CN102652129A

CN102652129A - 氨基噁嗪衍生物

Info

Publication number: CN102652129A
Application number: CN2010800555310A
Authority: CN
Inventors: 戴维·班纳; 汉斯·希尔珀特; 哈拉尔德·莫塞; 亚历山大·V·迈韦格; 马克·罗杰斯-埃文斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-12-10
Filing date: 2010-12-07
Publication date: 2012-08-29
Also published as: AR079334A1; BR112012013322A2; RU2012126083A; CA2780693A1; KR20120103694A; TW201125863A; US7964594B1; EP2509966A1; KR101437750B1; JP2013513568A; EP2509966B1; US20110144098A1; WO2011070029A1; JP2015051992A; MX2012005810A

Abstract

本发明涉及式(I)的5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺化合物及其药用盐，其中R¹至R⁵如在说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是BACE2抑制剂，并且可以用作用于治疗或预防疾病如糖尿病的药物。

Description

氨基噁嗪衍生物

概述

本发明涉及下式的5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺化合物：

其中

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基；

或R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环；

R³是C_1-7-烷基或C_3-7-环烷基；

或R²和R³与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基或3至7元O-杂环基环；

R⁴选自由氢、C_1-7-烷基、卤素、氰基和C_1-7-烷氧基组成的组；

R⁵是i)芳基，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基，

ii)杂芳基，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基，

iii)C_1-7-烷基，其是未取代的或被独立选自由下列各项组成的组的一个、两个、三个、四个或五个基团取代：卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基和羟基-C_1-7-烷基，

iv)C_3-7-环烷基环，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基和羟基-C_1-7-烷基，

v)3至7元O-杂环，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基和羟基-C_1-7-烷基，或其药用盐。

本发明还涉及式I化合物的制备，涉及包含它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。式I化合物是BACE2的抑制剂，并且因此可以有效用于治疗2型糖尿病和其他的代谢性疾病。

背景

2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cellfailure in type 2 diabetes(2型糖尿病中的胰岛β细胞衰竭).”J.Clin.Investig.(临床研究杂志)2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患以下疾病的危险增加：微血管及大血管疾病以及多种相关并发症，包括糖尿病性肾病，视网膜病变及心血管疾病。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和HKing，“Global prevalence of diabetes(全球性的糖尿病流行)”，DiabetesCare(糖尿病护理)2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为主要医疗保健问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global andsocietal implications of the diabetes epidemic(糖尿病流行病的全球和社会实质)”Nature(自然)2001，414，782-787)。

β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖标志着T2D的发作(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cell failure in type 2diabetes(2型糖尿病中的胰岛β细胞衰竭).”J.Clin.Investig.(临床研究杂志)2006，116(7)，1802-1812)。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的开发显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，从而引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeuticapproaches to preserve islet mass in type 2 diabetes(在2型糖尿病中保持胰岛量的治疗途径)”，Annu.Rev.Med.(年度医药综述)2006，57，265-281)。

Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membraneprotein that stimulates pancreatic β cell proliferation(Tmem27：一种刺激胰腺β细胞增殖的分裂的且脱落的质膜蛋白)”，Cell Metab.(细胞代谢)2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“TheHNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complexformation(HNF-1靶标Collectrin通过形成SNARE复合物控制胰岛素胞吞)”，Cell Metab.(细胞代谢)2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病的DIO模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞群并改善葡萄糖耐受性(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complexformation(HNF-1靶标Collectrin通过形成SNARE复合物控制胰岛素胞吞)”，Cell Metab.(细胞代谢)2005，2，373-384，P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membraneprotein that stimulates pancreatic β cell proliferation(Tmem27：一种刺激胰腺β细胞增殖的分裂的且脱落的质膜蛋白)”，Cell Metab.(细胞代谢)2005，2，385-397)。此外，在啮齿动物β细胞增殖试验(例如使用INS1e细胞)中敲除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞群方面的作用。

在体外，BACE2将基于Tmem27序列的肽裂解。密切相关的蛋白酶BACE1不裂解此肽，且仅BACE1的选择性抑制不增强β细胞的增殖。BACE1(关于β位点APP裂解酶的BACE，其也称为β分泌酶)已经参与阿尔茨海默病的发病机理并且参与形成外周神经细胞中的髓鞘。

接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同定位于啮齿动物胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，FAcquati等，“BACE2 is stored in secretory granules of mouse and ratpancreatic beta cells(BACE2存储在小鼠和大鼠胰腺β细胞中的分泌腺颗粒中)”，Ultrastruct Pathol.(超微结构病理学)2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(I Hussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site(ASP1(BACE2)在β分泌位点裂解淀粉样蛋白前体蛋白)”Mol Cell Neurosci.(分子细胞神经科学)2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，E Marjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase(通过α、β和γ-分泌酶调控白介素-1受体II的膜内蛋白水解)”J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2007，282(16)，11982-11995)。

因此，有人提出抑制BACE2，利用在前驱糖尿病及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞群并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对2型糖尿病的治疗。由此，本发明的一个目的在于提供选择性BACE2抑制剂。这些化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。

本发明的化合物优于本领域已知的化合物，原因在于它们是BACE2的强和选择性的抑制剂。预测它们与本领域已知的化合物相比较具有提高的治疗潜力，并且可以用于治疗和预防糖尿病，特别是2型糖尿病，代谢综合征和宽泛范围的代谢性疾病。

发明详述

除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员一般理解的相同意义。尽管在实践或检测本发明时可以使用与本文所述的那些相似或等价的方法和材料，但是在下文描述适宜的方法和材料。

所有的公布、专利申请、专利和本文提及的其他参考文献通过引用将它们的全部内容结合。

除非另外指明，本申请所用的命名法是基于IUPAC系统命名法。

除非另外指明，描述下述定义来阐明并定义描述本发明所用的多种术语的意思和范围。

术语“此发明的一种或多种化合物”和“本发明的一种或多种化合物”是指式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。

本文所述的结构还意欲包括仅以存在一个或多个富含同位素原子而不同的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被替换为氘，或一个或多个碳原子被替换为富含13C或14C的碳，在此发明的范围内。

术语“卤素”是指氟(fluoro，F)、氯(chloro，Cl)、溴(bromo，Br)和碘(iodo，I)，其中特别是氟、氯和溴，并且更特别是氟和氯。最特别是F。

术语“低级烷基”或“C_1-7烷基”，单独或组合，是指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C_1-7烷基的实例为甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，特别是甲基和乙基，最特别是甲基。

术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指R’-O-基团，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有前文给出的意义。低级烷氧基的实例为甲氧基(MeO，OMe)、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基和乙氧基。

术语“低级卤代烷基”或“卤代-C_1-7-烷基”是指上文定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子，特别是被氟或氯、最特别是被氟代替。其中，特别的低级卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，其中尤其特别是三氟甲基或二氟甲基。

术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C_1-7-烷氧基”是指上文定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子，特别是被氟或氯、最特别是被氟代替。其中，特别的卤化低级烷氧基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，其中尤其特别是三氟甲氧基。

术语“低级羟烷基”或“羟基-C_1-7-烷基”是指上文定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。其中，特别的低级羟烷基是羟甲基或羟乙基。

术语“氧代”意指结合到环原子上的“＝O”基团。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”表示包含3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。尤其特别是环丙基、环丁基和环戊基。具体是环丙基。

术语“3至7元O-杂环”表示包含至少一个氧原子的饱和3至7元杂环，如环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃(tetrahydropurane)和氧杂环庚烷。特别是四氢呋喃(呋喃基)环。具体是氧杂环丁烷基。

术语“芳基”是指具有6至14个碳原子、特别是6至10个碳原子的芳香单环或多环体系。特别的芳基是苯基和萘基，最特别是苯基。

术语“杂芳基”是指包含选自氮、氧和/或硫的至少一个杂原子并且可以另外包含选自氮、氧和/或硫的一个或三个原子的芳香或部分不饱和的5或6元环，如吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和噻唑基。术语“杂芳基”还指包含两个5或6元环的双环芳香或部分不饱和的基团，其中一个或两个环可以包含选自氮、氧或硫的一个、两个或三个原子，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-1H-异喹啉基。特别的杂芳基为噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基和咪唑并[1，2-a]吡啶基，其中更特别是噻吩基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，并且最特别是吡啶基。具体为1H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、噻唑基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基、更具体是1H-吡唑-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-3-基、噁唑-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-4-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基和噻吩-2-基。

式I化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学功效和特性的那些盐，其不是生物学上或另外不合乎需要的。特别地，式I化合物的药用盐是与生理学相容性无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；所述有机酸如甲磺酸，乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸(oxylicacid)、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸或水杨酸。式I化合物的特别特别的药用盐是酸加成盐，如盐酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。

式I化合物也可以是溶剂化的，例如，水合的。溶剂化可以在制备过程中进行或可以例如作为式I的初始无水化合物的吸水特性(水合)的结果而发生。术语“药用盐”还包括生理学可接受的溶剂化物。

“异构体”是具有相同分子式但是在它们原子的键合性质和顺序上或在它们的原子在空间中的排列上不同的化合物。它们的原子在空间中的排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”，或有时称为光学异构体。键合到四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。术语“手性的”表示与镜像的不可重叠性能力，而术语“非手性的”表示与它们的镜像可重叠的实施方案。手性分子是旋光性的，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以以以下形式存在：光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物，诸如例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。不管在化学结构中是否存在手性中心，本发明意欲包括所有与该手性中心相关的立体异构体。

详细地，本发明涉及式I化合物：

其中

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基；

或R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环；

R³是C_1-7-烷基或C_3-7-环烷基；

在一个特别的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基；

或R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环；

R³是C_1-7-烷基或C_3-7-环烷基；

R⁵是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基；或其药用盐。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中

R¹是氢；

R²是氢；

R³是C_1-7-烷基；

R⁴是卤素；

R⁵是1H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩基、苯基、乙基、环丙基和氧杂环丁烷基，其是未取代的或如本文定义那样取代的；或其药用盐。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R²和R³与它们所连接的C原子一起形成。在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R²和R³与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R²和R³与它们所连接的C原子一起形成。在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R²和R³与它们所连接的C原子一起形成呋喃基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成环丙基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R¹和R²是氢。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R¹是氢。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R²是氢。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R³是C_1-7-烷基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R³是甲基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R³是乙基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁴是氢或卤素。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁴是卤素。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁴是氟。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-1H-异喹啉基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基和咪唑并[1，2-a]吡啶基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：1H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个或两个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氰基和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：1H-吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个或两个取代基取代：C_1-7-烷基、卤素和氰基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是1H-吡唑基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是噻唑基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是噁唑基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是吡啶基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基选自由下列各项组成的组：1H-吡唑-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-3-基、噁唑-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-4-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基和噻吩-2-基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个或两个基团取代：甲基、氟、氯、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、甲氧基、氰基和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是苯基，所述苯基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是被一个或两个卤素取代的苯基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是C_1-7-烷基，其未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是被一个、两个、三个、四个或五个氟取代的乙基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是C_3-7-环烷基环，其是未取代的或被选自由卤素和卤代-C_1-7-烷基组成的组的一个、两个或三个基团取代。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是环丙基，其是未取代的或被选自由氟和三氟甲基组成的组的一个或两个基团取代。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是3至7元O-杂环基环，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基和羟基-C_1-7-烷基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其中R⁵是被甲基取代的氧杂环丁烷基。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：

3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氟-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

N-[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-2，3，3，3-四氟-丙酰胺、

2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺、

N-(3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-5-氯-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

N-[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺、

(S)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺、

5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、

(S)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺、

(S)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、和

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4aS，7aS)-2-氨基-4a，5-二氢-4H-呋喃并(furo)[3，4-d][1，3]噁嗪-7a-基)-4-氟-苯基]-酰胺、或其药用盐。

(S)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺、和

4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、或其药用盐。

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺、和

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、或其药用盐。

3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、或其药用盐。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及合成本文所述的式I化合物的方法，所述方法包括：

在碱性条件下，在偶联剂的存在下，使式II的胺与式III的羧酸反应，

其中R¹至R⁴如本文定义，并且Boc是保护基团叔丁氧羰基，

其中R⁵如本文定义，

从而获得式IV化合物，

并且在无机酸的帮助下，将式IV化合物脱保护，从而获得式I化合物：

其中R¹至R⁵如本文定义。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及包含本文所述的式I化合物和药用载体和/或辅药的药物组合物。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其用作药物。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其用作用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的药物。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其用作用于治疗或预防糖尿病、特别是2型糖尿病的药物。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物，其用作用于治疗或预防2型糖尿病的药物。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及用于治疗与抑制BACE 2活性相关的疾病的方法、特别是用于治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括对人或动物给药治疗活性量的本文所述的式I化合物。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物用于制备用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的药物的应用。

在一个特别的实施方案中，本发明涉及本文所述的式I化合物用于制备用于治疗或预防糖尿病、特别是2型糖尿病的药物的应用。

特别地，R³表示C_1-7-烷基。本发明式I化合物是特别的，其中R³是甲基或乙基。

另一组特别的化合物是这些，其中R²和R³与它们连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基或3至7元O-杂环基环，其中这些化合物是更特别的，其中R²和R³与它们连接的C原子一起形成3至7元O-杂环基环。

此外，根据本发明的式I化合物是特别的，其中R⁴是氢或卤素。更特别地，R⁴是卤素。尤其特别的是式I化合物，其中R⁴是氢或氟，其中最特别是其中R⁴是氟的那些式I化合物。

另外，根据本发明的式I化合物是特别的，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

特别特别的本发明式I化合物是下述：

3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、或其药用盐。

式I化合物的药用盐也分别构成本发明的特别化合物。

尤其特别的是式I化合物与HCl、甲酸和三氟乙酸(CF₃COOH)的盐，即盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。

本领域的技术人员应该认识到，式I化合物可以以互变异构形式存在，例如，以下述互变异构形式存在：

所有的互变异构形式包括本发明中。

式I化合物具有一个不对称的碳原子，并且可以以光学纯的对映异构体和对映异构体的混合物如例如外消旋物的形式存在。例如，光学活性形成可以通过解析外消旋物，通过不对称合成或不对称色谱法(具有手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。

应该理解，在本发明中的通式I化合物可以在官能团处衍生，从而提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。在体内能够产生通式I的母体化合物的生理学可接受的并且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。

术语“保护基团”在与其在合成化学中常规相关的意义上表示选择性阻断多官能性化合物中的反应位点以使可以在另一个未保护的反应位点上选择性进行化学反应的基团。保护基团可以在适当的点去除。示例性的保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。在使用胺的上下文中，术语“保护基团”表示意在保护氨基的基团，并且包括苄基、苄氧羰基(苄氧甲酰基，CBZ)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)、对-甲氧苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其他实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。

术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得生物过程的50％抑制所需要的特定化合物的浓度。IC50值可以对数换算为pIC50值(-log IC50)，其中越高的值表示指数性越大的功效。IC50值不是绝对值，而是取决于实验条件，例如，所用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff等式(Biochem.Pharmacol.(生物化学和药理学)(1973)22：3099)换算为绝对抑制常数(Ki)。

术语“抑制剂”表示竞争、减少或防止特定配体与特定受体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能抑制的化合物。

术语“治疗有效量”表示本发明的化合物的这样的量，即当给药给受治疗者时，所述量(i)治疗或预防特定的疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。取决于化合物、被治疗的疾病状态、严重性或被治疗的疾病、受治疗者的年龄和相对健康、给药的途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断以及其他因素，治疗有效量将变化。

术语疾病状态“治疗”或其“治疗”(“treating”或“treatment”)包括：(1)预防该疾病状态，即，在可能暴露于或易感所述疾病状态但是还没有经历或表现出所述疾病状态的症状的受治疗者中使得该疾病状态的临床症状不发展，(2)抑制所述疾病状态，即，使得该疾病状态或其临床症状的发展停滞，或(3)减轻所述疾病状态，即，使得该疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。

适当的偶联剂是碳二亚胺或脲鎓盐，诸如例如，N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)。术语“在碱性条件下”意指存在碱，特别是烷基胺，诸如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(TEA)，或者叔胺如N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶。该反应在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAc)中，在0℃至环境温度的温度进行。

用于脱保护的的特定的无机酸为硫酸或盐酸，更特别是在溶剂如醚，特别是二乙醚或1，4-二噁烷，或纯三氟乙酸中的盐酸。

本发明还涉及可按照上文定义的方法获得的上文定义的式I化合物。

更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和程序制备。在方案1和2中示例了制备式I化合物的典型程序。

方案1：式I化合物的合成

方案2：式I化合物的备选合成

方案3：式I化合物(X＝O/C)的备选合成

通式A的亚磺酰亚胺可以类似于T.P.Tang和J.A.Ellman，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1999，64，12，通过如下制备：芳基酮与亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺、更特别是(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的缩合，所述缩合在路易斯酸如例如烷氧化钛(IV)，更具体是乙氧化钛(IV)的存在下在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是THF中进行。

通过如Tang和Ellman所描述的手性定向取代基，立体选择性地进行亚磺酰亚胺A向亚磺酰胺酯B或Ba的转化。亚磺酰亚胺A可以与由例如乙酸烷基酯、特别是乙酸甲酯、LDA和氯代三异丙氧基钛产生的烯醇化钛在低温、特别是在-78℃，在溶剂如醚，例如，二乙醚或更特别是THF中反应。

可以用无机酸，例如硫酸或特别是盐酸在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是1，4-二噁烷中，完成亚磺酰胺酯B中的手性定向取代基的水解，以给出氨基酯C。

氨基醇D可以通过用碱金属氢化物，特别是硼氢化锂或氢化铝锂在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是THF中还原甲基酯而制备。

可以通过两步程序制备氨基噁嗪E，所述两步程序包括：首先将氨基醇D和溴化氰在溶剂如醚、特别是THF中反应，然后与无机酸、特别是盐酸在溶剂如THF中反应。

Boc-保护的氨基噁嗪F可以通过将氨基噁嗪与二碳酸二叔丁酯与烷基胺如TEA或特别是二异丙基胺在溶剂如醚、特别是THF中反应而制备。

Boc-保护的氨基噁嗪F中的硝基基团还原得到苯胺G可以通过使用催化剂如Pd/C在质子性溶剂如醇、优选乙醇或甲醇中氢化而完成。

可以使用碳二亚胺，例如DCC或EDCI在溶剂如二氯甲烷中实现苯胺G和羧酸的酰胺偶联，从而给出酰胺H。H中叔丁氧羰基基团的脱保护使用三氟乙酸在溶剂如二氯甲烷中实现。

备选地，可以使用无机酸，例如硫酸或特别是盐酸在溶剂如醚，例如二乙醚或1，4-二噁烷或者酯例如乙酸甲酯或更特别是乙酸乙酯中完成亚磺酰胺酯Ba中的手性定向取代基和叔丁基酯的水解，从而给出氨基酸Ca。

可以使用碱金属氢化物，例如硼氢化锂或氢化铝锂或硼烷、优选BH₃-THF配合物在作为溶剂的醚例如二乙醚或更特别是THF中实现氨基酸Ca的还原，从而给出氨基醇Da。

可以通过两步程序进行氨基醇Da的环闭合，从而产生氨基噁嗪Ea，所述两步程序包括：首先将氨基醇Da和溴化氰在溶剂如醚、特别是THF中反应，然后与无机酸、特别是盐酸在溶剂如THF中反应。

可以通过使用催化剂如Pd/C在质子性溶剂如醇、特别是甲醇或更特别是乙醇中氢化而完成中间体Ea中的硝基的还原，从而给出苯胺Fa。

使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4甲基-吗啉鎓氯化物在质子性溶剂如醇、特别是甲醇中，最好地完成苯胺Fa和羧酸的偶联，从而给出酰胺I。

备选地，氨基噁嗪K可以通过两步程序由氨基醇如Jb(WO 2009091016中所述制备)制备，所述两步程序包括：首先将氨基醇J和溴化氰在溶剂如醚、特别是THF中反应，然后与无机酸、特别是盐酸在溶剂如THF中反应。

按照包括硫酸和硝酸的标准方法在低温，优选在0℃，最好地进行在K中引入硝基，从而给出Eb。

可以通过使用催化剂如Pd/C在质子性溶剂如醇、特别是甲醇或更特别是乙醇中氢化，完成氨基噁嗪Eb中的硝基还原，得到苯胺Fb。

可以使用碳二亚胺，例如DCC、EDCI或优选DMTMM在适当的溶剂如甲醇中，实现苯胺Fb和羧酸的酰胺偶联，从而给出酰胺I。

如前文所述，本发明式I化合物可以用作用于治疗与抑制BACE2相关的疾病的药物。

如前文所述，本发明式I化合物将在糖尿病患者和具有受损的葡萄糖耐受性或处于前驱糖尿病病况中的非糖尿病患者中有效用于保持和恢复β细胞功能和刺激胰岛素分泌。它们可以有效用于治疗1型糖尿病或者用于延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。式I化合物进一步有效用于改善通常在糖尿病或前驱糖尿病患者中发生的超高胰岛素血症，并且用于减小与代谢综合征相关的危险，它们还可以有效用于治疗血管疾病，如高血压。

因此，表述‘与抑制BACE2活性相关的疾病’意指的疾病，如代谢和心血管疾病，特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，前驱糖尿病，代谢综合征，1型糖尿病，糖尿病并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变，慢性肾病，异常脂肪血症，动脉粥样硬化，心肌梗死，高血压和其他代谢及心血管病症。

在一个特别的方面中，表述‘与抑制BACE2活性相关的疾病’涉及糖尿病，特别是II型糖尿病，糖耐量减低，前驱糖尿病，代谢综合征和高血压。更特别地，表述‘与抑制BACE2活性相关的疾病’涉及糖尿病，最特别是2型糖尿病。

本发明还涉及包含上述定义的化合物和药用载体和/或辅药的药物组合物。更特别地，本发明涉及有效用于治疗与抑制BACE2活性相关的疾病的药物组合物。

此外，本发明涉及上述定义的式I化合物，其用作药物，特别是用作用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的药物。尤其特别的是式I化合物，其用于糖尿病，特别是2型糖尿病。

在另一个方面中，本发明涉及用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的方法，所述方法包括对人或动物给药治疗活性量的式I化合物。特别是用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的方法。

本发明还涉及上述定义的式I化合物用于治疗与抑制BACE2活性相关的疾病的应用。

另外，本发明涉及上述定义的式I化合物用于制备用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的药物的应用。尤其特别的是上述定义的式I化合物用于制备用于治疗或预防糖尿病、特别是2型糖尿病的药物的应用。

式I化合物及它们的药用盐可以用作药物，例如，以用于肠、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式用作药物。例如，它们可以经口给药，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式经口给药，直肠给药，例如，以栓剂形式直肠给药，肠胃外给药，例如，以注射液或混悬液或输注溶液的形式肠胃外给药，或局部给药，例如，以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。特别是口服给药。

药物制剂的生产可以以本领域任何技术人员熟悉的方式实现，通过使所述的式I化合物及它们的药用盐、任选地与其他治疗有价值的物质组合，连同适当的、无毒的、惰性、治疗相容性固体或液体载体物质，以及如果需要的常用药物辅药一起制成盖仑制剂给药形式。

适当的载体物质不仅有无机载体物质，还有有机载体物质。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。例如，用于软明胶胶囊的适当载体物质有植物油、蜡、脂肪和半固体和液态多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可能不需要载体)。例如，用于生产溶液和糖浆的适当载体物质有水、多元醇、蔗糖、转化糖等。例如，用用于注射液的适当载体物质有水、醇、多元醇、甘油和植物油。例如，用于栓剂的适当载体物质有天然或硬化的油、蜡、脂肪和半固体或液态多元醇。用于局部制剂的适当载体物质有甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

考虑常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药物辅药。

取决于要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药模式，式I化合物的剂量可以在宽泛限度内变化，并且当然在每个具体的病例中适合个体需求。对于成人患者，考虑约1至1000mg、尤其是约1至300mg的每日剂量。取决于疾病的严重性和精确的药物代谢动力学曲线，化合物可以以一个或数个每日剂量单位，例如，以1至3个剂量单位给药。

所述药物制剂便利地包含约1-500mg、特别是1-100mg的式I化合物。

下述实施例用于更详细的举例说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制其范围。

实施例

缩写：

DCC＝N，N’-二异丙基-碳二亚胺，DIEA＝二异丙基乙胺，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基氨基化锂，MS＝质谱，NMR＝核磁共振，TEA＝三乙胺，和THF＝四氢呋喃。

合成中间体1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮J

向冷却至-30℃的1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮(99mmol)在浓硫酸(80ml)中的溶液中在20分钟内缓慢加入发烟硝酸(8ml)，并且将该溶液在-30℃搅拌15分钟。将该混合物缓慢倾倒至200ml水和400g冰的搅拌混合物中。用乙酸乙酯萃取水相，有机层用水和NaHCO₃水溶液1M再次萃取。将所述有机层用Na₂SO₄干燥，蒸发并且将残留物在二氧化硅上使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而提供16.5g纯的硝基中间体J。MS(ESI)：m/z＝198.1[M+H]⁺。

A.合成中间体亚磺酰亚胺A

一般程序

向(R)-(+)-叔丁基磺酰胺(89.8mmol)在THF(400ml)中的溶液中顺次加入酮(98.7mmol)和乙氧化钛(IV)(178.4mmol)，并将溶液在回流温度搅拌5小时。将混合物冷却至22℃，用盐水(400ml)处理，将混悬液搅拌10分钟，并且在硅藻土(dicalite)上过滤。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥并且蒸发。将残留物在二氧化硅上使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出纯的亚磺酰亚胺A。

中间体A1(R³＝Me)：从1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酮(89.7mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(21.56g)。MS(ESI)：m/z＝287.0[M+H]⁺。

中间体A2(R³＝Et)：从1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮(91mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚丙基]-酰胺(21.9g)。MS(ESI)：m/z＝301.1[M+H]⁺。

B.合成中间体亚磺酰胺酯B

一般程序

向二异丙基酰胺(7.95ml)在THF(100ml)中的溶液中在-78℃加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，35.4ml)，并且在-78℃持续搅拌30分钟。将该溶液用乙酸甲酯(4.51ml)处理，并且30分钟后，加入氯代三异丙氧基钛(15.6g)在THF(20ml)中的溶液，并且在-78℃持续搅拌30分钟。将该混合物用亚磺酰亚胺A(17.1mmol)在THF(10ml)中的溶液处理，并且在-78℃持续搅拌3小时。将该混合物用饱和NH₄Cl水溶液(150ml)猝灭，并将该混合物在硅藻土上过滤。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥并且蒸发。将残留物在二氧化硅上使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出纯的亚磺酰胺酯B。

中间体B1(R³＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(17mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯(4.09g)。MS(ESI)：m/z＝361.0[M+H]⁺。

中间体B2(R³＝Et)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚丙基]-酰胺(36mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸甲酯(3.73g)。MS(ESI)：m/z＝375.3[M+H]⁺。

中间体Ba3(R^1，2＝环丙基，R³＝Me)：向二异丙胺(24.5ml)在THF(300ml)中的溶液中在-20℃加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，109ml)，将该混合物温热至0℃，历时30分钟并且冷却至-78℃。将溶液用环丙烷甲酸叔丁酯(24.8g，制备记述在St.W.Wright等，TetrahedronLett(四面体通讯).38，7345 1997中)在THF(50ml)中的溶液处理，并且在-78℃搅拌4小时后，加入(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(50.0g)在THF(50ml)中的溶液，并且继续搅拌4小时。将该混合物用盐水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥并且蒸发。残留物通过在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)的色谱而纯化，从而给出作为浅棕色油状物的1-[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-乙基]-环丙烷甲酸叔丁酯(17.3g)。MS(ESI)：m/z＝429.3[M+H]⁺。

C.合成中间体氨基酯C

一般程序

将亚磺酰胺酯B(4.21mmol)在甲醇(40ml)中的溶液用HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4M，53ml)处理，并且在22℃持续搅拌2小时。将该混合物蒸发，并且残留物在乙酸乙酯合Na₂CO₃水溶液2M之间分配。将有机层干燥并且蒸发，从而给出残留物，将所述残留物在二氧化硅上用庚烷和乙酸十六酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出纯的氨基酯C。

中间体C1(R³＝Me)：从(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯(12mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁酸甲酯(2.76g)。MS(ESI)：m/z＝257.3[M+H]⁺。

中间体C2(R³＝Et)：从(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸甲酯(7mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊酸甲酯(1.31g)。MS(ESI)：m/z＝271.1[M+H]⁺。

中间体Ca3：(R^1，2＝环丙基，R³＝Me)：将1-[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-乙基]-环丙烷甲酸叔丁酯(3.0g)在HCl/AcOEt(2M，35ml)中的溶液在密封的管中加热至65℃，历时5.5小时。将混悬液用二异丙基醚(70ml)稀释，搅拌1小时，过滤，并且将残留物干燥，从而给出作为浅棕色固体的1-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙基]-环丙烷甲酸的盐酸盐(2.03g)。MS(ESI)：m/z＝269.2[M+H]⁺。

D.合成中间体氨基醇D

用于中间体D1(R³＝Me)：(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁-1-醇的程序：

将冷却至-35℃的(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁酸甲酯(11.0mmol)在300mL乙醚中的溶液用氢化铝锂(33.0mmol)处理，并且在-35℃持续搅拌90分钟。然后，将反应混合物冷却至-55℃，通过加入60gNa₂SO₄ x10 H₂O而猝灭并且剧烈搅拌。在硅藻土上过滤，将滤饼用乙醚洗涤，并且将收集的滤出液在真空下浓缩，从而提供油状物。将残留物在二氧化硅上用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出1.53g纯的氨基醇D1。MS(ESI)：m/z＝229.4[M+H]⁺。

用于中间体D2(R³＝Et)：(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊-1-醇的程序：

将冷却至0℃的(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊酸甲酯(4.4mmol)在24mL干燥THF中的溶液用硼氢化锂(9.0mmol)处理，并且在0℃持续搅拌15分钟。然后，使反应混合物温热至室温，并且搅拌另外5小时。反应通过加入水猝灭，并且在真空中减小反应体积，并用乙酸乙酯稀释。有机相用NaOH水溶液1M萃取，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发，从而给出残留物，将该残留物在二氧化硅上用二氯甲烷和在MeOH中的10％NH₄OH的溶液的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出0.76g(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊-1-醇。MS(ESI)：m/z＝243.0[M+H]⁺。

用于中间体Da3(R^1，2＝环丙基，R³＝Me)的程序：

将1-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙基]-环丙烷甲酸盐酸盐(1.8g)在THF(10ml)中的溶液冷却至0℃，并且用BH3-THF配合物在THF中的溶液(1M，22.7ml)处理，且在0℃持续搅拌3小时。将反应混合物倒入碎冰/饱和的NaHCO3水溶液(1/1，200ml)中，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥并且蒸发，从而给出作为浅黄色固体的粗制{1-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙基]-环丙基}-甲醇。MS(ESI)：m/z＝255.2[M+H]⁺。

E.合成中间体氨基噁嗪E

一般程序

向氨基醇D(5.4mmol)在30mL干燥THF中的溶液中加入溴化氰(6.2mmol)，乙酸钠(6.2mmol)，并将得到的反应混合物在80℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，然后加入在二噁烷中的HCl 4.0M(10mL)，并且搅拌20分钟。在真空中减小反应体积，用乙酸乙酯稀释，并且用Na2CO32M水溶液分配。将有机层干燥并且蒸发至干燥，从而给出残留物，将该残留物在二氧化硅上用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而提供纯的氨基噁嗪E。

中间体E1(R³＝Me)：从(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁-1-醇(5mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(1.04g)。MS(ESI)：m/z＝254.0[M+H]⁺。

中间体E2(R³＝Et)：从(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊-1-醇(2mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(0.253g)。MS(ESI)：m/z＝268.1[M+H]⁺。

中间体Ea3(R^1，2＝环丙基，R³＝Me)：向{1-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙基]-环丙基}-甲醇(0.50g)在干燥THF(20ml)中的溶液中加入溴化氰(0.24g)和乙酸钠(0.19g)，并且将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至22℃，用在二噁烷中的HCl(4M，2.4ml)稀释，并且持续搅拌1小时。混合物在饱和Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥，蒸发，并且将残留物通过在二氧化硅-NH2上用乙酸乙酯色谱分离进行纯化，从而给出作为浅黄色固体的(S)-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺(0.30g)。MS(ESI)：m/z＝280.1[M+H]⁺。

F.合成中间体Boc-保护的氨基噁嗪F

一般程序

向氨基噁嗪E(1.7mmol)在25mL干燥THF中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.0mmol)，二异丙基乙胺(2.0mmol)，并将得到的反应混合物在40℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并将反应混合物在真空中浓缩以给出白色泡沫。将残留物在二氧化硅上用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出纯的Boc-保护的氨基噁嗪F。

中间体F1(R³＝Me)：从(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(2mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.473g)。MS(ESI)：m/z＝354.1[M+H]⁺。

中间体F2(R³＝Et)：从(S(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(1mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物[(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.296g)。MS(ESI)：m/z＝368.1[M+H]⁺。

F.合成中间体苯胺Fa

中间体Fa3(R^1，2＝环丙基，R³＝Me)：将(S)-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺(279mg)在乙醇(25ml)，NEt3(0.10ml)和Pd/C(10％，50mg)中的混悬液在常压和22℃氢化1小时。将混合物过滤，将滤出液蒸发并且将残留物用乙醚研磨，从而给出作为浅黄色固体的(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺(213mg)。MS(ESI)：m/z＝250.1[M+H]⁺。

合成中间体苯胺G

一般程序

将Boc-保护的氨基噁嗪F(3.3mmol)在乙醇(100ml)和Pd/C(10％，100mg)中的混悬液在常压和22℃氢化2小时。将混合物在硅藻土上过滤，将滤出液蒸发，并且将残留物在二氧化硅上用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行色谱分离，从而给出纯的苯胺F。

中间体G1(R³＝Me)：从[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.34mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.43g)。MS(ESI)：m/z＝324.5[M+H]⁺。

中间体G(R³＝Et)：从[(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.8mmol)起始，获得作为浅黄色固体的产物[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.247g)。MS(ESI)：m/z＝338.2[M+H]⁺。

合成酰胺H和I

一般程序

向苯胺G(0.32mmol)在干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液中按次序加入EDCI(0.35mmol)、羧酸(0.35mmol)，并且在22℃持续搅拌16小时。将混合物在制备型RP-18HPLC上使用乙腈和水(含有0.1％的三乙胺)的梯度纯化，从而给出叔丁氧羰基保护的中间体H。

将叔丁氧羰基保护的中间体H(0.27mmol)在4.0ml干燥二氯甲烷中的溶液加入到CF₃COOH(1ml)中，并且在22℃持续搅拌90分钟。将混合物蒸发，将残留物溶解在DMSO中，并且通过制备型RP-18HPLC使用乙腈和水(含有0.1％的三乙胺)的梯度纯化，从而给出纯的酰胺I，产率为10-70％。

用于偶联中间体苯胺Fa和羧酸以给出终产物I的一般程序

向羧酸(0.12毫摩尔)在甲醇(0.6ml)中的溶液中在0℃加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4甲基-吗啉鎓氯化物(0.12毫摩尔)，并且将溶液搅拌60分钟。将混合物用苯胺Fa(0.12毫摩尔)处理，并且在0℃持续搅拌24小时。将混合物蒸发，并且残留物在饱和Na₂CO₃水溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并且蒸发，将残留物在制备型RP-18HPLC使用乙腈和水(含有0.1％的三乙胺)的梯度或在NH₂-二氧化硅上使用乙酸乙酯/正庚烷纯化，从而给出纯的终产物I。

实施例1

3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3，5-二氯-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝398.1[M+H]⁺。

实施例2

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝363.1[M+H]⁺。

实施例3

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氟-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝347.0[M+H]⁺。

实施例4

吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝329.0[M+H]⁺。

实施例5

5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝397.0[M+H]⁺。

实施例6

3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-氟-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝347.1.0[M+H]⁺。

实施例7

5-氟-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氟-噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.0[M+H]⁺。

实施例8

2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与2-甲基-噁唑-4-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝333.0[M+H]⁺。

实施例9

4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与4-氯-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝363.1[M+H]⁺。

实施例10

5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝368.0[M+H]⁺。

实施例11

噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝385.0[M+H]⁺。

实施例12

3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-苯基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝405.0[M+H]⁺。

实施例13

苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与苯并[b]噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝384.1[M+H]⁺。

实施例14

5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-吡嗪-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝364.0[M+H]⁺。

实施例15

5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝343.1[M+H]⁺。

实施例16

3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝397.0[M+H]⁺。

实施例17

5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-甲基-噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝348.1.0[M+H]⁺。

实施例18

吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝343.1[M+H]⁺。

实施例19

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝377.0[M+H]⁺。

实施例20

5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-甲基-噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝362.0[M+H]⁺。

实施例21

5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝382.1[M+H]⁺。

实施例22

3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3，5-二氯-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝411.0[M+H]⁺。

实施例23

5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝391.1[M+H]⁺。

实施例24

2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F2(R³＝Et)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与2-甲基-噁唑-4-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝347.0[M+H]⁺。

实施例25

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氰基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝354.1[M+H]⁺。

实施例26

5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝377.0[M+H]⁺。

实施例27

3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝359.0[M+H]⁺。

实施例28

2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与2-甲基-噻唑-4-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝349.0[M+H]⁺。

实施例29

1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R³＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝332.0[M+H]⁺。

实施例30

5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝359.0[M+H]⁺。

实施例31

3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝431.0[M+H]⁺。

实施例32

6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与6-氯-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝363.0[M+H]⁺。

实施例33

3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3，5-二氟-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝365.0[M+H]⁺。

实施例34

3-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-甲基-噻吩-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝384.0[M+H]⁺。

实施例35

3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

来自实验F1(R¹＝Me)的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸偶联，然后利用程序H脱保护，得到标题化合物。MS(ESI)：m/z＝381.0[M+H]⁺。

实施例36

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-氯-吡啶-2-甲酸偶联得到作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝389.2[M+H]⁺。

实施例37

3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3-氟-吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝373.2[M+H]⁺。

实施例38

5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝403.4[M+H]⁺。

实施例39

5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝385.3[M+H]⁺。

实施例40

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-氟-吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色油状物的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝373.2[M+H]⁺。

实施例41

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-氰基-吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝380.2[M+H]⁺。

实施例42

5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(按照Suzuki，Y.等，国际专利申请WO2009091016制备)偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝421.1[M+H]⁺。

实施例43

吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H]⁺。

实施例44

5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-氯-嘧啶-2-甲酸偶联得到作为无色固体的化合物。MS(ESI)：m/z＝390.2[M+H]⁺。

实施例45

N-[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-2，3，3，3-四氟-丙酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与2，3，3，3-四氟-丙酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H]⁺。

实施例46

2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与2，2-二氟-环丙烷甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝328.2[M+H]⁺。

实施例47

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与2，6-二氟-苯甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝390.3[M+H]⁺。

实施例48

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3-氯-吡啶-2-甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝389.2[M+H]⁺。

实施例49

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3，5-二氟-吡啶-2-甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝391.3[M+H]⁺。

实施例50

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。

MS(ESI)：m/z＝457.3[M+H]⁺。

实施例51

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝423.2[M+H]⁺。

实施例52

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝407.3[M+H]⁺。

实施例53

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与3，5-二氯-吡啶-2-甲酸偶联得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝423.1[M+H]⁺。

实施例54

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与1-三氟甲基-环丙烷甲酸偶联得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.4[M+H]⁺。

实施例55

N-(3-((S)-6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与消旋-2，2-二氟-环丙烷甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物的差向异构体的混合物。MS(ESI)：m/z＝354.2[M+H]⁺。

实施例56

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联得到作为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝392.2[M+H]⁺。

实施例57

(S)-N-(3-(6-氨基-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)-5-氯-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺

(S)-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-6-烯-6-基胺与5-氯-4-甲基-异噁唑-3-甲酸偶联得到作为浅黄色固体的标题化合物。

MS(ESI)：m/z＝393.2[M+H]⁺。

实施例58

1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与1-三氟甲基-环丙烷甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝360.1[M+H]⁺。

实施例59

N-[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与3，3，3-三氟-丙酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝334.3[M+H]⁺。

实施例60

(S)-N-(3-(2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺

3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸按下述制备：

a)向3-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液中在22℃加入氢化钠(在油中55％，64mg)，并且持续搅拌直至气体逸出停止。将该混悬液冷却至0℃并用三氟甲磺酸三氟乙酯(728mg)处理，且在22℃持续搅拌2小时。该混合物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并且蒸发。残留物通过在二氧化硅上使用正庚烷和乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂色谱分离而纯化，从而得到作为浅绿色油状物的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯。MS(ESI)：m/z＝236.2[M+H]⁺。

b)将3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg，0.9mmol)在甲醇(1ml)中的溶液用氢氧化锂(78mg，3.3mmol)在水(0.1ml)中的溶液处理，并在22℃持续搅拌2小时。将溶液蒸发并且用1N盐酸水溶液研磨残留物。过滤混悬液，残留物用水洗涤并干燥，从而给出作为无色固体的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸。MS(ESI)：m/z＝220.0[M-H]^-。

c)[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸偶联得到作为白色粉末的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝427.1[M+H]⁺。

实施例61

5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝395.0[M+H]⁺。

实施例62

3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝322.0[M+H]⁺。

实施例63

4-甲基-异噁唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与4-甲基-异噁唑-3-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝333.3[M+H]⁺。

实施例64

4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺

(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺与4-氯-1H-吡唑-3-甲酸偶联得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.0[M+H]⁺。

实施例65

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4aS，7aS)-2-氨基-4a，5-二氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-7a-基)-4-氟-苯基]-酰胺

合成中间体K

向外消旋-(4S，4aS)-7a-(2-氟-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(1.7毫摩尔，中间体J，制备记述在WO 2009091016中)在THF(20ml)中的溶液中按次序加入乙酸钠(1.9毫摩尔)和溴化氰(1.9毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热8小时。用水(20ml)将反应混合物猝灭，水层用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发滤出液。残留物通过在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(99∶1)色谱分离而纯化，从而给出作为无色胶的外消旋-(4S，4aS)-7a-(2-氟-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(56mg)。

合成中间体Ea

向外消旋-(4S，4aS)-7a-(2-氟-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(0.21mmol)在硫酸(98％，1ml)中的溶液中在0℃加入发烟硝酸(0.014ml)并且允许反应混合物在30分钟内温热至25℃。将该混合物缓慢加入到5ml冰冷的水中，用2N NaOH水溶液将pH调节至7并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且将滤出液蒸发，从而给出作为浅黄色泡沫的粗制外消旋-(4S，4aS)-7a-(2-氟-5-硝基-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(50mg)。

合成中间体Fa

向外消旋-(4S，4aS)-7a-(2-氟-5-硝基-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(0.18mmol)在甲醇(5ml)和三乙胺(0.25ml)中的溶液中加入Pd/C(10％，189mg)，并将该混合物在大气压下氢化1小时。将混合物在硅藻土上过滤，蒸发滤出液，并且残留物通过在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇梯度色谱分离而纯化，从而得到作为无色蜡状固体的纯的外消旋-(4S，4aS)-7a-(5-氨基(mino)-2-氟-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(12mg)。MS(ESI)：m/z＝252.2[M+H]⁺。

向5-氯-吡啶-2-甲酸(0.048毫摩尔)在MeOH(0.3ml)中的溶液中在0℃加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM，0.062毫摩尔)，反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在0℃加入外消旋-(4S，4aS)-7a-(5-氨基-2-氟-苯基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2-基胺(0.048mmol)在MeOH(0.4ml)中的溶液，并且在该温度下持续搅拌4小时。蒸发反应混合物，残留物在NaOH水溶液(1N，0.3ml)和EtOAc之间分配，将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并且蒸发滤出液。将残留物用二乙醚研磨并干燥，从而给出作为白色固体的纯的标题化合物(10mg)。MS(ESI)：m/z＝391.1[M+H]⁺。

药理学部分

进行下述测试以确定本发明化合物的活性。

通过测量细胞TMEM27裂解进行的BACE抑制测定

该测定利用如下原理：由内源性细胞BACE2抑制在Ins1e大鼠细胞系中人TMEM27裂解并从细胞表面至培养基中的释放，之后在ELISA测定中检测。BACE2的抑制以剂量依赖性方式防止裂解和释放。

稳定的细胞系“INS-TMEM27”表示具有以多西环素依赖性方式可诱导性表达(使用TetOn体系)全长hTMEM27的源自INS1e的细胞系。在整个实验中，将细胞在RPMI1640+Glutamax(Invitrogen)青霉素/链霉素、10％胎牛血清、100mM丙酮酸盐、5mMβ-巯基乙醇，100微克/ml G418和100微克/ml潮霉素中培养，并在标准CO₂细胞培养箱中在37℃不附着培养生长。

将INS-TMEM27细胞接种在96孔板中。培养2天之后，将BACE2抑制剂以测定所需要的浓度范围加入，并且在另外两小时之后，加入多西环素至500ng/ml的终浓度。将细胞温育另外46小时并收获上清液用于检测释放的TMEM27。

使用ELISA测定(使用一对小鼠抗人TMEM27抗体，其针对TMEM27的细胞外结构域产生)用于培养基中TMEM27的检测。使用ELISA读数用标准曲线拟合软件：用于Excel电子数据表程序的XLFit(IDBS)对每个抑制剂浓度计算BACE2抑制的EC₅₀。

根据式I的特定化合物具有特别是5nM至50μM、更特别是5nM至1μM的在上述测定中的抑制活性(IC₅₀)。

例如，在上述测定中，下述化合物表现出下述IC₅₀(BACE2)值：

表1：所选实施例的IC₅₀值

表2：所选实施例的IC₅₀值

药物组合物

实施例A

含有下列组分的薄膜包衣片剂可以以常规方式制备：

将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液造粒。将该颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并压制，获得分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包覆(lacquered)。

实施例B

可以以常规方式制备含有下列组分的胶囊：

将各组分过筛并混合，并装填到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式I化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸适量调节至pH 5.0

注射液用水添加至1.0ml

将活性组分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量装入小瓶中并灭菌。

实施例D

可以以常规方式制备含有下列组分的软明胶胶囊：

将活性组分溶解在其它组分的温热熔融体中，将混合物过滤到适当大小的软明胶胶囊中。将填装的软明胶胶囊按照通常程序处理。

实施例E

可以以常规方式制备含有下列组分的小药囊：

将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将该颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，并填装到小药囊中。

Claims

1.式I化合物

其中

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基；

或R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环；

R³是C_1-7-烷基或C_3-7-环烷基；

2.根据权利要求1所述的式I化合物，

其中

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基；

或R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环；

R³是C_1-7-烷基或C_3-7-环烷基；

3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I化合物，其中R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成C_3-7-环烷基环。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中R¹和R²与它们所连接的C原子一起形成环丙基。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的式I化合物，其中R¹和R²是氢。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R³是C_1-7-烷基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中R³是甲基。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中R³是乙基。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中R⁴是卤素。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中R⁴是氟。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-1H-异喹啉基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基和咪唑并[1，2-a]吡啶基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其被选自由下列各项组成的组一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

16.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：1H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个或两个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氰基和苯基。

17.根据权利要求1-11和16中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：1H-吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基，其被选自由C_1-7-烷基、卤素和氰基组成的组的一个或两个取代基取代。

18.根据权利要求1-11和16中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是选自由下列各项组成的组的杂芳基：1H-吡唑-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-3-基、噁唑-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-4-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基和噻吩-2-基，所述杂芳基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个或两个基团取代：甲基、氟、氯、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、甲氧基、氰基和苯基。

19.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是苯基，所述苯基是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基、羟基-C_1-7-烷基、氧代和苯基。

20.根据权利要求1-10和19中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是被一个或两个卤素取代的苯基。

21.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是C_1-7-烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代。

22.根据权利要求1-10和21中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是被一个、两个、三个、四个或五个氟取代的乙基。

23.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是C_3-7-环烷基环，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：卤素和卤代-C_1-7-烷基。

24.根据权利要求1-10和23中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是环丙基，其是未取代的或被选自由氟和三氟甲基组成的组的一个或两个基团取代。

25.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是3至7元O-杂环基环，其是未取代的或被选自由下列各项组成的组的一个、两个或三个基团取代：C_1-7-烷基、卤素、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基、氰基和羟基-C_1-7-烷基。

26.根据权利要求1-10和25中任一项所述的式I化合物，其中R⁵是被甲基取代的氧杂环丁烷基。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的式I化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4aS，7aS)-2-氨基-4a，5-二氢-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-7a-基)-4-氟-苯基]-酰胺、或其药用盐。

28.根据权利要求1-28中任一项所述的式I化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：

29.根据权利要求1所述的式I化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：

30.一种用于制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，所述方法包括：

其中R¹至R⁴如权利要求1中定义，并且Boc是保护基团叔丁氧羰基，

其中R⁵如权利要求1中定义，

从而获得式IV化合物，

其中R¹至R⁵如权利要求1中定义。

31.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至30中任一项所述的式I化合物和药用载体和/或辅药。

32.根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物，其用作药物。

33.根据权利要求33所述的式I化合物，其用作用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的药物。

34.根据权利要求34所述的式I化合物，其用作用于治疗或预防糖尿病、特别是2型糖尿病的药物。

35.一种用于治疗与抑制BACE 2活性相关的疾病、特别是用于治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：对人或动物给药治疗活性量的权利要求1至30中任一项所述的式I化合物。

36.权利要求1至30中任一项所述的式I化合物用于制备用于治疗或预防与抑制BACE2活性相关的疾病的药物的应用。

37.根据权利要求37所述的应用，其用于制备用于治疗或预防糖尿病、特别是2型糖尿病的药物。

38.如上所定义的本发明。