JP2013513568A - アミノオキサジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
[式中、
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;あるいは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル又は3〜7員O−ヘテロシクリル環を形成し;
R4は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R5は、i)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、アリール、
ii)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii)非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より個々に選択される1、2、3、4もしくは5個の基で置換されている、C1−7−アルキル、
iv)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、C3−7−シクロアルキル環、
v)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、3〜7員O−ヘテロシクリル環である]で示される、5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
2型糖尿病(T2D)は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、不十分な血糖制御及び高血糖をもたらす(M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812)。T2Dの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。2000年、推計約1億7100万人がこの病状を有しており、この数字は、2030年までに2倍になり(S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053)、この疾患が主要な健康管理問題になるだろうという予想があった。T2Dの有病率の上昇は、世界の人々の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している(P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787)。
特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての専門及び科学用語は、本発明が属する技術分野において通常の技量を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載される方法及び材料と同様又は等価のものが、本発明の実施又は試験において使用されうるが、適切な方法及び材料は以下に記載される。
[式中、
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;あるいは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル又は3〜7員O−ヘテロシクリル環を形成し;
R4は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R5は、i)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、アリール、
ii)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii)非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より個々に選択される1、2、3、4もしくは5個の基で置換されている、C1−7−アルキル、
iv)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、C3−7−シクロアルキル環、
v)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、3〜7員O−ヘテロシクリル環である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;あるいは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル又は3〜7員O−ヘテロシクリル環を形成し;
R4は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、水素であり;
R2は、水素であり;
R3は、C1−7−アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、非置換であるか、又は本明細書で定義したとおりに置換されている、1H−ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、チオフェニル、フェニル、エチル、シクロプロピル及びオキセタニルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
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5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
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3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
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5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
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5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2,3,3,3−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((4aS,7aS)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2,3,3,3−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド及び
4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド及び
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式(II):
[式中、R1〜R4は、本明細書で定義したとおりであり、そしてBocは、保護基tert−ブチルオキシカルボニルである]で示されるアミンを式(III):
[式中、R5は、本明細書で定義したとおりである]で示されるカルボン酸と反応させて、式(IV):
で示される化合物を得ること、及び
鉱酸の作用により式(IV)で示される化合物を脱保護して、式(I):
[式中、R1〜R5は、本明細書で定義したとおりである]で示される化合物を得ることを含む。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド又はその薬学的に許容しうる塩。
略称:
DCC=N,N’−ジイソプロピル−カルボジイミド、DIEA=ジイソプロピルエチルアミン、DMAc=ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドへキサフルオロホスファート、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、NMR=核磁気共鳴、TEA=トリエチルアミン、及びTHF=テトラヒドロフラン。
−30℃に冷却した濃硫酸(80mL)中の1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン(99mmol)の溶液に、20分かけてゆっくりと発煙硝酸(8mL)を加え、そしてこの溶液を−30℃で15分間撹拌した。この混合物を、水 200mL及び氷 400gの撹拌した混合物にゆっくりと注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び1M NaHCO3水溶液で再度抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なニトロ中間体J 16.5gを得た。MS (ESI): m/z = 198.1 [M+H]+。
一般手順
THF(400mL)中の(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(89.8mmol)の溶液に、ケトン(98.7mmol)及びチタン(IV)エトキシド(178.4mmol)を順次加え、そしてこの溶液を還流温度で5時間撹拌した。この混合物を22℃に冷却し、ブライン(400mL)で処理し、この懸濁液を10分間撹拌し、そしてダイカライト(dicalite)上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なスルフィニルイミンAを得た。
一般手順
THF(100mL)中のジイソプロピルアミド(7.95mL)の溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、35.4mL)を加え、そして撹拌を−78℃で30分間続けた。その溶液を酢酸メチル(4.51mL)で処理し、そして30分後、THF(20mL)中のクロロトリイソプロポキシチタン(15.6g)の溶液を加え、そして撹拌を−78℃で30分間続けた。この混合物を、THF(10mL)中のスルフィニルイミンA(17.1mmol)の溶液で処理し、そして撹拌を−78℃で3時間続けた。この混合物を、飽和NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチし、そして混合物をダイカライト上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なスルフィンアミドエステルBを得た。
一般手順
メタノール(40mL)中のスルフィンアミドエステルB(4.21mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中のHClの溶液(4M、53mL)で処理し、そして撹拌を22℃で2時間続けた。この混合物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと2M Na2CO3水溶液で分液した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、残留物を得て、これを、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノエステルCを得た。
中間体D1(R3=Me):(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブタン−1−オールのための手順:
−35℃に冷却したエーテル 300mL中の(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−酪酸メチルエステル(11.0mmol)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(33.0mmol)で処理し、そして撹拌を−35℃で90分間続けた。次に、反応混合物を−55℃に冷却し、Na2SO460g×10 H2Oを加えることによってクエンチし、激しく撹拌した。ダイカライト上で濾過し、フィルターケーキをエーテルで洗浄し、そして回収した濾液を、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノアルコールD1 1.53gを得た。MS (ESI): m/z = 229.4 [M+H]+。
0℃に冷却した乾燥THF 24mL中の(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ペンタン酸メチルエステル(4.4mmol)の溶液を、水素化ホウ素リチウム(9.0mmol)で処理し、そして撹拌を0℃で15分間続けた。次に、反応混合物を室温まで温まるにまかせ、そしてさらに5時間撹拌した。反応を、水を加えることによってクエンチし、反応容量を減圧下で減らし、そして酢酸エチルで希釈した。有機相を1M NaOH水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、残留物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン及びMeOH中の10% NH4OH溶液の混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ペンタン−1−オール 0.76gを得た。MS (ESI): m/z = 243.0 [M+H]+。
THF(10mL)中の1−[(S)−1−アミノ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エチル]−シクロプロパンカルボン酸の塩酸塩(1.8g)の溶液を、0℃に冷却し、そしてTHF中のBH3−THF錯体の溶液(1M、22.7mL)で処理し、そして撹拌を0℃で3時間続けた。反応混合物を、砕氷/飽和NaHCO3水溶液(1/1、200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗{1−[(S)−1−アミノ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エチル]−シクロプロピル}−メタノールを淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+。
一般手順
乾燥THF 30mL中のアミノアルコールD(5.4mmol)の溶液に、ブロモシアン(6.2mmol)、酢酸ナトリウム(6.2mmol)を加え、そして得られた反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷めるにまかせ、続いてジオキサン中4.0M HCl(10mL)を加え、そして20分間撹拌した。反応容量を減圧下で減らし、酢酸エチルで希釈し、そして2M Na2CO3水溶液で分液した。有機層を乾燥させ、そして蒸発乾固して、残留物を得て、これを、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノオキサジンEを得た。
一般手順
乾燥THF 25mL中のアミノオキサジンE(1.7mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.0mmol)を加え、そして得られた反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷めるにまかせ、そして反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の泡状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なBoc保護アミノオキサジンFを得た。
中間体Fa3(R1,2=シクロプロピル、R3=Me):エチルアルコール(25mL)、NEt3(0.10mL)及びPd/C(10%、50mg)中の(S)−8−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミン(279mg)の懸濁液を、常圧そして22℃で1時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をエーテルでトリチュレートして、(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミン(213mg)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]+。
一般手順
エタノール(100mL)中のBoc保護アミノオキサジンF(3.3mmol)及びPd/C(10%、100mg)の懸濁液を、常圧そして22℃で2時間水素化した。この混合物をダイカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアニリンFを得た。
一般手順
乾燥ジクロロメタン(5mL)中のアニリンG(0.32mmol)の溶液に、EDCI(0.35mmol)、カルボン酸(0.35mmol)を順次加え、そして撹拌を22℃で16時間続けた。この混合物を、アセトニトリル及び水(0.1%のトリエチルアミンを含有)の勾配を使用する分取RP−18 HPLCにより精製して、t−ブチルオキシカルボニル保護中間体Hを得た。
メタノール(0.6mL)中のカルボン酸(0.12mmol)の溶液に、0℃で4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリニウムクロリド(0.12mmol)を加え、そしてこの溶液を60分間撹拌した。この混合物をアニリンFa(0.12mmol)で処理し、そして撹拌を0℃で24時間続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物をNa2CO3飽和水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させ、そして残留物を、アセトニトリル及び水(0.1%のトリエチルアミンを含有)の勾配を使用する分取RP−18 HPLC、又は酢酸エチル/n−ヘプタンを使用するNH2−シリカにより精製して、純粋な最終生成物Iを得た。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 398.1 [M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護によって、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 347.0 [M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 329.0 [M+H]+。
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 397.0 [M+H]+。
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 347.1.0 [M+H]+。
5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 352.0 [M+H]+。
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 333.0 [M+H]+。
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+。
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 368.0 [M+H]+。
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルとチエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 385.0 [M+H]+。
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 405.0 [M+H]+。
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルとベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+。
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 364.0 [M+H]+。
5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+。
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 397.0 [M+H]+。
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 348.1.0 [M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+。
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 362.0 [M+H]+。
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 382.1 [M+H]+。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 411.0 [M+H]+。
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]+。
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F2(R3=Et)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 347.0 [M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 354.1 [M+H]+。
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+。
3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 359.0 [M+H]+。
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 349.0 [M+H]+。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R3=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 332.0 [M+H]+。
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 359.0 [M+H]+。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 431.0 [M+H]+。
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 363.0 [M+H]+。
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 365.0 [M+H]+。
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 384.0 [M+H]+。
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実験F1(R1=Me)からの[(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Hを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 381.0 [M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+。
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+。
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 385.3 [M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 380.2 [M+H]+。
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al.、国際特許出願第2009091016号により調製した)とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 421.1 [M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンとピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+。
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+。
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2,3,3,3−テトラフルオロ−プロピオンアミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと2,3,3,3−テトラフルオロ−プロピオン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+。
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 328.2 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと2,6−ジフルオロ−安息香酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 390.3 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 391.3 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.3 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 423.2 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 407.3 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 423.1 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 386.4 [M+H]+。
N−(3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンとrac−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物のエピマーの混合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 354.2 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 392.2 [M+H]+。
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−8−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−6−イルアミンと5−クロロ−4−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+。
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]+。
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 334.3 [M+H]+。
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド
3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を以下のように調製した:
a)N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.3mmol)の溶液に、22℃で水素化ナトリウム(油中55%、64mg)を加え、そして撹拌をガスの発生が停止するまで続けた。この懸濁液を0℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル(728mg)で処理し、そして撹拌を22℃で2時間続けた。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルで分液し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン及び酢酸エチル(3:1)を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを淡緑色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+。
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 395.0 [M+H]+。
3−メチル−オキセタン−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと3−メチル−オキセタン−3−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 322.0 [M+H]+。
4−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと4−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 333.3 [M+H]+。
4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンと4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 352.0 [M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((4aS,7aS)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
THF(20mL)中のrac−(4S,4aS)−7a−(2−フルオロ−フェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−2−イルアミン(1.7mmol、中間体J、国際公開公報第2009091016号に記載されている調製物)の溶液に、酢酸ナトリウム(1.9mmol)及び臭化シアン(1.9mmol)を順次加え、そして反応混合物を80℃で8時間加熱した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、rac−(4S,4aS)−7a−(2−フルオロ−フェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−2−イルアミン(56mg)を無色のガム状物として得た。
硫酸(98%、1mL)中のrac−(4S,4aS)−7a−(2−フルオロ−フェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−2−イルアミン(0.21mmol)の溶液に、0℃で発煙硝酸(0.014mL)を加え、そして反応混合物を25℃に30分かけて放温した。混合物を氷冷水 5mLにゆっくりと加え、2N NaOH水溶液を使用してpHを7に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて、粗rac−(4S,4aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−2−イルアミン(50mg)を明黄色の泡状物として得た。
メタノール(5mL)中のrac−(4S,4aS)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−2−イルアミン(0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL)の溶液に、Pd/C(10%、189mg)を加え、そして混合物を、大気圧で1時間水素化した。混合物をダイカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なrac−(4S,4aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−2−イルアミン(12mg)を無色のロウ状固体として得た。MS (ESI): m/z = 252.2 [M+H]+。
以下の試験を、本発明の化合物の活性を決定するために実施した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的方法で切断及び脱落を防ぐ。
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
Povidone K30 12.5mg 15.0mg
グリコールデンプンナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
核重量 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射液剤用水 1.0mLになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセリン85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (38)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;あるいは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル又は3〜7員O−ヘテロシクリル環を形成し;
R4は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R5は、i)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、アリール、
ii)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii)非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より個々に選択される1、2、3、4もしくは5個の基で置換されている、C1−7−アルキル、
iv)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、C3−7−シクロアルキル環、
v)非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、3〜7員O−ヘテロシクリル環である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式(I):
[式中、
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;あるいは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル又は3〜7員O−ヘテロシクリル環を形成し;
R4は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている]で示される請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1及びR2が、それらが結合しているC原子と一緒になってC3−7−シクロアルキル環を形成する、請求項1〜2のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R1及びR2が、それらが結合しているC原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R1及びR2が、水素である、請求項1〜2のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、C1−7−アルキルである、請求項1〜5のいずれか記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、エチルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R4が、ハロゲンである、請求項1〜8のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R4が、フルオロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、チエノ[2,3−c]ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジニル及びイミダゾ[1,2−a]ピリジルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、1H−ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ[2,3−c]ピリジニル及びチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される1もしくは2個の基で置換されている、請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、C1−7−アルキル、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基で置換されている、1H−ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールである、請求項1〜11及び16のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、1H−ピラゾール−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、イソオキサゾール−3−イル、オキサゾール−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イル、チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はメチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される1もしくは2個の基で置換されている、請求項1〜11及び16のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、フェニルであり、前記フェニルが、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、1又は2個のハロゲンで置換されている、フェニルである、請求項1〜10及び19のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、非置換であるか、又は1、2、3、4もしくは5個のハロゲンで置換されている、C1−7−アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、1、2、3、4もしくは5個のフルオロで置換されている、エチルである、請求項1〜10及び21のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、非置換であるか、又はハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、C3−7−シクロアルキル環である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群より選択される1又は2個の基によるシクロプロピルである、請求項1〜10及び23のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される1、2もしくは3個の基で置換されている、3〜7員O−ヘテロシクリル環である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R5が、メチルで置換されているオキセタニルである、請求項1〜10及び25のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 以下:
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2,3,3,3−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((4aS,7aS)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]オキサジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド及び
(S)−N−(3−(6−アミノ−8−メチル−5−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタ−6−エン−8−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
チエノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−エチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−2−アミノ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項1記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- BACE2活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項33記載の式(I)で示される化合物。
- 糖尿病、特に、2型糖尿病の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項34記載の式(I)で示される化合物。
- BACE2活性の阻害に関する疾患の処置、特に、2型糖尿病の処置のための方法であって、治療活性量の請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- BACE2活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 糖尿病、特別には2型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項37記載の使用。
- 本明細書に前述の発明。
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