CN103079562A - 用于在糖尿病的治疗中使用的bace抑制剂 - Google Patents

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carbonyl
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马蒂亚斯·内特科文
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Abstract

本发明涉及具有BACE2抑制活性的式(I)的N-1-苄基-2-羟基-3-(杂)芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类，以及它们作为治疗活性物质的用途，它们的制备以及药物组合物。本发明的活性化合物可用于例如II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。

Description

用于在糖尿病的治疗中使用的BACE抑制剂
本发明涉及具有BACE2抑制性质的N-1-苄基-2-羟基-3-芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类和N-1-苄基-2-羟基-3-杂芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
技术领域
本发明涉及用于在疾病和病症如II型糖尿病和其他代谢病症的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的N-1-苄基-2-羟基-3-芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类和N-1-苄基-2-羟基-3-杂芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类，
Figure BDA00002868617100011
其中取代基和变量如下面和权利要求中所述，或其药用盐。
背景技术
II型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cellfailure in type2diabetes.”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患微血管及大血管疾病以及多种相关并发症(包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病)的风险增加。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和H King，“Global prevalence of diabetes”，Diabetes Care2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为一大健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societal implications of the diabetesepidemic”Nature2001，414，782-787)。
β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖，标志着T2D的发作。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeutic approaches topreserve islet mass in type2diabetes”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。
Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membraneprotein that stimulates pancreaticβcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“TheHNF-1target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complexformation”，Cell Metab.2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病的饮食诱发肥胖(DIO)模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞群并改善葡萄糖耐受性。此外，在啮齿动物β细胞增殖试验(例如使用INS1e细胞)中剔除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞群方面的作用。
在相同的增殖试验中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA剔除结合产生较低的增殖速率。因此，推断BACE2是与Tmem27的降解相关的蛋白酶。此外，在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的肽。密切相关的蛋白酶BACE1不会裂解此肽，且仅选择性的抑制BACE1不会增强β细胞的增殖。
接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同位于人类胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic betacells”，Ultrastruct Pathol.2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(IHussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASPl(BACE2)cleaves theamyloid precursor protein at theβ-secretase site”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，E Marjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1receptor II byalpha-，beta-，and gamma-secretase”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)以及ACE2。能够降解ACE2的能力表明了BACE2在高血压控制中可能的作用。
因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞群并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对T2D的治疗。由此，本发明的目的在于提供选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。
本发明的目标是式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I的化合物在控制或预防疾病如II型糖尿病中的用途。
发明详述
本发明的目标是式I的化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE2活性相关的疾病和病症，如II型糖尿病中的用途。
不管术语单独或与其他基团组合地出现，在本说明书中所使用的以下一般术语的定义适用。
术语“C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，表示这样的烃基：可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(异-丙基)、正丁基、异丁基(异-丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔-丁基)等。特别是带有1至4个碳原子的基团，例如甲基、乙基和异丙基。特别是甲基。
术语“卤素-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，尤其是F取代的C1-6烷基。特别是三氟-C1-6烷基、卤素-甲基和卤素-乙基。特别是三氟-甲基和1-氟-1-甲基-乙基。
术语“乙酰基”，单独或与其他基团组合，是指-C(＝O)-CH3。
术语“脒基(acetamidyl)”，单独或与其他基团组合，是指-C(＝NH)-NH2。
术语“酰胺基”，单独或与其他基团组合，是指-C(＝O)-NH2。
术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指-NH2。
术语“苯甲酰基”，单独或与其他基团组合，是指-C(＝O)-苯基。
术语“苄基”，单独或与其他基团组合，是指-CH2-苯基。
术语“羧基”，单独或与其他基团组合，是指-C(＝O)OH。
术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
术语“硝基”，单独或与其他基团组合，是指-NO2。
术语“甲磺酰基”，单独或与其他基团组合，是指-SO2-CH3。
术语“卤素”，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是氯和氟。特别是氟。
术语“芳基”，单独或与其他基团组合，是指包含6至14，优选6至10个碳原子并且具有至少一个芳族环或其中至少一个环是芳族的多个稠合环的芳族碳环基。“芳基”的实例包括联苯基、茚满基、萘基、苯基(Ph)等。特别是一个具有6至10个碳原子的芳族环。特别是苯基。
术语“杂芳基”，单独或与其他基团组合，是指具有单个5至8元环或多个包含6至14，更优选6至10个环原子并且含有1、2或3个杂原子的稠合环的芳族碳环基，该基团中至少一个杂环是芳族的并且杂原子独立地选自O、S和N。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00002868617100041
嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BDA00002868617100042
唑基、
Figure BDA00002868617100043
唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。特别的“杂芳基”具有一个5至8元环。特别是[1，2，4]二唑基、1H-吡唑基、2H-吡唑基、异
Figure BDA00002868617100045
唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基(thiophenyl)。更特别是[1，2，4]
Figure BDA00002868617100046
二唑-5-基、1H-吡唑-3-基、2H-吡唑-3-基、异
Figure BDA00002868617100047
唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基和噻吩-2-基。
术语“环烷基”，单独或与其他基团组合，是指3至6元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。特别是具有5或6元碳环。特别是环丙基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或支链的-O-C1-6烷基，具有单个或多个支链，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(异戊氧基)等。特别是具有1至4个碳原子的基团。特别是甲氧基。
术语“卤素-C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，尤其是F取代的C1-6烷氧基。特别的“卤素-C1-6烷氧基”是氟代-低级烷氧基，氟代-甲氧基和卤素-甲氧基。特别是三氟甲氧基。
术语“杂环基”，单独或与其他基团组合，是指含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的4至8元环。1或2个环杂原子是优选的。特别是各自含有选自N、O或S的1或2个环杂原子的5至6元“杂环基”。更特别是五元杂环基，尤其是吡咯烷基。“杂环基”的实例包括氮杂环庚基、氮杂环丁基、二氮杂环庚基、吗啉基、氧杂环庚基、
Figure BDA00002868617100051
唑烷基、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、噻唑烷基、硫代吗啉基等。特别是吡咯烷基，更特别是吡咯烷-1-基。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。特别是甲酸和盐酸。更特别是盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
在双键或环处的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非在相应的化合物式I中明确地指出了立体化学。
术语“药物组合物”包括以预定量或比例包含特定成分的产品，以及通过以特定量组合特定成分直接地或间接地得到的任何产品。优选它包括包含一种或多种活性组分，和包含惰性成分的任选的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、配合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
下表列出了本文件中所使用的缩写。
Figure BDA00002868617100061
表1：缩写
本发明还提供药物组合物、使用方法和制备上述化合物的方法。
可以将所有分开的实施方案组合。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，
Figure BDA00002868617100071
其中
R1选自由以下各项组成的组
i)芳基，和
ii)杂芳基，
R2选自由以下各项组成的组
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)-N(R5，R6)；
R3选自由以下各项组成的组
i)H，和
ii)C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组
i)-CH2-芳基，和
ii)-CH2-杂芳基；
或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被Z取代的五元杂环基；或形成任选地被C1-6-烷基取代的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基；
R5选自由以下各项组成的组
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R6是-SO2-C1-6-烷基；
n是0、1或2；
m是0、1或2；
A独立地选自由以下各项组成的组
i)脒基，
ii)乙酰基，
iii)酰胺基，
iv)氨基，
v)C1-6-烷氧基，
vi)C1-6-烷基，
vii)羧基，
viii)氰基，
ix)卤素，
x)卤素-C1-6-烷氧基，
xi)卤素-C1-6-烷基，
xii)羟基，
xiii)-N(C1-6-烷基，C1-6-烷基)，和
xiv)-N(H，C1-6-烷基)，
xv)-SO2-C1-6-烷基
B是C1-6-烷基；
Z独立地选自由以下各项组成的组
i)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的芳基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
ii)任选地被1或2个C1-6-烷基取代的杂芳基，
iii)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的环烷基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
iv)乙酰基，
v)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的苯甲酰基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
vi)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的苄基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，和
vii)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的C1-6-烷基：氨基、氰基、卤素、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基和硝基，
或其药用盐，
所述式I的化合物或其药用盐用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，
Figure BDA00002868617100091
其中
R1选自由以下各项组成的组
i)芳基，和
ii)杂芳基，
R2选自由以下各项组成的组
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)-N(R5，R6)；
R3选自由以下各项组成的组
i)H，和
ii)C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组
i)-CH2-芳基，和
ii)-CH2-杂芳基；
或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被Z取代的五元杂环基；或形成任选地被C1-6-烷基取代的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基；
R5选自由以下各项组成的组
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R6是-SO2-C1-6-烷基；
n是0、1或2；
m是0、1或2；
A独立地选自由以下各项组成的组
i)脒基，
ii)乙酰基，
iii)酰胺基，
iv)氨基，
v)C1-6-烷氧基，
vi)C1-6-烷基，
vii)羧基，
viii)氰基，
ix)卤素，
x)卤素-C1-6-烷氧基，
xi)卤素-C1-6-烷基，
xii)羟基，
xiii)-N(C1-6-烷基，C1-6-烷基)，和
xiv)-N(H，C1-6-烷基)，
xv)-SO2-C1-6-烷基
B是C1-6-烷基；
Z独立地选自由以下各项组成的组
i)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的芳基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
ii)任选地被1或2个C1-6-烷基取代的杂芳基，
iii)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的环烷基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
iv)乙酰基，
v)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的苯甲酰基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
vi)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的苄基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，和
vii)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的C1-6-烷基：氨基、氰基、卤素、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基和硝基，
或其药用盐，
所述式Ia的化合物或其药用盐用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中
R1选自由以下各项组成的组
i)苯基，
ii)吡唑基，和
iii)吡啶基；
R2选自由以下各项组成的组
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)-N(R5，R6)；
R3选自由以下各项组成的组
i)H，和
ii)C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组
i)-CH2-吡啶基，和
ii)-CH2-噻唑基
或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被Z取代的吡咯烷基；或者形成任选地被C1-6-烷基取代的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基；
R5选自由以下各项组成的组
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R6是-SO2-C1-6-烷基；
n是0或1；
m是0、1或2；
A独立地选自由以下各项组成的组
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，和
iv)卤素-C1-6-烷氧基；
B是C1-6-烷基；
Z独立地选自由以下各项组成的组
i)任选地被C1-6-烷基取代的吡啶基，
ii)任选地被C1-6-烷基取代的噻唑基，
iii)任选地被C1-6-烷基取代的吡唑基，
iv)任选地被C1-6-烷基取代的异唑基，
v)任选地被C1-6-烷基取代的[1，2，4]
Figure BDA00002868617100122
二唑基，
vi)任选地被C1-6-烷基取代的噻吩基，
vii)任选地被C1-6-烷基取代的环戊基，
viii)任选地被C1-6-烷基取代的环己基，
xi)任选地被C1-6-烷基取代的苯甲酰基，
x)任选地被独立地选自由以下各项组成的组的1或2个取代基取代的苄基：C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基
xi)任选地被独立地选自由以下各项组成的组的1或2个取代基取代的苯基：C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基；和
xii)C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R1是苯基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R2是H或N(甲基，甲磺酰基)。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R2是H。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R2是N(甲基，甲磺酰基)。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3是甲基并且R4是任选地被甲基取代的-CH2-噻唑基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3是甲基并且R4是被甲基取代的-CH2-噻唑基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被甲基-噻唑基、苯基、噻吩基、氟代苯基、甲基环己基或环戊基取代的吡咯烷基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被甲基-噻唑基、苯基、噻吩基或环戊基取代的吡咯烷基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成被甲基-噻唑基取代的吡咯烷基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成被苯基、噻吩基或环戊基取代的吡咯烷基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成被噻吩基取代的吡咯烷基。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被杂芳基或C1-6-烷基-杂芳基取代的5元杂环，所述杂芳基可以含有独立地选自N、S和O的1、2或3个杂原子。
本发明的一个实施方案是用于在糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的化合物，其中Z是吡啶基、噻唑基、吡唑基、异
Figure BDA00002868617100141
唑基、[1，2，4]
Figure BDA00002868617100142
二唑基、噻吩基、环戊基、环己基、苯甲酰基、苄基、苯基；其各自任选地被C1-6-烷基取代，或者Z是C1-6-烷基。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，
Figure BDA00002868617100143
其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100151
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100152
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100161
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-间-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
3-[4-乙酰基-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-((S)-2-苄基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-((R)-2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环己基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-异丁基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
3-(2-苯甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-叔丁基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环己基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是用于制备如实施方案中定义的式Ia的化合物的方法，所述方法包括使式VI的化合物与式IV的化合物反应
Figure BDA00002868617100211
其中A、B、n、m、R1、R2、R3与该实施方案中定义的相同。
本发明的一个实施方案是用于作为治疗活性物质使用的式Ia的化合物。
本发明的一个实施方案是用于作为治疗活性物质使用的式I的化合物。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，所述化合物用于作为BACE2活性的抑制剂使用。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，所述化合物用于作为BACE2活性的抑制剂使用。
本发明的一个实施方案是式I的化合物的用途，所述化合物用于作为治疗活性物质使用，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，所述化合物用于作为治疗活性物质使用，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，所述化合物用于作为治疗活性物质使用，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防性治疗II型糖尿病。
本发明的一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含式Ia的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
本发明的一个实施方案是式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
本发明的一个实施方案是式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
本发明的一个实施方案是使用式Ia的化合物抑制BACE2活性，尤其是用于糖尿病的治疗和/或预防性治疗或II型糖尿病的方法，所述方法包括将式Ia的化合物给药至人类或动物。
本发明的一个实施方案是使用式I的化合物抑制BACE2活性，尤其是用于糖尿病或II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗的方法，所述方法包括将式I的化合物给药至人类或动物。
本发明的一个实施方案是使用式I的化合物用于糖尿病或II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗的方法，所述方法包括将式I的化合物给药至人类或动物。
此外，本发明包括所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
式I的化合物可以含有一个以上非对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋化合物、外消旋混合物、单对映体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且意图是以混合物、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的旋光异构体和和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲包含这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改实现这些非对映体的单独合成或它们的层析分离。可以通过得自其的晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，用含有已知绝对构型的非对称中心的试剂。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将其单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的结合以形成非对映体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映体，如分馏结晶或层析。
具体地，式I的化合物可以是式Ia的化合物
Figure BDA00002868617100231
在实施方案中，在提供光学纯对映体的情况下，光学纯对映体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，优选＞95重量％的所需异构体，或者更优选＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量确定。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以在最终产物上或者备选地在合适的中间体上进行对映体的分离。
式I的化合物也可以以其相应的互变异构体形式存在。
可以根据以下方案制备式I的化合物。原材料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何之前所定义的残基和变量将继续具有之前所定义的含义。
本发明的式I的化合物的制备可以按顺次型或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案中给出。对于进行反应和所得到产物的提纯所需要的技术是本领域技术人员已知的。下列方法的描述中所使用的取代基和标记具有本文之前给出的含义，除非有相反指示。更详细地，式I的化合物可以通过下面给出的方法制备，通过在实施例中给出的方法制备或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，对于在文献中描述的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。我们发现方便的是在溶剂的存在或不存在下进行反应。对于所要采用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对于所包括的反应或试剂没有负面影响，并且它可以将试剂至少溶解至一定程度。所描述的反应可以在宽范围的温度内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。方便的是在-78℃至回流的温度范围内进行所描述的反应。用于该反应所需的时间也可以依赖于很多因素，特别是反应温度和试剂的性质宽范围地变化。然而，0.5小时至数天的期间将通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于这些方案中所显示的顺序，然而，依赖于原材料及它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的次序。原材料或者是可商购的，或者可以通过与下面给出的方法类似的方法制备，通过说明书或实施例中引用的参考文献所描述的方法制备，或者通过本领域已知方法制备。
Figure BDA00002868617100241
方案1：式I1的化合物的合成
a)芳族酸II或者是可商购的或者可以根据已知方法合成。这些化合物可以与合适的胺在合适的偶联剂(例如HATU、TBTU、EDCI等)的存在下在合适的碱(例如，NEt3、DIPEA等)的存在下偶联以得到酰胺衍生物III。
b)III中的酯官能度可以在合适的碱(例如LiOH·H2O等)的存在下断裂以得到酸衍生物IV。
c)环氧化物V是可商购的并且可以与合适的胺在合适的碱(例如NEt3等)的存在下反应，以得到各自保护的氨基-醇，Boc保护基可以在合适的酸(例如TFA、HCl等)的存在下从其方便地断裂以得到氨基-醇VI。
d)酸衍生物IV与氨基-醇VI的偶联可以通过合适的偶联剂(例如HATU、TBTU、EDCI等)在合适的碱(例如NEt3、DIPEA等)的存在下进行以得到最终的酰胺衍生物I。
e)环氧化物V是可商购的并且可以与合适的氨等价物反应以得到保护的氨基-醇VII。
f)氨基-醇VII中的自由氨基-官能度可以与合适的醛在还原性条件下在还原剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3等)的存在下反应，以得到Boc保护的中间体。Boc基团可以在合适的酸(例如TFA、HCl等)的存在下方便地断裂以得到氨基-醇VI。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I的化合物溶解在合适的溶剂如二
Figure BDA00002868617100251
烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸。通常可以通过过滤或通过层析分离产物。用碱将式I的化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理进行。形成这种盐的一个可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液加入1/n当量的碱式盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。
在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I的化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I的化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
通过测量细胞TMEM27裂解的BACE抑制试验：
试验使用对于在Insle大鼠细胞系中人TMEM27被内源性细胞BACE2裂解并从细胞表面流失至培养基中(之后在ELISA试验中检测)的抑制的原理。BACE2的抑制以剂量相关的方式防止裂解和流失。
稳定的细胞系“INS-TMEM27”表示具有以多西环素相关的方式可诱导表达(使用TetOn体系)全长hTMEM27的源自INSle的细胞系。在整个实验中，将细胞在RPMI1640+Glutamax(Invitrogen)青霉素/链霉素、10％胎牛血清、100mM丙酮酸盐、5mMβ-巯基乙醇，100微克/ml G418和100微克/ml潮霉素中培养，并在标准CO2细胞培养器中在37℃不附着培养(inadherent culture)生长。
将INS-TMEM27细胞种植在96孔板中。在培养基中2天之后，以实验所需要的浓度范围加入BACE2抑制剂，并且在进一步培养两小时之后，加入多西环素至500ng/ml的最终浓度。将细胞进一步温育46小时并收获上清液用于检测流出的TMEM27。
使用ELISA试验(使用一对小鼠抗人TMEM27抗体，针对TMEM27的细胞外结构域)用于培养基中TMEM27的检测。使用ELISA读数用标准曲线拟合软件如用于Excel电子数据表程序的XLFit对每个抑制剂浓度计算BACE2抑制的IC50。
根据式I的优选化合物具有在下表中作为IC50值(细胞学试验TMEM27)给出的抑制活性。
Figure BDA00002868617100261
Figure BDA00002868617100271
表2：所选实施例的IC50值
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目标，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。通常，在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。根据本发明的组合物的实例为：
实施例A
以通常方式制造具有以下组成的片剂：
Figure BDA00002868617100281
表3：可能的片剂组成
制造过程
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
实施例B-1
制备具有以下组成的胶囊：
Figure BDA00002868617100291
表4：可能的胶囊成分组成
制造过程
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备具有以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表5：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
karion83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表6：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I的化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般步骤处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂块 1285
总计 1300
表7：可能的栓剂组成
制造过程
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的针剂：
成分 mg/针剂
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH5.0
针剂用水 至1.0ml
表8：可能的针剂组成
制造过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K30 10
硬脂酸镁 10
香味添加剂 1
总计 2500
表9：可能的小药囊组成
制造过程
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为了说明本发明提供以下实施例。它们不应被解释为限制本发明的范围，而是仅作为其示例。
实施例1：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
a)N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯
Figure BDA00002868617100322
将3-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.14g，28.5mmol)和TBTU(11.3g，34.2mmol)在DMF(30ml)中的混合物在22℃搅拌30分钟。之后将N-甲基-1-(4-甲基噻唑-2-基)甲胺(4.46g，31.4mmol)和DIPEA(5.53g，7.47ml，42.8mmol)加入至活化的酯。将反应混合物在22℃搅拌16小时并且倒入至300mL1M HCl中并且用DCM(2x200mL)萃取。将有机层合并，用1M NaHCO3(2x100mL)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。将产物在不进一步提纯的情况下使用。MH+：305.1
b)N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸
Figure BDA00002868617100331
将3-(甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(8.796g，27.5mmol)用LiOH·H2O(4.61g，110mmol)在22℃在THF(40mL)和水(10mL)的混合物中处理16小时。将粗反应混合物在真空中浓缩并倒入至100mLDCM中并用H2O(2x100mL)萃取。将水层用4M HCl水溶液酸化，并用DCM(2x75mL)反萃取。将有机层合并，用1M HCl(1x50mL)和饱和NaCl(1x50mL)洗涤。将有机层在MgSO4上干燥并在真空中浓缩，以产生6.4g(80％)的标题化合物，为浅棕色固体。MH+：291.0。
c)[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002868617100332
将(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(183mg，0.695mmol)和(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(305mg，1.74mmol)在2-丙醇(4mL)中的的混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下将所有的挥发物移除。将残留物倒入至20mL1M KHSO4中并用DCM(2x15mL)萃取。将有机层浓缩并且将残留物在不经过进一步提纯的情况下在随后的步骤中使用。MH+：439.3
d)(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐
Figure BDA00002868617100341
将[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.6950mol)在二
Figure BDA00002868617100342
烷(1.74mL，6.95mmol)中在22℃用HCl处理16小时。将反应混合物倒入至20mL二乙醚中。将盐酸盐通过烧结玻璃过滤，用二乙醚洗涤并干燥以产生184mg(71％)的标题化合物。MH+：339.2。
e)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
将N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸(46mg，0.15mmol)和TBTU(74.5mg，0.225mmol)在DMF(4mL)中的混合物在22℃搅拌30分钟。之后将(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐(62，0.165mmol)和DIPEA(58.2mg，78.6μl，0.45mmol)加入至活化的酯。将反应混合物在22℃搅拌2小时。将粗反应混合物在真空中浓缩并且通过制备HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱提纯，以在蒸发之后产生含有馏分52mg(38％)的标题化合物的产物。MH+：611.5。
实施例2
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100351
a)[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002868617100352
以类似于对[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成所述的方法，由(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺制备标题化合物。MH+：455.3。b)(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐
Figure BDA00002868617100353
以类似于对(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐的合成所述的方法，由[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯通过保护基用HCl的分裂制备标题化合物。MH+：355.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：627.5。
实施例3
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100361
a)[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
以类似于对[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成所述的方法，由(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯和(3-(甲氧基)苯基)甲胺制备标题化合物。MH+：415.3。b)(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐
以类似于对(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐的合成所述的方法，由[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯通过保护基用HCl的分裂制备标题化合物。MH+：315.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：573.3。
实施例4
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100371
a)3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100372
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和4-吡咯烷-2-基-吡啶制备标题化合物。MH+：311.2。
b)3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100373
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：297.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：633.5。
实施例5
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100381
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：617.5。
实施例6
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
a)N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和C-吡啶-2-基-甲基胺制备标题化合物。MH+：271.2。
b)N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸
Figure BDA00002868617100392
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：257.1
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：593.5。
实施例7
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100401
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：577.5。
实施例8
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100402
a)3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和(1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐制备标题化合物。MH+：316.2。
b)3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100411
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：302.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：638.6。
实施例9
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100412
a)3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100413
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和2-吡咯烷-3-基-吡啶制备标题化合物。MH+：311.2。
b)3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100421
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：297.1。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：633.6。
实施例10
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100422
a)3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100423
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-甲基-间苯二甲酸单甲基酯和4-甲基-2-(R)-吡咯烷-2-基-噻唑制备标题化合物。MH+：345.2。
b)3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：331.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：667.6。
实施例11
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
a)3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和4-甲基-2-(R)-吡咯烷-2-基-噻唑制备标题化合物。MH+：331.2。
b)3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
Figure BDA00002868617100442
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：317.1。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：637.5。
实施例12
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100451
a)3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100452
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和2-苯基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：310.2。
b)3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100453
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：296.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：616.6
实施例13
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100461
a)3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100462
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和3-吡咯烷-2-基-吡啶制备标题化合物。MH+：311.2。
b)3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100463
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：297.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：617.5。
实施例14
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100471
a)3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100472
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和1-甲基-3-吡咯烷-2-基-1H-吡唑制备标题化合物。MH+：314.5。
b)3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：300.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：620.6
实施例15
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100481
a)3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100482
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和1-甲基-5-吡咯烷-2-基-1H-吡唑制备标题化合物。MH+：314.2。
b)3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
Figure BDA00002868617100483
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：300.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：620.6
实施例16
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100491
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100492
a)3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100493
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和3-甲基-5-吡咯烷-2-基-异
Figure BDA00002868617100495
唑制备标题化合物。MH+：315.1。
b)3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100496
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100502
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：301.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100503
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：621.5。
实施例17
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100505
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
a)3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100507
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100508
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和3-甲基-5-吡咯烷-2-基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100511
二唑制备标题化合物。MH+：316.1。
b)3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100512
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
Figure BDA00002868617100513
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100514
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：302.2。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100515
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[2-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002868617100516
二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：622.5。
实施例18
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100517
a)N-甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和甲基-吡啶-2-基甲基-胺制备标题化合物。MH+：285.1。
b)N-甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸
Figure BDA00002868617100522
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由N-甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：271.1。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和N-甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：591.5。
实施例19
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100523
a)3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100531
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和2-噻吩-2-基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：316.1。
b)3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100532
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：302.1。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：622.5。
实施例20
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100541
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：599.6。
实施例21
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：653.6。
实施例22
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100551
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：578.6。
实施例23
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
a){(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002868617100553
以类似于对[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成所述的方法，由(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯和C-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-甲基胺制备标题化合物。MH+：389.4。
b)(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐
Figure BDA00002868617100561
以类似于对(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐的合成所述的方法，由{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯通过保护基用HCl的分裂制备标题化合物。MH+：289.3。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：566.6。
实施例24
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100562
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：632.6。
实施例25
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：633.6。
实施例26
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100572
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100573
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00002868617100574
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：637.6。
实施例27
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100581
a)3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100582
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由3-(甲氧基羰基)苯甲酸和2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：330.1。
b)3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
Figure BDA00002868617100583
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：316.1。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：598.6。
实施例28
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100591
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和N-甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：553.6。
实施例29
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和N-甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：607.6。
实施例30
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100601
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：584.6。
实施例31
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100602
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：572.6。
实施例32
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100611
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：638.6。
实施例33
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100612
a)3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100613
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-(甲磺酰基-甲基-氨基)-间苯二甲酸单甲酯和4-甲基-2-(R)-吡咯烷-2-基-噻唑制备标题化合物。MH+：437.7。
b)3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸
Figure BDA00002868617100621
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：424.1。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：694.7。
实施例34
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100622
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：601.6。
实施例35
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
a)3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-(甲磺酰基-甲基-氨基)-间苯二甲酸单甲酯和2-苯基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：417.1。
b)3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100633
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：403.0。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：673.7。
实施例36
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
a)3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-甲基-间苯二甲酸单甲酯和2-苯基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：324.1。
b)3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100643
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：310.1。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：580.7。
实施例37
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
a)5，N-二甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸甲酯
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-甲基-间苯二甲酸单甲酯和甲基-吡啶-2-基甲基-胺制备标题化合物。MH+：299.2。
b)5，N-二甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由5，N-二甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：285.0。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和5，N-二甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：555.6。
实施例38
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100661
a)3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100662
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-(甲磺酰基-甲基-氨基)-间苯二甲酸单甲酯和2-噻吩-2-基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：422.5。
b)3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100671
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：409.2。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：679.7。
实施例39
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100672
a)3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002868617100673
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-甲基-间苯二甲酸单甲酯和2-噻吩-2-基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：330.2。
b)3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸
Figure BDA00002868617100681
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：316.1。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：586.6。
实施例40
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100682
a)5，N-二甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯
Figure BDA00002868617100691
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯的合成所述的方法，由5-甲基-间苯二甲酸单甲酯和甲基-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺制备标题化合物。MH+：319.2。
b)5，N-二甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸
Figure BDA00002868617100692
以类似于对N-甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸的合成所述的方法，由5，N-二甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸甲酯通过酯的分裂制备标题化合物。MH+：305.1。
c)N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-4-苯基-丁-2-醇，盐酸盐和5，N-二甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：575.6。
实施例41
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100693
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：760.7。
实施例42
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100701
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：739.7。
实施例43
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100702
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：646.7。
实施例44
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100711
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和5，N-二甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：621.6。
实施例45
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100712
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：745.7。
实施例46
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：652.6。
实施例47
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100722
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和5，N-二甲基-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：641.6。
实施例48
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100731
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：744.7。
实施例49
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100732
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸制备标题化合物。MH+：651.6。
实施例51
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100741
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：630.6。
实施例52
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100742
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和5，N-二甲基-N-吡啶-2-基甲基-间苯二甲氨酸制备标题化合物。MH+：605.6。
实施例53
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100751
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：729.7。
实施例54
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100752
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺的合成所述的方法，由(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，盐酸盐和3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酸制备标题化合物。MH+：636.6。
实施例55
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100761
a)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸甲酯
Figure BDA00002868617100762
将间苯二甲酸单甲酯(396mg，2.2mmol)和TBTU(861mg，2.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物在22℃搅拌30分钟。之后将(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁-2-醇，二盐酸盐(823mg，2.00mmol)和DIPEA(775mg，6mmol)加入至活化的酯。将反应混合物在22℃搅拌5小时并且之后倒入至1M NaHCO3中并用AcOEt(2x15mL)萃取。将有机层合并，并且在真空中浓缩并在不进一步提纯的情况下在后继步骤中使用。MH+：501.4。
b)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸
将N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸甲酯用LiOH·H2O(336mg，80mmol)在22℃在THF(8mL)/水(2mL)的混合物中处理16小时，并且之后在真空中浓缩。将粗物质通过制备HPLC在反相上用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱提纯。将含有馏分的产物蒸发以产生标题化合物。MH+：487.1。
c)N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
将N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸(48.6mg，0.1mmol)和TBTU(43mg，0.13mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在22℃搅拌30分钟。之后将2-对-甲苯基吡咯烷(19.3mg，0.12mmol)和DIPEA(25.8mg，0.2mmol)加入至活化的酯。将反应混合物在22℃搅拌16小时。将粗反应混合物在真空中浓缩并通过制备HPLC在反相上用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱提纯。将含有馏分的产物蒸发以产生16mg(26％)的标题化合物。MH+：630.5。
实施例56
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100771
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：646.5。
实施例57
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100781
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(3-氯-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：650.3。
实施例58
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-间-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100782
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-间-甲苯基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：630.5。
实施例59
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：668.1。
实施例60
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100792
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：664.5。
实施例61
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100801
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：644.5。
实施例62
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100802
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：644.6。
实施例63
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100811
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：648.5。
实施例64
3-[4-乙酰基-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100812
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和1-[5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮制备标题化合物。MH+：676.5。
实施例65
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-((S)-2-苄基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100821
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和(S)-2-苄基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：630.5。
实施例66
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-((R)-2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100822
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和(R)-2-苯基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：616.5。
实施例67
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100831
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：634.5。
实施例68
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100832
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-(3-氟-苯基)-吡咯烷制备标题化合物。MH+：634.6。
实施例69
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环己基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-环己基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：622.7。
实施例70
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-异丁基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100842
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-异丁基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：596.6。
实施例71
3-(2-苯甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100851
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和苯基-吡咯烷-2-基-甲酮制备标题化合物。MH+：644.6。
实施例72
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-环戊基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：608.6。
实施例73
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-叔丁基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002868617100861
以类似于对N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺的合成所述的方法，由N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-间苯二甲氨酸和2-叔丁基-吡咯烷制备标题化合物。MH+：596.6。
实施例74
N-((1S，2R)-1-苄基-3-{[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-羟基-丙基)-5-(甲磺酰基-甲基-氨基)-N′-甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺
Figure BDA00002868617100862
以与WO2009/015369中描述的程序相似地制备标题化合物。MH+：711.7。

Claims (16)

1.式I的化合物，
Figure FDA00002868617000011
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，和
ii)杂芳基，
R2选自由以下各项组成的组：
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)-N(R5，R6)；
R3选自由以下各项组成的组：
i)H，和
ii)C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)-CH2-芳基，和
ii)-CH2-杂芳基；
或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被Z取代的五元杂环基，或任选地被C1-6-烷基取代的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基；
R5选自由以下各项组成的组：
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R6是-SO2-C1-6-烷基；
n是0、1或2；
m是0、1或2；
A独立地选自由以下各项组成的组：
i)脒基，
ii)乙酰基，
iii)酰胺基，
iv)氨基，
v)C1-6-烷氧基，
vi)C1-6-烷基，
vii)羧基，
viii)氰基，
ix)卤素，
x)卤素-C1-6-烷氧基，
xi)卤素-C1-6-烷基，
xii)羟基，
xiii)-N(C1-6-烷基，C1-6-烷基)，和
xiv)-N(H，C1-6-烷基)，
xv)-SO2-C1-6-烷基，
B是C1-6-烷基；
Z独立地选自由以下各项组成的组：
i)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的芳基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
ii)任选地被1或2个C1-6-烷基取代的杂芳基，
iii)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的环烷基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
iv)乙酰基，
v)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的苯甲酰基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，
vi)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的苄基：脒基、乙酰基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基和硝基，和
vii)任选地被独立地选自以下各项的1或2个取代基取代的C1-6-烷基：氨基、氰基、卤素、羟基、(C1-6-烷基，H)N-、(C1-6-烷基，C1-6-烷基)N-、C1-6-烷基-S(O)2-、C1-6-烷氧基和硝基，
或其药用盐，
所述式I的化合物或其药用盐用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)苯基，
ii)吡唑基，和
iii)吡啶基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)-N(R5，R6)；
R3选自由以下各项组成的组：
i)H，和
ii)C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)-CH2-吡啶基，和
ii)-CH2-噻唑基，
或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被Z取代的吡咯烷基，或任选地被C1-6-烷基取代的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基；
R5选自由以下各项组成的组：
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
R6是-SO2-C1-6-烷基；
n是0或1；
m是0、1或2；
A独立地选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，
ii)卤素-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷氧基，和
iv)卤素-C1-6-烷氧基；
B是C1-6-烷基；
Z独立地选自由以下各项组成的组：
i)任选地被C1-6-烷基取代的吡啶基，
ii)任选地被C1-6-烷基取代的噻唑基，
iii)任选地被C1-6-烷基取代的吡唑基，
iv)任选地被C1-6-烷基取代的异
Figure FDA00002868617000041
唑基，
v)任选地被C1-6-烷基取代的[1，2，4]
Figure FDA00002868617000042
二唑基，
vi)任选地被C1-6-烷基取代的噻吩基，
vii)任选地被C1-6-烷基取代的环戊基，
viii)任选地被C1-6-烷基取代的环己基，
ix)任选地被C1-6-烷基取代的苯甲酰基，
x)任选地被独立地选自由以下各项组成的组的1或2个取代基取代的苄基：C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基，
xi)任选地被独立地选自由以下各项组成的组的1或2个取代基取代的苯基：C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基；和
xii)C1-6-烷基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的式I的化合物，其中R1是苯基。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的式I的化合物，其中R2是H或N(甲基，甲磺酰基)。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的式I的化合物，其中R3是甲基并且R4是任选地被甲基取代的-CH2-噻唑基。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被甲基-噻唑基、苯基、噻吩基、氟代苯基、甲基环己基或环戊基取代的吡咯烷基。
7.式Ia的化合物，
Figure FDA00002868617000051
其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-((1R，5S)-1，8，8-三甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure FDA00002868617000061
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-甲基-异
Figure FDA00002868617000063
唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-N′-甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-iH-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-iH-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-5，N′-二甲基-N′-吡啶-2-基甲基-间苯二甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-对-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-间-甲苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
3-[4-乙酰基-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-((S)-2-苄基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-((R)-2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环己基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-异丁基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
3-(2-苯甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-叔丁基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，
或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的式Ia的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-[2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环己基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，
或其药用盐。
9.根据权利要求8所述的式Ia的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-[(R)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-3-甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和
N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(2-环戊基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，
或其药用盐。
10.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物，所述式Ia的化合物用作治疗活性物质。
11.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物，所述式Ia的化合物用作BACE2活性的抑制剂。
12.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物，所述式Ia的化合物用作用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗的治疗活性物质。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
14.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
15.一种用于抑制BACE2活性，尤其是用于糖尿病或II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗的方法，所述方法包括将根据权利要求7-8中的任一项所述的式Ia的化合物给药至人类或动物。
16.如上所述的本发明。
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