TW201125863A - Amino oxazine derivatives - Google Patents

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201125863 六、發明說明： 【先前技術】 2型糖尿病（T2D)由導致不良血糖控制及高血糖症之胰島 素抗性及胰臟β細胞胰島素分泌不足引起（M Prentki及CJ Nolan,「Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.」J.Clin· Investig. 2006，116(7)，1802-1812) °T2D患者患微血管及 大血管疾病及多種相關併發症（包括糖尿病性腎病、視網 膜病及心血管疾病）之風險增加。2000年，估算有17100萬 人患有該病狀，預期截止2030年，該數字將翻倍（S Wild， G Roglic，A Green, R.Sicree 及 H King，「Global prevalence of diabetes」，Diabetes Care 2004，27(5)，1047-1053)，從 而使該疾病成為主要的衛生保健問題。T2D盛行率之升高 與全世界人口日益久坐的生活方式及高能食物攝取相關（P Zimmet，KGMM Alberti 及 J Shaw，「Global and .societal implications of the diabetes epidemic」Nature 2001，414, 782-787)。 β細胞凋亡及隨之發生的胰島素分泌明顯下降及高血糖 症標言志 T2D 開始（M Prentki 及 CJ Nolan,「Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.」J. Clin. Investig. 2006，116(7)， 1802-1812)。大多數目前治療不阻止為明顯T2D之特徵的β 細胞群損失。然而，近來GLP-1類似物、胃泌素及其他藥 劑的研發顯示可能實現β細胞之保持及增殖，從而導致改 良的葡萄糖耐受性及減緩之向明顯T2D的發展（LL Baggio 及 DJ Drucker,「Therapeutic approaches to preserve islet 152080.doc 201125863 mass in type 2 diabetes」，Annu. Rev. Med. 2006，57, 265-281) » 已鑑別Tmem27為促進β細胞增殖（P Akpinar, S Kuwajima，J Kriitzfeldt, M Stoffel,「Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation」，Cell Metab. 2005，2，385-397)及騰島素分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao，N Takahashi 等 人，「The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation」，Cell Metab. 2005，2，373-384)之蛋白質。Tmem27為自β細胞表面組成 性排出之42 kDa膜醣蛋白，由全長細胞Tmem27之降解產 生。在糖尿病DIO模型中，Tmem27於轉殖基因小鼠中之過 度表現增加β細胞群及改良葡萄糖耐受性 〔K Fukui，Q Yang，Y Cao, N Takahashi 等人，「The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation」，Cell Metab. 2005, 2，373-384 ; P Akpinar，S Kuwajima，J Krtitzfeldt, M Stoffel，「Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation」，Cell Metab. 2005, 2，385-397)。此外，齧齒動物β細胞增殖檢定（例如使用INSle細 胞）中Tmem27之siRNA剔除減小了增殖速率，表明Tmem27 在β細胞群控制中之作用。 在活體外，BACE2裂解基於Tmem27序列之肽。密切相 關之蛋白酶BACE1不裂解該肽，且僅僅選擇性抑制BACE1 I52080.doc 201125863 不會增強β細胞之增殖。BACE1(BACE代表β位點APP裂解 酶，亦稱為β分泌酶）牽涉阿茲海默病之發病機理及周邊神 經細胞中髓鞘之形成。 接近的同源物BACE2為膜結合型天冬胺醯基蛋白酶且與 Tmem27—起共同位於齧齒動物騰臟β細胞中（G Finzi，F Franzi, C Placidi，F Acquati 等人，「BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells」， Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6)，246-251)。亦已知其能夠降 解APP(I Hussain, D Powell，D Howlett, G Chapman等人， 「ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site」Mol Cell Neurosci· 2000，16, 609-619) ' IL-1R2(P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper 等人，「Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase」J. Biol. Chem· 2007，282(16)，11982-11995)。 因此，提出BACE2抑制作為2型糖尿病之治療，該治療 具有保持及恢復β細胞群且刺激糖尿病前期及糖尿病患者 之胰島素分泌之潛能。因此，本發明之一目標在於提供選 擇性BACE2抑制劑。該等化合物適用作治療有效物質，尤 其適用於治療及/或預防與BACE2抑制相關之疾病。 本發明化合物優於此項技術已知之化合物，因為其為 BACE2之強且選擇性的抑制劑。預期，其與此項技術已知 之化合物相比具有增強之治療潛能，且可用於治療及預防 糖尿病，尤其2型糖尿病、代謝症候群及多種代謝失調。 152080.doc -6- 201125863 【發明内容】 本七明係關於下式之5,6·:氫斤井_2_基胺化合

其中 R1為氫或Cw烷基； R2為氫或Ci_7烷基； 或R及R連同其所連接之C原子一起形成C3j環烷基 環； R 為Ci·7燒基或c3_7環烧基； 或R2及R3連同其所連接之〇原子一起形成C3_7環烷基或 3至7員〇-雜環基環； R係選自由以下各物組成之群：氫、Cm烷基、鹵素、氰 基及CN7烷氧基； R5為0芳基，未經取代或經1、2或3個選自由以下各物組 成之群的基團取代：Cw烷基、鹵素、鹵素_Cm烷 基、c,.7烷氧基、鹵素-Cw烷氧基、氰基、窥基 貌基、側氧基及苯基， Π)雜芳基，未經取代或經1、2或3個選自由以下各 物組成之群的基團取代：Cw烷基、鹵素、齒素_c 烷基、C】·7烷氧基、鹵素-Cm烷氧基、氦基、羥基· 152080.doc 201125863 cN7烷基、側氧基及苯基， iii) C〗.7烧基，未經取代或經1、2、3、4或5個個別 地選自由以下各物組成之群的基團取代：鹵素、齒 素-C〗·7烷基、C!·7烷氧基、鹵素-Cw烷氧基、氰基及 羥基-Cw烷基， iv) C3_7環烷基環，未經取代或經1、2或3個選自由 以下各物組成之群的基團取代：Cl7烷基、鹵素、鹵 素-c〗·7烷基、c,.7烷氧基、鹵素_Cl7烷氧基、氰基及 經基-C 1.7烧基， V) 3至7員Ο-雜環基環，未經取代或經1、2或3個選 自由以下各物組成之群的基團取代：Cl7烷基、鹵 素、鹵素-Cw烷基、Cy烷氧基、鹵素_Cl 7烷氧基、 氰基及羥基-Cm烷基， 或其醫藥學可接受之鹽。 本發明亦關於式I化合物之製造、含有式〗化合物之醫藥 組合物及其作為藥劑之用途。式j化合物為B ACE2之抑制 劑且因此可適用於治療2型糖尿病及其他代謝失調。 【實施方式】 除非另外疋義’否則本文所用之所有技術及科學術語具 有與-般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的 含義°儘管與本文所述之方法及材料類似或等效之方法及 材料可用於本發明之實施或測試，但下文描述適合之方法 及材料。 本文提及之所有公開案、專利中請案、專利及其他參考 152080.doc 201125863 文獻皆以全文引用之方式併入本文中。 除非另有指示，否則本申請案中使用之命名法係基於 IUPAC系統命名法。 除非另有指示，否則陳述下列定義以說明及定義用於描 述本發明之各種術語之含義及範疇。 術語「本發明化合物」係指式〗化合物及其立體異構 體、互變異構體、溶劑合物及鹽（例如醫藥學上可接受之 鹽）。 本文描繪之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原 子之存在方面不同之化合物。舉例而言，一或多個氫原子 經氘置換或一或多個碳原子經13C或14C富集碳置換的化 合物在本發明之範疇内。 術語「鹵素」係指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)及碘⑴，特定 為氣、氣及溴且更特定為氟及氣。最特定為 術語「低碳烷基」或「Cl 7烷基」單獨或組合時表示具 有1至7個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、特定為具有丨至6個 碳原子之直鏈或分支鏈烷基且更特定為具有丨至4個碳原子 之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈(：1_7烷基之實例為甲 基（Me)、乙基（Et)、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、異構戊基、異構己基及異構庚基，特定為曱基及乙 基且最特定為曱基。 術語「低碳烷氧基」或「Cl_7烷氧基」係指基團汉，_〇_， 其中R'為低碳烷基且術語「低碳烷基」具有先前給定之含 義。低碳烷氧基之實例為甲氧基（Me〇、〇Me)、乙氧基、 152080.doc 201125863 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基 及第三丁氧基’特定為曱氧基及乙氧基。 術語「低碳鹵烷基」或「鹵素—Cm烷基」係指如上所定 義之低碳烷基’其中低碳烷基之至少一個氫原子經自素原 子（特定為氟或氯，最特定為氟）置換。特定低碳函烷基為 二氟曱基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氣甲基 及氣曱基’其中三氟曱基或二氟甲基尤其特定。 術語「低碳鹵烷氧基」或「彘素_Cl 7烷氧基」係指如上 定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原子經 鹵素原子（特定為氟或氣，最特定為氟）置換。特定之鹵化 低碳烧氧基為三氟甲氧基、二氟曱氧基、氟甲氧基及氯甲 氧基，其中三敦甲氧基尤其特定。 術語「低碳羥烷基」或「羥基-Cm烷基」係指如上定義 之低碳烧基，其中低碳烷基之至少一個氫原子經羥基置 換。特定之低碳羥烷基為羥甲基或羥乙基。 術語「側氧基」意謂結合至環原子之基團「=〇」。 術語「環烷基」或「Cp環烷基」表示含有3至7個碳原 子之飽和碳環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基。尤其特定為環丙基、環丁基及環戊基。特別為 環丙基。 術語「3至7員0-雜環基環」表示含有至少一個氧原子之 飽和3至7員雜環基環，諸如環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫 呋喃、四氫哌喃及氧雜環庚烷。四氫呋喃（呋喃基）環為特 定的。特別為氧雜環丁基》 152080.doc •10· 201125863 術語「芳基 ft ^ 」糸指具有6至14個碳原子、尤其6至10個碳 原子之芳族單環妝 甘 ^ 狀或夕J衣狀環系統。特定芳基為苯基及萘 基，其中笨基最特 術s吾「雜芳基 」係^包含至少一個選自氮、氧及/或硫 之雜原子且可另々！^ 6 a ^ 卜匕3 1或3個選自氮、氧及/或硫之原子 的方族或°P '刀不飽和5或6員環，諸如。比憾、。比啡基、嘴 基嚷井基、6-側氧基二氫噠喷基、5-側氧基-4,5-二氫：喷基、。比咯基、呋喃基、噻吩基、十坐基、異啰唑 基"号二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基三 土及塞坐基。術語「雜芳基」另外指包含兩個$或6員環 之又衣狀芳族或部分不飽和基團，其中1個或2個環可含有 1 2或3個選自氮、氧或硫之原子，諸如啥琳基、異啥嘛 基咔啉基、吡唑并[丨，5-3]。比啶基、咪唑并[1,2-a]。比啶 基嗔％并[2,3-<；]»比咬基、啥嗜淋基、苯并叫嘆吩基苯 并嗟唾基、苯并三啥基、°弓卜朵基、十I基及3,4-二氫 異啥琳基。特疋雜芳基為嗟吩基、P号唾基、異十坐基、。比 唾基…比咬基、。㈣基…比„井基、6_側氧基」,6二氮建味 基、5-側氧基_4,5_二氫„比畊基及咪唑并[Ha]。比啶基，其 中噻％基"咢唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基及吡畊基更 特定，且吡啶基最特定。特別為1H-吡唑基、苯并[b]噻吩 基、異嘮唑基、嘮唑基、吡畊基、吡啶基、嘧啶基、噻唑 基噻吩并[2,3-e]吡啶基及噻吩基，更特別為1H_吡唑_3_ 基、苯并[b]噻吩-2-基、異咩唑·3_基、嘮唑·4_基、吡咔_2· 基、吡啶-2-基、嘧啶_2_基、噻唑_4·基、噻吩并[2,3<]。比 152080.doc • 11 · 201125863 唆-7-基及嗟吩-2-基。 式I化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學 上可接爻之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效 性及特性的鹽，其在生物學上或其他方面不會不合需要。 特定言之，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽為與生理學 相容之無機酸形成之酸加成鹽，無機酸諸如鹽酸、硫酸、 亞硫酸或磷酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，有機酸諸如 甲烧續酸、乙烧續酸、對甲苯械、甲酸、乙酸、丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、肉鐵質酸（oxy丨ic acid)、乳酸、三氟乙 酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、丙二酸、酒石 酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、丁二酸或水楊酸。尤其特 定的式I化合物之醫藥上可接受之鹽為諸如鹽酸鹽、甲酸 鹽或三氟乙酸鹽之酸加成鹽。 式I化合物亦可經溶劑合，例如水合。溶劑合作用可在 製造方法過程中實現或可例h由於最初無水之式J化合物 之吸濕特性而發生（水合）。術語「醫藥學上可接受之鹽」 亦包括生理學上可接受之溶劑合物。 」 「異構體」為具有相同分子式但性質或原 原子空間排列不同之化合物。原子空間排列不同2= 稱為「立體異構體」。彼此非鏡像之立體異構體稱為「非 對映異構體」，且非重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異 構體」或有時稱為光學異構體。結合至四個不同取代基之 碳原子稱為「對掌性中心」。術語「對掌性」表示不能與 鏡像重疊，而術語「非對掌性」指實施例與其鏡像重疊？ 152080.doc -12· 201125863 對掌性分子為光學活性 面旌鏟 士：t 、p其能夠使平面偏振光之平 面方疋轉。本發明化合物 艽之十 以下报斗、.+ 具有一或多個對掌性中心且可呈 式.光學純對映異構體 β* ,β A 邊如外4紅體之對映異槿 體混合物、光學純非 共褥

物、非對映異構體外消旋 之混S 人此 自旋體或非對映異構體外消旋體之、、？ ., 掌生中心時，意欲與該對掌性 中心相關之所有立體異構 开傅通&為本發明所涵蓋。 詳言之，本發明係關於式I化合物，

其中 R 為氫或Cw烧基； R 為氫或c!··/院基； 或R1及R2連同其所連接之c原子一起形成&環院基 環； R 為Cl-7烧基或C3-7環烧基； 或R2及R3連同其所連接之c原子一起形成Gw環烷基 或3至7員0-雜環基環； R4係選自由以下各物組成之群：氫、Cw烷基、画素、 氛基及Ci-7烧氧基； R5為i)芳基，未經取代或經1、2或3個選自由以下各物組 成之群的基團取代：C〗·7烷基、鹵素、齒素_Ci 7院 152080.doc 13 201125863 基、c,·7烷氧基、鹵素_Cn7烷氧基、氰基、羥基_Cl_7 烷基、側氧基及苯基， H)雜芳基’未經取代或經1、2或3個選自由以下各 物組成之群的基團取代：Cw烷基、鹵素、鹵素-CN7 烧基、Cw烷氧基、鹵素_Cl.7烷氧基 '氰基、羥基_ Cw烷基、側氧基及苯基， C].7烧基，未經取代或經！、2、3、4或5個個別 地選自由以下各物組成之群的基團取代：鹵素、鹵 素-Cl·?貌基、Cw烷氧基、鹵素_(^_7烷氧基、氰基及 經基-Cy烷基， lv) C^7環烷基環，未經取代或經1、2或3個選自由 以下各物組成之群的基團取代：Cl-7烷基、齒素、鹵 素-C!·7烷基、烷氧基、鹵素_Cl 7烷氧基、氰基及 經基-Cw烷基， v) 3至7員〇-雜環基環，未經取代或經1、2或3個選 自由以下各物組成之群的基團取代：Cn7烷基、函 素鹵素-Cl.7烷基、C〗·7烷氧基、鹵素_Ci 7烷氧基、 氰基及羥基-Cu烷基， 或其醫藥學可接受之鹽。 在一特定實施例中，本發明係關於式J化合物，其中 R 為氫或Cw烷基； R 為氫或c^.7炫基； 或R及R2連同其所連接之C片+ —把报 伢〈I原于起形成c3.7環烷基 環； I52080.doc 201125863 r3為Ci-7烷基或C3.7環烷基； 或R2及R3連同其所連接α原子—起形成C3 7環烧基或 3至7員〇-雜環基環； R4係選自由以下各物组成之群：氯、k烧基、齒素、 氰基及CN7烷氧基； R5為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基未經取代或經i、2 或3個選自由以下各物組成之群的基團取代：烷 基、齒素、函素-Cw烷基、Cl_7烷氧基、函素_心_7烷 氧基、氰基、羥基-Cm烷基、側氧基及苯基； 或其醫藥學可接受之鹽。 在一特定實施例中’本發明係關於式j化合物，其中 R 為氫； R2為氫； r3為Cw烷基； r4為鹵素； r5 為1 Η-吡唑基、苯并[b]噻吩基、異哼唑基、呤唑基、 °比畊基、〇比咬基、嘧咬基、嗟唑基、噻吩并[2,3_c] 0比 啶基、噻吩基、苯基、乙基、環丙基及氧雜環丁基， 未經取代或如本文所定義經取代；或其醫藥學可接受 . 之鹽。 在—特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 合物’其中R1及R2連同其所連接之C原子一起形成C3.7環烷 基環。 在—特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 152080.doc -15- 201125863 合物， 基環。 在 合物 基。 在 合物 基。 在 合物 在 合物 在 合物 在 合物 在 合物 在 合物 在 合物 在 合物 其中R2及R3連同其所連接之C原子一起形成c3_7環烷 -特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R2及R3連同其所連接之C原子一起形成呋喃 -特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R1及R2連同其所連接之C原子一起形成環丙 一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R1及R2為氫。 ••特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R1為氫。 一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R2為氫。 一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R3為Cw烷基。 一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R3為曱基。 一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 ’其中R3為乙基。 特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 其中R4為氫或鹵素。 特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 其中R4為函素。 152080.doc -16· 201125863 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式 合物，其中R4為氟。 在一特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式 合物，其中R5為雜芳基，該雜芳基未經取代或經1、2或3 個選自由以下各物組成之群的基團取代：ci7烷基、鹵 素、鹵素-c〗—7烷基、Cu烷氧基、鹵素_Ci7烷氧基、氰 基、羥基-C〗·7烷基、側氧基及苯基。 在一特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式I化 〇物，其中R5為雜芳基，選自由以下各物組成之群··吡啶 基、°比畊基、嘧啶基、噠畊基、6_側氧基_丨，6_二氳噠畊 基、5-側氧基-4,5-二氫吡畊基、吡咯基、呋喃基、噻吩 基、吟唑基、異啰唑基、嘮二唑基、噻二唑基 '四唑基、 比唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、 4啉基、吡唑并⑴5_a]吡啶基、咪唑并⑴^叫吡啶基、噻 吩并[2,3-c]吡啶基、喹喏啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑 基、笨并二唑基、吲哚基、吲唑基及3,4-二氫_丨H異喹啉 基，該雜芳基未經取代或經丨、2或3個選自由以下各物組 成之群的基團取代：Cl.7烷基、_素、齒素烷基、Ci.7 烷氡基、函素-Cm烷氧基、氰基、羥基_Ci 7烷基、側氧基 及苯基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式 合物，其中R5為雜芳基，選自由以下各物組成之群：噻吩 基、气唑基、異噚唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、6-側氧基-i，6_二氫噠„井基、5_側氧基_4,5·二氫η比畊基 152080.doc •17- 201125863 及咪唑并[l，2-a]吡啶基，該雜芳基未經取代或經ι、：或] 個選自由以下各物組成之群的基團取代：CM烷基、齒 素、函素-Cw烷基、Cl·7烷氧基、函素烷氧基、氰 基、羥基-C】·7烷基、側氧基及苯基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式“匕 合物，其中R5為雜芳基，選自由以下各物組成之群：噻吩 基、％唑基、。比啶基、嘧啶基及D比畊基，該雜芳基未經取 代或經1、2或3個選自由以下各物組成之群的基團取代： Cw烷基、鹵素、鹵素_Ci 7烷基、c〗_7烷氧基、鹵素烷 氧基、氰基、羥基_Ci.7烷基、側氧基及苯基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式“匕 合物’其中R5為雜芳基’選自由以下各物組成之群：噻吩 基T唑基、吡啶基、嘧啶基及吡畊基，經ι、2或3個選 自由以下各物組成之群的基團取代：C〗-7烷基、_素、齒 素C!·7烷基、Ci_7烷氧基、鹵素_C1_7烷氧基、氰基、羥基· C〗-7烷基、側氧基及苯基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 。物’其中R5為雜芳基’選自由以下各物組成之群：1H- 坐土 本并[b] °塞吩基、異号嗤基、p号嗤基、。比p井基、0比 定基嘧啶基、噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基， X雜芳基未經取代或經丨或2個選自由以下各物組成之群的 土團取代，C!·7烷基、鹵素、鹵素_Cm烷氧基、鹵素 烷基、C丨·7烷氧基、氰基及苯基。 在特疋實施例中，本發明係關於如本文所述之式j化 152080.doc -18- 201125863 合物’其中r5為雜芳基’選自由以下各物組成之群：1Η· 吡唑基、噻唑基、喝唑基、吡啶基，經1或2個選自由以下 各物組成之群的基團取代：Ci·7烷基、齒素及氰基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式^匕 合物’其中R5為1 Η-η比唑基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式 合物’其中R5為噻唑基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式^匕 合物，其中R5為号唾基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式 合物，其中R5為。比咬基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式^匕 合物，其中R5為雜芳基，選自由以下各物組成之群：1H_ 吡唑-3-基、苯并[b]噻吩_2•基、異吟唑_3基、呤唑·4基、 吡畊-2-基、吡啶_2-基、嘧啶-2-基、噻唑_4_基' 噻吩并 [2,3-c]吡啶-7-基及噻吩_2_基，該雜芳基未經取代或經 2個選自由以下各物組成之群的基團取代：甲基、氟、 氯、二氟曱氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、曱氧基、氰基 及苯基。 在一特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式“匕 合物，其中R5為苯基’該苯基未經取代或經1、2或3個選 自由以下各物組成之群的基團取代：c17烷基、鹵素、鹵 素-Cm烷基、CU7烷氧基、鹵素-Cw烷氧基、氰基、羥基_ Ci-7院基、側氧基及苯基。 152080.doc -19- 201125863 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式i化 合物’其中R5為苯基，經1或2個鹵素取代。 在一特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式I化 合物，其中115為Cu烷基，未經取代或經1、2、3、4或5個 鹵素取代。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 合物’其中R5為經1、2、3、4或5個氟取代的乙基。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式“匕 合物’其中R5為C：3·7環烷基環’未經取代或經1、2或3個選 自由鹵素及鹵素-C!·7烷基組成之群的基團取代。 在一特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式I化 合物’其中R5為環丙基，經1或2個選自由氟及三氟甲基組 成之群的基團取代。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 合物，其中R5為3至7員Ο-雜環基環，未經取代或經丨、2或 3個選自由以下各物組成之群的基團取代：Cl_7烷基、齒 素、鹵素-C】.7烷基、Cw烷氧基、鹵素烷氧基、氰基 及羥基-Cw烷基》 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式^匕 合物’其中R5為經甲基取代的氧雜環丁基。 在—特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式】化 合物’選自由以下各物組成之群： 3,5·二氯-吡啶-2·甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基·5,6-二氫__ 4Η-[1，3]噚畊_4-基）-4-氟-笨基]-醯胺， 152080.doc •20- 201125863 5-氣-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氩-4仏 [1，3] 1^-4 -基）-4 -氟-苯基]-酿胺， 5-氟-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼 11井-4 -基）-4 -氣-苯基]-酿胺> 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 氟-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 喝畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 曱基号唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 4- 氣 _ σ比咬-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-甲基- 5,6 -二氮-41^-[1，3]^亏命-4 -基）-4 -氟-苯基]-酿胺》 5- 氣-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 噻吩并[2,3<]吡啶-7-曱酸[3-((3)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-笨基]-醯胺， 3- 苯基-。比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]。号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -21 - 201125863 5-氯-吡畊-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氩-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4_甲基-5,6-二氩-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-三氟甲基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1,3]哼 11井-4 -基）-4 -氣-苯基]-酿胺’ 5-氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-D塞吩-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6-二氮-4Η_ [1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -氣-嗟吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二鼠-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3，5-二氣-0比0定-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6-二氮-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-3-曱基-吡啶-2-曱酸[3-((8)-2-胺基-4-乙基-5,6-二 氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2-甲基-哼唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1,3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氰基比啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， -22- 152080.doc 201125863 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-曱乳基_。比。定-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4 -曱基- 5,6-二氣_ 4H-[1，3]»号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 1-甲基-1H-吡唑-3-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5- 甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -氯-5-二氣甲基-°比。定-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6_ 二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 6- 氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]吟畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 曱基-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -鼠-5-氣-0比咬-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基- 5,6-二鼠_ 4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -氣-。比咬-2-曱酸[3-((S)-6 -胺基-8-曱基-5-氧雜-7-氣雜_ 螺[2.5]辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -氣_ π比咬-2-曱酸[3-((S)-6-胺基-8 -曱基-5-氧雜-7-氣雜_ 螺[2.5]辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -23- 201125863 5-氣-3-曱基_B比咬_2-甲酸[3_((S)_6_胺基_8_甲基_5_氧雜_ 7- 氮雜-螺[2.5]辛_6_稀-8-基）_4·氟-苯基]-酿胺， 5_甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)_6-胺基甲基-5_氧雜_7_ 氮雜-螺[2·5]辛-6-稀-8-基）_4_氟-苯基卜醯胺， 氟-η比啶-2-甲酸[3-((S)-6_胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜_ 螺[2.5]辛_6_稀_8_基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5_氰基-吡啶-2-曱酸[3-((S)_6_胺基_8_甲基_5_氧雜_7_氮 雜-螺[2.5]辛·6_烯-8-基）-4-氟-苯基]醯胺， 5_二氟曱氧基-吡啶-2-甲酸[3-((s)_6_胺基_8·甲基_5_氧 雜-7-氮雜-螺[2.5]辛烯_8_基）_4_氣-苯基]_醯胺’ 0比咬-2-甲酸[3-((S)-6-胺基_8·甲基_5-氧雜-7-氮雜-螺 [2·5]辛_6_稀_8_基）-4备苯基]-酿胺’ 5-氣-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-6_胺基-8—曱基_5_氧雜-7·氮雜_ 螺[2.5]辛冬婦-8-基）_心氟-苯基醯胺’ N-[3-((S)-2-胺基I甲基-5,6·二氫他七，3]十井-4·基）_4· 氟-苯基]_2,3,3,3-四氟-兩醯胺’ 2,2-二氟環丙烷甲酸[3_((S)_2-胺基·4·甲基-5,6-二氩-4Η-[1，3]十井-4-基Η-氟-苯基]-酿胺， (S)-N-(3-(6-胺基甲基_5_氧雜_7_氮雜螺[2.5]辛-6-烯_ 8- 基）·4-氟苯基）-2,6-二氟苯甲酿胺’ (S)-N-(3-(6-胺基甲基氧雜小氮雜螺[2·5]辛-6-烯-8-基)-4-氟苯基)小氯吡啶醯胺’ (S)-N-(3-(6-胺基I甲基_5·氧雜冬氮雜螺[2.5]辛-6-烯· 8-基M-氣苯基）-3’5_二氟0比咬醯胺’ .24· 152080.doc 201125863 (S)-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5·氧雜_7_氮雜螺[2 5]辛_6_缔_ 8-基）-4-氟苯基）_3_氯-5-(三氟甲基）。比啶醯胺， ⑻-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜·7_氤雜螺[2 5]辛·6j· 8-基）-4-氟苯基）-3_(三氟甲基）。比啶醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜·7·氮雜螺[2 5]辛·6•烯_ 8-基）-4-氟苯基）-3-氣-5-氟°比咬酿胺， (8)->^-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜_7-氮雜螺[25]辛_6_稀_ 8-基）-4-氟苯基）_3,5-二氯π比啶醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8 -甲基-5-氧雜_7_氮雜螺[2.5]辛_6•烯· 8-基）-4-氟苯基）4-(三氟曱基）環丙烷甲醯胺， N-(3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛_6_烯_ 8-基）-4-氟苯基l·2,2·二氟環丙烧甲醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-稀-8_基）-4-氟苯基）·4·氯-1_甲基-1H_吡唑-3-甲醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8 -曱基-5-氧雜-7-氣雜螺[2·5]辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）-5-氯_4_曱基異Ρ号唾-3-甲醯胺， 1-三氟甲基-環丙烷甲酸[3-((s)_2-胺基-4-甲基-5,6-二氩-4H-[1,3]崎p井_4-基）-4-氟-笨基]-酿胺’ 1^-[3-((3)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-411-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基l·3,3,3-三氟-丙醯胺， (S)-N-(3-(2-胺基-4-甲基·5,6-二氫-4H-1，3-噚畊-4-基）-4-氟苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氡基）咬咬醯胺， 5·二氟甲氧基比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4H-[1,3]"号"井-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -25- 201125863 (S)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-呤畊-4-基）-4-氟苯基）-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醯胺， (S)-N-(3-(2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-1,3-口号畊-4-基）-4-氟笨基）-4-甲基異呤唑-3-甲醯胺， 4- 氣-1H-吡唑-3-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺，及 5- 氣-吡啶-2-甲酸[3-((4aS，7aS)-2-胺基-4a，5-二氫-4H-呋 喃并[3,4-d][ 1,3]卩号畊-7a-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 合物，選自由以下各物組成之群： 3,5-二氯-吡啶-2-曱酸[3-((5)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氩-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]喝畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚 p井-4 -基）-4 -氣-苯基]-酿胺* 5-三氟曱基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- 152080.doc •26· 201125863 [1.3] 咩畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-哼唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4·氟-苯基]-醯胺， 4- 氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5- 氣-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 11亏哨·_4 -基）-4 -氣-笨基]-酿胺， 0塞吩弁[2，3-c] °比咬-7-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基-5，6-二 氮- 4Η-[1，3]Ρ亏p井-4 -基）-4 -鼠-苯基]-S篮胺， 3- 笨基-η比啶_2_甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣-吡畊-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 噚畊-4-基）-4-氟-笨基]-醯胺， 3-三氟甲基比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1,3] 口号 呼-4-基）-4 -鼠-苯基]-酿胺’ 5-氣-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H- 152080.doc -27- 201125863 [1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-°塞吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5，6-二鼠-4Η· [1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -氣-°塞吩-2 -甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6 .一 氮-4 Η -[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醢胺， 3,5-二氯-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二 氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 曱基-呤唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氰基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3] **亏11 井-4-基）-4 -氣-苯基]-酿胺’ 5-氣-3-曱基-吡啶-2-甲酸[3-((8)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 曱氧基比啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氩-4H-[1,3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-噻唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 1-甲基-1H-吡唑-3-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]哼井-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -曱氧基_D比咬-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基- 5,6-二氮_ 4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 氯-5-三氟曱基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6- 152080.doc -28- 201125863 二氫-4H-[1,3]·»号畊-4-基）_4_氣-苯基]_醯胺’ 6-氯-吡啶-2 -甲酸[3-((S)-2_胺基_4_甲基-5,6~二 [1,3]11号畊-4-基）-4-氟-笨基]-醯胺， 3,5-二氟-吡啶-2-甲酸胺基_4-甲基二氫 411-11,3]11号p井-4-基）·4-氟-苯基]·酿胺， 3 -甲基-噻吩-2-曱酸[3_((S)_2_胺基_4_甲基_5,6· [1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-氣-5-氟-吡啶-2-甲酸[3_((S)-2-胺基-4-甲基_5,6_ 411-[1,3]呤_-4-基）-4-氟-苯基]_醯胺， 5-氯4啶-2-甲酸[3_(⑻-6_胺基_8_曱基I氧雜-7-氮雜_ 螺[2.5]辛_6-烯-8-基）-4_氟-苯基]-醯胺’ 3_氟·吡啶-2-甲酸[3_((S)-6-胺基曱基_5-氧雜· 螺[2.5]辛-6-稀-8-基）-4_氟-苯基]醯胺 5•氯_3_甲基-吡啶-2-甲酸[3_((S)-6-胺基-8-甲基 7-氮雜-_.价6·紗基）·4·氟·苯基]_酿胺’ 5_甲氧基·吡啶-2-甲酸[3_((S)-6-胺基-8-甲基氧雜-㈣-螺糾辛請8-基)_4备苯基]-醯胺， 5-敦-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-胺基曱基_5_氧雜氮雜 & 8基）-4-氟-苯基]·醯胺， 螺[2.5]辛-6-烯-8-綦； —9 f 酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜 5-氰基-吡啶 3 A #-8-基）-4-氟-苯基]-酿胺’ 雜-螺[2.5]辛-6_师 达0比啶-2-甲酸[3-((s)-6-胺基_8_曱基-5-5-二氟甲氧暴- n y音-6-稀基）_4_氟-苯基]-醯胺， 雜-7-氮雜-嫘[2.5J ^ ^ η ^ $ _ i3_((S)-6-胺基_8_甲基-5-氧雜_7_気雜-螺 吡啶-2-甲酸· P u 氣-4H- 氫-4H- 氫 氣雜 氧雜 7- 氮 氧 -29- 152080.doc 201125863 [2·5]辛_6·烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3_((S)_6-胺基-8-甲基_5_氧雜_7_氮雜_ 螺[2.5]辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺， N-[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[i，3]喝畊 _4_基）_4_ 氟-苯基]-2,3,3,3-四氟-丙酿胺， 2,2-二氟-環丙烷甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基_5,6_二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺’ (S)-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛·6_烯_ 8-基）-4-氟苯基）-2,6-二氟苯甲醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8·曱基-5·氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛冬烯_ 8-基）-4·氟苯基）-3-氣°比啶醢胺’ (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛_6-烯_ 8-基）-4-氟苯基）-3,5-二氟°比咬醯胺’ (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛_6_烯· 8-基）-4-氟苯基）-3-氯-5-(三氟甲基）°比啶醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛_6_烯_ 8-基）_4_氟苯基）-3-(三氟曱基）。比啶醯胺， (8)-1^-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[25]辛_6_稀_ 8-基）-4-氟苯基）-3-氣-5-氟吼啶醯胺’ (S)-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛·6_稀_ 8_基）-4-氟苯基）-3,5-二氣°比啶醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛_6_稀_ 8-基）-4-氟苯基）-1-(三氟甲基）環丙烷甲醯胺， N-(3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2 5]辛·6_烯_ 152080.doc •30· 201125863 8-基）-4-氟苯基）-2,2-二氟環丙烷甲醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛·6-缔_ 8-基）-4-氟苯基）-4-氯-1-甲基-1Η-吡唑-3-甲醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6_烯· 8-基）-4-氟苯基）-5-氯-4-曱基異哼唑-3-甲醯胺， 1-三氟甲基-環丙烷曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]°号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， N-[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6·二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙醯胺， (5)->1-(3-(2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-411-1，3-噚'1井-4-基）-4-氟苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基比啶醯胺， 5-二氟甲氧基-吡啶_2_甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4H-[1，3]啰畊_4_基）_4_氟-苯基]-醯胺， (S)-N-(3-(2-胺基 _4_ 甲基-5,6-二氫-4Η·1，3-哼畊 _4_基）-4-氟苯基）-3-曱基氧雜環丁烷-3-曱醯胺， (S)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1，3-哼畊-4-基）-4-氟苯基）-4-曱基異喝唑-3-曱醯胺，及 4-氣-1H-0比0坐-3-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4·甲基 — 鼠 4H-[1，3]崎畊-4-基）_4_氟-苯基]-醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式1化 合物，選自由以下各物組成之群： 3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((5)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫_ 4H-[1,3]崎畊-4-基）_4·氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -31 - 201125863 5-氣-3-甲基 氫-4H-[1，3]4P井-4 々2-甲酸[3-((S)_2_胺基_4_乙基·5,6-二 基）-4-氟-苯基]-醯胺， 扣甲酸[3-((s)-2_胺基_4_乙基_5,6_二氫-4H. 2-曱基-17号唑 > n ^‘4-基Η參苯基]_酿胺， ，巧 甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫_4Η· 5-氰基-吡啶^ 分、4氟-苯基]-醯胺， [1，3]ρ号畊-4-基）-4 #⑽啶-2-甲酸[3_((S)-2-胺基-4-甲基_5,6_二 5- 氣·3-甲基-〇比疋 β i 4_基）-4-氟-苯基]_醯胺， 氫-4H-[1，3]崎 p井 _4 參’ 2_甲基_噻唑_4-甲酸[3-((S)_2_胺基_4_曱基-5,6·二氫-411- 4氣-苯基]-醢胺’ [I，3]呤畊_4-基）-4-乳 1-甲美-1H-吡唑曱酸[3-((S)_2_胺基_4_甲基_5,6_二氫_ 4Η_Π，^十井-4-舒4-氟-苯基]-酿胺， 6- 氣-吡啶-2-甲酸[3-((S)_2_胺基_4_甲基-5,6-二氫-4札 [l，3]^_-4-基）-4-氟-苯基]·醯胺， 3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3_((S)-2-胺基-4·甲基_5,6-二氫_ 4H-[1，3]W号畊-4-基）-4-氟·苯基]-醯胺’ 5_氣_3_曱基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基·5_氧雜_ 7- 氮雜-螺[2.5]辛-6-烯_8·基）·4·氟-苯基]_酿胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2_5]辛_6_缔_ 8- 基）-4-氟苯基）-3,5-二氣吡啶醯胺，及 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛_6_烯_ 8-基）-4-說苯基）-4-氯-1-曱基-1Η·Π比0坐-3-甲酿胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式I化 152080.doc •32- 201125863 合物，選自由以下各物組成之群： 3,5-二氯-吡啶-2-曱酸[3-((8)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚 畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-三氟曱基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 咩畊-4-基）-4-氟·苯基]-醯胺， 2- 甲基-哼唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 4- 氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟·苯基]-醯胺， 5- 氣_ °塞吩-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-甲基-5,6 -二鼠-4H_ [1.3] 亏11井-4-基）-4 -氣-苯基]-酿胺’ 噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[ 1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 苯基-η比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- 152080.doc -33- 201125863 [1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 苯并[b]噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]喝畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯比畊-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[l，3]p亏p井-4 -基）-4 -敦-苯基]-酿胺’ 5-曱基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-411-[1，3]β·§·ρ·^-4 -基）-4 -氣-苯基]-酿胺’ 3-三氟曱基-。比啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]咩畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 0比咬-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6-二鼠-4H-[1，3]11 亏 17井-4-基）-4 -氣-苯基]-酿胺’ 5-氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-甲基-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-411- [1.3] 1^11 井-4 -基）-4 -氣-苯基]-酿胺* 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氩-4H- [1.3] p亏p井-4-基）-4-^ -苯基]-酿胺’ 3，5-二氣-π比咬-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6-二氮_ 4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-3-甲基-。比咬-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6-二 氫-4H-[1，3]咩喷-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2-甲基-呤唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氩-4H- 152080.doc -34- 201125863 [1，3]吟畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氰基-D比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]亏11井-4-基）-4 -氣-苯基]-酿胺， 5-氣-3-曱基-。比啶-2-曱酸[3-((3)-2-胺基.-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]，号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]17亏p井-4 -基）-4 -亂-苯基]-酿胺’ 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5- 甲氧基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 氣-5-三氟甲基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 6- 氣-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-曱基-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -鼠-5-氣-π比〇定-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-甲基-5，6-二鼠_ 4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 152080.doc -35- 201125863 在一特疋實施例中’本發明係關於合成如 I化合物之方法，該方法包含 斤述之式 在偶合試劑存在下在鹼性條件下 ，使式II之胺

其中R至R4係如本文所定義且B()e為保護基第三丁氧基 羰基，與式III之羧酸反應 VH - 0 其中R5係如本文所定義，獲得式IV化合物

及藉助於無機酸脫除式IV化合物之保護基，獲得式I化 合物

其中R1至R5係如本文所定義。 152080.doc -36· 201125863 在一特定實施例中，本發明係關於包含如本文所述之式 I化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合 物。 在一特定實施例中’本發明係關於如本文所述之式“匕 合物，其用作藥劑。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式“匕 合物’其用作治療或預防與BACE2活性抑制相關之疾病的 藥劑。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式以匕 合物，其用作治療或預防糖尿病、尤其2型糖尿病之藥 劑。 在一特定實施例中，本發明係關於如本文所述之式“匕 合物，其用作治療或預防2型糖尿病之藥劑。 在特疋實細*例中’本發明係關於治療與b ACE2活性抑 制相關之疾病尤其治療2型糖尿病的方法，該方法包含 向人類或動物投與治療有效量之如本文所述之式〗化合 物。 在特又實施例中’本發明係關於如本文所述之式“匕 合物的用途’其用於製備、治療或預防與BACE2活性抑制相 關之疾病的樂劑。 在特&實施例中’本發明係關於如本文所述之式“匕 合物的用途，直_用也】 八用於製備治療或預防糖尿病、尤其2型糖 尿病之藥劑。 R特疋表不c丨·7烧基。特定為本發明之式〗化合物，其中 152080.doc -37- 201125863 R3為曱基或乙基。 另一組特定化合物為以下化合物，其中❼以同其所 連接之C原子一起形成C3·7環烷基或3至7員〇·雜環基環； 如下化合物更特定，其中…及尺3連同其所連接之C原子一 起形成3至7員〇-雜環基環。 此外4，特定為本發明之式；[化合物，其中R4為氫或函 素。R4更特定為鹵素。尤其特定為其中R4為氫或氣的式1 化合物’最特定為其中R4為氟的式I化合物。 另外’特定為本發明之式I化合物，其中R5為雜芳基， §亥雜芳基未經取代或經1、2或3個選自由以下各物組成之 群的基團取代：Cw烷基、鹵素、鹵素-Cm烷基、Ci 7烷氧 基、齒素-C^·7烷氧基、氰基、羥基-Cw烷基、側氧基及苯 基。 更特定的本發明之式I化合物如下： — 氯-°比。定-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基 _5,6-二氫 _ 4H-[l，3]n号_·4_基）_4_氟_苯基]_醯胺， 5_氟' °比咬-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫_4Η-以，3]气畊-4-基）_4-氟-苯基]_醯胺， 3,5-二氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)_2_胺基_4_乙基-5,6-二氫-4IHl，3]n号唯_4基）_4_氟_苯基]-醯胺， 5_氣-3 -甲基-吡啶·2_甲酸[3_((s)-2-胺基·4-乙基_5,6-二 氫_4Η-[1，3]唠畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2~甲基号唑_4_甲酸[3-((S)_2-胺基-4-乙基-5,6-二氫·4Η_ [1，3]喝啩_4_基氟-苯基卜酿胺， 152080.doc • 38· 201125863 5 -氰基比咬-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基- 5,6 -二氫- 4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -氣-3-曱基比咬_2_曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基- 5,6 -二 氫-4H-[ 1，3]>»号π井-4-基）-4-氟-苯基]-醢胺’ 2-曱基-噻唑曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-笨基]-醯胺’ 1-曱基-1H-吡唑_3_曱酸[3_((s)-2·胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）_4_氟-苯基]-醯胺， 6-氣比啶-2-甲酸[3_((s)_2_胺基-4-曱基_5,6_二氫-4H-[1,3]11号畊-4-基）-4-氟-笨基]_醯胺， 3,5-二氟-。比啶 _2-甲酸[3_((S；)_2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）_4_氟-苯基]_醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 式I化合物之醫藥學上可接受之鹽亦個別地構成本發明 之特定化合物。 尤其特疋為式I化合物與鹽酸、曱酸及三氟乙酸

互變異構形 例如呈如下互變異構形式： 亦即氣化物鹽、曱酸鹽及三氟乙酸

152080.doc -39· 201125863 所有互變異構形式均涵蓋在本發明内。 ^化合物具有—個不對稱碳原子且可呈光學純對 構體及對映異構體混合物（諸如外消旋體）形心光學活性 :式可例如藉由拆分外消旋體、藉由不對稱合成或不對稱 層析（用對掌性㈣誠料㈣析）獲得。本發明包 有此專形式。 應瞭解，本發明之通式!化合物可在官能基處衍生以提 供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生物。能夠在活體 内產生通式I之母體化合物的生理學上可接受且代謝不穩 定之衍生物亦在本發明之範疇内。 術語「保護基」表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應 !·生位點以使化學反應可在另一未保護之反應性位點選擇性 進行的基團，其含義通常與其在合成化學中相關。可在適 當的時候脫除保護基。例示性保護基為胺基保護基、羧基 保護基或羥基保護基。術語「保護基」在胺之情況下表示 意欲保護胺基之基團，且包括苯曱基、苯甲基氧基羰基 (苯曱氧羰基，CBZ)、Fmoc(9-苐基甲氧基羰基）、對甲氧 基苯甲氧羰基、對硝基苯甲氧羰基、第三丁氧基羰基 (BOC)及三氟乙醯基。該等基團之其他實例可在如下文獻 中發現· T. W. Greene 及 P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 2版，John Wiley & Sons，Inc.， New York, NY, 1991，第 7 章；E. Haslam，「Protective

Groups in Organic Chemistry」，J. G. W. McOmie 編， Plenum Press, New York, NY, 1973,第 5 章；及 T.W. 152080.doc -40- 201125863

Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」，John

Wiley and Sons, New Y〇rk, NY, 1981。 術語「一半最大抑制濃度」（IC50)表示於活體外對生物 過私達到獲得50%抑制作用時所需的特定化合物濃度。 IC50值可換算成對數？1(：5〇值（_1〇§ IC5〇)，其中值越大表示 效能指數越大^ IC50值不是絕對值，而是視例如所用濃度 之實驗條件而定。1C50值可使用鄭-普索夫等式（Cheng_

Prusoff equation)(Biochem_ Pharmacol. (1973) 22:3099)換 算成絕對抑制常數（Ki)。 術語「抑制劑」表示與特定配位體競爭、或減少或阻止 特定配位體與特定受體結合或減少或阻止特定蛋白質功能 受抑制的化合物。 術語「治療有效量」表示當投予個體時⑴治療或預防特 定疾病、病狀或病症，（ii)減輕、改善或消除特定疾病、 病狀或病症之一或多種症狀，或（iii)預防或延緩本文所述 之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作的本發明化 合物之量。治療有效量將視化合物、所治療之疾病病況、 所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況 '投 藥途徑及形式、主治醫師或獸醫之判斷及其他因素而變。 術語「治療」疾病病況包括：（1)預防疾病病況，意即 使可能接觸或易患疾病病況但尚未罹患或出現該疾病病況 症狀之個體不會產生疾病病況之臨床症狀；（2)抑制疾病病 況，意即遏止疾病病況或其臨床症狀之發展；或（3)緩解疾 病病況，意即使疾病病況或其臨床症狀暫時性或永久性消 152080.doc -41 - 201125863 退。 適當的偶合劑為碳化二亞胺或錁鹽，諸如N，N，_羰基二 咪唑（CDI)、N，N’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、N_(3二甲 基胺基丙基）-N’-乙基-碳化二亞胺_鹽酸鹽（EDCI)、四氟硼 酸0-(苯并三唾小基^^，，【四曱基銶^旧⑺及六氟磷 酸1-[雙（二曱基胺基）亞曱基]_1h_12 3_三唑并[4 5 b]吡錠_ 3-氧化物（HATU)。術語「在鹼性條件下」意謂在鹼之存在 下，尤指烷基胺’諸如二異丙基乙基胺（DIEA)或三乙胺 (TEA) ’或三級胺’諸*Ν_曱基嗎啉或4_(二曱基胺基）_吡 咬。反應在o°c與周圍溫度之間的溫度下，在諸如N，N_二 甲基甲醯胺（DMF)或二曱基乙醯胺（DMAc)之適合溶劑中進 行。 用於脫除保護基之特定無機酸為硫酸或鹽酸，更特定為 於諸如.醚（尤其乙醚或丨，4_二噁烷）或純三氟乙酸之溶劑中 的鹽酸。 本發明進一步關於如上定義之式〗化合物，其可根據如 上定義之方法獲得。 更詳言之’可由下文所給之方法及程序來製備本發明之 式I化合物。製備式丨化合物之典型程序說明於流程1及2 中〇 152080.doc 42· 201125863

流程1 :式i化合物之合成法 152080.doc -43 - 201125863

流程2:式I化合物之替代合成法

C

Η Jb

流程3:式I化合物（X=0/C)之替代合成法 152080.doc • 44· 201125863 可類似於T.P. Tang 及 J.A. Ellman，J. Org_ Chem. 1999, 64，12藉由在諸如醚（例如乙醚或更尤其THF)之溶劑中在路 易斯酸（Lewis acid)(諸如烷醇鈦（IV)，更尤其乙醇鈦（IV)) 存在下使芳基酮與亞磺醯胺（例如烷基亞磺醯胺，最尤其 (R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺）縮合來製備通式A之亞磺醯基 亞胺。 如由Tang及Ellman所述，藉由對掌性定向基團立體選擇 性地進行亞磺醯基亞胺A至亞磺醯胺酯B或Ba之轉化。可 使亞磺醯基亞胺A與由例如乙酸烷基酯（尤其乙酸曱酯）、 LDA及氣三異丙氧基鈦產生之烯醇鈦在諸如醚（例如乙醚 或更尤其THF)之溶劑中在低溫（尤其_78。(：）下反應。 可用無機酸（例如硫酸或尤其鹽酸）在諸如驗（例如乙趟或 更尤其I，4-二噁烷）之溶劑中實現亞磺醯胺酯B中之對掌性 定向基團之水解以得到胺基酯C。 可藉由在諸如醚（例如乙醚或更尤其THF)之溶劑中用鹼 金屬氫化物、尤其硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原曱基酯來製備 胺基醇D。 可藉由兩步程序來製備胺基呤啩E，該兩步程序涉及首 先使胺基醇D與溴化氰在諸如醚、尤其THF之溶劑中反 應接著與無機酸、尤其鹽酸在溶劑（諸如THF)中反應。 可藉由使胺基嘢畊與二碳酸二第三丁基酯及烷基胺（諸 EA或尤其—異丙基胺）在諸如峻、尤其THF之溶劑中反 應來製備Boc保護之胺基„号畊F。 152080.doc •45- 201125863 可藉由使用諸如Pd/C之觸媒在諸如醇、較佳乙醇或甲醇 之質子溶劑中氫化來實現使Boc保護之胺基嘮畊jp _之确基 還原得到苯胺G。 可用碳化二亞胺（例如DCC或EDCI)在溶劑（諸如二氣甲 院）中實現苯胺G與羧酸之酿胺偶合得到醯胺η。用三氟乙 酸在溶劑（諸如二氯甲烷）中實現Η中之保護基第三丁氧基 羰基之脫除。 或者’可用無機酸（例如硫酸或尤其鹽酸）在諸如醚（例如 乙越或1，4-二噁烷）或酯（乙酸甲酯或更尤其乙酸乙酯）之溶 劑中實現亞磺醯胺酯Ba中的對掌性定向基團及第三丁基酯 的水解得到胺基酸Ca。 可用鹼金屬氫化物（例如硼氫化鋰或氫化鋁鋰）或硼烷（較 佳BH^THF複合物）在作為溶劑的趟（例如乙喊或更尤其 THF)中實現胺基酸Ca之還原得到胺基醇Da。 可藉由兩步程序來進行使胺基醇Da環閉合得到胺基β号畊 Ea ’該兩步程序涉及首先使胺基醇Da與溴化氰在諸如醚、 尤其THF之溶劑中反應’接著與無機酸、尤其鹽酸在溶劑 (諸如THF)中反應。 可藉由使用諸如Pd/C之觸媒在諸如醇、尤其甲醇或更尤 其乙醇之質子溶劑中氫化來實現中間物Ea中之硝基的還原 而得到苯胺Fa。 最好用4-(4,6-二曱氧基·1，3,5-三畊_2·基）-4曱基·氯化嗎 啉鏽在諸如醇、尤其甲醇之質子溶劑中實現使笨胺Fa與羧 酸偶合得到醯胺I。 152080.doc •46- 201125863 或者’可由諸如Jb(其製備如wo 2009091016中所述）之 胺基醇利用兩步程序製備胺基呤畊K，該兩步程序涉及首 先使胺基醇J與溴化氰在諸如醚、尤其THF之溶劑中反應， 接著與無機酸、尤其鹽酸在溶劑（諸如THF)中反應。 最好根據涉及硫酸及硝酸之標準程序在低溫（較佳) 下進行在κ中引入硝基得到Eb。 可藉由使用諸如Pd/C之觸媒在諸如醇、尤其甲醇或更尤 其乙醇之質子溶劑中氫化來實現使胺基噚畊Eb中之硝基還 原而得到苯胺Fb。 可用碳化二亞胺（例如DCC、EDCI或較佳DMTMM)在適 合的溶劑（諸如甲醇）中實現使苯胺Fb與羧酸進行醯胺偶合 得到酿胺I。 如上文所述，本發明之式丨化合物可用作治療與bace2 抑制相關之疾病的藥劑。 如上文所述，本發明之式j化合物將適用於保持及恢復p 細胞功能，及刺激糖尿病患者及葡萄糖耐受性異常或處於 糖尿病前期病狀之非糖尿病患者的騰島素分泌。其適用於 治療1型糖尿病或延遲或阻止2型糖尿病患者對胰島素療法 的需要。式I化合物亦適用於改善通常發S在糖尿病或糖 尿病前期患者中的高騰島素血症及降低與代謝症候群相關 之風險，其亦適用於治療血管疾病，諸如高血壓。 因此，『與BACE2活性抑制相M的疾病』之表述意謂如 :疾病’諸如代謝及心血管疾病，特定言之糖尿病，更特 疋^之2型糖尿病、姓娠期糖尿病、空腹葡萄糖異常、葡 152080.doc -47- 201125863 萄糖耐受性異常、胰島素抵抗、糖尿病前期、代謝症候 群、1型糖尿病、糖尿病併發症（包括糖尿病性腎病、糖尿 病視網膜病及糖尿病性神經病變）、慢性腎病、血脂異 常、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、高血壓及其他代謝及心血 管病症。 在特定態樣中，『與BACE2活性抑制相關的疾病』之表 述涉及糖尿病，特定言之„型糖尿病、葡萄糖耐受性異 吊、糖尿病别期、代謝症候群及高血壓。更特定言之， 與BACE2活性抑制相關的疾病』之表述涉及糖尿病，最 特定言之2型糖尿病。 本發明亦關於包含如上所定義之化合物及醫藥學上可接 受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。更特定言之，本發明 係關於適用於治療與B A c E 2活性抑制相關之疾病的醫藥組 合物。 另外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物，其用 作藥劑，特定言之用作治療或預防與3八(：£2活性抑制相關 之疾病的藥劑。尤其特別指用於糖尿病，特定言之2型糖 尿病之式I化合物。 在另一態樣中，本發明係關於治療或預防與BACE2活性 抑制相關之疾病的方法’該方法包含向人類或動物投與治 療有效量之式I化合物。特別指治療糖尿病，特定言之2型 糖尿病之方法。 本發月另外關於如上文所定義之式j化合物的用途，丼 用於治療與BACE2活性抑制相關之疾病。 I52080.doc •48· 201125863 另外，本發明係關於如上所定義之式i化合物的用途， ^用於製備供治療或預防與BACE2活性抑制相關之疾病之 藥劑。，尤其特別指如上文所定義之式I化合物的用途，其 用於製備治療或預防糖尿病，特定言之2型糖尿病之藥 劑。 、 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可例如以用於腸 内、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式用作藥物。舉例而 5，其可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠 膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投藥；例如以检劑形 式經直腸投藥；例如以注射溶液或懸浮液或輸注溶液形式 :經腸投藥；或例如以軟膏、乳膏或油狀物形式局部投 藥。特定為經口投藥。 醫藥製劑的製造可以熟習&項技術者熟悉之方式如下進 仃.使所述式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽視情況與 其他具有治療價值之物f組合連同適合的非毒性惰性治療 上相今的固體或液體載劑物質及必要時常見醫藥佐劑一起 形成法定投藥形式。 適合的載劑物質不僅為無機載劑物質’而且為有機載劑 ^質。因此，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬 脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣㈣、糖衣藥丸及硬明膠膠 囊之載劑物質。軟明膠膠囊之適合的載劑物質為例如植物 油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（然而視活性成分之 性質而定’在軟明膠膠囊之情況下，可能不需要載劑）。 用於製造溶液及糖漿的適合的載劑物質為例如水、多元 】52080. -49- 201125863 醇、蔑糖、轉化糖及其類似物。用於注射溶液之適合的載 劑物質為例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於栓劑 之適合的載劑物質為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪及半 液體或液體多元醇。用於局部製劑之適合的載劑物質為甘 油醋、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石 躐、液體脂肪醇'固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 可考慮將常見穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度 改良劑、風味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、 增溶劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 式I化合物之劑量可視待控制之疾病、患者之年齡及個 別狀況及投藥模式而定在較寬限度内變化，且當然應配合 每一特定情況下之個別要求。對於成年患者，可考慮約叉 至1,000 mg、尤其約1至300 mg之日劑量。視疾病之嚴重 程度及精確藥物動力學概況而定，可以一或若干日劑量單 位（例如以1至3個劑量單位）投與化合物。 醫藥製劑宜含有約1-50〇11^、尤其1_10〇11^式1化合物。 以下實例用於更詳細地說明本發明。然而，不希望其以 任何方式限制本發明之範疇。 實例 縮寫· DCC-7V，iW-二異丙基-碳化二亞胺，〇ιεα=二異丙基乙基 胺，DMAc=二曱基乙酿胺，DMAP=4-二曱基胺基η比咬， DMF=iV，iV-二曱基曱醯胺，DMSO=二甲亞石風，EDCI=iV-(3-二甲基胺基丙基）-ΛΤ-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽，hatu=a 152080.doc 50· 201125863 氟磷酸1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]_1//-1，2,3-三唑并[4,5-办] 吡錠-3 -氧化物，HC1=氣化氫，HPLC=高效液相層析法， LDA=二異丙基胺化鋰，MS=質譜，NMR=核磁共振， TEA=三乙胺，及THF =四氫呋喃。 合成中間物1-(2-氟-5-硝基-苯基）_丙_1_酮J 經20分鐘向1-(2 -氣-苯基）_丙_1_酮（99 mmol)於冷卻至·3〇1 之濃硫酸（80 ml)中之溶液中緩慢添加發煙硝酸（8 ml)，且 在-30°C下攪拌溶液15分鐘。將混合物緩慢傾入2〇〇 m丨水與 400 g冰之攪拌混合物中。用乙酸乙酯萃取水相，再用水 及1 M NaHCCh水溶液萃取有機層。經Na2S〇4乾燥有機 層，热發，且使用庚烧及乙酸乙酯之混合物作為溶離劑對 殘餘物進行二氧化矽層析，得到165 g純硝基中間物】。 MS (ESI): m/z=198.1 [M+H]+。 Α·合成中間物亞碍酿基亞胺a 一般程序 後向（R) (+)-第二丁基亞續醯胺（89 8 於⑽ ml)中之溶液中添加酮（98.?随叫及乙醇鈦（ιν)(ΐ78 4 咖。1) ’且在回流溫度下攪拌溶液5小時。冷卻混合物至 22C ’用鹽水（_ ml)處理，搜拌懸浮液1〇分鐘並經石夕藻 ^ '處77離各層’用乙酸乙酷萃取水層，用水洗滌合併 之有機層’乾燥並蒸發。使用庚烷與乙酸乙酯之混合物作 為溶離劑對殘餘物進行二氧切層析，得到純亞續酿基亞 中間物Al(R3=Me) 以1-(2-氟·5-硝基-苯基）_乙嗣（89 7 152080.doc 51 201125863 mmol)為起始物質，獲得呈淺黃色固體狀之產物（R)-2-甲 基-丙烷-2-亞磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基）-(E)·亞乙基]•醯胺 (21.56 g)。MS (ESI): m/z=287.0 [M+H]+。 中間物A2(R3=Et):以1-(2-氟-5-硝基·苯基）-丙·1·酮（91 mmol)為起始物質，獲得呈淺黃色固體狀之產物（R)-2-甲 基·丙烷-2-亞磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基）-(Ε)-1-亞丙基]-醯 胺（21·9 g)。MS (ESI): m/z=301.1 [M+H]+。

Β·合成中間物亞磺醯胺酯B 一般程序

在-78°C下，向二異丙基胺（7_95 ml)於THF(100 ml)中之 溶液t添加正丁基鋰（1.6 Μ己烷溶液，35.4 ml)，且在-78°C 下繼續攪拌30分鐘。用乙酸甲酯（4.5 1 ml)處理溶液，且在 30分鐘後，添加氯三異丙氧基鈦（15.6 g)於THF(20 ml)中之 溶液，且在-78°C下繼續攪拌30分鐘。用亞磺醯基亞胺A (17.1 mmol)於THF( 10 ml)中之溶液處理混合物，且在-78°C 下繼續攪拌3小時。用飽和NH4C1水溶液（150 ml)淬滅混合 物’且經石夕藻土過濾、混合物。分離各層，用乙酸乙酯萃取 水層’用水洗滌合併之有機層，乾燥並蒸發。使用庚烷與 乙酸乙酯之混合物作為溶離劑對殘餘物進行二氧化石夕層 析’得到純亞確醯胺酯B。

中間物Bl(R3=Me):以（R)-2·曱基丙烷-2-亞磺酸[1-(2-硝基-苯基）_(e)·亞乙基]•酿胺（17 mmol)為起始物質， 獲得呈淺黃色固體狀之產物（S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基）-3-((R)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基）-丁酸曱酯（4.09 g)。MS 152080.doc -52- 201125863 (ESI): m/z=361.0 [M+H]+。 中間物B2(R3=Et):以（R)-2-甲基-丙烷亞磺酸K2-1-5-硝基-笨基）-(E)-l-亞丙基]-醯胺（36 mmol)為起始物 質’獲得呈淺黃色固體狀之產物（S)-3-(2-氟-5-硝基-笨基）_ 3-((R)-2-曱基-丙烧-2-亞績酿基胺基）_戊酸曱酯（3.73 g)。 MS (ESI): m/z=375.3 [M+H]+。 中間物Ba3(RU2=環丙基，R3=Me):在-2(TC下，向二異 丙基胺（24_5 ml)於THF(300 ml)中之溶液中添加正丁基鋰 (1.6 Μ己烷溶液，1 〇9 ml)，使混合物升溫至〇。〇後維持3〇 分鐘且冷卻至-78°C。用環丙烧曱酸第三丁醋（24.8 g，其 製備描述於 St.W. Wright等人，Tetrahedron Lett. 38，7345 1997中）於THF(5〇 ml)中之溶液處理該溶液，且在_78〇c下 攪拌4小時後，添加（R)-2-甲基-丙烷_2_亞磺酸n_(2n 項基-苯基）-(E)-亞乙基]-醯胺（50.0 g)於thF(50 ml)中之溶 液’且繼續攪拌4小時。用鹽水淬滅混合物，用乙酸乙酯 萃取，乾燥有機層並蒸發。利用二氧化矽層析使用環己烷 /乙酸乙酯（4:1)純化殘餘物，得到呈淺棕色油狀2i_[(s)_卜 (2-氟-5-硝基-苯基）-l-((R)-2-甲基-丙烷_2_亞磺醯基胺基 乙基]-環丙烧曱酸第三丁醋（17.3 g)。MS⑺SI；): m/z=429.3 [M+H]、 152080.doc •53· 201125863

c.合成中間物胺基酯c 一般程序 用HC1於1，4·二噁烷中之溶液（4 M，53 ml)處理亞磺醯胺 酯B(4.21 mm〇i)於曱醇（4〇 ml)中之溶液’且在22<t下繼續 祝拌2小時。蒸發混合物，且分配殘餘物於乙酸乙酿與2 μ NaaCO3水溶液之間。乾燥有機層並蒸發，得到殘餘物，使 用庚烷與乙酸乙酯之混合物作為溶離劑對殘餘物進行二氧 化矽層析，得到純胺基酯C。 中間物 Cl(R3=Me):以（S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基）_3_((r)_ 2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基广丁酸甲酯（12 mm〇1)為起始 物質，獲得呈淺黃色固體狀之產物（s)_3_胺基_3_(2_氟_5_硝 基-笨基）-丁 酸曱酯（2.76 g)。MS (ESI): m/z=257.3 [M+H]+。 中間物C2(R3=Et):以（s)-3-(2-氟-5_硝基-苯基）-3-((R)-2- 甲基·丙院-2-亞崎酿基胺基）_戊酸甲醋（7 mmol)為起始物 質’獲得呈淺黃色固體狀之產物（s)_3_胺基_3-(2-氟-5-硝 基-苯基）-戊酸曱酯（1.31 g)。MS (ESI): m/z=271_l [M+H]+。 中間物 環丙基，R3=Me):將 i_[(s)-l-(2-氟-5- 石肖基-苯基）-l-((R)-2-曱基-丙烷_2-亞磺醯基胺基）-乙基]-環 152080.doc •54· 201125863 丙烷甲酸第三丁酯（3·〇 g)於HCl/AcOEt(2 Μ，35 ml)中之溶 液在密封管中加熱至65°C後維持5.5小時。用二異丙基鍵 (70 ml)稀釋懸浮液’攪拌1小時，過濾，且乾燥殘餘物， 得到呈淺棕色固體狀之1-[(S)-1-胺基-1-(2-氟-5_硝基_苯 基）-乙基l·環丙烷甲酸之鹽酸鹽（2.03 g)。MS (ESI)· m/z=269.2 [M+H]+ 〇

D.合成中間物胺基醇D 用於中間物Dl(R3=Me) : (S)-3-胺基-3-(2-氟-5-硝基-苯 基）-丁-1-醇之程序： 用氫化鋁鋰（33.0 mmol)處理（S)-3-胺基-3-(2-氟-5-確基-苯基）-丁酸甲酯（11.0 mm〇l)於3〇〇 mL冷卻至-35。(：之乙醚 中之溶液，且在-35°C下繼續攪拌90分鐘。隨後冷卻反應 混合物至-55°C，藉由添加60 g Na2SO4.10 H20淬滅並劇烈 授拌。經矽藻土過濾’用乙醚洗滌濾餅，且真空濃縮收集 之濾液’得到油狀物。使用庚烷與乙酸乙酯之混合物作為 溶離劑對殘餘物進行二氧化矽層析，得到丨53 §純胺基醇 D1。MS (ESI): m/z=229.4 [M+H].。 用於中間物D2(R3=Et) : (S)-3-胺基-3-(2-氟-5-硝基-笨 基）-戊-1-醇之程序： 用硼氫化鋰（9.0 mm〇i)處理（s)-3-胺基-3-(2-氟-5-硝基-苯 152080.doc •55· 201125863 基）-戊酸甲酯（4.4 mmol)於冷卻至(TC之24 mL無水THF中 之溶液，且在〇t下繼續攪拌15分鐘。隨後使反應混合物 溫至室溫，且再攪拌5小時。藉由添加水淬滅反應，在真 空下減小反應體積並用乙酸乙酯稀釋。用丨M Na〇H水溶 液萃取有機相，經Na2S04乾燥並蒸發，得到殘餘物，使用 一氯甲烷與10% ΝΗ4〇Η之MeOH溶液的混合物作為溶離劑 對殘餘物進行二氧化矽層析，得到〇 76 g (s)_3胺基_3_(2_ 氟-5-确基-苯基）_戊小醇。ms (ESI): m/z=243.0 [M+H]+。 用於中間物Da3(R1,2=環丙基，R3=Me)之程序： 冷部1-[(S)-1-胺基_i-(2-氟-5-硝基-苯基）·乙基]_環丙烷 甲酸之鹽酸鹽（1.8 g)於THF(10 ml)中之溶液至〇t，並用 BH3-THF複合物於THF(1 Μ，22.7 ml)中之溶液處理，且 在0 C下繼續撲拌3小時。將反應混合物傾入碎冰/飽和 NaHC〇3水溶液（1/1 ’ 200 ml)中’用乙酸乙酯萃取，乾燥 有機層並蒸發’得到呈淺黃色固體狀之粗產物丨胺 基-1-(2-氟-5-确基-苯基）-乙基]-環丙基甲醇。ms (ESI): m/z=255.2 [M+H]+。

Ε·合成中間物胺基噚啩e 一般程序 向胺基醇D(5.4 mmol)於30 mL無水THF中之溶液中添加 漠化氰（6.2 mmol)、乙酸鈉（6.2 mmol)，且在80。〇下擾拌所 152080.doc •56· 201125863 得反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，接著添力 4.0 M HC1之二噁烷溶液（10 mL)並攪拌2〇分鐘。在真空下 減小反應體積，用乙酸乙酯稀釋且以2 M NaKO3水溶液分 配。乾燥有機層並蒸發至乾燥，得到殘餘物，使用庚烷與 乙酸乙酯之混合物作為溶離劑對殘餘物進行二氧化矽層 析，得到純胺基噚呼E。 中間物El(R3=Me):以（S)_3·胺基_3·(2_氟·5_硝基_苯基）_ 丁-1-醇（5 mmol)為起始物質，獲得呈淺黃色固體狀之產物 (S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基）_4_ 甲基-5,6-二氫 号畊-2_ 基胺（1.04 g)。MS (ESI): m/z=254.0 [M+H]+。 中間物E2(R3=Et):以（S)-3-胺基-3-(2-氟-5-硝基-苯基）_ 戊-1-醇（2 mmol)為起始物質’獲得呈淺黃色固體狀之產物 (S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基）_5,6_二氫 _4H_[13]哼畊 _2_ 基胺（0.253 g)。MS (ESI): m/z=268.1 [M+H]+。 中間物Ea3(R1>2=環丙基，R3=Me):向{ 卜胺基_卜 (2-氟-5-;e肖基-苯基）_乙基環丙基卜甲醇5〇 g)於無水 THF(20 ml)中之溶液中添加溴化氰（〇24 g)及乙酸鈉（〇19 g) ’且在80°C下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物至22〇c，用 HC1之二噁烷溶液（4 Μ，2.4 ml)稀釋，且繼續攪拌1小時。 分配混合物於飽和Na2C〇3水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥有 機層’蒸發，且利用二氧化矽-NH2層析使用乙酸乙酯純化 殘餘物’得到呈淺黃色固體狀之〇8_(2_氟_5_硝基_苯基）_ 8-曱基·5-氧雜-7-氮雜-螺[2.5]辛_6_烯6_基胺（0_30 g)。MS (ESI)·· m/z=280.1 [M+H]+。 152080.doc -57- 201125863

F

F.合成中間物Boc保護之胺基，号，井F 一般程序 向胺基噚畊E(1.7 mmol)於25 mL無水THF中之溶液中添 加二碳酸二第三丁基酯（2 〇 mm〇1)、二異丙基乙基胺（2 〇 mmol)，且在4〇〇c下授拌所得反應混合物隔夜。冷卻反應 混合物至室溫’且真空濃縮反應混合物，得到白色泡沬 體。使用庚烧與乙酸乙酯之混合物作為溶離劑對殘餘物進 行二氧化石夕層析，得到純Boc保護之胺基p号喷ρ。 中間物Fl(R3=Me):以（S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基）·4-甲基- 5.6- 二氫号畊-2-基胺（2 mmol)為起始物質，獲得 呈淺黃色固體狀之產物[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基）_4_甲基- 5.6- 二氫-4H-[1，3]号11 井-2-基]-胺基甲酸第三丁酯（0.473 g)。MS (ESI): m/z=354.1 [M+H]+。 中間物F2(R3=Et):以（S)-4-乙基-4-(2-氟-5-;e肖基-苯基）- 5.6- 二氫-4H-[1，3]$P井-2-基胺（1 mmol)為起始物質，獲得 呈淺黃色固體狀之產物[(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基）- 5.6- 二氫-4Η·[1，3]号啩-2-基]-胺基甲酸第三丁酯（〇 296 g)。MS (ESI): m/z=368,l [Μ+Η]+。 F·合成中間物苯胺Fa 中間物Fa3(Rli2=環丙基’ R3=Me):在常壓下在22°C下， I52080.doc •58· 201125863

使（S)-8-(2 -氟-5-石肖基-苯基）_8_甲基_5_氧雜 辛-6-稀 6-基胺（279 me)於 Λ mi、、X 7-氮雜-螺[2.5] 辛-6-烯 6-基胺（279 mg)於乙醇（25 ml)、NEt3(〇 1〇 Μ)及 Pd/C(H)%’ 50 mg)中之懸浮液氫w小時。過濾混合物， 蒸發濾液且用乙醚濕磨殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 (S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-甲基-5-氧雜_7_氮雜_螺[2 5]辛_ 6-烯 6-基胺（213 mg)。MS (ESI): m/z=250.1 [M+H]+。

合成中間物苯胺G 一般程序 在常壓下在22°C下，使Boc保護之胺基嘮畊F(3 3 mm〇1) 於乙醇（100 ml)及Pd/C(10%，1〇〇 mg)中之懸浮液氫化2小 時。經石夕藻土過濾混合物’蒸發濾液，且使用二氣甲烷與 甲醇之混合物作為溶離劑對殘餘物進行二氧化石夕層析，得 到純苯胺F。 中間物Gl(R3=Me):以[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基M-曱 基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯（ι·34 mmo1)為起始物質，獲得呈淺黃色固體狀之產物[(S)-4-(5-胺基-2-乱-本基）_4 -曱基- 5,6 -二鼠- 4H-[1,3]崎15井基]-胺基 甲酸第三丁酯（0.43 g)。MS (ESI): m/z=324.5 [M+H]+。 中間物G(R3=Et):以[(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基）-5,6-二氫-4H-[1，3]口号畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯（〇·8 mmol) 152080.doc -59- 201125863 為起始物質，獲得呈淺黃色固體狀之產物[(s)_4_(5_胺基_ 2-氟-笨基）-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-2·基]-胺基曱酸 第三丁酯（0.247 g)。MS (ESI)·· m/z=338.2 [M+H]+。

合成醯胺H及I 一般程序 隨後向苯胺G(0.32 mmol)於無水二氯曱烷（5 ml)中之溶

液中添加 EDCI(0.35 mmol)、羧酸（0.35 mmol)，且在 22°C 下繼續攪拌16小時》利用製備型rP_丨8 HPLC使用乙腈與 水之梯度（含有0.1 %三乙胺）純化混合物，得到第三丁氧基 羰基保護之中間物Η。 向第三丁氧基羰基保護之中間物Η(0.27 mmol)於4.0 ml 無水二氯甲烷中之溶液中添加CF3COOH(l ml)，且在22°C 下繼續攪拌90分鐘。蒸發混合物，將殘餘物溶解於DMS〇 中，且利用製備型RP-18 HPLC使用乙腈與水之梯度（含有 0.1 %三乙胺）純化’得到純醯胺I，產率為1 〇_7〇%。 使中間物苯胺Fa與羧酸偶合得到最終產物J之一般程序 在〇°C下向羧酸（0.12 mmol)於甲醇（〇.6 ml)中之溶液中添 加4-(4,6-二曱氧基-υ，％三畊冬基）_4甲基-氣化嗎啉鏽 (0.12 mmol) ’且攪拌溶液6〇分鐘。用苯胺以^ 12 處 理混合物，且在〇t下繼續攪拌24小時。蒸發混合物，且 分配殘餘物於飽和NaaCO3水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥有 機層並蒸發，且利用製備型Rp_18 HpLC使用乙腈與水之 梯度（含有0.1%三乙胺）或利用NH2_:氧化矽使用乙酸乙酯/ 正庚烷純化殘餘物，得到純最終產物I。 152080.doc 60. 201125863 實例1 3,5-二氣-吡啶_2_曱酸[3_((s)_2_胺基_4甲 染0’卜二氫《4丑· 【1，3]号畊_4_基）_4_氟_苯基】_醯胺

使來自實驗F1(R3=Me)之[(S)_4-(5-胺基_2_氟_笨美）4 基-5,6·二氫_4/Η1，3]吟畊_2_基]_胺基曱酸第： _ — 丁酯與3,5- 二氣-吡啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護美，才曰 到標題化合物。MS (ESI): m/z=398.1 [Μ+Η]+。 實例2 5-氣-吡啶·2_甲酸[3-((S)_2·胺基_4·甲基_5,6·二氫_4好·^ 3】 哼畊-4-基）-4·氟-苯基卜醯胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）_4甲 基-5,6-二氫-4//-[1，3]，号畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5_氣_ 吡啶-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到標題 化合物》MS (ESI): m/z=363.1 [Μ+Η]+。 實例3 5-氟咬-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫 _4好-[1，31 152080.doc •61 - 201125863 气味-4-基）-4 -氣-苯基】-酿胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟·笨基）-4-甲 基-5,6-二氫_4//-[1，3]。号畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5_氟_ 。比咬-2-甲酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=347.0 [Μ+Η]+。 實例4 咕咬-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4丑-【1，3]啰，井_ 4-基）·4-氟-苯基]-醯胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）_4_甲 基-5,6-二氫·4β-[1，3]〃号畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酿與0比 咬-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到標題化 合物。MS (ESI): m/z=329.0 [Μ+Η]+。 實例5 I52080.doc -62- 201125863 5-二氟甲基-吨咬_2_甲酿[3-((S)-2-胺基-4-甲基~5,6-二氫_ 4好-[1,3】呤畊_4_基）_4_氟_苯基]•醯胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4_甲 基·5,6-二氫_4//-[1,3]嘮畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與5-三 I甲基-吡啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基， 得到標題化合物。MS (ESI): m/z=397.0 [Μ+Η]+。 實例6 3-氟-吡啶·2·甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4孖-丨i，3j 吟啡·4·基）-4-氟-苯基】-醯胺

使來自實驗F(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）_4_甲 基_5,6-二氫-4//-[1，3]0号11井-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與3-氣_ °比啶-2-甲酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=347.1.0 [Μ+Η]+。 152080.doc -63· 201125863 實例7 5-氟-噻吩-2-甲酸丨3-((S)_2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4丑_[1，3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺

Ο 使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲 基-5,6-二氫-4//-[1，3]嘮畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與5-氟· 噻吩-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=352.0 [Μ+Η]+。 實例8 2·甲基-噚唑_4_甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫·4好-[1，3]号哜-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺

使來自實驗F1(R3=Me)之[(s)_4_(5_胺基_2_氟-苯基）_4_甲 基-5’6·二氫-4//-[1，3]嘮畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與2-甲 基-π唑-4-甲酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到 心題化合物。MS (ESI): m/z=333.0 [Μ+Η]+。 152080.doc -64· 201125863 實例9 4-氣_吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基_5,6-二氫-4开41,3] 噚畊-4-基）-4-氟-苯基】-醢胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5·胺基_2-氟-苯基M-甲 基-5,6-二氫-4//-[1，3]崎畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與4-氣· °比咬-2-甲酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=363.1 [Μ+Η]+。 實例10 5-氣-噻吩-2-甲酸【3-((S)-2-胺基-4-甲基·5,6-二氫-4开-[1，3】 号畊_4-基）-4-氟-苯基卜醯胺

使來自實驗F(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱 基·5,6-二氫_4//-[1，3]咩畊_2_基卜胺基曱酸第三丁酯與5_氯· 嘆吩-2-曱酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=368.0 [Μ+Η]+。 實例11 152080.doc -65- 201125863 噻吩并【2,3-C】吡啶-7-甲酸【3-((S)-2-胺基-4-甲基_5,6-二氫-

使來自實驗F(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱 基_5,6-二氫-4丑·Π，3]。号畊-2-基]•胺基甲酸第三丁酯與噻吩 并[2,3-c] η比啶-7-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基， 得到標題化合物。MS (ESI): m/z=3 85.0 [Μ+Η]+。 實例12 3-苯基-哎啶_2_甲酸胺基·4_甲基_5,6_二氫·4^_ [1，3]嘮啩-4-基）-4-氟-苯基】-酿胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）_4_甲 基-5,6-二氫-4/f-[l，3]噚畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與3_苯 基比啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=405.0 [Μ+Η]+。 實例13 152080.doc • 66 - 201125863 苯并[办】噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4丑-[1,3]0号呼-4-基）-4-說-苯基]-酿胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱 基-5,6-二氫_4//-[1,3]哼畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與苯并 [b]〇塞吩_2_曱酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到標 題化合物。MS (ESI): m/z=384.1 [Μ+Η]+。 實例14 5-氯-。比畊 _2_ 甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4好-[1，3] 噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醢胺

H，N Cl 使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2·氟-苯基）曱 基-5,6·二氫-4//-[1，3]〃号畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與5_氣_ 。比畊-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=364_0 [Μ+Η]+。 實例15 甲基-吡啶_2_甲酸[3-((S)_2-胺基-4-甲基-5,6-二氫_4好_ 152080.doc -67- 201125863 [1，3】呤畊-4-基）-4-氟-苯基】-酿胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱 基-5,6-二氫-4//-[1，3]哼畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5-甲 基-吡啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=343.1 [Μ+Η]+。 實例16 3·二氣甲基-0比咬-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4_甲基-5，6-二氮-4丑-[1，3】噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲 基-5,6-二氫-4丑-[1，3]噚畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與3-三 氟甲基-吡啶-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基， 得到標題化合物。MS (ESI): m/z=397.0 [Μ+Η]+。 實例17 5_甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4好- 152080.doc -68 - 201125863 [1，3】崎'^井-4-基）-4 -襄-苯基]•釀胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲 基- 5,6·二氫- 4//-[1,3]11号11井-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5_曱 基-噻吩-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=348.1.0 [Μ+Η]+。 實例18 0比咬-2-曱酸[3-((S)，2-胺基-4-己基-5,6-二氫-4丑-啡. 4-基）-4-氟-苯基】-醢胺

F 使來自實驗F2(R3=Et)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-笨基）_4_乙 基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酷與〇比 啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到標題化 合物。MS (ESI): m/z=343.1 [Μ+Η]+。 實例19 5_氣-吡啶_2_甲酸[3-((S)-2-胺基-4·乙基-S，6-二氫·4丑丨^3】 噚呼-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺 152080.doc -69- 201125863

基-5,6-二氫-4//-[l，3]噚畊·2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5_氯_ 吡啶-2-曱酸偶合’接著利用程序Η脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=377.0 [Μ+Η]+。 實例20 5-甲基-嗟吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫_4丑, [1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺

使來自實驗F2(R3=Et)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-乙 基-5,6-二氫-4/f-[l，3]，号畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5-甲 基-噻吩-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=362.0 [Μ+Η]+。 實例21 5-氯-噻吩-2-甲酸p-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4好-【1，3] 呤畊-4-基）-4_氟_苯基】-酿胺 152080.doc •70- 201125863

°γΝ

Cl 使來自實驗F2(R3哪之[(SM_(5-胺基_2道_苯基）_4_乙 基-5,6-二氫_4丑-[丨，3]嘮畔_2_基]_胺基甲酸第三丁酯與5_氣_ 噻吩-2-曱酸偶合，接著利用程序H脫除保護基，得到標題 化合物。MS (ESI): m/z=382.1 [m+H]+。 實例22 3,5-二氣啶_2_甲酸[3_((S)_2_胺基_4_乙基·5,6二氣q好 [l，3】^_-4-基）-4 -敗-苯基】-酿胺

F 使來自實驗F2(R3=Et)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-笨基）_4_ ζ-* 基-5,6-二氫-4//-[1，3]哼畊-2-基]-胺基曱酸第三丁自旨與3 、，5 · 二氯-吡啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護美，^ ^ 得 到標題化合物。MS (ESI): m/z=411.0 [Μ+Η]+。 實例23 5-氣-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-S，6_二氣 4孖-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺 152080.doc -71 - 201125863

Ο Η Ν

使來自實驗F2(R3=Et)之[(δ)-4·(5·胺基·2_氟-苯基）-4-乙 基-5,6-二氫-4孖·Π，3]哼畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與5_氯_ 3-曱基-吡啶-2-甲酸偶合’接著利用程序Η脫除保護基，得 到標題化合物。MS (ESI): m/z""391·1 [Μ+Η]+。 實例24 2-甲基-吟峻-4-甲酸【3-((8)-2-胺基-4_乙基-5,6-二氫_4好-[1，3]崎哨'-4-基）-4-氟-苯基】-酿胺 NH,

使來自實驗F2(R3=Et)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟·苯基）_4_乙 基-5,6-二說-4开-[1，3]'1号'1井-2-基]-胺基甲酸第三丁醋與2_甲 基-呤唑_4_甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=347.0 [Μ+Η]+。 實例25 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-s，6_二氣_4丑_ [1，3]11号呼-4-基）-4-氟-苯基】-酿胺 152080.doc -72- 201125863

使來自實驗FUR^Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲 基-5,6-二氫-4幵-[1，3]咩'*井-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與5-氰 基-吡啶_2_甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=354.1 [Μ+Η]+。 實例26 氣_3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)_2·胺基-4-甲基-5,6-二氫_ 4/Γ-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使來自實驗FURkMe)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）_4_曱 基-5,6-二氫-4//413]崎畊_2•基]•胺基甲酸第三丁酯與5_氣_ 3-甲基-。比啶-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得 到標題化合物。MS (ESI): m/z=377.0 [Μ+Η]+。 實例27 3·甲氧基·吡啶_2·甲酸[3-((S)-2-胺基·4-甲基·5,6-二氫 [1，3】呤畊_4_基）_4_氟_苯基]_酿胺 152080.doc -73- 201125863

使來自實驗F(Rl=Me)之[(s)_4-(5_胺基-2_氟_苯基Μ-曱 基-5,6-二氫-4//-[1，3]ρ号畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與3_曱 氧基-吡啶-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得 到標題化合物。MS (ESI): m/z=359.0 [Μ+Η]+。 實例28 2-甲基-嗟吐·4·甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫_4丑_ 【1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱 基_5,6-二氫·4//-[1，3]喝畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與2-甲 基-噻唑-4-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=349.0 [Μ+Η]+。 實例29 1-甲基-1丑-吡唑-3-甲酸p-((S)-2-胺基-4-甲基_5,6-二氫_ 4丑-[1，3】噚畊_4_基）_4_氟-苯基卜醯胺 152080.doc •74· 201125863

使來自實驗Fl(R3=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲 基-5,6-二氫-4//-[1，3]哼畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與1-甲 基-1H-吡唑-3-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得 到標題化合物。MS (ESI): m/z=332.0 [Μ+Η]+。 實例30 5_甲氧基吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6·二氫-4^Γ-【1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺

F 使來自實驗FUR^Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）·4-曱 基-5,6-二氫-4孖-[1，3]哼畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與5-曱 氧基-吡啶-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得 到標題化合物。MS (ESI): m/z=359.0 [Μ+Η]+。 實例31 3-氣-5_三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基二 氫-4i7-丨1，3]嘮畊-4·基）-4-氟-苯基卜醯胺 152080.doc -75- 201125863

使來自實驗F1(Ri=Me)之[(s)-4_(5-胺基-2-氟-笨基）_4-甲 基_5’6_二氫·4从·Π，3]呤畊_2·基]-胺基甲酸第三丁酯與3-氯· 5-三氣甲基-„比啶甲酸偶合，接著利用程序η脫除保護 基’得到標題化合物。MS (ESI): m/z=431.0 [Μ+Η]+。 實例32 6_氮·吡啶甲酸【3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4孖-[Ly 噚畊-4·基）·4-氟-苯基卜醯胺

F 使來自實驗Fl(R〗=Me)之[(S)-4-(5-胺基_2 -敗-苯基）-4、甲 基-5，6 -二氫-4//· [1，3] 〃号*7井-2 -基]-胺基甲酸第二丁酿與6 -氣、 吡啶-2-甲酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基’得到榡題 化合物。MS (ESI): m/z=363.0 [Μ+Η]+。 實例33 3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氣、4好、 【1，3】嘮啡-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺 152080.doc -76- 201125863

基-5,6·二氫哼畊_2_基]_胺基甲酸第三丁酯與3,5_ 二敗比啶-2-曱酸偶合，接著利用程序Η脫除保護基，得 到標題化合物。MS (ESI): m/z=365.0 [Μ+Η]+。 實例34 3-甲基-噻吩-2-甲酸【3-((S)_2_胺基_4_甲基_5,6•二氫_4丑_ U，3]咩畊-4-基）_4-氟-苯基]-醯胺

使來自實驗FURkMe)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟笨基）_4_曱 基-5,6-二氫-4开-[1，3]哼畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與3·甲 基塞吩-2-曱酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=384.0 [Μ+Η]+。 實例35 3-氣_5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫_4好· 【I’S]1*?，井-4-基）-4 -氟-苯基】-酿胺 152080.doc •77· 201125863

使來自實驗F1(R丨=Me)之[(S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲 基_5,6_二氫-4丑-[1，3]哼畊-2-基]-胺基甲酸第三丁酯與3-氯-5-氟比咬-2-曱酸偶合，接著利用程序η脫除保護基，得到 標題化合物。MS (ESI): m/z=381.0 [Μ+Η]+。 實例36 5_氣-吼咬_2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6_烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺

使（S)-8-(5-胺基_2_氟-苯基）_8_甲基-5_氧雜·7_氮雜-螺 [2.5]辛-6-稀6-基胺與5•氣_吡啶_2_曱酸偶合，得到呈白色 固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=389.2 [M+H]+。 實例37 3-氟·咐•咬-2-甲酸[3·((8)_6_胺基_8_甲基_5_氧雜_7_氮雜_螺 [2.5】辛-6-烯-8-基）_4-氟-苯基】-醯胺 152080.doc • 78 201125863

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與3-氟-吡啶-2-曱酸偶合，得到呈無色 固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=373.2 [M+H]+。 實例38 5-氣-3-甲基-β比咬-2-甲酸[3-((S)-6 -胺基-8-甲基-5-氧雜-7_ 氮雜-螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5-氯-3-曱基-吡啶-2-曱酸偶合，得到 呈無色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=403.4 [M+H]+。 實例39 5-甲氧基-β比咬-2-甲酸[3-((S)-6 -胺基-8-甲基-5 -氧雜-7 -氮 雜-螺[2.5]辛-6-烯-8-基）-4-氟·苯基]-醯胺 152080.doc -79- 201125863

使（S)-8-(5-胺基-2 -乳-苯基）-8-甲基-5-氧雜-7 -氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5-曱氧基-吡啶-2-甲酸偶合，得到呈 無色油狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=385.3 [M+H]+。 實例40 5-氟-吡啶-2·甲酸[3-((S)-6-胺基·8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基]-酿胺

使（S)-8-(5 -胺基-2 -氣-苯基）-8-曱基-5 -氧雜-7-氣雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5-氟·啦啶-2-甲酸偶合，得到呈無色 油狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=373.2 [M+H]+。 實例41 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜· 螺[2.5】辛-6-稀-8-基）-4 -氣-苯基]-酿胺

152080.doc • 80 - 201125863 使（S)_8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5-氰基比啶-2-曱酸偶合，得到呈無 色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=3 80.2 [Μ+Η]+。 實例42 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使（S)-8-(5 -胺基_2·敦-苯基）-8-曱基-5-氧雜-7-策雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5-二氟甲氧基-吡啶-2-曱酸（根據 Suzuki，Y.等人，Int. Patent Appl. WO 2009091016 製備）偶 合，得到呈無色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=421.1 [M+H]+。 實例43 吡啶_2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜·螺[2.5J 辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺

使（S)-8-(5 -胺基- 2-^ -苯基）-8-曱基-5-乳雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與吡啶-2-曱酸偶合，得到呈無色固體 152080.doc -81 - 201125863 狀之標題化合物 D MS (ESI)·· m/z=355.2 [M+H]+。 實例44 5-氣-鳴咬-2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）·8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5_氯-嘧啶_2-曱酸偶合，得到呈無色 固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=390.2 [Μ+Η]+。 實例45 N-[3-((S)-2-胺基-4·甲基-5,6-二氫-4Η·【1，3】噚畊-4-基）-4-氟-苯基】-2,3,3,3-四氟·丙醯胺

使（S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤 11 井-2 -基胺與2，3,3,3 -四氟1-丙酸偶合，得到呈無色固體狀之 標題化合物。MS (ESI): m/z=352.1 [M+H]+。 實例46 2,2-二氟-環丙烷甲酸p-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟·苯基】-醯胺 152080.doc -82- 201125863

使（S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮 畊-2-基胺與2,2-二氟-環丙烷甲酸偶合，得到呈無色固體 狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=328.2 [M+H]+。 實例47 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）-2,6-二氟苯曱醯胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-曱基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與2,6-二氟-苯甲酸偶合，得到呈黃色固 體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=390.3 [M+H]+。 實例48 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-8-基）·4 -氟苯基）-3 -氣σ比咬酿胺 152080.doc -83· 201125863

r^N w

Cl o 使（S)-8-(5 -胺基-2-敗-苯基）-8-曱基-5-氧雜-7 -氣雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與3-氣-吡啶-2-甲酸偶合，得到呈黃色 固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=389.2 [M+H]+。 實例49 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）-3,5-二氟咐•啶醯胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與3,5-二氟-吡啶-2-甲酸偶合，得到呈 黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=391.3 [M+H]+。 實例50 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）-3-氣-5-(三氟甲基）°比咬醯胺 152080.doc • 84· 201125863

ci 〇 使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-甲基·5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與3-氯-5-三氟曱基-吡啶-2-甲酸偶合， 得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=457.3 [M+H]+ » 實例51 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）-3-(三氟甲基）吼啶醯胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8-甲基-5-氧雜_7·氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與3-三氟甲基-吡啶_2_曱酸偶合’得到 呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=423_2 [M+H]+。 實例52 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-8- 基）-4-氟苯基）-3-氣-5-氟啶醯胺 152080.doc -85- 201125863

使（S) 8-(5-胺基_2·ι ·苯基曱基_5·氧雜-7氮雜螺 ]辛6稀6-基胺與3氯_5_氟-哺咬_2_甲酸偶合，得到呈 只色固體狀之標題化合物》MS (ESI): m/z=407.3 [M+H]+。 實例53 (S)-N-(3-(6-胺基·8·甲基_5_氧雜_7_氮雜螺[2.5】辛_6_烯_8_ 基）·4-氟苯基）-3,5-二氣响咬酿胺 nh2

使（S)-8-(5 -胺基-2 -氣-苯基）-8-甲基-5 -氧雜-7 -氣雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與3,5-二氯-吡啶-2-甲酸偶合，得到呈 淺黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=423.1 [M+H]+。 實例54 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）-1-(三氟甲基）環丙烷甲酿胺 152080.doc • 86 - 201125863

使（S)-8-(5-胺基-2-氟·笨基）_8_甲基_5_氧雜_7_氮雜-螺 [2.5]辛_6_烯6·基胺與丨_三氟甲基-環丙烷曱酸偶合，得到 呈淺汽色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=386.4 [Μ+Η]+ ο 實例55 N-(3-((S)-6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5】辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）_2,2·二氟環丙烷甲醢胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）_8-甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與rac-2,2-二氟-環丙烷甲酸偶合，得到 呈黃色固體狀之標題化合物之差向異構體的混合物。MS (ESI): m/z=354.2 [M+H]+。 實例56 (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺【2 5】辛_6_烯·8_ 基苯基）-4-氣-1·甲基- 唾-3-甲雄at

I /〇C 152080.doc • 87 - 201125863

F 使（S)-8-(5-胺基·2_氟_笨基）_8•曱基_5_氧雜_7_氮雜-螺 [2.5]辛_6·烯6_基胺與4-氣-1-曱基-1H-吡唑-3-曱酸偶合， 得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=392.2 [M+H]+ 〇 實例57 (S)-N-(3-(6-胺基甲基_5_氧雜_7_氮雜螺[2.5]辛-6-烯-8-基）·4-氟苯基）-S-氣-4-甲基異呤唑-3-甲醯胺

使（S)-8-(5-胺基-2-氟-苯基）-8_甲基_5_氧雜_7_氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯6-基胺與5-氯_4-甲基-異S唑_3_曱酸偶合，得 到呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/Z=393.2 [M+H]+。 實例58

痛『3-((S)-2 -胺基-4-甲基-5,6-二氫-1-三氟甲基-環丙烷甲酸I λ H基·丨-酿胺

4Η-[1，3】哼畊-4-基）-4-氟-本备J • 88- 152080.doc 201125863 NH,

使（S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚 啡-2-基胺與1-三氟曱基-環丙烷曱酸偶合，得到呈無色固 體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=360.1 [M+H]+。 實例59 N_[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮畊-4-基）-4-氣-苯基】-3，3,3·三氟-丙酿胺 NH,

使（S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]嘮 畊-2-基胺與3,3,3-三氟-丙酸偶合，得到呈無色固體狀之標 題化合物。MS (ESI): m/z=334.3 [M+H]+。 實例60 (S)-N-(3-(2-胺基-4_ 甲基·5,6-二氫-4H-1，3-噚畊-4-基）-4-氟 苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基”比啶醯胺 152080.doc -89- 201125863

F 如下製備3-(2,2，2_二氟-乙氧基）_〇比〇定_2·曱酸： a) 在22°C下，向3-羥基-吡啶_2_甲酸甲酯（2〇〇 mg，i 3 mmol)於n，N-二曱基甲醯胺（2.〇 ml)中之溶液中添加氫化鈉 (55〇/〇於油中，64 mg)，且繼續攪拌直至氣體逸出停止。冷 卻懸浮液至0°C，並用三氟曱烷磺酸三氟乙基酯（728 mg) 處理且在22 C下繼續授拌2小時。分配混合物於飽和碳 酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間，且乾燥有機層並蒸發。利用 二氧化矽層析使用正庚烷及乙酸乙酯（3:丨）作為溶離劑純化 殘餘物，得到呈淺綠色油狀之3_(2,2,2_三氟-乙氧基比啶_ 2-曱酸甲酯。MS (ESI): m/z=236.2 [M+H]+。 b) 用氫氧化鐘（78 mg，3.3 mmol)於水（0.1 ml)中之溶液 處理3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_2-甲酸曱酯（216 mg，0.9 mmol)於甲醇（1 mi)中之溶液，且在22°C下繼續攪拌2小 時。蒸發溶液，且用1 N鹽酸水溶液濕磨殘餘物。過濾懸 浮液’用水洗滌殘餘物並乾燥，得到呈無色固體狀之3_ (2,2,2-二氟-乙氧基）_〇比咬 _2_ 曱酸。MS (ESI): m/z=220.0 [M-Η]·。 c) 使[(S)-4-(5-胺基·2-氟-苯基）-4-甲基-5,6-二氫-4if-[l，3] 哼畊-2-基]-胺基曱酸第三丁酯與3_(2,2,2-三氟-乙氧基）·吡 152080.doc -90- 201125863 啶-2-甲酸偶合，得到呈白色粉末狀之標題化合物e Ms (ESI): m/z=427.1 [M+H]+。 實例61 5-二氟甲氧基-吡啶·2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氣_ 4H-[1，3】呤畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使（S)-4-(5-胺基 氟-苯基）-4-甲基-5,6-二氫-4H-[l，3]气 畊-2-基胺與5-二氟曱氧基_吡啶_2_曱酸偶合，得到呈無色 固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=395.0 [M+H]+。 實例62 3-甲基-氧雜環丁烷甲酸丨3_((s)·2·胺基甲基_5,6二氫 4H-[1，3]十井-4-基）_4氟-苯基】-酿胺

使（S)-4-(5-胺基_2_氣 。井-2-基胺與3-甲基_氣; 固體狀之標題化合物。 實例63 -氟-苯基）-4-甲基-5,6-二氫 甲基-氣雜環丁烷-3-曱酸偶合，得到呈無色 匕合物。MS (ESI): m/z=322.0 [M+H]+。 152080.doc -91 - 201125863 4-甲基-異哼唑-3-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺

使（S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基）-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚 畊-2-基胺與4-曱基-異哼唑-3-甲酸偶合，得到呈無色固體 狀之標題化合物。MS (ESI): m/z=333.3 [M+H]+。 實例64 4-氣-1H-"比峻-3-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-甲基-5,6-二氫·4Η· [1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基】-醯胺

使（S)-4-(5-胺基-2-敦-苯基）-4-曱基-5,6-二氫 _4H-[1 3]p号 畊-2-基胺與4-氣-1H-«比唑-3·甲酸偶合，得到呈無色固體狀 之標題化合物。MS (ESI): m/z=352.0 [M+H]+。 實例65 5-氣-吡啶-2-甲酸[3_((4aS，7aS)_2_胺基 _4a，5_二氫 _4h 呋喃 并[3,44】[1，3]噚啩_73_基）_4_氟_苯基卜醯胺 152080.doc •92· 201125863

2 隨後向 rac-(4S，4aS)-7a-(2 -氟-苯基）-4a，5,7,7a-四氫-4H- 呋喃并[3,4-d][l，3]哼畊-2-基胺（1.7 mmol，中間物j，製備 描述於WO 200909101 6中）於THF(20 ml)中之溶液中添加乙 酸鈉（1.9 mmol)及溴化氰（1.9 mmol)，且在8CTC下加熱反應 混合物8小時。用水（20 ml)淬滅反應混合物，用EtOAc萃 取水層’用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾，且蒸 發濾液。利用二氧化矽層析使用二氣曱烷/曱醇（99_.1)純化 殘餘物，得到呈無色膠狀之rac_(4S，4aS)-7a-(2-氟-苯基）-4a，5,7,7a-四氫-4H-呋喃并[3,4-dni,3]噚畊-2-基胺（56 mg)。 合成中間物Ea 152080.doc -93- 201125863 ο

在 0°C 下，向 rac-(4S，4aS)-7a-(2-氟-苯基）-4a，5,7,7a-四 氫-4H-呋喃并[3,4-d][l，3]噚畊-2-基胺（0.21 mmol)於硫酸 (98%，1 ml)中之溶液中添加發煙硝酸（0.014 ml)，且經30 分鐘使反應混合物升溫至25°C。將混合物緩慢添加至5 ml 冰冷水中’使用2 N NaOH水溶液調節pH值至7並用二氣曱 烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發 濾液’得到呈淡黃色泡沫狀之粗產物rac-(4S，4aS)-7a-(2-氟-5-硝基-苯基）-4a，5,7,7a-四氫-4H-呋喃并[3,4-d][l，3]，号 畊-2-基胺（50 mg)。 合成中間物Fa

ΝΗ2 Η 向 raC-(4S，4aS)-7a-(2-氟 _5·硝基 _ 苯基）_4a，5,7,7a_ 四氮 _ 4H-吱喃并[3,4-dni，3] 口号畊|基胺（〇 18 mm〇1)於甲醇（5 ml)及三乙胺（〇·25 ml)中之溶液中添加pd/c(i〇%，189 mg)，且在大氣壓下氫化混合物i小時。經石夕藻土 (dicame) 過渡混合物，蒸發濾液且利用二氧化㈣析使k氣甲以 I52080.doc • 94 - 201125863 曱醇梯度純化殘餘物，得到呈無色蠟狀固體狀之純rac_ (4S，4aS)-7a-(5-胺基-2-氟-苯基）-4a，5,7,7a-四氫-4H-呋喃并 [3,4-幻[1，3]”号畊-2-基胺（12 11^)。1^8(£81):111/2=252.2 [M+H]+ 〇 在 〇°C 下’向 5-氣-0比。定-2-甲酸（0.048 mmol)於 MeOH(0.3 ml)中之溶液中添加4-(4,6-二曱氧基-1，3,5-三畊-2-基）-4-甲 基-氯化嗎琳鑌（DMTMM，0.062 mmol)，在〇。〇下授拌反應 混合物5分鐘，接著在〇°C下添加rac-(4S，4aS)-7a-(5-胺基-2-氟-笨基）-4a，5,7,7a-四氫 _4H-呋喃并[3,4-(1][1，3]»号'1井-2-基 胺（0.048 mmol)於MeOH(0.4 ml)中之溶液，且在此溫度下 繼續授拌4小時。蒸發反應混合物，分配殘餘物於Na〇H水 溶液（1 Ν’ 0.3 ml)與EtOAc之間，經Na2S04乾燥有機層， 過濾，且蒸發濾液。用乙醚濕磨殘餘物並乾燥，得到呈白 色固體狀之純標題化合物（10 mg)。MS (ESI): m/z=39 1.1 [M+H]+。 藥理學部分 進行以下測試以測定本發明化合物之活性。 藉由量測細胞TMEM27裂解檢定BACE抑制 該檢定使用之原理為：對Ins 1 e大鼠細胞株中内源性細 胞BACE2使人類TMEM27裂解及自細胞表面中排出至培養 基中加以抑制，接著在ELISA檢定中偵測。對BACE2之抑 制以劑量依賴性方式阻止裂解及排出。 穩定細胞株「INS-TMEM27」表示以多西環素 (doxycycline)依賴性方式誘導性表現（使用Tet〇n系統）全長 152080.doc •95- 201125863 hTMEM27之INSle衍生細胞株。在整個實驗中在RPMI1640+ Glutamax(Invitrogen)青黴素/鏈黴素、10%胎牛血清、100 mM丙酮酸、5 mM β-酼基乙醇、1〇〇微克/毫升G418及100 微克/毫升潮黴素中培養細胞，且在37°C下在標準C02細胞 培養恆溫箱中使細胞在黏附培養物中生長。 將INS-TMEM27細胞接種於96孔板中。培養2天後，添 加檢定所需濃度範圍内之BACE2抑制劑，且再過2小時 後，添加多西環素直至最終濃度為500 ng/ml。再培育細胞 46小時，且收集上清液用於偵測排出之TMEM27。 使用ELISA檢定（使用一對小鼠抗人類TMEM27抗體，相 對於TMEM27之細胞外域培養）偵測培養基中之TMEM27。 藉由Excel試算表程式之標準曲線擬合軟體XLfit(IDBS)使 用各抑制劑濃度之ELISA讀數計算BACE2抑制之IC50。 上述檢定中特定的式I化合物之抑制活性（IC50)尤其為5 nM至50 μΜ，更尤其為5 nM至1 μΜ。 舉例而言，以下化合物在上述檢定中顯示以下IC50 (BACE2)值： 實例 IC50 [_ 實例 ICs〇[nM] 實例 IC5〇 [nM] 實例 IC5〇 [nM] 1 4 18 35 35 11 52 16 2 10 19 8 36 16 53 6 3 6 20 48 37 40 54 810 4 230 21 240 38 5.1 55 2100 5 89 22 7 39 91 56 6 6 19 23 9 40 39 57 6410 7 340 24 1 41 52 58 700 8 19 25 5 42 210 59 830 9 143 26 1 43 18 60 143 10 915 27 23 44 7.1 61 474 152080.doc -96- 201125863 實例 ICs〇[nM] 實例 ICs〇 [nM] 實例 ICs〇[nM] 實例 IC5〇 [nM] 11 28 28 4 45 400 62 9130 12 34 29 3 46 70 63 104 13 52 30 12 47 620 64 464 14 190 31 11 48 36 65 60 15 4.5 32 4 49 14 16 22 33 7 50 190 17 11 34 350 51 73 表1 :所選實例之ic50值

醫藥組合物 實例A 可以習知方式製造含有以下成分之膜衣錠劑： 成分 每鍵劑 核. 式I化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚維酮K30(Povidone K30) 12.5 mg 15.0 mg 乙醇酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量） 120.0 mg 350.0 mg 膜衣： 羥丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈥 0.8 mg 1.6 mg 將活性成分過篩並與微晶纖維素混合，且用聚乙烯吡咯 啶酮於水中之溶液使混合物顆粒化。混合顆粒與乙醇酸澱 粉鈉及硬脂酸鎂，且壓縮以分別得到120 mg或350 mg之 核。用上述膜衣之水性溶液/懸浮液塗覆核。

實例B 可以習知方式製造含有以下成分之膠囊： 1520SO.doc •97· 201125863 成分 每膠囊 式I化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 將該等組分過篩並混合且裝入2號膠囊中。 實例C 注射溶液可具有以下組成： 式I化合物 3.0 mg 聚乙二醇400 150.0 mg 乙酸 適量調整至pH 5.0 注射溶液用水 補足1.0 ml 將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。以乙酸調整pH值至5 .〇。藉由添加剩餘量之水將 體積調整至1.0 ml。過濾溶液 ，適當過量地裝入小瓶中並 滅菌。 實例D 可以習知方式製造含有以下成分之軟明膠膠囊： 膠囊内含物 式I化合物 5.0 mg 黃堪 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内含物之重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg 卡里昂83(Karion83) 8.0 mg(乾物質） 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵黃 1_1 mg 將活性成分溶解於其他成分之溫熱熔體中且將混合物裝 入適當大小之軟明膠膠囊中。 根據常見程序處理己裝填之 152080.doc ·98· 201125863 軟明膠膠囊。

實例E 可以習知方式製造含有以下成分之藥囊： 式I化合物 50.0 mg 細粉狀乳糖 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 混合活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧曱基纖維素鈉且 用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物使其顆粒化。混合顆粒 與硬脂酸鎂及調味添加劑並裝入藥囊中。 152080.doc -99-

Claims (1)

1. 201125863 七、申請專利範圍： 1， 一種式I化合物，

   其中 R，為氫或cN7烷基； R 為氫或Cw烧基； 或連同其所連接之C原子—起形成C37環 環； r3為<^-7烷基或（：3_7環烷基； 或R2及R、同其所連接之c原子一起形成c3 7環烧基 或3至7員〇-雜環基環； R4係選自由以下各物組成之群：氫、Cl_7烷基、函 素、氰基及(^-7烷氧基； R5為丨）芳基，未經取代或經1、2或3個選自由以下各物 組成之群的基團取代：Cm烷基、鹵素、鹵素_Ci7 烷基、C!·7烷氧基、鹵素_(^_7烷氧基、氰基、羥基_ Cw烷基、側氧基及苯基， ii)雜芳基’未經取代或經1、2或3個選自由以下 各物組成之群的基團取代：C】_7烷基、鹵素、鹵素-c,·7烷基、Cw烷氧基、鹵素_Cl 7烷氧基、氰基、羥 基-C!·7烷基、側氧基及笨基， 152080.doc 201125863 出）Cy烷基，未經取代或經丨、2、3、4或5個個 別地選自由以下各物組成之群的基團取代：齒素、 齒素A.?院基：、C,.7院氧基、齒素_Ci7烧氧基、氰 基及羥基-CN7烷基， iv) C3·7環烷基環，未經取代或、2或3個選自 由以下各物組成之群的基團取代：烷基、鹵 素、鹵素-c〗-7烷基、Ci·7烷氧基、鹵素_Ci 7烷氧 基、氰基及羥基-(^_7烷基， v) 3至7員0-雜環基環，未經取代或經i、2或3個 選自由以下各物組成之群的基團取代：烷基、 鹵素、鹵素-Cw烷基、Cl·7烷氧基、鹵素_Ci 7烷氧 基、氰基及羥基-CN7烷基， 或其醫藥學可接受之鹽。 2.如請求項1之式I化合物·，

   其中 R1為氫或Cl_7烷基； R2為氫或Cw烷基； 或R1及R2連同其所連接之C原子一起形成C3 7環烷基 環； R 為C1-7烷基或c3.7環烷基； 152080.doc 201125863 次R及R連同其所連接之 弋吕A 起形成C3-7環烷基 或3至7員〇_雜環基環； 係選自由以下各物組成. 双〈砰.虱、ci 7烷基、鹵 素、氰基及<^-7烷氡基； R5 為方基或雜方基’該芳基或雜芳基未經取代或經 i、2或3個選自由以下各物矣 一 似，·且攻之群的基團取代： k炫基、幽f、齒素&貌基、c“7烧氧基、函 素-Ci-7院氧基、氰基、經基_Ci7烧基 '側氧基及苯 基； 3. 4. 或其醫藥學可接受之鹽。 如凊求項1或2之式I化合物， c原子一起形成C3.7環烷基環 如請求項1或2之式I化合物， C原子一起形成環丙基。 其中R1及R2連同其所連接之 〇 其中R及R2連同其所連接之 5·如請求項1或2之式I化合物，其中…及尺2為氫。 6. 如請求項1或2之式〗化合物，其中R3為Ci7烷基。 7. 如請求項1或2之式I化合物，其中R3為甲基。 8. 如請求項1或2之式I化合物，其中R3為乙基。 9·如請求項1或2之式I化合物，其中R4為鹵素。 1〇·如請求項1或2之式j化合物，其中R4為氟。 如請求項1或2之式I化合物，其中R5為雜芳基，該雜芳基 未經取代或經1、2或3個選自由以下各物組成之群的基 團取代：Gy烷基、鹵素、鹵素-C!·7烷基、（^_7烷氧基、 齒素-Ch烷氧基、氰基、羥基_(^_7烷基、側氧基及苯 152080.doc 201125863 基 12.如請求項1或2之式I化合物 下各物組成之群：》比咬基 6 -侧氧基-1，6 -二氫健p井基 吡咯基、呋喃基、噻吩基 其中R5為雜芳基，選自由以 °比"井基、嘧啶基、噠啩基、 5-側氧基-4,5-二氫地畊基、 〇亏0坐基、異B号唾基、β号二。坐 基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻 唑基、喹基、異喹啉基、呻琳基、咕唑并[丨，5_a]吡啶 基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噻吩并[2,3_c]吡啶基、喹喏 啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚 基、吲唑基及3,4-二氫-1H-異喹啉基，該雜芳基未經取 代或經1、2或3個選自由以下各物組成之群的基團取 代：Cw烷基、齒素、南素τη烷基、I?烷氧基、_ 素-Cm烷氧基、氰基、羥基_Ci_7烷基、側氧基及苯基。 13. 如請求項！或2之式〗化合物，其中R5為雜芳基，選自由以 下各物組成之群··噻吩基、噚唑基、異喝唑基、吡唑 基、。比啶基、嘧啶基、η比,井基、6·側氧基_i,6_二氫噠_ 基、5-側氧基-4,5_二氫吡畊基及咪唑并[Ha]吡啶基， 該雜芳基未經取代或經i、2或3個選自由以下各物組成 之群的基團取代：Ci·7烷基、函素、齒素'Μ烷基、Cm 燒氧基、齒素4.7院氧基、氰基、經基&炫基、側氧 基及苯基。 14. 如請求項丨或2之式〗化合物，其中r5為雜芳基，選自由以 下各物組成之群：噻吩基、呤唑基、吡啶基、嘧啶基及 比井基，該雜芳基未經取代或經丨、2或3個選自由以下 152080.doc 201125863 鹵素_C 1.7 羥基-CN7 選自由以 嘧啶基及 各物組成之群的基團取代：c】_7烷基、_素 烧基、C〗·7烷氧基、鹵素_Cl_7烷氧基、氰基 烧基、側氡基及笨基。 15. 16. 17. 18. 如清求項1或2之式I化合物，其中R5為雜芳基 下各物組成之群：嘍吩基、噚唑基、吡啶基 心井基’、經i、2或3個選自由以下各物組成之群的^團 取代.CK7燒基、函素、齒素_C"院基、c“7院氧基、齒 素-Cw烷氧基、氰基、羥基_Cl·7烷基、側氧基及苯基。 如請求項1或2之式Ϊ化合物’其中雜芳基，選自由以 下各物組成之群：m-吡唑基、苯并[b]噻吩基、異噚唑 基”号唾基、。比啡基…比咬基、嘴„定基、π塞唾基、嘆吩 并[2’3-c]咣啶基及噻吩基，該雜芳基未經取代或經丨或2 個選自由以下各物組成之群的基團取代：c】7烷基齒 素、_素心_7烧氧基、鹵素-Cl_7烧基、C"烧氧基、氛基 及苯基。 如請求項1或2之式〗化合物，其中R5為雜芳基，選自由以 下各物組成之群：1H-吡唑基、噻唑基、咩唑基、吡啶 基，經1或2個選自由以下各物組成之群的基團取代：Ci 7 院基、齒素及氰基。 如請求項1或2之式I化合物，其中R5為雜芳基，選自由以 下各物組成之群：1H-吡唑-3-基、笨并[b]噻吩_2基、異 呤唑-3-基、呤唑_4_基、吡畊_2_基、吡啶_2_基、嘧啶_2_ 基、噻唑-4·基、噻吩并[2,3-c]吡啶_7_基及噻吩_2_基， 該雜芳基未經取代或經丨或2個選自由以下各物組成之群 152080.doc 201125863 的基團取代：曱基、氟、氣、二氟甲氧基、三氟乙氧 基、三氟曱基、曱氧基、氰基及苯基。 19. 如請求項1或2之式I化合物，其中R5為苯基，該苯基未經 取代或經1、2或3個選自由以下各物組成之群的基團取 代：C〗·7烷基、鹵素、鹵素-Cw烷基、Cl_7烷氧基、鹵 素-C,·7烷氧基、氰基、羥基_(^.7烷基、側氧基及苯基。 20. 如請求項1或2之式I化合物，其中R5為苯基，經1或2個鹵 素取代。 21. 如請求項1或2之式I化合物’其中R5為cN7烷基，未經取 代或經1、2、3、4或5個鹵素取代。 22. 如請求項1或2之式j化合物，其中R5為經1、2、3、4或5 個氟取代的乙基。 23. 如請求項1或2之式I化合物，其中R5為^3·7環烷基環，未 經取代或經1、2或3個選自由以下各物組成之群的基團 取代：鹵素及素-Cw烷基。 24·如請求項1或2之式I化合物，其中R5為環丙基，經1或2個 選自由氟及三氟曱基組成之群的基團取代。 25‘如請求項1或2之式j化合物’其中R5為3至7員〇_雜環基 環’未經取代或經丨、2或3個選自由以下各物組成之群 的基團取代：Gw烷基、函素、函素Aw烷基、Cm烷氧 基、_素-C,·7烷氧基、氰基及羥基-Cw烷基。 26.如請求項1或2之式I化合物，其中R5為經甲基取代之氧雜 環丁基。 ’ 27·如請求項1或2之式I化合物，其選自由以下各物組成之 152080.doc 201125863 群： 3，5-二亂-。比咬-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5，6-二氣_ 4H-[1,3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-乳-0比咬-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-甲基-5，6-二氮-4Η [1.3] 喝畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]嘮啡-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3] 吟畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((8)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 亂-°比。定-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基-5，6-二鼠-4Η_ [1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氟-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氮-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-噚唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 4- 氣-。比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟·苯基]-醯胺， 5- 氣-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H- [1.3] 嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 噻吩并[2,3-c]吡啶-7-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4H-[1,3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 苯基比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫- 152080.doc 201125863 4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 苯并[b]噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-吡畊-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-三氟甲基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4Η-[1，3]»号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氩-4H-[1,3] 哼啩-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醢胺， 5-曱基-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -氣-嗔吩-2 -甲酸[3-((S)-2 -胺基-4 -乙基-5，6 - —鼠-4 Η -[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3,5-二氯-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[l，3p号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣-3-曱基-吡啶-2-甲酸[3-((8)-2-胺基-4-乙基-5,6-二 氫-4H-[1,3]咩啡-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2-曱基-哼唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫- 152080.doc 201125863 4H-[1，3]喝畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣-3-甲基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4Η-Π,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-曱氧基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[l，3；h号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2-曱基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-亏p井-4-基）-4-氣-苯基]-酿胺’ 1-甲基-1H-。比唑-3-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5- 曱氧基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -氣-5-二氣甲基-°比σ定-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基_ 5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 6- 氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3,5-二氟-«比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1,3]噚p井-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -甲基塞吩-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基- 5,6-二鼠· 4H-[1,3]咩畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -氣-5-氣-。比咬-二-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基- 5,6-二鼠_ 4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-鼠-D比咬-2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8-曱基-5 -氧雜-7 -氣 152080.doc 201125863 雜螺[2.5]辛-6-稀-8-基）-4-氟-苯基]_龜胺 3·氟-终2-甲酸⑽S)-6-胺基_8·甲基_5_氧雜氮 雜-螺[2.5]辛-6-稀-8-基）_4-氟-苯基卜醯胺’ 5·氯-3-甲基-吼咬-2-甲酸[3_(⑻冬胺基I甲基_5·氧 雜_7_氣雜螺[2.5]辛-6-稀_8-基氟苯基]·醯胺， 5-甲氧基-㈣-2-甲酸[3-(⑻-6-胺基冬甲基I氧雜_7-氮雜-螺[2.5]辛-6-稀-8-基）_心氟-苯基]·醯胺’ 5-氟K2_曱酸[3-((S)-6-胺基·8·甲基-5-氧雜-7-氮 雜-螺[2.5]辛-6-稀-8-基）-4_氟·苯基]-醯胺’ 5-氰基-吡啶-2·曱酸[3_((S)-6_胺基曱基_5_氧雜_7-氮 雜-螺[2.5]辛-6-稀-8-暴）-4‘-苯基]醢胺’ 5-二氟甲氧基比啶-2-甲酸[3-((sl·6-胺基-8-甲基-5-氧 雜-7-氮雜-螺[2.5]辛-6-烯·8·基）_4_氟-苯基l·醯胺， 吡啶-2-甲酸[3-((S)-6-胺基-8·甲基-5_氧雜-7-氮雜-螺 [2.5]辛-6-烯-8-基）-心氣-苯基]-醯胺’ 5-氣·嘧啶-2-甲酸[3_((S)_6_胺基甲基·5·氧雜-7-氮 雜-螺[2.5]辛-6-稀-8-基）-4-氧-苯基]-酿胺， 1^-[3-((3)-2_胺基-4-甲基_5,6_二氫-4^1-[1，3]噚<1井-4-基）_ 4-默·苯基]-2,3,3,3-四氣-丙酿胺’ 2,2-二氟-環丙烷甲酸[3_((S)·2-胺基_4·甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]崎畊-4-基）-4-氟-苯基]•醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基_5_氡雜-7_氮雜螺[2.5]辛·6-烯· 8-基）-4-氟笨基）-2,6-二氣苯甲酿胺， 〇1<[-(3-(6-胺基-8-甲基_5_氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯· 152080.doc -10- 201125863 8-基）-4-氣苯基）_3_氯η比咬酿胺， (s)-n-(3-(6_胺基_8_曱基_5_氧雜氮雜螺[25]辛冬稀_ 8-基）-4-氟苯基）-3,5-二氟。比咬酿胺， (S)-N-(3-(6-^^-8-f 8-基）-4-氟笨基）_3_氯_5_(三氟甲基）。比咬酿胺， (S)-N.(3-(6-胺基-8-甲基_5·氧雜_7_氮雜螺[2 5]辛-…稀· 8-基）-4-氣苯基）-3-(三氟曱基）0比〇定酿胺， ⑻_N-(3-(6-胺基-8-曱基_5•氧雜_7_氮雜螺[25]辛冬烯 8-基）-4-氟苯基）-3-氯-5-氟定醯胺， ⑻善(3-(6-胺基冬甲基_5_氧雜_7_氮雜螺[2 5]辛冬稀_ 8 -基）-4 -乳本基）-3,5 - 一氣。比。定酿胺， (S)-N-(3_(6_胺基冬曱基-5_氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛冬烯· 8-基）-4-氟苯基）-1-(三氟甲基）環丙烧甲醯胺， Μ3··6·胺基冬甲基.5-氧雜氮雜螺[2.5]辛冬稀_ 8-基）-4_說苯基）-2,2-二氟環丙烷曱醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基8-甲基_5_氧雜_7_氮雜螺[2 辛冬稀_ 8-基）-4-|L苯基）-4·氣小甲基·1Η·π比唾_3_甲醯胺， ⑻養(3·(6-胺基I甲基_5_氧雜_7_氮雜螺[25]辛_6稀· 8_基）-4_氟苯基）-5-氯I曱基異$。坐_3_甲醯胺， i-三氣甲基-環丙院甲竣[3_((s)_2_胺基·4_甲基_5,6_二 氫-4H-[l，3p亏畊-4-基）-4~氟_苯基卜醯胺， N-[3-((S)-2胺基4-甲基_5,6_二氮-十井心基）_ 4 -氣-苯基]-二氣-兩隨胺， (S)-N-(3-(2胺基4-甲基_5,6_二氫_4叫，3_十井·心基）_ 152080.doc •1U 201125863 4-氟苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基比啶醯胺， 5-二氟曱氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， (3)->1-(3-(2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-411-1，3-崎畊-4-基）-4-氟苯基）-3-曱基氧雜環丁烷-3-曱醯胺， (S)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-呤畊-4-基）-4-氟苯基）-4-曱基異呤唑-3-甲醯胺， 4- 氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]嘮畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺，及 5- 氯比啶-2-甲酸[3-((4aS,7aS)-2-胺基-4a,5-二氩-4H-呋喃并[3,4-d][l，3]哼畊-7a-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 2 8.如請求項1或2之式I化合物，其選自由以下各物組成之 群： 3,5-二氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1,3]吟畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣-3-曱基-吡啶-2-甲酸[3-((8)-2-胺基-4-乙基-5,6-二 氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2-曱基-咩唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氰基比啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氩-4H-[1,3]咩畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -12- 201125863 2·曱基-噻唑-4-甲酸[3_((S)_2_胺基_4_甲基-5,6-二氫_ 4H-[1，3]，号畊-4-基）-4-氟-苯基]-酿胺， 1-曱基-1H-。比唾-3-甲酸[3_((S)_2·胺基曱基-5,6-二 氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4_氟-苯基]-醯胺’ 6_ 氯-0比。定-：2-曱酸[3-((S)-2-胺基 _4·甲基·5,6-二氫-4H- » [1,3]崎畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3,5-二氟-。比啶_2·甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基_5,6_二氫_ 4H-[1,3]吟呼-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -氣-3 -曱基- π比〇定_2-甲酸[3-((S)-6 -胺基-8-曱基_5-氧 雜-7-氮雜-螺[2.5]辛-6-烯-8-基）-4-氟-苯基]-醯胺， (S)-N-(3-(6-胺基-8-甲基-5-氧雜-7-氮雜螺[2·5]辛-6-稀~ 8-基）-4-氟苯基）_3,5_二氯吡啶醯胺，及 (S)-N-(3-(6-胺基曱基_5_氧雜-7-氮雜螺[2_5]辛-6-烯-8-基）-4-氟苯基）_4-氣-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 29.如請求項1之式I化合物，其選自由以下各物組成之群： 3,5_二氣-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2_胺基-4·曱基_5,6_二氫-4Η·[1，3]气畊_4_基）_4_氟-苯基]_醯胺， • 5_ 氣 _。比啶 _2_ 曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基 _5,6_ 二氫 _4Η_ . Π’3]°号σ井，4-基）-4-氟-苯基卜醯胺， 5_氟-η比啶-2-曱酸[3-((s)_2_胺基_4•曱基_5,6二氫·4H_ [i，3]呵啩>4-基）-4-氟-苯基]_醯胺， /比啶i甲酸[3_((δ)·2•胺基_4_甲基_5,6_二氫· 号井4-基）-4-氣-苯基]-酿胺， I52080.doc •13· 201125863 5-三氟曱基-。比啶-2-曱酸[3-((3)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氩-4H-[1，3]崎啩-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -氟-α比0定-2-甲酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基- 5,6 -二氫-4H-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醢胺， 5-氟-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-呤唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫- 号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 4- 氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5- 氣-噻吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 噻吩并[2,3-c]吡啶-7-曱酸[3-((S)-2_胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 苯基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-吡畊-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H- [1.3] 哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5 -曱基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3-三氟曱基-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二 氫-4H-[1,3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -14- 201125863 5-甲基-α塞吩-2 -甲酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5，6-二氮-4H-[1,3]哼畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1，3] α亏17井-4 -基）-4 -乱-苯基]-酿胺， 5-氣-吡啶-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4Η-[1，3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-曱基-°塞吩-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-乙基-5，6-二氮_ 4H-[1,3]。号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氮_°塞吩-2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氮-4H_ [1,3]11亏17井-4-基）-4 -氣-苯基]-酿胺’ 3，5-二氮-吼咬-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5，6-二氮_ 4H-[1,3]。号畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氣-3-甲基-。比啶-2-甲酸[3-((8)-2-胺基-4-乙基-5,6-二 氫-4H-[1,3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2- 甲基-哼唑-4-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-乙基-5,6-二氫-4H-[1,3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 5-鼠基_ °比17定-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-甲基- 5,6-二鼠_ 4H-[1,3]哼畊-4-基）-4_氟-苯基]-醯胺， 5-氯-3-甲基-吡啶·2-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基-5,6-二 氫-4H-[1,3]噚畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3- 曱氧基-。比σ定-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基- 5,6-二氮_ 4H-[1，3]呤畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 2-甲基-噻唑-4-曱酸[3-((S)-2-胺基-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1，3]咩畊-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 152080.doc -15- 201125863 甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3_((S)-2_胺基_4_甲基·5,6·二 氫-4H-[l ,3]«»号《"井-4-基氟-苯基]-醯胺， 曱氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基·4_曱基_5,6-二氫-4Η-[1，3]»号ρ井基）_4-氣-苯基]-酿胺， 3-氣-5-三氟曱基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-胺基-4-曱基、 5,6_二氫-411-[1,3]<»号崎-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 6-氣_»比咬_2-曱酸[3-((8)-2-胺基-4-甲基-5,6 - _ 氫 [1，3]气畊_4_基）_4_氟-苯基l·醯胺’ 3,5·二氟-吡啶·2·甲酸[3_((s)-2_胺基_4_甲基-5,6-二氣_ 4H-[l，3p号啩_4_基）_4-氟-苯基]-醯胺’ 3 -曱基-嗟吩-2-曱酸[3-((S)-2 -胺基-4-曱基-5,6 -二氣 4Η-[1，3]喝啡-4-基）-4-氟-苯基]-醯胺， 3 -氣_5 -氣比咬_2_甲酸[3-((S)_2_胺基·4·甲基_5,6·二氣 4Η-[1，3]噚啤_4·基）_4_氟-苯基]-醯胺， 或其醫藥學可接受之鹽。 30. 一種製造如請求項1中所定義之式I化合物的方法，今方 法包含 在偶合試劑存在下，在鹼性條件下，使式π之胺

   其中R1至R4係如請求項i中所定義且B〇c為保護基第三 丁氧基叛基，與式III之叛酸反應 152080.doc •16- 201125863 VH - Ο 其中R5係、如請求項所定義’獲得式^化合物

   及藉助於無機酸脫除式1V化合物之保護基，獲得式I化 合物

   其中R1至R5係如請求項1中所定義。 31. 32. 33. 34. 35. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之式] 化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 如請求項之1或2之式I化合物，其用作藥劑。 如凊求項32之式I化合物，其用作治療或預防與BACE2活 性抑制相關之疾病的藥劑。 如請求項33之式I化合物，其用作治療或預防糖尿病、尤 其2型糖尿病之藥劑。 一種如請求項！至29中任一項之式ί化合物的用途，其用 於製備治療或預防與BACE2活性抑制相關之疾病的藥 152080.doc -17· 201125863 劑。 36.如請求項35之用途，其用於製備治療或預防糖尿病、尤 其2型糖尿病之藥劑。 152080.doc -18· 201125863 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   152080.doc