモプロピオン酸アルキル、例えば、具体的には、ブロモ酢酸エチル、ブロモ−フルオロ−酢酸エチル、ブロモジフルオロ酢酸エチル又は２−ブロモ−２−フルオロ−プロピオン酸エチルから生成される。スルフィニルイミンＥ２は、また、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、０〜−７８℃で、クロロチタントリイソプロポキシドなどのチタン（ＩＶ）試薬の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ハロゲン−アルコキシ基により場合により置換されている酢酸アルキル、例えば、酢酸メチル又は２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸エチルと反応させることができる。

式Ｅ４のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アルカリ水素化物、具体的には、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、式Ｅ３のエチルエステルを還元することにより調製することができる。

式Ｅ５のアミノアルコールを与える式Ｅ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより具体的には、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、鉱酸、例えば、硫酸、又は具体的には、塩酸を用いて達成することができる。

式Ｅ６のアミノオキサジンは、アルコール、具体的には、エタノールなどの溶媒中、式Ｅ５のアミノアルコールと臭化シアンを反応させることにより調製することができる。

式Ｅ７の臭化アリールを生成するための式Ｅ６の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド、例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、具体的には、ＤＭＴｒ−Ｃｌを用いて実施することができる。

式Ｅ７の臭化アリールは、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）_２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）_３Ｐｄ_２））などの好適な遷移金属触媒、及びrac-２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（rac-ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸ−ＰＨＯＳ）などの好適な配位子の存在下、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン又は１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下、８０〜１１０℃の温度で、ベンゾフェノンイミンなどのアンモニア等価体と反応させて、式Ｅ８の化合物を生成することができる。

式Ｅ８の化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、ワンポット手順により達成することができ、最初に、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中、無水条件下、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸などの強有機酸と反応させて、Ｐ^１−基を開裂させる。次に、ベンゾフェノンイミンを開裂させる水の付加と周囲温度での反応によって、式Ｅ９のジアミンが生成する。

式Ｉ．２のアミドを与える式Ｅ９のジアミンとカルボン酸のアミドカップリングは、メタノールなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）若しくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて行うことができる。

スキームＥ：式Ｉ．２の化合物の合成

一般式Ｆ１のフルオロケトンは、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、トルエン又は塩素化溶媒、例えば、ジクロロエタン若しくはジクロロメタンのような不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中、−２０〜３０℃の温度、好ましくは、０℃で、対応するヒドロキシケトンと、例えば、ノナフルオロ−ｎ−ブタンスルホニルフルオリド及びトリエチルアミントリヒドロフルオリドを反応させることにより調製することができる。

一般式Ｆ２のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12 と同様にして、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より具体的には、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アリールケトンＦ１とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も具体的には、（Ｓ）−（−）−又は（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合させることにより調製することができる。

スルフィニルイミンＦ２のスルフィンアミドエステルＦ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるように、キラル配向基によって立体選択的に進行することができる。スルフィニルイミンＦ２は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度〜高温、具体的には、２３〜６０℃で、亜鉛エノラート、活性化亜鉛末とReformatsky反応によって反応させることができる。亜鉛エノラートは、追加のハロゲンにより場合により置換されている、ブロモ酢酸アルキル又はブロモプロピオン酸アルキル、例えば、具体的には、ブロモ酢酸エチル、ブロモ−フルオロ−酢酸エチル、ブロモジフルオロ酢酸エチル又は２−ブロモ−２−フルオロ−プロピオン酸エチルから生成される。

式Ｆ４のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより具体的には、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アルカリ水素化物、具体的には、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、式Ｆ３のエチルエステルを還元することにより調製することができる。

式Ｆ５のアミノアルコールを与える式Ｆ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより具体的には、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、鉱酸、例えば、硫酸、又は具体的には、塩酸を用いて達成することができる。

式Ｆ６のアミノオキサジンは、アルコール、具体的には、エタノールなどの溶媒中、式Ｆ５のアミノアルコールと臭化シアンを反応させることにより調製することができる。

式Ｆ７のニトロ誘導体は、溶媒を使用することなく原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準手順に従って、オキサジンＦ６をニトロ化することにより調製することができる。

式Ｆ８のアニリンを与える式Ｆ７の化合物中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を使用して水素化することにより達成することができる。

式Ｉ．３のアミドを与える式Ｆ８のジアミンとカルボン酸のアミドカップリングは、メタノールなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）若しくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて行うことができる。

スキームＦ：式Ｉ．３の化合物の合成

対応する薬学的に許容しうる酸との塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式Ｉの化合物を、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は、通常、濾過により、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。薬学的に許容しうる塩基との塩への式Ｉの化合物の変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより行うことができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］を好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ添加して、そして蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去するものである。具体的な塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的には、塩酸塩である。

その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物、並びに全ての中間体生成物は、類似法により、又は本明細書に説明される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと同様に調製することができる。

当然のことながら、本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化することができ、in vivoで親化合物に変換して戻すことができる誘導体が提供される。

薬理試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ａ）ヒトＡＰＰ野生型（ｗｔ）遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％ＢＳＡによる非特異結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ_２Ｏ_２により発色させた。１ＮＨ２ＳＯ４１容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。

ｂ）あるいは、Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイが、用いられることができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウジ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、１／３容量の培地中で３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度を１％v/vで保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ＣＯ_２で１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40 (高特異性) Kit (Cat# AL275C)を使用して、培養上清をＡβ４０濃度の測定のために回収した。

Perkin-Elmer White Optiplate-384（Cat# 6007290）中、培養上清２ulを、２μlの１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg/mL/５nM）と混合した。室温で１時間インキュベーション後、１６μlの１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg/mL）を加え、暗所で３０分間インキュベートした。次に、EnVision-Alpha Readerを使用して６１５nmでの発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を含まず１％ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ_５０値は、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。

細胞内ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。

安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７を誘導発現（ＴｅｔＯｎシステムを利用）するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は、実験の間中ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg/ml Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養し、標準的ＣＯ_２細胞培養インキュベーター中で３７℃で接着培養法で増殖させる。

ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、アッセイに必要な様々な濃度でＢＡＣＥ２阻害薬を加え、更に２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を回収する。

ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生される、一対のマウス抗ヒト−ＴＭＥＭ２７抗体を用いる）を利用して培地中のＴＭＥＭ２７を検出する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ_５０は、各阻害薬濃度についてのＥＬＩＳＡ読み取り値を用いて、Excel表計算プログラム用のXLFitのような標準的曲線フィッティングソフトウェアにより算出する。

例えば、実施例１では、０．００３９μMのＩＣ_５０値が得られ（ＢＡＣＥ１細胞活性Ａβ４０）、実施例２では、０．４０μMのＩＣ_５０値が得られた。

医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチン・カプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。

式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明により提供され、１個以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。

用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：

例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチン・カプセルに充填する。

例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチン・カプセル剤を製造する。

製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチン・カプセルに充填する。充填された軟質ゼラチン・カプセルを、通常の手順に従って処理する。

例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。

製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。

製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。

製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

実施例
中間体ジフルオロケトンＥ１の合成
中間体Ｅ１．１

ジイソプロピルアミン（１２．７ｇ、１７．９ml、１２６mmol）及びテトラヒドロフラン（３７５ml）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（７８．６ml、１２６mmol）を滴下した。１０分間撹拌した後、市販の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン｛CAS[460-00-4]｝（２０ｇ、１２．４ml、１１４mmol）を−６０℃以下で滴下した。−７０℃で２．５時間撹拌を続けた。次に、ジフルオロ酢酸エチル（１７．０ｇ、１３．７ml、１３７mmol）を滴下し、混合物を−１０℃に温め、次に、混合物を１ＭＨＣｌに注ぐことによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の液体（３４ｇ；１１８％）を得た。残渣で、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１を用いた、２００ｇシリカゲルのクロマトグラフィーを行って、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（２６．５ｇ、１０５mmol、収率９１．６％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ］^＋及び２５４．０［Ｍ＋２］^＋

中間体スルフィニルイミンＥ２の合成
中間体Ｅ２．１

テトラヒドロフラン（１０４ml）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（中間体Ｅ１．１）（１３．２ｇ、５２．２mmol）及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６．９６ｇ、５７．４mmol）の溶液に、２３℃で、チタン（ＩＶ）エトキシド（２１．４ｇ、１９．５ml、９３．９mmol）を加えた。黄色の溶液を７０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで希釈して、Dicaliteパッドに通して濾過した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、黄色の油状物（１８．２５ｇ）が残り、これを、ジクロロメタン／ヘプタン１：１を用いた、２００ｇＳｉＯ_２のシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．４９ｇ、４０．７mmol、収率７８．０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋及び３５７．９［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋

中間体スルフィンアミドエステルＥ３．１及びＥ３．２の合成

テトラヒドロフラン（１１５ml）中のジイソプロピルアミン（６．５２ｇ、９．１９ml、６４．５mmol）の溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（４０．３ml、６４．５mmol）を滴下し、−７０℃で１５分間撹拌を続けた。溶液を酢酸メチル（４．７７ｇ、５．１３ml、６４．５mmol）で処理し、３０分後、クロロチタントリイソプロポキシド（ＴＨＦ中０．８５Ｍ）（８５．７ml、７２．８５mmol）を滴下し、−７０℃で３０分間撹拌を続けた。混合物を、テトラヒドロフラン（７６．４ml）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｅ２．１）（８．２ｇ、２３．０mmol）の溶液で処理し、−７０℃で２時間撹拌を続けた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ml）でクエンチし、酢酸エチル（２００ml）で希釈して、混合物をDicaliteで濾過した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物（１１．５ｇ；１１６％）を得た。残渣で、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを用いた、５０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーを行って、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチルの１：１ジアステレオマー混合物（７ｇ、１６．３mmol、収率７０．７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋及び４３２．１［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋

溶離剤５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタンを用いて、Reprosil Chiral NRカラムの分取キラルＨＰＬＣにより、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチル（３．８ｇ、８．８３mmol）をキラル分離することで、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｓ）−メチル（１．５５ｇ、３．６mmol、収率４０．８％）を無色の油状物として、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−メチル（１．６５ｇ、３．８３mmol、収率４３．４％）を無色の油状物として得た。

中間体スルフィンアミドアルコールＥ４の合成
中間体Ｅ４．１

３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体Ｅ３．１）（１．６５ｇ、３．８３mmol）をテトラヒドロフラン（８０ml）に溶解し、５℃で、水素化ホウ素リチウム（６６８mg、３０．７mmol）を２回に分けて加えた。濁った溶液を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ml）をゆっくり加え、ガスの発生が止まるまで、混合物を４５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。残渣を、０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンを用いた、５０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８１５mg、２．０３mmol、収率５２．８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝３９９．９［Ｍ−Ｈ］⁻及び４０１．９［Ｍ＋２−Ｈ］⁻

中間体アミノアルコールＥ５の合成
中間体アミノアルコールＥ５．１

ＴＨＦ（４０ml）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｅ４．１）（８１０mg、２．０１mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（５９５mg、４９６μl、６．０４mmol）を２３℃で加えた。混合物を２３℃で４時間撹拌した。１ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させると、（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロブタン−１−オール（５７０mg、１．９１mmol、収率９５．０％）が明黄色の油状物として残った。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋及び３００．１［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋

中間体アミノオキサジンＥ６の合成
中間体アミノオキサジンＥ６．１

エタノール（１０ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロブタン−１−オール（中間体Ｅ５．１）（５７０mg、１．９１mmol）の溶液に、アルゴン下、２３℃で、臭化シアン（３１３mg、２．８７mmol）を加えた。混合物を、密閉管中、８０℃で１６時間撹拌した。氷水及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物（６２０mg）を得て、これを、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを用いた、２０ｇシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２５０mg、７７４μmol、収率４０．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋及び３２５．０［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋

中間体ＤＭＴｒ−保護アミノオキサジンＥ７の合成
中間体Ｅ７．１

ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体Ｅ６．１）（３７２mg、１．１５mmol）の溶液に、０℃で、４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（５８５mg、１．７３mmol）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。水で抽出し、次に、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを用いた、２０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーによって、（Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（７２５mg、１．１mmol、収率９５．６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６２５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋及び６２７．３［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋

中間体イミンＥ８の合成
中間体Ｅ８．１

密閉管中、アルゴン下で、トルエン（１５ml）中の（Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体Ｅ７．１）（７２５mg、１．１６mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（３３４mg、３．４８mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７３．８mg、１７４μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（６０．０mg、５８．０μmol）及びベンゾフェノンイミン（４２０mg、３８９μl、２．３２mmol）を加え、アルゴン下で管を密閉し、混合物を１０５℃で４時間撹拌した。褐色の溶液を酢酸エチル／水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。残渣で、０〜５０％酢酸エチルを用いた、２０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーを行って、（Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５２５mg、７２３μmol、収率６２．４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７２６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体アニリンＥ９の合成
中間体アニリンＥ９．１

ジクロロメタン（２０ml）中の（Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体Ｅ８．１）（５２５mg、７２３μmol）の溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（４．１２ｇ、２．７９ml、３６．２mmol）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した後、１ＭＨＣｌ（１４．５ml、１４．５mmol）及びジオキサン（４０ml）を加え、混合物を２３℃で６０時間激しく撹拌した。１ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物が残った。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１１０：１０：１を用いた、５ｇシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８２mg、３１６μmol、収率４３．７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体フルオロケトンＦ１の合成
中間体Ｆ１．１

ジクロロメタン（４２ml）中の１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン［CAS 218771-68-7；WO9857925、実施例１６）（２．７７ｇ、１８．０mmol）の溶液を、０℃で、トリエチルアミン（６．３６ｇ、６２．８mmol）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３．０５ｇ、１８．０mmol）及びノナフルオロ−ｎ−ブタンスルホニルフルオリド（８．４８ｇ、２６．９mmol）で連続して処理した。管を密閉し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ワークアップのために、暗赤色の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷に注ぎ、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてジクロロメタンを使用した、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Telos Flash Silica）により精製して、２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（１．２３ｇ、収率６１％）を黄色の半固体として得た。

中間体スルフィニルイミンＦ２の合成
中間体Ｆ２．１

スルフィニルイミンＥ２．１の調製について記載した方法と同様にして、２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンと（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミドを反応させて、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（収率６２％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体スルフィンアミドエステルＦ３の合成
中間体Ｆ３．１

乾燥器具中、不活性雰囲気下で、脱水テトラヒドロフラン（３ml）中の新たに活性化させた亜鉛粉末（５０４mg、７．７mmol）及び塩化銅（Ｉ）（７６．４mg、０．７７mmol）の懸濁液を３０分間加熱還流した。懸濁液を室温に冷まし、テトラヒドロフラン（１．５ml）中の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３９１mg、２４７μl、１．９３mmol）の溶液を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（１．５ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００mg、７７１μmol）（中間体Ｆ２．１）の溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を氷で冷却して、エタノール（８０μl）を加えた。混合物を、Dicalite（登録商標）の層で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで連続して処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの２：１混合物を用いた、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２，２，４−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（１８４mg、収率６２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体スルフィンアミドアルコールＦ４の合成
中間体Ｆ４．１

（Ｓ）−２，２，４−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ｆ３．１）（１７７mg、４６１μmol）をテトラヒドロフラン（４ml）に溶解し、０℃で、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液；４６１μl、９２１μmol）を滴下した。３０分後、反応が完了した。ワークアップのために、反応混合物を氷水と飽和塩化アンモニウム溶液の混合物に注いだ。その後、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた生成物は、さらに精製する必要はなく、次の工程に進めるのに十分に純粋であった。２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−フルオロメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（１５３mg、収率９７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体アミノアルコールＦ５の合成
中間体アミノアルコールＦ５．１

メタノール（２．５ml）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−フルオロメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（中間体Ｆ４．１）（１４５．５mg、４２６μmol）の溶液を０℃に冷却し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ；５３３μl、２．１３mmol）で処理した。溶液を室温まで放温し、１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、固体残渣を水（５ml）に溶解し、次に、酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。有機層を水（５ml）で抽出し、その後、合わせた水層を炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ）で処理して、ｐＨを９〜１０に調整した。酢酸エチル（３×３５ml）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させて、粗（Ｓ）−３−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（７８mg、収率７８％）を無色の油状物として得た。最初の２つの酢酸エチル層の蒸発、続く、炭酸ナトリウム溶液での処理を上述したように進めて、別の生成物フラクション（２２mg）を得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体アミノオキサジンＦ６の合成
中間体アミノオキサジンＦ６．１

中間体Ｅ６．１の調製について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−３−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ｆ５．１）と臭化シアンを反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製した後、（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（４４mg、収率４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体ニトロオキサジンＦ７の合成
中間体ニトロオキサジンＦ７．１

硫酸（１．０１ｇ、５５４μl、９．９２mmol）中の（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ｆ６．１）（３２．５mg、１２４μmol）の分散物を０℃に冷却し、完全に溶液になるまで撹拌を続けた。０℃で、発煙硝酸（１２．１mg、８．６８μl、１７４μmol）を一度に加え、撹拌を２時間続けた。ワークアップのために、溶液を砕いた氷と水の混合物に滴下した。水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ）で、ｐＨを７〜８に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（３９mg、定量的収率）を明黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に進めた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体アニリンＦ８の合成
中間体アニリンＦ８．１

エタノール（２ml）中の（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ｆ７．１）（３８．２mg、１２０μmol）の溶液を、触媒としてパラジウム（１０％、炭素担持）（６．４mg、６μmol）を使用して、大気圧下、室温で１５時間水素化した。反応混合物をDicalite（登録商標）の層で濾過し、これをエタノール（２×１０ml）で洗浄した。合わせたエタノール溶液を減圧下で蒸発させた。（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（３６mg、定量的収率）を明赤色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に進めた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

下記の実施例は、塩基性基を有する。反応及び精製条件に応じて、これらを遊離塩基形態で、又は塩として、又は遊離塩基形態と塩形態の両方で単離した。

実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド

メタノール（５ml）中の市販の５−シアノピコリン酸（５５．５mg、３７５μmol）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（１２９mg、４３７μmol）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、メタノール（５ml）中の（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体Ｅ９．１）（８１mg、３１２μmol）の溶液を、０℃にて、シリンジで滴下した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。１ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、明褐色の油状物が残り、この油状物で、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールを用いた、２０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーを行って、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（８９mg、２２９μmol、収率７３．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド

実施例１に記載の方法と同様にして、（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ｆ８．１）と５−シアノピコリン酸を縮合させて、標記化合物（３５mg、収率７４％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ_２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_２−６−アルケニル−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されており；
Ｒ^２は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、共に水素であるか、又は共にハロゲンであり；
Ｒ^６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルケニル、シクロアルキル−Ｃ_２−６−アルキニル、シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ_２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_２−６−アルケニル−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、シアノより置換されているピリジニルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、ハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｆである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、−ＣＨＦ_２である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、−ＣＨ_２Ｆである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、Ｈである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、Ｆである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^６が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜１４のいずれかに定義される式Ｉの化合物の調製プロセスであって、式Ｉ’：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、請求項１〜１２のいずれかに定義されるとおりである］
で表される化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む、プロセス。
請求項１５に定義されるプロセスにより調製される、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４に記載の式Ｉの化合物。
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４に記載の式Ｉの化合物。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４に記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
本明細書に記載される発明。