JP2023546366A - 難聴の予防または処置における使用のためのソルチリンアンタゴニスト - Google Patents

難聴の予防または処置における使用のためのソルチリンアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、難聴の処置または予防におけるソルチリンアンタゴニスト、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の使用に関する。提供されるのはまた、本明細書に開示されるソルチリンアンタゴニストを含む医薬組成物およびそれを必要とする対象における難聴の処置または予防の方法である。

Description

発明の分野
本発明は、難聴の処置または予防におけるソルチリンモジュレーター、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
背景
難聴は、個体の聴力の部分的な、または完全な、後天的な不能力を指す。よって、難聴は、生活の質の著しい低減を結果としてもたらし得る。難聴は様々な原因を有することがあり、それは例えば、自然な加齢プロセス、騒音への繰返しの曝露または様々な毒素もしくは医薬品物質への曝露の帰結であり得る。難聴は、内耳中の構造である有毛細胞に対する損傷と最も一般的に関連付けられ、有毛細胞は損傷すると単独では分裂も再生もできなくなる。現行では、難聴を処置するための承認された薬物はない。難聴を患う個体のための現行の、対症的な、処置オプションは主に補聴器または蝸牛インプラントの使用に関する。これらのデバイスは一部の個体の聴力を改善することができるが、すべての個体が所望される効果を経験するわけではない。追加的に、そのようなデバイスは、審美的に気持ちの良いものではないとみなされており、基礎となる疾患病理ではなく難聴の症状のみを処置する。さらに、利用可能な処置は、初期難聴の予防もしくは回復のためにも、難聴の進行の予防のためにも有用でない。
ソルチリン（ＳＯＲＴ１によりコードされる）は、選別受容体の液胞タンパク質選別１０タンパク質（ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ １０ ｐｒｏｔｅｉｎ；ＶＰＳ１０Ｐ）ファミリーにおける１型膜受容体であり、中枢神経系、内耳、および代謝制御に関与する一部の末梢組織中に豊富に発現される１、２、３、４。ソルチリンは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有し、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ｃｃドメイン（１０ＣＣａ＋１０ＣＣｂ）、膜貫通ドメインおよび大細胞質テイルを含む。ソルチリンの内腔ドメインは、６つの潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有し、細胞質テイルは様々なアダプタータンパク質の動員を可能にする。
ソルチリンは、莫大な数のリガンドおよび膜受容体に結合し、結果として、細胞シグナル伝達および選別において重要であることが知られる機能に従事する。例えば、ソルチリンは、プロニューロトロフィン：プロ形態のそれぞれ神経増殖因子（ｐｒｏＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ｐｒｏＢＤＮＦ）、およびニューロトロフィン－３（ｐｒｏＮＴ３）によるシグナル伝達に関与する。タンパク質ｐ７５ＮＴＲ（ｐ７５ニューロトロフィン受容体）との複合状態において、ソルチリンは、細胞および動物モデルにおいて変性および細胞死に繋がるプロ－ニューロトロフィン媒介性アポトーシス効果のための受容体を形成することが報告されている５、６、７。
症状だけでなく疾患の基礎となる原因に対処する、例えば症状の進行を遅延させることによる、難聴の処置、および予防において有用な新たな物質に対する満たされていない必要性が存在する。
発明の開示
第１の態様において、本発明は、難聴の予防または処置における使用のためのソルチリ
ンアンタゴニストを提供する。
理論により縛られることを望まないが、タンパク質ソルチリンは、難聴患者の耳において上方調節されると考えられている。ソルチリンは、低親和性神経増殖因子受容体（ｐ７５ＮＴＲ）およびプロ－ニューロトロフィン、例えばｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＢＤＮＦまたはｐｒｏＮＴ３と三量体複合体を形成して、プロ形態の、その成熟および栄養形態への変換を同時に予防しながら内耳細胞の細胞死を結果としてもたらすことができる１。本発明は、ソルチリンのプロ－ニューロトロフィンへの結合に干渉して、１）ソルチリン、ｐ７５ＮＴＲおよびプロ－ニューロトロフィンの三量体アポトーシス複合体の形成を予防し、ならびに２）プロ－ニューロトロフィンのソルチリン媒介性クリアランスを予防して、成熟および栄養ニューロトロフィンに変換される基質のプールを提供する物質を提供する。そのため、ソルチリン－プロニューロトロフィン干渉は、上述の細胞死の結果としてもたらされる損傷からの耳の保護において使用され得る。
ソルチリンアンタゴニスト、特に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、難聴の処置または予防において有用であり得ることが驚くべきことに見出された。
別の態様によれば、本発明は、難聴の予防または処置のための医薬の生産におけるソルチリンアンタゴニストの使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量のソルチリンアンタゴニストをそれを必要とする対象に投与することにより難聴を予防または処置する方法が提供される。
本発明はまた、本発明のソルチリンアンタゴニストを含む医薬製剤を提供する。
図１は、投薬の１ｈ、８ｈおよび７２ｈ後における０．１ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬでの経鼓室投与後の雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットにおける実施例８に例示される化合物の平均最大外リンパ濃度を示す。データは平均±ＳＤとして示される。 図２は、３日の１日毎の投薬の８ｈおよび２４ｈ後の、１ｍｇ／ｍＬでの経口投与後の雄Ｈａｒｌｅｙモルモットにおける実施例８に例示される化合物の平均最大外リンパ濃度を示す。データは平均±ＳＤとして示される。
本明細書において使用される場合、「ソルチリン」という用語は、配列番号１または配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメインおよび大細胞質テイルを含む、全長ソルチリン（未熟ソルチリンとしても参照される）を指すことができるか、もしくは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメインおよび大細胞質テイルを含む、成熟ソルチリン、またはその天然に存在する断片、ホモログもしくはバリアントを指すことができる。「ソルチリン」または「ソルチリン分子」（本明細書において交換可能に使用される）という用語はまた、本明細書において使用される場合、ソルチリンに機能的に関連する任意のタンパク質、すなわちソルチリン関連分子、例えば、ＳｏｒＳＣ１、ＳｏｒＣＳ２、ＳｏｒＣＳ３またはＳｏｒＬＡ／ＳＯＲＬ１を含むことができる。したがって、疑いの回避のために、本発明の使用、方法または組成物における「ソルチリン」という用語に対する任意の言及は、上記に定義されているソルチリンを指すことができるだけでなく、機能的に関連するタンパク質、例えばＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、ＳｏｒＣＳ３またはＳｏｒＬＡ／ＳＯＲＬ１を任意選択的に代替的に指すとも解釈され得る。ソルチリンは、プロ－ニューロトロフィン分子と相互作用してソルチリン／プロ－ニューロトロフィン複合体を形成する能力を有することが理解される。このソルチリン／プロ－ニューロトロフィン複合体は、ｐ７５ＮＴＲ分子と相互作用して、ソルチリン、プロ－ニューロトロフィンおよびｐ７５ＮＴＲを含む三量体複合体を形成する能力を有してもよいし、またはそうでなくてもよい。この三量体複合体は、有害な生物学的応答、例えば網膜および神経節細胞におけるアポトーシスの刺激の原因となり得ることが理解される。
本明細書において使用される場合、「プロ－ニューロトロフィン」という用語は、ニューロトロフィンのより大きい前駆体であって、タンパク質分解切断を受けてニューロトロフィンの成熟形態をもたらすものを指す。ニューロトロフィンは、ニューロンの生存、発生および機能を誘導するタンパク質のファミリーであり、増殖因子として一般的に参照される。プロ－ニューロトロフィンは、生物学的に活性であり、それらのニューロトロフィン対応物と比較して別個の役割、例えばアポトーシスの誘導を有する。プロ－ニューロトロフィンの例は、ｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＢＤＮＦ、ｐｒｏＮＴ３、ｐｒｏＮＴ４を含み、好ましくはプロ－ニューロトロフィンは、ｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＢＤＮＦまたはｐｒｏＮＴ３であり、さらにより好ましくはプロ－ニューロトロフィンはｐｒｏＮＧＦである。
本明細書において使用される場合、「ソルチリンアンタゴニスト」という用語は、プロ－ニューロトロフィン（例えばｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＮＴ３、ｐｒｏＢＤＮＦ）に結合するソルチリンタンパク質に干渉するか、遮断するか、または他にその効果を減弱し、ならびにソルチリン、ｐ７５ＮＴＲおよびプロ－ニューロトロフィンの間の三量体複合体の形成を予防する物質（例えば抗体、タンパク質、または他の分子）を指す。「ソルチリンアンタゴニスト」という用語はまた、高親和性三量体複合体の形成に干渉する物質または剤を含む。後者のシナリオにおいて、ソルチリンはｐ７５ＮＴＲに結合することができ（但しｐｒｏＮＧＦに結合することはできない）、ｐ７５ＮＴＲは同時にｐｒｏＮＧＦのＮＧＦドメインに結合することができるという点において三量体複合体が形成され得ることが認識される。しかしながら、結果としてもたらされる三量体複合体は、その受容体に対する親和性がより低いものであり得、結果として、上記される機序を介してアポトーシスを刺激する能力が有意に低減されたものであり得る。「ソルチリンアンタゴニスト」という用語はまた、ｐ７５ＮＴＲと相互作用するソルチリンタンパク質に干渉するか、遮断するか、または他にその効果を減弱する物質または剤を含む。この相互作用は完全に予防されてもよく、その場合、三量体複合体は形成を予防され、または該相互作用は部分的にのみ予防されてもよく、その場合、三量体複合体は形成され得るが、低減された生物学的効力を有し得る。
本明細書に開示されるソルチリンアンタゴニストは、難聴の予防または処置における使用のために意図される。難聴は、例えば、騒音誘導性難聴、聴器毒性誘導性難聴、加齢誘導性難聴、特発性難聴、耳鳴および／または突発性難聴であってもよい。本明細書に開示されるソルチリンアンタゴニストは、騒音誘導性難聴および聴器毒性誘導性難聴の予防または処置のために特に有用であり得ることが想定される。
そのため、一実施形態において、本発明による使用のためのソルチリンアンタゴニストは、ソルチリン分子とプロ－ニューロトロフィン分子との間の相互作用を妨害してもよく、またはソルチリン分子とｐ７５ＮＴＲ分子との間の相互作用を妨害してもよい。前記ソルチリン分子は、成熟ソルチリンまたはソルチリン関連分子、例えばＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２、ＳｏｒＣＳ３もしくはＳｏｒＬＡであってもよい。
好ましくは、ソルチリンアンタゴニストはソルチリン阻害剤である。本明細書において使用される場合、「ソルチリン阻害剤」という用語は、ソルチリンタンパク質に結合し、それにより、ソルチリンタンパク質がプロ－ニューロトロフィンに結合することを予防し
、上述の三量体複合体の形成を予防するか、またはより低い活性のもしくは不活性の三量体複合体の形成を結果としてもたらす物質を指す。「ソルチリン阻害剤」という用語はまた、生物学的に利用可能なプロ－ニューロトロフィンに競合的に結合することができるが、有効な三量体複合体の形成を予防することができる、ソルチリン、またはソルチリン関連分子の可溶性断片を指すことができる。結果として、ソルチリン阻害剤は、さもなければリガンド結合の結果として起こるであろう受容体活性化の阻害を結果としてもたらし、および／または未結合の／生物学的に利用可能なプロ－ニューロトロフィンにおけるシフトを可能とし、これは次いで、二次的な経路／そのプロまたは成熟形態の受容体、以下に限定されないが特にＴｒｋファミリー受容体を通じて作用することができる。
好ましくは、本発明のソルチリンアンタゴニストは、ソルチリン分子とプロ－ニューロトロフィンとの間のタンパク質－タンパク質相互作用を予防し、ソルチリン、プロ－ニューロトロフィンおよびｐ７５ＮＴＲ受容体の間で通常は形成されるアポトーシス三量体複合体の形成をさらに予防するか、または生物学的により低い活性であるかもしくは不活性であるかもしくは最小の活性を有する低親和性三量体複合体の形成を結果としてもたらす。
「ソルチリンアンタゴニスト」という用語は、本明細書に記載される所望される効果を有する任意の分子を含むことが意図される。よって、ソルチリンアンタゴニストは、例えば、小分子薬学的化合物またはより大きい分子、例えば生物製剤であってもよい。好適なより大きい分子の生物製剤の例は、ポリペプチド、例えば免疫グロブリン（すなわち抗体）またはその断片を含む。当業者により理解されるように、小分子は典型的には化学的プロセスの手段により製造される一方、生物製剤は、生物学的プロセス、例えば生細胞または無細胞発現システムにおける組換え発現の手段により製造され得る。ソルチリンアンタゴニストが小分子化合物である場合、ソルチリンアンタゴニストは＜２０００Ｄａの分子量を有してもよく、好ましくはソルチリンアンタゴニストは＜１０００Ｄａの分子量を有する。
本発明の好ましい態様において、ソルチリンアンタゴニストは、式（Ｉ）：
Figure 2023546366000002
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｙは、－Ｏ－、－ＮＲ５－、および－Ｓ－からなる群から選択され；
Ｚは、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、および任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ、ＮＯ２、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、－ＳＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、Ｃ（Ｏ２）ＳＲ１４からなる群から各々独立的に選択され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から各々独立的に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されており；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から各々独立的に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されているか、またはＲ２およびＲ３、Ｒ７およびＲ８、ならびに／もしくはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって任意選択的に、１つ以上のハロ原子で置換されている、５または６員の複素環を形成することができ；
式（Ｉ）の化合物は、ソルチリンに結合することによりソルチリンアンタゴニストとして作用する。それらは、したがって、糖尿病網膜症の処置または予防において有用である。
Ｙは－ＮＲ５－であることが非常に好ましく、より好ましくはＹは－ＮＨ－である。本発明の特に好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023546366000003
の化合物である。
好ましい式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、以下に詳述されるように、ソルチリンに対する増加した結合親和性、およびしたがって難聴の処置または予防における増加した有効性を呈してもよい。
本発明の好ましい態様において、ＡおよびＤはＨである。
本発明の別の好ましい態様において、ＢおよびＣは、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される。
ＣはＨであることがより好ましい。
Ｂは、ハロ、ｔ－Ｂｕ、およびＣＦ３からなる群から選択されることもまたより好ましく、より好ましくはＢは、Ｂｒ、Ｉ、ｔ－ＢｕまたはＣＦ３である。
本発明の別の好ましい態様において、Ｚは、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリールまたは任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリールである。
任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリールは、任意選択的に置換されているフェニルであることが好ましい。
特に好ましい任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリール基は、環原子の１～５個が炭素であり、および環原子の１個以上がヘテロ原子である、任意選択的に置換されている５または６員のヘテロアリール基、より好ましくは、環原子の１～５個が炭素であり、および環原子の１個以上がヘテロ原子である、任意選択的に置換されている６員のヘテロアリール基である。
任意選択的に置換されている６員のヘテロアリール基の環原子は、炭素および窒素からなる群から選択されることが好ましい。その場合、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリール基の特に好ましい例は、任意選択的に置換されているピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルである。より好ましい任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されているピリジルおよびピリミジニルである。
したがって、本発明の特に好ましい態様において、Ｚは、任意選択的に置換されているフェニル、任意選択的に置換されているピリジル、または任意選択的に置換されているピリミジニルである。
Ｚは任意選択的に、－ＯＲ１５、ハロ、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、およびＣ１～Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｚは、Ｃｌ、－ＯＭｅ、およびＭｅからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
上記の好ましい任意選択的な置換基に加えて、アルキレン基が、基Ｚの２つの隣接する原子に結合して、５または６員の部分的に飽和したまたは飽和した環を形成していてもよく、任意選択的にアルキレン基は１つ以上のハロ原子で置換されている。そのような縮合二環式環系の例は、基Ｚの以下の２つの例：
Figure 2023546366000004
において以下に示される。
以下に詳述されるように、Ｚおよびその置換基の特定の組合せは特に好ましいことがある。
本発明の特に好ましい態様において、Ｚは、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたはＣ１～Ｃ９ヘテロアリールである。Ｃ６～Ｃ１０アリールおよびＣ１～Ｃ９ヘテロアリールの各々は、－ＯＲ１５、ハロ、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で独立的に置換されており、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、好ましくは、Ｃ６～Ｃ１０アリールおよびＣ１～Ｃ９ヘテロアリールの各々は、Ｃｌ、－ＯＭｅ、およびＭｅからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で独立的に置換されており；ならびに／またはアルキレン基が、基Ｚの２つの隣接する原子に結合して、５もしくは６員の部分的に飽和したもしくは飽和した環を形成しており、任意選択的にアルキレン基は１つ以上のハロ原子で置換されている。
本発明のさらにより好ましい態様において、Ｚは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。フェニル、ピリジル、およびピリミジニルの各々は、－ＯＲ１５、ハロ、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で独立的に置換されており、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、好ましくは、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルの各々は、Ｃｌ、－ＯＭｅ、およびＭｅからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で独立的に置換されており；ならびに／またはアルキレン基が、基Ｚの２つの隣接する原子に結合して、５もしくは６員の部分的
に飽和したもしくは飽和した環を形成しており、任意選択的にアルキレン基は１つ以上のハロ原子で置換されている。
本発明による使用のための特定の式（Ｉ）の化合物は以下の通りである：
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－メチル－６－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－クロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（プロパン－２－イル）安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－ニトロ安息香酸；
・４－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；
・４－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・４－クロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・４，５－ジクロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・４，５－ジメチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・３－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（ブタン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－（フェニルカルバモイル）安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（３－メチルフェニル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（６－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－［（６－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・２－［（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸、
またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
本発明による使用のための特に好ましい式（Ｉ）の化合物は以下の通りである：
・５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－クロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（プロパン－２－イル）安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－ニトロ安息香酸；
・４－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・４，５－ジクロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・４，５－ジメチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（３－メチルフェニル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（６－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
・２－［（６－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・２－［（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
・２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
本発明の別の好ましい態様において、ソルチリンアンタゴニストは、式（ＩＩ）：
Figure 2023546366000005
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１６は任意選択的に、１つ以上のハロ原子で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されている６～１０員のアリール、および任意選択的に置換されている５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、以下に詳述されるように、ソルチリンに対する増加した結合親和性およびしたがって本発明による難聴の処置または予防における増加した有効性を呈してもよい。
Ｒ１６はｔ－ブチルまたはネオペンチルであることが好ましく、最も好ましくはｔ－ブチルである。
ｎは１または２であることもまた好ましく、最も好ましくはｎは１である。
式（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されているフェニル、および任意選択的に置換されている５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される。
好ましくは、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールは各々独立的に、任意選択的に、
（ｉ）ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシ；ならびに
（ｉｉ）各々が独立的に、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、フェニル、－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－フェニル、５または６員のヘテロアリール、－Ｏ－（５または６員のヘテロアリール）、および－ＣＨ２－（５または６員のヘテロアリール）
からなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている。
本発明のより好ましい態様において、Ｅは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）任意選択的にハロ、フェニル、フェノキシル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニルおよび５または６員のヘテロアリール
からなる群から選択される。
好ましくは、上記に定義される各々の５員のヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から独立的に選択される。
好ましくは、上記に定義される各々の６員のヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、最も好ましくはピリジルからなる群から独立的に選択される。
本発明のさらにより好ましい態様において、Ｅは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されているフェニル；ならびに
（ｃ）ハロ、フェニル、フェノキシル、およびピラゾリルから独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、ピリジルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択される。
本発明による使用のための特定の式（ＩＩ）の化合物は以下の通りである：
・１－ベンジル－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛［６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（２－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－
イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・１－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・１－（２－フェニルエチル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・１－ベンジル－３－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
本発明による使用のための特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は以下の通りである：
・１－ベンジル－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
本発明の別の好ましい態様において、ソルチリンアンタゴニストは、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Figure 2023546366000006
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｗは、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されている６～１０員のアリール、任意選択的に置換されている５～１０員のヘテロアリール、任意選択的に置換されている３～７員のシクロアルキル、および任意選択的に置換されている５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１７はオキソまたはＣＦ３であり；
Ｒ１８はＨまたはＭｅであり；
Ｒ１９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびフェニルからなる群から選択される。
好ましい式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、以下に詳述されるように、ソルチリンに対する増加した結合親和性およびしたがって本発明による難聴の処置または予防における増加した有効性を呈してもよい。
Ｒ１７はオキソであることが好ましい。
Ｒ１８はＨであることもまた好ましい。
Ｒ１９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシ、より好ましくはイソプロピル、シクロヘキシル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、およびｔ－ブトキシル、より好ましくはｔ－ブチルおよびネオペンチル、最も好ましくはネオペンチルからなる群から選択されることもまた好ましい。
Ｗは、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。Ｗは、
（ｉ）ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシ；ならびに
（ｉｉ）各々が独立的に、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、フェニル、－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－フェニル、５または６員のヘテロアリール、－Ｏ－（５または６員のヘテロアリール）、および－ＣＨ２－（５または６員のヘテロアリール）
からなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていることが好ましく；
本発明のより好ましい態様において、Ｗは、各々が独立的に、任意選択的に、
（ｉ）ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシ；ならびに
（ｉｉ）各々が独立的に、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、ベンジルおよびフェノキシル
からなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニル、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－フェニル、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、および９または１０員の二環式アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
本発明のさらにより好ましい態様において、Ｗは、
（ａ）各々のフェニル基が任意選択的に、ハロおよびＣ１～Ｃ４アルコキシから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニルおよび－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－フェニル；
（ｂ）任意選択的にハロおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、５員のヘテロアリール；
（ｃ）各々独立的に、任意選択的にベンジルおよびフェノキシルが１つ以上のハロ原子で置換されている、ハロ、ベンジル、およびフェノキシルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクリル；
（ｄ）任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル；ならびに
（ｅ）任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、１０員の二環式ヘテロアリール
からなる群から選択される。
好ましくは、基Ｗの５員のヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、最も好ましくはピロリルおよびピラゾリルからなる群から選択される。
好ましくは、基Ｗの６員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、最も好ましくはピリジルからなる群から選択される。
好ましくは、基Ｗの５員のヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、およびジオキソラニルからなる群から選択される。
好ましくは、基Ｗの６員のヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、ジオキサニル、およびテトラヒドロピラニル、最も好ましくはモルホリニルからなる群から選択される。
好ましくは、基Ｗのヘテロアリールの９または１０員の二環式アリールは、インデニル、ナフタレニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、キノリニル、およびイソキノリニル、最も好ましくはキノキサリニルからなる群から選択される。
好ましくは、基Ｗの１０員の二環式ヘテロアリールは、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、最も好ましくはキノキサリニルからなる群から選択される。
本発明による使用のための特定の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は以下の通りである：
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
・（２Ｓ）－２－［（４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
・（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ヘキサン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，４－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３－クロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３－メトキシフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；・（２Ｓ）－２－｛２－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－メチルプロパンアミド｝－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－４－メチル－２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ホルムアミド］ペンタン酸；
・（２Ｓ）－４－メチル－２－［（キノキサリン－２－イル）ホルムアミド］ペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－（シクロペンチルホルムアミド）－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－（｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－２－イル｝ホルムアミド）－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタ－４－エン酸；
・（２Ｓ）－３－シクロプロピル－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
・（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４，４－ジメチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－３－｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸；
・（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
・（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］ブタン酸；
・３，５－ジクロロ－Ｎ－［３，３－ジメチル－１－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）ブチル］ベンズアミド；
・（２Ｓ）－２－｛［１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ペンタン酸、
またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
本発明による使用のための特に好ましい式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は以下の通りである：
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
・（２Ｓ）－２－［（４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
・（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ヘキサン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－２－（｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－２－イル｝ホルムアミド）－４－メチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４，４－ジメチルペンタン酸；
・（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
・（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ペンタン酸；
またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
本発明の別の態様によれば、難聴の処置または予防における使用のための、本発明によるソルチリンアンタゴニストおよび１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬製剤が提供される。
本発明による使用のための化合物は、同位体標識および／または同位体濃縮された形態の化合物を含んでもよい。本明細書の発明による使用のための化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において非天然の割合の原子同位体を含有してもよい。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。
本発明による使用のための化合物は、そのまま、または、適切な場合、その薬理学的に許容される塩（酸もしくは塩基付加塩）として使用されてもよい。以下に記載される薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成することができる、治療的に活性の非毒性の酸
および塩基付加塩形態を含むことが意味される。塩基性の特性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することによりそれらの医薬的に許容される酸付加塩に変換され得る。例示的な酸は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸；ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などを含む。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに医薬的に許容されるアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなど、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンなどとの塩である。付加塩という用語はまた、本明細書において使用される場合、化合物およびその塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物およびアルコラートなどを含む。
本開示の全体を通じて、所与の化学式または化学名はまた、すべてのその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／またはプロドラッグ形態を包含する。本発明による使用のための化合物は、化合物の式の任意のおよびすべての水和物および／または溶媒和物を含むことが理解されるべきである。ある特定の官能基、例えばヒドロキシおよびアミノなどの基は、化合物の様々な物理的形態において、水および／または様々な溶媒との複合体および／または配位化合物を形成することが理解される。よって、上記の式は、それらの様々な水和物および／または溶媒和物を含み、ならびにそれを表すことが理解されるべきである。
本発明による使用のための化合物はまた、互変異性体形態を含む。互変異性体形態は、プロトンの随伴的な移動と共に、隣接する二重結合との単結合の交換の結果としてもたらされる。互変異性体形態は、同じ実験式および全体電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。例となるプロトトロピック互変異性体は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびにプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体形態は、平衡状態にあることができるか、または適切な置換により１つの形態に立体的にロックされることができる。
本明細書に記載される化合物は非対称（例えば１つ以上の立体中心を有する）であることができる。他に指し示されなければ、すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明による使用のための化合物は、光学的に活性のまたはラセミ体の形態で単離され得る。光学的に活性の出発材料から光学的に活性の形態を調製する方法は当技術分野において公知であり、例えばラセミ体混合物の分解または立体選択的な合成により為される。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載される化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定な異性体が本発明において想定される。本発明による使用のための化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離された異性体形態として単離され得る。
不斉炭素原子を含有する化合物の場合、本発明は、Ｄ型、Ｌ型、およびＤ、Ｌ混合物に関し、そしてまた、１つより多くの不斉炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー形態に関する。不斉炭素原子を含有し、一般にラセミ体として生じる本発明による使用のための化合物は、公知の方式において、例えば光学的に活性の酸を使用して、光学的に活性の異性体に分離され得る。しかしながら、光学的に活性の出発物質を最初から使用することも可能であり、対応する光学的に活性のまたはジアステレオマーの化合物が次に最終生成
物として得られる。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により本発明による使用のための生物学的に活性の化合物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与されるときに不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、通常は、哺乳動物生物において溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を与える（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｒ． Ｂ．，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、２ｎｄ Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （２００４）、４９８～５４９頁を参照）。本発明による使用のための化合物のプロドラッグは、常用のマニピュレーションまたはインビボのいずれかで、修飾が切断されて、本発明による使用のための親化合物となるような様式で、本発明による使用のための化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を修飾することにより調製されてもよい。プロドラッグの例は、ヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸およびコハク酸誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
「処置」という用語は、本明細書において使用される場合、挙げられた障害もしくは状態の予防処置、または確立された場合の障害の寛解もしくは排除を含むことができる。「予防」という用語は、挙げられた障害または状態の予防処置を指す。
本明細書に説明される方法は、対象が、特定の記載される処置を必要とするとして同定される方法を含む。そのような処置を必要とする対象を同定することは、対象または医療専門家の判断で為されることができ、主観的（例えば所見）または客観的（例えば試験もしくは診断方法により測定可能）なものであることができる。
他の態様において、本明細書における方法は、処置投与に対する対象の応答をモニターすることをさらに含む方法を含む。そのようなモニタリングは、処置レジメンのマーカーまたは指標としての対象の組織、流体、検体、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝材料などの定期的なイメージングまたはサンプリングを含んでもよい。他の方法において、対象は、そのような処置の好適性の関連するマーカーまたは指標の評価によりそのような処置を必要とするとして予備スクリーニングまたは同定される。
本発明は、処置の進行をモニターする方法を提供する。方法は、本明細書において説明される障害またはその症状を患っているかまたは患いやすい対象において診断マーカー（マーカー）（例えば本明細書における化合物によりモジュレートされる本明細書において説明される任意の標的もしくは細胞タイプ）のレベルを決定するステップまたは診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）のステップを含み、該ステップにおいて、対象は、疾患またはその症状を処置するために十分な治療的な量の本明細書における化合物を投与されている。方法において決定されたマーカーのレベルは、健康な正常対照または他の罹患した患者のいずれかにおけるマーカーの既知のレベルと比較されて、対象の疾患状態が確立され得る。好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの第２のレベルが、第１のレベルの決定よりも後の時点において決定され、２つのレベルは、疾患の過程または療法の有効性をモニターするために比較される。ある特定の好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの処置前レベルが、本発明による処置の開始前に決定され；マーカーのこの処置前レベルは次に、処置の有効性を決定するために、処置を開始した後の対象におけるマーカーのレベルと比較され得る。
対象におけるマーカーまたはマーカー活性のレベルは、少なくとも１回決定されてもよ
い。例えば、同じ患者、別の患者、または正常な対象から以前にまたは以後に得られたマーカーレベルの別の測定との、マーカーレベルの比較は、本発明による療法が、所望される効果を有するかどうかの決定において有用であり得、それにより、適宜での投薬レベルの調整が可能になり得る。マーカーレベルの決定は、当技術分野において公知のまたは本明細書に記載される任意の好適なサンプリング／発現アッセイ方法を使用して行われてもよい。好ましくは、組織または流体試料が最初に対象から取り出される。好適な試料の例は、血液、尿、組織、口または頬細胞、および根を含有する毛試料を含む。他の好適な試料が当業者に知られている。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、当技術分野において公知の任意の好適な技術を使用して行うことができ、該技術は、酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光方法、およびリアルタイムＰＣＲなどを含むが、これらに限定されない。
臨床使用のために、本明細書に開示される化合物は、様々な投与のモードのための医薬組成物（または製剤）に製剤化される。本発明による使用のための化合物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤（すなわちこれらのうちの１つ、２つ、または３つすべて）と共に投与されてもよいことが理解される。本明細書に開示される医薬組成物は、任意の好適な経路により、好ましくは経口、眼（硝子体内を含む）、直腸、経鼻、外用（頬側および舌下を含む）、舌下、経皮、髄腔内、経鼓室、経粘膜または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与により、投与されてもよい。好ましくは、医薬組成物は、経口的にまたは経鼓室的（ｔｒａｎｓｔｙｍｐａｎｉｃａｌｌｙ）に投与される。他の製剤は、好都合には、単位投薬形態、例えば、錠剤および持続放出カプセル、ならびにリポソームにおいて提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。医薬製剤は、通常は、活性物質、またはその医薬的に許容される塩を、従来の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、およびコロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤はまた、他の薬理学的に活性の剤、ならびに従来の添加剤、例えば安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、および緩衝剤などを含有してもよい。通常は、活性化合物の量は、調製物の重量の０．１～９５％、好ましくは非経口使用のための調製物において重量の０．２～２０％、より好ましくは経口投与用の調製物において重量の１～５０％である。製剤は、公知の方法、例えば顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどによりさらに調製され得る。製剤は、従来の方法により錠剤、点眼剤、クリーム、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤または注射の投薬形態において調製されてもよい。液体製剤は、水または他の好適な媒体中に活性物質を溶解または懸濁することにより調製されてもよい。錠剤および顆粒は従来の方式でコーティングされてもよい。延長された時間的期間にわたり治療的に有効な血漿濃度を維持するために、本明細書に開示される化合物は遅延放出製剤に組み込まれてもよい。
好ましい実施形態において、本明細書に記載されるソルチリンアンタゴニストは、ゲル製剤、好ましくはポロキサマー４０７ゲル製剤中で投与されてもよい。前記製剤は、以下の賦形剤、反応物および溶媒；ポロキサマー４０７、５％のグルコース、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸および脱イオン水を含んでもよい。好ましくは、ゲル製剤は、脱イオン水中の希釈されたｐＨ ７．４のリン酸緩衝液（０．０１３Ｍ）中の１４％ポロキサマー溶液である。そのような製剤は、室温で液体（流体）であることが示されており、３７℃（体温）で急速にゲルになる。以下の表１を参照。追加的に、そのような製剤の有利な特性は、本明細書に開示される化合物、例えば、標的化された１ｍｇ／ｍＬの濃度のＡＦ３８４６９（実施例８）の投与後に変化しないことが示されている。よって、上述のゲル製剤は、前記化合物を投与するため
の適切な媒体溶液である。
Figure 2023546366000007
特有の化合物の投薬の用量レベルおよび頻度は、用いられる特有の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与のモードおよび時間、排出の速度、薬物の組合せ、処置されるべき状態の重症度、ならびに療法を受けている患者を含む様々な要因に依存して変動する。１日当たりの投薬量は、例えば、例えば各々約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇの用量で、単回または複数回投与される、約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇ／体重キロの範囲内であってもよい。通常、そのような投薬量は経口的に与えられるが、非経口投与もまた選択され得る。
上記のように、本明細書に記載される小分子化合物に加えて、本発明のソルチリンアンタゴニストはまた生物学的分子であってもよい。
よって、本発明による使用のためのソルチリンアンタゴニストは抗ソルチリン抗体またはその抗原結合断片であってもよい。
「抗体またはその抗原結合断片」という用語により、任意の実質的にインタクトな抗体分子の他に、キメラ抗体、ヒト化抗体、単離されたヒト抗体、単鎖抗体、二特異性抗体、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖および／または軽鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体、ならびにその抗原結合断片および誘導体が意図される。好適な抗原結合断片および誘導体は、Ｆｖ断片、Ｆａｂ様断片、単一可変ドメインおよびドメイン抗体を含むが、これらに限定されない。抗体断片の使用は、全体抗体の使用と比較して多数の利点を付与できることを当業者は認識する。例えば、断片のより小さいサイズは、薬理学的特性の改善、例えば固形組織のより良好な透過に繋がり得る。さらに、抗原結合断片、例えばＦａｂ、Ｆｖ、ＳｃＦｖおよびｄＡｂ抗体断片は、細菌、例えば大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）における発現および分泌が可能であり、そのため大量の前記断片の簡易な製造を可能とし得る。
「抗体またはその抗原結合断片」という語句はまた、抗体模倣物（例えば、高い程度の
安定性を有するが、ある特定の位置において変動性が導入されることを可能とする非抗体スキャフォールド構造）を包含することが意図される。生化学の当業者は多くのそのような分子に精通しており、これはＧｅｂａｕｅｒ ＆ Ｓｋｅｒｒａ、２００９、Ｃｕｒｒ
Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １３（３）： ２４５－２５５（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）において議論されている。例示的な抗体模倣物は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）（トリネクチン（Ｔｒｉｎｅｃｔｉｎｓ）とも呼ばれる；Ｎｙｇｒｅｎ、２００８、ＦＥＢＳ Ｊ、２７５、２６６８－２６７６）；ＣＴＬＤ（テトラネクチン（Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎｓ）とも呼ばれる；Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． （２００６）、２７－３０）；アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）（モノボディ（ｍｏｎｏｂｏｄｉｅｓ）とも呼ばれる；Ｍｅｔｈ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．，３５２ （２００７）、９５－１０９）；アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ （２００５）、１０、２３－３３）；ＤＡＲＰｉｎｓ（アンキリン（ａｎｋｙｒｉｎｓ）；Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． （２００４）、２２、５７５－５８２）；アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）（Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． （２００５）、２３、１５５６－１５６１）；ミクロボディ（ｍｉｃｒｏｂｏｄｉｅｓ）（ＦＥＢＳ Ｊ、（２００７）、２７４、８６－９５）；ペプチドアプタマー（Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． （２００５）、５、７８３－７９７）；Ｋｕｎｉｔｚドメイン（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． （２００６） ３１８、８０３－８０９）；アフィリン（ａｆｆｉｌｉｎｓ）（Ｔｒｅｎｄｓ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． （２００５）、２３、５１４－５２２）；アフィマー（ａｆｆｉｍｅｒｓ）（Ａｖａｃｔａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｔｈｅｒｂｙ、ＵＫ）を含む。
本発明はまた、本明細書に開示される抗体および抗原結合断片の修飾されたバージョンを包含することを当業者は理解する。これは例えば、ポリエチレングリコールまたは別の好適なポリマーの取付けを介するものである。
所望される効果を誘発するために、本明細書に開示されるソルチリン抗体または抗原結合断片は、前記所望される効果、すなわち阻害効果を生成するソルチリンの任意の配列に対して結合してもよい。そのような効果は、リガンドの、それらのそれぞれの結合部位への結合の阻害、補助受容体との複合体の形成の阻害または受容体のコンホメーション（ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ）における変更の結果としてもたらされ得る。
好ましい実施形態において、抗ソルチリン抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１～１４に記載のアミノ酸配列のいずれかの少なくとも１つのアミノ酸、またはアミノ酸配列ＴＧＬの少なくとも１つのアミノ酸に結合する。
ソルチリン抗体またはその抗原結合断片はポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。当業者は、ソルチリンに対して方向付けられたポリクローナルおよびモノクローナル抗体が製造される製造方法を容易に理解する。ポリクローナル抗体の使用は、ポリクローナル抗体がいくつかの結合部位に結合することに起因して、いくつかのリガンドの結合に影響することがあり、これに伴っていくつかの下流の経路が阻害／妨害されることがある。モノクローナル抗体の使用は、抗体が特異的な部位に結合することを結果としてもたらし、したがってその特異的な部位への他の分子のアクセスを阻害する。
ソルチリン抗体またはその抗原結合断片は様々な異なる種から得られ得る。好ましい実施形態において、ソルチリン抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗ソルチリン抗体、ヤギ抗ソルチリン抗体、ウサギ抗ソルチリン抗体またはＩｇＧ抗体であってもよい。前記抗体またはその抗原結合断片はまた、ヒト化抗体であってもよい。好ましい抗体アイソタイプはＩｇＧ抗体であり得るが、本発明はまた、他の抗体アイソタイプ、例えば、ＩｇＭ、
ＩｇＤ、ＩｇＡまたはＩｇＥを包含することが理解される。
ソルチリン抗体またはその抗原結合断片はまた、所望される位置への抗体または抗原結合断片の送達を補助するために細胞透過性ペプチドにコンジュゲートされてもよい。そのような細胞透過性ペプチドはＴＡＴペプチドであってもよい。
定義
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載される事象または状況が、その必要はないが、起こってもよいこと、ならびに、該記載は、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。
「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキル基を表す。範囲「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の部分について、そのすべての部分群が想定され、これは例えばＣ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ５アルキル、Ｃ３～Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルである。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルを含む。
用語が範囲、例えばＣ１～Ｃ６アルキルの定義における「１～６個の炭素原子」を表す場合、各々の整数、すなわち１、２、３、４、５および６が開示されていると考えられる。
「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、すなわち３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する環式のまたは部分的に環式のアルキル基を表す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。「シクロアルキル」という用語は、架橋二環式シクロアルキル基、例えば以下の基：
Figure 2023546366000008
を含む。
「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有し、および２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキル基を表す。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」の例は、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－２－プロペニル、２－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２，３－ジメチル－２－ブテニルを含む。
「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（式中、Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、上記に定義される通りであり、酸素原子を通じて化合物の残りの部分に結合している）を表す。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ
－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシならびに直鎖および分岐鎖ペントキシおよびヘキソキシを含む。
「ハロ原子」という用語はハロゲン原子を意味し、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
「オキソ」という用語は、酸素原子への二重結合（＝Ｏ）を表す。これは典型的にはケトンまたはアルデヒド基を形成する。
「Ｃ６～Ｃ１０アリール」または「６～１０員のアリール」という用語は、６～１０個の環原子を含む芳香族単環式または縮合二環式炭化水素環系を表す。「Ｃ６～Ｃ１０アリール」および「６～１０員のアリール」基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、およびナフタレンを含む。
「Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール」または「５～１０員のヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環原子を有する芳香族単環式または縮合二環式複素環式芳香族環系であって、環原子の１～９個が炭素であり、ならびに環原子の１個以上が、窒素、硫黄、および酸素から選択されるものを表す。「Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール」および「５～１０員のヘテロアリール」の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアロリルおよびクロマニルを含む。
「５員の複素環」という用語は、５個の環原子を有する単環式環系であって、環原子の１～４個が炭素であり、ならびに環原子の１個以上が、窒素、硫黄、および酸素から選択されるものを表す。「５員の複素環」の例は、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルを含む。
「６員の複素環」という用語は、６個の環原子を有する単環式環系であって、環原子の１～５個が炭素であり、ならびに環原子の１個以上が、窒素、硫黄、および酸素から選択されるものを表す。「５員の複素環」の例は、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルを含む。
「有効量」は、処理された対象において治療効果を付与する本発明による使用のための化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち何らかの試験もしくはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち対象は効果の徴候を与えるかもしくは効果を感じる）なものであってもよい。
本明細書において使用される場合、「投与」または「投与する」という用語は、本明細書に開示される化合物のための投与の経路を意味する。例示的な投与の経路は、経口、眼（例えば硝子体内）、外用、静脈内、腹腔内、動脈内、および筋肉内を含むが、これらに限定されない。好ましい投与の経路は、様々な要因、例えば本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物の成分、潜在的なまたは実際の疾患の部位および疾患の重症度に依存して変動し得る。
「対象」および「患者」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。それ
らは、疾患または障害に罹患し得るかまたは罹患しやすいが、疾患または障害を有していてもよいし、または有していなくてもよい、ヒトまたは別の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマもしくは霊長動物）を指す。対象はヒトであることが好ましい。
本発明による使用のための化合物は、名称または化学構造により開示されることがある。化合物の名称とその関連付けられる化学構造との間で不一致が存在する場合、化学構造が優先される。
本発明の化合物の調製
本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、従来の方法により、またはそれと類似して調製されてもよい。個々の反応ステップのための適切な反応条件は当業者に公知である。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製するための必要な出発材料は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野において公知の方法により調製され得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を有してもよく、したがって光学異性体の形態において、例えば、純粋なエナンチオマーとして、もしくはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）として、またはジアステレオマーを含有する混合物として得られてもよい。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は当技術分野において周知であり、例えば、光学的に活性の（キラル）酸を用いる塩の分別結晶化により、またはキラルカラム上でのクロマトグラフィー分離により達成されてもよい。
例えば本発明の特定の実験手順が以下に記載される。方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態においてまたは酸付加塩として与えるために実行され得る。医薬的に許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順にしたがって、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することにより得られ得る。付加塩を形成する酸の例は上記されている。本明細書において説明される合成経路において使用される化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬を含んでもよい。保護基の例は、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルおよびトリチル（トリフェニルメチル）である。以下に記載される方法はまた、最終的に化合物の合成を可能とするために好適な保護基を付加または除去するための、本明細書に特に記載されるステップの前または後の、ステップを追加的に含んでもよい。追加的に、様々な合成ステップは、所望される化合物を与えるために交互の順番または順序で行われてもよい。
応用可能な化合物の合成において有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論（保護および脱保護）は当技術分野において公知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）； Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）； Ｌ．
ＦｉｅｓｅｒおよびＭ． Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；ならびにＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）ならびにこれらのその後の版に記載されるものを含む。
本発明は、以下の非限定的な実施例によりこれよりさらに説明される。以下における特有の実施例は、単に実例的なものとして解釈されるべきであり、いかなる意味でも本開示の残りの部分の限定として解釈されるべきではない。さらに説明することなく、当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書において参照されるすべての参考文献および刊行物は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
一般的な合成手順１
Figure 2023546366000009
一般的な合成手順１において、フタル酸無水物１が縮合－環化－脱水を受けて、フタルイミド２が生成され、続いて加水分解されてフタラミン酸３が形成される。フタラミン酸３の位置異性体が次に分取ＨＰＬＣを介して分離される。８
一般的な合成手順２
Figure 2023546366000010
一般的な合成手順２において、フタル酸無水物４がｔｅｒｔ－ブタノールと反応させられ、続いて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による位置異性体モノエステルの分離が行われて、フタル酸モノ－ｔ－ブチルエステル５が生成される。フタル酸モノ－ｔ－ブチルエステル５はその後にカップリング脱保護を受け、フタラミン酸６が結果としてもたらされる。８
パラジウム触媒でのカップリングが、フタル酸モノ－ｔ－ブチルエステル５またはフタラミン酸６の臭素を代替的な置換基で置き換えるために使用され得る。８
実施例１および２
Figure 2023546366000011
フタルアミド６をアッセイ条件（以下のニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）の記載を参照）下で分解して、２つの対応するフタルイミド加水分解生成物、５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸（実施例１）および４－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸（実施例２）を得た。８
代替的に、実施例１および２は、一般的な合成手順１および／または２にしたがって調製されてもよい。
実施例３～３０
実施例３～３０は、一般的な合成手順１および／または２にしたがって調製され得る。
Figure 2023546366000012
Figure 2023546366000013
Figure 2023546366000014
Figure 2023546366000015
Figure 2023546366000016
実施例３１
１－ベンジル－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2023546366000017
エチル １－ベンジル－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．１ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させ、５０℃に終夜加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＲＰ Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ ５～９５％、０．０１％ ＴＦＡ－ＡＣＮを使用して２０分にかけて精製を行い、表題化合物（０．０７５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３０－７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値２５８．１；検出値２６０．３。９
実施例３２～４１
Figure 2023546366000018
Figure 2023546366000019
実施例４２
（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸
Figure 2023546366000020
テトラヒドロフラン（３１４０μｌ）中の２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（ラセミ体）（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（１３２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性ＮａＯＨ（１８８４μｌ、１．８８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を次に濃縮し、逆相分取（５～９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ＴＦＡ）に直接的に注入して９０ｍｇ（４３％）のラセミ体白色固体を得た。材料をその後に、超臨界ＣＯ２分離を使用して、ＩＣ（２×１５ｃｍ）カラム、１５％イソプロパノール（０．１％ ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、７０ｍＬ／分で分解した。キラル分離により４８ｍｇのピークＡ（２０．３％）および４９ｍｇのピークＢ（１９．９％）を得、ピークＢは所望される生成物として＞９９％ ｅｅであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ３の計算値３３１．０７；検出値３３２．３。９
実施例４３
（２Ｓ）－２－［（４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸
Figure 2023546366000021
バイアルに２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（２５０ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２８６ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５２３４μｌ）、ＤＩＥＡ（８２３μｌ、４．７１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７４６ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）をチャージした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後に、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、逆相分取（１０～９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ＴＦＡ）により精製して９９．３ｍｇ（２２．１％）のラセミ体生成物を褐色固体として得た。材料をその後に、超臨界ＣＯ２分離を使用して、ＡＤ－Ｈ（２×１５ｃｍ）カラム、１５％イソプロパノール（０．１％ ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分で分解した。キラル分離により４３ｍｇのピークＡ（６．７％）および４１ｍｇのピークＢ（５．４％）を得、ピークＢは所望される生成物として＞９９％ ｅｅであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値２８６．１；検出値２８７．４。９
実施例４４
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ヘキサン酸
Figure 2023546366000022
ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に６－フェノキシニコチノイルクロリド（１４７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１８８４μｌ、１．８８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を逆相分取（１０～９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ＴＦＡ）により濃縮および精製して２２．５ｍｇ（１０．１％）のラセミ体生成物を褐色固体として得た。材料をその後に、超臨界ＣＯ２分離を使用して、ＩＡ（２×１５ｃｍ）カラム、１２％メタノール（０．１％ ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００バール、６０ｍＬ／分で分解した。キラル分離により５．８ｍｇのピークＡ（２．６％）および５．４ｍｇのピークＢ（２．４％）を得、ピークＢは所望される生成物として＞９９％ ｅｅであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝３２．９，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１－１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値３５６．２；検出値３５７．５。９
実施例４５～６４
Figure 2023546366000023
Figure 2023546366000024
Figure 2023546366000025
生物学的データ
ニューロテンシンシンチレーション近接アッセイ
本発明の例示される化合物１～３０をニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において試験し、ＩＣ５０データを以下の表に示している。１３アミノ酸の神経ペプチドであるＮＴＳはソルチリンリガンドである。ＩＣ５０は、ソルチリンへのＮＴＳの結合を５０％阻害するために要求される化合物の量の指標である。ＩＣ５０値がより低くなるほど、所望される効果を達成するために必要とされる化合物はより少なくなり、結果として、望ましくないオフターゲット効果の可能性が低減されることを当業者は認識する。
ＳＰＡフォーマットにおいてｈソルチリンに結合する３Ｈ－ニューロテンシンの置換を測定することにより化合物の親和性を決定した。１００ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のＢＳＡおよび０．１％のＴｗｅｅｎ－２０を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳのｐＨ ７．４のアッセイ緩衝液中４０μｌの総体積。化合物を１５０ｎＭの６ｈｉｓ－ソルチリンとＲＴで３０分間プレインキュベートした後に、５ｎＭの［３Ｈ］－ニューロテンシンおよびＮｉキレートイメージングビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、６ｈ後にプレートを３６０ｓの曝露時間と共にＶｉｅｗＬｕｘで読み取った。化合物の用量－応答評価を薬物の１０個の濃度（３ディケード（ｄｅｃａｄｅｓ）をカバーする）で行った。Ｘｌｆｉｔ ４（ＩＤＢＳ、ＵＫ）を使用してシグモイド濃度－応答（可変勾配）を使用して非線形回帰によりＩＣ５０値を算出した。報告されるすべての値は、少なくとも４回の決定の平均である。８
以下の表中のデータは、本明細書に開示される化合物はソルチリン阻害剤であることを示す。
Figure 2023546366000026
本発明の例示される化合物３１～６４をプログラニュリン（ＰＧＲＮ）ペプチド／ＳＯＲＴ均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにおいて試験し、ＩＣ５０データを以下の表
に示している。ＳＯＲＴに結合し、そのためビオチン化１８－ｍｅｒ ＰＧＲＮペプチドとのその相互作用を予防する化合物のＩＣ５０を決定するために時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）フォーマットを使用した。すべての試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ；反応緩衝液中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。超音波ディスペンサーを使用して１０点の３倍段階希釈スキームにおいて化合物を調製した。アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ－３５および０．０１％のＢＳＡ、ＳＯＲＴの最終濃度１ｎＭ）中のＳＯＲＴタンパク質の溶液を各々のウェルに加え、化合物またはＤＭＳＯ媒体と共に周囲温度で１０分間、穏やかな振盪と共にプレインキュベートした。次に、ビオチン化１８－ｍｅｒ ＰＧＲＮペプチドを各々のウェルに加え（最終濃度４ｎＭ）、結合反応物を周囲温度で３０分間、穏やかな振盪と共にインキュベートした。アッセイ緩衝液中のＳＡ／Ｄｙｌｉｇｈｔの溶液を各々のウェルに加え、直後にアッセイ緩衝液にＥｕ／抗Ｈｉｓを加えた。反応混合物を周囲温度で１２０分間穏やかな振盪と共にインキュベートし、各々の結合反応のＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（３２０ｎｍの励起波長を使用した６６５ｎｍ（Ｄｙｌｉｇｈｔ）および６１５ｎｍ（Ｅｕ）の蛍光放出の比）を、ＬＡＮＣＥ／ＤＥＬＦＩＡ Ｄｕａｌ Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｉｒｒｏｒ、ＵＶ２（ＴＲＦ） ３２０ｎｍ励起フィルターならびにＡＰＣ ６６５ｎｍおよびユウロピウム６１５ｎｍ放出フィルターを備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でＬＡＮＣＥ Ｅｕ／ＡＰＣ Ｄｕａｌ ６６２ ｆａｃｔｏｒｙのデフォルトプロトコールを使用して測定した。レーベンバーグ・マルカートのアルゴリズムに基づくＡＢａｓｅおよび４パラメーターロジスティックフィットを使用してデータを分析した。９
Figure 2023546366000027
ＳＰＡアッセイにおいて用いたニューロテンシンは［１２５Ｉ］－ニューロテンシンであることを例外として、例示される化合物１～３０について上記したようにして以下のＩＣ５０データを得た。
Figure 2023546366000028
図１に見ることができるように、実施例８による化合物は、経鼓室経路を介する局所投
薬後７２時間の最後の時点まで雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの外リンパに存在した。これは、試験された両方の用量（５または５０μｇ／耳；すなわち０．１または１ｍｇ／ｍｌ）において著明であった。実施例８による化合物は、経口的に投与（１ｍｇ／ｍＬ）された場合にも、３日の１日毎の投薬後の試験された２つの時点（８時間および２４時間）において雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの外リンパに存在したことを図２もまた実証する。上記のデータは、本明細書に開示される化合物が難聴の予防および／または処置のためにどれほど望ましいものであり得るのかを実証する。
参考文献
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２． Ｇｏｅｔｔｓｃｈ， Ｃ．ら、Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （２０１７）、３８（１）、１９～２５頁．

３． Ｗｉｌｌｎｏｗ， Ｔ．Ｅ．ら、Ｓｏｒｔｉｌｉｎｓ： ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒｓ
ｉｎ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ （２０１１）、２２（２）、７９～８５頁．

４． Ｋｊｏｌｂｙ， Ｍ．ら、Ｓｏｒｔ１， ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｌｏｃａｕｓ １ｐ１３．３， ｉｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｏｒｔ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （２０１０）、１２（３）、２１３～２２３頁．

５． Ｊａｎｓｅｎ， Ｐ．ら、Ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏ－ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ． Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２００７）、１０（１１）、１４４９～１４５７頁．

６． Ｔｅｎｋ， Ｈ．Ｋ．ら、ＰｒｏＢＤＮＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ ｐ７５ＮＴＲ ａｎｄ ｓｏｒｔｉｌｉｎ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２００５）、１０（１１）、１４４９～１４５７頁．

７． Ｎｙｋｊａｅｒ， Ａ．ら、Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｐｒｏＮＧＦ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ． Ｎａｔｕｒｅ （２００４）、４２７（６９７７）、８４３～８４８頁．

８． Ｔ． Ｊ． Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、Ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ＡＦ３８４６９： Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＶＰＳ１０Ｐ ｆａｍｉｌｙ ｓｏｒｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｓｏｒｔｉｌｉｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２４ （２０１４） １７７－１８０．

９． Ｓｈａｗｎ Ｊ． Ｓｔａｃｈｅｌら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ
ｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０ （２０２０）．
本明細書の全体を通じて参照され、本明細書の部分を形成する配列

配列番号１（全長ソルチリン－アイソフォーム１）

1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301 VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351 YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401 ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451 TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501 MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551 TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601 TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651 CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701 FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751 NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801 ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E


配列番号２（全長ソルチリン－アイソフォーム２）

1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301 KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351 SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401 TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451 AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501 VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551 DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601 IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651 QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701 CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751 SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801 NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE
配列番号３（成熟ソルチリン）

1 MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51 EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101 NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151 RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201 SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251 KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301 THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361 VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401 EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451 FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501 YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551 CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601 KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651 LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE


配列番号４（ソルチリンの細胞外ドメイン）

1 QDRLDAPPP PAAPLPRWSG PIGVSWGLRA AAAGGAFPRG GRWRRSAPGE
51 DEECGRVRDF VAKLANNTHQ HVFDDLRGSV SLSWVGDSTG VILVLTTFHV
101 PLVIMTFGQS KLYRSEDYGK NFKDITDLIN NTFIRTEFGM AIGPENSGKV
151 VLTAEVSGGS RGGRIFRSSD FAKNFVQTDL PFHPLTQMMY SPQNSDYLLA
201 LSTENGLWVS KNFGGKWEEI HKAVCLAKWG SDNTIFFTTY ANGSCKADLG
251 ALELWRTSDL GKSFKTIGVK IYSFGLGGRF LFASVMADKD TTRRIHVSTD
301 QGDTWSMAQL PSVGQEQFYS ILAANDDMVF MHVDEPGDTG FGTIFTSDDR
351 GIVYSKSLDR HLYTTTGGET DFTNVTSLRG VYITSVLSED NSIQTMITFD
401 QGGRWTHLRK PENSECDATA KNKNECSLHI HASYSISQKL NVPMAPLSEP
451 NAVGIVIAHG SVGDAISVMV PDVYISDDGG YSWTKMLEGP HYYTILDSGG
501 IIVAIEHSSR PINVIKFSTD EGQCWQTYTF TRDPIYFTGL ASEPGARSMN
551 ISIWGFTESF LTSQWVSYTI DFKDILERNC EEKDYTIWLA HSTDPEDYED
601 GCILGYKEQF LRLRKSSVCQ NGRDYVVTKQ PSICLCSLED FLCDFGYYRP
651 ENDSKCVEQP ELKGHDLEFC LYGREEHLTT NGYRKIPGDK CQGGVNPVRE
701 VKDLKKKCTS NFLSPEKQNS KSNS


配列番号５（ニューロテンシン結合部位１）

1 SVMADKDTTR RIHVSTDQGD TWSMAQLPSV GQEQFY


配列番号６（ニューロテンシン結合部位２）

1 GSVSL


配列番号７（ソルチリンのプロペプチドのための結合部位）

1 SISQKLNVPM APLSEPNAVG IVIAHGSVG


配列番号８（ｐｒｏＮＧＦ結合部位１）

1 RIFRSSDFAK NF


配列番号９（ｐｒｏＮＧＦ結合部位２）

1 SVMADKDTTR RIHVSTDQGD TWSMAQLPSV GQEQFY
配列番号１０（ｐｒｏＮＧＦ結合部位３）

1 SEDNSIQTM


配列番号１１（ｐｒｏＮＧＦ結合部位４）

1 IHASI


配列番号１２（ｐｒｏＮＧＦ結合部位５）

1 VIAHGSVGDA IS


配列番号１３（ｐｒｏＮＧＦ結合部位６）

1 GYRKIPGDKC QGGVNPV


配列番号１４（ＮＧＦ結合部位）

1 CEEKDYTIWL AHSTDPEDYED GCILGYKEQF LRLRKSSVCQ NGRDYVVTKQ
51 PSICLCSLED FLCDFGYYRP ENDSKCVEQP ELKGHDLEFC LYGREEHLTT
101 NGYRKIPGDK CQGGVNPVRE VKDLKKKCTS NFLSPEKQNS KSNS

Claims (15)

  1. 難聴の予防または処置における使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  2. 前記難聴が、騒音誘導性難聴、聴器毒性誘導性難聴、加齢誘導性難聴、特発性難聴、耳鳴または突発性難聴である、請求項１に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  3. （ｉ）前記ソルチリンアンタゴニストが、ソルチリンもしくはソルチリン関連分子とプロ－ニューロトロフィン分子との間の相互作用を妨害し；および／または
    （ｉｉ）前記ソルチリンアンタゴニストが、ソルチリンもしくはソルチリン関連分子とｐ７５ＮＴＲ分子との間の相互作用を妨害し；
    好ましくは、前記ソルチリンが成熟ソルチリンであるか、または前記ソルチリン関連分子が、ＳｏｒＳＣ１、ＳｏｒＣＳ２、ＳｏｒＣＳ３もしくはＳｏｒＬａである、請求項１または２に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  4. 前記ソルチリンアンタゴニストがソルチリン阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  5. 前記ソルチリンアンタゴニストが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグである、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト：
    Figure 2023546366000029
    （式中、
    Ｙは、－Ｏ－、－ＮＲ５－、および－Ｓ－からなる群から選択され；
    Ｚは、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、および任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ、ＮＯ２、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、－ＳＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、Ｃ（Ｏ２）ＳＲ１４からなる群から各々独立的に選択され；
    Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群から各々独立的に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されており；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は、ＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から各々独立的に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されているか、またはＲ２およびＲ３、Ｒ７およびＲ８、ならびに／もしくはＲ１１およびＲ１２は任意選択的に、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のハロ原子で置換されている５もしくは６員の複素環を形成することができる）；
    Figure 2023546366000030
    （式中、
    Ｒ１６は、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはＲ１６は、ｔ－ブチルまたはネオペンチル、最も好ましくはｔ－ブチルであり；
    ｎは、０、１、または２であり、好ましくはｎは、１または２であり、最も好ましくはｎは１であり；
    Ｅは、Ｈ、任意選択的に置換されている６～１０員のアリール、および任意選択的に置換されている５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される）；
    Figure 2023546366000031
    （式中、
    Ｗは、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されている６～１０員のアリール、任意選択的に置換されている５～１０員のヘテロアリール、任意選択的に置換されている３～７員のシクロアルキル、および任意選択的に置換されている５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、好ましくはＷは、
    （ｉ）ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシ；ならびに
    （ｉｉ）各々が独立的に、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、フェニル、－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－フェニル、５または６員のヘテロアリール、－Ｏ－（５または６員のヘテロアリール）、および－ＣＨ２－（５または６員のヘテロアリール）
    からなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１７はオキソまたはＣＦ３、好ましくはオキソであり；
    Ｒ１８はＨまたはＭｅ、好ましくはＨであり；
    Ｒ１９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびフェニル、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシ、より好ましくはイソプロピル、シクロヘキシル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、およびｔ－ブトキシル、より好ましくはｔ－ブチルおよびネオペンチル、最も好ましくはネオペンチルからなる群から選択される）。
  6. Ｙが－ＮＲ５－であり、好ましくはＹが－ＮＨ－である、請求項５に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  7. ＡおよびＤがＨであり；ならびに／または
    ＢおよびＣが、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される、
    請求項５または６に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  8. ＣがＨであり；ならびに／または
    Ｂが、ハロ、ｔ－ＢｕおよびＣＦ３からなる群から選択され、好ましくはＢが、Ｂｒ、Ｉ、ｔ－ＢｕもしくはＣＦ３である、
    請求項５～７のいずれか１項に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  9. Ｚが、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリールまたは任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ９ヘテロアリールであり、より好ましくはＺが、任意選択的に置換されているフェニル、任意選択的に置換されているピリジル、または任意選択的に置換されているピリミジニルである、請求項５～８のいずれか１項に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  10. Ｚが、－ＯＲ１５、ハロ、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ１５が、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、好ましくはＺが、Ｃｌ、－ＯＭｅ、およびＭｅからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ならびに／またはアルキレン基が基Ｚの２つの隣接する原子に結合して、５または６員の部分的に飽和したもしくは飽和した環を形成しており、任意選択的に前記アルキレン基が１つ以上のハロ原子で置換されている、
    請求項９に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  11. Ｅが、Ｈ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールが各々独立的に、任意選択的に、
    （ｉ）ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシ；ならびに
    （ｉｉ）各々が独立的に、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、フェニル、－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－フェニル、５または６員のヘテロアリール、－Ｏ－（５または６員のヘテロアリール）、および－ＣＨ２－（５または６員のヘテロアリール）
    からなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    好ましくはＥが、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）任意選択的にハロ、フェニル、フェノキシル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニルおよび５または６員のヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    より好ましくはＥが、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されているフェニル；ならびに
    （ｃ）ハロ、フェニル、フェノキシル、およびピラゾリルから独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、ピリジルおよびオキサジアゾリル
    からなる群から選択される、
    請求項５に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  12. Ｗが、各々が独立的に、任意選択的に、
    （ｉ）ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシ；ならびに
    （ｉｉ）各々が独立的に、任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、ベンジルおよびフェノキシル
    からなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニル、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－フェニル、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、および９または１０員の二環式アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
    好ましくはＷが、
    （ａ）各々のフェニル基が任意選択的に、ハロおよびＣ１～Ｃ４アルコキシから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、フェニルおよび－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－フェニル；
    （ｂ）任意選択的にハロおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、５員のヘテロアリール；
    （ｃ）各々独立的に、任意選択的にベンジルおよびフェノキシルが１つ以上のハロ原子で置換されている、ハロ、ベンジル、およびフェノキシルからなる群から独立的に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクリル；
    （ｄ）任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル；ならびに
    （ｅ）任意選択的に１つ以上のハロ原子で置換されている、１０員の二環式ヘテロアリール
    からなる群から選択される、
    請求項５に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  13. 前記ソルチリンアンタゴニストが、
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－メチル－６－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－クロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（プロパン－２－イル）安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－ニトロ安息香酸；
    ・４－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；
    ・４－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・４－クロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・４，５－ジクロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・４，５－ジメチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・３－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（ブタン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－（フェニルカルバモイル）安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（３－メチルフェニル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（６－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－［（６－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・２－［（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・１－ベンジル－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛［６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（２－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・１－ベンジル－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・１－（２－フェニルエチル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・１－ベンジル－３－（３，３－ジメチルブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
    ・（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ヘキサン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，４－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３－クロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３－メトキシフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；・（２Ｓ）－２－｛２－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－メチルプロパンアミド｝－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－４－メチル－２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ホルムアミド］ペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－４－メチル－２－［（キノキサリン－２－イル）ホルムアミド］ペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－（シクロペンチルホルムアミド）－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－（｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－２－イル｝ホルムアミド）－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタ－４－エン酸；
    ・（２Ｓ）－３－シクロプロピル－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
    ・（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４，４－ジメチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－３－｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸；
    ・（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
    ・（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］ブタン酸；
    ・３，５－ジクロロ－Ｎ－［３，３－ジメチル－１－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）ブチル］ベンズアミド；
    ・（２Ｓ）－２－｛［１－（３，５－ジクロロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ペンタン酸、
    またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグであり、好ましくは前記ソルチリンアンタゴニストが、
    ・５－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－クロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（プロパン－２－イル）安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－ニトロ安息香酸；
    ・４－ブロモ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・４，５－ジクロロ－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・４，５－ジメチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（３－メチルフェニル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（６－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・５－ブロモ－２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル］安息香酸；
    ・２－［（６－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・２－［（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）カルバモイル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ・１－ベンジル－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾ
    ール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ホルムアミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
    ・（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ヘキサン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－２－（｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－２－イル｝ホルムアミド）－４－メチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
    ・（２Ｓ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］－４，４－ジメチルペンタン酸；
    ・（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３，５－ジクロロフェニル）ホルムアミド］プロパン酸；
    ・（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（６－フェノキシピリジン－３－イル）ホルムアミド］ペンタン酸；
    またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ
    である、請求項１～１２のいずれかに記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  14. 前記ソルチリンアンタゴニストが抗ソルチリン抗体またはその抗原結合断片であり、好ましくは前記抗ソルチリン抗体もしくは前記その抗原結合断片が、配列番号１～１４に記載のアミノ酸配列のいずれかの少なくとも１つのアミノ酸、もしくはアミノ酸配列ＴＧＬの少なくとも１つのアミノ酸に結合し；好ましくは前記抗ソルチリン抗体もしくは前記その抗原結合断片がポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体であり；および／または前記抗ソルチリン抗体もしくは前記その抗原結合断片が、ヒト抗ソルチリン抗体、ヤギ抗ソルチリン抗体、ウサギ抗ソルチリン抗体もしくはＩｇＧ抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のためのソルチリンアンタゴニスト。
  15. 難聴の処置または予防における使用のための、請求項１～１４のいずれかにおいて定義されるソルチリンアンタゴニストおよび１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬製剤であって、好ましくは前記難聴が、騒音誘導性難聴、聴器毒性誘導性難聴、加齢誘導性難聴、特発性難聴、耳鳴または突発性難聴であり；好ましくは前記医薬製剤がゲル製剤であり、さらにより好ましくは前記ゲル製剤がポロキサマーゲル製剤である、前記医薬製剤。
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