CN102548963A - 新颖的作为MDM2-p53相互作用抑制剂的N经取代的吡咯烷类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用作抗癌剂的式(i)化合物及其对映异构体和药用盐和酯，其中x、y、r1、r2、r3、r3、r4和r5如本发明所述。

Description

新颖的作为MDM2-p53相互作用抑制剂的N经取代的吡咯烷类化合物
技术领域
本发明涉及作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂的吡咯烷-2-甲酰胺衍生物I。
背景技术
p53为在防止癌症发展中发挥重要作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞完整性且通过诱导生长停滞或细胞凋亡来防止永久受损的细胞克隆发生增殖。在分子水平，p53为转录因子，其能够激活在细胞周期和细胞凋亡的调节中涉及的基因组。p53为强效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平由MDM2直接调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2能够与p53结合并抑制p53对由p53调节的基因进行反式激活的能力。另外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53能够激活MDM2基因的表达，由此提高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保MDM2和p53在正常的增殖细胞中都保持在低的水平。MDM2也是E2F的辅因子，而E2F在细胞周期的调节中发挥重要作用。
MDM2与p53(E2F)的比例在多种癌症中是失调的。例如，已显示在p16INK4/p19ARF基因座中经常出现的分子缺陷影响MDM2蛋白的降解。在具有野生型p53的肿瘤细胞中对MDM2-p53相互作用进行的抑制可导致p53积聚、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。因此，MDM2拮抗剂能够提供治疗癌症的新颖措施(作为单一药物或与很多种其它抗肿瘤疗法联用)。已通过使用不同的大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸或肽)来抑制MDM2-p53相互作用而显示出该策略的可行性。MDM2也通过如p53那样的保守结合区而与E2F结合并激活细胞周期蛋白A的E2F依赖性转录，这表明MDM2拮抗剂在p53突变细胞中可具有作用。
发明内容
本发明涉及作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂的吡咯烷-2-甲酰胺衍生物I。本发明化合物具有通式(I)及其对映异构体和药用盐和酯：
Figure BDA0000152927640000021
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所述。
本发明另一个方面涉及药物制剂，所述药物制剂包含式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物中的至少一种：
Figure BDA0000152927640000022
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所述。
本发明另一个方面涉及式(I)化合物及其对映异构体和药用盐和酯：
Figure BDA0000152927640000023
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所述，所述化合物及其对映异构体和药用盐和酯用作药物，优选用作治疗癌症的药物。癌症特别包括实体瘤且更特别包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
本发明另一个方面涉及式(I)化合物及其对映异构体和药用盐和酯在制备用于治疗癌症特别是实体瘤更特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌的药物中的用途，
式(I)化合物为：
Figure BDA0000152927640000031
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所述。
本发明另一个方面涉及用于制备式(I)化合物的方法，
式(I)化合物为：
Figure BDA0000152927640000032
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所述，
所述方法包括使式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物反应以得到式(IV)化合物的步骤，
式(IIa)或(IIb)化合物为：
Figure BDA0000152927640000033
式(III)化合物为：
Figure BDA0000152927640000041
式(IV)化合物为：
Figure BDA0000152927640000042
具体实施方式
在说明书中，当提及时，各种基团可被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述取代基独立选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(形成例如苯并二氧杂环戊烯基)、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、NH(低级烷基)、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨甲酰基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、NH2-低级烷氧基、NH(低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄基氧基低级烷氧基、经单低级烷基或二低级烷基取代的氨基-磺酰基和可任选取代有卤素、羟基、NH2、NH(低级烷基)或N(低级烷基)2的低级烷基。就芳基环、杂芳基环和杂环而言的优选取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基和氨基。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子或1至约7个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基及在一些实施方案中是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
本发明使用的“环烷基”是指仅由碳原子构成的任何稳定的单环或多环系统且其中的任何环都为饱和的及术语“环烯基”是指仅由碳原子构成的任何稳定的单环或多环系统且其中的至少一个环为部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、二环烷基(包括二环辛烷基诸如[2.2.2]二环辛烷基或[3.3.0]二环辛烷基、二环壬烷基诸如[4.3.0]二环壬烷基和二环癸烷基诸如[4.4.0]二环癸烷基(萘烷基))或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。
本发明使用的术语“烯基”是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一个双键且具有2-6个优选2-4个碳原子。上述“烯基”的实例为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
本发明使用的术语“炔基”是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一个叁键且具有2-6个优选2-4个碳原子。上述“炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
本发明使用的术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴，优选为氟和氯。
“芳基”是指一价的单环或二环芳族碳环烃基，优选为6-10元芳环系统。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基”是指含有至多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基和四唑基。
在芳基或杂芳基为二环的情况下，应该理解的是，一个环可为芳基而另一个环为杂芳基且这两个环为取代或未取代的。
“杂环”是指取代或未取代的5-8元的单环或二环的非芳族的烃，其中1-3个碳原子被选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶基、吗啉-4-基等。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子。
“烷氧基”或“低级烷氧基”是指与氧原子连接的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基还包括多重烷氧基侧链(例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等)和取代的烷氧基侧链(例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基磷酰基甲氧基等)。
“药用”诸如药用载体、赋形剂等是指就被给药特定化合物的受试者而言在药理学上是可接受的且基本是无毒的。
“药用盐”是指使本发明化合物的生物学有效性和性质得以保留的常规酸加成盐或碱加成盐且由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱来形成。示例性的酸加成盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些酸加成盐和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些酸加成盐。示例性的碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些碱加成盐。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐以改善化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性是药物化学家公知的技术。参见例如Ansel et a1.，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(6th Ed.1995)(第196页和第1456-1457页)。
“有效量”是指可有效预防、减轻或缓解疾病的症状或使接受治疗的受试者得以存活延长的量。
“IC50”是指特定化合物的以下浓度，所述浓度是将所测量的特异性活性抑制50％所需要的。IC50尤其可如下所述来测量。
本发明提供下式化合物及其药用盐和酯：
Figure BDA0000152927640000061
其中
X选自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基和甲氧基，
Y为1-4个独立选自以下的基团：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级烯基、环烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、杂环基、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”和NR’R”，其中
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且在R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构的情况下，
R1和R2中的一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，且另一个为氢，
R3和R4中的一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，且另一个为氢，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，其中R’和R”如上所述，
m、n和p独立为0-6。
本发明特别提供具有式IA所示立体化学结构的式I化合物及其药用盐和酯和对映异构体：
Figure BDA0000152927640000081
其中
X选自F、Cl和Br，
Y为1-2个独立选自以下的基团：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低级烷基、环烷基和低级烷氧基，
R1为氢，
R2和R3中的一个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，且另一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，
R4为氢，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
m、n和p独立为0-6。
本发明还特别提供式IB化合物及其药用盐和酯和对映异构体：
Figure BDA0000152927640000101
其中
X为F、Cl或Br，
Y为由H或F构成的单取代基，
Z为F、Cl或Br，
W为H、F或Cl，
R1为H，
R4为H，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
m、n和p独立为0-6，
R6和R7均为甲基或连接以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
R8为(CH2)q-R9，
q为0、1或2，
R9选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基。
本发明还特别提供式IC化合物及其药用盐和酯：
Figure BDA0000152927640000111
其中
X为F、Cl或Br，
Y为由H或F构成的单取代基，
Z为F、Cl或Br，
W为H或F，
R1为H，
R4为H，
R5选自-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-CONR’R”、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’和-CO(CH2)n-NR’R”，
n为0、1或2，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
R6和R7均为甲基或连接以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
R8为(CH2)q-R9，
q为0、1或2，
R9选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基。
本发明还特别提供选自以下的化合物：
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸，
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苯甲基酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-乙氧基-苯甲酸，
外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯甲基酰胺，
外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸，
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸，
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯，
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酰胺，
外消旋-2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺，
外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，
外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸，
外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺，
外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基酰胺，
外消旋-2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，
2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3-基酰胺，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸乙酯，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-氨甲酰基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺，
外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸甲基氨甲酰基甲基-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸氨甲酰基甲基-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸甲酯，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸，
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-二甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氨甲酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯，
外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸，
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-(((2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氰基-4-新戊基吡咯烷-1-甲酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸，
外消旋-(2R，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺，
外消旋-N-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺，
手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，
手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，
4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，
手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，
手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，和
4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸。
具有至少一个不对称碳原子的式I和式II化合物及其盐可按外消旋混合物或不同的立体异构体存在。各种异构体可通过已知的分离方法例如色谱法来分离。
本发明公开且被上述式I和式II所覆盖的化合物可显示出互变异构现象或结构异构现象。本发明旨在涵盖这些化合物的任何互变异构形式或结构异构形式或上述形式的混合物且不限于上述结构式中描述的任何一种互变异构形式或结构异构形式。
本发明化合物可用于治疗或控制细胞增殖性病症特别是肿瘤学病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可用于治疗或控制实体瘤例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
本发明化合物的治疗有效量是指可有效预防、减轻或缓解疾病的症状或使接受治疗的受试者得以存活延长的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化且可按本领域已知的方式来确定。上述剂量将根据每种特定情况下的个体需要来调整，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症及所治疗的患者。通常，当口服或胃肠外给药于体重为约70Kg的成人时，约10mg至约10,000mg且优选为约200mg至约1,000mg的每日剂量应该是合适的，尽管当指出时，可超过所述上限。每日剂量可按单一剂量或分份剂量来给药，或对于胃肠外给药，每日剂量可按连续输注形式来给药。
本发明制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、直肠给药、阴道给药和/或胃肠外给药的那些制剂。所述制剂通常可按单位剂量形式来提供且可通过药学领域公知的任何方法来制备。活性成分可与载体物质组合以制备单一剂量形式的量将根据所治疗的主体及特定的给药模式而变化。活性成分可与载体物质组合以制备单一剂量形式的量通常将为式I化合物产生治疗作用的量。通常，以100％为基础，该量将为约1％至约99％的活性成分，优选为约5％至约70％的活性成分，最优选为约10％至约30％的活性成分。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使本发明化合物与载体及任选的一种或多种辅助成分混合。通常，所述制剂如下制备：使本发明化合物与液体载体或经微细分散的固体载体或液体载体和经微细分散的固体载体均匀且充分地混合，然后按需对产品进行成形。
适于口服给药的本发明制剂可呈以下形式：胶囊剂、扁囊剂、药囊、丸剂、片剂、糖锭(使用通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的矫味基质)、粉末剂、颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油型或油包水型液体乳剂、酏剂、糖浆剂、锭剂(使用明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质)和/或漱口剂等，所述形式各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可按推注剂、药糖剂或糊剂形式来给药。
本发明提供用于合成N经取代的吡咯烷的方法。本发明化合物可通过本领域已知的方法来制备。适用于合成这些化合物的方法提供在实施例中。
本发明化合物可根据以下一般方案来合成。关键的转化为对亚胺II和经活化的烯烃III进行会聚性[2+3]环加成(convergent[2+3]cylcoaddition)以按立体选择性方式得到吡咯烷-3-甲腈化合物IV。
原料是商购的或可通过本领域技术人员已知的方法来合成。中间体II和III的制备示于方案1和2中。通常，可使适当选择的醛或酮在CH2Cl2中与甲胺或C-三甲基甲硅烷基-甲胺反应以得到亚胺IIa或IIb且不经纯化即按粗产物形式来使用(方案1)。
方案1
Figure BDA0000152927640000201
式III中间体可通过使适当选择的取代的苯基乙腈和醛或酮进行由碱催化的缩合反应来制备。所述反应以高度区域选择性进行，其中Z-异构体作为主要或唯一的产物。
方案2
Figure BDA0000152927640000211
如方案3中所示，式IV吡咯烷可由中间体IIa或IIb和中间体III通过由碱催化的1，3-偶极环加成反应(1，3-dipolar cylcoaddition reaction)来制备。偶氮甲碱叶立德1，3-偶极体与烯属亲偶极体进行[2+3]环加成反应以实现吡咯烷环形成，这已描述在公开的方法中。
方案3
然后，a)式IV经由中间体V或通过与异氰酸酯反应而转化成式VI；b)式IV通过使用HATU作为偶联剂与各种酸进行酰胺形成反应而转化成式VII；或c)式IV经由中间体VIII然后通过与各种胺进行酰胺形成反应而转化成式IX(方案4)。由IV至VII或由VIII至IX的酰胺形成反应也可在其它条件下使用EDCI和HOBt或草酰氯作为偶联剂以对酸V进行活化来实现。
方案4
Figure BDA0000152927640000221
试剂和条件如下所述：(a)COCl2/TEA/CH2Cl2，室温，5分钟；(b)HNR5R6/TEA/CH2Cl2，室温，30分钟；(c)R5N＝C＝O/CH2Cl2，室温，2小时；(d)R7COOH/HATU/iPr2NEt/CH2Cl2，室温，2小时；或R7COCl/iPr2NEt/CH2Cl2，室温，2小时；(e)BrCH2COOtBu/Cs2CO3/DMF，室温，过夜；(f)TFA/CH2Cl2，室温，3小时；(g)HNR5R6/HATU/iPr2NEt/CH2Cl2，室温，30分钟。
吡咯烷化合物I、VI、VII和IX首先以外消旋混合物形式被制备，然后可使用手性超临界流体色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱来进行手性分离。例如，式I外消旋混合物可通过使用SFC进行分离而容易地拆分成两种光学纯的或手性富集的对映异构体Ia和Ib(方案5)。
方案5
Figure BDA0000152927640000222
实施例
本发明化合物可根据已知的技术来合成。提供以下实施例和说明以帮助理解本发明，而本发明真实范围在所附权利要求书中给出。
实施例1a
中间体[1-(3-氯-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺的制备
Figure BDA0000152927640000231
分子量171.6    C8H7FClN
将3-氯-2-氟-苯甲醛(Oakwood，97％)(1.59g，10.0mmol)和甲胺(2.0M于THF(四氢呋喃)中的溶液，Aldrich，7.5mL，15.0mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且将残余物减压干燥，得到[1-(3-氯-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(1.72g，100％)，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1b
中间体[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺的制备
Figure BDA0000152927640000232
分子量153.6    C8H8ClN
将3-氯-苯甲醛(Aldrich，97％)(4.21g，30.0mmol)和甲胺(2.0M于THF中的溶液，Aldrich，22.5mL，45.0mmol)于CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且将残余物减压干燥，得到[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(4.60g，100％)，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1c
中间体[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺的制备
Figure BDA0000152927640000233
分子量171.6    C8H7FClN
将4-氯-2-氟-苯甲醛(Matrix Sci，3.17g，20.0mmol)和甲胺(2.0M于THF中的溶液，Aldrich，15mL，15.0mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且将残余物减压干燥，得到[1-(4-氯-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(3.32g，97.0％)，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1d
中间体[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺的制备
Figure BDA0000152927640000241
分子量188.6    C8H7Cl2N
将2，3-二氯-苯甲醛(Aldrich，3.50g，20.0mmol)和甲胺(2.0M于THF中的溶液，Aldrich，15mL，15.0mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且将残余物减压干燥，得到[1-(4-氯-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(3.62g，96.3％)，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例1e
中间体[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基]-三甲基甲硅烷基甲基-胺的制备
Figure BDA0000152927640000242
分子量185.39    C10H23Cl2NSi
向(氨基甲基)三甲基甲硅烷(Fluka)(1.03g，10mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3，3-二甲基-丁醛(Aldrich)(1.0g，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。加入水。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩，得到[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基]-三甲基甲硅烷基甲基-胺，其为无色油状物(1.8g，97％)。
实施例2a
中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈的制备
分子量251.7    C14H15FClN
在室温向4-氯-2-氟-苯基乙腈(Oakwood)(1.70g，10.0mmol)和3，3-二甲基-丁醛(Aldrich)(1.0g，10.0mmol)于iPrOH(20mL)中的溶液中滴加2NNaOH(2.0mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(乙酸乙酯)稀释并分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物真空干燥过夜，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(2.52g，100％)，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例2b
中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-环丙基-丁-2-烯腈的制备
Figure BDA0000152927640000251
分子量235.7    C13H11FClN
在室温向4-氯-2-氟-苯基乙腈(Oakwood)(3.39g，20.0mmol)和环丙基-乙醛(Aldrich)(1.68.0g，20.0mmol)于iPrOH(25mL)中的溶液中滴加2N NaOH(2.0mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物减压干燥过夜，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-环丙基-丁-2-烯腈(2.36g，50.0％)，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例2c
中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈的制备
Figure BDA0000152927640000252
分子量310.13    C15H7Cl2F2N
向4-氯-2-氟苯基乙腈(Matrix)(5g，30mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(Oakwood)(5g，32mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(21mL，92mmol)(Aldrich，25wt.％)。将反应混合物在45℃加热并搅拌5h。将混合物冷却至室温并过滤。白色析出物用水和冷甲醇洗涤，然后减压干燥，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，其为白色粉末(8g，86％)。
实施例3a
中间体外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000261
分子量423.3    C22H22Cl2F2N2
向[1-(3-氯-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(1.72g，10.00mmol)和(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(2.52g，10.00mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中一次性加入KOH粉末(1.12g，20.00mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取三次(3×50mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥且浓缩。浓缩后，残余物通过快速柱(SiO2，1％-15％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(0.86g，20.3％；HRMS(ES+)m/z C22H22Cl2F2N2+H[(M+H)+]计算值：423.1201，实测值：423.1199)和外消旋-(3S，4S，5S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(0.66g，15.6％；HRMS(ES+)m/z C22H22Cl2F2N2+H[(M+H)+]计算值：423.1201，实测值：423.1202)。
实施例3b
中间体外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000262
分子量405.4    C22H23Cl2FN2
向[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(0.77g，5.00mmol)和(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(1.72g，5.00mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中一次性加入KOH粉末(0.56g，10.00mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取三次(3×50mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥且浓缩。浓缩后，残余物通过快速柱(SiO2，1％-15％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(0.73g，36.1％；HRMS(ES+)m/zC22H23Cl2FN2+H[(M+H)+]计算值：405.1295，实测值：405.1292)、外消旋-(2S，3S，4R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷(0.0.42g，20.8％；HRMS(ES+)m/z C22H23Cl2FN2+H[(M+H)+]计算值：405.1295，实测值：405.1294)和(2S，3R，4R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷(0.42g，20.8％；HRMS(ES+)m/z C22H23Cl2FN2+H[(M+H)+]计算值：405.1295，实测值：405.1294)。
实施例3c
中间体外消旋-(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000271
分子量423.3    C22H22Cl2F2N2
以与实施例3a中所述类似的方法，使[1-(4-氯-2-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(3.43g，20.00mmol)与(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(5.03g，20.00mmol)在DMSO(30mL)中在KOH粉末(5.72g，56.11mmol)存在下反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(1.12g，13.3％)和外消旋-(3S，4S，5S)-3，5-二(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(1.66g，19.7％)。HRMS(ES+)m/zC22H22Cl2F2N2+H[(M+H)+]计算值：423.1201，实测值：423.1200。
实施例3d
中间体外消旋-(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
分子量439.8    C22H22Cl3FN2
以与实施例3a中所述类似的方法，使[1-(2，3-二氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(3.76g，20.00mmol)与(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(5.03g，20.00mmol)在DMSO(30mL)中在KOH粉末(5.72g，56.11mmol)存在下反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(1.85g，21.0％)。LC-MS(ES+)m/zC22H22Cl3FN2+H[(M+H)+]计算值：441，实测值：441。
实施例3e
中间体外消旋-(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000282
分子量439.8    C22H22Cl3FN2
以与实施例3a中所述类似的方法，使[1-(2，3-二氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-甲基-胺(3.76g，20.00mmol)与(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(5.03g，20.00mmol)在DMSO(30mL)中在KOH粉末(5.72g，56.11mmol)存在下反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(1.56g，17.7％)。HRMS(ES+)m/zC22H22Cl3FN2+H[(M+H)+]计算值：439.0906，实测值：439.0905。
实施例3f
中间体外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000283
分子量423.34    C22H22Cl2F2N2
向(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.2g，3.87mmol)于六甲基磷酰胺(20mL)中的溶液中先后加入[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基]-三甲基甲硅烷基甲基-胺(1.1g，5.9mmol)、乙酸(60mg，1mmol)和H2O(0.1g，5.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤两次，用MgSO4干燥，然后浓缩。残余物通过色谱(EtOAc∶己烷＝1∶4和1∶3)来纯化，得到外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，其为白色泡沫(0.4g，24％)。
实施例4
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000291
分子量554.54    C27H31Cl2F2N2O3
向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(126.9mg，0.30mmol)和三乙胺(TEA，120.0mg，1.20mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物中注入光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.40mL，0.4mmol)且将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后加入2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺*(65.2mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温再搅拌30分钟，然后浓缩，得到粗产物(通过LCMS来检查)，其用MeOH(甲醇)稀释并在CEM微波反应器中在120℃用PPTS(cat.)处理5分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物减压浓缩且通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(62.5mg，39.5％，2步)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/z C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：554.1784；实测值：554.1787。
*中间体2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺的制备
分子量145.20    C7H15NO2
步骤A.在0℃向(4S)-(+)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(Aldrich)(21.1g，0.14mol)和三乙胺(40mL，0.28mol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(13.4mL，0.17mol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后加入水。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙基酯，其为黄色油状物(31.7g，98％)。
步骤B.向甲磺酸2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙基酯(31.7g，0.14mol)于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入NaN3(46g，0.71mol)。将反应混合物在室温搅拌70h。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤几次，用MgSO4干燥，浓缩，得到(S)-4-(2-叠氮基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷，其为黄色油状物(21.3g，88％)。
步骤C.将(S)-4-(2-叠氮基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷(黄色油状物)(18.7g，0.11mol)和PtO2(2.5g)于乙酸乙酯(100mL)中的混悬液在帕尔(Parr)容器中在H2气氛(50psi)下剧烈振摇18h。混合物用短的硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺，其为无色油状物(14g，88％)。
(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺和(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000302
分子量554.54    C27H31Cl2F2N2O3
以上得到的外消旋产物(实施例4，60mg)通过SFC手性柱来进一步分离，得到(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(24.3mg)和(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(25.6mg)。
实施例5
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000311
分子量604.5    C30H33Cl2F2N5O2
以与实施例4中所述类似的方法，使实施例3a中制备的外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在三乙胺(TEA，30.0mg，0.30mmol)存在下反应，然后与1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(23.3mg，0.15mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(7.8mg，13.0％)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/zC30H33Cl2F2N5O2+H[(M+H)+]计算值：604.20538，实测值：604.2056。
实施例6
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-甲基-丙基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
分子量563.5    C29H34Cl2F2N4O
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在三乙胺(TEA，30.0mg，0.30mmol)存在下反应，然后与1-乙基-哌嗪(17.2mg，0.15mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈(20.6mg，30.4％，TFA(三氟乙酸)盐)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/zC29H34Cl2F2N4O+H[(M+H)+]计算值：563.2151，实测值：563.2151。
实施例7
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000321
分子量563.5    C29H34Cl2F2N4O
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在三乙胺(TEA，30.0mg，0.30mmol)存在下反应，然后与4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(66.3mg，0.30mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(48.5mg，73.0％)，其为白色无定形物。
向外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35.0mg，0.05mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的混合物中加入TFA(Aldrich，97％，1mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。
将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2稀释且用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥且浓缩。然后将混合物浓缩且通过快速柱(1-60％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(27.3mg，91.9％)。HRMS(ES+)m/z C29H34Cl2F2N4O+H[(M+H)+]计算值：563.2151；实测值：563.2149。
实施例8
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000331
分子量600.5    C31H29Cl2F2N3O3
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(126.9mg，0.30mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.45mL，0.45mmol)在CH2Cl2(10mL)中在三乙胺(TEA，272.7mg，2.7mmol)存在下反应，然后与4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(90.7mg，0.45mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(108.0mg，59.9％)，其为白色无定形物，所述无定形物不经进一步纯化即用于下一步骤。
向4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(108.0mg，，0.18mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入4N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(101.2mg，95.9％)。HRMS(ES+)m/zC31H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：600.1627；实测值：600.1629。
4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸和4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000341
分子量600.5    C31H29Cl2F2N3O3
以上得到的外消旋产物(90mg)通过SFC手性柱来进一步分离，得到4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(42.0mg)和4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(38.8mg)。
实施例9
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
分子量586.5    C30H27Cl2F2N3O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(84.6mg，0.20mmol)和4-异氰酸基-苯甲酸甲酯(Aldrich，53.1mg，0.30mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(89.7mg，74.7％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
向4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(85.0mg，0.14mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入2N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(83.0mg，100％)。HRMS(ES+)m/zC30H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：586.1471；实测值：586.1474.
4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸和4-{[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000351
分子量586.5    C30H27Cl2F2N3O3
以上得到的外消旋产物(75mg)通过SFC手性柱来进一步分离，得到4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(16.5mg)和4-{[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(10.5mg)。
实施例10
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000352
分子量586.5    C30H27Cl2F2N3O3
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在三乙胺(TEA，30.0mg，0.30mmol)存在下反应，然后与3-氨基-苯甲酸甲酯(Aldrich，45.0mg，0.30mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(38.1mg，62.9％)，其为白色无定形物，所述无定形物不经进一步纯化即用于下一步骤。
向3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(20.0mg，0.03mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入4N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(19.5mg，100％)。HRMS(ES+)m/zC30H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：586.1471；实测值：586.1473。
实施例11
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000361
分子量571.5    C30H26Cl2F2N2O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)、间苯二甲酸(33.2mg，0.20mmol)、HATU(72.0mg，0.20mmol)和iPr2NEt(二异丙基乙基胺)(0.1mL)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。然后混合物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且残余物通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸(19.5mg，34.2％)。HRMS(ES+)m/z C30H26Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]计算值：571.1362；实测值：571.1364。
实施例12
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸的制备
分子量571.5    C30H26Cl2F2N2O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)、对苯二甲酸(33.2mg，0.20mmol)、HATU(72.0mg，0.20mmol)和iPr2NEt(0.1mL)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。然后混合物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且残余物通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸(21.5mg，37.6％)。HRMS(ES+)m/zC30H26Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]计算值：571.1362；实测值：571.1363。
实施例13
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000372
分子量557.5    C30H28Cl2F2N2O2
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(100.0mg，0.23mmol)、4-氯羰基-苯甲酸甲酯(60.0mg，0.30mmol)和iPr2NEt(0.12mL，0.69mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且残余物通过快速柱(1％-15％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯(132.0mg，98.0％)。
向外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸甲酯(130.0mg，0.222mmol)于EtOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中的溶液中加入NaBH4(36.0mg，0.96mmol)和LiCl(40.7mg，0.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。进行后处理且残余物通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲腈(5.7mg，4.6％)。HRMS(ES+)m/z C30H28Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]计算值：557.1568；实测值：557.1569。
实施例14
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000381
分子量576.9    C29H26Cl3F2N3O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)和1-氯-4-异氰酸基-苯(Aldrich，45.0mg，0.30mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺(35.9mg，59.3％)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/zC29H26Cl2F2N3O+H[(M+H)+]计算值：576.1183，实测值：576.1183。
实施例15
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苯甲基酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000382
分子量590.9    C30H28Cl3F2N3O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)和1-氯-4-异氰酸基甲基-苯(Aldrich，20mg，0.12mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺(39.7mg，67.2％)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/zC30H28Cl3F2N3O+H[(M+H)+]计算值：590.1339，实测值：590.1340
实施例16
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000391
分子量610.5    C30H27Cl2F2N7O
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在三乙胺(TEA，90mg，0.90mmol)存在下反应，然后与3-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(48.3mg，0.30mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(25.3mg，41.4％)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/z C30H27Cl2F2N7O+H[(M+H)+]计算值：610.1695，实测值：610.1695
实施例17
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000392
分子量567.5    C30H26Cl2F2N4O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(84.6mg，0.20mmol)和1-氰基-4-异氰酸基-苯(Aldrich，34.7mg，0.24mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩，与EtOAc一起研磨并收集固体，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(第一批54.4mg，第二批60.3mg；100％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/z C30H26Cl2F2N4O+H[(M+H)+]计算值：567.1525，实测值：567.1526。
实施例18
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
分子量552.5    C30H25Cl2F2N3O
以与实施例11中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(84.6mg，0.20mmol)与4-氰基-苯甲酸(Aldrich，35.3mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中在HATU(72.0mg，0.20mmol)和iPr2NEt(0.1mL)存在下在室温反应2小时，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(108.5mg，98.2％)。HRMS(ES+)m/zC30H25Cl2F2N3O+H[(M+H)+]计算值：552.1417，实测值：552.1416。
实施例19
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000402
分子量585.5    C30H28Cl2F2N4O2
向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(56.8mg，0.10mmol)和K2CO3(过量)于DMSO(2mL)中的混合物中加入30％H2O2(1.0mL，过量)且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。除去溶剂，将粗产物与EtOAc一起研磨并收集固体，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(55.9mg，95.5％)。HRMS(ES+)m/zC30H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：585.1630，实测值：585.1631。
实施例20
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000411
分子量570.5    C30H27Cl2F2N3O2
以与实施例19中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(27.6mg，0.05mmol)与30％H2O2(1.0mL，过量)和K2CO3(过量)在DMSO(2mL)中在室温反应过夜，得到外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺(15.3mg，56.7％)。HRMS(ES+)m/z C30H27Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]计算值：570.1521，实测值：570.1523。
实施例21
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-乙氧基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000412
分子量629.5    C33H32Cl2F2N2O4
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)与4-羧基甲基-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(Aldrich，50.4mg，0.20mmol)在CH2Cl2(2mL)中在HATU(91.0mg，0.24mmol)和iPr2NEt(0.1mL)存在下在室温反应2小时，得到外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(52.6mg，37.6％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
向外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(50.0mg，0.076mmol)于THF/MeOH(1.2mL/0.4mL)中的混合物中加入4NLiOH(0.4mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2NH2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且残余物通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-乙氧基-苯甲酸(24.4mg，50.9％)。HRMS(ES+)m/z C33H32Cl2F2N2O4+H[(M+H)+]计算值：629.1780，实测值：629.1782。
实施例22
外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000421
分子量599.5    C32H30Cl2F2N2O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)、4-(4-氧代-戊基)-苯甲酸(58.3mg，0.30mmol)、HATU(114.0mg，0.30mmol)和iPr2NEt(0.1mL)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。然后混合物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且残余物通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酸(28.9mg，48.2％)。HRMS(ES+)m/z C33H30Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]计算值：599.1675；实测值：599.1674。
实施例23
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯甲基酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000431
分子量574.5    C30H28Cl2F3N3O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(30mg，0.07mmol)和1-氟-4-异氰酸基甲基-苯(Aldrich，16.1mg，0.11mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(18.9mg，59.3％)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/zC30H28Cl2F3N3O+H[(M+H)+]计算值：574.1635，实测值：574.1633
实施例24
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
分子量586.5    C30H27Cl2F2N3O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(150.0mg，0.35mmol)和4-异氰酸基-苯甲酸甲酯(Aldrich，86.0mg，0.53mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(141.6mg，66.6％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
向外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(142.6mg，0.24mmol)于THF/MeOH(3.4mL/0.8mL)中的混合物中加入4N LiOH(1.4mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(111.6mg，80.6％)。HRMS(ES+)m/zC30H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：586.1471；实测值：586.1472。
实施例25
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000441
分子量600.5    C31H29Cl2F2N3O3
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(126.9mg，0.30mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在三乙胺(TEA，90mg，0.90mmol)存在下反应，然后与4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(90.7mg，0.45mmol)在室温反应30分钟，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(110.5mg，60.9％)，其为白色无定形固体。
向外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(105.0mg，0.17mmol)于THF/MeOH(1.8mL/0.6mL)中的混合物中加入4N LiOH(0.6mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2，3-二(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(100.1mg，97.6％)。HRMS(ES+)m/z C31H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：600.1627；实测值：600.1628。
实施例26
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000451
分子量602.9    C30H27Cl3FN3O3
将外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(88.0mg，0.20mmol)和4-异氰酸基-苯甲酸甲酯(Aldrich，42.5mg，0.22mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(98.6mg，79.9％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
向外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(85.0mg，0.14mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入4N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(54.3mg，65.4％)。LC-MS(ES+)m/z C30H27Cl3FN3O3+H[(M+H)]+计算值：604；实测值：604。
实施例27
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000461
分子量617.0    C31H29Cl3FN3O3
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(2，3-二氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(88.0mg，0.20mmol)与光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.23mL，0.23mmol)在CH2Cl2(3mL)中在三乙胺(TEA，272.7mg，2.7mmol)存在下反应，然后与4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(AK-Scientific，60.5mg，0.30mmol)在室温反应2小时，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(2，3-二氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(126.0mg，43.8％)，其为白色无定形固体，所述固体不经进一步纯化即用于下一步骤。
向外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(2，3-二氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(44.2mg，0.07mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入4N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，3-二氯-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(43.0mg，99.6％)。LC-MS(ES+/-)m/z C31H29Cl3FN3O3计算值：617；实测值：617。
实施例28
外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000462
分子量598.5    C32H28Cl2F2N2O3
以与实施例4中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(116mg，0.27mmol)与4-((E)-2-羧基乙烯基)-苯甲酸甲酯*(84.7mg，0.41mmol)在CH2Cl2(5mL)中在室温在HATU(156.0mg，0.41mmol)和iPr2NEt(146.0mg，1.15mmol)存在下反应2小时，得到外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯(120.2mg，71.5％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
以与实施例8中所述类似的方法，外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯(88.1mg，0.14mmol)在THF/MeOH(3mL/1mL)中在室温用2NLiOH(1.0mL)处理3小时且通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸(19.2mg，22.3％)。HRMS(ES+)m/zC32H28Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]计算值：597.1518；实测值：597.1518。
*4-((E)-2-羧基乙烯基)-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000471
分子量206.2    C11H10O4
在室温历时30分钟向P，P-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(tert-butylP，P-dimethylphosphonoacetate)(Fluka，1.43g，6.4mmol)于THF(40mL)中的溶液中分批加入NaH(Alderich，60％，536mg，13.4mmol)。然后加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(Alderich，1.0g，6.09mmol)且将反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取。分离有机层且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到粗4-((E)-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(1.89g，118％)。
然后粗4-((E)-2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(1.00g，3.81mmol)在室温用4N HCl于二噁烷中的溶液(Aldrich，4mL，16.0mmol)处理2小时且在后处理后，得到4-((E)-2-羧基乙烯基)-苯甲酸甲酯(0.43g，64.5％，2步)。
实施例29
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸的制备
Figure BDA0000152927640000481
分子量509.4    C25H24Cl2F2N2O3
将3-甲氧基-3-氧代-丙酰氯(methyl malonyl chloride)(Aldrich，127mg，0.93mmol)、DIPEA(二异丙基乙基胺)(Aldrich，297.0mg，2.3mmol)和外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(150mg，0.35mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸甲酯(136.2mg，73.5％)。
以与实施例8中所述类似的方法，外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸甲酯(120mg，0.23mmol)在THF/MeOH(3mL/1mL)中在室温用2N LiOH(1.0mL)处理3小时且通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸(21.2mg，18.2％)。HR S(ES+)m/z C25H24Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]计算值：509.1205；实测值：509.1207。
实施例30
中间体外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0000152927640000482
分子量537.48    C28H32Cl2F2N2O2
向外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(2.5g，5.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(2.5g，12.8mmol)和Cs2CO3(5g，15.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌66h。加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤两次，用MgSO4干燥，然后浓缩。残余物通过色谱(EtOAc∶己烷＝1∶10)来纯化，得到外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯，其为白色泡沫(2.1g，66％)。
实施例31
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸的制备
Figure BDA0000152927640000491
分子量481.37    C24H24Cl2F2N2O2
向外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯(2.1g，3.9mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温搅拌24h。将混合物浓缩且加入水。用饱和NaHCO3水溶液将混合物的“pH”调节至6-7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，其为灰白色固体(1.6g，85％)。HRMS(ES+)m/z C24H24Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]计算值：481.1256；实测值：481.1254。
实施例32
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000492
分子量614.52    C32H31Cl2F2N3O3
将外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(0.5g，1.04mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(Aldrich)(0.3g，1.99mmol)、HATU(0.4g，1.05mmol)和iPr2NEt(0.3g，2.33mmol)于CH2Cl2(30mL)中的混合物在室温搅拌20h。然后混合物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且通过色谱(EtOAc∶己烷＝1∶5)来纯化，得到外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，其为白色固体(0.5g，81％)。
实施例33
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸的制备
分子量600.50    C31H29Cl2F2N3O3
向外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯(0.35g，0.57mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(10mL，10mmol)和甲醇(10mL)。将反应混合物在室温搅拌24h且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节至5-6。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩，得到外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，其为白色固体(0.33g，96％)。HRMS(ES+)m/z C31H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：600.1267；实测值：600.1628。
实施例34
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000502
分子量599.51    C31H30Cl2F2N4O2
将外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸(0.33g，0.55mmol)、氨溶液(0.5M于二噁烷中的溶液，Aldrich，2mL，1mmol)、HATU(0.3g，0.79mmol)和iPr2NEt(0.3g，2.33mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温搅拌20h。然后混合物用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且通过色谱(EtOAc)来纯化，得到外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酰胺，其为白色固体(0.33g，100％)。
实施例35
外消旋-2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺的制备
分子量568.50    C28H33Cl2F2N3O3
将外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(0.2g，0.41mmol)、2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺(0.15g，1mmol)、HATU(0.23g，0.6mmol)和iPr2NEt(0.29mL，1.68mmol)于CH2Cl2(30mL)中的混合物在室温搅拌20h。反应混合物用水淬灭，分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(7mL)中且将HCl水溶液(1N，3mL，3mmol)加到溶液中。将反应混合物在室温搅拌0.5h。除去溶剂且将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过色谱(5％MeOH/EtOAc)来纯化，得到外消旋-2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺，其为灰白色固体(0.1g，42％)。HRMS(ES+)m/z C28H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：568.1940；实测值：568.1943。
实施例36
中间体外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酰氯的制备
Figure BDA0000152927640000521
分子量485.79    C23H21Cl3F2N2O
向实施例3中制备的外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(0.3g，0.71mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)。将混合物的温度降低至0℃且通过注射器滴加光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.67mL，1.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释。分离有机层且水层用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩，得到粗外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酰氯，其为淡黄色油状物(0.34g，100％)。
实施例37
外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000522
分子量554.54    C27H31Cl2F2N2O3
向外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酰氯(0.34g，0.7mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺(0.1g，0.71mmol)和三乙胺(0.15mL，1mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入HCl水溶液(1N，5mL，5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。除去溶剂且将残余物在乙酸乙酯和NaHCO3(饱和)溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残余物通过柱色谱(EtOAc)来纯化，得到外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，其为白色固体(0.11g，28％)。HRMS(ES+)m/z C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：554.1784；实测值：554.1785。
实施例38
外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0000152927640000531
分子量614.52    C32H31Cl2F2N3O3
向实施例3中制备的外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(0.44g，1.04mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4-异氰酸基-苯甲酸乙酯(Aldrich，0.22g，1.14mmol)和三乙胺(0.22mL，1.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入水且将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残余物通过色谱(25％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，其为白色固体(0.59g，92％)。HRMS(ES+)m/z C32H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：614.1784；实测值：614.1782。
实施例39
外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000532
分子量586.5    C30H27Cl2F2N3O3
向外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(0.2g，0.32mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中加入1N NaOH水溶液(5mL，5mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。用稀HCl水溶液将混合物的“pH”调节至5-6。将混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。残余物通过色谱(75％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，其为白色固体(0.1g，50％)。HRMS(ES+)m/z C30H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：586.1471；实测值：586.1473。
实施例40
中间体外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000541
分子量495.4    C25H26Cl2F2N2O2
在10mL圆底烧瓶中将(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-新戊基吡咯烷-3-甲腈(200mg，0.47mmol)、2-溴乙酸甲酯(159mg，1.04mmol)、K2CO3和KOH(58.3mg，1.04mmol)与CH2Cl2(5mL)合并，得到棕色混悬液。
将反应混合物在室温搅拌3h。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。粗物质通过快速色谱(1-20％EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸甲酯，其为白色无定形固体(121.3mg，51.8％)。
实施例41
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸的制备
Figure BDA0000152927640000542
分子量481.37    C24H24Cl2F2N2O2
以与实施例8中所述类似的方法，外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸甲酯(115mg，0.23mmol)于THF/MeOH(1.8/0.6mL)中的溶液在室温用2NKOH(0.6mL)处理过夜，得到外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(108.5mg，97.0％)。
实施例42
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000551
分子量614.52    C32H31Cl2F2N3O3
以与实施例11中所述类似的方法，使外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(48.2mg，0.10mmol)与4-氨基-苯甲酸甲酯(30.2mg，0.20mmol)在CH2Cl2(2mL)中在室温在HATU(57.0mg，0.15mmol)和iPr2NEt(0.03mL)存在下反应2小时，得到外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(39.6mg，64.5％)。
实施例43
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000552
分子量600.50    C31H29Cl2F2N3O3
向外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯(30.0mg，0.05mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入2N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸(29.0mg，98.9％)。LC-MS(ES+)m/z C31H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：600.5；实测值：602。
实施例44
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000561
分子量628.6    C33H33Cl2F2N3O3
以与实施例11中所述类似的方法，使实施例31中制备的外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(48.2mg，0.10mmol)与4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(24.2mg，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中在室温在HATU(38.0mg，0.10mmol)和iPr2NEt(0.04mL，0.24mmol)存在下反应2小时，得到外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯，其为白色无定形物(59.5mg，94.7％)。HRMS(ES+)m/z C33H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：628.1940；实测值：628.1939。
实施例45
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸的制备
分子量614.5    C32H31Cl2F2N3O3
向外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯(50.0mg，0.08mmol)于THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的混合物中加入2N LiOH(0.2mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且用2N H2SO4淬灭，用EtOAc萃取且用水和盐水洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸(48.8mg，99.8％)。HRMS(ES+)m/z C32H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：614.1784；实测值：614.1783。
实施例46
外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000571
分子量568.50/682.5    C28H33Cl2F2N3O3/C2HF2O
以与实施例11中所述类似的方法，使外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(48.2mg，0.10mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺(实施例4，87.1mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中在室温在HATU(72.0mg，0.20mmol)和iPr2NEt(0.1mL)存在下反应2小时，得到2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙基]-乙酰胺(58.2mg，95.7％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙基]-乙酰胺(50mg，0.08mmol)用MeOH稀释并在CEM微波反应器中在120℃用PPTS(cat.)处理5分钟。将反应混合物浓缩，用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且通过RP-HPLC来纯化，得到2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺TFA盐(28.8mg，51.3％)，其为白色无定形固体。HRMS(ES+)m/z C28H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：568.1940；实测值：568.1936。
实施例47
外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯的制备
Figure BDA0000152927640000581
分子量509.43    C26H28Cl2F2N2O2
向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.1mg，0.10mmol)于DMF(二甲基甲酰胺)(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(43.3mg，0.313mmol)且将反应混合物在室温在氩气下搅拌21小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水(2×)和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且通过快速色谱来纯化，得到外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯(22.3mg，44.2％)，其为白色无定形固体。HRMS(ES+)m/z C26H28Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]计算值：509.1569；实测值：509.1569。
实施例48
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000582
分子量543.45    C28H26Cl2F2N4O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(39.4mg，0.093mmol)和4-异氰酸基吡啶(Princeton，27.8mg，0.231mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌7.5小时，然后再加入4-异氰酸基吡啶(Princeton，23.6mg，0.196mmol)。再过16小时后，将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基酰胺(45.3mg，89.5％)。HRMS(ES+)m/z C28H26Cl2F2N4O+H[(M+H)+]计算值：543.1525；实测值：543.1525。
实施例49
外消旋-2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯的制备
分子量600.50    C31H29Cl2F2N3O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(70.3mg，0.166mmol)和2-异氰酸基苯甲酸甲酯(Aldrich，150.7mg，0.851mmol)于CH2Cl2(9mL)中的混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(67.9mg，68.1％)。HRMS(ES+)m/zC31H29Cl2F2N3O3+Na[(M+Na)+]计算值：622.1446；实测值：622.1449。
实施例50
外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸的制备
分子量481.37    C24H24Cl2F2N2O2
向外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯(14.7mg，0.0288mmol，实施例C1)于THF(1.8mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，8.5mg，0.02mmol)于水(1.2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 4-5)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(14.2mg，102％)。HRMS(ES+)m/z C24H24Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]计算值：481.1256；实测值：481.1255。
实施例51
2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000602
分子量586.47    C30H27Cl2F2N3O3
向外消旋-2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(53.0mg，0.0883mmol，实施例C3)于THF(3mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，21.8mg，0.52mmol)于水(2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 4-5)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸(49.1mg，95％)。HRMS(ES+)m/z C30H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：586.1471；实测值：586.1474。
实施例52
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000611
分子量560.45    C29H26Cl2F3N3O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(43.1mg，0.102mmol)和异氰酸4-氟苯基酯(Aldrich，71.0mg，0.512mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺(45.6mg，79.8％)。HRMS(ES+)m/z C29H26Cl2F3N3O+H[(M+H)+]计算值：560.1478；实测值：560.1479。
实施例53
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000612
分子量588.55    C30H29Cl2F2N3OS
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(59.9mg，0.142mmol)和异氰酸3-(甲基硫基)苯基酯(Aldrich，117.0mg，0.711mmol)于CH2Cl2(7mL)中的混合物在室温搅拌72小时。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺(67.7mg，81％)。HRMS(ES+)m/zC30H29Cl2F2N3OS+H[(M+H)+]计算值：588.1449；实测值：588.1452。
实施例54
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000621
分子量620.55    C30H29Cl2F2N3O3S
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺(实施例53)于CHCl3(4mL)中的混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌80分钟。反应混合物用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺(67.7mg，81％)。HRMS(ES+)m/z C30H29Cl2F2N3O3S+H[(M+H)+]计算值：642.1167；实测值：642.1169。
实施例55
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3-基酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000622
分子量543.45    C28H26Cl2F2N4O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(40mg，0.095mmol)和3-异氰酸基吡啶(Oakwood，29.1mg，0.242mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌17小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3-基酰胺(15.5mg，30％)。HR S(ES+)m/z C28H26Cl2F2N4O+H[(M+H)+]计算值：543.1525；实测值：543.1527。
实施例56
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸乙酯的制备
Figure BDA0000152927640000631
分子量580.51    C29H33Cl2F2N3O3
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(101mg，0.239mmol)和4-异氰酸基丁酸乙酯(Aldrich，196mg，1.25mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌22小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸乙酯(121.8mg，87.8％)。HRMS(ES+)m/z C29H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：602.1759；实测值：602.1756。
实施例57
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸的制备
分子量552.45    C27H29Cl2F2N3O3
向外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸乙酯(98.6mg，0.170mmol，实施例C10)于THF(6mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，47.1mg，1.12mmol)于水(4mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl(pH 4-5)淬灭，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸(93.9mg，100％)。HRMS(ES+)m/z C27H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：552.1627；实测值：552.1628。
实施例58
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-氨甲酰基-丙基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000641
分子量551.47    C27H30Cl2F2N4O2
向外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸(22.7mg，0.041mmol，实施例C11)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中加入DIPEA(37.1mg，0.287mmol)和HATU(25.1mg，0.066mmol)。将其在室温搅拌35分钟后，加入经研磨的氯化铵(5.1mg，0.095mmol)。3小时后，反应混合物用EtOAc萃取且用水、10％氯化铵、饱和碳酸氢钠、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-氨甲酰基-丙基)-酰胺(19.4mg，85.6％)。HRMS(ES+)m/zC27H30Cl2F2N4O2+Na[(M+Na)+]计算值：573.1606；实测值：573.1609。
实施例59
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000642
分子量565.50    C28H32Cl2F2N4O2
向外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸(24.0mg，0.043mmol，实施例58)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中加入DIPEA(48.2mg，0.373mmol)、HoBt(12.2mg，0.090mmol)、HBTU(30.7mg，0.081mmol)和盐酸甲胺(9.6mg，0.142mmol)。将其在室温搅拌5.5小时后，除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用1N氢氧化钠(2×)、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺(23.0mg，93.7％)。HRMS(ES+)m/z C28H32Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：565.1943；实测值：565.1944。
实施例60
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000651
分子量627.59    C29H34Cl2F2N4O3S
向1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺、化合物与三氟乙酸(229.4mg，0.785mmol，US20060014708)于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物中加入TEA(101mg，1.004mmol)和1，1’-羰基二咪唑(Aldrich，134mg，0.826mmol)。将其在室温搅拌2小时后，除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺(150.7mg，70.5％)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(30.5mg，0.072mmol)和咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺(75.4mg，0.277mmol)于CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温搅拌72小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺(15.7mg，34.7％)。HRMS(ES+)m/zC29H34Cl2F2N4O3S+H[(M+H)+]计算值：627.1770；实测值：627.1770。
实施例61
外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000661
分子量480.39    C24H25Cl2F2N3O
向外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(23.0mg，0.048mmol，实施例51)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中加入DIPEA(44.5mg，0.344mmol)和HATU(29.6mg，0.078mmol)。将其在室温搅拌22分钟后，加入经研磨的氯化铵(6.4mg，0.12mmol)。3小时后，反应混合物用EtOAc萃取且用水、10％氯化铵、饱和碳酸氢钠、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺(3.7mg，16.1％)。HRMS(ES+)m/z C24H25Cl2F2N3O+Na[(M+Na)+]计算值：502.1235；实测值：502.1235。
实施例62
外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸乙酯的制备
分子量552.45    C27H29Cl2F2N3O3
以与实施例C3中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(80mg，0.189mmol)与异氰酸基-乙酸乙酯(122mg，0.945mmol)反应，得到外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸乙酯(91.2mg，87％)。HRMS(ES+)m/z C27H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：552.1627；实测值：552.1629。
实施例63
外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸的制备
Figure BDA0000152927640000671
分子量524.40    C25H25Cl2F2N3O3
以与实施例52中所述类似的方法，使外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸乙酯(83mg，0.144mmol，实施例C16)与氢氧化锂水合物(36mg，0.945mmol，Aldrich)反应，得到外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸(71mg，92％)。HRMS(ES+)m/z C25H25Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：524.1314；实测值：524.1315。
实施例64
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸甲基氨甲酰基甲基-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000672
分子量537.44    C26H28Cl2F2N4O2
以与实施例60中所述类似的方法，使外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸(22.6mg，0.0432mmol，实施例64)的混合物与甲胺溶液(0.04mL，2M于THF中的溶液，0.080mmol，Aldrich)反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸甲基氨甲酰基甲基-酰胺(17.9mg，77％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC26H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：537.1630；实测值：537.1630。
实施例65
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸氨甲酰基甲基-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000681
分子量523.41    C25H26Cl2F2N4O2
向外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸(25.4mg，0.048mmol，实施例17)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中加入DIPEA(44.5mg，0.344mmol)和HATU(30.3mg，0.080mmol)。将其在室温搅拌22分钟后，加入经研磨的氯化铵(6.6mg，0.12mmol)。3小时后，反应混合物用EtOAc萃取且用水、10％氯化铵、饱和碳酸氢钠、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺(16.3mg，64.3％)。HRMS(ES+)m/zC25H26Cl2F2N4O2+Na[(M+Na)+]计算值：545.1293；实测值：545.1294。
实施例66
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000691
分子量564.49    C27H25Cl2F2N3O2S
向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(30.2mg，0.071mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中加入DIPEA(29.7mg，0.230mmol)和盐酸吡啶-3-磺酰氯(22.8mg，0.106mmol，AcmeBioscience)。将其在室温和氩气下搅拌3小时。再加入DIPEA(29.7mg，0.230mmol)和盐酸吡啶-3-磺酰氯(Acme Bioscience，25.2mg，0.118mmol)。4小时后，反应混合物用EtOAc萃取，用水、饱和碳酸氢钠、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈(20.3mg，50.4％)。HRMS(ES+)m/zC27H25Cl2F2N3O2S+H[(M+H)+]计算值：564.1086；实测值：564.1087。
实施例67
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸甲酯的制备
分子量620.57    C32H37Cl2F2N3O3
向4-氨基甲基-环己烷羧酸甲酯(1.008g，4.758mmol，Astatech)于N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的混合物中加入TEA(617mg，6.098mmol)和1，1’-羰基二咪唑(810.3mg，4.997mmol，Aldrich)。将其在室温和氩气下搅拌21小时后，除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到4-{[(咪唑-1-羰基)-氨基]-甲基}环己烷羧酸甲酯(1.184g，4.46mmol，93％)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(70.2mg，0.165mmol)和4-{[(咪唑-1-羰基)-氨基]-甲基}环己烷羧酸甲酯(509.6mg，1.921mmol)于CH2Cl2(9mL)中的混合物在室温搅拌17小时，然后回流搅拌7小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸甲酯(87.7mg，85.1％)。HRMS(ES+)m/z C32H37Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：620.2253；实测值：620.2254。
实施例68
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸的制备
Figure BDA0000152927640000701
分子量606.55    C31H35Cl2F2N3O3
向外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸甲酯(65.0mg，0.105mmol，实施例21)于THF(4mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，31.5mg，0.75mmol)于水(2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌6.5小时，然后再加入THF(2mL)和水(1mL)且再搅拌6小时。将反应混合物部分浓缩且用1NHCl淬灭(pH 5-6)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸(95.8mg，100％)。HRMS(ES+)m/zC31H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：606.2097；实测值：606.2097。
实施例69
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000711
分子量649.59    C31H32Cl2F2N4O3S
向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(35.4mg，0.084mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中加入DIPEA(44.5mg，0.344mmol)和6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰氯(45.0mg，0.171mmol，Maybridge)。将其在室温和氩气下搅拌3.5小时。再加入DIPEA(29.7mg，0.230mmol)和6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰氯(18.7mg，0.071mmol，Maybridge)。1.75小时后，反应混合物用EtOAc萃取且用水、饱和碳酸氢钠、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈(19.4mg，35.7％)。HRMS(ES+)m/z C31H32Cl2F2N4O3S+H[(M+H)+]计算值：649.1613；实测值：649.1615。
实施例70
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000712
分子量630.52    C32H31Cl2F2N3O4
向4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.000g，5.246mmol，Maybridge)于N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(Aldrich，919.8mg，5.502mmol)。将其在室温和氩气下搅拌21小时后，除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.34g，4.87mmol，92.8％)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(50.5mg，0.119mmol)和4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(325.2mg，1.181mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物回流搅拌16小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(48.5mg，64.6％)。HRMS(ES+)m/zC32H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]计算值：630.1733；实测值：630.1738。
实施例71
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸的制备
Figure BDA0000152927640000721
分子量616.50    C31H29Cl2F2N3O4
向外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(26.5mg，0.042mmol，实施例70)于THF(2.4mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，12.9mg，0.307mmol)于水(1.2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌16小时，然后再加入THF(3mL)和水(1.5mL)且在50℃再搅拌5小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 5-7)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸(25.7mg，99.2％)。HRMS(ES+)m/z C31H29Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]计算值：616.1576；实测值：616.1573。
实施例72
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯的制备
Figure BDA0000152927640000731
分子量566.48    C28H31Cl2F2N3O3
以与实施例49中所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(100mg，0.236mmol)与3-异氰酸基-丙酸乙酯(168mg，1.174mmol)反应，得到外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(113.2mg，85％)。HRMS(ES+)m/zC28H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：566.1784；实测值：566.1785。
实施例73
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸的制备
Figure BDA0000152927640000732
分子量538.43    C26H27Cl2F2N3O3
以与实施例8中所述类似的方法，使外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(99mg，0.175mmol，实施例72)与氢氧化锂水合物(44mg，1.047mmol，Aldrich)反应，得到外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸(94mg，99％)。HRMS(ES+)m/z C26H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：538.1471；实测值：538.1470。
实施例74
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000741
分子量551.47    C27H30Cl2F2N4O2
以与实施例59中所述类似的方法，使外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸(24mg，0.0446mmol，实施例73)的混合物与甲胺溶液(0.05mL，2M于THF中的溶液，0.10mmol，Aldrich)反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺(17.2mg，70％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC27H30Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：551.1787；实测值：551.1789。
实施例75
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-二甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺的制备
分子量565.50    C28H32Cl2F2N4O2
以与实施例59中所述类似的方法，使外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸(24mg，0.0446mmol，实施例73)的混合物与二甲胺溶液(0.05mL，2M于THF中的溶液，0.10mmol，Aldrich)反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-二甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺(8.2mg，32％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC28H32Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：565.1943；实测值：565.1944。
实施例76
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氨甲酰基-乙基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000751
分子量537.44    C26H28Cl2F2N4O2
以与实施例63中所述类似的方法，使外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸(25mg，0.0464mmol，实施例73)、DIPEA(42mg，0.324mmol)和HATU(26.4mg，0.069mmol)于DMF中的混合物与氯化铵(6.2mg，0.11mmol)反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氨甲酰基-乙基)-酰胺(14.1mg，57％)。HRMS(ES+)m/z C26H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：537.1630；实测值：537.1630。
实施例77
外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯的制备
Figure BDA0000152927640000752
分子量620.57    C32H37Cl2F2N3O3
向2-(哌啶-4-基)-乙酸乙酯(211.4mg，1.234mmol，Oakwood)于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(216mg，1.332mmol，Aldrich)。将其在室温和氩气下搅拌4天后，除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯(293.3mg，1.10mmol，89.6％)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(51.6mg，0.122mmol)和[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯(293.3mg，1.10mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物回流搅拌16小时，然后在微波管中在140℃搅拌1小时且最后在160℃搅拌1小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(40.4mg，53.4％)。HRMS(ES+)m/z C32H37Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：620.2253；实测值：620.2254。
实施例78
外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸的制备
Figure BDA0000152927640000761
分子量592.52    C30H33Cl2F2N3O3
向外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(33.0mg，0.053mmol)于THF(3mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，15.7mg，0.374mmol)于水(1.5mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 6-7)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(29.5mg，93.6％)。HRMS(ES+)m/zC30H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：592.1940；实测值：592.1940。
实施例79
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸的制备
Figure BDA0000152927640000771
分子量495.40    C25H26Cl2F2N2O2
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(30.6mg，0.0723mmol)、丙烯酸乙酯(73.7mg，0.728mmol，Aldrich)和三氟甲磺酸钐(III)(34.9mg，0.0572mmol)于THF(1.5mL)中的混合物在微波管中在160℃加热3h。然后反应混合物用CH2Cl2稀释且用水和饱和NaCl萃取。分离有机相，用Na2SO4干燥且通过快速柱来纯化，得到外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸乙酯(12.3mg，32.5％)。
向外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸乙酯(12.3mg，0.0235mmol)于THF(2mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，6.7mg，0.16mmol)于水(1mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 6-7)，用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸(11mg，100％)。HRMS(ES+)m/z C25H26Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]计算值：495.1412；实测值：495.1413。
实施例80
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000772
分子量591.92    C29H27Cl3F2N4O
向5-氨基甲基-2-氯吡啶(194.5mg，1.323mmol，Alfa Asear)于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(236.5mg，1.415mmol，Aldrich)。将其在室温和氩气下搅拌18小时后，除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用水(4×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(56.5mg，0.133mmol)和[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯(1.32mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物在室温搅拌4天。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺(70.1mg，89.0％)。HRMS(ES+)m/z C29H27Cl3F2N4O+H[(M+H)+]计算值：591.1292；实测值：591.1293。
实施例81
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000781
分子量577.89    C28H25Cl3F2N4O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(60.8mg，0.144mmol)和2-氯-5-异氰酸基吡啶(109.1mg，0.144mmol，Maybridge)于CH2Cl2(6mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺(59.1mg，71.1％)。HRMS(ES+)m/z C28H25Cl3F2N4O+H[(M+H)+]计算值：577.1135；实测值：577.1135。
实施例82
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000791
分子量573.47    C29H28Cl2F2N4O2
向4-氨基-1-甲基-吡啶-2-酮(149.5mg，1.180mmol，MolBridge)于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(208.5mg，1.247mmol，Aldrich)。将其在室温和氩气下搅拌3天后，形成析出物，将其过滤，溶于EtOAc中且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到咪唑-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(15.8mg，0.0373mmol)和咪唑-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺(76.3mg，0.105mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的混合物在室温搅拌1天。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺(19.7mg，92.1％)。HRMS(ES+)m/zC29H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]计算值：573.1630；实测值：573.1629。
实施例83
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸的制备
分子量607.51    C29H26Cl2F2N2O4S
向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(80mg，0.0189mmol)和二异丙基乙基胺(122mg，0.942mmol)于CH2Cl2(6mL)中的混合物中加入对(氯磺酰基)苯甲酸(70.0mg，0.283mmol，Eastman)且将反应混合物在室温搅拌6小时。所得混合物用EtOAc稀释，用Na2CO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤且浓缩至干，得到外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸(44.2mg，38％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC29H26Cl2F2N2O4S+H[(M+H)+]计算值：607.1031；实测值：607.1032。
实施例84
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000801
分子量598.93    C27H24Cl3F2N3O2S
以与就实施例83所述类似的方法，使外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(82mg，0.0195mmol)的混合物与6-氯吡啶-3-磺酰氯(66mg，0.311mmol，Enamine)反应，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(116.6mg，97％)，其为淡黄色固体。HRMS(ES+)m/z C27H24Cl3F2N3O2S+H[(M+H)+]计算值：598.0696；实测值：598.0696。
实施例85
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000811
分子量580.49    C27H25Cl2F2N3O3S
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(24.4mg，0.041mmol，实施例37)于乙酸(2mL)和水(2mL)中的混悬液在微波条件下在220℃加热1小时。真空除去溶剂且将残余物吸收在EtOAc中，用Na2CO3水溶液和盐水洗涤，干燥且蒸发。粗产物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈(17.6mg，71％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC27H25Cl2F2N3O3S+H[(M+H)+]计算值：580.1035；实测值：580.1035。
实施例86
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000812
分子量562.88    C28H24Cl3F2N3O
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(53mg，0.125mmol)、二异丙基乙基胺(64.7mg，0.50mmol)和二甲基氨基吡啶(3mg，0.024mmol，Aldrich)于CH2Cl2(6mL)中的溶液和6-氯-吡啶-3-甲酰氯(41.0mg，0.232mmol，Aldrich)的混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用Na2CO3水溶液和盐水洗涤且浓缩。残余物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(58.3mg，83％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/z C28H24Cl3F2N3O+H[(M+H)+]计算值：562.1026；实测值：562.1026
实施例87
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000821
分子量544.43    C28H25Cl2F2N3O2
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(63.9mg，0.113mmol，实施例39)于乙酸(8mL)和水(8mL)中的混悬液在微波条件下在180℃加热1小时。真空除去溶剂且将残余物吸收在EtOAc中，用Na2CO3水溶液和盐水洗涤，干燥且蒸发。粗产物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈(61.4mg，85％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC28H25Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]计算值：544.1365；实测值：544.1364
实施例88
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈的制备
Figure BDA0000152927640000822
分子量558.46    C29H27Cl2F2N3O2
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈(15.1mg，0.0277mmol，实施例40)和碳酸铯(27mg，0.0829mmol，Aldrich)于DMF(3mL)中的溶液和碘甲烷的混合物在室温搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥且浓缩。残余物通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈(15.0mg，96％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC29H27Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]计算值：558.1521；实测值：558.1520
实施例89
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000831
分子量644.55    C33H33Cl2F2N3O4
向4-氰基-2-甲氧基-苯甲酸(1.00g，5.648mmol，Biogene)于甲醇(15.0mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(286mg，1.48mmol，Aldrich)且将其在氩气下加热回流16小时。除去溶剂且反应混合物用EtOAc萃取且用饱和Na2CO3、水和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到4-氰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.04g，96.4％)。
将4-氰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.01g，5.28mmol)于甲醇(50mL)中的混合物加到兰尼镍2800于水中的浆液(几克，其用甲醇洗涤以除去水，Aldrich)中且将其置于压力为50psi的氢气下且保持16小时。混合物在氩气下用硅藻土过滤且浓缩，然后通过快速色谱来纯化，得到4-氨基甲基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(385.7mg，34.7％)。
向4-氨基甲基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(149mg，0.763mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(Aldrich，127mg，0.762mmol)。将其在室温和氩气下搅拌16小时后，反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到4-{[(咪唑-1-羰基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(224.3mg，101％粗品)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(49.2mg，0.116mmol)和4-{[(咪唑-1-羰基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(224.3mg，0.775mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(61.9mg，82.8％)。HRMS(ES+)m/z C33H33Cl2F2N3O4计算值：644.1889；实测值：644.1888
实施例90
外消旋-4-(((2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氰基-4-新戊基吡咯烷-1-甲酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000841
分子量630.5    C30H33Cl2F2N3O3
向外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(52.1mg，0.0813mmol，实施例89)于THF(5mL)中的混合物中加入LiOH(Aldrich，25mg，0.595mmol)于水(2.5mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 5)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(16.2mg，31.6％)。LC-MS(ES+/-)m/z C30H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)]计算值：629；实测值：629。
实施例91
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000851
分子量536.5    C27H32Cl2FN2O3
通过注射向外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(40.5mg，0.10mmol)和三乙胺(TEA，20.0mg，0.20mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混合物中加入光气溶液(Aldrich，20％/甲苯，0.12mL，0.12mmol)且将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后加入2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-乙胺(29.4mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温再搅拌30分钟，然后浓缩，得到粗产物(通过LCMS来检查)，其用MeOH稀释并在CEM微波反应器中在120℃用PPTS(cat.)处理5分钟。将反应混合物浓缩，用CH2Cl2稀释且用水和盐水洗涤。分离有机相，过滤且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩且通过RP-HPLC来纯化，得到外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(23.5mg，43.8％，2步)，其为白色无定形物。HRMS(ES+)m/z C27H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]计算值：536.1878；实测值：536.1879。
实施例92
外消旋-(2R，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺的制备
Figure BDA0000152927640000852
分子量556.5    C30H29Cl2F2N3O
将实施例3中制备的外消旋-(2R，3S，4S)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)和(异氰酸基甲基)苯(Aldrich，16.0mg，0.12mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2R，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺(46.8mg，84.2％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC30H29Cl2F2N3O+H[(M+H)+]计算值：556.1729；实测值：556.1725。
实施例93
外消旋-N-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺的制备
分子量570.5    C30H27Cl2F2N3O2
将实施例3中制备的外消旋-(2R，3S，4S)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(42.3mg，0.10mmol)和异氰酸苯甲酰基酯(Aldrich，17.6mg，0.12mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物浓缩且通过快速柱来纯化，得到外消旋-(2R，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺(52.1mg，91.4％)，其为白色固体。HRMS(ES+)m/zC30H27Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]计算值：570.1521；实测值：570.1521。
实施例94
手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000862
分子量630.52    C32H31Cl2F2N3O4
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的混合物通过SFC(30％CH3OH)(Kromasil 5-CelluCoat OD制备柱)来分离，得到手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸[其为白色冻干固体，MS(ES+)m/z[(M+H)+]计算值：630.17，实测值：630.2]和手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸[其为白色冻干固体，MS(ES+)m/z[(M+H)+]计算值：630.17，实测值：630.2]。
实施例95
4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152927640000871
分子量632.52    C32H30Cl2F3N3O3
4-(氨基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备：4-氰基-2-氟苯甲酸(4.02g，24.36mmol，Aldrich)于甲醇(50mL)中的溶液用对甲苯磺酸一水合物(0.46g，2.43mmol)处理且加热回流过夜。除去溶剂且反应残余物用EtOAc萃取，用饱和Na2CO3和盐水洗涤且用Na2SO4干燥，得到4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(4.46g，95％)。将该甲酯(1.03g，5.77mmol)与甲醇(60mL)和兰尼镍(在氩气下加入2药匙且然后用甲醇洗涤)合并。然后在帕尔(PARR)振荡器上将其置于压力为50PSI的氢气下且保持18小时。反应混合物用硅藻土过滤且用甲醇洗涤同时保持在N2下。然后其通过硅胶色谱(甲醇和二氯甲烷)来纯化，得到4-(氨基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(247.6mg，23％)，其为灰白色固体。
向4-(氨基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(106.9mg，0.584mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(Aldrich，98.9mg，0.592mmol)。将其在室温和氩气下搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到2-氟-4-{[(咪唑-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(187.0mg)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(48.8mg，0.115mmol)和2-氟-4-{[(咪唑-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(183.3mg，0.764mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(64.5mg，88％)。HRMS(ES+)m/zC32H30Cl2F3N3O3+H(M+H)计算值：632.1689；实测值：632.1686。
实施例96
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000881
分子量618.49    C31H28Cl2F3N3O3
向外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(53.0mg，0.0838mmol)于THF(6mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(Aldrich，26mg，0.615mmol)于水(3mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 5)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸(38.9mg，75％)。HRMS(ES+)m/z C31H28Cl2F3N3O3+H(M+H)计算值：618.1533；实测值：618.1532。
实施例97
手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸和手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸的制备
Figure BDA0000152927640000891
分子量618.49    C31H28Cl2F3N3O3
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸的混合物通过SFC(25％CH3OH)(Diacel AD制备柱)来分离，得到手性的手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸[其为白色冻干固体，MS(ES+)m/z[(M+H)+]计算值：617.15，实测值：617.2]和手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸[其为白色冻干固体，MS(ES+)m/z[(M+H)+]计算值：617.15，实测值：617.2]。
实施例98
4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸
Figure BDA0000152927640000892
分子量600.50    C31H29Cl2F2N3O3
向4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(208.9mg，1.230mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(Aldrich，215mg，1.29mmol)。将其在室温和氩气下搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc萃取且用水(2×)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(342.0mg)，其不经进一步纯化即使用。
将外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈(49.5mg，0.117mmol)和4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(342.4mg，1.32mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后反应混合物通过快速柱来纯化，得到4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(63.2mg，88％)。
向该甲酯(61.0mg，0.099mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(Aldrich，30mg，0.717mmol)于水(3mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物部分浓缩且用1N HCl淬灭(pH 5)，用EtOAc萃取且用水和饱和NaCl洗涤。分离有机相且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸(39mg，66％)。HRMS(ES+)m/z C31H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]计算值：600.1627；实测值：600.1626。
体外活性测定
化合物对p53和MDM2蛋白之间的相互作用进行抑制的能力通过HTRF(同源时间分辨荧光)测定来测量，其中经GST标记的重组MDM2与以下肽结合，所述肽与p53中的MDM2相互作用区类似(Lane et al.)。GST-MDM2蛋白与p53肽(在其N-末端经生物素化)的结合通过在经铕(Eu)标记的抗GST抗体和缀合有链霉抗生物素的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)来记录。
试验在黑色平底384孔板(Costar)中以40μL的总体积[含有90nM经生物素化的肽、160ng/ml GST-MDM2、20nM链霉抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)、2nM经Eu标记的抗GST抗体(PerkinElmerWallac)、0.2％牛血清白蛋白(BSA)、1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐水(TBS)缓冲液]如下进行：向每个孔中加入10μL GST-MDM2在反应缓冲液中的溶液(640ng/ml工作溶液)。向每个孔中加入10μL经稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)且通过振摇来混合。向每个孔中加入20μL经生物素化的p53肽在反应缓冲液中的溶液(180nM工作溶液)并在振荡器上混合。在37℃孵育1小时。加入20μL链霉抗生物素-APC和Eu-抗GST抗体混合物在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的溶液(6nM Eu-抗GST和60nM链霉抗生物素-APC工作溶液)，在室温振摇30分钟并使用能够读取TRF的读板器以665和615nm进行读取(Victor 5，Perkin ElmerWallac)。若未指明，则试剂购自SigmaChemical Co.。
一些实施例化合物的活性数据(表达为IC50:bsa：0.02％)如下所述：
  实施例   IC 50 :bsa：0.02％
  4   0.269
  5   1.317
  6   3.591
  7   1.596
  8   0.049
  9   0.089
  10   0.469
  11   0.811
  12   0.644
  16   3.228
  19   2.28
  21   0.974
  22   0.329
  26   0.592
  27   0.247
  31   1.356
  33   0.491
  34   3.27
  35   0.69
  41   0.869
  48   1.734
  50   0.869
  51   1.926
  55   0.851
  57   0.353
  58   0.541
  59   0.817
  62   1.188
  63   0.383
  64   0.846
  65   0.583
  68   0.222
  71   0.123
  72   3.28
  73   0.693
  实施例   IC 50 :bsa：0.02％
  74   0.671
  75   1.071
  76   0.368
  78   0.79
  83   1
  90   0.1
  91   1.043
  94   0.064
  96   0.075
  97   0.045
  98   0.265

Claims (18)

1.式(I)化合物及其药用盐和酯：
Figure FDA0000152927630000011
其中
X选自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基和甲氧基，
Y为独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级烯基、环烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、杂环基、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”和NR’R”的1-4个基团，其中
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且在R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构的情况下，
R1和R2中的一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，且另一个为氢，
R3和R4中的一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，且另一个为氢，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，其中R’和R”如上所述，
m、n和p独立为0-6。
2.权利要求1的化合物及其药用盐和酯和对映异构体，所述化合物具有式(IA)：
Figure FDA0000152927630000031
其中
X选自F、Cl和Br，
Y为独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低级烷基、环烷基和低级烷氧基的1-2个基团，
R1为氢，
R2和R3中的一个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，且另一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，
R4为氢，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
m、n和p独立为0-6。
3.权利要求2的化合物及其药用盐和酯和对映异构体，所述化合物具有式(IB)：
其中
X为F、Cl或Br，
Y为由H或F构成的单取代基，
Z为F、Cl或Br，
W为H、F或Cl，
R1为H，
R4为H，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
m、n和p独立为0-6，
R6、R7均为甲基或连接以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
R8为(CH2)q-R9，
q为0、1或2，
R9选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基。
4.权利要求2的化合物及其药用盐和酯，所述化合物具有式(IC)：
Figure FDA0000152927630000061
其中
X为F、Cl或Br，
Y为由H或F构成的单取代基，
Z为F、Cl或Br，
W为H或F，
R1为H，
R4为H，
R5选自-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-CONR’R”、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’和-CO(CH2)n-NR’R”，
n为0、1或2，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
R6和R7均为甲基或连接以形成环丙基，环丁基、环戊基或环己基，
R8为(CH2)q-R9，
q为0、1或2，
R9选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基。
5.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，和
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸。
6.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸，
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-苯甲基酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺，和
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-乙氧基-苯甲酸。
7.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁基}-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯甲基酰胺，
外消旋-4-{4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸，
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙酸，
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯，
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酰胺，
外消旋-2-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺，和
外消旋-(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
8.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，
外消旋-4-{[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-[(2S，3R，4S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-2-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰基氨基}-甲基-苯甲酸，
外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-N-((S)-3，4--二羟基-丁基)-乙酰胺，
外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基酰胺，和
外消旋-2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯。
9.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酸，
2-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3-基酰胺，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸乙酯，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丁酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-氨甲酰基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(3-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺，和
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-2-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺，
外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
外消旋-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-乙酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸甲基氨甲酰基甲基-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸氨甲酰基甲基-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸甲酯，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，和
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸。
11.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，
外消旋-3-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-丙酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-二甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(2-氨甲酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯，
外消旋-{1-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸，
外消旋-3-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-基]-丙酸，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，和
外消旋-4-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸。
12.权利要求1的化合物，其选自以下：
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-(2，2-二甲基-丙基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-(((2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氰基-4-新戊基吡咯烷-1-甲酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸，
外消旋-(2R，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酰胺，
外消旋-N-[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺，
手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，
手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，
4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，
手性-4-({[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，
手性-4-({[(2R，3R，4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-甲基)-2-氟-苯甲酸，和
4-{[(2S，3S，4S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸。
13.药物制剂，其包括式(IA)的化合物及其药用盐和酯和对映异构体
Figure FDA0000152927630000131
其中
X选自F、Cl和Br，
Y为独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低级烷基、环烷基和低级烷氧基的1-2个基团，
R1为氢，
R2和R3中的一个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，且另一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，
R4为氢，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且其中R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构，
m、n和p独立为0-6，
及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
14.权利要求1-12的化合物，其用作药物。
15.权利要求1-12的化合物，其用作用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌的药物。
16.权利要求1-12的化合物在制备用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌的药物中的用途。
17.用于制备式(I)化合物的方法：
Figure FDA0000152927630000151
其中
X选自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基和甲氧基，
Y为独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、硝基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级烯基、环烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、杂环基、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”和NR’R”的1-4个基团，其中
R’和R”独立选自H、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基、取代的低级环烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级环烯基、取代的低级环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基，
且在R’和R”可独立连接以形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基的环状结构的情况下，
R1和R2中的一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，且另一个为氢，
R3和R4中的一个选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基，且另一个为氢，
R5选自低级烷基、取代的低级烷基、-CH2(CH2)n-CHOH-R’、-CH2(CH2)n-CHOH-CH2-(CH2)n-NR’R”、-CH2(CH2)n-CO(CH2)nNR’R”、-CO(CH2)n-R’、-CO(CH2)n-NR’-(CH2)n-CHOH-R’、-CO(CH2)n-NR’R”、-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOR’、-(CH2)n-CONR’R”、-CO(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)n-SR’、-COCH2(CH2)n-SOR’、-COCH2(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)n-SO3H、-COCH2(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”、-COCH2(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”、-COCH2-COR’、-COCH2-SOR’和-COCH2SO2R’，其中R’和R”如上所述，
m、n和p独立为0-6，
所述方法包括使式(IIa)或(IIb)化合物
Figure FDA0000152927630000171
与式(III)化合物反应
Figure FDA0000152927630000172
以得到式(IV)化合物的步骤
18.基本如本发明上面所述的新颖的化合物、方法、制剂和用途。
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