BRPI0711352A2

BRPI0711352A2 - composto, composição farmacêutica, e, métodos para o antagonismo de atividade receptora de cgrp em um mamìfero, e para, tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de dor de cabeça, enxaqueca , ou cefaléia vascular

Info

Publication number: BRPI0711352A2
Application number: BRPI0711352-8A
Authority: BR
Inventors: Michael R Wood; Ian M Bell; Steven N Gallicchio; Harold H Selnick; Craig A Stump; C Blair Zartman
Original assignee: Merck & Co Inc; Momsen Leonardos & Cia
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-04
Publication date: 2011-09-27
Also published as: ZA200809275B; US20080318927A1; EA200870521A1; ECSP088872A; TW200813008A; GEP20115140B; HN2008001667A; US20100056498A1; IL195110A0; AU2007284994A1; JP2010013449A; NO20085110L; EP2029575A1; US20070265225A1; US7625901B2; EP2024358A1; PE20080253A1; CN101443323A; MA30558B1; MX2008014353A

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODOS PARA O ANTAGONISMO DE ATIVIDADE RECEPTORA DE CGRP EM UM MAMìFERO, E PARA TRATAR, CONTROLAR, MELHORAR OU REDUZIR O RISCO DE DOR DE CABEçA, ENXAQUECA OU CEFALéIA VASCULAR. Compostos da fórmula I: (em que as variáveis A^ 1^, A^ 2^, A^ 3^, A^ 4^, M, N, J, Q, R^ 4^, E^ a^, E^ b^, E^ c^, R^ 6^, R^ 7^, R^ e^, R^ f^, R^ PG^ e Y são como descritas neste) que são antagonistas de receptores de CGRP e que são úteis no tratamento ou prevenção de doenças em que o CGRP está envolvido, tal como enxaqueca. A invenção também está drecionada a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e o uso destes compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais oenças em que CGRP está envolvido.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA O ANTAGONISMO DE ATIVIDADE RECEPTORA DE CGRP EM UM MAMÍFERO, E PARA TRATAR, CONTROLAR, MELHORAR OU REDUZIR O RISCO DE DOR DE CABEÇA, ENXAQUECA OU CEFALÉIA VASCULAR"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

CGRP (Peptídeo Relacionado com o Gene da Calcitonina) é um peptídeo de 37 aminoácido de ocorrência natural que é gerado pelo processamento alternado específico de tecido de RNA mensageiro de calcitonina e é amplamente distribuído no sistema nervoso central ou periférico. O CGRP está localizado predominantemente nos neurônios aferentes sensoriais e centrais e mediam diversas ações biológicas, incluindo a vasodilatação. O CGRP é expressado em formas alfa e beta que variam por Um a três aminoácidos no rato e no ser humano, respectivamente. O CGRP- alfa e o CGRP-beta apresentam propriedades biológicas similares. Quando liberado da célula, o CGRP inicia sua resposta biológica pela ligação aos receptores de superfície celular específicos que são predominantemente ligados à ativação de adenilil ciclase. Os receptores de CGRP foram identificados e avaliados farmacologicamente em diversos tecidos e células, incluindo aqueles de origem cerebral, cardiovascular, endotelial e do músculo liso.

Com base em propriedades farmacológicas, estes receptores são divididos em pelo menos dois subtipos, indicados CGRPi e CGRP2. O a- CGRP-(8-37) humano, um fragmento de CGRP que precisa de sete resíduos de aminoácido de terminal N, é um antagonista seletivo de CGRP1, visto que o análogo linear de CGRP, diacetoamido metil cisteína CGRP ([Cys(ACM)2,7)CGRP), é um agonista seletivo de CGRP2. O CGRP é um neuromodulador potente que foi implicado na patologia de distúrbios cerebrovasculares, tais como enxaqueca e cefaléia vascular. Em estudos clínicos, níveis elevados de CGRP na veia jugular foram observados ocorrer durante ataques de enxaqueca (Goadsby et al., Ann. Neurol., 1990, 28, 183- 187), os níveis salivares de CGRP são elevados em pacientes com enxaqueca, entre os ataques (Bellamy et al., Headache, 2006, 46, 24-33) e o CGRP por si só mostrou disparar dor de cabeça de enxaqueca (Lassen et al., Cephalalgia, 2002, 22, 54-61). Em ensaios clínicos, o antagonista de CGRP BIBN4096BS foi mostrado ser eficaz no tratamento de ataques agudos de enxaqueca (Olesen et at, New Engl. J. Med., 2004, 350, 1104-1110) e foi capaz de prevenir a dor de cabeça induzida pela infusão de CGRP em um grupo de controle (Petersen et al., Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, 202-213).

A ativação mediada por CGRP do sistema trigeminovascular pode desempenhar um papel chave na patogênese da enxaqueca. Adicionalmente, o CGRP ativa receptores no músculo liso de vasos intracraniais, levando à vasodilatação aumentada, que é pensada contribuir dor de cabeça durante ataques de enxaqueca (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). A artéria meningeal média, a artéria principal na dura mater, é inervada por fibras sensoriais do gânglio trigeminal que contém diversos neuropeptídeos, incluindo CGRP. O estímulo do gânglio trigeminal no gato resultou em níveis aumentados de CGRP e em humanos, a ativação do sistema trigeminal causou rubor facial e níveis aumentados de CGRP na veia jugular externa (Goadsby et al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196). O estímulo elétrico da dura mater em ratos aumentou o diâmetro da artéria meningeal média, um efeito que foi bloqueado pela administração anterior de CGRP(8-37), um antagonista de CGRP de peptídeo (Williamson et al., Cephalalgia, 1997, 17, 525-531). O estímulo de gânglio trigeminal aumentou o fluxo de sangue facial no rato, que foi inibido por CGRP(8-37) (Escott et al., Brain Res. 1995, 669, 93-99). O estímulo elétrico do gânglio trigeminal em sagüi produziu aumento no fluxo sangüíneo facial que pode ser bloqueado pelo antagonista de CGRP não peptídeo BIBN4096BS (Doods et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 420-423). Desta maneira, os efeitos vasculares de CGRP podem ser atenuados, evitados ou revertidos por um antagonista de CGRP.

A vasodilatação mediada por CGRP da artéria meningeal média de rato mostrou sensibilizar os neurônios do trigeminal nucleus caudalis (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). Similarmente, distensão de vasos sangüíneos durais durante a dor de cabeça da enxaqueca pode sensibilizar os neurônios trigeminais. Alguns dos sintomas associados de enxaqueca, incluindo dor extra-cranial e alodinia facial, pode ser o resultado de neurônios trigeminais sensibilizados (Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). Um antagonista de CGRP pode ser benéfico na atenuação, prevenção ou reversão dos efeitos de sensibilização neuronal.

A capacidade dos compostos da presente invenção atua como antagonistas de CGRP tornando-os agentes farmacológicos úteis para distúrbios que envolvem CGRP em seres humanos e animais, mas particularmente em seres humanos. Tais distúrbios incluem e cefaléia vascular (Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001, 2 (9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327); dor de cabeça do tipo de tensão crônica (Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340); dor (Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282); dor crônica (Hulsebosch et al, Pain, 2000, 86, 163-175); inflamação neurogênica e dor inflamatória (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet et al., Acta Physiol. Scanda. 1992, 146, 537- 538; Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); dor ocular (May et al. Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), dor de dente (Awawdeh et al., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36), diabete melito não dependente de insulina (Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265); distúrbios vasculares; inflamação (Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265), artrite, hiperreatividade bronquial, astma, (Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791); choque, sepse (Beer et al., Crit. Care Med., 2002, 30 (8), 1794-1798); síndrome de retirada de opiato (Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); tolerância à morfina (Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16 (7), 2342-2351); flashes quentes em homens e mulheres (Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001, 166, 1720- 1723); dermatite alérgica (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43 (3), 137- 143); psoríase; eneefalite, trauma cerebral, isquemia, acidente vascular cerebral, epilepsia e doenças neurodegenerativas (Rohrenbeck et al., Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34); doenças de pele (Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL), vermelhidão cutânea neurogênica, rubor da pele e eritema; zumbido no ouvido (Herzog et al., J. Membrane Biology, 2002, 189(3), 225); doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, (Hoffman et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422) e cistite. De importância particular é o tratamento agudo ou profilático da dor de cabeça, incluindo enxaqueca e cefaléia vascular.

A presente invenção diz respeito a compostos que são úteis como ligandos para receptores de CGRP, em particular, antagonistas para os receptores de CGRP, processos para a sua preparação, seu uso na terapia, composições farmacêuticas que os compreendem e métodos de terapia que usam estes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada aos compostos da fórmula I: <formula>formula see original document page 6</formula>

(em que as variáveis A1, A2, A3, A45 m, n, J, Q, R4, Ea, Eb5 Ec, R6, R7, Re, Rf, Rpg e Y são como descritas neste) que são antagonistas de receptores de CGRP e que são úteis no tratamento ou prevenção de doenças em que CGRP está envolvido, tal como enxaqueca. A invenção também está direcionada a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e o uso destes compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças em que CGRP está envolvido.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é direcionada aos compostos da fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que:

A1 é selecionado de:

(1) -O-,

(2) -S(O)v-,

(3) -Si(ORa)-alquila C1-4, onde alquila é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo,

(4) -Si(alquila C1-4)2, onde cada alquila é independentemente não substituído ou substituído por 1 a 5 halo-,

(5) -CR6R7-,

(6) -N(R8)-,

(7) -(C=O)-,

(8) -C(R8)(Ra)-,

(9) -C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-,

(10) -C(N(Rb)(C=O)Ra)(Ra)-,

(11) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-,

(12) -CR10R11-e

(13)-N(Rn)-;

A é selecionado de:

(1) -CR6R7-,

(2) -CR10R11- e

(3) -(C=O)-;

A é selecionado de:

(1)-CR6R7-,

(2) -N(R8)-,

(3) -CR10R11- e

(4)-N(Rn)-;

A4 é selecionado de:

(1) -CR6R7-,

(2)-(C=O)-,

(3) -N(R8)-,

(4)-CR10R11-,

(5) -N(Rn)- e

(6) uma ligação entre A2 e A3;

Ea é selecionado de:

(1) -C(R5a)=,

(2) -N= e (3) -(N+ -O-)=; Eb é selecionado de:

(1) -C(R5b)=,

(2) -N= e

-(N+-O-)=;

Ec é selecionado de:

(1) -C(R5c)=,

(2) -N= e

(3) -(N+ -O')=;

Q é selecionado de:

(1) -(C=O)-,

(2) -SO2-,

(3) -SO- e

(4) -C(Ra)2-;

R4 é selecionado de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) cicloalquila -C3-6,

(c) -CF3 e

(d) -O-Ra,

(3) cicloalquila -C3-6,

(4) benzila e (5) fenila;

R5a, R5be R5c são cada um, independentemente selecionado de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6

halo, (3) halo,

(4) -ORa e

(5) -CN;

R6e R7 são, cada um, independentemente selecionados de: (1) hidrogênio,

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila C3-6,

(d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila, indolila, indazolila, benzimidazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo,

(iii) -ORa,

(iv) -NRbRc,

(v) -CN e

(vi) oxo;

(e) -CO2Ra,

(f) -C(=O)NRbRc,

(g) -S(O)vRd,

(h) -CN,

(i) -NRbRc,

(j) -N(Rb)C(O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd,

(1) -CF3,

(m) -O-CO2Rd,

(n) -O-(C=O)-NRbRc,

(ο) -NRb-(C=O)-NRbRc e

(ρ) -C(=0)Ra,

(3) cicloalquila -C3-8, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -CN,

(c) alquila -C1-4, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 halo e

(d) -ORa,

(4) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila -C3-8,

(d) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por la 6 halo e

(iii) -ORa,

(e) -CO2Ra,

(f) -C(=O)NRbRc, (g) -S(O)vRd,

(h) -CN,

(i) -NRbRc,

G) -N(Rb)C(=0)Ra,

(k) -N(Rb)SO2Rd,

(I) -O-CO2Rd,

(m) -O-(C=O)-NRbRc,

(n) -NRb-(C=O)-NRbRc,

(°) -C(=0)Ra,

(p) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(q) oxo;

(5) halo,

(6) -ORa5

(7)-CN,

(8) -CO2Ra,

(9) -N(Rb)C(=0)Ra,

(10) -NRbRc,

(11)-C(O)NRbRc e

(12)-O(C=O)Ra;

ou R6 e R7 e o átomo ou átomos de carbono ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclobutila, ciclononila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, dioxolanila, dioxanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiapiranila, oxetanila, tietanila e tetraidrotienila, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -ORa5

(iii) cicloalquila C3-8,

(iv) -CO2Ra,

(v) -NRbRc,

(vi) -S(O)vRd,

(vii) -C(=O)NRbRc e

(viii) fenila,

(b) cicloalquila C3-6, em que o grupo cicloalquila C3-6 é opcionalmente fundido ao anel e que o grupo cicloalquila C3-6 é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -ORa,

(iii) cicloalquila C3-6,

(iv) -CO2Ra,

(v) -NRbRc,

(vi) -S(O)vRd,

(vii) -C(=O)NRbRc e

(viii) fenila,

(c) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, imidazolila, furanila, tetraidrofuranila, tiazolila e oxazolila, em que a fenila ou heterociclo é opcionalmente fundido ao anel e cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo, (ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo,

(iii) -ORa,

(iv) -CO2Ra,

(v) -O(C=O)Ra,

(vi) -CN,

(vii) -NRbRc,

(viii) oxo,

(ix) -C(=O)NRbRc,

(x) -N(Rb)C(O)Ra,

(xi) -N(Rb)CO2Ra,

(xii) -O(C=O)NRbRc e

(xiii) -S(O)vRd,

(d) -ORa,

(e)-CO2Ra,

(f) -C(=O)NRbRc,

(g) -S(O)vRd,

(h) -CN,

(i) halo,

(j) -NRbRc,

(k) -N(Rb)C(=0)Ra,

(1) -N(Rb)SO2Rd,

(m) -O-CO2Rd,

(n) -O-(C=O)-NRbRd,

(o) -NRb-(C=O)-NRbRc,

(p) -C(=0)Ra e

(q) oxo;

R é independentemente selecionado de:

(1) hidrogênio, (2) -C(=O)Ra,

(3) -CO2Ra5

(4) -S(=O)Rd,

(5) -SO2Rd,

(6) -C(=O)NRbRc,

(7) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila C3.6,

(d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5

halo e

(iii) -ORa,

(iv) -NRbRc,

(v) -C(O)Ra,

(vi) -CO2Ra e

(vii) oxo,

(e) -CO2Ra,

(f) -C(O)NRbRc,

(g) -S(O)vRd,

(h) -CN,

(i) -NRbRc,

G) -N(Rb)C(O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd,

(1) -CF3,

(m) -O-CO2Rd5

(n) -O-(C=O)-NRbRc,

(ο) -NRb-(C=O)-NRbRc e

(ρ) C(=0)Ra,

(8) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -CN,

(c) -ORa e

(d) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo;

ou R 7 e R8 e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de alquila ou de heteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de halo, ORb, CN, e -C(=O)ORa,

(c) -ORa e

(d) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6; R10 é independentemente selecionado de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo,

(b) -ORa,

(c) -CN,

(d) fenila e

(e) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo;

R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste de:

fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, bifenila, fenantrila, antrila, azepinila, azepanila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzopuranila, benzofurazanila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzofurila, 1,3-benzodioxolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, cromanila, cinolinila, dibenzofuranila, diidrobenzofurila, diidrobenzotienila, diidrobenzotiopiranila, diidrobenzotiopiranil sulfona, fiirila, furanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indolinila, indolila, isocromanila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazolila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, 2- oxoazepinila, 4-oxonaftiridinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolidinila, 2-oxopiridila, 2-oxoquinolinila, piperidila, piperazinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetraidrofuranila, tetraidrofurila, tetraidroimidazopiridinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, tiazolila, tiazolinila, tienofurila, tienotienila, tienila, triazolila, isoxazolila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, oxetanila, tetraidrotiapiranila e tietanila, onde R11 é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de R12, R13, R14, R15a e R15b;

R12, R13, R145 R15a e R15b são, cada um, independentemente selecionados de:

(1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila C3-6,

(d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperdinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo e

(iii)-ORa,

(e) -C02Ra,

(f) -C(=O)NR"bR"c

(g) -S(O)v'R"d,

(h) -CN,

(i) -NR"bR"c,

(j) -N(R"b)C(O)R"a,

(k) -N(R"b)SO2R'd,

(I)-CF3,

(m) -O-CO2R"d,

(n) -O-(C=O)-NR"bR"c,

(o) -NR"b-(C=O)-NR"bR"c e

(p) -C(=0)R"a, (2) cicloalquila Q _6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -CN5

(c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo,

(d) -ORa e

(e) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados de:

(i) -ORa5

(ii) halo,

(iii) -CN e

(iv) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo,

(3) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperdinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada

um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila C3-6,

(i) halo,

(ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(iii) -ORa, (e) -CO2Ra,

(f) -C(=0)NRbRc,

(g) -S(O)vRd,

(h) -CN,

(i) -NRbRc,

(g) -N(Rb)C(=0)Ra,

(k) -N(Rb)SO2Rd,

(I) -O-CO2Rd,

(m) -O-(C=O)-NRbRc,

(n) -NRb-(C=O)-NRbRc,

(o) -C(=0)Ra e

(p) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6

(4) halo,

(5) oxo,

(6) -ORa,

(7) -CN,

(8) -CO2Ra,

(9) -C(=OJRa,

(10) -NRbRc,

(11)-S(O)vRd,

(12) -C(=0)NRbRc,

(13) -O-CO2Rd,

(14) -N(Rb)CO2Rd,

(15) -O-(C=O)-NRbRc,

(16) - NRb-(C=0)-NRbRc,

(17) -SO2NRbRc,

(18) -N(Rb)SO2Rd,

ou R15a e R15b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tietanila e tetraidrotienila, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -ORa,

(iii) cicloalquila C3-6,

(iv) -CO2Ra,

(v) -NRbRc,

(vi) -S(O)vRd,

15 (vii) -C(=0)NRbRc e

(viii) fenila,

(b) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila

ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) alquila C 1.6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5

halo e

(iii) -ORa,

(c) -ORa,

(d) halo,

(e) -CO2Ra,

(f) -C(=O)NRbRc, (g) -S(O)vRd5 (h) -CN5 (i) -NRbRc5 G) -N(Rb)C(O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd5 (1) -O-CO2Rd5 (m) -O-(C=O)-NRbRc5 (η) -NRb-(C=O)-NRbRc e (ο) -C(=O)Ra; pp

R é independentemente selecionado de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo,

(3) -CH2ORa5

(4)-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)35

(5) -CH2OP(OXORc)25

(6) -(CH2)k-fenila5 que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) -CN e

(d) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo:

J é independentemente selecionado de:

(1)=C(R16a)-,

(2) -CR17R18-

(3) -C(O)- e

(4) -N(Rb)-;

Y é independentemente selecionado de: (1)=C(R16b)-,

(2)-CR17R18-,

(3)-C(K))-,

(4)=N- e

(5) -N(R16b)-;

R17 e R18 são, cada um, independentemente selecionados de:

(1) hidrogênio,

(2) halo,

(3)-ORa,

(4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) -CN,

(d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(1)-ORa,

(2) halo,

(3) -CN,

(4) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(5)fenila ou heterociclo em que heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -CN,

(c) -ORa5

(d) nitro,

(e) -alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo;

ou R17 e R18 e o átomo ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(d) fenila;

R16a e R16b são, cada um, independentemente selecionados de:

(1) hidrogênio,

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila C3-6,

(d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: imidazolila, oxazolila, piridila, pirinidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tiazolila, tienila, triazolila, isoxazolila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -ORa,

(iii) -CN e

(iv) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(3) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de: imidazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tetraidrofurila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, tiazolila, tienila, triazolila, isoxazolila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(а) halo,

(b) -ORa,

(c) cicloalquila C3-6,

(d) alquila -C1-4 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(e) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(iii) -ORa,

(4) halo,

(5) -ORa,

(б) -CN,

(7) -CO2Ra,

(8) -NRbRc e (9) -C(=0)NRbRc;

ou R16a e R16b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopentenila, cicloexenila, fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, furanila, diidrofuranila, diidropiranila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tienila, diidrotienila e diidrotiopiranila, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -ORa,

(iii) cicloalquila C3-6,

(iv) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(I) -ORa,

(II) halo,

(III) -CN e

(IV) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(v) -CO2Ra,

(vi) -NRbRc,

(vii) -S(O)vRd,

(viii) -C(=O)NRbR0,

(ix) -N(Rb)CO2Ra e

(x) -N(Rb)SO2Rd, (b) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -ORa5

(iii)-CN, e

(iv) alquila Ci.6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(c) halo,

(d) -S(O)vRd,

(e) -ORa,

(f) -CN,

(g)-C(=O)Ra,

(h) -NRbRc,

(i) -C(=O)NRbRc,

(j) -CO2Ra,

(k) -(NRb)CO2Ra,

(l)-O-(C=O)-NRbRc,

(m) -(NRb)-(C=O)-NRbRc,

(n) óxido,

(o) oxo e

(p) -(NRb)SO2Rd;

Ra é independentemente selecionado de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 7 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo, (b) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(c) hidroxila,

(d) -CN e

(e) fenila ou heterociclo em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo,

(ii) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(iii) -CN,

(iv) nitro,

(v) hidroxila e

(vi) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(3) fenila ou heterociclo em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -CN,

(c) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(d) nitro, (e) hidroxila e

(f) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(4) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; Rb e R0 são independentemente selecionados de:

(1) hidrogênio,

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) -CN,

(d) -C02Ra,

(e) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(i) halo, (ü) -ORa,

(iii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(iv) nitro,

(3) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo,

(b) -ORa,

(c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(d) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(e) -CN e

(f) -CO2Ra,

(4) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo;

ou Rb e Rc e o nitrogênio ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa e

(c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(d) fenila;

Rd é independentemente selecionado de:

(1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) -CO2Ra,

(d) -CN e

(1) halo,

(ii) -ORa,

(iii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(iv) nitro,

(2) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo,

(d) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo

(e) -CN e

(f) -CO2Ra e

(3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; Re e Rf são independentemente selecionados de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (3) fenila e

(4) benzila ou quando Re e Rf e o átomo ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1-4 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(a) halo,

(b) -ORa,

(c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e

(d) fenila;

m é 1, 2 ou 3; n é 1, 2 ou 3; ν é 0, 1 ou 2; k é 0, 1 ou 2;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diastereômeros individuais destes.

Uma forma de realização da invenção inclui os compostos da fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que A1, A2, A3, J, Y, Ea, Eb, Ec, R6 e R7 são definidos neste;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diasterômeros individuais destes.

Uma outra forma de realização da invenção inclui os compostos da fórmula 1b: <formula>formula see original document page 32</formula>

em que A1, A2, A3, Ea, Eb, Ec, Rb, R6, e R7 são definidos neste;

Uma outra forma de realização da invenção inclui os compostos da fórmula Ic:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que A1, A2, A3, Ea, Eb, Ec, R6 e R7 são definidos neste;

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é independentemente selecionado de:

(1) -O-,

(2) -S(O)v-,

(3) -CR6R7-,

(4) -N(R8)-,

(5) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-,

-(C=O)- e

-N(Rn)-, em que v, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc e R11 são definidos neste. Em uma forma de realização da presente invenção A1 é -O-. Em uma forma de realização da presente invenção A1 é -S(O)v-, em que é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é - CR6R7-, em que são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é CH2. Em uma forma de realização da presente invenção A1 é -

N(R8)-, em que R é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é -NH-. Em uma forma de realização da presente invenção A1 é -

C(ORa)H-, em que Ra é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é - C(=O)-.

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é - C(NRbRc)H-, em que Rb e Rc são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A1 é - C(N(Rb)(C=O)ORa)H-, em que Ra e Rb são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A2 é independentemente selecionado de: (1) -CR6R7-,

(2) -CR10R11- e

(3) -(C=O)-, em que R6, R7, R10 e R11 são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A2 é -

CR6R7-, em que são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A é -CH2-.

Em uma forma de realização da presente invenção A2 é -

(C=O)-.

Em uma forma de realização da presente invenção A3 é independentemente selecionado de: (1) -CR6R7-,

(2) -CR10R11- e

(3) -N(Rn11)-, em que R6, R75 R10 e R11 são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A3 é - CR60R7-, em que R6 e R7 são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A é - CR10R11-, em que R10 e R11 são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção A4 é independentemente selecionado de:

(1)-CR6R7-,

(2) -CR10R11.,

(3) -N(Rn)-,

(4) -N(R8)- E

(4) uma ligação entre A2 E A3, em que R6, R7, R8, R10 e R11 são definidos neste. Em uma forma de realização da presente invenção A4 é CH2. Em uma forma de realização da presente invenção A4 é uma ligação entre A2 eA3.

Em uma forma de realização da presente invenção Ea é -C(R5a)= em que R5a é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção Ea é -C(H)=.

Em uma forma de realização da presente invenção Ea é -Ν=. Em uma forma de realização da presente invenção Eb é -C(R5b)=, em que R5b é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção Eb é -C(H)=.

Em uma forma de realização da presente invenção Eb é -N=. Em uma forma de realização da presente invenção Ec é -C(R5c)=, em que R5c é definido neste. Em uma forma de realização da presente invenção Ec é -C(H)=.

Em uma forma de realização da presente invenção Ec é -N=.

Em uma forma de realização da presente invenção Q é -(C=O)-.

Em uma forma de realização da presente invenção R é selecionado de: hidrogênio e alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor. Em uma forma de realização da presente invenção R4 é hidrogênio.

Em uma forma de realização da presente invenção R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados de hidrogênio e halo.

Em uma forma de realização da presente invenção R5a5 R5b e R5c são hidrogênio.

Em uma forma de realização da presente invenção R6 e 7R são independentemente selecionados de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados de: halo, fenila e -ORa,

(3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor,

(4) fenila ou heterociclo, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, em que heterociclo é definido neste,

(5) halo,

(6) -ORa,

(7) NRbRc e

(8) -O(C=O)Ra, em que Ra, Rb e Rc são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH e alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor.

Em uma forma de realização da presente invenção ReR são independentemente selecionados de hidrogênio, -NRbRc e -alquila Ci_6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor, em que RbeRc são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Cj.β, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor.

Em uma forma de realização da presente invenção R6 e R7 são etila, que são não substituídos ou substituídos por 1 a 5 flúor.

Em uma forma de realização da presente invenção ReR são metila, que são não substituído ou substituído por 1 a 3 flúor.

Em uma forma de realização da presente invenção R6 e R7 e o átomo ou átomos de carbono ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, dioxolanila, cicloexila, cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, tetraidropiranila, pirrolidinila e piperidinila, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 6 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados de: halo e -ORa,

(2) fenila ou piridila, em que fenila ou piridila é opcionalmente fundido ao anel e cuja fenila ou piridila é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: halo, -ORa, e alquila C1-4, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor,

(3) halo e

(4) -CO2Ra, em que Ra é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R é selecionado de: hidrogênio, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SO2Rd e alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor, em que R"a e R"d são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R é selecionado de: hidrogênio e alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor.

Em uma forma de realização da presente invenção R8 é hidrogênio.

Em uma forma de realização da presente invenção R8 é metila.

Em uma forma de realização da presente invenção R8 e R7 e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de alquila ou de heteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de:

(1) halo,

(2) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: halo, OR"a, CN e - C(=0)0R"a,

(3) -OR"a e

(4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, em que Ra é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R10 é selecionado de: hidrogênio e alquila-C1-6, que é não substituído ou substituído por flúor.

Em uma forma de realização da presente invenção R10 é hidrogênio.

Em uma forma de realização da presente invenção R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste de: fenila, furanila, pirazinila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, tetrazolila, tienila, triazolila e isoxazolila, onde R11 é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes, cada um, independentemente selecionado de R , R , R , R e R , em que Ria R , R14, R15a e R15b são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R11 é fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de R12, R13, R14, R15a e R15b, em que R12, R13, R14, R15a e R15b são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção RPG é selecionado de: hidrogênio e alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 halo.

Em uma forma de realização da presente invenção RPG é metila.

Em uma forma de realização da presente invenção RPG é hidrogênio.

Em uma forma de realização da presente invenção J é =C(R16a)-, -CR17R18- ou -N(Rb)-, em que R16a, R17, R18 e Rb são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção J é =C(R16a)-, em que R16a é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção J é -CR17R18-, em que R17 e R18 são definidos neste.

Em uma forma de realização da presente invenção J é -CH2.

Em uma forma de realização da presente invenção J é -N(Rd)-, em que Rb é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção J é - N(CH3)-.

Em uma forma de realização da presente invenção Y é =C(R16b)-, -CR17R18- ou -C(=O)-, em que R16b, R17 e R18 são definidos neste. Em uma forma de realização da presente invenção Y é =C(R16b)-, em que R16b é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção Y é -C(=0)-.

Em uma forma de realização da presente invenção R16a e R16b são independentemente selecionados de:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-4, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 flúor e

(3) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, tienila, triazolila, isoxazolila e morfolinila.

Em uma forma de realização da presente invenção R16a e R16b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de fenila, piridila e pirimidinila, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: halo, ORa e alquila C1-4, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 flúor, em que Ra é definido neste.

Em uma forma de realização da presente invenção R16a e R16b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de piridila e pirimidinila.

Em uma forma de realização da presente invenção m é 1.

Em uma forma de realização da presente invenção η é 1.

Em uma forma de realização da presente invenção η é 2.

será entendido que quando uma ou mais das estruturas ou subestruturas citadas acima citem substituintes múltiplos tendo a mesma denominação cada tal variável pode ser a mesma ou diferente de cada um similarmente denominado variável. Por exemplo, se R for citado múltiplas vezes em uma forma de realização da fórmula I, cada exemplo de R8 na fórmula I pode ser, de maneira independente, qualquer uma das subestruturas definidas sob R. A invenção não é limitada a estruturas e subestruturas em que cada R deve ser o mesmo para a dada estrutura. O mesmo é verdade com respeito a qualquer variável que aparece múltiplas vezes em uma estrutura ou subestrutura.

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e, desta maneira, podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Os centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza de vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico produzirá, independentemente, dois isômeros óticos e é pretendido que todos os isômeros e diastereômeros óticos possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção é entendida compreender todas as tais formas isoméricas destes compostos.

Alguns dos compostos descritos neste contém ligações duplas olefínicas e a não ser que especificado de outra maneira, são entendidos incluir isômeros geométricos tanto E quanto Z.

A presente invenção inclui os compostos da fórmula I em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério.

Os tautômeros de compostos definidos na Fórmula I também estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, compostos incluindo grupos carbonil -CH2C(=0)- (formas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxil -CH=C(OH)- (formas enol). Tanto as formas ceto quanto énol estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.

Como será estimado por aqueles habilitados na técnica, nem todos os substituintes ReR são capazes de formar uma estrutura de anel. Além disso, mesmo aqueles substituintes capazes de formação de podem ou podem não formar uma estrutura de anel.

Também como estimado por aqueles habilitados na técnica, halo ou halogênio como usado neste são pretendidos incluir cloro, flúor, bromo e iodo.

Como usado neste, "alquila" é pretendido significar estruturas lineares, ramificadas e cíclicas não tendo ligações carbono-a-carbono duplas ou triplas. Desta maneira, alquila Ci_6 é definido identificar o grupo como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. "Cicloalquila" é um alquila, parte ou todo aquele que forma um anel de três ou mais átomos. CO ou COalquila é definido identificar a presença de uma ligação covalente direta.

O termo "alquenila" significa estruturas lineares ou ramificadas e combinações destas, do número indicado de átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligação carbono-a-carbono dupla, em que o hidrogênio pode ser substituído por uma ligação carbono-a-carbono dupla.

O termo "alquinila" significa estruturas lineares ou ramificadas e combinações destas, do número indicado de átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligação carbono-a-carbono tripla.

Como usado neste, "arila" é pretendido significar qualquer anel de carbono monocíclico ou bicíclico estável de até 7 membros em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. O termo "heterociclo" ou "heterocíclico", como usado neste exceto quando observado, representa um sistema de anel de 4 a 8 membros monocíclico estável ou de 8 a 12 membros bicíclico heterocíclico estável que é saturado ou insaturado e que consiste de átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionado do grupo que consiste de N, O, S, P e Si, e em que os heteroátomos de nitrogênio, enxofre e fósforo podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclico definidos acima é fundido a um anel de benzeno. O anel heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Os exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem, mas não limitam-se, azetidina, croman, diidrofiirano, diidropirano, dioxano, dioxolano, hexaidroazepina, imidazolidina, imidazolidinona, imidazolina, imidazolinona, indolina, isocromano, isoindolina, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, morfolinona, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, oxetano, 2-oxoexaidroazepina, 2-oxopiperazina, 2-oxopiperidina, 2- oxopirrolidina, piperazina, piperidina, piran, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, quinuclidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, tiamorfolina, tiazolina, tiazolidina, tiomorfolina e N-óxidos destes.

O termo "heteroarila", como usado neste exceto quando observado, representa um sistema de anel monocíclico de 5 a 7 membros estável ou fundido de 9 a 10 membros estável que contém um anel aromático, qualquer anel que pode ser insaturado, tal como piperidinila, parcialmente saturado ou insaturado, tal como piridinila e que consiste de átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste de N, O, S, P e Si e em que os heteroátomos de nitrogênio, enxofre e fósforo pode ser opcionalmente oxidado e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima é fundido a um anel de benzeno. O anel heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Os exemplos de tais grupos heteroarila incluem, mas não são limitados a, benzimidazol, benzisotiazol, benzisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, ptridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol e N-óxidos destes.

O termo "alcóxi" como em alcóxi C1-C6, é pretendido referir- se a incluir grupos alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono de uma configuração reta, ramificada e cíclica.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é utilizada neste para referir-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico por som, adequado para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e de animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional com a taxa benefício/risco razoável.

Como usado neste, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados em que o composto precursor é modificado pela fabricação de seus sais ácidos ou básicos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários do composto precursor formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico, , nítrico e outros e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico e outros.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos ou orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, camforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p- toluenossulfônico e outros. Em um aspecto da invenção, os sais são ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico, fumárico, e tartárico. Será entendido que como usado neste, referência aos compostos da fórmula I também são entendidos incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplificando-se a invenção e os compostos divulgados nos Exemplos e aqui. Os compostos específicos dentro da presente invenção incluem um composto que é selecionado do grupo que consiste dos compostos divulgados nos seguintes exemplos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus diastereômeros individuais.

Os compostos de objetivo são úteis em um método de antagonismo de receptores de CGRP em um paciente, tal como um mamífero em necessidade de tal antagonismo que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto. A presente invenção está direcionada ao uso de compostos divulgados neste como antagonistas de receptores de CGRP. Além dos primatas, especialmente seres humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção.

Uma outra forma de realização da presente invenção está direcionada a um método para o tratamento, controle, melhora ou redução de risco de uma doença ou distúrbio em que o receptor de CGRP está envolvido em um paciente que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que é um antagonista de receptores de CGRP. A presente invenção ainda está direcionada a um método para a fabricação de um medicamento para o antagonismo de receptores de atividade de CGRP em seres humanos e animais que compreende combinar um composto da presente invenção com um carreador ou diluente farmacêuticos.

O paciente tratado nos presentes métodos é, no geral, um mamífero, por exemplo, um ser humano, masculino ou feminino, em que o antagonismo do receptor de CGRP é desejado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto de objetivo que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Como usado neste, o termo "tratamento" refere-se tanto ao tratamento quanto à prevenção ou terapia profilática das condições mencionadas, particularmente em um paciente que está predisposto a tal doença ou distúrbio.

O termo "composição" como usado neste é pretendido abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte direta ou indiretamente da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tal termo com relação à composição farmacêutica, é pretendido abranger um produto que compreenda os ingredientes ativos e os ingredientes inertes que fabricam o carreador, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer um dos dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura de um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" é entendido que o carreador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivos para o seu receptor.

A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, pró-drogas dos compostos desta invenção. No geral, tais pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos desta invenção que serão facilmente convertíveis in vivo no composto requerido. Desta maneira, Nos métodos de tratamento da presente invenção, os termos "administração de" ou "administrar um" composto deve abranger o tratamento das várias condições descritas com o composto especificamente divulgado ou com um composto que não pode ser especificamente divulgado, mas que converte ao composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-drogas adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Os metabólitos destes compostos incluem espécies ativas produzidas na introdução de compostos desta invenção no ambiente biológico.

A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como antagonistas da atividade do receptor de CGRP pode ser demonstrada pela metodologia conhecida na técnica. A inibição da ligação de 125I-CGRP aos receptores e o antagonismo funcional de receptores de CGRP foram determinados como segue:

ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR NATURAL: A ligação de I-CGRP aos receptores em membranas de célula SK-N-MC foi realizada essencialmente como descrita (Edvinsson et al. (2001) Eur. J. Pharmacol. 415, 39-44). Resumidamente, as membranas (25 μg) foram incubadas em 1 ml de tampão de ligação [10 mM de HEPES, pH 7,4, 5 raM de MgCl2 e 0,2 % de albumina de soro bovino (BSA)] contendo 10 pM 125I- CGRP e antagonista. Após a incubação em temperatura ambiente por 3 horas, o ensaio foi terminado por filtração através de placas de filtro de fibra de vidro GFB (PerkinElmer) que foi bloqueada com 0,5 % de polietilenoimina por 3 horas. Os filtros foram lavados três vezes com tampão de ensaio gelado (10 mM de HEPES, pH 7,4 e 5 mM de MgCl2), então as placas foram secadas ao ar. O fluido de cintilação (50 μΙ.) foi adicionado e a radioatividade foi contada em um Topcount (Packard Instrument). A análise dos dados foi realizada usando-se Prism e o Ki foi determinado usando-se a equação Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099- 3108).

RECEPTOR RECOMBINANTE: O receptor de CL humano (Número de acessão Genbank L76380) foi subclonado no vetor de expressão pIREShyg2 (BD Biosciences Clontech) como um fragmento de 5'Nhel e 3' Pmel. O RAMPl humano (número de acessão Genbank AJOO1014) foi subclonado no vetor de expressão pIRESpuro2 (BD Biosciences Clontech) como um fragmento de 5'Nhel e 3'Notl. As células HEK 293 (células renais embriônicas humanas; ATCC #CRL-1573) foram cultivadas em DMEM com 4,5 g/l de glicose, 1 mM de piruvato de sódio e 2 mM de glutamina suplementado com 10 % de soro bovino fetal (FBS), 100 unidades/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina e mantido a 37 0C e 95 % de umidade. As células foram subcultivadas pelo tratamento com 0,25 % de tripsina com 0,1 % de EDTA em HBSS. A geração da linha celular estável foi realizada pela co-transferência de 10 μg de DNA com 30 μg de Lipofectamine 2000 (Invitrogen) em frascos de 75 cm . O receptor CL e as construções de expressão RAMP 1 foram co-transfectadas em quantidades iguais. Vinte e quatro horas após a transfecção, as células foram diluídas e meio seletivo (meio de desenvolvimento + 300 μg/ml de higromicina e 1 μg/ml de puromicina) foi adicionado no dia seguinte. Uma linha celular clonal foi gerada pela deposição de célula simples utilizando-se FACS Vantage SE (Becton Dickinson). O meio de desenvolvimento foi ajustado a 150 μg/ml de higromicina e 0,5 μg/ml de puromicina para a propagação celular. ENSAIO DE LIGAÇÃO AO RECEPTOR RECOMBINANTE: As células que expressam o receptor CL humano recombinante/RAMPI foram lavados com PBS e coletados em um tampão de coleta contendo 50 mM de HEPES, 1 mM de EDTA e inibidores de protease completos (Roche). A suspensão celular foi rompida com um homogeneizador de laboratório e submetida à centrifugação a 48.000 g para isolar as membranas. Os grânulos foram recolocados em suspensão em tampão de coleta mais 250 mM de sacarose e armazenado a - 70 °C. para os ensaios de ligação, 20 μg de membranas foram incubadas em 1 ml de tampão de ligação (10 mM de HEPES, pH 7,4, 5 mM de MgCl2 e 0,2 % de BSA) por 3 horas em temperatura ambiente contendo 10 pM de 125LhCGRP (GE Healthcare) e antagonista. O ensaio foi terminado pela filtração através de placas de filtro de fibra de vidro GFB de 96 reservatórios (PerkinElmer) que foram bloqueadas com 0,05 % de polietilenoimina. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão de ensaio gelado (10 mM HEPES, pH 7,4 e 5 mM de MgCl2). O fluido de cintilação foi adicionado e as placas foram contadas em um Topcount (Packard). A ligação específica foi determinada e a análise de dados foi realizada com a constante de dissociação evidente (Ki) determinada usando-se um ajuste dos quadrados mínimos não lineares adaptando-se aos dados CPM de ligação à equação abaixo:

<formula>formula see original document page 48</formula>

1+([Droga]/Ki(1+[Radiomarcador]/Kd)nH

Quando Y é observado ligado ao CPM, Ymax é a contagem de ligação total, Ymax é a contagem de ligação não específica, (Ymax - Ymin) é a contagem de ligação específica, % de Imax é a inibição de porcentagem máxima, % de I min é a inibição de porcentagem mínima, o radiorrótulo é a sonda eoKjéa constante de dissociação evidente para o radioligando para o receptor como determinado pelos experimentos de saturação Hot.

ENSAIO FUNCIONAL DE RECEPTOR RECOMBINANTE: As células foram colocadas em meio de desenvolvimento completo em 85.000 células/reservatório em placas revestidas com poli-D-lisina de 96 reservatórios (Corning) e cultivado por —19 horas antes do ensaio. As células foram lavadas com PBS e depois incubadas como inibidor por 30 minutos a 37 0C e 95 % de umidade em meio isento de soro/com baixo teor de proteína Cellgro (Mediatech, Inc.) com L-glutamina e 1 g/l de BSA. Isobutil- metilxantina foi adicionado às células em uma concentração de 300 μΜ e incubado por 30 minutos a 37 °C. O α-CGRP humano foi adicionado às células em uma concentração de 0,3 nM e deixado incubar a 37 0C por 5 minutos. Após um estímulo com α-CGRP as células foram lavadas com PBS e processadas para a determinação de cAMP utilizando-se o procedimento de ensaio de 2 estágios de acordo com o protocolo recomendado pelo fabricante (sistema de ensaio de avaliação direta cAMP SPA; RPA 559; GE Healthcare). As curvas de resposta dose foram plotadas e os valores de IC5o determinados a partir de um ajuste logístico de parâmetro 4 como definido pela equação y = ((a-d)/(l+(x/c)b) + d, onde y = resposta, χ = dose, a = resposta máxima, d = resposta mínima, c = ponto de inflecção e b = inclinação.

Em particular, os compostos dos seguintes exemplos tiveram atividade como antagonistas do receptor de CGRP nos ensaios mencionados acima, no geral, com um valor Ki ou IC5o menor do que cerca de 50 μΜ. um tal resultado é indicativo da atividade intrínseca dos compostos em uso como antagonistas dos receptores de CGRP.

A capacidade dos compostos da presente invenção de atuar como antagonistas de CGRP torna-os agentes farmacológicos úteis para distúrbios que envolvem CGRP em humanos e animais, mas, particularmente, em humanos.

Os compostos da presente invenção tem utilidade no tratamento, prevenção, melhora, controle ou redução no risco de uma ou mais das seguintes condições ou doenças: dor de cabeça; enxaqueca; cefaléia vascular; dor de cabeça do tipo tensão crônica; dor; dor crônica; inflamação neurogênica e dor inflamatória; dor neuropática; dor ocular; doe de dente; diabete; diabete melito não dependente de insulina; distúrbios vasculares; inflamação; artrite; hiperreatividade bronquial, asma; choque; sepse; síndrome da retirada de opiato; tolerância à morfina; flashes quentes em homens e mulheres; dermatite alérgica; psoríase; encefalite; trauma cerebral; epilepsia; doenças neurodegenerativas; doenças de pele; vermelhidão cutânea neurogênica, rubor da pele e eritema; doença inflamatória do intestino, doença do intestino irritável, cistite e outras condições que podem ser tratadas ou evitadas pelo antagonismo de receptores de CGRP. De importância particular é o tratamento agudo ou profilático da dor de cabeça, incluindo enxaqueca e cefaléia vascular.

Os compostos de objetivo ainda são úteis em um método para a prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco das doenças, distúrbios e condições encontradas neste.

Os compostos de objetivo ainda são úteis em um método para a prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco das doenças já mencionadas, distúrbios e condições em combinação com outros agentes.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento, prevenção, controle, melhora ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da fórmula I ou os outros medicamentos podem ter utilidade, quando a combinação dos medicamentos juntos são mais seguras e mais eficazes do que o medicamento sozinho. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para isto, contemporânea ou seqüencialmente com um composto da Fórmula I. quando um composto da Fórmula 1 é usado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica na forma de dosagem única contendo tais outros medicamentos e o composto da Fórmula I é preferido. Entretanto, a terapia de combinação também inclui terapias em que o composto da Fórmula I e um ou mais outros medicamentos são administrados em relações de sobreposição diferentes. Também é considerado que quando usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado unicamente. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aqueles que contém um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da Fórmula I. Tais combinações incluem as combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Do mesmo modo, os compostos da presente invenção podem ser suados em combinação com outros medicamentos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada portanto, contemporânea ou seqüencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos além do composto da presente invenção é preferida. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aqueles que também contém um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.

A razão em peso do composto da presente invenção para os outros ingredientes ativos pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. No geral, uma dose eficaz de cada um será usada. Desta maneira, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para o outro agente variará, no geral, de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000 ou de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos também estará dentro da faixa já mencionada, mas, em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser usada.

Em tais combinações, o composto da presente invenção e de outros ingredientes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunção. Além disso, a administração de um elemento pode ocorrer antes de, concorrente com, ou subseqüente à administração de outros agentes e por intermédio das mesmas vias ou diferentes de administração.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção subcutânea ou implante), por pulverização de inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica de administração e pode ser formulada, sozinho ou junto em formulações de unidade de dosagem adequada contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos apropriados para cada via de administração. Além do tratamento de animais de sangue quente, os compostos da invenção são eficazes para o uso em humanos.

As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser convenientemente apresentados na forma de unidade de dosagem e pode ser preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como tabletes, comprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, soluções, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. A composição farmacêutica e o método da presente invenção ainda podem compreender outros compostos terapeuticamente aceitáveis como observado neste que são usualmente aplicados no tratamento das condições patológicas mencionadas acima.

No tratamento, prevenção, controle, melhora ou redução do risco de condições que requerem o antagonismo da atividade de receptor de CGRP, um nível de dosagem apropriado será, no geral, de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado em doses simples ou múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dose pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou de 5 a 50 mg/kg por dia. Para a administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de tabletes contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente de 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia ou podem ser administrados uma ou duas vezes por dia.

Quando trata-se, evita-se, controla-se, melhora-se ou reduz-se o risco de dor de cabeça, enxaqueca, cefaléia vascular ou outras doenças para as quais os compostos da presente invenção são indicados, no geral, resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, dado como uma dose diária simples ou em doses divididas de duas a seis vezes por dia ou na forma de liberação sustentada. Para a maioria dos animais grandes, a dosagem diária total é de cerca de 1,0 miligramas a cerca de 1000 miligramas ou de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total será de cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ótima.

Diversos métodos para a preparação dos compostos desta invenção são ilustrados nos seguintes exemplos. Os materiais de partida são feitos de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica ou como ilustrado neste.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados facilmente de acordo com o Esquema 1 e os exemplos específicos ou modificações destes, usando-se materiais de partida facilmente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, também é possível usar variantes que são, por si só, conhecidas por aqueles de habilidade comum nesta técnica mas não são mencionados em maiores detalhes.

ESQUEMA 1

<formula>formula see original document page 54</formula>

O esquema 1 ilustra a estratégia geral para a preparação dos compostos da presente invenção pela ligação de um intermediário de ácido carboxílico (A) a uma amina (B) para dar a amida do produto desejado C. Vários intermediários de ácido carboxílico, tais como aqueles descritos neste (vide infra), podem ser ligados a uma variedade de aminas para dar os compostos da presente invenção. Existem muitas estratégias conhecidas para realizar tal química de ligação, incluindo o uso de reagentes de ligação, tais como EDC com HOBT, PyBOP, HATU, CDI e outros. Alternativamente, o ácido carboxílico A pode ser ativado como um cloreto ácido ou anidrido, por exemplo, para facilitar a reação com a amina de interesse. A ativação da amina B, por exemplo, como a alumínio amida correspondente que pode ser reagida com um derivado de éster de ácido carboxílico A, amém pode ser uma estratégia útil em casos onde a amina é relativamente não reativa. Em alguns casos, várias estratégias de grupo de proteção familiares para uma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica podem ser utilizada para permitir a preparação de um composto particular da presente invenção.

É entendido que metodologias alternativas na síntese destes intermediários chave. Por exemplo, seqüências de reação racêmica podem ser utilizadas, seguido pelas separações quirais em etapas apropriadas para fornecer os compostos da presente invenção. A escolha exata de reagentes, solventes, temperaturas e outras condições de reação, depende da natureza do produto pretendido. Em alguns casos, estratégias de grupos de proteção apropriadas podem ser usadas.

Em alguns casos, o produto final ainda pode ser modificado, por exemplo, pela manipulação de substituintes. Estas manipulações podem incluir, mas não limitam-se a, reações de redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise que são comumente conhecidas por aqueles habilitados na técnica.

Em alguns casos, a ordem de realização dos esquemas de redução precedentes pode ser variada para facilitar a reação ou evitar produtos de reação indesejados. Adicionalmente, várias estratégias de grupos de proteção podem ser utilizadas para facilitar a reação ou para evitar produtos de reação indesejados. Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a invenção possa ser mais totalmente entendida. Estes exemplos são ilustrativos apenas e não devem ser construídos como limitantes da invenção de maneira alguma. INTERMEDIÁRIO 1

<formula>formula see original document page 56</formula>

(6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona Etapa A. 2,2-dimetilpentanodioato de dimetila A uma solução de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (20,0 g, 141 mmol) em MeOH (140 ml), em temperatura ambiente e sob uma corrente constante de nitrogênio, foi adicionado TMSC[(7,64 g, 70,3 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 60 °C por 3,25 horas, antes sendo esfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada à vácuo antes de ser diluída com éter dietílico (200 ml) e água (100 ml). Os orgânicos foram então lavados com 100 ml, individualmente, de cada uma das seguintes soluções aquosas: 1 M de NaOH, 1 M de HCl, água, salmoura meia saturada e salmoura saturada. Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar o composto título, que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z =189 (M +1).

Etapa B. ácido 5-Metóxi-4,4-dimetil-5-oxopentanóico Para uma solução de 2,2-dimetilpentanodioato de dimetila da Etapa A (25,4 g, 135 mol) em MeOH (150 ml), THF (100 ml) e água (100 ml), foi adicionado carbonato de potássio (36,2 g, 262 mmol). Esta solução bifásica foi deixada para agitar por 68 horas, em temperatura ambiente, após pelo qual o período da reação foi cerca de 50 % completa. Os solventes foram cuidadosamente removidos à vácuo tal que os materiais de partida não vaporizem. A camada aquosa foi diluída com água (266 ml) e então extraída com éter dietílico até nenhum SM adicional ser anulado na camada aquosa. A camada aquosa foi feita ácida pela adição de 6 M de HCl (95 ml), e foi então saturada com NaCl. Esta camada aquosa foi extraída uma vez com éter dietílico (250 ml). Esta camada etérea foi lavada com salmoura, então secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 175 (Μ + 1).

Etapa C. 5-[(metóxi)metil)amino]-2,2-dimetil-5- oxopentanoato de metila

Para uma solução de ácido 5-metóxi-4,4-dimetil-5- oxopentanóico da Etapa B (7,00 g, 40,2 mmol), em DCM, foi adicionado DM[(0,1 ml), seguido pela adição lenta de cloreto de oxalila (5,00 g, 39,4 mmol) em 33 minutos, durante o período do frasco de reação ser mantido sob uma corrente constante de nitrogênio seco. A agitação foi continuada sob uma corrente de luz de nitrogênio seco por uma hora adicional, durante o período que a taxa de evolução de dióxido de carbono diminuía. Este cloreto ácido formado recentemente foi então transferido por intermédio de uma cânula em um frasco fundo redondo de 500 ml, esfriado a 0 °C, pelo qual já continuado N- cloridreto de metoximetanamina (5,76 g, 59,1 mmol) e trietilamina (15,9 g, 158 mmol). Quinze minutos após a adição completa do cloreto ácido, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 1 hora em temperatura ambiente, éter dietílico (100 ml) foi adicionado á algum precipitado do cloridreto de trietilamina, que foi filtrado e lavado com mais éter dietílico. Os orgânicos combinados foram então lavados com IM de HCl (100 ml χ 2), IM de NaOH (100 ml), água (100 ml), salmoura meia saturada (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para fornecer o composto título que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z = 218 (M + 1).

Etapa D. 5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de metila

Para uma solução de 5-[metóxi)metil)amino]-2,2-dimetil-5- oxopentanoato de metila da Etapa C (4,68 g, 21,6 mmol) em THF (46,8 ml), esfriado a 0 °C, foi adicionado brometo de 3,5-difluorofenil magnésio (65 ml, 0,5 M em THF, 32,3 mmol) em 30 minutos. A reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 2 horas, após pelo qual o período, nenhum progresso de reação adicional foi observado. Brometo de 3,5-difluorofenil magnésio adiciona[(50 ml, 0,5 M em THF, 25,0 mmol) foi adicionado em 30 minutos. Após 3 horas a 0 °C, a reação foi extinta pela adição rápida de uma solução fria de (0 °C) de EtOH (71 ml) e concentrada a HCl (5,0 ml). A reação foi então diluída com água (200 ml) e éter dietílico (400 ml). Os orgânicos foram lavados com água (200 ml χ 3) e salmoura (100 ml), então secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrado à vácuo para dar um resíduo. Este resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2Ihexanos - 50:50 a 100:0, para dar o composto título. MS: m/z = 239 (M - 31 (MeO)).

Etapa E. (5S)-5-{[(S)-terc-butilsulfmil]amino}-5-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metila

Para uma solução de 5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopentanoato de metila da Etapa D (500 mg, 1,85 mmol) e (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (336 mg, 2,78 mmol) em THF (6,5 ml), foi adicionado tetraetóxido de titânio (616 mg, 2,52 mmol). O recipiente da reação foi rapidamente selado e colocado em um banho de 60 0C por 3 horas. Após o esfriamento por temperatura ambiente uma divisão e passagem de nitrogênio foram ligados antes para o esfriamento a 0 °C. Boroidreto de sódio (191 mg, 5,05 mmol) foi então adicionado, e uma reação completa foi observada após 15 minutos. Álcool metílico foi então levemente adicionado até evolução de gás ser interrompido. A mistura de reação foi então diluída com salmoura saturada (6,5 ml) enquanto uma agitação rápida de experiência. A pasta resultante foi filtrada através de Celite, lavada com EtOAc como necessidade. Os orgânicos combinados foram então lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de EtOAciHexanos - 10:90 a 70:30, para dar o composto título contendo cerca de 12 % do éster etílico correspondente. MS: m/z = 376 (M + 1)·

Etapa F. (6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona

Uma solução de (5S)-5-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}-5-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metila da Etapa E (300 mg, 0,800 mmol) em MeOH (16 ml) foi esfriado a 0 °C. Gás de cloreto de hidrogênio (anidro) foi borbulhado através desta solução fria por cerca de 30 segundos, após pelo qual o período um recipiente de reação foi selado e deixado repousar no banho de gelo por 15 minutos. Nitrogênio seco foi então borbulhado através da solução por 30 minutos, antes para remoção do solvente à vácuo. Mais MeOH (-50 ml) foi adicionado, e então removidos à vácuo. Após dissolver no terceiro volume de MeOH (16 ml), trietilamina (323 mg, 3,2 mmol) foi introduzido e a mistura foi aquecida a 65 0C por 16 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, o solvente foi removido à vácuo e o resíduo foi dividido entre éter dietílico (50 ml) e 1 M de HCl (50 ml). Os orgânicos foram lavados com 1 M de HCl adiciona[(50 ml), água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A solução etérea foi secada em sulfato de sódio, filtrada e então concentrada à vácuo para fornecer o composto título, que deve ser usado sem purificação adicional. MS: m/z = 240 (M +1).

INTERMEDIÁRIO 2

<formula>formula see original document page 59</formula>

(5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetiltiomorfolin-3-ona Etapa A. ácido 2-{[2-(3,5-Difluorofenil)-2-oxoetil]tio}-2- metilpropanóico Para uma solução de brometo de 3,5-difluorofenacila (845 mg, 3,60 mmol) em THF (12 ml) e água (12 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (317 mg, 3,78 mmol) e ácido 2-mercaptoisobutírico (432 mg, 3,60 mmol). A mistura de reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 1,0 hora sob uma corrente de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (50 ml) e 1 M de HCl (15 ml). A camada orgânica foi então lavada com 20 ml de salmoura saturada. Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar o composto título, que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z = 229 (M - CO2H).

Etapa B. 2-{]2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]tio)-2- metilpropanoato de metila

Para uma solução de ácido 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2- oxoetil]tio)-2-metilpropanóico da Etapa A (400 mg, 1,46 mmol) em MeOH (3 ml), foi adicionado trimetilsilildiazometano (2 M em hexanos) até a cor amarela persiste. A mistura de reação foi agitada por um vinte minutos adicionais. A mistura de reação foi diluída com éter (30 ml) e água (10 ml). Os orgânicos foram lavados com 5 % de bicarbonato de sódio e então com salmoura saturada. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados à vácuo para dar um resíduo. Este resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:Hexanos - 40:60 a 90:10, para dar o composto título. MS: m/z = 229 (M - CO2Me).

Etapa C. 2-{[(2R)-2-[(terc-butilsulfinil)aminol-2-(3,5- difluorofenil)etil]tiol-2-metilpropanoato de etila

Para 2-{[2-(3,5-difiuorofenil)-2-oxoetil]tio}-2- metilpropanoato de metila da Etapa B (500 mg, 1,74 mmol) foi adicionado (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfmamida (254 mg, 2,09 mmol) sob uma corrente constante de nitrogênio. Os reagentes foram dissolvidos em THF (17 ml), e á mistura acima foi adicionada ao etóxido de titânio (796 mg, 3,49 mmol). A reação foi selada e agitada a 60 °C por 15 horas. A reação foi completa como determinada pela análise LCMS e trans-esterificação foi observado. A reação foi esfriada gradualmente a 0 0C sob nitrogênio. Para uma mistura de reação foi adicionado boroidreto de sódio (132 mg, 3,49 mmol). A reação foi completa após quinze minutos como indicado pela análise LCMS. A reação foi extinta após vinte minutos adicionais de agitação com metanol até evolução de gás interrompida. A salmoura saturada (30 ml) foi adicionado com agitação pesada e a pasta resultante foi filtrada através de Celite e lavada com alíquotas de acetato de etila. A camada orgânica foi então lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio. A solução foi filtrada e concentrada à vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica; eluindo com um gradiente de EtOAciHexanos - 20:80 a 75:25, para dar o composto título (contendo 10 % do diastereômero não desejado). MS: m/z = 408 (Μ + 1).

Etapa D. (5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetiltiomorfolin-3- ona

Para uma solução de 2-{[(2R)-2-[(terc-butilsulfinil)amino]-2- (3,5-difluorofenil)etil]tio}-2-metilpropanoato de metila da Etapa C (428 mg, 1,09 mmol) em MeOH (20 ml), esfriado a 0 °C, foi adicionado anidro de gás HCl por 1 minuto. A reação foi selada e deixada repousar a 0 0C por quinze minutos, após que o nitrogênio foi borbulhado através da reação por vinte minutos. A reação foi concentrado à vácuo. MeOH adiciona[(30 ml) foi adicionado e foi novamente concentrado à vácuo. Este foi repetido com uma outra adição de MeOH e trietilamina (440 mg, 4,35 mmol). Para o resíduo resultante foi adicionado tolueno (10 ml) e trietilamina (440 mg, 4,35 mmol). Um condensador de refluxo foi ligado e a mistura agitada a 115 °C. Após uma semana de agitação, a reação foi concluída ser 90 % completa por LCMS. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (50 ml) e lavado individualmente com 20 ml de cada uma das seguintes soluções aquosas: 1 M de HCl (duas vezes), água, e salmoura saturada. A camada orgânica foi então secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de McOH:CH2Cl2 - 1:99 a 5:95, para dar o composto título. MS: m/z = 258 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 3

<formula>formula see original document page 62</formula>

5-{[(S)-terc-butilsulfinil]imino)-2,2-dimetilpentanoato de benzila

Etapa A. 2,2-dimetilpent-4-enoato de benzila

Para uma mistura de K2CO3 (1,58 g, 11,5 mmol), ácido 2,2- dimetilpent-4-enóico (1,30 g, 10,1 mmol) e DM[(8,1 ml) foi adicionado brometo de benzila (1,40 g, 8,19 mmol) levemente em 15 minutos. Após 4 horas uma mistura foi diluída com uma mistura de água (80 ml) e éter dietílico (80 ml). A camada orgânica foi separada e seqüencialmente lavada com 80 ml de 5 % de bicarbonato de sódio aquoso, sulfato de cobre saturado, água levemente ácida, salmoura meia saturada, e então salmoura saturada. Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar o composto título que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z = 219 (M+l).

Etapa B. 5-hidróxi-2,2-dimetilpentanoato de benzila Para uma solução de 2,2-dimetilpent-4-enoato de benzila (5,74 g, 26,3 mmol, preparado de acordo com a Etapa A) em THF (100 ml) foi adicionado uma solução de 9-BBN (63,1 ml, 31,6 mmol, 0,5 M em THF) em 20 minutos, enquanto sob nitrogênio. A reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 17 horas. Uma solução aquosa de acetato de sódio (7,3 g, 89 mmol, em 18 ml de água) foi então adicionado, seguido pela adição lenta de peróxido de hidrogênio aquoso (18 ml, 30 % de solução em peso) com resfriador ocasional no banho de 0 °C. Esta mistura foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 1,5 horas, antes sendo extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada. Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de MeOH:DCM - 1:99 a 10:90, para dar o composto título. MS: m/z = 237 (M + 1).

Etapa C. 2,2-dimetil-5-oxopentanoato de benzila

Para uma solução de -78 0C de cloreto de oxalila (4,80 g, 37,8 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado DMSO (5,91 g, 75,6 mmol) às gotas em 10 minutos. Após 25 minutos de agitação adicional, uma solução de -78 °C de 5-hidróxi-2,2-dimetilpentanoato de benzila (4,06 g, 17,2 mmol, Etapa B) em DCM (200 ml) foi adicionado por intermédio cânula em 75 minutos. Após agitação por um 30 minutos adicionais, trietilamina (13,9 g, 137 mmol) foi adicionado levemente em 25 minutos. O banho de esfriamento foi deixado aquecer, enquanto uma reação agitada por um 18 horas adicionais. A reação do solvente foi então removido à vácuo, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter dietílico e água (contendo HCl suficiente ao ácido remanescente). Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar o composto título (3,67 g), que foi usado sem purificação adicional.

Etapa D. 5-{[(S)-terc-butilsulfinil]imino}-2,2- dimetilpentanoato de benzila

Para uma mistura de 2,2-dimetil-5-oxopentanoato de benzila (1,06 g, 4,54 mmol, Etapa C) e anidro CuSO4 (1,59 g, 9,98 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,550 g, 4,54 mmol). Esta mistura foi agitada por 22 horas, antes sendo filtrada através de uma almofada de Celite. DCM adicional foi usado para lavar o Celite. Os orgânicos combinados foram concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de MeOHiDCM - 0,5:99,5 a 1,5:98,5, para dar o composto título. MS: m/z = 338 (Μ + 1).

INTERMEDIÁRIO 4

<formula>formula see original document page 64</formula>

(maior isômero de sulfóxido) ácido [(3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-l-óxido-5-oxotiomorfolin-4- il]acético (maior isômero de sulfóxido)

Etapa A. [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-5-oxotiomorfolin-4- il] acetato de benzila

Para uma solução de 0 ºC (5R)-5-(3,5- difluorofenil)tiomorfolin-3-ona (247 mg, 1,08 mmol, preparado pela analogia ao Intermediário 2) em THF (8,0 ml) foi adicionado hidreto de sódio (38 mg, 1,5 mmol, 95 % em peso). Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Uma vez a evolução de gás de hidrogênio ser interrompida, como concluído por um borbulhador de óleo, a mistura de reação foi esfriado a 0 °C, antes para a introdução de acetato de benzila (272 mg, 1,19 mmol). Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada por 15 horas. O volume do THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então diluído com água e éter. A camada aquosa foi extraída uma vez com éter e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada. Os orgânicos foram então secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrado à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de MeOH:DCM - 0,5:99,5 a 5:95, para dar o composto título. MS: m/z = 378 (M + 1)·

Etapa Β. [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-l-óxido-5- oxotiomorfolin-4-il] acetato de benzila

Para uma solução de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-5- oxotiomorfolin-4-il]acetato de benzila (151 mg, 0,399 mmol, da Etapa A) em MeOH (10 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio aquoso (30 gotas, ~ 0,8 ml, 30 % em peso), e HCl aquoso (5 gotas, 3 M de HCl). Esta mistura foi então aquecida a 40 0C por 2,5 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, o volume de MeOH foi removidos à vácuo, e o resíduo foi dividido entre 50 ml de água e 100 ml de éter dietílico. Os orgânicos foram lavados com salmoura saturada, então secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica eluindo com um gradiente de Hexanos:EtOAc - 1:1 a 100 % de EtOAc, para produzir 24,5 mg do menor isômero de sulfóxido e 93,6 mg do maior isômero de sulfóxido. MS: m/z = 394 (Μ+ 1).

Etapa C. ácido [(3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-l-óxido-5- oxotiomorfolin-4-il]acético (maior isômero de sulfóxido)

Uma solução de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-l-óxido-5- oxotiomorfolin-4-il]acetato de benzila (93,6 mg, 0,238 mmol, maior isômero, da Etapa B) em MeOH (5 ml) foi purgado com nitrogênio. A divisão que sela um recipiente de reação foi brevemente removido para permitir a introdução de Pd/C (-18 mg, 10 % de Pd/C). O recipiente foi então purgado com hidrogênio a partir de um balão, antes de um balão fresco de hidrogênio ser ligado. Após a análise LCMS indica que uma reação será instalada a 60 % de conversão, a atmosfera de hidrogênio foi substituída com nitrogênio. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH como necessidade. O filtrado foi concentrado à vácuo para fornecer um resíduo que foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso (2 %) e éter. A camada aquosa foi extraída com éter (4 vezes) para remover material de partida não reativo. A camada aquosa foi então feita ácida pela adição de 3M de HCl, e foi então saturada com NaCl. Esta camada aquosa ácida foi então extraída três vezes com DCM e três vezes com EtOAc. Ambos os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 304 (M + 1).

<formula>formula see original document page 66</formula>

f (menor isômero de sulfóxido) ácido [(3 R)-3 -(3,5 -Difluorofenil)-1 -óxido-5 -oxotiomorfolin-4- iljacético (menor isômero de sulfóxido)

Uma solução de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-l-óxido-5- oxotiomorfolin-4-il]acetato de benzila (24,5 mg, 0,062 mmol, menor isômero, da preparação do Intermediário 4, Etapa B) em MeOH (2 ml) foi purgado com nitrogênio. A divisão sela um recipiente de reação que foi brevemente removido para permitir a introdução de Pd/C (~ 6 mg, 10 % de Pd/C). O recipiente foi então purgado com hidrogênio a partir de um balão, antes de um balão fresco de hidrogênio ser ligado. Após a análise LCMS indica que uma reação foi progressivamente lenta, uma suspensão de 10 % de Pd/C foi introduzido por intermédio da seringa. Após 2,25 horas a atmosfera de hidrogênio foi substituída com nitrogênio. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH como necessidade. O filtrado foi concentrado à vácuo para fornecer o composto título, que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z = 304 (M +1).

INTERMEDIÁRIO 5

INTERMEDIÁRIO 6 ácido [(3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-1, l-dióxido-5- oxotiomorfolin-4-il]acético

Etapa A. [(3R)-3-(3,5-difiuorofeml)-l,l-dióxido-5- oxotiomorfolin-4-il] acetato de benzila

Para uma solução de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-5- oxotiomorfolin-4-il]acetato de benzila (65,9 mg, 0,175 mmol, da preparação do Intermediário 4, Etapa A) em DCM (3 ml) foi adicionado m-CPBA (86,0 mg, 0,350 mmol, 70 % em peso). Após agitação por 17 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi aplicada para uma coluna de gel de sílica por purificação, eluindo com um gradiente de Hexanos:EtOAc - 95:5 a 50:50, para dar o composto título, que é 83 % puro (o equilíbrio sendo m-CPBA), e foi usado sem purificação adicional.

Etapa B. ácido [(3R)-3-(3,5-Diuorofenil)-l,l-dióxido-5- oxotiomorfolin-4-il] acético

Uma solução de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-l,l-dióxido-5- oxotiomorfolin-4-il]acetato de benzila (71,7 mg, 0,145 mmol, 83 %, da Etapa A) em MeOH (3 ml) foi purgado com nitrogênio. A divisão sela um recipiente de reação que foi brevemente removido para permitir a introdução de PdlC (~ 14 mg, 10 % de Pd/C). O recipiente foi então purgado com hidrogênio a partir de um balão, antes de um balão fresco de hidrogênio ser ligado. Após 30 minutos a atmosfera de hidrogênio foi substituída com nitrogênio. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com MeOH como necessidade. O filtrado foi concentrado à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z - 320 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 7

<formula>formula see original document page 67</formula>

l-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3- b]piridin-2-ona

Etapa A. 1-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil} 1H-pirrol[2,3-

b]piridina

Hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral; 16,2 g, 0,404 mol) foi adicionado em porções em 25 minutos para uma solução de 7- azain de (39,8 g, 0,337 mol) em DMF (200 ml) a 0 °C e a mistura foi agitada por 1 hora. cloreto de 2-(Trimetilsilil)etoximetila (71,8 ml, 0,404 mol) foi então adicionado levemente em 15 minutos, mantendo a temperatura de uma mistura de reação abaixo de 10 °C. Após 1 hora, a reação foi extinta com água (500 ml) e a mistura foi extraída com CH2CI2 (5 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secadas em MgS04, filtradas, concentradas e secadas sob alto vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 249 (M + 1).

Etapa B. 3,3-Dibromo-1-[{2(trimetilsilil)etóxi]metil]-1,3- diidro-2Hpirrol[2,3-b]piridin-2-ona

Uma solução de 1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol[2,3- b]piridina da Etapa A (43,1 g, 0,1735 mol) em dioxano (300 ml) foi adicionado às gotas em 30 minutos para uma suspensão de perbrometo de bromidreto de piridina (277 g, 0,8677 mol) em dioxano (300 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente usando um agitador mecânico suspenso para produzir duas camadas. Após 60 minutos, a reação foi extinta com água (300 ml) e extraída com EtOAc (500 ml). A camada aquosa foi extraída ainda com EtOAc (2 x 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (4 x 300 ml; a lavagem final foi com pH 5 a 6), então salmoura (300 ml), secadas em MgS04, filtradas e concentradas à vácuo. O produto bruto foi imediatamente dissolvido em CH2Cl2 e a solução filtrada através de um tampão de sílica, eluindo com CH2Cl2 até a cor vermelha escura ser completamente eluída do tampão. O filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (400 ml), então salmoura (400 ml), secado em MgSO4 filtrado, e concentrado à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 423 (M + 1).

Etapa C. 1-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil)-1,3-diidro-2H- piirol[2,3-b]piridin-2-ona

Zinco (lOOg, 1,54 mol) foi adicionado para uma solução de 3,3-dibromo-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil)-l,3-diidro-2H-pirrol[2,3- b]piridin-2-ona (65 g, 0,154 mol) em THF (880 ml) e NH4Cl aquoso saturado (220 ml). Após 3 horas, a mistura de reação foi filtrada e concentrada à vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O que resulta na formação de um precipitado branco. Ambas camadas foram filtradas através de uma almofada Celite e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 500 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com CH2Cl2IEtOAc - 90:10, para dar o composto título. MS: m/z = 265 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 8

<formula>formula see original document page 69</formula>

l,2-Bis(bromometil)-4-nitrobenzeno

Etapa A. (4-Nitro-l,2-fenileno)dimetanol

Uma solução de ácido 4-nitroftálico (40 g, 189,5 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado às gotas em 1,5 hora para uma solução de complexo de borano-THF (1 M, 490 ml, 490 mmol), mantendo a temperatura da reação entre 0 0C e 5 °C. Após a adição, a mistura de reação foi deixada aquecer levemente em temperatura ambiente e agitada por 18 horas. MeOH (100 ml) foi adicionado cuidadosamente e o sólido precipitado dissolvido. A mistura foi concentrada à vácuo por cerca de 500 ml, esfriado a 0 °C, e 10 N de NaOH foi adicionado para ajustar ao pH de 10 a 11, Esta mistura foi extraída com EtOAc (3 x 600 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 207 (M - OH + CH3CN).

EtapaB. l,2-Bis(bromometil)-4-nitrobenzeno

Tribrometo de fósforo (20,1 ml, 212 mmol) em Et2O (250 ml) foi adicionado às gotas em 1,5 hora para uma solução de (4-nitro-1,2- fenileno)dimetanol da Etapa A (35,3 g, 193 mmol) em Et2O (750 ml). Após 18 horas, a mistura de reação foi esfriada a 0 °C e extinta com H2O (100 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 200 ml), então NaHCO3 aquoso saturado, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 309 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 9

<formula>formula see original document page 70</formula>

(R)-5-Amino-l,3-diidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]- 2'(1'H)-ona

Etapa A. (±)-5-Nitro-r-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil)-1,3- diidrospiro[indeno-2,3'-Pirrol[2,3-b]piridin-2'(1'H)-ona

Para uma solução de 1,2-bis(bromometil)-4-nitrobenzeno (40,9 g, 132 mmol, descrito no Intermediário 8) e 1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona (31,5 g, 119 mmol, descrito no Intermediário 7) em DMF (2 L) foi adicionado carbonato de césio (129 g, 397 20 mmol), em porções, durante 5 minutos. Após 18 horas, ácido acético (7,6 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada por um volume de cerca de 500 ml, então dividido entre EtOAc (1,5 L) e H2O (1 L). A camada orgânica foi lavada com H2O (1 L), então salmoura (500 ml), então secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 412 (M + 1). Etapa Β. (±)-5-Amino-r-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-l,3- diidrospiro[indeno-2,3'-pinOl[2,3 b]piridin]-2'(l 'H)-ona

Uma mistura de 10 % de Pd/C (3 g) e (±)-5-nitro-l'-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil} -1,3-diidrospiro [indeno-2,3 -pirrol [2,3·-b]piridin]- 2'(l'H)-ona da Etapa A (19,1 g, 46,4 mmol) foi agitada vigorosamente em EtOH (400 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio (ca. 1 atm). Após 18 horas, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada extensivamente com MeOH, e o filtrado foi concentrado à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 382 (M + 1).

Etapa C. (R)-(2'-oxo-l'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 1,1' ,2' ,3 -tetraidrospiro [indeno-2,3' -pirrol [2,3 -b]piridin]-5 -il)carbamato de terc-butila

Uma solução de (±)-5-amino-1'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- l,3-diidrospiro[indeno-2,3'-pinOl[2,3-b]piridin]-2'(rH)-ona da Etapa B (104 g, 273 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (71,5 g, 328 mmol) em CHCI3 (1 L) foi aquecida ao refluxo por 17 horas. A mistura esfriada foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com HexanoiEtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram resolvidos por HPLC, utilizando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com EtOH. O primeiro maior pico para eluir foi (S)-(2'-oxo-l'- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-l,l\2\3-tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3- b]piridin]-5-il)carbamato de terc-butila, e o segundo maior pico para eluir foi (R)-(2' -oxo-1' - {[2-(trimetilsilil)etóxi] metil} -1,1' ,2' ,3 -tetraidrospiro [indeno- 2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5-il)carbamato de terc-butila, do composto título. MS: m/z = 482 (Μ + 1).

Etapa D. (R)-5-Amino-l,3-diidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3- b]piridin]-2'(l'H)-ona

Uma solução de (R)-(2'-oxo-r-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil)- 1,1 ',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3 '-pirrol[2,3-b]piridin]-5-il)carbamato de terc- butila da Etapa C (13,4 g, 27,8 mmol) em MeOH (300 ml) foi saturado com HCl (g). A mistura foi saturada novamente com HCl (g) a cada 30 minutos até o material de partida ser consumido, e então concentrado à vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (150 ml) e tratado com etilenodiamina (1,9 ml, 27,8 mmol) e 10 N de hidróxido de sódio (6 ml, 60 mmol) para ajustar uma mistura ao pH 10. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com H2O (400 ml) e extraída com CHCl3 (1 L). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo. O material bruto foi triturado com MeOH (35 ml) para dar o composto título. MS: m/z = 252 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 10

<formula>formula see original document page 72</formula>

ácido [(5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxomorfolin- 4-il]acético

Etapa A. N-[(S"s,1R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(3,5- difluorofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfmamida

Para uma solução agitada de [(Ss)-N-((1E)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,00 g, 17,9 mmol) [Tang et al. (2001) J. Org. Chem, 66, 8772-8778] em THF (75 ml) a -78 °C foi adicionado brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio (71,6 ml de uma solução de 0,5 M em THF, 35,8 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 5 horas, e então deixada aquecer levemente em temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 18 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secados em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:EtOAc - 100:0 a 80:20, para dar o composto título. MS: m/z = 392 (M + 1).

Etapa B. (2R)-2-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etanol Para uma solução de N-[(Ss,lR)-2-{[terc-butil(dimetil)silil] óxi}-l-(3,5-difluorofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida da Etapa A (1,50 g, 3,81 mmol) em MeOH (40 ml) a 0 0C foi adicionado HCl (9,5 ml de uma solução de 2 M em Et2O, 19 mmol). Após 20 minutos, a mistura de reação foi concentrada para secagem à vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (25 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2x50 ml) e estes extratos orgânicos foram descartados. A fase aquosa foi ajustada ao pH 10 pela adição de 1 N de NaOH e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). Estas camadas orgânicas foram secadas em Na2S04, filtradas, e concentradas à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 174 (Μ + 1).

Etapa C. 2-Cloro-N-[(l R)- 1 -(3,5-difluorofenil)-2- hidroxietil]acetamida

Para uma solução de (2R)-2-amino-2-(3,5-difluorofenil)etanol da Etapa B (630 mg, 3,64 mmol) e trietilamina (0,51 ml, 3,64 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) a 0 0C foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,29 ml, 3,64 mmol). Após 20 minutos, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (15 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 χ 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 % de ácido cítrico, então salmoura, então secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 250 (M + 1).

Etapa D. (5R)-5-(3,5-Difluorofenil)morfolin-3-ona Para uma solução de 2-cloro-N-[(lR)-l-(3,5-difluorofenil)-2- hidroxietil]acetamida da Etapa C (840 mg, 3,37 mmol) em THF (75 ml) a 0 ºC foi adicionado NaH (291 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 7,28 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. NH4Cl aquoso saturado (10 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano :EtOAc - 75:25 a 25:75, para dar o composto título. MS: m/z = 214 (M + 1).

Etapa E. (3R)-3-(3,5-difiuorofenil)-5-oxomorfolina-4- carboxilato de terc-butila

Uma solução de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)morfolin-3-ona da Etapa D (570 mg, 2,67 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (584 mg, 2,67 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (327 mg, 2,67 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 90:10 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 377 (M + Na + CH3CN).

Etapa F. (5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3- oxomorfolina-4-carboxilato de terc-butila

Para uma solução de 1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica em THF (1,60 ml, 1,60 mmol) a -78 °C foi adicionado às gotas uma solução de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-5-oxomorfolina-4-carboxilato de terc-butila da Etapa E (500 mg, 1,60 mmol) em DME (15 ml) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 minutos então iodometano (0,099 ml, 1,60 mmol) foi adicionado. Após agitação a -78 °C por 1 hora adicional, a mistura de reação foi levemente transferida por intermédio da cânula para uma solução de 1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica em THF (1,60 ml, 1,60 mmol) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 minutos então um segundo equivalente de iodometano (0,099 ml, 1,60 mmol) foi adicionado. Após agitação a -78 °C por 1 hora adicional, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 90:10 a 60:40, para dar o composto título. MS: m/z = 286 (M - C4H7).

Etapa G. (5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona Para uma solução de (5R)-5-(3,5-difiuorofenil)-2,2-dimetil-3- oxomorfolina-4-carboxilato de terc-butila da Etapa [(225 mg, 0,66 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,49 ml, 6,6 mmol). Após agitação por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 242 (M +1).

Etapa H. [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3- oxomorfolin-4-il] acetato de etila

Para uma solução agitada de [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2- dimetilmorfolin-3-ona da Etapa G (150 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (27 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 0,68 mmol). Após 10 minutos, bromoacetato de etila (104 mg, 0,62 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. NaHCO3 aquoso saturado (5 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 95:5 a 70:30, para dar o composto título. MS: m/z = 328 (M + 1).

Etapa 1. Ácido [(5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetil-3- oxomorfolin-4-il] acético

Para uma solução de [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3- oxomorfolin-4-il]acetato de etila da Etapa H (150 mg, 0,46 mmol) em THF (3 ml) e H2O (3 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,55 ml, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. Liofilização fornecida do composto título. MS: m/z = 300 (M+l). INTERMEDIÁRIO 13

<formula>formula see original document page 76</formula>

[(6R)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil- 2-oxopiperazin-l-il]acetato de lítio

Etapa A. 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino)-2- metilpropanoato de metila

Uma mistura de cloridreto de α-aminoisobutirato de metila (10,3 g, 67,0 mmol), brometo de 3,5-difluorofenacila (15,0 g, 63,8 mmol), e K2CO3 (17,6 g, 128 mmol) em DMF (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. NaHCO3 aquoso saturado (400 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (1 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 272 (Μ + 1).

Etapa B. (±)-[6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin- l-il]acetato de etila

Uma mistura de 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino}-2- metilpropanoato de etila da Etapa A (8,60 g, 31,7 mmol), cloridreto do éster glicino etílico (44,3 g, 317 mmol), e AcOH (5,71 ml, 95 mmol) em MeOH (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. NaCNBH3 (2,39 g, 38,0 mmol) foi adicionado e o pH de uma mistura foi verificada e ajustada ao pH ~ 5 como necessário. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 18 horas. AcOH adicional (4 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 6 horas então deixada esfriar e concentrar à vácuo por um volume de ca. 150 ml. A mistura resultante foi cuidadosamente extinta com NaHCO3 aquoso saturado (300 ml) e então extraída com CH2C12 (1 L). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado em Na2SO^ filtrado, e concentrado à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com HexanoiEtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 327 (M + 1).

Etapa C. [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-2-oxoetil)-2,2- dimetil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila

Uma solução de [8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila da Etapa B (2,27 g, 6,96 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,607 ml, 3,48 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (15,2 g, 69,6 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada a 60 0C por 18 horas, então esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por SFC, usando uma coluna Chiralcel OD e eluindo com C02:MeOH - 80:20, O primeiro maior pico para eluir foi [(5S)-5- (3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-2-oxoetil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazina-1 - carboxilato de terc- butila e o segundo maior pico para eluir foi [(5R)-5-(3,5- difluorofenil)-4-(2-etóxi-2-oxoetil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila, o composto título. MS: m/z = 371 (M - C4H7).

Etapa D. [(6R)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-(3,5-difluorofenil)- 3,3-dimetil-2-oxopiperazin-l-il]acetato de lítio

Para uma solução de [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-2- oxoetil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazina-1-carboxilato terc-butila da Etapa C (1,18 g, 2,77 mmol) em THF (18 ml) e H2O (2 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (3,04 ml, 3,04 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi ajustada ao pH 6 pela adição de 1 N de HC1 e concentrada para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 343 (Μ - C4H7).

INTERMEDIÁRIO 14

<formula>formula see original document page 78</formula>

ácido (S)- [6-(3 -Fluoro-4-metilfenil)-3,3 -dimetil-2-

oxopiperidin-1 -il]acético

Etapa A. (S)-6-(3-Fhioro-4-metilfenil)-3,3-dimetilpiperidin-2- ona

Para uma solução agitada de [(Ss)-5-[(terc-butilsulfinil)imino]- 2,2-dimetilpentanoato de benzila (1,00 g, 2,96 mmol, descrito no Intermediário 3) em tolueno (28 ml) a -78 0C foi adicionado brometo de 3- fluoro-4-metilfenilmagnésio (11,9 ml de uma solução de 0,5 M em THF, 5,93 mmol). A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente por 2 horas, e então aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente foi removido à vácuo e o sólido bruto dissolvido em DMSO (5 ml). O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2OrCH3CNiCF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1, Liofilização fornecida do composto título. MS: m/z = 236 (M +1).

Etapa B. ácido (S)-[6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3,3-dimetil-2- oxopiperidin-1 -il]acético

Para uma solução agitada de [(S)-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-3,3- dimetilpiperidin-2-ona da Etapa A (80 mg, 0,340 mmol) em DMF (3 ml) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (19 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 0,476 mmol). Após 15 minutos, bromoacetato de metila (0,051 ml, 0,544 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. Hidróxido de sódio (0,061 ml de uma solução de 10 M, 0,612 mmol) foi adicionado e a 25 mistura agitada por 2 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2OrCH3CNiCF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1, O composto ainda foi purificado por SFC, utilizando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com CO2:MeOH - 91:9, para dar o composto título. MS: m/z = 294 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 19

<formula>formula see original document page 79</formula>

[(3 R)-3,4-dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-l-il] acetato de lítio Etapa A. [(2R)-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]propanoato de metila, Sal de TFA

Uma mistura de cloridreto de éster metílico de (R)-alanina (1,00 g, 7,16 mmol), 2-bromoacetofenona (2,85 g, 14,3 mmol), e NaHCO3 (1,20 g, 14,3 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi extinta com 1 N de HCl aquoso (25 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2x35 ml) e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi ajustada ao pH 10 com Na2CO3 aquoso saturado e então 15 extraída com EtOAc (3 χ 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2O:CH3CN:CF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1, A concentração das frações contendo os produtos à vácuo fornecido do composto título. MS: m/z = 222 (M + 1).

Etapa B. [(3R)-3,4-dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-l-il]acetato de metila

Para uma mistura agitada de [(2R)-2-[(2-oxo-2- feniletil)amino]propanoato de metila, Sal de TFA, da Etapa A (152 mg, 0,452 mmol) e cloridreto de éster glicino metílico (85 mg, 0,678 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,197 ml, 1,13 mmol), seguido por AcOH (0,155 ml, 2,71 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então NaCNBH3 (34 mg, 0,54 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50 0C por 18 horas então deixada esfriar. Formaldeído (0,067 ml de uma solução aquosa a 37 %, 0,90 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com 1 N de HCl aquoso (5 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 10 ml) e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi ajustada ao pH 10 com Na2CO3 aquoso saturado e então extraída com EtOAc (3x15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2OrCH3CNiCF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinadas, baseificadas com NaHC03 aquoso saturado, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z = 277 (Μ + 1).

Etapa C. [(3R)-3,4-dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-1-il]acetato de lítio

Uma solução de [(3R)-3,4-dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-1 - il]acetato de metila da Etapa B (50 mg, 0,18 mmol) em THY (1 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,20 ml, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi ajustada ao pH 6 pela adição de 1 N de HCl e concentrado para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 263 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 20 <formula>formula see original document page 81</formula>

ácido [(5R)-2,2-Dietil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-il]acético

Etapa A. 2-Cloro-N-[(1R)-2-hidróxi-1-feniletil]butanamida

Para uma solução de (R)-2-fenilglicino [(2,00 g, 14,6 mmol) e trietilamina (2,03 ml, 14,6 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0 °C foi levemente adicionado 2-cloreto de clorobutirila (1,66 ml, 14,6 mmol). Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (30 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 % de ácido cítrico, então salmoura, então secados em Na2SCO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 70:30 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 242 (M + 1).

Etapa B. (2R,5R)-2-Etil-5-fenilmorfolin-3-ona

Para uma solução de 2-cloro-N-[(1R)-2-hidróxi-1- feniletil]butanamida da Etapa A (2,75 g, 11,4 mmol) em THF (200 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (983 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 24,6 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. NaHCOa aquoso saturado (20 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 75:25 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 206 (M + 1).

Etapa C. [(2R,5R)-2-etil-3-oxo-5-fenilmorfolina-4-carboxilato de terc- butila

Uma solução de (2R,5R)-2-etil-5-fenilmorfolin-3-ona da Etapa B (900 mg, 4,41 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (962 mg, 4,41 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (538 mg, 4,41 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi lavada com 10 % de ácido cítrico (35 ml), então secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 95:5 a 60:40, para dar o composto título. MS: m/z = 250 (M - C4H7).

Etapa D. [(5R)-2,2-dietil-3-oxo-5-fenilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila

Para uma solução de 1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica em THF (1,64 ml, 1,64 mmol) a -78 °C foi adicionado às gotas uma solução de [(2R,5R)-2-etil-3-oxo-5-fenilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila da Etapa C (500 mg, 1,64 mmol) em DME (25 ml) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 minutos então iodoetano (0,131 ml, 1,64 mmol) foi adicionado. Após agitação a -78 °C por 30 minutos, então a -30 °C por 30 minutos, a mistura de reação foi esfriada a -78 °C e extinta com NH4C1 aquoso saturado (20 ml) então extraída com EtOAc (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 95:5 a 70:30, para dar o composto título. MS: m/z = 278 (M - C4H7).

Etapa E. ácido [(5R)-2,2-Dietil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4- il]acético

Seguindo essencialmente os procedimentos descritos pelo Intermediário 10, mas usando [(5R)-2,2-dietil-3-oxo-5-fenilmorfolina-4- carboxilato de terc- butila em placa de [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil- 3-oxomorfolina-4-carboxilato de terc-butila, o composto título foi preparado. MS: m/z = 292 (Μ + 1). INTERMEDIÁRIO 21

<formula>formula see original document page 83</formula>

ácido [(4S,6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2- oxopiperidin—il]acético

Etapa A. 6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimeti]piperidino-2,4-diona

Para uma solução de 3,3-dimeti]piridino-2,4(lH,3H)-diona (978 mg, 7,03 mmol) [Patente U.S. 2.525.231] em benzeno (10 ml) foi adicionado brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio (50 ml de uma solução de 0,5 M em THF, 25 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo por 1,5 hora. A mistura foi esfriada, extinta com 1 N de HCl aquoso (10 ml), feita com solução básica de NaHCOs saturada (100 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 ml), então salmoura (50 ml), e secadas em Na2SO4 filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 100:0 a 60:40, para dar o composto título. MS: m/z = 254 (Μ + 1).

Etapa B. cis-6-(3,5-Difluorofenil)-4-hidróxi-3,3- dimetilpiperidin-2-ona

Para uma solução de 6-(3,5-difluorofenil)-3,3- dimetilpiperidino-2,4-diona da Etapa A (20,18 g, 80 mmol) em THF (600 ml) e CH3OH (25 ml) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (4,57 g, 121 mmol). Após 2,5 horas, a mistura de reação foi extinta com H2O (200 ml) e concentrada à vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O (600 ml), NaHCOa aquoso saturado (200 ml) e EtOAc (1 L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (600 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2ICH3OH - 100:0 a 88:12, para dar o composto título, que continha aproximadamente 20 % do trans-isômero correspondente. MS: m/z = 256 (M +1).

Etapa C. [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil- 2-oxopiperidin-lil] acetato de etila

Para uma solução de cis-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-3,3- dimetilpiperidin-2-ona da Etapa B (17,1 g, 67,0 mmol) em THF (400 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo, 4,91 g, 73,7 mmol). Após 30 minutos, bromoacetato de etila (8,20 ml, 73,7 mmol) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (100 ml), diluída com H2O (700 ml) e salmoura (100 ml) e extraída com EtOAc (700 ml). O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o álcool como uma mistura de quatro isômeros. A purificação adicional foi atingida por HPLC, usando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com Hexano:EtOH:Et2NH - 90:10:0,1. O primeiro maior pico para eluir foi uma mistura de [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2- oxopiperidin-l-il]acetato de etila e [(4S,6R)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi- 3,3-dimetil-2-oxopiperidin-l-il]acetato de etila (ca. 5:1). O segundo maior pico para eluir foi uma mistura de [(4R,6R)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi- 3,3-dimetil-2-oxopiperidin-l-il]acetato de etila e [(4R,6S)-6-(3,5- difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-l-il]acetato de etila (ca. 3:1). A purificação adicional do segundo maior pico foi atingida por SFC, usando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com CO2:MeOH:Et2NH - 90:10:0,1, para dar [(4R,6R)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2- oxopiperidin-l-il]acetato de etila, que será eluído primeiro, e [(4R,6S)-6-(3,5- difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etila, que será eluído segundo. A purificação adicional do primeiro maior pico foi atingida por SFC, usando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com CO2:MeOH:Et2NH - 90:10:0,1, para dar [(4S,6R)-6-(3,5-difluorofenil)-4- hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etila, que será eluído primeiro, e [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2- oxopiperidin-1-il]acetato de etila, que será eluído segundo, o composto título. MS: m/z = 342 (M + 1).

Etapa D. ácido [(4S,6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-4-hidróxi-3,3- dimetil-2-oxopiperidin-1 -il]acético

Para uma solução de [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi- 3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etila da Etapa C (64 mg, 187 mmol) em THF (1 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado ao monoidrato de LiOH (14 mg, 334 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com 1 N de HCl (0,40 ml, 400 mmol), concentrado à vácuo e secada para produzir o composto título. MS: m/z = 314 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 22

<formula>formula see original document page 85</formula>

ácido [(6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4- dioxopiperidin-1-il]acético

Etapa A. [(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4- dioxopiperidin-1-il] acetato de etila

Para uma solução de [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi- 3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etila (470 mg, 1,377 mmol, descrito no Intermediário 21) em acetona (24 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução de trióxido de cromo (VI) (174 mg, 1,740 mmol) em H2O (0,5 ml) e H2SO4 (0,147 ml, 2,75 mmol), em três porções durante 5 minutos e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Mais da acetona foi removida pela concentração à vácuo, e o resíduo foi baseificado com NaHCOa aquoso saturado (75 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml) e secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:CH3OH - 100:0 a 92:8, para dar o composto título. MS: m/z = 340 (M + 1).

Etapa B. ácido [(6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4- dioxopiperidin-1 -il]acético

Para uma solução de [(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil- 2,4-dioxopiperidin-1-il]acetato de etila da Etapa A (170 mg, 0,501 mmol) em THF (2 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado monoidrato de LiOH (36 mg, 0,858 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi extinta com 1 N de HCl (1 ml, I mmol), concentrado à vácuo e secada para produzir o composto título. MS: m/z = 312 (M+ 1).

INTERMEDIÁRIO 25

<formula>formula see original document page 86</formula>

[(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9- il]acetato de lítio

Etapa A. cloridreto de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila Uma solução de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico (2,00 g, 15,5 mmol) em MeOH (30 ml) foi saturado com HCl (g). A mistura resultante foi envelhecida em temperatura ambiente por 2 horas e concentrada à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z =144 (M +1).

Etapa B. 1{(2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]]amino} ciclopentanocarboxilato de metila

Uma mistura de cloridreto de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila da Etapa A (1,50 g, 10,5 mmol), brometo de 3,5-difluorofenacila (3,20 g, 13,6 mmol), e NaHCO3 (1,32 g, 15,7 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. 1 N de HCl aquoso (50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (75 ml) e este extrato orgânico foi descartado. A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 pela adição de Na2CO3 aquoso saturado (150 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título como o sal de TFA. MS: m/z = 298 (M + 1).

Etapa C. [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila

Para uma mistura agitada de l-{[2-(3,5-difluorofenil)-2- oxoetil]amino} ciclopentanocarboxilato de metila, sal de TFA, da Etapa B (1,10 g, 2,67 mmol) e cloridreto do éster glicino etílico (560 mg, 4,01 mmol) em MeOH (7,5 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (1,17 ml, 6,69 mmol), seguido por AcOH (0,77 ml, 13,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então NaCNBH3 (252 mg, 4,01 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60 0C por 72 horas então deixada esfriar. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e então extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2O:cH3CN:CF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinadas, baseificadas com NaHCO3 aquoso saturado, e extraídas com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por SFC, usando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com CO2-MeOH - 90:10. O primeiro maior pico para eluir foi [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila, e o segundo maior pico para eluir foi [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila, o composto título. MS: m/z = 353 (M + 1).

Etapa D. [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de lítio

Para uma solução de [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila da Etapa C (90 mg, 0,26 mmol) em THF (3 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,31 ml, 0,31 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi ajustada ao pH 6 pela adição de 1 N de HCl e concentrado para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 325 (M +1).

INTERMEDIÁRIO 26

<formula>formula see original document page 88</formula>

ácido [(6 S)-6-(3,5 -Difluorofenil)-3,3 -dietil-2-oxopiperidin-1 - il]acético

Etapa A. {(5S)-5-([(S)-terc-butilsulfinil]amino}-5-(3,5- difluorofenil)pentanoato de etila

Para uma solução de 5-(3,5-difluorofenil)-5-oxovalerato de etila (5,00 g, 19,5 mmol) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,88 g, 23,8 mmol) em THF (123 ml) foi adicionado tetraetóxido de titânio (8,18 ml, 39,0 mmol). O recipiente da reação foi rapidamente selado e colocado para um banho a 60 °C por 16 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente uma divisão e passagem de nitrogênio foram ligados antes para o esfriamento a 0 °C. Boroidreto de sódio (1,48 g, 39,0 mmol) foi então adicionado, e uma reação completa foi observado após 1 hora. Álcool metílico foi então levemente adicionado até evolução de gás ser interrompido. A mistura de reação foi então diluída com salmoura (60 ml) enquanto uma agitação rápida da experiência. A pasta resultante foi filtrada através de Celite, lavada com EtOAc como necessidade. Os orgânicos combinados foram então lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAciHexanos - 10:90 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 362 (M + 1).

Etapa B. (6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-piperidin-2-ona Uma solução de [(5S)-5-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}-5-(3,5- difluorofenil)pentanoato de etila da Etapa A (4,42 g, 12,2 mmol) em MeOH (200 ml) foi esfriado a 0 °C. Gás de cloreto de hidrogênio (anidro) foi borbulhado através desta solução fria por cerca de 1 minuto, após pelo qual o período de um recipiente da reação foi selado e deixado repousar no banho de gelo por 15 minutos. Nitrogênio seco foi então borbulhado através da solução por 30 minutos, antes da remoção do solvente à vácuo. Mais MeOH 50 ml) foi adicionado, e então removido à vácuo. Após dissolver o terceiro volume de MeOH (100 ml), trietilamina (6,78 ml, 48,9 mmol) foi introduzida e a mistura foi aquecida a 65 °C por 3 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, o solvente foi removido à vácuo e o resíduo foi dividido entre éter dietílico (100 ml) e 1 M de HCl (50 ml). Os orgânicos foram lavados com 1 M de HCl adicional (50 ml), água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A solução etérea foi secada em sulfato de sódio, filtrada e então concentrada à vácuo para fornecer o composto título, que deve ser usado sem purificação adicional. MS: m/z = 212 (M + 1).

Etapa C. [(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiperidino-l- carboxilato de terc-butila

Uma solução de (6S)-6-(3,5-difluorofenil)-piperidin-2-ona da Etapa B (2,08 g, 9,85 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (4,30 g, 19,7 mmol), e 4-dimetilarninopiridina (1,20 g, 9,85 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas, uma porção adicional de dicarbonato de di-terc-butila (1,25 g, 5,73 mmol) foi adicionado e a solução agitada por 16 horas adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 256 (M - C4H7).

Etapa D. [(6S)-6-(3,5-difiuorofenil)-3,3-dietilpiperidin-2-ona- 1 -carboxilato de terc-butila

Para uma solução de [(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-6- oxopiperidino-1- carboxilato de terc-butila da Etapa C (1,53 g, 4,91 mmol) e iodoetano (0,993 ml, 12,3 mmol) em THF (15 ml) a -78 °C foi adicionado a solução de 1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica em THF (10,8 ml, 10,8 mmol) às gotas em 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 minutos e a 0 °C por 2 horas, então extinta com NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 312 (M - C4H7). Etapa Ε. (6S)-6-(3,5-Difiuorofenil]3,3-dietilpiperidin-2-ona

Para uma solução de [(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3- dietilpiperidin-2-ona-l-carboxilato de terc-butila da Etapa D (1,22 g, 3,32 mmol) em CH2Cl2 (7 ml) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (3 ml). Após agitação por 1,5 hora, a mistura de reação foi concentrada à vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 (30 ml) e NaHCO3 saturado (30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa ainda foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 30 ml). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e então concentrados à vácuo para fornecer o composto título, que deve ser usado sem purificação adicional. MS: m/z = 268 (M +1).

Etapa F. ácido [(6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dietil-2- oxopiperidin-1 -il]acético

Para uma solução agitada de [(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3- dietilpiperidin-2-ona da Etapa E (850 mg, 3,18 mmol) em THF (15 ml) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (178 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 4,45 mmol). Após 15 minutos, bromoacetato de metila (0,469 ml, 5,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. Hidróxido de sódio (9,54 ml de uma solução de 1 M, 9,54 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 16 horas adicionais a 50 °C. A mistura de reação foi vertida em 1 M de HCl (30 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO^ filtradas, e concentradas à vácuo para fornecer o composto título, que deve ser usado sem purificação adicional. MS: m/z = 326 (Μ + 1).

INTERMEDIÁRIO 28

<formula>formula see original document page 91</formula> cloridreto do ácido [(8R)-10-Oxo-8-fenil-6,9- diazaspiro]4,5 [dec-9-il]acético

Etapa A. 1-[(2-oxo-2-feniletil)aminolciclopentanocarboxilato de metila

Uma mistura de cloridreto de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (2,00 g, 11,1 mmol, descrito no Intermediário 25), 2- bromoacetofenona (2,44 g, 12,2 mmol), e NaHCO3 (2,34 g, 27,9 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. H2O (25 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinadas, ajustadas ao pH 10 pela adição de Na2CO3 aquoso saturado e extraídas com EtOAc (2 χ 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentrado à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z = 262 (M + 1).

Etapa B. [(8R)-10-oxo-8-fenil-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9 il] acetato de etila

Para uma mistura agitada de 1-[(2-oxo-2- feniletil)amino]ciclopentanocarboxilato de metila da Etapa A (1,10 g, 2,67 mmol) e cloridreto do éster glicino etílico (881 mg, 6,31 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado AcOH (0,72 ml, 12,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos, então NaCNBH3 (397 mg, 6,31 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 70 0C por 3 horas então deixada esfriar. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e então extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2O:CH3CN:CF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinado, baseificado com NaHCO3 aquoso saturado, e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por HPLC, usando uma coluna Chiralcel OD e eluindo com Hexano:EtOH - 60:40. O primeiro maior pico para eluir foi [(8S)-10-oxo-8-fenil-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9- il]acetato de etila e o segundo maior pico para eluir foi [(8R)-10-oxo-8-fenil- 6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila, do composto título. MS: m/z = 317 (M+l).

Etapa C. cloridreto do ácido [(8R)-10-Oxo-8-fenil-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acético

Para uma solução de [(8R)-10-oxo-8-fenil-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila da Etapa B (407 mg, 1,29 mmol) em THF (8 ml) e H2O (2 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (1,54 ml, 1,54 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi ajustada ao pH 4 pela adição de 1 N de HCl e concentrada para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 289 (M +1).

INTERMEDIÁRIO 29

<formula>formula see original document page 93</formula>

cloridreto do ácido [(6R)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dietil-2- oxopiperazin-1-il] acético

Etapa A. cloridreto de 2-amino-2-etilbutanoato de metila Uma solução de ácido 2-amino-2-etilbutanóico (3,00 g, 22,9 mmol) em MeOH (200 ml) foi saturado com HCl (g). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 24 horas, durante o período esta foi deixada esfriar em temperatura ambiente e foi novamente saturada com HCl (g) duas vezes. Após 24 horas à refluxo, a mistura esfriada foi concentrada à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z =146 (M +1).

Etapa B. 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino}-2- etilbutanoato de metila

Uma mistura de cloridreto de 2-amino-2-etilbutanoato de metila da Etapa A (2,10 g, 11,6 mmol), brometo de 3,5-difluorofenacila (2,99 g, 12,7 mmol), e NaHCO3 (2,43 g, 28,9 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 45 °C por 1 hora, e em temperatura ambiente por 2 horas. 1 N de HCl aquoso (50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (75 ml) e este extrato orgânico foi descartado. A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 pela adição de Na2CO3 aquoso saturado (150 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram tratadas com CF3CO2H (1,5 ml), secadas em Na2SO4, filtradas, e concentrado à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2OicH3CNiCF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinadas, baseificadas com NaHCO3 aquoso saturado, e extraídas com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 300 (M +1).

Etapa C. [(6R)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin- 1-il] acetato de metila

Para uma mistura agitada de 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2- oxoetil]amino}-2-etilbutanoato de metila da Etapa B (475 mg, 1,59 mmol) e cloridreto do éster glicino etílico (332 mg, 2,38 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionado isopropóxido de titânio (IV) (1,16 ml, 3,97 mmol) e AcOH (0,273 ml, 4,76 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, então NaCNBH3 (150 mg, 2,38 mmol) foi adicionado. A mistura de reação agitada foi aquecida a 50 °C por 18 horas, então a 70 °C por 24 horas, e deixada esfriar. A mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e então extraída com EtOAc (2 χ 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna Cl 8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2O:cH3CN:CF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações contendo o produto foram combinadas, baseificadas com NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por HPLC, usando uma coluna Chiralcel OD e eluindo com Hexano.EtOH - 60:40, O primeiro maior pico para eluir foi [(6S)-6-(3,5- difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin-l-il]acetato de metila e o segundo maior pico para eluir foi [(6R)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin- l-il]acetato de metila, do composto título. MS: m/z = 341 (M +1).

Etapa D. Cloridreto do ácido [(6R)-6-(3,5-Diuorofenil)-3,3- dietil-2-oxopiperazin-1 -iljacético

Para uma solução de [(6R)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dietil-2- oxopiperazin-l-il]acetato de metila da Etapa C (43 mg, 0,126 mmol) em THF (0,75 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,139 ml, 0,139 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi ajustada ao pH 4 pela adição de 1 N de HCl e concentrado para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 327 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 32

<formula>formula see original document page 95</formula> [(8R)-6-(terc-butoxicarbonil)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de lítio

Etapa A. 1-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino} ciclopentanocarboxilato de metila

Uma mistura de cloridreto de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (10,0 g, 55,7 mmol, descrito no Intermediário 25), brometo de 3,5- difluorofenacila (14,4 g, 61,2 mmol), e Na3PO4 (22,8 g, 139 mmol) em DMF (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura de reação foi acidificada com 1 N de HCl aquoso e a mistura foi extraída com EtOAc (200 ml) e este extrato orgânico foi descartado. A camada aquosa foi ajustada ao pH 8 a 9 pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 90:10 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 298 (M+l).

Etapa B. [8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5]dec- 9-il]acetato de etila

Uma mistura de 1-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino} ciclopentanocarboxilato de metila da Etapa A (10,0 g, 33,6 mmol), cloridreto do éster glicino etílico (46,9 g, 336 mmol), e AcOH (5,78 ml, 101 mmol) em MeOH (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. NaCNBH3 (2,54 g, 40,4 mmol) foi adicionado e o pH de uma mistura foi verificada e ajustada ao pH ~ 5 como necessário pela adição de AçOH. A mistura de reação foi aquecida a 50 0C por 18 horas então deixada esfriar. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com NaHCO3 aquoso saturado (250 ml) e então extraída com CH2Cl2 (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com HexanoiEtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 353 (Μ + 1).

Etapa C. [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etóxi-2-oxoetil)-10- oxo-6,9-diazaspiro[4, 5]decano-6-carboxilato de terc-butila

Uma solução de [8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de etila da Etapa B (3,00 g, 8,51 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,743 ml, 4,26 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (9,29 g, 42,6 mmol) em acetonitrila (25 ml) foi agitada a 60 0C por 6 horas, então esfriada e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 95:5 a 50:50, para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por HPLC, usando uma coluna Chiralcel OD e eluindo com Hexano:i-PrOH:Et2NH - 60:40:0,1, O primeiro maior pico para eluir foi [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etóxi-2-oxoetil)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5] decano-6-carboxilato de terc-butila e o segundo maior pico para eluir foi [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etóxi-2-oxoetil)-10-oxo-6,9- diazaspiro[4,5]decano-6-carboxilato de terc-butila, o composto título. MS: m/z = 397 (M - C4H7).

Etapa D. [(8R)-6-(terc-butoxicarbonil)-8-(3,5-difluorofenil)- 10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de lítio

Para uma solução de [(8R)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etóxi-2- oxoetil)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5]decano-6-carboxilato de terc-butila da Etapa C (50 mg, 0,11 mmol) em THF (0,75 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,12 ml, 0,12 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi ajustada ao pH 7 pela adição de 1 N de HCl e concentrado para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 369 (M - C4H7). INTERMEDIÁRIO 33

<formula>formula see original document page 98</formula>

[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5- oxo-1,4-diazaspirol[5,5]undec-4-il]acetato de litio

Etapa A. [1-(3,5-difluorofenil)etil]imidodicarbonato di-terc butila

Para uma solucao de [1-(3,5-difluorofenil)etil]amina (10,0 g, 63,6 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) a 0 0C foi adicionado dicarbonato de di-terc- butila (13,9 g, 63,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (20,8 g, 95,4 mmol) e DMAP (7,78 g, 63,6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar e dicarbonato de di-terc-butila adicional (69,4 g, 318 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 2 horas, deixada esfriar, e concentrada à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 98:2 a 90:10, para dar o composto título. MS: m/z = 421 (M + Na + CH3CN).

Etapa B. 2-[(terc-butoxicarbonil)aminol-2-(3,5-difluorofenil) propanoato de terc-butila

Para uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio em THF (300 ml) a -78 0C foi adicionado uma solução de [l-(3,5- difluorofenil)etil]imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa A (22,0 g, 61,6 mmol) em THF (200 ml), às gotas, durante 45 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada a -78 0C e extinta com 1 N de HCl aquoso (300 ml), aquecida a 0 °C, e vertida em Et2O (300 ml). A camada orgânica foi extraída e a camada aquosa foi extraída ainda com Et2O (300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel em sílica, eluindo com HexanoiEtOAc - 95:5 a 80:20, para dar o composto título. MS: m/z=421 (M + Na + CH3CN).

Etapa C. [l-(3,5-difluorofenil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila

Para uma solução agitada de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (3,5-difluorofenil)propanoato de terc-butila da Etapa B (2,00 g, 5,60 mmol) em THF (20 ml) a -78 0C foi adicionado LiAlH4 (5,60 ml de uma solução de 1 M em THF, 5,60 mmol), às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 6 horas, então extinta com EtOAc (5,6 ml), então H2O (15,6 ml), então 1 N de NaOH aquoso (5,6 ml), então EtOAc (17 ml). A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente, agitada por 1 hora, filtrada, e extraída com EtOAc (2 χ 40 ml). Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo para produzir o composto título em pureza suficiente para o uso na próxima etapa. MS: m/z =186 (M - C02C4H7).

Etapa D. cloridreto de 1-aminocicloHexanocarboxilato de metila

Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Intermediário 25 por cloridreto de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila, mas usando ácido 1-aminocicloHexanocarboxílico em placa de ácido 1- aminociclopentanocarboxílico, o composto título foi obtido. MS: m/z =158 (Μ + 1).

Etapa E. l-{[2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(3,5- difluorofenil)propil]amino) cicloexanocarboxilato de metila

Uma mistura de [l-(3,5-difluorofenil)-l-metil-2- oxoetil]carbamato de metila da Etapa C (500 mg, 1,75 mmol), cloridreto de 1- aminocicloHexanocarboxilato de metila da Etapa D (1,38 g, 8,76 mmol), e AcOH (0,301 ml, 5,26 mmol) em MeOH (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. NaCNBH3 (165 mg, 2,63 mmol) foi adicionado e o pH de uma mistura foi verificada e ajustada ao pH ~ 5 como necessário pela adição de AcOH. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então extinta com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com Hexano :EtOAc - 100:0 a 80:20, para dar o composto título. MS: m/z = 427 (M + 1).

Etapa F. l-{[2-amino-2-(3,5-difluorofenil)propil]amino}- cicloexano-carboxilato de metila

Uma solução de l-{[2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(3,5- difluorofenil)propil]amino)cicloexanocarboxilato de metila da Etapa E (280 mg, 0,657 mmol) em EtOAc (5 ml) a 0 0C foi saturado com HCl (g). A mistura de reação foi envelhecida a 0 0C por 30 minutos, então vertida cuidadosamente em NaHCO3 aquoso saturado (10 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4,filtrados, e concentrados à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 327 (M + 1).

Etapa G. (3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-3-metil-l,4-diazaspiro[5,5] undecan-5-ona

Uma solução de l-{[2-amino-2-(3,5-difluorofenil)propil] amino)cicloexanocarboxilato de metila da Etapa [(205 mg, 0,628 mmol), e AcOH (0,36 ml, 6,28 mmol) em xilenos (5 ml) foi aquecida a 80 0C por 3 horas, deixada esfriar, então vertida em NaHC03 aquoso saturado (5 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de EtOAciMeOH - 100:0 a 92:8, para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por HPLC, usando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com Hexano:EtOH:Et2NH - 40:60:0,1. O primeiro maior pico para eluir foi (3R)-3-(3,5-difiuorofenil)-3-metil-l,4- diazaspiro[5,5]undecan-5-ona, o composto título, e o segundo maior pico para eluir foi (3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-l,4-diazaspiro[5,5]undecan-5-ona. MS: m/z = 295 (M + 1).

Etapa H. [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-l,4- diazaspiro[5,5]undecano-1 -carboxilato de terc-butila

Uma solução de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1,4- diazaspiro[5,5]undecan-5-ona da Etapa G (90 mg, 0,306 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,027 ml, 0,153 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (667 mg, 3,06 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 60 °C por 8 horas, então esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 95:5 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 339 (M - C4H7).

Etapa I. [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-2-oxoetil)-3- metil-5-οχο-1,4-diazaspiro[5,5]undecano-1 -carboxilato de terc-butila

Para uma solução agitada de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3- metil-5-oxo-I,4-diazaspiro[5,5]undecano-l-carboxilato de terc-butila da Etapa H (60 mg, 0,152 mmol) em THF (0,5 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (12 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 0,30 mmol). Após 5 minutos, bromoacetato de etila (437 mg, 2,62 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 1 hora. NaHCO3 aquoso saturado (2 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 95:5 a 60:40, para dar o composto título. MS: m/z = 425 (M - C4H7).

Etapa J. [(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(3,5-difluorofenil)-3- metil-5-oxo-l,4-diazaspiro[5,5]undec-4-il]acetato de lítio

Para uma solução de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etóxi-2- oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,4-diazaspiro[5,5]undecano-1 -carboxilato de terc- butila da Etapa I (65 mg, 0,135 mmol) em THF (1,5 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,14 ml, 0,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi ajustada ao pH 7 pela adição de 1 N de HCl e concentrado para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 397 (M - C4H7).

INTERMEDIÁRIO 34

<formula>formula see original document page 102</formula>

ácido [(5"R)-1 Hterc-Butoxicarbonil)-4",6"-difluoro-3'-oxo- 2,3 -diidro-4'H-dispiro[ciclopentano-l,2'-piperazino-5,,rl-inden]-4'- il]acético

Etapa A. 4',6'-Difluoro-2',3'-diidro-2H,5H- spiro[imidazolidina-4,1 '-indeno]-2,5-diona

Uma mistura de 4,6-difluoroindan-1-ona [Musso et al. (2003) 1 Med. Chem., 46, 399-408] (14,5 g, 86 mmol), NaCN (12,9 g, 262 mmol), e (NH4)2CO3 (16,8 g, 175 mmol) em H2O (150 ml) e EtOH (150 ml) foi aquecida a 70 0C por 3 horas. (NH4)2CO3 adicional (16,8 g, 175 mmol) foi adicionado e o aquecimento a 70 0C foi continuado por 4 horas. A mistura foi concentrada para secar sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado H2O (200 ml) e o precipitado foi isolado pela filtração, lavado com H2O, e secado para dar o composto título. MS: m/z = 280 (Μ + 1 + CH3CN).

Etapa B. cloridreto do ácido l-Amino-4,6-difluoroindano-1- carboxílico

Uma mistura de 4',6'-difluoro-2',3'-diidro-2H,5H- spiro[imidazolidina-4,r-indeno]-2,5-diona da Etapa A (16,7 g, 70,1 mmol) e HC1 concentrado (90 ml) em um reator de alta pressão foi aquecida a 180 °C por 5 horas. A mistura foi esfriada a 0 °C, aberta cuidadosamente, e concentrada para secar à vácuo para produzir o composto título. MS: m/z = 214 QA + 1).

Etapa C. cloridreto de 1-amino-4,6-difluoroindano-1- carboxilato de metila

Uma solução de cloridreto do ácido 1-amino-4,6- difluoroindano-l-carboxílico (2,00 g, 15,5 mmol) em MeOH (100 ml) foi saturado com HCl (g). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 20 horas e concentrada à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z = 228 QA+l).

Etapa D. 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4,6-difluoroindano-1- carboxilato de metila

Uma solução de cloridreto de l-amino-4,6-difluoroindano-1- carboxilato de metila da Etapa C (3,82 g, 14,5 mmol), N5N- diisopropiletilamina (5,62 g, 43,5 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (15,8 g, 72,5 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi agitada a 60 0C por 3 horas, então esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 40:60, para dar o composto título. MS: m/z = 228 (M-CO2C4H7).

Etapa E. [4,6-difluoro-1-(hidroximetil)-2,3-diidro-1H-indeno- 1-il]carbamato de terc-butila

Para uma solução agitada de 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 4,6-difluoroindano-1-carboxilato de metila da Etapa D (2,80 g, 8,55 mmol) em THF (30 ml) a -78 0C foi adicionado LiA1H4 (18,0 ml de uma solução de 1 M em THF, 18,0 mmol), às gotas, em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 2 horas, então extinta com H2O (1 ml), então 1 N de NaOH aquoso (2 ml), então H2O (2 ml), então EtOAc (2 ml). A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente, NaHC03 aquoso saturado (150 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (200 ml). O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 244 (M - C4H7).

Etapa F. [(4,6-difluoro-1-formil-2,3-diidro-1H-indeno-1- il)carbamato de terc-butila

Para uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,91 ml, 10,4 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) a -78 °C foi adicionado DMSO (1,48 ml, 20,9 mmol), às gotas, durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, durante o período de ser aquecida a -60 °C, então uma solução de [4,6-difluoro-1 -(hidroximetil)-2,3-diidro-1H-indeno-1 -il]carbamato de terc- butila da Etapa E (2,08 g, 6,95 mmol) em CH2Cl2 (22 ml) foi adicionado, às gotas, em 30 minutos. Durante a adição, a temperatura de reação elevou-se a - 45 °C e esta foi agitada nesta temperatura por 15 minutos adicionais. Para uma mistura resultante foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (7,28 ml, 41,7 mmol), às gotas, durante 2 minutos. A mistura foi deixada aquecer a 0 °C, agitada por 15 minutos então vertida em gelo (60 ml) e 1 N de HCl aquoso (30 ml). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (30 ml), então salmoura (50 ml), então secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 224 (M - OC4H9).

Etapa G. l-[({l-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4,6-difluoro-2,3- diidro-lH-inden-l-il 1metil)amino]ciclopentanocarboxilato de metila

Uma mistura de [(4,6-difiuoro-l-formil-2,3-diidro-lH-inden- l-il)carbamato de terc-butila da Etapa F (890 mg, 2,99 mmol), 1- aminociclopentanocarboxilato de metila (4,25 g, 29,7 mmol, descrito no Intermediário 25), e AcOH (2,10 ml, 36,7 mmol) em MeOH (32 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. NaCNBH3 (405 mg, 6,44 mmol) foi adicionado e o pH de uma mistura foi verificada e ajustada ao pH ~ 5 como necessário pela adição de AcOH. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas, então extinta com NaHCO3 aquoso saturado (80 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). O extrato orgânico foi lavado com H2O (50 ml), secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com HexanoiEtOAc - 100:0 a 30:70, para dar o composto título. MS: m/z = 425 (Μ + 1).

Etapa H. cloridreto de l-{[(l-amino-4,6-difluoro-2,3-diidro- 1Η-inden-l- il)metil]amino}ciclopentanocarboxilato de metila

Uma solução de l-[({l-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4,6- difluoro-2,3-diidro-IH-inden-1 -il)metil)amino]ciclopentanocarboxilato de metila da Etapa G (753 mg, 1,77 mmol) em EtOAc (40 ml) a 0 0C foi saturado com de HCl (g). A mistura de reação foi envelhecida a 0 0C por 45 minutos então concentrada à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 325 (Μ + 1).

Etapa I. 4",6"-Difiuoro-2",3"-diidro-3'H-dispiro[ciclopentano- 1,2'-piperazina-5',1"-inden]-3 '-ona

Uma solução de cloridreto de l-{[(l-amino-4,6-difluoro-2,3- diidro-lH-inden-lil)metil]amino}ciclopentanocarboxilato de metila da Etapa H (741 mg, 2,05 mmol), e AcOH (5,0 ml, 6,28 mmol) em xilenos (50 ml) foi aquecida a 150 0C por 24 horas, deixada esfriar, e concentrada para secar sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre NaHCO3 aquoso saturado (80 ml) e EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com H2O (60 ml), secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título. MS: m/z = 293 (M + 1).

Etapa J. [(5"R)-4",6"-difluoro-3'-oxo-2",3"-diidro-1'H- dispiro]ciclopentano-l,2'-pi perazino-5',1"-indeno]-1'-carboxilato de terc- butila

Uma solução de 4",6"-difluoro-2",3"-diidro-3'H- dispiro[ciclopentano-l,2'-piperazina-5',1"-inden]-3'-ona da Etapa I (453 mg, 1,55 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,135 ml, 0,78 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (3,45 g, 15,8 mmol) em acetonitrila (6 ml) foi agitada a 50 °C por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre NaHC03 aquoso saturado (40 ml) e EtOAc (60 ml). O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanorEtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o produto racêmico. Os enantiômeros foram separados por HPLC, usando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com Hexano:EtOH:Et2NH - 40:60:0,1. O primeiro maior pico para eluir foi [(5"R)- 4",6"-difluoro-3'-oxo-2",3"-diidro-rH-dispiro [ciclopentano-l,2'-piperazina- 5',l"-indeno]-l'-carboxilato de terc-butila, o composto título, e o segundo maior pico para eluir foi [(5"S)-4",6"-difluoro-3'-oxo-2",3"-diidro-1'Ή- dispiro[ciclopentano-1,2' -piperazino-5', 1 "-indeno] -1' -carboxilato de terc- butila. MS: m/z = 337 (M - C4H7).

Etapa K. [(5"R)-4'-(2-etóxi-2-oxoetil)-4",6"-difluoro-3'-oxo- 2",3"-diidro-1'H-dispiro[ciclopentano-1,2'-piperazina-5', 1"-indenol-1'- carboxilato de terc-butila

Para uma solução agitada de [(5"R)-4",6"-difluoro-3'-oxo- 2",3"-diidro-1'H-dispiro[ciclopentano-1,2'-piperazina-5', 1"-indeno] -1 carboxilato de terc-butila da Etapa J (217 mg, 0,553 mmol) em THF (4 ml) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (44 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 1,11 mmol). Após 15 minutos, bromoacetato de etila (185 mg, 1,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 3 horas. NaHCOs aquoso saturado (25 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanorEtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 479 (M+l).

Etapa L. ácido [(5"R)-l'-(terc-Butoxicarbonil)-4",6"-difluoro- 3' -oxo-2 " ,3 " -diidro-4' H-dispiro [ciclopentano-1,2' -piperazina-5', 1" -inden] -4' - il]acético

Para uma solução de [(5"R)-4'-(2-etóxi-2-oxoetil)-4",6"- difluoro-3 '-oxo-2",3 "-diidro- l'H-dispiro[ciclopentano-l ,2'-piperazina-5', 1"- indeno]-l'-carboxilato de terc-butila da Etapa K (258 mg, 0,539 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 1 N de LiOH aquoso (0,65 ml, 0,65 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Para uma mistura de reação foi adicionado THF [(3 ml), EtOH (0,2 ml), e 1 N de LiOH aquoso (0,20 ml, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi acidificada pela adição de 1 N de HCl aquoso (0,9 ml, 0,9 mmol) e concentrada para secar à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 451 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 35

<formula>formula see original document page 107</formula>

ácido (±)-[4'-(terc-Butoxicarbonil)-4,6-difluoro-5',5'-dimetil- 6'-oxo-2,3 -diidro-1'Ή-spiro [indeno] ,2' -piperazinl-1' -il] acético Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Intermediário 34, mas usando α-aminoisobutirato de metila em placa de 1- aminociclopentanocarboxilato de metila, o composto título foi obtido. MS: m/z = 425 (Μ + 1).

INTERMEDIÁRIO 36

<formula>formula see original document page 108</formula>

ácido [4-(terc-Butoxicarbonil)-3,3 -dimetil-2-οχο-1,4- diazaspiro [5,6] dodec-1 -il] acético

Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Intermediário 34, mas usando α-aminoisobutirato de metila em placa de 1- aminociclopentanocarboxilato de metila, e usando cloridreto de 1- aminocicloheptanocarboxilato de metila em placa de cloridreto de 1-amino- 4,6-difluoroindano-l-carboxilato de metila, o composto título foi obtido. MS: m/z = 369 (Μ + 1).

INTERMEDIÁRIO 37

<formula>formula see original document page 108</formula>

ácido [(3S)-3-(3,5-Difluorofenil)-l-oxo-9-oxa-2-azaspiro [5,5]undec-2-il]acético

Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Intermediário 26, mas usando éter 2-iodoetílico em placa de iodoetano, o composto título foi obtido. MS: m/z = 340 (Μ+I).

INTERMEDIÁRIO 38

<formula>formula see original document page 109</formula>

bis-cloridreto de 1-([(3S)-3-amino-3-fenilpropil]amino} ciclopentanocarboxilato de metila

Etapa A. [(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)aminol-3- fenilpropanoato de etila

Para uma solução de cloridreto do éster etílico do ácido (S)-3- amino-3-fenilpropanóico (2,50 g, 10,9 mmol) e Boc-anidrido (2,38 g, 10,9 mmol) em CH2Cl2 (16,3 ml) foi levemente adicionado trietilamina (3,03 ml, 21,8 mmol). Após 4,5 horas, a mistura de reação foi aplicada na parte superior de uma coluna de gel em sílica, e seguido pela eluição com um gradiente de EtOAcihexanQs - 5:95 a 40:60 o composto título foi obtido. MS: m/z = 294 (Μ + 1).

Etapa B. [(lS)-3-oxo-l-fenilpropil]carbamato de terc-butila Para uma solução seca, esfriada (-78 °C) de [(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de etila da Etapa A (1,00 g, 3,41 mmol) foi adicionado uma solução de DiBAl-H (6,82 ml, 6,82 mmol, 1 M em CH2Cl2) levemente em 30 minutos. Após 30 minutos adicionais de agitação a -78 °C, a reação foi extinta pela adição rápida do sal Rochelle aquoso saturado (32 ml). O banho de esfriamento foi então removido e a reação foi deixada rapidamente agitar até uma diminuição notória na quantidade da emulsão que foi observada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 30 ml). Orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc:hexanos 5:95 a 40:60, para dar o composto título. MS: m/z = 150 (Μ-CO2C4H7).

Etapa C. l-([(3S')-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fenilpropil) amino)ciclopentanocarboxilato de metila

Para uma solução de [(lS)-3-oxo-l-fenilpropil]carbamato de terc-butila da Etapa B (0,820 g, 3,29 mmol) e cloridreto de 1- aminociclopentanocarboxilato de metila (0,591 g, 3,29 mmol) em Clorofórmio (33 ml) foi adicionado a base Hunig (0,574 ml, 3,29 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 20 minutos, NaHB(OAc)3 (1,74 g, 8,22 mmol) foi adicionado como um sólido. No acabamento da reação, NaHCOs aquoso saturado (3 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada para agitar por pelo menos 2 horas. Água (5 ml) e NaHCO3 saturado adicional (3 ml) foi então adicionado para formar duas camadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com clorofórmio (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de MeOHrDCM 1:99 a 6:94, para dar o composto título. MS: m/z = 377 (M + 1).

Etapa D. bis-cloridreto de l-{[(3S)-3-amino-3- fenilpropil]amino} ciclopentanocarboxilato de metila

Para uma solução esfriada (0 °C) de l-({(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino] -3 -fenilpropil)amino)ciclopentanocarboxilato de metila da Etapa C (0,920 g, 2,44 mmol) em MeOH (49 ml) foi adicionado excesso de anidro de gás de cloreto de hidrogênio. Após 30 minutos a solução foi purgada com nitrogênio seco por cerca de 40 minutos. O solvente foi então removido à vácuo para fornecer uma mistura sólido/óleo. MeOH adicional (50 ml) foi então adicionado e subseqüentemente removido à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z = 277 (M + 1). INTERMEDIÁRIO 41

<formula>formula see original document page 111</formula>

3-Amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pirrol[2,3- b]piridin]-2'(1'H)-ona, isômero A

Etapa A. [2-(Trimetilsilil)etóxi]metil]-3H-spiro[ciclopentano- 1,3'-pirrol[2,3-b]piridina]-2',3(1'H)-diona

Para uma solução de 1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1,3- diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona (2,50 g, 9,46 mmol, descrito no Intermediário 7) e carbonato de césio (6,78 g, 20,8 mmol) em DMF (45 ml) foi adicionado às gotas uma solução de l,4-dibromobutan-2-ona [Meijere et al. (2001) Eur, J. Org. Chem. 20, 3789-3795] (1,59 g, 12,3 mmol) em DMF (45 ml). Após 68 horas, a mistura foi dividida entre Et2O (200 ml) e H2O (200 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa ainda foi extraída com Et2O (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 75:25, para dar o composto título. MS: m/z = 333 (M + 1).

Etapa B. (±)-3-Nitro-1'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-5,7- diidrospiro] ciclopenta[b]piridino-6,3' -pirrol [2,3 -b]piridin] -2' (1' H)-ona

Uma mistura de (±)-1'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H- spiro[ciclopentano-l,3'-pirrol[2,3-b]piridina]-2',3(rH)-diona da Etapa A (230 mg, 0,692 mmol) e l-metil-3,5-dinitropiridin-2(lH)-ona [Tohda et al. (1990) Buli. Chem. Soe. Japan 63, 2820-2827] (173 mg, 0,869 mmol) em 2 M de amônia em MeOH (3,5 ml) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura foi concentrada à vácuo e purificada pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 413 (M + 1).

Etapa C. (±)-3-Amino-1'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-5,7- diidrospiro [ciclopenta[b]piridino-6,3'-pirrol]2,3--b]piridin]-2'(1'H)-ona

Uma mistura de 10 % de Pd/C (20 mg) e (±)-3-nitro-1'-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil} -5,7-diidrospiro [ciclopenta[b]piridino-6,3 pirrol[2,3-b]piridin]-2'(l'H)-ona da Etapa B (117 mg, 0,284 mmol) foi agitada vigorosamente em MeOH (5 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio (ca. 1 atm). Após 4,5 horas, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada extensivamente com MeOH, e o filtrado foi concentrado à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 383 (M +1).

Etapa D. 3-Amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'- pirrol[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona, isômero A

Uma solução de (±)-3-amino-r-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-2'(1 'H)-ona da Etapa C (117 mg, 0,306 mmol) em MeOH (5 ml) foi saturada com HCl (g). A mistura foi agitada por 30 minutos e então concentrada à vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 ml) e tratado com etilenodiamina (0,020 ml, 0,306 mmol) e 10 N de hidróxido de sódio para ajustar a mistura ao pH 10. Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. Liofilização fornece o título do composto racêmico como o sal de TFA. Os enantiômeros foram resolvidos por HPLC, utilizando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com EtOH. O primeiro maior pico para eluir foi 3-amino-5,7- diidrospiro [ciclopenta[b]piridino-6,3' -pirrol [2,3 -b]piridin]-2' (1 'H)-ona, isômero A, o composto título, e o segundo maior pico para eluir foi 3-amino- 5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3,-pirrol[2,3-b]piridin]-2,(l 'H)-ona, isômero B. MS: m/z = 253 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 42 <formula>formula see original document page 113</formula>

3-Amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3'-pirrol[2,3- b]piridin]-2'(rH)-ona, isômero A

Etapa A. 4,5-Bis(hidroximetil)piridino-2-carbonitrila

Para uma solução de 6-cianopiridino-3,4-dicarboxilato de dimetila [Hashimoto et al. (1997) Heterocycles 46, 581] (2,00 g, 9,08 mmol) em EtOH (50 ml) foi adicionado boroidreto de lítio (4,54 ml de uma solução de 2 M em THF, 9,08 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e então esfriada a 0 °C. NaHCOs aquoso saturado (20 ml) foi adicionado levemente e a mistura extinta foi extraída com EtOAc (9 χ 100 nit). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2 :MeOH - 100:0 a 85:15, para dar o composto título. MS: m/z = 165 (M + 1).

Etapa B. 4,5-Bis(bromometil)piridino-2-carbonitrila

Para uma solução de 4,5-bis(hidroximetil)piridino-2- carbonitrila da Etapa A (750 mg, 4,57 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado tribrometo fosforoso (1,61 g, 5,94 mmol) em THF (5 ml) às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e então esfriada a 0 °C. NaHCOs aquoso saturado (5 ml) foi adicionado levemente e a mistura extinta foi extraída com CHCI3 (2 χ 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 25:75, para dar o composto título. MS: m/z = 291 (Μ + 1).

Etapa C. (+)-2'-Oxo-1,2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[c] piridino-6,3'pirrol[2,3-b]piridina]-3-carbonitrila

Para uma solução de 4,5-bis(bromometil)piridino-2- carbonitrila da Etapa B (2,56 g, 8,83 mmol) e l,3-diidro-2H-pirrol[2,3- b]piridin-2-ona [Marfat & Carta (1987) Tetrahedron Lett. 28, 4027] (1,18 g, 8,83 mmol) em THF (120 ml) e H2O (60 ml) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (1,11 g, 26,5 mmol). Após 20 minutos, a mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:MeOH: NH4OH - 100:0:0 a 95:5:1, para dar o composto título. MS: m/z = 263 (M + 1).

Etapa D. (±)-2'-oxo-1',2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[c] piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridinal-3-carboxilato de sódio

Para uma solução de (±)-2'-οxο-1',2',5,7- tetraidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3 '-pirrol[2,3-b]piridina]-3-carbonitrila da Etapa C (1,53 g, 5,83 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionado 5 M de NaOH aquoso (3,50 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 72 horas, sem 5 M de NaOH aquoso adicional (2,00 ml) adicionado a 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi concentrada para secar à vácuo para produzir o composto título em pureza suficiente para o uso nas etapas subseqüentes. MS: m/z = 282 (M + 1).

Etapa E. (±)-[(2'-oxo-l',2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[c] piridino-6,3'-pinol[2,3-b]piridin-3-il)carbamato de terc-butila

Para uma suspensão de (±)-2'-οxο-1',2',5,7- tetraidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridina]-3-carboxilato de sódio da Etapa D (1,64 g, 5,83 mmol) e trietilamina (1,62 ml, 11,7 mmol) em terc-butano de (50 ml) foi adicionado azido de difenilfosforila (1,89 ml, 8,75 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 72 horas. O azido de difenilfosforila adicional (1,89 ml, 8,75 mmol) foi adicionado após 24 horas e 56 horas. A mistura de reação foi concentrada à vácuo e então dividida entre CH2Cl2 (75 ml) e NaHCOs saturado (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa ainda foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2MeOH: NH4OH - 100:0:0 a 95:5:1, para dar o composto título. MS: m/z = 353 (M +1).

Etapa F. 3-Amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3'- piirol[2,3-b]piridin]-2'(rH)-ona, isômero A

Uma solução de (±)-[(2'-oxo-r,2',5,7-tetraidrospiro [ciclopenta[c]piridino-6,3 '-pirrol[2,3-b]piridin]-3-il)carbamato de terc-butila da Etapa E (1,39 g, 3,94 mmol) foi agitada em CH2Cl2 (10 ml) e TFA (3 ml) por 18 horas e então concentrada à vácuo para fornecer o título do composto racêmico como o sal de TFA. Os enantiômeros foram resolvidos por HPLC, utilizando uma coluna ChiralPak AD e eluindo com McOH. O primeiro maior pico para eluir foi 3-amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3'- pirrol[2,3-b]piridin]-2'(rH)-ona, isômero A, o composto título, e o segundo maior pico para éluir foi 3-amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3'- pirrol[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona, isômero B. MS: m/z = 253 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 43

<formula>formula see original document page 115</formula>

(±)-2-Amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'- pirrol [2,3 -b]piridin] -2' (1' H)-ona

Etapa A. 6-cianopiridino-2,3-dicarboxilato de dimetila Para uma solução de 1 óxido de piridino-2,3-dicarboxilato de dimetila [Niiyami et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3041] (15,3 g, 72,5 mmol) e cianeto de trimetilsilila (15,7 ml, 117 mmol) em DME (161 ml) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoila (10,5 ml, 114 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 72 horas, e então esfriado a 0 °C. NaHCC>3 aquoso saturado (800 ml) foi adicionado levemente e a mistura extinta foi extraída com EtOAc (2 χ 1 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 100:0 a 50:50, para dar o composto título. MS: m/z = 221 (M +1).

Etapa B. 5,6-Bis(hidroximetil)piridino-2-carbonitrila Para uma solução de 6-cianopiridino-2,3-dicarboxilato de dimetila da Etapa A (13,0 g, 59,0 mmol) em EtOH (295 ml) foi adicionado boroidreto de lítio (29,5 ml de uma solução de 2 M em THF, 59,0 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, e então esfriada a 0 °C. NaHCOs aquoso saturado (200 ml) foi adicionado levemente e a mistura extinta foi extraída com EtOAc (9 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:MeOH - 100:0 a 85:15, para dar o composto título. MS: m/z =165 (M +1).

Etapa C. 5,6-Bis(bromometil)piridino-2-carbonitrila Para uma solução de 5,6-bis(hidroximetil)piridino-2- carbonitrila da Etapa B (2,50 g, 15,2 mmol) em THF (76 ml) foi adicionado tribrometo fosforoso (5,36 g, 19,8 mmol) em THF (20 ml) às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e então esfriado a 0 °C. NaHCOs aquoso saturado (20 ml) foi adicionado levemente e a mistura extinta foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 100:0 a 30:70, para dar o composto título. MS: m/z = 291 (Μ + 1).

Etapa D. (±)-2'-Oxo-l'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metill- 1' ,2' ,5,7-tetraidrospiro [ciclopenta[b]piridino-6,3' -pirrol [2,3 -bjpiridina] -2- earbonitrila

Para uma solução de 5,6-bis(bromometil)piridino-2- carbonitrila da Etapa C (1,80 g, 6,21 mmol) e 1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona (1,64 g, 6,21 mmol, descrito no Intermediário 7) em DMF (207 ml) foi adicionado carbonato de césio (6,07 g, 18,6 mmol), em porções, durante 5 minutos. Após 18 horas, a mistura foi dividida entre CH2Cl2 (100 ml), NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída ainda com CH2Cl2 (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 10:90, para dar o composto título. MS: m/z = 393 (M+l).

Etapa E. ácido (±)-2'-Oxo-r,2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta [b]piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridina]-2-carboxílico

Para uma solução de (±)-2'-oxo-r-{[2-(trimetilsilil)etóxi] metil)-1',2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pirrol[2,3-b] piridina]-2-carbonitrila da Etapa D (690 mg, 1,76 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado 3 N de HCl aquoso (36 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 18 horas, deixada esfriar e concentrada para secar à vácuo. A mistura de reação foi dissolvida em água (12 ml) e purificada diretamente por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2O-CH3CN--CF3CO2H - 95:5:0,1 a 5:95:0,1. A liofilização das frações contendo o produto fornecido do composto título. MS: m/z = 282, (M+l).

Etapa F. (±)-[(2'-oxo-r,2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[b] piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-2-il)carbamato de terc-butila

Para uma suspensão de ácido (±)-2'-οxo-1',2',5,7- tetraidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pin"ol[2,3-b]piridina]-2-carboxílico da Etapa E (224 mg, 0,796 mmol) e trietilamina (0,333 ml, 2,39 mmol) em terc-butano de (5 ml) foi adicionado azido de difenilfosforila (0,258 ml, 1,20 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada à vácuo e então dividida entre CH2Cl2 (20 ml) e NaHCOs saturado (20 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa ainda foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:MeOH: NH4OH - 100:0:0 a 95:5:1, para dar o composto título. MS: m/z = 353 (Μ + 1).

Etapa G. (±)-2-Amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridina- 6,3' -pirrol[2,3 -b]piridin] -2' (1' H)-ona

Uma solução de (±)-[(2'-oxo-r,2',5,7-tetraidrospiro [ciclopenta[b]piridino-6,3 '-pirrol[2,3-b]piridin]-2-il)carbamato de terc-butila da Etapa F (147 mg, 0,417 mmol) foi agitada em CH2Cl2 (6 ml) e TFA (1 ml) por 3 horas e então concentrado à vácuo para fornecer o composto título como o sal de TFA. MS: m/z = 253 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 44

<formula>formula see original document page 118</formula>

ácido [(5R,8S)-l-[(Benzilóxi)carbonil]-8-(3,5-difluorofenil)-6- oxo-l,7-diazaspiro[4,5]dec-7-il]acético

Etapa A. (2R)-2-(3-oxopropil)pirrolidina-l,2-dicarboxilato de 1- benzil 2- metila Para uma solução de DMSO (5,11 ml, 72,1 mmol) em CH2C12 (25 ml) a -78 0C foi adicionado uma solução de cloreto de oxalila (3,15 ml, 36,0 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) às gotas. Após 10 minutos de agitação adicional, uma solução de (2R)-2-(3-hidroxipropil)pirrolidina-l,2- dicarboxilato de 1-benzil 2-metila [Cox and Lectka (1998) J. Am. Chem. Soe. 120, 10660-10668] (7,72 g, 24,0 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a -78 0C foi adicionado às gotas. Após agitação por 1 hora, trietilamina (16,7 ml, 120 mmol) foi adicionado levemente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -78 °C e 2,5 horas em temperatura ambiente. A água (100 ml) foi adicionado levemente e a mistura extinta foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 % de HCl (50 ml) e salmoura (50 ml), secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 90:10 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 320 (M + 1).

Etapa B. (2R)-2-((3E)-3-{l(S)-terc-butilsulfinil]imino}propil) pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -benzil 2-metila

Para uma mistura de (2R)-2-(3-oxopropil)pirrolidina-l,2- dicarboxilato de 1-benzil 2-metila da Etapa A (1,69 g, 5,29 mmol) e anidro CuSO4 (2,36 g, 10,6 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (0,641 g, 5,29 mmol). Esta mistura foi agitada por 25 horas antes sendo filtrada através de uma almofada de Celite. CH2Cl2 adicional foi usado para lavar o Celite. Os orgânicos combinados foram concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 95:5 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 423 (M + 1).

Etapa C. (2R)-2-[(3S)-3-{[(S)-terc-butilsulfmil]amino}-3-(3,5- difiuorofenil)propil]pirrolidina- 1,2-dicarboxilato de 1-benzil 2-metila

Para uma solução agitada de (2R)-2-[(3E)-3-{[(S)-terc- butilsulfiml]imino}propil)pirrolidina-l,2-dicarboxilato de 1-benzil 2-metila da Etapa B (1,56 g, 3,70 mmol) em tolueno (30 ml) a -78 ºC foi adicionado brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio (14,8 ml de uma solução de 0,5 M em THF, 7,41 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a - 78 °C, 3,5 horas a -10 °C, e então em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de HexanoiEtOAc - 95:5 a 0:100, para dar o composto título. MS: m/z = 537 (Μ + 1).

Etapa D. (5R,8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-l,7- diazaspiro[4,5]decano-l-carboxilato de benzila

HCl (g) foi borbulhado através uma solução de (2R)-2-[(3S)-3- {[(S)-terc-butilsulfinil]amino}-3-(3,5-difluorofenil)propil]pirrolidina-1,2- dicarboxilato de 1-benzil 2-metila da Etapa C (1,02 g, 1,90 mmol) em McOH (25 ml) a 0 ºC 1 minuto. Após agitação por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada para secar à vácuo. Para o produto bruto colocado em suspensão em tolueno (25 ml) foi adicionado trietilamina (2,12 ml, 15,2 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 66 horas. A mistura de reação foi concentrado à vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:MeOH: NH4OH -100:0:0 a 95:5:1, para dar o composto título. MS: m/z = 401 (Μ + 1).

Etapa E. ácido [(5R,8S)-l-[(Benzilóxi)carbonil]-8-(3,5- difluorofenil)-6-oxo-l,7-diazaspiro[4,5]dec-7-il]acético

Para uma solução agitada de (5R,8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6- oxo-l,7-diazaspiro[4,5]decano-l-carboxilato de benzila da Etapa D (541 mg, 1,35 mmol) em THF (3 ml) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (81 mg de uma dispersão em óleo a 60 %, 2,03 mmol). Após 30 minutos, bromoacetato de etila (0,196 ml, 1,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. Hidróxido de sódio (8,11 ml de uma solução de 1 M, 8,11 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em 1 M de HCl (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SCO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2O:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1 para dar o composto título. MS: m/z = 459 (M + 1).

INTERMEDIÁRIO 45

<formula>formula see original document page 121</formula>

ácido [(3S)-9-[(Benzilóxi)carbonill-3-(3,5-difiuorofenil)-1- oxo-2,9-diazaspiro[5,5]undec-2-il]acético

Etapa A. 4-alilpiperidina-4-carboxilato de metila HCl (g) foi borbulhado através uma solução de ácido 4-alila-1- (terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico [Jiang et ai. (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 3675-3678] (6,50 g, 24,1 mmol,) em MeOH (200 ml). A solução foi aquecida ao refluxo por 16 horas e então concentrada à vácuo para dar o composto título como sal de cloridreto. MS: m/z =184 (M +1).

Etapa B. 4-alilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-benzil 4- metila

Uma mistura de 4-alilpiperidino-4-carboxilato de metila da Etapa A (5,30 g, 24,2 mmol), N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (7,25 g, 29,1 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (12,7 ml, 72,7 mmol) em CH3CN (61 ml) foi agitada por 16 horas. O solvente foi removido à vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (100 ml) e NaHCO3 saturado (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa ainda foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml).Os extratos orgânicos combinados foram concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de Hexano:EtOAc - 100:0 a 40:60, para dar o composto título. MS: m/z = 318 (Μ + 1).

Etapa C. 4-(2-oxoetil)piperidino-l,4-dicarboxilato de 1-benzil 4-metila

Para uma solução de 4-alilpiperidina-l,4-dicarboxilato de 1- benzil 4-metila da Etapa B (4,45 g, 14,0 mmol) em THF (70 ml) a 0 0C foi adicionado complexo de sulfeto de borano-metila (28,0 ml de uma solução de 2M em THF, 56,1 mmol). A mistura de reação foi levemente aquecida em temperatura ambiente e agitada por 16 horas, então extinta com água e concentrada à vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (140 ml) e adicionado às gotas para uma solução de PCC (6,65 g. 30,8 mmol) e peneira molecular 4A (6,65 g) em CH2Cl2 (50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 16 horas, então diluída com éter (200 ml) e filtrada através de uma almofada de Celite. O éter adicional foi usado para lavar o Celite. Os orgânicos combinados foram concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:MeOH - 100:0 a 95:5, para dar o composto título. MS: m/z = 356 (M + Na).

Ácido [(3 S)-9- [(Benzilóxi)carbonil] -3 -(3,5 -difluorofenil)-1 - oxo-2,9-diazaspiro[5,5]undec-2-il]acético

Seguindo essencialmente os procedimentos descritos por Intermediário 44, mas usando 4-(2-oxoetil)piperidino-1,4-dicarboxilato de 1- benzil 4-metila em placa de (2R)-2-(3-oxopropil)pirrolidina-l,2-dicarboxilato de 1-benzil 2-metila, o composto título foi preparado. MS: m/z = 473 (M+l). EXEMPLO 1

<formula>formula see original document page 123</formula>

N-[(4S)-3-Metil-2,5-dioxo-l',3 '-diidrospiro[imidazolidina- 4,2'-inden]-5 '-il]-2-((6±)-2-oxo-6-fenilpiperidin-1 -il)acetamida

Etapa A. ácido (±)-(2-Oxo-6-fenilpiperidin-l-il)acético Para uma solução agitada de (±)-6-fenilpiperidin-2-ona (155 mg, 0,885 mmol) em THF (10 ml), esfriado a 0 °C, foi

adicionado NaH (30,0 mg, 1,24 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 1 hora em temperatura ambiente, a reação foi esfriada a 0 °C antes para a introdução de bromoacetato de metila (149 mg, 0,973 mmol). Após 40 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada sob nitrogênio por 12 horas. Quantidades adicionais de NaH e bromoacetato de metila foram então adicionados em partes para aproximar o consumo de lactam, como concluído pela análise LCMS. Após o lactam suficiente ser consumido, 1 M de hidróxido de sódio aquoso foi adicionado (1 ml, 1 mmol). Após a maioria do éster metílico foi saponificado (~ 3 horas), a reação foi extinta com 1 M de ácido clorídrico (5 ml), e EtOAc (50 ml). Os orgânicos foram lavados com salmoura saturada (duas vezes), secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo, para produzir um resíduo que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z = 234 (M + 1).

Etapa B. N-[(4S)-3-Metil-2,5-dioxo-l',3'- diidrospiro[imidazolidina-4,2'-inden]-5'-il]-2-((6)-2-oxo-6-fenilpiperidin-l- il)acetamida

Para uma solução de ácido (±)-(2-oxo-6-fenilpiperidin-l- il)acético da Etapa A (100, mg, 0,429 mmol), HOAt (29,0 mg, 0,214 mmol) e (4S)-5'-amino-3-metil-1',3'-diidro-2H,5H-spiro[imidazolidina-4,2'-indeno]- 2,5-diona (109 mg, 0,472 mmol, preparado de acordo com a Bell, I. M., et al., PCT Int. Appl., WO 2004082605 A2) em DMF (5,0 ml) foi adicionado EDCI (115 mg, 0,600 mmol). Esta solução foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi então extinta pela adição de 1 M de HCl (10 ml) e EtOAc (50 ml). Os orgânicos foram ainda lavados com uma alíquota adicional de IM de HCl (10 ml), então salmoura saturada (20 ml x 2), seguido pela secagem em sulfato de sódio. Os orgânicos foram então filtrados, concentrados à vácuo, e aplicados para uma coluna de gel de sílica por purificação, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:MeOH - 99,5:0,5 a 95:5.

As frações limpas contendo o produto foram vertidas e concentradas à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 447 (M + 1). HRMS: m/z = 447.2013; calculado m/z = 447.2027 por C25H27N404;

EXEMPLO 2

<formula>formula see original document page 124</formula>

2-[(5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-4- tiomorfolinil] -N- [(4S)-3 -metil-2,5 -dioxo-1' ,3' -diidrospiro [imidazolidina-4,2' - inden]-5 '-il]acetamida

Partida de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-d imetiltiomorfolin-3- ona (Intermediário 2), o composto no Exemplo 2 foi preparado seguindo os procedimentos análogos para a preparação do Exemplo 1, para fornecer o 20 composto título. MS: m/z = 551 (M + Na). HRMS: m/z = 529.1734; calculado m/z = 529.1716 Por C26H26F2N4O4S.

EXEMPLO 3

<formula>formula see original document page 124</formula> 2-[(5R)-5-(3,5-Difiuorofenil)-2,2-dimetil-l-óxido-3-oxo-4- tiomorfolinil] -N- [(4 S)-3 -metil-2,5-dioxo-1',3' -diidrospiro [imidazolidina-4,2'- inden]-5'-il]acetamida

Etapa A. (5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetiltiomorfolin-3- ona

Para uma solução de 2-[(5R)-5-(3,5-difiuorofenil)-2,2-dimetil- 3-oxo-4-tiomorfolinil] -N- [(4S)-3 -metil-2,5-dioxo-1',3' - diidrospiro[imidazolidina-4,2'-inden]-5'-il]acetamida (Exemplo 2) em 1,5 ml de clorofórmio a 0 °C, foi adicionado ao ácido 3-cloroperoxibenzóico (21 mg com uma pureza de 77 %, 0,121 mmol). Um LCMS de uma mistura de reação após duas horas mostrou que todos os materiais de partida foram consumidos. Hidróxido de cálcio (14 mg, 0,185 mmol) foi adicionado para uma reação e agitada por quatorze minutos. A mistura foi então filtrada a vácuo através do papel do filtro e o sólido foi lavado com clorofórmio (3x 10 ml). O filtrado foi concentrado à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de MeOH:CH2Cl2 - 1:99 a 5:95, para dar o composto título. MS: m/z = 545 (Μ + H). HRMS: m/z = 545.1653; calculado m/z = 545.1665 por C26H26F2N4O5S.

EXEMPLO 4

<formula>formula see original document page 125</formula>

2-[(2S)-2-(3,5-Difiuorofenil)-2,5,5-trimetil-6-oxo-1- piperidinil]-N-[(4S)-3-metil-2,5-dioxo-1',3'-diidrospiro[imidazolidina-4,2'- inden]-5'-il]acetamida

Etapa A. (5E)-5-1(terc-butilsulfmil)iminol-5-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metila

Para uma solução de 5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopentanoato de metila de intermediário 1, Etapa D (500 mg de 85 % de pureza, 1,85 mmol) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (336 mg, 2,78 mmol) em THF (9,5 ml), foi adicionado tetraetóxido de titânio (904 mg, 3,70 mmol). O recipiente da reação foi rapidamente selado e colocado para um banho a 60 °C por 2 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente a mistura de reação foi então diluída com salmoura saturada (9,5 ml) enquanto uma agitação rápida da experiência. A pasta resultante foi filtrada através de Celite, lavada com EtOAc, como necessidade. Os orgânicos combinados foram então lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de McOHiCH2CI2 - 0,5:99,5 a 3:97, para dar o composto título. MS: m/z = 374 (M + 1).

Etapa B. (5S)-5-[(terc-butilsulfinil)amino]-5-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilhexanoato de metila

Para uma solução de (5E)-5-[(terc-butilsulfinil)imino]-5-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metila (342 mg, 0,920 mmol) em CH2Cl2 (6 ml) a 0 °C, foi adicionado às gotas em cinco minutos de brometo de metil magnésio como uma solução de 3M em éter dietílico (0,61 ml, 1,83 mmol). Após 15 minutos a reação foi determinada ser completa pela análise LCMS. A reação foi extinta pela adição das gotas de IM de HCl (5 ml), seguido por 5 ml de água. A camada aquosa foi extraída uma vez com CH2Cl2 (10 ml) e os orgânicos foram combinados e lavados uma vez com salmoura (15 ml). Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc:Hexanos - 10:90 a 55:45, para dar o composto título. MS: m/z = 390 (M + 1).

Etapa C. (6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperidin-2- ona

Para uma solução de (5S)-5-[(terc-butilsulfinil)amino]-5-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilhexanoato de metila (1,14 g, 2,93 mmol) em MeOH (60 ml), esfriado a 0 °C, foi adicionado anidro de gás HCl por 1 minuto. A reação foi selada e deixada repousar a 0 0C por quinze minutos em que o ponto da reação ser completa pela análise LCMS. Nitrogênio foi borbulhado através de uma reação por vinte minutos. A reação foi concentrada à vácuo. MeOH adicional (50 ml) foi adicionada e foi novamente concentrado à vácuo. Este foi repetido com uma outra adição de MeOH e trietilamina (1,18 g, 11,7 mmol). Para o resíduo resultante foi adicionado tolueno (50 ml) e trietilamina (1,18 g, 11,7 mmol). Um condensador de refluxo foi ligado e a mistura agitada a 110 °C. Após cinco dias de agitação em repouso, a reação foi concluída ser completa por LCMS. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (75 ml) e lavado individualmente com 30 ml de cada uma das seguintes soluções aquosas: 1M de HC1 (duas vezes), água, salmoura saturada. A camada orgânica foi então secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de McOHiCH2C^ - 1:99 a 5,5:94,5, para dar o composto título. MS: m/z = 254 (M + 1).

Etapa D. (2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2,5,5-trimetil-6- oxopiperidin-1-il]acetato de metila

Para uma solução de (6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3,6- trimetilpiperidin-2-ona (540, mg, 2,13 mmol) em THF (20 ml), esfriou a 0 °C e foi adicionado hidreto de potássio (aproximadamente 86 mg, 2,13 mmol, como uma suspensão em óleo a 30 %) sob uma corrente constante de nitrogênio. A reação foi deixada para agitar por 30 minutos no período de bromoacetato de metila (391 mg, 2,56 mmol) foi adicionado a 0 °C. Um LCMS após uma hora indica que uma reação foi incompleta, deste modo mais hidreto de potássio foi adicionado (aproximadamente 43 mg, 1,06 mmol, como uma suspensão em óleo a 30 %) a 0 °C. A reação foi bem selada e foi agitada por 16 horas adicionais, durante o período da temperatura do banho aquecida em temperatura ambiente. A reação foi concluída ser 46 % completa pela análise LCMS. A reação foi esfriada a 0 °C e cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml) foi adicionado para extinguir o hidreto de potássio. Para uma reação ser adicionada IM de HCl aquoso (5 ml) e a reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura e então secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada à vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc:Hexanos - 10:90 a 75:25, para dar o composto título. MS: m/z = 326 (M + 1).

Etapa E. [(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2,5,5-trimetil-6- oxopiperidin-1-il] acetato de potássio

Para uma solução de [(2S)-2-(3,5-difiuorofenil)-2,5,5-trimetil- 6-oxopiperidin-l-il]acetato de metila da Etapa D (298 mg, 0,916 mmol) em THF (9 ml) em temperatura ambiente foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (147 mg, 1,14 mmol). A reação foi agitada por 24 horas e observada ser incompleta pela análise LCMS. As quantidades adicionais do trimetilsilanolato de potássio foram adicionados como necessidade. A reação foi concentrada à vácuo para dar um resíduo que não requer purificação adicional. MS: m/z = 312 (Μ + 1 para origem do ácido).

Etapa F. 2-[(2S)-2-(3,5-Difiuorofenil)-2,5,5-trimetil-6-oxo-l- piperidinil] -N- [(4 S)-3 -metil-2,5 -dioxo-1' ,3' -diidrospiro [imidazolidina-4,2' - inden]-5 '-il]acetamida

Partida de [(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2,5,5-trimetil-6- oxopiperidin-l-il]acetato de potássio (182 mg, 0,522 mmol), Exemplo 4 foi preparado seguindo o procedimento análogo para a preparação do Exemplo 1, Etapa B, para fornecer o composto título. MS: m/z = 525 (Μ + I). HRMS: m/z = 525.2326; calculado m/z = 525.2308 por C28H30F2N4O4,

EXEMPLO 6 <formula>formula see original document page 129</formula>

2-[(4S,6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetil-2- oxopiperidin-1-il]-N-[(2R)-2'-oxo-1,I',2',3-tetraidrospiro [indeno-2,3'- pirrol [2,3 -b]piridin] -5 -il] acetamida

Uma mistura de ácido [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidróxi- 3,3-dimetil-2-oxopiperidin-l-il]acético (130 mg, 0,415 mmol, descrito no Intermediário 21), (R)-5-amino-1,3-diidrospiro[indeno-2,3 '-pirrol[2,3- b]piridin]-2'(1'H)-ona (140 mg, 0,557 mmol, descrito no Intermediário 9), HOBT (82 mg, 0,535 mmol), e EDC (95 mg, 0,498 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi dividida entre H2O (50 ml), NaHCO3 aquoso saturado (30 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:CH3OH - 100:0 a 90:10, para dar o composto título. MS: m/z = 547 (M + 1). HRMS: m/z = 547.2169; calculado 1m/z = 547,2151 por C30H29F2N4O4.

EXEMPLO 7

<formula>formula see original document page 129</formula>

2-[(6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopiperidin-l- il]-N-[(2R)-2'-oxo-l,l',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5- il]acetamida Uma mistura de ácido [(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil- 2,4-dioxopiperidin-l-il]acético (156 mg, 0,501 mmol, descrito no Intermediário 22), (R)-5-amino-1,3-diidrospiro[indeno-2,3 '-pirrol[2,3- b]piridin]-2'(rH)-ona (145 mg, 0,577 mmol, descrito no Intermediário 9), HOBT (95 mg, 0,620 mmol), e EDC (123 mg, 0,642 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre H2O (60 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2:CH3OH - 100:0 a 90:10, para dar o composto título. MS: m/z = 545 (M + 1). HRMS: m/z = 545.2025; calculado m/z = 545.1995 por C30H27F2N4O4.

EXEMPLO 8

<formula>formula see original document page 130</formula>

2-[(4S,6S)-4-Amino-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2- 15 oxopiperidin-1 -il] -N- [(2R)-2' -oxo-1,1' ,2' ,3 -tetraidrospiro [indeno- 2,3 'pirrol [2,3 -b]piridin] -5 -il] acetamida

Uma mistura de 2-[(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4- dioxopiperidin-l-il]-N-[(2R)-2'-oxo-1,1 ',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3 '- pirrol[2,3-b]piridin]-5-il]acetamida (380 mg, 0,698 mmol, descrito no Exemplo 7) e NH4OAc (571 mg, 7,41 mmol) em CH3OH (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. NaCNBH3 (498 mg, 7,92 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (40 ml) e NaHCO3 aquoso (70 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas à vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2ICH3OH - 100:0 a 80:20, para dar 2-[(4R,6S)-4-amino-6-(3,5- difluorofenil)-3,3 -dimetil-2-oxopiperidin-1 -il] -N- [(2R)-2' -oxo-1,1' ,2' ,3- tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5-il]acetamida, que será eluído primeiro, e 2-[(4S,6S)-4-amino-6-(3,5-difiuorofenil)-3,3-dimetil-2- oxopiperidin-1 -il]-N- [(2R)-2' -oxo-1,1' ,2' ,3 -tetraidrospiro[indeno-2,3 pirrol[2,3-b]piridin]-5-il]acetamida, que será eluído segundo, o composto título. MS: m/z = 546 (M + 1). HRMS: m/z = 546.2287; calculado m/z = 546.2311 por C30H30F2N5O3.

EXEMPLO 10

<formula>formula see original document page 131</formula>

2- [(6R)-6-(3,5 -Difluorofenil)-3,3 -dietil-2-oxopiperazin-1 -il] - N-[(2R)-2'-oxo-1,1',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5- il]acetamida

Uma mistura de cloridreto do ácido [(6R)-6-(3,5- difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin-1-il]acético (43 mg, 0,119 mmol, descrito no Intermediário 29), (R)-5-amino-l,3-diidrospiro[indeno-2,3'- pirrol[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona (30 mg, 0,119 mmol, descrito no Intermediário 9), HOBT (27 mg, 0,179 mmol), e EDC (34 mg, 0,179 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. As frações puras contendo o produto foram combinadas, baseificadas com NaHC03 aquoso saturado, e extraídas com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados à vácuo para dar o composto título. MS: m/z = 560 (M + 1). HRMS: m/z = 560.2469; calculado m/z = 560.2468 por C31H32F2N5O3.

EXEMPLO 12

<formula>formula see original document page 132</formula>

cloridreto de 2-[(8R)-8-(3,5-Difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaspiro [4,5 ] dec-9-il] -N- [(2R)-2' -oxo-1,1' ,2' ,3 -tetraidrospiro [indeno-2,3' - pirrol [2,3 -b]piridin] -5 -il] acetamida

Uma mistura de [(8R)-6-(terc-butoxicarbonil)-8-(3,5- difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-il]acetato de lítio (30 mg, 0,070 mmol, descrito no Intermediário 32), (R)-5-amino-l,3- diidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-2'(rH)-ona (20 mg, 0,079 mmol, descrito no Intermediário 9), HOBT (14 mg, 0,092 mmol), e EDC (18 mg, 0,092 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitado em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e lavado sucessivamente com 10 % de ácido cítrico (2 ml), H2O (2 ml), NaHCO3 aquoso saturado (2 ml), e salmoura (2 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada, e concentrada à vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com CH2Cl2:EtOAc - 100:0 a 0:100, para dar o produto protetor Boc. O produto protetor Boc foi dissolvido em EtOAc (3 ml), a solução foi esfriada a 0 °C, e HCl (g) foi borbulhado por 1 minuto. A mistura foi envelhecida a 0 0C por 15 minutos e o composto título foi isolado pela filtração. MS: m/z = 558 (M + 1). HRMS: m/z = 558.2300; calculado m/z = 558.2311 por C3IH30F2N5O3.

EXEMPLO 13 <formula>formula see original document page 133</formula>

cloridreto de 2-[(6R)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetil-2- oxopiperazin-1 -il]-N-[(2R)-2'-oxo-1,1 ',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3 pirrol [2,3 -b]piridin] -5 -il] acetamida

Para uma mistura de [(6R)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-(3,5- difluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-l-il]acetato de lítio (1,12 g, 2,77 mmol, descrito no Intermediário 13), (R)-5-amino-l,3-diidrospiro[indeno- 2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-2'(rH)-ona (835 mg, 3,32 mmol, descrito no Intermediário 9), e HATU (1,26 g, 3,32 mmol) em DMF (12 ml) foi adicionado N-metilmorfolina (0,61 ml, 5,54 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml) e lavada sucessivamente com 10 % de ácido cítrico (100 ml), H2O (100 ml), NaHCO3 aquoso saturado (100 ml), e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO^ filtrada, e concentrada à vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com CH2Cl2:MeOH - 100:0 a 90:10, para dar o produto protetor Boc. O produto protetor Boc foi dissolvido em EtOAc (75 ml), a solução foi esfriada a 0 °C, e HCl (g) foi borbulhado em 2 minutos. Após 15 minutos, HCl adicional (g) foi borbulhado por 1 minutos. A mistura foi envelhecida a 0 °C por 30 minutos e concentrada à vácuo para fornecer o composto título. MS: m/z = 532 (M + 1). HRMS: m/z = 532.2172; calculado m/z = 532.2155 por C29H28F2N5O3.

EXEMPLO 15 <formula>formula see original document page 134</formula>

2-[(9S)-11 -Oxo-9-fenil-6,10-diazaspiro[4,6]undec-10-il]-N- [(2R)-2 '-OXO-1,1' ,2', 3 -tetraidrospiro [indeno-2,3' -pirrol [2,3 -b]piridin] -5 - iljacetamida

Etapa A. l-({(3S)-3-[(2-oxo-2-{[(2R)-2'-oxo-l,l',2,,3- tetraidrospiro]indeno-2,3'-piirol[23-b]piridin]-5-il]amino}etil)amino]-3- fenilpropil}amino)ciclo-pentanocarboxilato de metila

Para uma solução esfriada (O °C) de (2R)-5-amino-l,3- diidrospiro [indeno-2,3' -pirrol [2,3 -bjpiridin] -2' (1' H)-ona (0,100 g, 0,398 mmol, Intermediário 9) e trietilamina (100, μι, 0,716 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado brometo de bromoacetila (46,0 μι, 0,523 mmol). Após deixar a reação aquecer em temperatura ambiente, a trietilamina (0,230 ml, 1,67 mmol) e bis-cloridreto de l-{[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]amino) ciclopentanocarboxilato de metila (0,139 g, 0,398 mmol, Intermediário 38) foram adicionado, antes para o aquecimento da reação a 50 0C por 17 horas. Após o esfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio adicional. Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2MeOHiNH4OH - 99:1:0,1 a 92:8:0,8, para dar o composto título. MS: m/z = 568 (M + 1)

Etapa B. l-({(3S)-3-[(2-oxo-2-{[(2R)-2'-oxo-l,l',2',3- tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5-il[amino}etil)amino]-3 fenilpropil}amino)ciclopentanocarboxilato de potássio

Para uma solução agitada de l-({(3S)-3-[(2-oxo-2-{[(2R)-2'- oxo-1,1',2',3tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5-il]amino}etil) amino]-3-fenilpropil}amino)ciclopentanocarboxilato de metila da Etapa A (0,141 g, 0,249 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionado KOTMS (64,0 mg, 0,498 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 40°C, no ponto do produto desejado que começa o precipitado. Duas quantidades adicionais de KOTMS (~60 mg x 2) foram adicionadas na próxima 2 horas resultando em uma consumação completa do material de partida. A mistura foi então deixada esfriar em temperatura ambiente. O THF, que contém apenas tirantes dos produtos, foi então decantado fora do produto precipitado. Este sólido foi então lavado com duas quantidades adicionais de anidro THF (5 ml x 2), para fornecer o composto título. MS: m/z = 554 (M +1).

Etapa C. 2-[(9S)-ll-Oxo-9-fenil-6,10-diazaspiro[4,6]undec-10- il]-N-[(2R)-2'-oxo-1,1'2,'3-tetraidropiro[indeno-2,3'-pirrol[2,3-b]piridin]-5- il]acetamida

Para uma solução agitada de l-({(35)-3-[(2-oxo-2-{[(2R)-2'- oxo-1,1 ',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3 '-pirrol[2,3-b]piridin]-5-il]amino} etil)amino]-3-fenilpropil}amino)ciclopentanocarboxilato de potássio da Etapa B (0,147 g, 0,249 mmol) em DMF (8,3 ml) foi adicionado EDCI (0,0720 g, 0,374 mmol) e HOAt (0,0340 g, 0,249 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 40 °C. Após 1 hora, EDCI adicional (0,0350 mg) foi adicionado e a temperatura da reação foi aumentada a 50 °C, por 15 horas. A reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente antes de ser diluída com 5 % de bicarbonato de sódio aquoso (100 ml) e clorofórmio (100 ml). Os orgânicos foram lavados sucessivamente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de gel em sílica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2: MeOH - 99:1 a 91:9, para dar o composto título. MS: m/z = 536 (M + 1). HRMS: m/z = 536.2694; calculado m/z = 536.2656 por C32H34N5O3.

EXEMPLO 19 <formula>formula see original document page 136</formula>

2-[(8S)-8-(3,5-Difluorofenil)-6-oxo-7-azaspiro[4,5]dec-7-il-N- (2'-oxo-r,2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pinOl[2,3- b]piridin]-2-il)acetamida

Uma mistura de ácido [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-7- azaspiro[4,5]dec-7-il]acético (21 mg, 0,067 mmol, descrito no Intermediário 86),(±)-2-amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pirrol[2,3-

b]piridin]-2'(rH)-ona (17 mg, 0,067 mmol, descrito no Intermediário 43), PyClu (28 mg, 0,080 mmol), e N,N N-diisopropiletilamina (0,058 ml, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A 10 mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC usando uma coluna Cl8 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2OicH3CNiCF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. Liofilização fornecida do composto título como o sal de TFA. MS: m/z - 558 (M + 1). HRMS: m/z = 558.2313; calculado m/z = 558.2311 por C3iH30F2N5O3.

EXEMPLO 20

<formula>formula see original document page 136</formula>

2-[(8S)-8-(3,5-Difluorofenil)-6-oxo-7-azaspiro[4,5]dec-7-il]- N-(2'-oxo-1,2',5,7-tetraidrospiro[ciclopenta[b]piridmo-6,3'-pinOl(2,3-b] piridin-3-il)acetamida, isômero A

Uma mistura de ácido [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-7- azaspiro[4,5]dec-7-il]acético (50 mg, 0,16 mmol, descrito no Intermediário 86), 3-amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[b]piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridin]- 2'(1'H)-ona, isômero A (39 mg, 0,16 mmol, descrito no Intermediário 41), HATU (88 mg, 0,23 mmol), e Ν,Ν N diisopropiletilamina (0,135 ml, 0,77 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. NH4OH (10 gotas) foi adicionado e a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H2OrCH3CNiCF3CO2H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. Liofilização fornecida do composto título como o sal de TFA. MS: m/z = 558 (M + 1).

HRMS: m/z = 558.2301; calculado m/z = 558.2311 por C3IH30F2N5O3.

EXEMPLO 21

<formula>formula see original document page 137</formula>

2-[(8S)-8-(3,5-Difluorofenil)-6-oxo-7-azaspiro[4,5]dec-7-il]- N-(2'-oxo- r,2',5-7-tetraidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3 '-pirrol[2,3- b]piridin]-3-il)acetamida, isômero A

Uma mistura de ácido [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-7- azaspiro[4,5]dec-7-il]acético (128 mg, 0,395 mmol, descrito no Intermediário 86), 3-amino-5,7-diidrospiro[ciclopenta[c]piridino-6,3'-pirrol[2,3-b]piridin]- 2'(l'H)-ona, isômero A (66,5 mg, 0,264 mmol, descrito no Intermediário 42), HATU (160 mg, 0,422 mmol), e N-metilmorfolina (0,087 ml, 0,791 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC usando uma coluna C18 de fase reversa e eluindo com um gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0,1 a 5:95:0,1. Liofilização fornecida do composto título como o sal de TFA. MS: m/z = 558 (M + 1). HRMS: m/z = 558.2334; calculado m/z = 558.2311 por C3IH30F2N5O3-

Os exemplos que aparecem nas seguintes tabelas foram preparados por analogia aos exemplos e intermediários acima, como descrito ou preparado como um resultado de transformações similares com modificações conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Os materiais de partida e intermediários requeridos foram descritos neste {vide supra), comercialmente disponível, conhecido na literatura ou facilmente sintetizado por uma pessoa habilitada na técnica. Em alguns casos, as transformações sintéticas adicionais que são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica foram utilizadas após a ligação de amida chave fornecer outros produtos de interesse. Estratégias de grupo de proteção diretas foram aplicadas em algumas vias. Alguns dos exemplos descritos nas tabelas foram sintetizados como misturas de estereoisômeros e subseqüentemente purificados para dar isômeros individuais. Em alguns casos, procedimentos experimentais relevantes são indicados nas tabelas.

TABELA 12

<table>table see original document page 138</column></row><table> TABELA 13

<table>table see original document page 139</column></row><table>

TABELA 14

<table>table see original document page 139</column></row><table>

TABELA 15

<table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table>

TABELA 17

<table>table see original document page 141</column></row><table>. 7

TABELA 18

<table>table see original document page 141</column></row><table> TABELA 19

<formula>formula see original document page 142</formula>

<table>table see original document page 142</column></row><table>

TABELA 20

<formula>formula see original document page 142</formula>

<table>table see original document page 142</column></row><table>8 TABELA 21

<formula>formula see original document page 143</formula>

<table>table see original document page 143</column></row><table>

TABELA 22

<formula>formula see original document page 143</formula> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table>

TABELA 25

<formula>formula see original document page 145</formula>

<table>table see original document page 145</column></row><table>

TABELA 26

<formula>formula see original document page 145</formula>

<table>table see original document page 145</column></row><table> TABELA 27

<formula>formula see original document page 146</formula>

<table>table see original document page 146</column></row><table>

TABELA 28

Exemplo R1 LCMS (M+l) Procedimentos experimentais relevantes 197 terc-butoxicarbonila 602 Ex. 13 198 H 502 Ex. 13

TABELA 29

<formula>formula see original document page 146</formula>

<table>table see original document page 146</column></row><table> = TABELA 30

<table>table see original document page 147</column></row><table>

TABELA 31

<table>table see original document page 147</column></row><table> TABELA 32

<formula>formula see original document page 148</formula>

<table>table see original document page 148</column></row><table>

Embora enantiômeros e diastereômeros específicos apareçam nos Exemplos e Intermediários mais acima, é bem entendido por aqueles habilitados na técnica que as modificações para as condições de reação e reagentes (por exemplo, mas não limitado ao uso de quiralidade oposta para os materiais de partida: usando-se a quiralidade oposta para materiais de partida; catalisadores diferentes; usando-se a quiralidade oposta para os reagentes; escolhendo o uso de um enantiômero ou diastereômero diferentes subseqüentes a uma resolução quiral) fornecerá o uso de enantiômeros e diastereômeros alternativos, todos os quais estão incluídos no espírito e escopo da invenção. É pretendido que todos os isômeros e diastereômeros óticos possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estão incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção é entendida compreender todas as tais formas isoméricas destes compostos.

Enquanto a invenção foi descrita e ilustrada com referência a certas formas de realização particulares desta, aqueles habilitados na técnica estimarão que várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, anulações ou adições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem divergir do espírito e do escopo da invenção. Por exemplo, outras doses eficazes que não as dosagens particulares como apresentadas neste acima podem ser aplicáveis como uma conseqüência de variações na responsividade do mamífero sendo tratado a partir de qualquer uma das indicações com os compostos da invenção indicados acima. Também, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e depende dos compostos ativos particulares selecionados ou quando estes são carreadores farmacêuticos presentes, bem como o tipo de formulação e modo de administração utilizado e tais variações ou diferenças esperadas são abrangidas de acordo com os objetivos e práticas da presente invenção. Portanto, é pretendido que a invenção seja definida pelo escopo das reivindicações que seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto for razoável.

Claims

1. Composto, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diastereômeros individuais destes, o composto caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 150</formula> em que: A1 e selecionado de: (1)-O-, (2)-S(O)v-, (3) -Si(ORa)-alquila C1-4, onde alquila é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (4) -Si(alquila C1-4)2, onde cada alquila é independentemente não substituído ou substituído por 1 a 5 halo-, (5) -CR6R7-, (6) -N(R8)-, (7) -(C=O)-, (8) -C(R8)(Ra)-, (9) -C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-, (10) -C(N(Rb)(C=O)Ra)(Ra)-, (11) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-, (12) -CR10R11-e (13) -N(Rn)-; A2 é selecionado de: (1) -CR6R7-, (2) -CR10R11- e (3) -(C=O)-; A é selecionado de: (1) -CR6R7-, (2) -N(R8)-, (3) -CR10R11- e (4) -N(Rn)-; A4 é selecionado de: (1) -CR6R7-, (2)-(C=O)-, (3) -N(R8)-, (4) -CR10R11-, (5)-N(Ru)-e uma ligação entre A2 e A3; Ea é selecionado de: (1)-C(R5a)=, (2) -N= e (3) -(N+ -O")=; Eb é selecionado de: (1)-C(R5b)=, (2) -N= e (3) -(N+-O")=; Ec é selecionado de: (1)-C(R5c)=, (2) -N= e (3) -(N+ -O")=; Q é selecionado de: (1) -(C=O)-, (2) -SO2-, (3) -SO- e (4) -C(Ra)2-; R4 é selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) cicloalquila -C3-6, (c) -CF3 e 10 (d) -O-Ra, (3) cicloalquila -C3-6, (4) benzila e (5) fenila; R5a, R5b e R5c são cada um, independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (3) halo, (4) -ORa e (5) -CN; R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila, indolila, indazolila, benzimidazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila Ci_6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (iii) -ORa, (iv) -NRbRc, (v)-CNe (vi) oxo; (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h)-CN, (i) -NRbRc, G) -N(Rb)C(=0)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (1) -CF3, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc e (p) -C(=0)Ra, (3) cicloalquila -C3-8, que é não substituído ou substituído por -1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -CN, (c) alquila C1-4, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 halo e (d) -ORa, (4) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila -C3-8, (d) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (iii)-ORa, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(^O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (l) -O-CO2Rd, (m) -O-(C=O)-NRbRc, (n) -NRb-(C=O)-NRbRc, (o) -C(O)Ra, (p) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (q) oxo; (5) halo, (6) -ORa, (7) -CN, (8) -CO2Ra, (9) -N(Rb)C(=0)Ra, (10) -NRbRc, (11) -C(KJ)NRbRc e (12) -O(C=O)Ra; ou R6 e R7 e o átomo ou átomos de carbono ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclobctila, ciclononila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, dioxolanila, dioxanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidrofurani la, tetraidropiranila, tetraidrotiapiranila, oxetanila, tietanila e tetraidrotienila, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) alquila C1^6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) cicloalquila C3.8, (iv) -CO2Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(O)vRd, (vii) -C(^O)NRbRc e (viii) fenila, (b) cicloalquila C3.6, em que o grupo cicloalquila C3.6 é opcionalmente fundido ao anel e que o grupo cicloalquila C3_6 é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) cicloalquila C3.6, (iv) -CO2Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(O)vRd, (vii) -C(=O)NRbRc e (viii) fenila, (c) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, imidazolila, furanila, tetraidrofuranila, tiazolila e oxazolila, em que a fenila ou heterociclo é opcionalmente fundido ao anel e cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila Ci.6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (iii) -ORa, (iv) -CO2Ra, (v) -O(C=O)Ra, (vi) -CN, (vii) -NRbRc, (viii) OXO5 (ix) -C(=0)NRbRc, (x) -N(Rb)C(=0)Ra, (xi) -N(Rb)CO2Ra, (xii) -O(C=O)NRbRc e (xiii) -S(O)vRd, (d) -ORa, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) halo, (j) -NRbRc, (k) -N(Rb)C(O)Ra, (I)-N(Rb)SO2Rd, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRd, (0) -NRb-(C=O)-NRbRc, (p) -C(=0)Ra e (q) oxo; R8 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C(O)Ra, (3) -CO2Ra, (4) -S(O)Rd, (5) -SO2Rd, (6) -C(O)NRbRc, (7) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo e (iii) -ORa, (iv) -NRbRc5 (v) -C(=0)Ra, (vi)-CO2Ra e (vii) oxo, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(O)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (1) -CF3, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc e (p) C(=0)Ra, (8) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -CN5 (c) -ORa e (d) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; ou R7 e R8 e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de alquila ou de heteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de N, 0 e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de halo, OR3, CN, e -C(=O)0Ra, (c) -ORa e (d) alquila Q.6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6; R10 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) fenila e (e) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 (3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste fenila, nafitila, tetraidronaftila, indanila, bifenila, fenantrila, antrila, azepinila, azepanila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, a 6 halo, a 6 halo; de: benzopuranila, benzofurazanila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzofurila, -1,3-benzodioxolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, cromanila, cinolinila, dibenzofuranila, diidrobenzofurila, diidrobenzotienila, diidrobenzotiopiranila, diidrobenzotiopiranil sulfona, furila, furanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indolinila, indolila, isocromanila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazolila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, 2- oxoazepinila, 4-oxonaftiridinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolidinila, 2-oxopiridila, 2-oxoquinolinila, piperidila, piperazinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirídila, pirimidinila, pirimidila, pirrolidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetraidrofiiranila, tetraidrofurila, tetraidroimidazopiridinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, tiazolila, tiazolinila, tienofiirila, tienotienila, tienila, triazolila, isoxazolila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, oxetanila, tetraidrotiapiranila e tietanila, onde R11 é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de R12, R13, R14, R15a e R15b; R12, R13, R14, R15a e R15b são, cada um, independentemente selecionados de: (1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: pirídila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperdinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila Ci_6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo e (iii) -ORa, (e) -CO2Ra5 (f) -C(=0)NRbRc (g) -S(O)vRd, (h) -CN5 (i)-NRbRc, G) -N(Rb)C(=0)Ra (k) -N(Rb)SO2Rd, (I)-CF3, (m) -O-CO2Rd5 (n)-O-(C=O)-NRbRc, (0) -NRb-(C=O)-NRbRc e (p) -C(=0)Ra, (2) cicloalquila Ci.6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -CN, (c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (d) -ORa e (e) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados de: (1) -ORa, (ii) halo, (iii) -CN e (iv) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (3) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperdinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (iii) -ORa, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(R )C(=0)R, (k) -N(Rb)SO2Rd, (1) -O-CO2Rd, (m) -O-(C=O)-NRbRc, (n) -NRb-(C=O)-NRbRc, (o) -C(=0)Ra e (p) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (4) halo, (5) oxo, (6) -ORa, (7) -CN, (8) -CO2Ra, (9) -C(=0)Ra, (10)-NRbRc, (11)-S(O)vRd, (12) -C(O)NRbRc, (13) -O-CO2Rd, (14) -N(Rb)CO2Rd, (15) -O-(C=O)-NRbRc, (16) - NRb-(C=0)-NRbRc, (17)-SO2NRbRc, (18) -N(Rb)SO2Rd, ou R15a e R15b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tietanila e tetraidrotienila, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) cicloalquila C3-6, (iv) -CO2Ra, (ν) -NRbRc5 (vi) -S(O)vRd, (vii) -C(=0)NRbRc e (viii) fenila, (b) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila, morfolinila, tiazolila e oxazolila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo e (iii) -ORa, (c) -ORa, (d) halo, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=0)Ra (k) -N(Rb)SO2Rd, (1) -O-CO2Rd, (m) -O-(C=O)-NR R1 (n) -NRb-(C=O)-NRbRc e (0) -C(=0)Ra; R^PG é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (3) -CH2ORa, (4) -CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3, (5) -CH20P(=0)(0Rc)2, (6) -(CH2)k-fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a -3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN e (d) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; J é independentemente selecionado de: (1)=C(R16a)-, (2) -CR17R18- (3)-C(=O)-e (4) -N(Rb)-; Y é independentemente selecionado de: (1) =C(R16b)-, (2) -CR17R18-, (3) -C(=O)-, (4) =N- e (5) -N(R16b)-; R17 e R18 são, cada um, independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) halo, (3) -ORa, (4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (1) -ORa, (2) halo, (3) -CN, (4) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (5) fenila ou heterociclo em que heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -CN, (c)-ORa, (d)nitro, (e)-alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; ou R17 e R18 e o átomo ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (d) fenila; R16a e R16b são, cada um, independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de: imidazolila, oxazolila, piridila, pirinidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tiazolila, tienila, triazolila, isoxazolila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (iii) -ORa, (iii) -CN e (iv) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (3) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de: imidazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tetraidrofurila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, tiazolila, tienila, triazolila, isoxazolila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) cicloalquila C3-6, (d) alquila -C1-4 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (e) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (iii) -ORa, (4) halo, (5) -ORa, (6)-CN, (7) -CO2Ra, (8) -NRbRc e (9) -C(O)NRbRc; ou R16a e R16b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopentenila, cicloexenila, fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, furanila, diidrofuranila, diidropiranila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tienila, diidrotienila e diidrotiopiranila, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de: (i) halo, (ü) -ORa, (iii) cicloalquila C3-6, (iv) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (I) -ORa5 (II) halo, (III) -CN e (IV) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (v) -CO2Ra, (vi) -NRbRc, (vii) -S(O)vRd, (viii) -C(O)NRbRc, (ix) -N(Rb)CO2Ra e (x) -N(Rb)SO2Rd, (b) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, tienila e morfolinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -CN, e (iv) alquila C1-6 que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (c) halo, (d) -S(O)v'R"d, (e) -ORa, (f) -CN5 (g) -C(O)Ra5 (h) -NRbRc, (i) -C(O)NRbRc, (0) -CO2Ra, (k) -(NRb)CO2Ra, (1) -O-(C=O)-NRbRc, (m) -(NRb)-(C=O)-NRbRc, (η) óxido, (ο) οχο e (ρ) -(NRb)SO2Rd; Ra é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 7 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a -6 halo, (c) hidroxila, (d) -CN e (e) fenila ou heterociclo em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a -6 halo, (iii) -CN5 (iv) nitro, (v) hidroxila e (vi) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (3) fenila ou heterociclo em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -CN, (c) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a -6 halo, (d) nitro, (e) hidroxila e (f) -alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (4) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; Rb e Rc são independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 7 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) -CO2Ra, (e) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (iv) nitro, (3) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (d) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (e) -CN e (f) -CO2Ra, (4) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; ou Rb e Rc e o nitrogênio ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa e (c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (d) fenila; Rd é independentemente selecionado de: (1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (C) -CO2Ra, (d) -CN e (e) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, furanila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidroíuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (1) halo, (ii) -ORa, (iii) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (iv) nitro, (2) fenila ou heterociclo, em que o dito heterociclo é selecionado de piridila, pirimidinila, tienila, piridazinila, piperidinila, azetidinila, fiiranila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e pirazinila, cuja fenila ou heterociclo é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (d) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo (e) -CN e (f) -CO2Ra e (3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo; Re e Rf são independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo, (3) fenila, e (4) benzila ou quando Re e Rf e o átomo ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1-4 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (a) halo, (b) -ORa, (c) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo e (d) fenila; m é 1, 2 ou 3; n é 1, 2 ou 3; v é 0, 1 ou 2; k é 0, 1 ou 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia: <formula>formula see original document page 175</formula> Ia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diastereômeros individuais destes.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula Ib: <formula>formula see original document page 175</formula> Ib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diastereômeros individuais destes.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ic: <formula>formula see original document page 176</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diastereômeros individuais destes.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1 é selecionado de: (1) -O-, (2) -S(O)v-, (3) -CR6R7-, (4) -N(R8)-, (5) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-, (6) -(C=O)- e (7) -N(Rn)-.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é independentemente selecionado de -CR6 R7 -, -CR10 R11 - e -(C=O)- ou em que A é independentemente selecionado de -CR6 R7 -, - CR10Rn- e -N(Rn)- ou em que A é independentemente selecionado de -CR6R7-, -CRiuR11- -N(Ru)-, -N(R6)- e uma ligação entre Az e Aj.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ea é independentemente selecionado de - C(R5a)=, -N=, e -(TST-O")= ou em que E é independentemente selecionado de -C(R ) , -N= e - (N+-O")= ou em que Ec é independentemente selecionado de -C(R5c)=, -N= e -(N+-O")=.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é -C(=0)-.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de: hidrogênio e alquila Ci.6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados de hidrogênio e halo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados de: halo, fenila e -ORa, (3) fenila ou heterociclo, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 halo, (4) halo, (5) -ORa e (6) -NRbRc.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 e o átomo ou átomos de carbono ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, dioxolanila, cicloexila, cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, tetraidropiranila, pirrolidinila e piperidinila, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 6 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes onde os substituintes são, cada um, independentemente selecionados de: halo e -ORa, (2) fenila ou piridila, em que o fenila ou piridila é opcionalmente fundido ao anel e que fenila ou piridila é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: halo, -ORa e alquila -C1-6, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor, (3) halo e (4) -CO2Ra.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado de: hidrogênio, - C(=0)Ra, -CO2Ra5 -SO2Rd e alquila -C1-, que é não substituído ou substituído por 1 a 5 flúor.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R e R e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para 10 formar um anel de alquila ou de heteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S, em que o enxofre é opcionalmente oxidado para a sulfona ou sulfóxido, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes cada um, independentemente selecionado de: (1) halo, (2) fenila, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: halo, ORa, CN e -C(=0)0Ra, (3) -ORa e (4) alquila -Ci_6, que é não substituído ou substituído por 1 a 6 halo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado de: hidrogênio e de alquila Cj.6, que é não substituído ou substituído por flúor.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste de: fenila, furanila, pirazinila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, tetrazolila, tienila, triazolila e isoxazolila, onde R11 é não substituído ou substituído por 1 a 5 substituintes cada um, independentemente selecionado de R12, R135 R14, R15a e R15b.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rpg é selecionado de hidrogênio e de alquila -Cm, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 halo.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que J é =C(R16a)-, -CR17R18- ou -N(Rb)- e em que Y é =C(R16b)-, -CR11R18- ou -C(=0)-.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1.4, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 flúor e (3) fenila ou heterociclo, em que heterociclo é selecionado de: piridila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, tienila, triazolila, isoxazolila e morfolinila.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b e os átomos ao qual estes estão ligados unem-se para formar um anel selecionado de fenila, piridila e pirimidinila, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes cada um, independentemente selecionado de: halo, ORa, e - alquila C 1.4, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 flúor.

21. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: <table>table see original document page 179</column></row><table> <table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros e diastereômeros individuais destes.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador inerte e o composto como definido na reivindicação 1.

23. Método para o antagonismo de atividade receptora de CGRP em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

24. Método para tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de dor de cabeça, enxaqueca ou cefaléia vascular em um paciente mamífero em necessidade de tal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido na reivindicação 1.