TW200813008A - Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists - Google Patents

Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
TW200813008A
TW200813008A TW096116294A TW96116294A TW200813008A TW 200813008 A TW200813008 A TW 200813008A TW 096116294 A TW096116294 A TW 096116294A TW 96116294 A TW96116294 A TW 96116294A TW 200813008 A TW200813008 A TW 200813008A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
unsubstituted
substituted
independently selected
halo
Prior art date
Application number
TW096116294A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Wood
Ian M Bell
Steven N Gallicchio
Harold G Selnick
Craig A Stump
C Blair Zartman
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of TW200813008A publication Critical patent/TW200813008A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

200813008 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可作為CGRP受體之配位體之化合物，由其 可作為CGRP受體之拮抗劑，有關其製備方法、其治療用 途、包含彼等之醫藥組合物及使用彼等之治療方法。 【先前技術】 降鈣素基因相關之胜肽（CGRP)為藉降鈣素信使RNA之組 織特異交替加工所產生之天然37-胺基酸胜肽且廣泛分布 中樞及末梢神經系統。CGRP主要位在感覺傳入及中樞神 經元中且調節許多生物學作用包含血管舒張。CCRP以α及 β形式表現，其在大鼠及人類中分別改變一及三個胺基 酸。CGRP-α及CGRP-β展現相似的生物學性質。當自細胞 釋出時，CGRP藉由與主要偶合至腺酸環酶活化作用之特 異細胞表面受體結合而起始其生物學反應。CGRP受體已 於數種組織及細胞（包含源自腦、心血管、内皮及平滑肌 之細胞）中被鑑定且評估其藥理性。 ί、 基於藥理學性質，該等受體至少區分為兩種亞型，稱為 CGRPj CGRP2。人類 oc-CGRP-(8-37)為缺乏 7個 Ν-端胺基 酸殘機之片段，其為選擇性拮抗劑，而CGRP之 線性類似物即二乙醯基醯胺基甲基胱胺酸 CGRP([Cys(ACM)2,7]CGRP)為 CGRP2 之選擇性激動劑。 CGRP為強效之神經調節劑，其與腦心血管障礙症之病理 如偏頭痛及群聚型頭痛有牵連。臨床研究中，發現在偏頭 痛發作期間頸靜脈中之CGRP量升高（Goadsby et al·，Ann. 120773.doc 200813008
Neurol·, 1990，28，183-187)，在偏頭痛個體中兩次發作期 間唾液中之 CGRP量升高（Bellamy et al·，Headache，2006, 46，24-33)及CGRP本身已顯示可約制偏頭痛性頭痛（Lassen et al·，Cephalalgia，2002，22，54-61)。臨床試驗中，CGRP 之拮抗劑BIBN4096BS已顯示可有效治療偏頭痛急性發作 (Olesen et al_，New Engl· J. Med·，2004，350，1104-1110)且 在對照組中可避免CGRP灌注所引發之頭痛（Petersen et al·， Clin. Pharmacol· Ther·，2005，77，202-213) 〇 三叉神經脈管系統之CGRP-介導之活化作用在偏頭痛病 理上可能扮演主要角色。此外，CGRP活化顱内血管平滑 肌上之受體，引起增加之血管舒張，其被視為造成偏頭痛 發作期間之頭痛（Lance， Headache Pathogenesis: Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide， Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。中硬腦膜動脈（硬 腦脊膜中之主要動脈）由自含數種神經性質之三叉神經神 經節包含CGRP之感覺纖維予以神經分布。對貓進行三叉 神經神經節刺激作用導致CGRP量增加，且對人類活化三 叉神經系統導致面潮紅及外頸動脈中CGRP量增高 (Goadsby et al·，Ann. Neurol·，1988，23，193-196)。對大鼠 硬腦脊膜進行電刺激可增加中硬腦膜動脈直徑，其為一種 藉事先投予CGRP(8-37)(—種胜肽CGRP拮抗劑）而阻斷之 效果（Williamson et al·，Cephalalgia，1997，17，525-531)。 對大鼠進行三叉神經神經節刺激作用增加其面部血流，其 被 CGRP(8-37)所抑制（Escott et al·，Brain Res. 1995，669, 120773.doc 200813008 93-99)。對小猿進行三叉神經神經節進行電刺激作用於面 部產生血流增加，其可藉非胜肽CGRP拮抗劑BIBN4096BS 所阻斷（Doods et al·，Br. J. Pharmacol·，2000，129，420-423)。因此CGRP之脈管效果可藉CGRP拮抗劑加以弱化、 避免或逆轉。 大鼠中硬腦膜動脈之CGRP-介導之血管舒張作用顯示敏 化三叉神經核尾端之神經元（Williamson et al·，The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。 類似地，偏頭痛期間之硬膜血管鼓脹作用可敏化三叉神經 之神經元。偏頭痛之有些相關病徵包含頭顱外疼痛及面異 痛感可能為敏化三叉神經神經元之結果（Burstein et al·， Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624)。CGRP拮抗劑在弱化、預 防或逆轉神經元敏化效果上可能具有效益。 本發明化合物作用為CGRP拮抗劑之能力使其可用於人 類及動物（尤其是人類）中涉及CGRP之障礙症之醫藥劑。此 等障礙症包含偏頭痛及群聚型頭痛（Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2 (9)，1261_1268; Edvinsson et al·， Cephalalgia, 1994，14，320-327);慢性緊張型頭痛（Ashina et al·，Neurology，2000，14，1335-1340);疼痛（Yu et al·， Eur. J. Pharm.，1998, 347, 275-282);慢性疼痛（Hulsebosch et al·，Pain，2000, 86, 163-175);神經性發炎及發炎性疼痛 (Holzer，Neurosci·，1988，24，739-768; Delay-Goyet et al·， Acta Physiol. Scanda. 1992，146，537-538; Salmon et al·， 120773.doc 200813008
Nature Neurosci·，2001，4(4)，357-358);眼睛疼痛（May et al· Cephalalgia，2002，22，195-196);牙齒疼痛（Awawdeh et al·，Int. Endocrin. J·，2002，3 5，3 0-36);非胰島素相關性糖 尿病（Molina et al·，Diabetes，1990，39，260-265);脈管障 礙症；發炎（Zhang et al·，Pain，2001，89, 265)、關節炎、 支氣管過敏、氣喘（Foster et al·，Ann. NY Acad. Sci·，1992, 657，397-404; Schini et al·，Am. J. Physiol·，1994，267, H2483-H2490; Zheng et al·，J. Virol·，1993，67，5786-5791);休克、敗血症（Beer et al·，Crit. Care Med·，2002, 30 (8)，1794-1798);鴉片類戒除症候群（Salmon et al·， Nature Neurosci·，2001，4(4)，357-358);嗎啡耐受性 (Menard et al·，J. Neurosci.，1996，16 (7)，2342-2351);男 性及女性之熱潮紅（Chen et al·，Lancet，1993，342，49; Spetz et al·，J. Urology，2001，166，1720-1723);過敏性皮 膚炎（Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43 (3)，137-143);牛皮癬；腦炎、腦部外傷、缺血、中風、癲癇及神 經退化疾病（Rohrenbeck et al·，Neurobio 1· of Disease 1999, 6， 15-34)；皮膚疾病（Geppetti and Holzer， Eds·，
Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton， FL);神經性皮膚發紅、皮膚玫瑰療及濕療；耳鳴（Herzog et al·，J. Membrane Biology，2002，189(3)，225);發炎性腸 疾病、刺激性腸症候群（Hoffman et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4) 414-422)及膀胱 炎。其中尤其重要的是急性或預防性治療頭痛，包含偏頭 120773.doc -9- 200813008 痛及群聚型頭痛。 【發明内容】 本發明係關於下式I之化合物：
R7 RfVRe 叶、丫 E: A1 A3 〇 Ea、E A2-A4
I (其中之可變基 A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、 Eb、Ec、R6、R7、Re、Rf、RPG及Y如本文所述），該化合物 為CGRP受體之拮抗劑且可用於治療或預防其中涉及CGRP 之疾病如偏頭痛。本發明亦關於包括彼等化合物之醫藥組 合物，及彼等化合物及組合物在預防或治療其中涉及 CGRP之該等疾病上之用途。 【實施方式】 本發明係關於下式I之化合物：
120773.doc -10 - 200813008 (1) -〇-， (2) -S(0)v- 5 (3) -SiCOlO-Cu烷基-，其中烷基為未經取代或經1-5 個鹵基取代’ (4) -SRCm烷基）2，其中各烷基獨立為未經取代或經1-5個鹵基取代’ (5) -CR6R7-， (6) -N(R8)-， (7) -(C = 0)-， (8) -C(R8)(R>， (9) -C(N(Rb)-S02Rd)(Ra)-， (10) -(N(Rb)(C = 0)Ra)(Ra)-， (11) -C(N(Rb)(C = 0)0Ra)(Ra)-， (12) -CR10RU-，及 (13) _N(Rn)_ ; A2係選自： (1) -CR6R7-， (2) -CR1GRU，及 (3) -(C = 0).； A3係選自： (1) -CR6R7_， (2) -N(R8)-， (3) -CR10RU-，及 (4) -N(Rn)-; 120773.doc 200813008 A4係選自： (1) -CR6R7-， (2) -(C = 0)-， (3) -N(R8)-， (4) _CR10Rn_， (5) -N(Rn)-，及 (6) A2及A3間之化學鍵； Ea係選自： (1) -C(R5a)=， (2) -N=，及 (3) -(N+-〇-)=;
Eb係選自： (1) -C(R5b)=， (2) -N=，及 (3) -(N+-0_)=;
Ee係選自： (1) -C(R5c)=， (2) -N=，及 (3) -(N+_〇-)=; Q係選自： (1) -(〇〇)-， (2) -S〇2" 5 (3) -SO-，及 (4) -C(Ra)2-; 120773.doc -12 200813008 R4係選自： ⑴氫， (2) "Cl·6烷基，其為未經取代式奴u c a n或經1-5個各獨立選自下 列之取代基取代： ⑷_基， (b) <3_6環烷基， (C) -CF3，及 ⑷-〇-Ra， (3) <3_6環烷基， (4) 苄基，及 (5) 苯基； R5a、R5b及R5e各獨立選自： ⑴氫， (2) -Cw院基，其為未經取代或經u個鹵基取代， (3) 鹵基， (4) _ORa，及 (5) -CN ； R6及R7各獨立選自： ⑴氫， (2) -Cw烷基，其為未經取代或經個各獨立選自下 列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (c) -C3_6環烷基， 120773.doc -13- 200813008 (d) 苯基或雜環，其中 T ^雜裱係選自吡啶基、嘧啶 基“比嗓基、塔唤基、派唆基、娘嗓基、吼㈣ 基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、 苯并咪唑基及噁唑基，該苯基或雜環為未經取代或 經1 -5個各獨立選自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -Cu烷基，其為未經取代或經ι_5個鹵基 取代，
(iii) -ORa， (iv) -NRbRc， (v) -CN，及 (vi) 氧代基； (e) _C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， v (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) -CF3， (m) -0-C02Rd， (n) -0-(C=0)-NRbRc ^ (o) -NRb-(C=0)-NRbRc，及 (p) -C(=0)Ra， 120773.doc • 14- 200813008 (3) _〇3.8環烷基，1兔 一為未、、度取代或經1 -5個獨立選自下 列之取代基取代： ⑷_基， (b) -CN， (c) Cb4燒基，其為未經取代或、經卜3個齒基取代，及 (d) -ORa， (4)苯基或雜環，其中該雜環係選自μ基、射基、 比秦基合秦基、哌啶基、哌嗪基、π比咯啶基、噻 %基4琳基、嗔哇基及σ惡唾基，其中該苯基或雜 環為未經取代或經U個各獨立選自下列之取代基 取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (C) <3_6環烷基， (d)本基’其為未經取代或經1 _ 5個各獨立選自下列 之取代基取代 ⑴ 鹵基， (11) —Cl-6烧基，其係未經取代或經1_6個鹵基 取代，及 (iii) -ORa， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， (h) -CN， 120773.doc -15- 200813008 ⑴-NRbRc， ⑴-N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) -O-C02Rd， (m) -0-(C=0)-NRbRc , (n) -NRb-(C = 0)_NRbRc， (o) -C(=0)Ra 5
(p) -Ci·6烷基，其為未經取代或經卜6個鹵基取代，及 (q) 氧代基； (5) 鹵基， (6) -ORa， (7) -CN， (8) -C02Ra， (9) -N(Rb)C(=0)Ra， (10) -NRbRc， (11) -C(=0)NRbRc，及 (12) -0(C=0)Ra ； 或R與R及奴原子或其所附接之原子形成選自下列之 環：，丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基=壬基、壤丁烯基、環戍稀基、環己稀基、環庚 基、環辛烯基、二氧雜璟卜 . 乳雜、戍基、二氧雜環己基、氮雜環 :基、氮雜環丁基、…基、㈣基、㈣ =四::喃基、四氯°比喃基—喃基、氧二 土 &雜環丁基及四氣嗟吩基，其中該硫視情況氧化 120773.doc -16 - 200813008 成碾或亞砜，該環為未經取代或經1-5個獨立選自下列 之取代基取代： (a) -Cw烷基，其為未經取代或經1-3個獨立選自下列 之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (iii) _C3-6環烧基， (iv) -C02Ra， (v) -NR_bRc， (vi) -S(0)vRd， (vii) -C(=0)NRbRe，及 (vii)苯基， (b) -CM環烷基，其中Cw環烷基係視情況稠合至該 環，且該C3·6環烷基為未經取代或經個各獨立 選自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (iii) -C3.6 環烷基， (iv) _C02Ra， (v) -NRbRc， (vi) -S(0)vRd， (vii) _C(=0)NRbRc，及 (viii) 苯基， (c) 苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基、嘧啶 120773.doc •17- 200813008 基、π比嗪基、嗒嗪基、哌啶基、哌嗪基、％0各咬 基、噻吩基、嗎啉基、咪唑基、呋喃基、四氯〇夫 喃基、噻唑基及噁唑基，其中該苯基或雜環可視 需要與環稠合且該苯基或雜環為未經取代或經j _ 5 個各獨立選自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (11) _ci·6烷基，其為未經取代或經1-5個鹵基取 代， Γ、 (iii) -OP/， (iv) C〇2Ra ’ (v) -0(C=0)Ra， (vi) -CN， (vii) -NRbRc， (viii) 氧代基， (ix) -C(二0)NRbRc， 、， （X) -N(Rb)C(=0)Ra， V/ (xi) -N(Rb)C02Ra， (xii) -0(C=0)NRbRc，及 (xiii) -S(0)vRd， (d) -ORa， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) _S(〇)vRd， (h) -CN， 120773.doc -18 - 200813008 ⑴鹵基， (j) -NRbRc， (k) -N(Rb)C(=0)Ra， (l) -N(Rb)S02Rd， (m) -0-C02Rd，
(n) -0-(C = 0)_NRbRc， (〇) -NRb-(C = 0)_NRbR (p) -C(=0)Ra，及 (q) 氧代基； R8係獨立選自： ⑴氫’ (2) -C(=〇)Ra， (3) -C〇2Ra， ⑷ _S(=〇)Rd， (5) -S〇2Rd， (6) -C(==〇)NRbRc ,
(7) -Ci-6烷基其為未經取代或經1_5個獨立選自下列 之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -ORa， (C) -C3_6環烷基， (d)苯基或雜環，复 噻吩基、 啶基、吡嗪基環係選自：吡啶基、嘴 咯啶基、-土 °合嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡 嗎琳基、噻唑基及噁唑基， 120773.doc -19- 200813008 該苯基或雜環為未經取代或經1-5個各獨立選自 下列之取代基取代： ⑴鹵基， (ii) -Cu烧基’其為未經取代或經i_5個齒基 取代， (iii) _ORa， (iv) -NRbRc， (v) -C(=0)Ra， (vi) -C02Ra，及 (vii) 氧代基， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， ⑴-CF3， (m) -0-C02Rd， (n) -0-(C = 0)-NRbRc， (〇) -NRb-(C=0)-NRbRe，及 (P) _C(=0)Ra， (8) -Cl6環烷基，其為未經取代或經i_6個獨立選自下 列之取代基取代： 120773.doc -20- 200813008 (a) 鹵基； (b) -CN， (c) -ORa，及 (d) C w烷基，其為未經取代或經1_6個齒基取代； 或R7與R8與其所附接之原子一起形成4-、5-、6-或7-員 烷基-環或視情況含有選自N、Ο及S之額外雜原子之雜 烷基-環，其中該硫視情況氧化成砜或亞砜，該環為未 經取代或經1 _4個獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) 苯基’其為未經取代或經1 ·3個獨立選自下列之 取代基取代：鹵基、ORa、CN及-C(=〇)〇Ra， (c) -ORa，及 (d) -Ci·6烧基，其為未經取代或經個鹵基取代； R1G係獨立選自： ⑴氫， (2) -Cw烧基，其為未經取代或經1-5個各獨立選自下 列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -ORa， (c) -CN， (d) 苯基，及 (e) -C3_6環烷基，其係為未經取代或經卜6個鹵基取 代， (3) -C3-6環烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基取代； 120773.doc -21 - 200813008 R11係獨立選自由下列組成之群組： 苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、菲基、蒽 基、吖庚因基、全氫吖庚因基、氮雜環丁基、苯并咪唾 基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并u比 喃基、苯并硫吨喃基、苯并呋喃基、1，3-苯并二氧雜環 戊烯基、苯并σ塞吐基、苯并嗟吩基、苯并°惡σ坐基、苯并 σ比唑基、苯并三唑基、色滿基、噌淋基、二苯并呋喃 基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫吼 口南其、二翁笨石奋外卜.其石®ϋ本117南其Γ·Ρΐ1Τ*ν1)、ϋ本σ古其 (furanyl)、哺嗤咬基、味嗤琳基、17米嗤基、,σ朵琳基、 吲哚基、異色滿基、異吲哚啉基、異喹啉基、異噻唑啶 基、異噻唑基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖 庚因基、4-氧代萘咬基、2-氧代派嗓基、2-氧代旅咬 基、2-氧代吼洛咬基、2-氧代°比σ定基、2-氧代喧淋基、 旅咬基、旅17秦基、吼嗓基、σ比吐σ定基、吼吐基、塔嗓 基、吼σ定基（pyridinyl)、吼咬基（pyridyl)、°密σ定基 (pyrimidinyl)、哺 σ定基（pyrimidyl)、σ比洛唆基、ϋ比口各 基、喧峻琳基、喧琳基、喧。惡琳基、四氫吱喃基 (tetrahydrofuranyl)、四氫吱 111 南基（tetrahydrofuryl)、四氫 口米峻并°比σ定基、四氫異喧琳基、四氫喧琳基、四唾基、 嗟嗎琳基、嗟嗎琳基亞礙、嗟嗎琳基颯、嗟唆基、嗟唆 淋基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑 基、異°惡σ坐基、四氫嗟吩基、四氫σ比喃基、氧雜環丁 基、四氫噻吡喃基、及硫雜環丁基，其中R11為未經取 120773.doc -22- 200813008 代或經卜5個各獨立選自Rl2、Rl3、r14、Ri5^ 之取 代基取代；
Rl2、Rl3、Rl4、Rl、R、各獨立選自： ⑴-C,_6烷基，其係未經取代或經卜5個各獨立選自下 列之取代基取代： 0)鹵基， (b) -〇Ra ,
k./ (c) -C3_6環烷基， ⑷苯基或雜環，其中該雜環係選自：吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基、嗒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡 咯啶基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基及噁唑基， 該苯基或雜環為未經取代或經丨_5個各獨立選自 下列之取代基取代： (i) _ 基， (ii) 烷基，其為未經取代或經丨_5個_基 取代，及 (iii) _0Ra， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) _S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， 120773.doc -23- 200813008 ⑴-cf3， (m) -0-C02Rd， (n) -〇一(C = 0)-NRbRc， (〇) -NRb-(C = 0)-NRbRc，及 (P) -C(=0)Ra， (2) _C3-6環烷基，其為未經取代或經1-5個獨立選自下 列之取代基取代： 〇)鹵基， (b) -CN， (c) -Cw烷基，其為未經取代或經ι_5個鹵基取代， (d) -〇Ra，及 (e) 苯基’其係未經取代或經1-5個取代基取代，其 中取代基各獨立選自下列： ⑴-ORa， (ii) 鹵基， (iii) -CN，及 (iv) 烷基，其係未經取代或經卜5個鹵基取 代， (3) 苯基或雜環，其中該雜環係選自：处啶基、嘧啶 基“比嗪基、塔嗓基”辰咬基”辰嗓基“比哈咬 基y塞吩基、嗎琳基、❹基及㈣基，該苯基或 雜環為未經取代或經1β5個各獨立選自下列之取代 基取代： (a)鹵基， 120773.doc 24- 200813008 (b) -ORa， (c) -C3_6環烷基， (d) 苯基，其係未經取代或經1-5個各獨立選自下列 之取代基取代： ⑴鹵基， (ii) -C1 _6烧基，其係未經取代或經1 -6個鹵基取 代，及 (iii) -ORa， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) ，S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) -0-C02Rd， i / (m) -0-(C = 0)-NRbRc， (n) -NRb-(C = 0)-NRbRc， (o) -C(=0)Ra，及 (P) -Cw烷基，其係未經取代或經1-6個鹵基取代， (4) i 基， (5) 氧代基， (6) -ORa， (7) -CN， 120773.doc -25- 200813008 (8) -C02Ra， (9) -C(=0)Ra， (10) -NRaRb， (11) -S(0)vRd， (12) -C(=0)NRbRc， (13) -0-C02Rd， (14) -N(Rb)C02Rd， (15) -〇-(C=〇)-NRbRc , 〆、 （16) -NRb_(C = 〇)-NRbRc， (17) -S02NRbRC， (18) -N(Rb)S〇2Rd， 或R與R及其所附接之(諸)原子一起形成選自下列之 ¥ ·私丙基、& 丁基、環戊基、環己基、環庚基、氮雜 裒丙基氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎 啉基、硫雜環丁基及四氫噻吩基，其中該硫係視情況氧 -26 - 200813008 (vi) (vii) (vii) -S(0)vRd， _C(=〇)NRbIT， 苯基， (b)苯基或雜環，其中兮 @雜環係選自：吡啶基、嘧
啶基、吡嗪基、嗒嗪I 祭基、旅咬基、旅嗓基、u比 口各σ定基、售吩基、$说 馬啉基、噻唑基及噁唑基， 该本基或雜環為未經取 取代或經個各獨立選自 下列之取代基取代： (i) 鹵基， 經1-5個鹵基 (ii) -Cw 烷基 取代，及 (iii) _ORa， (c) -ORa， ⑷基， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd，
(l) -0-C02Rd J (m) _0_(C = 0)-NRbRc， (n) -NRb-(C=0)-NRbRc，及 120773.doc -27- 200813008 (〇) _C(=0)Ra， RPG係獨立選自： ⑴氫， (2) -Cw烧基，其係未經取代或經i_5個鹵基取代， (3) -CH2〇Ra， (4) -CH2-〇-CH2CH2Si(CH3)3， (5) -CH2〇P(=〇)(〇Rc)2， (6) _(CH2)k-苯基，其係未經取代或經丨_3個各獨立選隹 下列之取代基取代： ⑷_基， (b) -〇Ra， (c) -CN，及 (d) _Ci_6烧基’其係未經敌你+ 不、士取代或經1-6個鹵基取代； J係獨立選自： ⑴=C(R16a)-， (2) -CR17R18_， (3) -C(=0)- ’ 及 (4) -N(Rb)-; Y係獨立選自： (1) =C(R16b)-， (2) -CR17R18_， (3) -C(=0)_， (4) =N-，及 (5) -N(R16b)-， 120773.doc -28- 200813008
Rl7及R18各獨立選自： ⑴氫， ⑺_基， (3) -〇Ra， (4) ’Cle6烧基，盆為去 一 ”、、未、、取代或經1-4個獨立選自下列 <取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， /' \ ’ ⑷-CN， ⑷苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基 '嘧啶 基塞力基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、 ^ °秦基”比Ή基、嗎琳基、四氫咬喃基、四 氫比南基基及吨嗪基，該苯基或雜環為未經取 代或經1-5個各獨立選自下列之取代基取代： (i) -ORa， (ii) 鹵基， v / (iii) -CN， (iv) -Cm烧基，其係未經取代或經^個鹵基取 代， (5) 苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基、嘧啶基、 噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、哌嗪基、 吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及吡 嗪基，該苯基或雜環為未經取代或經丨_5個各獨立 選自下列之取代基取代： 120773.doc -29- 200813008 (a) 鹵基， (b) _CN， (c) -ORa， (d) 硝基， /e) -Cm烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基取代； 或R與R與其所附接之原子一起形成視情況含有選自 N、主Ο及S之雜原子之心、5_、6_或7_員環，其中該硫係 視h况氧化成砜或亞砜，該環為未經取代或經卜4個各 獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra , (c) -Ck烷基，其係未經取代或經丨_6個鹵基取代，及 (d) 苯基；
Rl6a及R16b各獨立選自： ⑴氫， ()C1 ·4烧基，其係未經取代或經卜5個各獨立選自下 列之取代基取代： 0)鹵基， (b) -〇Ra， (c) -C3-6環烷基， (d) 苯基或雜環，其中該雜環係選自··咪唑基、嚼 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、哌 啶基' 哌嗪基、吡咯啶基、噻唑基、噻吩基、 三唾基、異噁唑基及嗎啉基，該苯基或雜環為 120773.doc • 30 - 200813008 (3) η 未經取代或經Κ3個各獨立選 代： &目下列之取代基取 ⑴鹵基， (ii) -ORa， (iii) -CN，及 (iv) -Cl;炫基，其传去妳而上 係未絲代或經1·6個鹵基取 代， 本基或雜環’其中該雜環得選 衣货、璉自·咪唑基、噁唑 基…比唆基、蝴"比，基、。答嗅基、四氣咬喃 基ϋ基、対基"叫絲、氮雜環丁基、癌 嗅基…塞吩基、三唾基、異嚼唾基及嗎琳基，該苯 基或雜環為未經取代或經U個各獨立選自下列之 取代基取代： (a) _ 基， (b) -ORa， (c) -C3_6環烷基， (d) -Cw烷基，其係未經取代或經卜6個_基取代，及 (e) 本基，其係未經取代或經1 _5個各獨立選自下列 之取代基取代： (i)鹵基， (11) -C!-6燒基，其係未經取代或經w個鹵基取 代，及 (出）-ORa， (4) 鹵基， 120773.doc • 31 - 200813008 (5) -ORa， (6) -CN， (7) -C02Ra， (8) -NRbRc，及 (9) -C(=0)NRbRc ; 或化⑷與以1615及其所附接之（諸）原子一起形成選自下列之 衣衣戊細基、環己細基、苯基、η比唆基、嘴σ定基、σ比 嗪基、哈嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫。比喃基、噻 唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑 土 土力基一氫〇塞吩基及二氫硫〇比口南基，該環為未經 取代或經1-5個獨立選自下列之取代基取代： (a) -Cw烷基，其係未經取代或經^個各獨立選自 下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -0Ra， (Ui) _C3_6環烷基， (iV)苯基或雜環，其中該雜環係選自比啶 基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、哌啶 基、哌嗪基、吡咯啶基、噻吩基及嗎啉 基，該苯基或雜環為未經取代或經丨_5個 各獨立選自下列之取代基取代： ⑴-ORa， (11)鹵基， (HI) -CN，及 120773.doc -32 - 200813008 (IV) -Ci-6烷基，其係未經取代或經1-6 個鹵基取代， (v) -C02Ra， (vi) -NRbRc， (vii) -S(0)vRd， (viii) _C(=0)NRbRc， (ix) -N(Rb)C02Ra，及 (x) -N(Rb)S02Rd， f、 — (b) 苯基或雜環，其中該雜環係選自咄啶基、嘧啶基、 吨嗪基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、哌嗪基、 °比洛唆基、嗟吩基及嗎啉基，該苯基或雜環為未經 取代或經1 -5個各獨立選自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (iii) -CN，及 其係未經取代或經1-6個_基取 (iv) -Cw 烷基 \ ^ 代， (c) 鹵基， ⑷-S(0)vRd， (e) -ORa， (f) _CN， (g) -C(=〇)Ra， (h) -NRbRc， ⑴-C(=〇)NRbRc， 120773.doc -33- 200813008 (j) -C02Ra， (k) -(NRb)C02Ra， (l) -0-(C=0)-NRbRc， (m) -(NRb)-(C = 0)_NRbRc， (n) 氧撐基， (〇)氧代基，及 (P) _(NRb)S02Rd， Ra係獨立選自下列： (1)氫， (2) _ci·6烷基，其係未經取代或 列之取代基取代， (a) _ 基， 經17個各獨 立選自下 (b) 烷基 代， 其係未經取代或經i-6個 鹵基取 (0羥基， ⑷-CN，及
” $日％呢暴、 ::嗟吩基、塔嘹基"底咬基、氮雜環丁 南基、旅嗓基、ϋ比口各口定其 仑足基、嗎啉基、四 基' 四氣^比喃基及jg* 反比秦基，該苯基或雜 、經取代或經1 - 3個各獨立選自下列之取代 代： ⑴鹵基， ⑻_〇〜烧基，其係未經取代或經w個齒基 120773.doc -34- 200813008 取代， (iii) -CN， (iv) 硝基， (v) 羥基，及 代， ，、係、未、經取代或經i-6個鹵基取 (3) r\ 苯基或雜環，其中該雜環係 衣你選自吡啶基、嘧啶基、 噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮 乱雜ί展丁基、呋喃基、 旅嘻基、吼洛σ定基、啤说| 馬啉基、四氣呋喃|、四氫吡 喃基及σ比嗓基，該苯基或雜 -雜衣為未經取代或經1 - 3 個各獨立選自下列之取代基取代： (a) 齒基， (b) -CN， (c) -O-Cw烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基取 代， , (d)硝基， v / . (e)羥基，及 ()C1 -6烧基’其係未經取代或經1 · 6個鹵基取 代，及 (4) -C3·6環烷基’其係未經取代或經^個鹵基取代·，
Rb及Re係獨立選自： (1) 氫， (2) _Ci·6烧基’其係未經取代或經1-7個各獨立選自下 列之取代基取代： 120773.doc -35- 200813008 (a) 鹵基， (b) -ORa， (c) -CN， (d) -C02Ra， (e) 笨基或雜環，其中該雜環係選自ϋ比唆基、嘧咬 基、嗟吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、 咬喃基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基' 四氫吱 喃基、四氫吡喃基及咄嗪基，該苯基或雜環為 未經取代或經1 -3個各獨立選自下列之取代基取 代： ⑴鹵基， (ii) -0Ra， (111) 烷基，其係未經取代或經1_6個鹵基取 代，及 (iv)硝基 (3)苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基、嘧啶基、 噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、呋喃基、 哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡 喃基及η比嗪基，該苯基或雜環為未經取代或經u 個各獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (C) 烷基，其係未經取代或經丨…個鹵基取代， (d) π%6環烷基，其係未經取代或經u個鹵基取 120773.doc -36- 200813008 代， (e) -CN，及 (f) -C02Ra， (4) -C3_6環烷基’其係未經取代或經1-6個鹵基取代， 或Rb及Re與其所附接之氮一起形成視情況含有選自 N、Ο及S之額外雜原子之、5-或6_員環，其中該 硫係視情況氧化成砜或亞砜，該環係未經取代或經 1-4個各獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -ORa » 及 (c) -Cw烷基，其係未經取代或經卜6個_基取代，及 (d) 苯基
Rd係獨立選自： ⑴-Cw•燒基’其係未經取代或經卜4個各獨立選自下 列之取代基取代： (a) _ 基 > k...... / (b) -〇Ra， ⑷-CN，及 ⑷苯基或雜環，其中該雜環係選自吼咬基、嗜唆 基、噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、 夫^基、派嗪基、^各憾、嗎 喃基、四氫吼喃基及吼嗪基，該 ：夫 未經取代或經卜3個 土 3 ” ％為 個各獨立選自下収取代基取 120773.doc -37. 200813008 代： ⑴鹵基， (ii) -ORa， ⑴D-Cw烷基，其係未經取代或經κ個鹵基取 代，及 (iv)硝基， (2) 苯基或雜環，其中該雜環係選自。比啶基、嘧啶基、 噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、呋喃基、 w不&、咣咯啶基、嗎啡基、四氫呋喃基、四氫吡 喃基及吧嗪基，該苯基或雜環為未經取代或經 個各獨立選自下列之取代基取代： (a) _ 基， (b) _〇Ra， (c) -Cw烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基取代， (d) -C3·6環烷基，其係未經取代或經丨_6個鹵基取 代， (e) -CN，及 (f) -C02Ra，及 (3) -C3.6環烷基，其係未經取代或經丨_6個鹵基取代； Re&Rf係獨立選自： ⑴氫， (2) Ci·4烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基取代， (3) 苯基，及 (4) 苄基； 120773.doc -38- 200813008 或其中Re及Rf與其所jt付技 厅附接之原子一起形成視情況含有選 自N、0及S之雜®A r … 原子之3-、4_、5-或6-員環，其中該硫 係視情況氧化成碾或亞石風，該環為未經取代或經卜4個 各獨立選自下列之取代基取代： (a) 齒基， (b) -〇Ra， (c) -Cw烷基，其係未經取代或經丨_6個_基取代，及 (d) 苯基； m為1、2或3 ; η為1、2或3 ; ν為〇、1或2 ; k為0、1或2 ; 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 物0 本發明之具體例包含下式“之化合物：
la 其中 A1、A2、A3、J、Y、Ea、Eb、Ec、R6及 R7如本文定 義； 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 物0 120773.doc -39- 200813008 本^月之另一具體例包含下式lb之化合物：
lb 其中 A1、A2、a3、Ea、Eb、Ee、Rb、R6及 R7如本文定義； 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 物υ 本發明之另一具體例包含下式Ic之化合物：
其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ec、R6及R7如本文定義； 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 物0 ，其中A1係獨立選自： 依本發明之具體例 (1) -〇_， (2) -S(〇)v-， (3) _CR6R7_， ⑷-N(R8)_， 120773.doc -40- 200813008 (5) -C(N(Rb)(C = 0)0Ra)(Ra)_， (6) _(〇〇)-，及 ⑺-N(R")-，其中 V、R6、R7、r8、Ra、Rb、R1R11 如 本文定義。 依本發明之具體例，其中八1為_〇_。 依本發明之具體例，其中^為^⑴^，其中¥如本文定 義。 依本發明之具體例，其中A1為_CR6R7，其中R6及R7如本 文定義。 依本發明之具體例，其中A1為ch2。 依本發明之具體例’其中A1為_n(R8)-，其中R8如本文定 義。 依本發明之具體例，其中Aia_NH_。 依本發明之具體例，其中A1為_c(〇Ra)H_，其中Ra如本 文定義。 依本發明之具體例，其中A1為· C( = 〇)_。 依本發明之具體例，其中A1為_c(NRbRC)H_，其中Rb及 RC如本文定義。 依本發明之具體例，其中A1為-C(N(Rb)(C=0)0Ra)H-， 其中Ra&Rb如本文定義。 依本發明之具體例，其中A2係獨立選自·· ⑴-CR6R7_， (2) -CRWrH·，及 (3) -(〇〇)_，其中R6、r7、Rl0及Rll如本文定義。 120773.doc -41- 200813008 依本發明之具體例，其中A2為_Cr6R7_，其中R6及R7如 本文定義。 依本發明之具體例，其中A2為-CH2-。 依本發明之具體例，其中A2為-(C==0)-。 依本發明之具體例，其中A3係獨立選自： ⑴ _CR6R7_， (2) -CR1GRn_，及 (3) _N(R")_，其中R6、、rH)及Rll如本文定義。 依本發明之具體例，其中A3為_CR6p、7_，其中R6及R7如 本文定義。 依本發明之具體例，其中A3為-CR10RU，其中R10及R11 如本文定義。 依本發明之具體例，其中A4係獨立選自： ⑴-CR6R7-， (2) -CR10r"·， (3) -n(ru)_， (4) -N(R8)-，及 (5) A2與A3間之化學鍵，其中R6、r7、、r10及rU如 本文定義。 依本發明之具體例，其中A4為CH2。 依本發明之具體例，其中A4為A2及A3間之化學鍵。 依本發明之具體例，其中Ea為-C(R5a)=，其中R5a如本文 定義。 依本發明之具體例，其中Ea為-C(H)=。 120773.doc -42- 200813008 依本發明之具體例，其中Ea*_N=。 依本發明之具體例，其中护為_c(R5b)=，其中汉冗如 定義。 其中 Eb4 _c(H)=。 其中Eb為-N=。 ，其中，其中r5c如本文 依本發明之具體例， 依本發明之具體例， 依本發明之具體例 定義。 依本备明之具體例，其中£。為_c(h)=。 依本發明之具體例，其中Ec為·N=。 依本發明之具體例，其中Q為-(〇0)-。 依本發明之具體例，其中r4係選自：氫及未經取代或經 1_5個氟取代之-Cu烧基。 依本發明之具體例，其中R4為氫。 依本發明之具體例’其中R、R5b及r5c係獨立選自氫及 鹵基。 依本發明之具體例，其中R5a、R5b及Rk為氫。 依本發明之具體例，其中r6&r7係獨立選自： ⑴氫， ()Cb6燒S ’其係未經取代或經個取代基取代，其 中該取代基各獨立選自鹵基、苯基及_〇Ra， (3) -CM環烷基，其係未經取代或經丨_5個氟取代， (4) 苯基或雜環，其係未經取代或經卜5個鹵基取代，其 中該雜環如本文定義， (5) 鹵基， 120773.doc •43- 200813008 (6) -〇Ra， (7) -NRbRc，及 (8) -0(C = 〇)Ra，其中Ra、Rb及Rc如本文定義。 依本發明之具體例，其中R6及R7係獨立選自氫、〇H及 未經取代或經1-5個氟取代之-Cw烷基。 依本發明之具體例，其中R6及R7係獨立選自氫、_NRbRc 及未經取代或以1-5個氟取代之-Cu烷基，其中…及^如 本文定義。 依本發明之具體例，其中R6及R7係獨立選自氫及未經取 代或經1-5個氟取代之-Cw烷基。 依本發明之具體例，其中R6及R7為未經取代或經^個 氣取代之乙基。 依本發明之具體例，其中R6及R7為未經取代或經卜3個 氟取代之甲基。 依本發明之具體例，其中R6及R7與其所附接之碳原子或 原子一起形成選自下列之環··環丙基、環丁基、環戊基、 二氧雜環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、 四氫吡喃基、吡咯啶基及哌啶基，該環為未經取代或經^ 6個各獨立選自下列之取代基取代： (1) -Cw烷基，其係未經取代或經1-3個取代基取代，其 中该取代基各獨立選自：鹵基及 (2) 苯基或吡啶基’其中該苯基或吡啶基視情況與該環 稠合，且該苯基或呢咬基係未經取代或經卜3個各獨 立選自下列之取代基取代：鹵基、_〇Ra及未經取代 120773.doc -44- 200813008 或以1-5個氟取代之-Cw烷基， (3)鹵基，及 ⑷ -C〇2Ra， 其中Ra如本文定義。 依本發明之具體例，其中R8係選自：氫、_C(=〇)Ra、_ C〇2Ra、-S02Rd及未經取代或經1-5個氟取代之_(：1-6烷基， 其中Ra&Rb如本文定義。 依本發明之具體例，其中R8係選自：氫及未經取代或經 1-5個氟取代之-Cl 6烷基。 依本發明之具體例，其中R8為氫。 依本發明之具體例，其中R8為甲基。 依本發明之具體例，其中R8及R7與其所附接之原子一起 形成4-、5-、6-或7-員之烧基-環或視情況含選自n、〇及§ 之額外雜原子之雜烷基·環，其中該硫係視情況氧化成砜 或亞砜，該環為未經取代或經丨_4個各獨立選自下列之取 代基取代： (1) 鹵基， (2) 苯基’其係未經取代或經丨-3個各獨立選自下列之取 代基取代：_ 基、〇Ra、CN及-C(=〇)〇Ra， (3) -〇Ra，及 (4) -Cw烷基，其係未經取代或經κ個鹵基取代，其中
Ra如本文定義。 、 依本發明之具體例，其中RW係選自：氫及未經取代或 經氟取代之-Cu烷基。 120773.doc -45- 200813008 依本發明之具體例，其中Rio為氫β 依本發明之具體例，其中Ru係獨立選自由下列組成之 群組： 本基夫南基、α比嗪基、°比π定基（pyridinyl)、。比ϋ定基 (pyndyl)、嘧啶基（pyrimidinyl)、嘧啶基州、四唑 基、噻吩基、三唑基及異噁唑基，其中Rll係未經取代或 經1-5個各獨立選自、Rl3、Rl4、Rl5a&Rl5b之取代基取 代，其中R12、RU、R“、R⑴及Rl5b如本文定義。 忙本發明之具體例’其中1為未經取代或經1 5個各獨 立選自R12、RU、Rl4、Rl5a&Rl5b之取代基取代，其中 R12、R13、R14、R15a&Rl5b如本文定義。 依本發明之具體例，其中RPG係選自氫及未經取代或經 1-3個齒基取代之_Ci6烷基。 依本發明之具體例，其中RPG為甲基。 依本發明之具體例，其中rpg為氫。 依本發明之具體例，其中J為=c(R16a)_ ' _cr17r18-或- N(Rb)-，其中…“、…^化^及…如本文定義。 依本發明之具體例，其中J為=C(R16a)-，其中R16a如本文 定義。 依本發明之具體例，其中J為-CR17R18-，其中R17及R18如 本文定義。 依本發明之具體例，其中J為-CH2-。 依本發明之具體例，其中j為_N(Rb)_，其中Rb如本文定 義。 120773.doc -46 - 200813008 依本發明之具體例，其中j*_n(CH3)_。 依本發明之具體例，其中、_cr17ru_或- C( = 〇)_，其中Rl6b、Rl7及Rl8如本文定義。 依本發明之具體例，其中¥為=c(Rl6b)_，其中Ri6b如本 文定義。 依本發明之具體例，其中γ為· C( = 〇)_。 依本發明之具體例，其中Rl6a&Rl6b係獨立選自： ⑴氫， / \ (2) 垸基，其係未經取代或經〗_3個氟取代，及 (3) 苯基或雜環，其中雜環係選自：„比啶基、嘧啶基、 禾基嗟ϋ坐基、σ塞吩基、三唾基、異鳴β坐基及嗎 琳基。 依本發明之具體例，其中Rl6a&Rl6b與其所附接之（諸）原 子起形成選自苯基、吡啶基及嘧啶基之環，該環係未經 取代或經1 -3個各獨立選自下列之取代基取代：鹵基、〇Ra 及未經取代或經丨_3個氟取代之_Ci_4烷基，其中Ra如本文 定義。 依本發明之具體例，其中汉…及…⑼與其所附接之（諸）原 子一起形成選自吡啶基及嘧啶基之環。 依本發明之具體例，其中m為1。 依本發明之具體例，其中η為1。 依本發明之具體例，其中η為2。 /員了解右一或多個上述結構描述具有相同代號之多個取 代基則各該可變基可為相同或與各類似所指之可變基不 120773.doc -47- 200813008 同。例如，若R8在式 於既定結構之各心須相同=構本發明並不限於其中對 次之任何可變基亦然。、、、°構。針對在結構中出現多
旋體ί、:："物可含一或多個不對稱中心且因此出現如消 物及：合物、單一對映異構物、非對映異構物混合 物及各別之非對映異構物。額外之不對稱中心可依分子上 之各取代基性質而存在4該不對稱巾心、將獨立產生二種 先學異構物且預期混合物中之所有可能之光學異構物及非 對映異構物以及純的或部分純化之化合物均包含於本發明 之範圍中。本發明將包含此等化合物之所有該異構物形 式0 本文所述之某些化合物含有烯烴雙鍵，且除非另有說 明’否則意指包含Ε及Ζ幾何異構物。 本發明包含其中一或多個氫原子以重氫置換之式〗化合 物0 式Ϊ中定義之化合物之互變體亦包含於本發明之範圍 中。例如，包含羰基-CH2C(=〇)-基㈤基形式）之化合物可 經立互變機制，形成羥基_CH=C(OH)-基（烯醇形式）。酮基 及烯醇形式均包含於本發明之範圍中。 如熟悉本技藝者所了解，並非所有R6及R7取代基均可形 成環結構。再者，即使此等取代基可形成環亦可能會或可 能不會形成環結構。 亦如熟悉本技藝者所了解，本文所用之鹵基或鹵素欲包 120773.doc -48- 200813008 含氯、氟、溴及碘。 至於本文所用之”烷基”意指不具有碳_碳雙鍵或三鍵之 直鏈、分支及環狀結構。因此Cw烷基定義為以直鏈或分 支排列之具有〗、2、3、4、5或6個碳之基。”環烷基"為其 部份或全部形成三或多個原子之環之烷基。心或心烷基定 義為存在直接之共價鍵。 名詞’’烯基”意指具有至少一個碳_碳雙鍵且其中之氫可 以額外之碳-碳雙鍵置換之所示碳原子數之直鏈或分支結 構及其組合。 名詞"炔基”意指具有至少一個碳·碳三鍵之所示碳原子 數之直鏈或分支結構及其組合。 v ^於本文所用之"芳基"係指各環中至多7員之任何穩定 之單環或雙環碳環。至於本文所用名詞"雜環"或"雜環系" 除非另有說明否則代表飽和或不飽和且由碳原子及一至六 個選自由N、〇、S、P及Si組成之雜原子組成，且其中該 氮、硫及磷雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視俨= 經四級化’且包含其中任一上述定義之雜環系環與苯二 合之飽和或不飽和之穩定4_至8•員單環系_或8-至12_員雙 環系雜環系統。雜環系環可在可產生穩定結構之任何雜原 子或碳原子處附接。該雜„基之實例包含（但不限於）氮 雜環丁烧、色滿、二氫Μ、二氫n比喃、二氧環己燒、二 氧環戊烧、六氫，丫庚因"米㈣、、咪_、^ 。坐啉酮、，朵啉、#色滿、異，嗓啉、異噻唾啉、里嗟唾 唆、異&坐琳、異喔唾咬、嗎琳、嗎琳嗣、嗯嗤琳、^坐 120773.doc -49- 200813008 定、心哇啶_、氧雜環丁 〇r , 0 ^ 虱代六氫吖庚因、2-氧代 辰嗪、2-氧代哌啶、2_氧 ,,^ 礼代比咯啶、哌嗪、哌啶、吡喃、 吼嗤口疋、吡唑啉、吡 # 、外咯啉、喹寧啶、四氫呋喃、 四虱吡喃、噻嗎啉、嗟 物。 啉噻唑啶、硫嗎啉及其氧化 本文所用之’’雜芳基”除非 卢η s 除非另有^月，否則代表含有芳族 哀之5_至7_員單環狀或穩定9-至1()員辋人> 錐pm 〜王1 υ-貝稠合之雙裱狀環系 、、先，其任何環可為飽和， 如农定基，部分飽和或不飽和， 如17比啤基，虬盆出讲店7 . 且/·、由妷原子及1至6個選自由Ν、〇、s、ρ及
Si之雜原子所組成，且复 > 一— 八中該虱、硫及磷雜原子可視情況 經氧化，且氮雜原子可視情 祝It况、、&四級化，且包含其中上述 定義之雜環狀環之任一去 者係稠合至苯環之任何雙環狀基。 該雜環狀環可在可產生穩定結構絲何㈣子或碳原子上 附接:此雜芳基實例包含（但不限於）苯并味嗤、苯并異嚷 唑、苯并異噪唾、苯并°夫°南、苯并嘆唾、苯并嗟吩、苯并 三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲 唑、吲》木、吲哚嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁 二唑、噁唑、醜嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、嗒 嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹諾啉、喹噁啉、四 坐塞—哇、售唾、嗟吩、三ϋ秦、三唾及其氧化物。 如1 c6烧氧基中之名詞"院氧基"欲代表包含1至6個碳原 子之直鏈刀支及環狀構形之烧氧基。 本文所用之術語”醫藥可接受性”係代表在合理醫學判斷 下適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、 120773.doc -50- 200813008 過敏反應或其他問題或併發症、具有相應之合理效益/危 險性比之該等化合物、物質、組合物及/或劑型。 本文所用之”醫藥可接受性鹽，，代表其中原化合物藉由作 成其酸或驗鹽而改質之衍生物。醫藥可接受性鹽實例包含 (但不限於）驗性殘基如胺之無機或有機酸鹽；酉曼性殘基如 叛基之驗或有機鹽類；等。該醫藥可接受性鹽包含習知非 毒性鹽包含衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺 η酸、磷酸、械等之鹽類；及自有機酸如乙酸、丙酸、號 珀fee乙醇k、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、抗壞血酸、雙經萘甲酸、馬來酸、經基馬來酸、苯基 乙酸、榖胺酸、苯曱酸、水揚酸、胺苯石黃酸、2乙酿氧基 苯甲酸、富馬酸、甲笨石黃酸、甲烧石黃酸、乙烧二石黃酸、草 酸、羥基乙磺酸等所製備之鹽類。 當本發明化合物為鹼性，則鹽類可自醫藥可接受性非毒 性酸包合無機及有機酸製備。此等酸包含乙酸、苯磺酸、 、苯甲s夂、樟庵石頁酸、擰檬酸、乙烧石黃酸、富馬酸、葡萄糖 酸、榖胺酸、氫漠酸、鹽酸、經基乙續酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘甲 酸、泛酸、磷酸、號轴酸、硫酸、酒石酸、對_甲苯石黃酸 等。本發明一目的中，該鹽類為擰檬酸、氫溴酸、鹽酸、 馬來酸、礙酸、硫酸、富馬酸及酒石酸。將了解本文所用 之有關式I化合物係意指亦包含該醫藥可接受性鹽。 例舉本發明係使用實例中以及本文中所揭示之化合物。 本發明内之特疋化合物為選自由下列實例中所揭示之化合 120773.doc -51 - 200813008 物及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異構物所組成群組 之化合物。 本’X明化合物可用於在需要拮抗CGRp受體之病患如哺 乳類中拮抗CGRP受體之方法中，其包括投予有效量之該 化口物|發明有關本文所揭示化合物作為⑶受體之 拮抗劑之用途。除了靈長類尤其是人類以外，各種其他哺 乳類可藉本發明之方法治療。 本發明另—具體例係有關於病患中治療、控制、舒緩或 降低其中牵涉CGRP受體之疾病或障礙症危險性之方法， 包括對該病患投予治療有效量之為CGRM體拮抗劑之化 合物。 本發明進而有關一種製造用以於人類及動物中拮抗 二GRP又體活性之醫藥之方法，包括使本發明化合物與醫 藥載劑或稀釋劑組合。 、 本發明方法中所治療之個體一般為哺乳類，例如男性或 女，之人類，其需要CGRP受體活性之拮抗。名詞f，治療有 " ^才曰可於組織、系統、動物或人類中誘出生物學或 樂學反應之本化合物之量，該生物學或藥學反應係由研究 者、獸醫、醫師或其他臨床診治者所尋求者。本文所用之 治療"代表治療或避免或預防治療前述之病況，尤其是對 易羅患此疾病或障礙症之病患的治療。 本文所用之名詞"組合物"欲包含包括特定量之特定成份 之產品以及直接或間接自組合特定量之特定成份所得之任 何產品。與醫藥組合物關聯之此名詞欲包含包括活性成份 120773.doc -52- 200813008 以：構成载劑之惰性成份之產品，以及直接或間接自下列 =付之任何產品：組合、化合或聚集任兩種或多種成份所 得者’或自-或多種成份締合所得者，或自—或多種成份 反應或相互作用之其他類型所得者。據此，本發明之醫藥 組合物可包含由混合本發明化合物及醫藥可接受性載劑所 做成之任何組合物。"醫藥可接受性"意指該載劑、稀釋劑 或賦型劑必須與調配物之其他成份相容且對其處方益不良 影響者。 本發明之範圍包含本發明化合物之前藥。通常，此前藥 將為本發明化合物之官能基衍生物，其易在體内轉化成所 需化合物。因此在本發明之治療方法中，名詞，，投藥，，或"投 予化合物應包含以特別揭示之化合物或以可能未特別 揭不但在投予至病患後可於體内轉化成該特定化合物之化 合物治療所述各種病況。選擇及製備適宜前藥衍生物之習 知私序述於例如’，前藥設計（Design of pr〇drUgS)” ed. H. BimdgaaM，Elsevier，1985。該等化合物之代謝物包含將本 發明化合物導入該生物環境後所產生之活性物種。 依據本發明化合物作為CGRP受體活性之拮抗劑之利用 性可藉本技藝已知方法證明。i25I-CGRp與受體結合之抑 制作用及CGRP之功能性拮抗機制測定如下： 天然受體結合分析：於SK_N-MC細胞膜中使125I-CGRP 結合至受體基本上如所述般進行（Edvinsson α/· (2001) 五wr. J· P/mrmacro/· 415，39-44)。簡言之，使細胞膜（25微 克）培育於1毫升之含有10 PM 125I-CGRP及拮抗劑之結合缓 120773.doc -53- 200813008 衝液[10 mM HEPES，pH 7·4、5 mM MgCl2及 0.2%胎牛血清 白蛋白（BSA)]中。在室溫培育3小時後，經預先以〇.5〇/0聚 伸乙基亞胺阻斷3小時之GFB玻璃纖維濾紙盤過濾而終止 該分析。該盤以冰冷卻之分析緩衝液（10 mM HEPES，pH 7.4及5 mM MgCl2)洗滌三次，接著該盤於空氣中乾燥。添 加閃爍流體（50微升）且在 Topcount (Packard Instrument)上 計算放射活性。使用Prism進行數據分析且使用Cheng-Prusoff 方程式（Cheng & Prusoff (1973) 尸/zarmaco/· 22，3099-3108)測定 Κ1: 〇 重組受體：人類CL受體（基因庫寄存編號L76380)以5, Nhel及3’ Pmel片段次選殖至表現載體pIREShyg2 (BD Biosciences Clontech)中。人類RAMP1(基因庫寄存編號 AJ001014)以5，Nhel及3，Notl片段次選殖入表現載體 pIRESpuro2 (BD Biosciences Clontech)中。HEK 293 細胞 (人類胚腎細胞；ATCC #CRL-1573)於含有4.5克/升葡萄 糖、1 mM丙酮酸鈉及2 mM榖胺醯胺且補充有10%胎牛血 清白蛋白（FBS)之DMEM中培養，並維持在37°C及95%溼度 下。細胞藉由以含0.1% EDTA之0.25%胰蛋白酶於HBSS中 處理而次培養。藉由共轉染10微克DNA及30微克 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)於 75 cm2瓶中而完成穩定細 胞株繼代。CL受體及RAMP1表現架構係以等量共轉染。 24小時後，細胞經稀釋且在隔天添加選擇性培養基（生長 培養基+300微克/毫升潮黴素及1微克/毫升嘌呤黴素）。藉 單一細胞沉積利用 FACS Vantage SE(Becton Dickinson)產 120773.doc -54- 200813008 生選殖細胞株。生長培養基調整至150微克/毫升潮黴素及 〇·5微克/毫升嘌呤黴素供細胞繁衍。 重組受體結合分析：細胞表現重組人類CL受體/RAMP1 以PBS洗滌並於含有50 mM HEPES、1 mM EDTA及完全蛋 白酶抑制劑（Roche)之收取缓衝液中收取。以實驗室用均 質機使細胞懸浮液破碎並在48,000 g離心以分離細胞膜。 該粒片再懸浮於該收取緩衝液加上250 mM蔗糖中並儲存 在-70°C。就結合分析而言，20微克細胞膜於1毫升結合緩 衝液（10 mM HEPES，pH 7·4、5 mM MgCl2、及 0.2% BSA) 中在室溫下於含10 pM 125I-hCGRP(GE Healthcare)及拮抗 劑之下培育3小時。經預先以0.05%聚伸乙基亞胺阻斷之 96-孔GFB玻璃纖維滤紙盤（PerkinElmer)過濾而終止該分 析。該濾紙以冰冷卻之分析緩衝液（10 mM HEPES，pH 7.4 及5 mM MgCl2)洗滌三次。添加閃爍流體且在Topcount (Packard Instrument)上計數該盤。測定非特異結合且使用 非線性最小平方套入該結合之CMP數據至下列方程式中所 測定之表觀解離常數（Ki)進行該數據分析： - (Yn^v ^ Yn^)(% In^ Imin / 100) + Y^n + (Y^ - Ym^)(100-% Uv/100)
1 + ([藥物]/ Κ (1 + [放射標記]/ Kd)nH 其中Yobsd為所觀察之結合CMP，Ymax為總結合計數，Ymin 為非特異結合之計數，（Ymax-Ymin)為特異結合計數，％
Imax為最大抑制百分比，％ Imiri為最小抑制百分比，放射標 記為探針，且Kd為藉Hot飽和實驗所測定之對受體之放射 配位體之表觀解離常數。 120773.doc -55- 200813008 重組受體功能性分析：細胞以85,000個細胞/孔於96-孔 聚離胺酸塗佈之盤中舖於完全生長培養基中且分析前 培養約19小時。細胞以PBS洗滌且接著以抑制劑在3rc及 95%溼度下於Cellgro完全無血清/低蛋白質培養基 (Mediatech，Inc.)中與L-榖胺醯胺及1克/升BSA中培育30分
鐘。於細胞中以300 μΜ之濃度添加異丁基-甲基黄嗓呤。 以0·3 ηΜ濃度於細胞中添加人類a_CGRP且在37°C培育5分 鐘。α-CGRP刺激後，該細胞以PBS洗滌並利用製造商推薦 之方案（cAMP SPA直接師選分析系統；rpa 559; GE
Healthcare)之兩階段分析程序予以加工用以供cAMp測 定。繪製劑量反應曲線並自如方程式y = ((a-d)/(1+(x/e)b) + d所定義之4-參數對數適配測定扣⑼值，其中y=反應，乂=劑 量’ a-最大反應’ d=最小反應，c=曲折點及卜斜率。 尤其，下列實例之化合物在前述分析中具有作為CGRp 受體之拮抗劑之活性，一般具有Ki或IC5g值小於約5〇 μΜ。此結果為該等化合物使用作為(：(}111)受體之拮抗劑之 固有活性的指標。 本發明化合物作用為CGRP枯抗劑之能力使得其可使用 作為人類及動物(尤其是人類)中用於涉及CGRp之障礙症之 醫藥劑。 本發明化合物可用於治療、預防、舒緩、控制或降低一 或多種下列病況或疾病之危險性：頭痛；偏頭痛；群聚型 頭痛；慢性緊張型頭痛；神經性發炎及發炎性疼痛；神經 病理性疼痛"艮睛疼痛；牙痛.；糖尿病；非騰島素倚賴性 120773.doc -56- 200813008 糖尿病；脈管障礙症；發炎；關節炎；支氣管過敏、氣 而休克，敗血症，牙烏片類戒除症候群；嗎啡耐受性；男 性及女性之熱潮紅；過敏性皮膚炎；牛皮癖；腦炎；腦部 外傷；癲癇；神經退化性疾病；皮膚疾病；神經性皮膚發 紅；皮膚玫瑰疹及濕疹；發炎性腸疾病、刺激性腸症候 群、膀胱炎；及其他可藉拮抗CGRP受體而治療或預防之 病況。其中尤#重要的是急性或預p方性治療頭痛，包含偏 頭痛及群聚型頭痛。 本發明化合物又可用於用以預防、治療、控制、舒缓或 降低本文所述疾病、障礙症及病況之危險性之方法中。 本發明化合物又可與其他藥劑組合而用於用以預防、治 療、控制、舒緩或降低前述疾病、障礙症及病況之危險性 之方法中。 本發明之化合物可與一或多種其他藥物組合以治療、預 防、、控制、舒緩或降低疾病或病況之危險性，該疾病或病 況為式I化合物或該其他藥物可能具有利用性者，其中該 藥物之組合比該藥物單獨更具安全性或更有效。此（等）其 他藥物可藉由其所慣用之路徑及量與式〗化合物同時或依 序投藥。當式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時， 啟好為含有此等其他藥物及式〗化合物之呈單位劑型的醫 藥組合物。然而，組合療法亦包含其中式I化合物與一或 多種其他藥物以不同的重疊時間表投藥。亦欲包含當與一 或夕種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及該其他 /舌丨生成份可以比各單獨使用時更低之劑量使用。據此，本 120773.doc -57- 200813008 發明之醫藥組合物包含除了式i化合物以外又含一或多種 其他活性成份之醫藥組合物。此組合包含本發明化合物之 與不僅一種其他活性化合物亦與兩種或多種其他活性化合 物之組合。類似地，本發明化合物可與用於預防、治療、 控制、舒緩或降低可使用本發明化合物之疾病或病Z之危 險性之其他藥物組合使用。此等其他藥物可藉其所慣用之 路徑及量與本發明化合物同時或依序投藥。當本發明化合 ,、物與一或多種其他藥物同時使用時，較好為除了本發明化 合物以外又含有此等其他藥物之醫藥組合物。據此，本發 明之醫藥組合物包含除了本發明化合物以外又含有一或多 種其他活性成份之醫藥組合物。 本發明化合物與其他活性成份之重量比可經變化且將視 各成份之有效劑量而定。通常可使用各有效劑量。因此， 例如當本發明化合物與其他藥劑組合時，本發明化合物對 該其他藥劑脂重量比一般將在約1〇〇〇:1至約1:1〇〇〇之範 、 圍’或自約200:1至約1:20〇之範圍。組合本發明化合物及 其他活性成份一般亦在前述範圍内，但各例中，應使用各 活性成份之有效劑量。 此組合中，本發明化合物及其他活性劑可分別或聯合投 予。此外，一元素之投予可在另一藥劑投予之前、同時或 之後，且經由相同或不同投藥路徑。 本發明化合物可藉口服、非經腸胃（如肌肉内、腹骐 内、靜脈内、ICV、蜘蛛膜下腔注射或灌注、皮下注射或 植入）、藉吸入喷霧、經鼻、經陰道、經直腸、經舌下或 120773.doc -58- 200813008 經局部㈣投藥且可單獨或―起調配為含適用於各投筚路 徑之習知非毒性醫藥可接受性載劑、佐劑及載體之適宜劑 量單位調配物。除了治療溫血動物以外，本發明化合物對 於人類亦有效。 用於投予本發明化合物之醫藥組合物宜以單位劑型㈣ 且可藉製藥領域悉知之任何方法製備。 含活性成份之醫藥組合物可呈適於口服之劑型，例如旋 劑、藥囊、扁藥劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆 ㈣卜乳液、溶液、硬或軟膠囊、或糖黎或酊劑。 本發明之醫藥組合物及方法可進而包括本文所述之其他 醫藥活性化合物，其為-般用以治療上述病理性病況者。 在治療、預防、控制、舒緩或降低需要對CGRp受體活 性拮抗之病況危險性中’適宜的劑量—般約每公斤病患體 重每天約〇.〇1至約500毫克，其可以單劑量或多次劑量投 藥。適宜劑量可為每天約0.01至25〇毫克/公斤、每天約 〇.〇5至100毫克/公斤、或每天約〇1至5〇毫克/公斤。在此範 圍内，此劑量可為每天0.05至0.5、〇5至5、或5至5〇毫克/ 公斤。就口服投藥而言，該組合物可提供為含丨〇至ι〇〇〇 毫克活性成份之錠劑，尤其是丨.0、5.〇 ' 1〇〇、15〇、 20.0、 25.0、50.0、75.〇、刚』、15()()、細 〇、25〇·〇、 300.0、 400.0、500.0、_.〇、75〇 〇、8〇〇 〇、9〇〇 〇 及 1000.0毫克活性成份供對欲治療病患全身性調整該劑量。 該化合物可以每天1至4次療程投藥或可每天一次或兩次投 藥。 120773.doc -59- 200813008 I田m療、預防、控制、舒緩或降低頭痛、偏頭痛、群聚 型頭痛或本發明化合物可適狀其他疾病之危險性時，當 ^發明化合物以每公斤動物體重約〇·ι至約1〇〇毫克之日: 里才又某時 般可獲得令人滿意之結果，該日劑量可為單 曰劑ΐ或可分為每天兩次至六次之區分劑量，或為持續 釋出劑型。對大部分的大哺乳類而t，總日劑量係自約 U毫克至約1000毫克，或自約1毫克至約50毫克。在7〇公 斤成人之例中，總日劑量通常自約7毫克至約3 5 〇毫克。此 4丨里療备可經:调整以提供最佳之治療反應。 製備本發明化合物之數種方法說明於下列實例。依據本 技藝已知或本文所說明之程序製作起始物質。 本發明化合物可依據反應圖丨及特定實例或其改良，使 用易獲得之起始物質、試劑及習知合成程序即容易製備。 該等反應中’亦可能使用本身為熟知本技藝所知但並未詳 述之可變基。 反應圖1
A B 反應圖1說明製備本發明化合物之一般策略，係將敌酸 中間物（A)偶合至胺（B)以獲得所需產物醯胺C。如本文所 述之各種羧酸中間物（參見後文）可偶合至各種醯胺以獲得 本發明化合物。許多用以進行此偶合化學之策略為已知， 120773.doc •60· 200813008
包含使用偶合試劑如EDC與HOBT、PyBOP、HATU、CDI 等。或者，羧酸A可活化成為例如醯基氯或酸酐，以加速 與相關胺之反應。胺B之活化例如活化為可與羧酸a之酯 衍生物反應之對應胺化鋁，在該胺為相當無反應性之情況 下亦可能為有用的策略。有些例中，可利用熟知有機合成 領域之人士所熟知之各種保護基策略，以製備本發明特定 化合物。 應了解其他方法亦可利用於合成該等主要中間物。例 如，可利用消旋反應順序，接著在適當步驟進行對掌性分 離以提供本發明化合物。試劑、溶劑、溫度及其他反應條 件之確實選擇係隨所欲產物而定。有些例中，可使用適宜 保護基策略。 有些例中，終產物可進而被修飾例如操作取代基操作。 該等操作可包含（但不限於）熟知本技藝者一般所悉知之還 原、氧化、烷化、醯化及水解反應。 有些例中，進行前述反應圖之順序可經改變以促進該反 應或避免不期望之反應產物。此外，可利用各種保護基策 略以加速反應或避免不期望之反應產物。提供下列實例因 而使本發明可更完全被了解。該等實例僅說明用且不應以 任何方式構成限制本發明之範圍。 中間物1
F 120773.doc -61 - 200813008 (6S)-6-(3,5-二氟苯基）-3,3_二甲基哌啶酮 步称A· 2，2-二甲基戊二酸二甲醋 在室溫下及固定氮氣流中，於含3,3_二甲基二氫-2仏吡 喃_2,6(3H)-二酮（20.0克，141毫莫耳）之MeOH(140毫升）溶 液中添加TMSC1(7.64克，70.3毫莫耳）。接著使反應混合物 加熱至60°C歷時3.25 h，隨後冷卻至周圍溫度。接著真空 濃縮反應混合物，隨後以二乙醚（2〇〇毫升）及水（1〇〇毫升） 稀釋。有機層再以各100毫升之各下列水溶液洗滌：i M NaOH、1 M HC1、水、半飽和鹽水及飽和鹽水。有機層再 以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其 可未經進一步純化使用。MS: m/z = 189 (M + 1) 〇 步驟Β· 5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊酸 於含步驟A之2,2-二甲基戊二酸二甲g旨（25.4克，135毫莫 耳）之MeOH(150毫升）、THF(l〇〇毫升）及水（1〇〇毫升）之溶 液中添加碳酸鉀（36·2克’ 262毫莫耳）。使該雙相溶液在周 圍溫度下擾拌68 h ’該時間後，反應約5〇%完全。以真空 小心移除溶劑而不使起始物質揮發。水層以水（266毫升）稀 釋再以二乙醚萃取，直到水層中不再偵測到額外為 止。添加6 M HC1(95毫升）使水層成為酸性，接著aNaC1 使之飽和。該水層以二乙醚（250毫升）萃取一次。此乙醚層 以鹽水洗丨條’再經硫酸納脫水’經過遽且直空濃縮，_得 標題化合物。MS: m/z = 175 (M + 1) 〇 步驟C· 5-[曱氧基（曱基）胺基]-2,2-二曱基-5_氧代戊酸甲醋 於含步驛B之5-甲氧基-4,4-一甲基-5-氧代戊酸（7 〇〇克， 120773.doc -62- 200813008 40.2¾莫耳）之0(：：]^溶液中以33分鐘添加〇1^?⑺^毫升）， 接著緩k添加草醯基氣（5〇〇克，39·4毫莫耳），此期間將 反應瓶維持於無水氮氣之固定流中。在少許無水氮氣流中 再持續攪拌一小時，此期間二氧化碳之釋出速率消失。接 著經由插管將該新形成之醯基氣移到冷卻至〇。〇之已含有 Ν-甲氧基甲胺鹽酸鹽（5·76克，591毫莫耳）及三乙胺（ΐ5·9 克，158¾莫耳）之5〇〇毫升圓底瓶中。醯基氯添加完成後 1 5为鐘，移開冰浴且使反應升溫至周圍溫度。在周圍溫度 下1小時後，添加二乙醚（1 〇〇毫升）使部份三乙胺鹽酸鹽沉 ;属又，經過濾且以更多二乙醚洗滌。合併之有機層再以丨Μ HC1(100 毫升 χ2)、1 μ NaOH(100 毫升）' 水（1〇〇 毫升）、半 飽和鹽水（100毫升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌。有機層再 經硫酸鈉脫水、過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，其可 未經進一步純化使用。MS: m/z = 218 (M + 1) 〇 步驟D· 5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯 在30分鐘内於冷卻至〇。〇之含步驟〇之5_[甲氧基（甲基）胺 基]-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯（4·68克，21·6毫莫耳）之 THF(46.8笔升）溶液中添加3,5_二氟苯基溴化鎂（65毫升， 0.5 Μ於THF中，32.3毫莫耳）。使反應在周圍溫度攪拌2 h，此後未發現額外之反應進展。在3〇分鐘内添加額外之 3,5-—氟本基溴化鎂（5〇毫升，〇·5 μ於THF中，25.0毫莫 耳）。在0 C下3 h後，快速添加含Et〇H(71毫升）及濃 HC1(5.0^升）之冰冷（〇°C)溶液而萃滅。反應再經水（2〇〇毫 升）及一乙醚（400耄升）稀釋。有機層以水（2〇〇毫升χ3)及鹽 120773.doc -63 - 200813008 水（100毫升）洗滌，再以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮， 獲得殘留物。使該殘留物經矽膠層析，以CH2C12·己产 50:50至100:0之梯度溶離純化，獲得標題化合物。化 =239 (M - 31(MeO-))。 步驟E· (5S)-5_{[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基}_s_(3,5_二氣 苯基）-2,2-二曱基戊酸曱酯 於含步驟D之5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基氧代戊酸甲 酯（500毫克，1.85¾莫耳）及（S)-2-曱基丙烧_2_亞續醯胺 (336耄克，2_78宅莫耳）之THF(6.5毫升）溶液中添加四乙氧 化鈦（616毫克，2.52毫莫耳）。將反應容器快速密封且置於 60°C浴中歷時3小時。冷卻至周圍溫度後，附接隔膜及氮 氣輸入口後’冷卻至0C。接著添加獨氫化納（191毫克， 5 · 0 5毫莫耳），且在15分鐘後發現反應已完全。接著緩慢添 加甲醇，直到氣體停止釋出為止。接著以飽和鹽水（6 5毫 升）稀釋反應混合物，同時經歷快速攪拌。所得漿料經石夕 澡土過渡’右*需要則以EtOAc洗務。合併之有機層再以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得油狀 物。該油狀物經石夕膠層析，以EtOAc:己烧 10:90至70:30 之梯度溶離純化，獲得含約12%對應乙酯之標題化合物·· MS: w/z = 376 (M + 1) 〇 步驟F· (6S)_6_(3,5_二氟苯基）-3,3-二甲基哌啶-2-酮 使含步驟E之（5S)-5-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基}-5· (3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基戊酸曱酯（300毫克，0.800毫莫 耳）之MeOH(16毫升）溶液冷卻至0°C。使氣化氫氣體（無水） 120773.doc -64- 200813008 通入此冷部之溶液約30分鐘，隨後將反應容器密封且使之 在冰浴中冷卻15分鐘。接著使無水氮氣通入溶液中3〇分 鐘之後真空移除溶劑。添加更多MeOH(約50毫升），且 再真空移除。溶於第三次體積之MeOH(16毫升）後，導入 三乙胺（323毫克，3.2毫莫耳）且使混合物加熱至65<>c歷時 16小時。冷卻至周圍溫度後，真空移除溶劑且使殘留物分 溶於二乙醚（5〇毫升）及1 M HC1(50毫升）中。有機層以額外 1 M HC1(50毫升）、水（5〇毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。 乙醚溶液經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，獲得標題化合 物，其可未經進一步純化使用。MS: m/z = 240 (M + 1) 〇 中間物2
(5R)-5-(3,5-一氟苯基）-2,2-二曱基硫嗎琳綱 v / 步称A· 2-{[2-(3,5-一氟苯基）-2-氧代乙基】硫基卜2·甲基丙酸 於含3,5-二氟代苯乙醯溴（845毫克，3·6〇毫莫耳）之 THF (12¾升）及水（12¾升）溶液中添加碳酸氫納（si?毫克， 3.78毫莫耳）及2-氫硫基異丁酸（432毫克，3·6〇毫莫耳）。使 反應混合物在周圍溫度下及氮氣流中攪拌丨·〇 h。反應混合 物以二乙醚（50毫升）及1 M HC1(15毫升）稀釋。有機層再以 20毫升飽和鹽水洗滌。有機層再經硫酸鈉脫水，過濟、且真 空濃縮’獲得標題化合物’其可未經進一步绌於你田。 120773.doc -65- 200813008 MS: w/z = 229 (Μ - C02H) 〇 步称Β· 2-{[2-(3,5-一敦苯基）-2-氧代乙基】硫基卜2.甲基丙 酸甲酯 於含步驟A之2·{[2-(3,5-二氟苯基氧代乙基]硫基}士 甲基丙酸(400¾克’ ;u46毫莫耳)之Me〇H(3毫升)溶液中添 加三甲基残基重氮甲燒（2财己燒中）直到持續為黃 色。使反應混合物再攪拌二十分鐘。反應混合物以乙醚 (3 0¾升）及水（1〇毫升）稀釋。有機層再以5%碳酸氫鈉洗滌 再以飽和鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且真空 濃縮，獲得殘留物。使該殘留物經矽膠層析，以CH2Cl2: 己烷-40:60至90:10之梯度溶離，獲得標題化合物。Ms: m/z = 229 (Μ - C02Me) 〇 步驟C· 2-{[(2R)_2_[(第三丁基亞磺醯基）胺基卜2_(3,5-二氟 本基）乙基】硫基}_2_甲基丙酸甲醋 在氮氣固定氣流中，於步驟B之2-{[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙基]硫基}-2-甲基丙酸曱醋（5〇〇毫克，ι·74毫莫耳）中 添加（R)-(+)-2-甲基-2-丙烧亞石黃醢胺（254毫克，2.09毫莫 耳）。使試劑溶於THF( 1 7毫升）中，且於上述混合物中添加 乙氧化鈦（796毫克，3_49毫莫耳）。將反應密封且在⑼它下 攪拌15小時。反應經LCMS分析測定已完全，且發現轉酉旨 化。使反應在氮氣中逐漸冷卻至0 °C。於反應混合物中添 加硼氫化鈉（132毫克，3.49毫莫耳）。反應經LCMS分析顯 示在十五分鐘後完全。再攪拌二十分鐘後以甲醇萃滅直到 氣體停止釋出為止。在強烈攪拌下添加飽和鹽水（3〇毫 120773.doc -66 - 200813008 升），且使所得漿料經矽藻土過濾且以乙酸乙酯母液洗 務。^機層再以鹽水洗務且以硫酸鈉脫水。過遽溶液且經 真空濃縮，獲得殘留物，使之經矽膠層析以Et〇Ac:已烷_ 2〇·’80至75:25梯度溶離純化，獲得標題化合物（含i州不期 望非對映異構物）。MS: m/z = 408 (M + 1) 〇 步称2M5R)-5-(3,5·二氟苯基）_2,2-二甲基硫嗎琳·3, 於冷卻至0 °C之含步驟C 2一 {[(2Κ)|[(第三丁基亞石黃酿 基）胺基]-2-(3,5-二I苯基）乙基]硫基卜2_甲基丙酸甲酿 (428 ¾克，1.09¾莫耳）之Me〇H(2〇毫升）溶液中添加無水 HC1氣體1分鐘。反應經密封且使之在下攪拌十五分 鐘’隨後使氮氣通入反應中二十分鐘。真空濃縮反應。添 加額外之MeOH(30毫升）且再度真空濃縮。以另一額外之 MeOH及三乙胺（440毫克’ 4·35毫莫耳）重複該步驟。於所 得殘留物中添加甲苯（10毫升）及三乙胺（44〇毫克，4 35毫 莫耳）。裝置回流冷凝器且使混合物在115。〇下攪拌。攪拌 1週後’以LCMS判斷反應9〇%完全。使混合物冷卻至周圍 溫度且真空濃縮。殘留物以二乙醚（5〇毫升）稀釋且以各2〇 毫升之下列水溶液個別洗滌·· i M HC1(二次）、水及飽和 鹽水洗滌。有機層再以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮， 獲得殘留物，使之經矽膠層析，以Me〇H:CH2C12 _ i.99至 5:95梯度溶離純化，獲得標題化合物。^18:所仏=258 (]^ + 1)。 中間物3 120773.doc -67- 200813008 Ο
5_U(s)-第三丁基亞磺醯基]亞胺基卜2,2-二甲基戊酸苄8曰 步驟A. 2,2-二甲基戊-4-烯酸苄酯 f.
於含K2C03(1.58克，11.5毫莫耳）、2,2-二甲基戊_4-烯西夂 (1.30克，10.1毫莫耳）及DMF(8.1毫升）之混合物中缓慢添 加苄基溴（1.40克，8.19毫莫耳）歷時15分鐘。4 h後’以水 (80毫升）及二乙醚（80毫升）之混合物稀釋該混合物。分離 有機層且依序以80毫升5%碳酸氫鈉水溶液、飽和硫酸 銅、微酸性水、半飽和鹽水洗滌，再以飽和鹽水洗滌。有 機層再經硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合 物，其可未經進一步純化使用。MS: m/z = 219 (M + 1)。 步驟Β· 5_羥基_2,2-二甲基戊酸苄酯 在氮氣中於含2,2-二甲基戊-4-烯酸苄酯（5.74克，26.3毫 莫耳，依據步驟A製備）之THF(1〇〇毫升）溶液中添加9_bbn 〆合液（63.1^升，31.6毫莫耳，〇·5 Μ於THF中）歷時20分
鐘。使反應在周圍溫度下擾拌17小時。再添加乙酸納水溶 液（7 · 3 克，8 Q V … 、耳，溶於18毫升水中），接著偶爾在〇°c 冷中冷卻緩愒、天 液)。使該上:在Γ:氫水溶液08毫升，3〇咖 乙醋萃取。合：圍溫度下檀拌小時，接著以乙酸 酸鈉脫水，經汛诸 > 无“。有機層再以硫 慮且真空濃縮，獲得殘留物，使之經石夕膠 120773.doc -68 - 200813008 層析，以MeOH:DCM_ 1:99至10:90梯度溶離純化，獲得標 題化合物。MS: m/z = 237 (M + 1) 〇 步麻C· 2,2-· —甲基-5-氧代戊酸节g旨 於含草醯基氯（4.80克，37·8毫莫耳）2DCM(2〇〇毫升）之_ 78°C溶液中以1〇分鐘滴加DMSO(5.9l克，75 6毫莫耳）。再 攪拌25分鐘後，經套管於75分鐘内添加含5_羥基_2,2_二曱 基戊酸苄S旨（4.06克’ 17.2毫莫耳，步驟B)之dcm(200毫 升）之-78 C溶液。再擾拌30分鐘後，於25分鐘内緩慢添加 三乙胺（H 9克’ 13 7毫莫耳）。使冷卻浴升溫，且使反應再 挽拌1 8小時。接著真空移除反應溶劑，且使殘留物溶於二 乙醚及水之混合物（含足量HC1以維持酸性）中。有機層再 以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合物（3 ·67 克），其可未經進一步純化使用。 步驟D· 5-{[(S)-第三丁基亞續醯基]亞胺基卜2,2-二甲基戊 酸苄酯 於含2,2-二甲基-5-氧代戊酸苄酯（1.06克，4.54毫莫耳， 步驟C)及無水CuS04(1.59克，9.98毫莫耳）之DCM(10毫升） 混合物中添加（S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（〇·550克，4.54毫 莫耳）。使該混合物攪拌22小時，接著經矽藻土墊過濾。 使用額外之DCM洗滌矽藻土。真空濃縮合併之有機層獲得 殘留物，使之經矽膠層析，以MeOH:DCM - 0.5:99.5至 1 · 5:98 · 5之梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: m/z = 338 (Μ + 1) 〇 中間物4 120773.doc -69- 200813008
[(3R)-3-(3,5-二氟苯基）小氧撐基氧代硫嗎啉冰基】乙酸 (主要之亞颯異構物） 步驟A· [(3R)-3-(3,5-二氟苯基)_5_氧代硫嗎啉-4-基]乙酸苄酯 於含（5R)_5-(3,5-二氟苯基）硫嗎啉-3-酮（247毫克，丨.08 毫莫耳，類似中間物2般製備）之THF(8.0毫升）〇。(：溶液中添 加氫化鈉（38毫克，ι·5毫莫耳，95 wt%)。5分鐘後，移開 冰浴且使反應升溫至周圍溫度。以油起泡器判斷氫氣停止 釋出後，使反應混合物冷卻至〇 t，接著導入乙酸节酉旨 (272毫克，1.19毫莫耳）。5分鐘後，移開冰浴且使反應攪 拌15小時。減壓移除全部之THF。接著以水及乙醚稀釋殘 留物。水層以乙醚萃取一次且以飽和鹽水洗滌合併之有機 層。有機層再經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，獲得殘留 物，使之經矽膠層析，以MeOH:DCM _ 0.5:99.5至5:95之 梯度溶離純化，獲得標題化合物。Ms: m/z = 378 (M + 1)〇 步驟B.[(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-1_氧化基氧代硫嗎啉_4_ 基】乙酸苄酯 於含[(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-5-氧代硫嗎啉基]乙酸苄 酉曰（151宅克，〇.3 99宅莫耳，得自步驟八）之]^6〇則1〇毫升） 溶液中添加過氧化氫水溶液（30滴，約〇·8毫升，3〇 wt%)及 HC1水溶液（5滴，3 M HC1)。接著該混合物加熱至4〇〇c歷 120773.doc -70- 200813008 時2 _ 5小時。冷卻至周圚、、西痒 ^ . 固’皿度後’真空移除全部之Me〇H， 且使殘留物分溶於50臺斗士 1ηπ古也 ^宅幵水及1〇〇宅升二乙醚中。有機層 以飽和鹽水n再經硫酸納脫水，且真空濃縮，獲得殘 留物，使之經矽膠層析，以己烷：Et〇Ac _ 1:1至1〇〇% E t Ο A c梯度溶離純化，寐4呈。4《古* a热 u 獲侍24.5耄克次要之亞砜異構物即 93.6¾克主要之亞石風異構物。ms: m/z = 394 (M + 1) 〇 步驟c· [(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-1-氧化基-5-氧代硫嗎啉 基]乙酸（主要之亞碾異構物） 以乳氣冲洗含[(3P、)-3-(3,5-二氟苯基）-1-氧化基-5-氧代 硫嗎啉-4·基]乙酸苄酯（93·6毫克，〇·238毫莫耳，步驟b之 主要異構物）之MeOH(5毫升）溶液。簡單移開密封該反應容 器之隔膜，以導入Pd/C(約18毫克，10% Pd/C)。接著以氫 氣球之氫氣吹拂反應容器，再接上新的氫氣球。經LCMS 分析顯示反應在60%轉化時停止後，以氮氣置換氫氣。混 合物再經矽藻土墊過濾，若需要以MeOH洗滌。真空濃縮 濾液，獲得殘留物，且以碳酸氫鈉水溶液（2%)及乙醚稀 釋。以乙醚萃取水層（4次）以移除未反應之起始物質。再添 加3 M HC1使水層酸化，接著添加飽和NaCl。再以DCM萃 取該酸性水層三次，接著以EtOAc萃取三次。以硫酸鈉使 二有機層脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合物。 MS: w/z = 304 (M + 1)。 中間物5 120773.doc •71 - 200813008
[(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-1-氧化基-5-氧代硫嗎啉_4_基】乙酸 (次要之亞颯異構物） 以氮氣吹洗含[(3R)-3-(3,5-二氟苯基氧化基_5•氧代 硫嗎啉-4-基]乙酸苄酯（24.5毫克，0.062毫莫耳，製備中間 物4步驟Β之次要異構物）之Me〇H(2毫升）溶液。將密封反 應容之隔膜簡單移開，以導入pd/c(約6毫克，
Pd/C)。接著自氳氣球以氫氣吹洗反應容器，再接上新的 氫氣球。經LCMS分析顯示反應逐漸變慢後，經針筒導入 含ίο% Pd/c之懸浮液。2 25小時後以氮氣置換氫氣。混合 物再經矽藻土墊過濾，若需要以Me〇H洗滌。真空濃縮濾 液，獲得標題化合物，其可未經進一步純化使用。。Ms: m/z = 304 (Μ + 1) 〇 中間物6
F
[(3R)-3-(3,5-二氟苯基二氧化基-5-氧代硫嗎啉_4-基】 乙酸 步驟A· [(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-14-二氧化基_5_氧代硫嗎 琳-4-基]乙酸节g旨 於含[(3R)-3-(3,5-二氟苯基）_5_氧代硫嗎啉-4-基]乙酸苄 120773.doc •72· 200813008 酯（65.9毫克，0.175毫簟：§：，但白制m _ 笔旲斗付自製備中間物4步驟A)之 DCM(3宅升）溶液中添加m_cpBA(86 〇毫克，〇 35〇毫莫 耳，綱。’在周圍溫度下攪拌17小時後，將反應混合 物加於矽膠管柱中用以純化’以己烷：Et〇Ac _ 95:5至 50:50梯度溶離純化，獲得標題化合物，純度為“％(其餘 為m-CPBA)且未經進一步純化使用。 步驟B· [(3R)-3-(3,5-二氟苯基）二氧化基_5_氧代硫嗎 啉-4-基】乙酸 以II乳沖洗含[(3R)_3-(3,5-二氟苯基，1_二氧化基_5_氧 代硫嗎啉-4_基]乙酸苄酯（7 ι·7毫克，〇·ι 45毫莫耳，得自步 驟Α)之MeOH(3毫升）溶液。密封反應容器之隔膜簡單移 除，以導入Pd/C(約14毫克，l〇% Pd/C)。接著自氫氣球以 氣氣^人洗反應谷器’再接上新的氫氣球。3〇分鐘後以氮氣 置換氫氣。混合物再經石夕藻土墊過濾，若需要以Me〇H洗 條。真空》辰縮丨慮液’獲得標題化合物。MS: w/z = 320 (M + 1)。
1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基】甲基卜1，3-二氫-2H_吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-酮 步驟A· 1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-111-吨咯并 120773.doc -73- 200813008 [2,3-b】^b 唆 在〇 C下於25分鐘内將氫化鈉（60%於礦物油中之分散 液’ 16.2克，0.404莫耳）逐次添加於含7_氮雜吲哚（398 克，0.337莫耳）之DMF(200毫升）溶液中，且使混合物授拌 1 h。接著使反應混合物溫度保持在丨〇之下，於丨5分鐘 内緩慢添加2-(三曱基矽烷基）乙氧基曱基氯（71·8毫升， 0.404莫耳）。1 h後，以水（500毫升）萃滅且以CH2Cl2(5x300 毫升）萃取混合物。以飽和鹽水洗滌合併之有機層，以 MgS〇4脫水’經過濾、濃縮且高度真空乾燥，獲得標題化 合物。MS: m/z = 249 (M + 1)。 步驟Β· 3,3·二溴_1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜ι3_ '一氮-2Η_0比洛并[2,3_b】ntb^-2-Sl^ 在30分鐘内將含步驟A之1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]咣啶（43.1克，〇·1735莫耳）之二噁 烷（300毫升）溶液添加於含吡啶氫溴酸鹽過溴化物（277克， 0.8677莫耳）之二噁烷（300毫升）懸浮液中。使反應在周圍 溫度下使用塔頂機械攪;拌器攪拌，產生二層。6 〇分鐘後， 以水（300毫升）萃滅且以EtOAc(5〇0毫升）萃取。水層再以
EtOAc(2x300毫升）萃取且以Η20(4χ300毫升，最終洗液pH 為5-6)洗滌，再以鹽水（300毫升）洗滌，以MgS04脫水，經 過濾且真空濃縮。立即將粗製產物溶於CH2C12中且使溶液 經矽膠柱過濾，以CH2C12溶離，直到深紅色自管柱完全溶 離為止。濾液以飽和NaHC03水溶液（400毫升）洗滌，再以 鹽水（400毫升）洗滌，以MgS04脫水，經過濾且真空濃縮， 120773.doc -74- 200813008 獲得標題化合物。MS: m/z = 423 (Μ + 1)。 步驟C· 1·{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜•二氫-2H_ 11比洛并[2,3-1)】吨唆-2-酮 將鋅（100克，1.54莫耳）添加於含3,3_二溴_：μ{[2-(三曱基 石夕烧基）乙氧基]甲基}-1，3-二氫·2Η-ϋΛ 0各并[2,3-13]^唆-2-酮（65克，0.154莫耳）之THF(880毫升）及飽和NH4C1(220毫 升）之溶液中。3 h後，過濾反應混合物且真空濃縮。使殘 留物分溶於EtOAc及HA中，導致形成白色沉澱物。使該 二層經矽藻土墊過濾且使層分離。水層以EtOAc(2X500毫 升）洗滌且以HW洗滌合併之有機層，以MgS04脫水，經過 濾且減壓濃縮。粗製產物經矽膠層析，以CH2Cl2:EtOAc -90:10溶離純化，獲得標題化合物。ms: m/z = 265 (Μ + 1)。 中間物8
1，2-雙（溴甲基）-4-硝基苯 步驟A· (4-硝基-1，2-伸苯基）二甲醇 將含4_硝基苯二甲酸（4〇克，189.5毫莫耳）之THF(5〇〇毫 升）溶液在1.5 h内滴加於含硼烷-Thf錯合物溶液（1 M，49〇 毫升，490毫莫耳）中，使反應溫度維持在ye至5〇c之間。 添加後，使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度且攪拌18 h。 小心添加MeOH(l 00毫升）且使沉澱之固體溶解。使混合物 120773.doc -75- 200813008 真空濃縮至約500毫升，冷卻至0。〇，且添加1〇 n Na〇H以 調整PH至10-11。該混合物以EtOAc(3x600毫升）萃取且以 鹽水洗滌合併之有機層，以NajO4脫水，經過濾且真空濃 縮，獲得標題化合物。MS: m/z = 207 (Μ _ OH + CH3CN)。 步驟Β· ϊ，2-雙（溴甲基）-4-硝基苯 在1.5 h内將含三溴化磷（20·ι毫升，212毫莫耳）之 Et2〇(250毫升）滴加於含步驟a之（4-硝基-1，2-伸苯基）二甲 醇（35.3克，193毫莫耳）之Et2〇(750毫升）溶液中。18 h後， 使反應混合物冷卻至〇°C且以H20(100毫升）萃滅。使層分 離且以Η2〇(2χ20〇毫升）洗滌有機層，接著以飽和NaHC03 水溶液洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標 題化合物。MS: m/z = 309 (M + 1) 〇 中間物9
(R)_5_胺基·ι，3_二氫螺[茚_2,3，_吡咯并[2,3-b]吡啶]· 2，（1，H)， 步驟Α· (±)-5-硝基-l，-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基】甲基}-1，3-二氫螺[茚_2,3，-吡咯并[2,3-1>]吡啶_2，（1，11)-酮 在5分鐘内於含152_雙（溴甲基）_4_硝基苯（40_9克，132毫 莫耳，敘述於中間物8)及1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲 120773.doc -76- 200813008 基卜1，3_二氫-2H-吡咯并[2,3-b]。比啶-2-酮（31.5克，119毫莫 耳’敘述於中間物7)之DMF(2升）溶液中滴加碳酸鉋（129 克’ 397毫莫耳）。18 h後，添加乙酸（7.6毫升）且使混合物 濃縮至體積約500毫升，接著分溶於EtOAc(1.5升）及H20(1 升）中。有機層以H2〇(l升）洗滌，再以鹽水（5〇〇毫升）洗 務’接著以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮，使粗製產物 經矽膠層析，以己烷：EtOAc - 100:0至〇:1〇〇之梯度溶離 純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 412 (M + 1) 〇 步释B，（±)-5-胺基-l，-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜 1，3-二氫螺[茚_2,3，-吡咯并[2,3-1)]吡啶]-2，（1，11)-酮 在氳氣（約1 atm)中使含10% Pd/C(3克）及步驟A之（士 )-5-硝基-Γ-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜I%二氫螺[茚-2,3’-吼咯并[2,3_b]吼啶-2，（1，Η)_酮（19.1克，46.4毫莫耳）之 混合物在EtOH(400毫升）中劇烈攪拌。18 h後，使混合物 經矽藻土墊過濾，以MeOH充分洗滌，且真空濃縮濾液， 獲得標題化合物。MS: m/z = 3 82 (M + 1)。 步驟C· (R)-(2，-氧代-1，-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜 1，Γ，2’，3_四氫螺[茚_2,3’_吡咯并[2,3_b]吡啶】-5-基）胺基甲 酸第三丁酯 使含步驟B之（±)-5-胺基-1，-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-1，3·二氫螺[茚_2,3’_吡咯并[2,3-b]吡啶]-2，（1Ή)-酮 (104克，273毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯（715克，328毫 莫耳）之CHC13(1升）溶液加熱至回流歷時17 h。使冷卻之混 合物真空濃縮且使殘留物經矽膠層析，以己烷：EtOAc- 120773.doc -77- 200813008 100:0至50:50溶離純化，獲得消旋產物。對映異構物以 HPLC解析，使用Chiralpak： aD管柱且以Et〇H溶離。溶離 之第一個主要峰為（S)_(2，_氧代_丨，-{[2_(三甲基矽烷基）乙氧 基]甲基卜1，1，，2，，3-四氫螺[茚_2,3，_啦咯并[2,3_小比啶卜5_ 基）胺基甲酸第三丁酯，且溶離之第二個主要峰為標題化 合物（R)-(2，·氧代甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜 1，1，2，3-四氫螺[節_2,3，_π比咯并[2,3-b]xj比啶]_5_基）胺基甲酸 、第三 丁酯。MS: m/z = 482 (M + 1)。 步驟D. (R)_5_胺基二氫螺【節j，3，e吡咯并[2,3^】咄 啶]-2’（1，H)-酮 以HCl(g)使含步驟c之（R)_(2，_氧代」，-{[>(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基卜1，1，，2，，3_四氫螺[節-2,3，_σ比咯并[2,34]吼 定]-5 -基基曱酸第三丁酯（13·4克，27·8毫莫耳）之 MeOH(300毫升）溶液飽和。每3〇分鐘再以Hci(g)使混合物 飽和直到耗盡起始物質為止，且接著真空濃縮。使殘留物 (j溶於MeOH(150毫升）中且以伸乙二胺（19毫升，27 8毫莫 耳）及10 N氫氧化鈉（6毫升，60毫莫耳）處理，調整混合物 之pH至10。30分鐘後，以H2〇(4〇〇毫升）稀釋混合物且以 CHC13(1升）萃取。有機層以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃 縮。粗製混合物以Me〇H(35毫升）分散，獲得標題化合 物。MS: m/z = 252 (M + 1) 〇 中間物10 120773.doc -78- 200813008
Me Me
OH
[(5尺)-5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-3-氧代嗎啉-4_基]乙酸 步驟A· N-[(Ss，lR)-2_{[第三丁基（二甲基）梦烷基]氧基）小 (3,5-二氟苯基）乙基]-2 -甲基丙烧-2-亞績酿胺 在-78°C下於含（Ss)-N-((lE)-2-{[第三丁基（二甲基）矽烷 基1氧基}亞乙基）-2 -曱基丙烧-2 -亞確醯胺（5·〇〇充，17.9毫 莫耳）[Tang 等人之（2001) 乂（9rg· C/zem·，66，8772_8778]之 THF(75毫升）攪拌溶液中滴加溴化3,5-二氟苯基鎂（71.6毫 升之0.5 Μ之於THF之溶液，35.8毫莫耳）。使反應混合物 在-78°C下攪拌5 h，接著使之緩慢升溫至周圍溫度且持續 攪拌18 h。以飽和NH4C1(25毫升）萃滅且以EtOAc(3x75毫 升）萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，經過濾且真空濃 縮。粗製產物經矽膠層析以CH2Cl2:EtOAc - 1〇〇:〇至80:20 之梯度格離純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 3 92 (M + 1)。 步驟Β· (2R)-2-胺基·2-(3,5-二氟苯基）乙醇 在〇°C下於含步驟A2N_[(Ss，lR)-2-{[第三丁基（二甲基） 石夕烧基]氧基}-1-(3,5-二氟苯基）乙基]-2-甲基丙烷-2·亞磺 醯胺（1.50克，3.81毫莫耳）之]^〇11(40毫升）溶液中添加 HC1(9.5毫升之2 Μ於Et2〇之溶液，19毫莫耳）。20分鐘後， 使反應混合物真空濃縮至乾。使殘留物溶於H2〇(25毫升） 120773.doc -79- 200813008 中且以EtOAc(2x50毫升）萃取混合物，並丟棄此等有機萃 取液。添加1 N NaOH調整水相至PH 10且以EtOAc(2x50毫 升）萃取。此等有機層以Na2S04脫水，經過濾且真空濃 縮’獲得標題化合物。MS: m/z = 174 (M + 1) 〇 步驟C· 2U-[(lR)_l-(3,5-二氟苯基）-2-羥基乙基]乙醯胺 在〇°C下於含步驟B之（2R)-2-胺基-2-(3,5-二氟苯基）乙醇 (630毫克，3.64毫莫耳）及三乙胺（0.51毫升，3.64毫莫耳） 之CH2C12(40毫升）溶液中添加氯乙醯基氯（0.29毫升，3.64 毫莫耳）。20分鐘後，以飽和NaHC03水溶液（15毫升）萃滅 且以CH2C12(2x25毫升）萃取。合併之有機萃取液以1〇。/〇檸 檬酸洗滌，再以鹽水洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且真空 濃縮’獲得標題化合物。MS: m/z = 250 (M + 1) 〇 步驟D· (5R)_5-(3,5_二氟苯基）嗎啉-3-嗣 在〇°(：下於含步驟（：之2-氣->^[(111)_1-(3,5-二氟苯基）-2-羥基乙基]乙醯胺（840毫克，3.37毫莫耳）之THF(75毫升）溶 液中添加NaH(291毫克之60%於油中分散液，7·28毫莫耳） 且使混合物在周圍溫度下攪拌1 h。添加飽和NH4C1水溶液 (10毫升）且以EtOAc(2x20毫升）萃取混合物。合併之有機層 以NadO4脫水，經過濾、且真空濃縮。使粗製產物經石夕膠層 析’以己烧·· EtOAc - 75:25至25:75之梯度溶離純化，獲 得標題化合物。MS: m/z = 2 14 (M + 1) 〇 步驟Ε· (3R)-3-(3,5-二氟苯基）-5•氧代嗎啉甲酸第三丁醋 使含步驟〇之（5化)-5-(3,5-二氟苯基）嗎琳_3-酮（570毫 克，2.67¾莫耳）、二碳酸二第三丁酯（584毫克，2 67毫莫 120773.doc -80- 200813008 耳）及4-一曱胺基吡啶（327毫克，2·67毫莫耳）之CH2C12(30 毫升）溶液在周圍溫度下攪拌1 h。減壓移除溶劑且使殘留 物經矽膠層析，以己烷：Et〇Ac _ 9〇:1〇至5〇:5〇之梯度溶 離純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 377 (M + Na + CH3CN) 〇 步驟F· (5R)-5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基_3_氧代嗎啉甲 酸第三丁酯 在-78°C下於-78。(：之含1 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉之 THF溶液（1.60毫升，ι·6〇毫莫耳）中滴加含步驟ε之（3R)_3-(3，5_二氟苯基）-5 -氧代嗎琳_4_甲酸第三丁酯（5〇〇毫克， 1.60毫莫耳）之DME(15毫升）溶液。使所得混合物在_78°c 下攪拌10分鐘，接著添加碘甲烷（0·099毫升，16〇毫莫 耳）。在-78°C下再攪拌1 h後，以移液管將反應混合物緩慢 移到-78 °C之含1 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉之THF溶液 (1_60毫升，ι·6〇毫莫耳）中。使所得混合物在_78〇c下攪拌 10分鐘，再添加第二次等量之碘甲烷（〇〇99毫升，丨6〇毫 莫耳）。在-78°C下再攪拌1 h後，以飽和NH4C1水溶液（10毫 升）萃滅且以EtOAc(2 X 25毫升）萃取。合併之有機層以 NajCU脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層 析’以己烷：EtOAc - 90:10至60:40之梯度溶離純化，獲 得標題化合物。MS: m/z = 286 (M - C4H7)。 步驟G· (5R)-5_(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基嗎啉-3-酮 於周圍溫度之含步驟F之（5R)-5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二曱 基·3·氧代嗎啉-4-曱酸第三丁酯（225毫克，0.66毫莫耳）之 120773.doc -81 - 200813008 CH2C12(3毫升）溶液中添加TFA(0.49毫升，6.6毫莫耳）。挽 拌1 h後，真空濃縮反應混合物，獲得標題化合物。Ms· m/z = 242 (Μ + 1)。 步驟Η· [(5R)-5_(3,5_二I苯基）-2,2-二甲基_3_氧代嗎琳_4 基]乙酸乙酯 於〇°C之含步驟G之（5R)-5-(3,5-二氟苯基）-2,2_二甲基嗎 啉-3-酮（150毫克，0.62毫莫耳）之DMF(2毫升）攪拌溶液中 , 添加NaH(27毫克之60%於油中分散液，0.68毫莫耳）。1〇分 鐘後’添加溴乙酸乙酯（104毫克，0.62毫莫耳），且使混合 物在0°C下攪拌30分鐘。添加飽和NaHC〇3水溶液（5毫升）且 以EtOAc(2xlO毫升）萃取混合物。合併之有機層以n^s〇4 脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己 烷：EtOAc _ 95:5至70:30之梯度溶離純化，獲得標題化合 物。MS: m/z = 328 (M + 1)。 步驟I. [(SR)-S-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基_3_氧代嗎啉_4_ 基】乙酸 \ ' 於含步驟Η之[(5R)-5_(3,5-二氟苯基）_2,2_二曱基氧代 嗎啉_4-基]乙酸乙酯（15〇毫克，〇·46毫莫耳）之THF(3毫升） 及H2〇(3毫升）溶液中添加1 n LiOH水溶液（〇·55毫升，0.55 宅莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下攪拌丨8 h。反應混合 物直接經使用逆相Ci 8管柱之HPLC且以H20:CH3CN:CF3C02H -90:10:0.1至5:95:〇1之梯度溶離純化。經凍乾獲得標題化 合物。MS: m/z = 300 (M + 1) 〇 中間物13 120773.doc -82 - 200813008
[(6R)_4-(第三丁氧基羰基）_6-(3,5_二氟苯基）-3,3-二甲基-2-氧代旅嗓-1 -基]乙酸裡 步驟Α· 2-{[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙基]胺基}_2·甲基丙 酸甲酯
V. / 使含胺基異丁酸甲醋鹽酸鹽（ι〇·3克，67.0毫莫耳）、 3,5·二氟苯乙醯溴（15.0克，63.8毫莫耳）及k2C03(17_6克， 128毫莫耳）之DMF( 100毫升）混合物在周圍溫度下攪拌3 h。添加飽和NaHC〇3水溶液（4〇〇毫升）且以Et〇Ac(1升）萃取 混合物。有機層以鹽水洗條，以NazSO4脫水，經過遽且真 空濃縮。粗製產物經矽膠層析，以己烷：Et〇Ac - 100:0至 0.100之梯度浴離純化’獲得標題化合物。Mg: = 272 (Μ + 1) 〇 步驟Β·【6-(3,5-二氟苯基）_3,3_二甲基-2-氧代旅嗓-ΐ_基]乙 酸（±)·乙醋 使含步驟Α之2-{[2-(3,5-二氟苯基）_2_氧代乙基]胺基卜2_ 甲基丙酸甲酯（8.60克’ 31.7毫莫耳）、甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (44.3克，317毫莫耳）及AcOH(5.71毫升，95毫莫耳）之
MeOH(300毫升）混合物在周圍溫度下攪拌1〇分鐘。添加 NaCNBH3(2.39克’ 38.0宅莫耳）且檢測混合物之pH且若需 要調整至pH約5。使反應混合物加熱至5 〇它歷時丨8 h。添 120773.doc •83- 200813008 加額外之Ac〇H(4毫升）且使反應混合物加熱至6〇七歷時6 h，接著使之冷卻且真空濃縮至體積約15〇毫升。以飽和 NaHC〇3水溶液（30〇毫升）小心萃滅，且再以CH2Cl2(1升）萃 取。有機萃取液以鹽水洗滌，以NajO4脫水，經過濾且真 空/辰縮。粗製產物經矽膠層析，以己烷：Et〇Ac _ 〇至 0-.100溶離純化，獲得標題化合物。Ms: w/2 = 327 + 1)。 ，步驟C·(叫5-(3,5_二氟苯基）_4_(2_乙氧基·2氧代乙基）· —甲基-氧代π底唤_；[-甲酸第三丁醋 使含步驟Β之[8-(3,5_二氟苯基）_1〇_氧代_6,9_二氮雜螺 [4.5]癸-9-基]乙酸乙酯（2·27克，6·96毫莫耳）、ν，ν_二異丙 基乙胺（0.607毫升，3.48毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯（15·2 克，69.6¾莫耳）之乙腈（3〇毫升）溶液在6(Γ(：下攪拌a h， 接著使之冷卻且減壓濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己 烷·· EtOAc - 1〇〇:〇至〇:1〇〇之梯度溶離純化，獲得消旋產 ( 物，對映異構物以SFC使用Chiralcel OD管柱且以 C〇2:MeOH - 80:20溶離純化。溶離之第一主峰為扑5_ (3,5-二氟苯基）-4-(2-乙氧基氧代乙基）-2,2_二甲基·3_氧 代哌嗪-1·曱酸第三丁酯，且溶離之第二主峰為標題化合物 (5R)-5-(3,5_二氟苯基）-4_(2_乙氧基氧代乙基）_2,2-二甲 基-3-氧代哌嗪-1-甲酸第三丁酯。MS: w/z = 371 (M _ C4H7) ο 步驟D· [(6R)-4-(第三丁氧基羰基）_Μ3,5。氟苯基）_3,3_二 甲基·2-氧代旅嗪-1-基]乙酸链 120773.doc -84 - 200813008 於含步驟c之叫5_(3,5_二氟笨基…2_乙氧基_2_氧代 乙基）-2,2-二甲基_3_氧代派嗓小甲酸第三丁醋⑴η克， m毫莫耳）之THF(18毫升）AH2〇(2毫升）溶液中添加（n
Ll〇H水溶液（3_〇4毫升，3〇4毫莫耳）且使所得混合物在周 圍溫度下授摔5 h°藉添加1 N HC1將混合物調整至pH 6且 真空濃縮至乾，獲得標題化合物。MS: = Μ〕_ c4h7) ο
中間物14
(SH6-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基·2_氧代哌唆小基]乙酸 步驟A· (S)-6-(3-氟-4-甲基苯基）-3,3_二甲基哌啶_2_酮
於_78°C之含（Ss)-5-[(第三丁基亞磺醯基）亞胺基]_2,2_二 甲基戊酸苄酯（1·00克，2.96毫莫耳，敘述於中間物3中）之 甲笨（28毫升）攪拌溶液中添加溴化3_氟_4_甲基苯基鎂（u 毫升之〇·5 Μ於THF之溶液，5.93毫莫耳）。使反應混合物 升溫至周圍溫度歷時2 h，且接著回流加熱2 h。真空移除 溶劑且使粗製固體溶於DMS〇(5毫升）中。使粗製產物經 HPLC，使用逆相 C18 管柱且以 H2〇:CH3CN:cf3c〇2h _ 9〇·10·0·1至5:95:0.1之梯度溶離純化。經涞乾獲得標題化 合物。MS: m/z = 236 (Μ + 1) 〇 120773.doc -85- 200813008 步驟Β· (S)-[6-(3-氟-4·曱基苯基）_3,3_二曱基_2_氧代哌啶_ 1-基】乙酸 於周圍温度之含步驟A之（s)_6_(3-氟_4_甲基苯基）_3,3_二 曱基哌啶-2-酮（80毫克，〇·340毫莫耳）之DMF(3毫升）攪拌 >谷液中添加NaH(19毫克之60%油分散液，〇·476毫莫耳）。 15分鐘後，添加溴乙酸甲酯（〇 〇51毫升，〇·544毫莫耳）且 使混合物攪拌16 h。添加氫氧化鈉（〇〇61毫升之1〇 μ溶 液，0.612毫莫耳）且使混合物攪伴2 h。粗製產物直接經 HPLC ’使用逆相c〗8管柱且以H20:CH3CN:CF3C02H -90:10:0.1至5:95:01之梯度溶離純化。該化合物以SFc進一 步純化’使用ChiralPak AD管柱且以C02:Me0H - 91:9溶 離’獲得標題化合物。MS: m/z = 294 (M + 1) 〇 中間物19
[(3R)-3,4-二曱基_2-氧代_6_苯基哌嗪-1基]乙酸鋰 步驟A· (2R)-2-[{2_氧代_2-苯基乙基丨胺基】丙酸曱酯，TFA鹽 使含（R)-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1〇〇克，716毫莫耳）、2_溴 苯乙g同（2.85克’ 14·3毫莫耳）及NaHc〇3(1.20克，14·3毫莫 耳）之DMF(20^升）混合物在周圍溫度下攪拌6 h。反應混 合物以1 N HC1水溶液（25毫升）萃滅且以EtOAc(2x35毫升） 120773.doc -86 - 200813008 萃取混合物且丟棄有機相。水相以飽和Na2C03水溶液調整 至pH 10，且再以EtOAc(3x75毫升）萃取。合併之有機萃取 液以NaJCU脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經 HPLC，使用逆相 C18 管柱且以 H20:CH3CN:CF3C02H _ 90:10:0.1至5:95:0.1之梯度溶離純化。真空濃縮含產物之 >谷離液’獲得標題化合物。MS: m/z = 222 (M + 1)。 步驟B· [(3R)-3,4- 一甲基-2-氧代-6-苯基略唤-1-基】乙酸曱醋 於含步驟A之（2R)-2-[{2-氧代-2-苯基乙基}胺基]丙酸甲 j 醋，TFA鹽（152毫克，0.452毫莫耳）及甘胺酸甲酯鹽酸鹽 (85毫克，〇·678毫莫耳）之Me0H(l毫升）攪拌混合物中添加 N，N-二異丙基乙胺（0·197毫升，113毫莫耳），接著添加 AcOH(0.155宅升’ 2·71毫莫耳）。使所得混合物在周圍溫 度下攪拌10分鐘，接著添加NaCNBH3(34毫克，0.54毫莫 耳）。使反應混合物加熱至5(rc歷時18 h，接著使之冷卻。 添加甲醛（0.067毫升之37%水溶液，〇·9〇毫莫耳）且使混合 物在周圍溫度下攪拌3〇分鐘。以i N HC1水溶液（5毫升）萃 滅且以EtOAc(2x 10毫升）萃取混合物並丟棄有機相。以飽 合NazCOs水溶液將水相調整至pH 1〇且再以Et〇Ac(3xi5毫 升）萃取。合併之有機萃取液以^^2§〇4脫水，經過濾且真 工/辰縮。粗製產物經HPLC，使用逆相C18管柱且以 H20:CH3CN:CF3C02H _ 9040:0 κ5:95:()1 之梯度溶離純 化。合併含產物之溶離份，^^飽和NaHC〇3水溶液驗化 並以EtOAc萃取。有機萃取液以NajO4脫水，經過濾且真 空濃縮，獲得標題化合物。Ms: = 277 (M + 〇。 120773.doc -87- 200813008 步驟c.[(3R)-3’心二甲基_2_氧代-6_苯基料小基】乙酸鐘 於含步驟B之[(叫3,4_二甲基_2_氧代冬苯基㈣小基] 乙酸甲醋（50毫克，〇.18毫莫耳）之卿〇毫升）溶液中添加工 N LiOH水溶液（G.20亳升，G2G毫冑耳）且使所得混合物在 周圍溫度下擾拌4 h。混合物中添加i Nhci調整至pH6, 且真空濃縮至乾，獲得標題化合物。Ms: w/z = 263 (m + 1)。
中間物20
[(5 R)_2,2-二乙基-3-氧代-5-苯基嗎淋_4·基]乙酸 步驟A. 2-氣-N-[(lR)-2-|(i基小苯基乙基】丁醯胺 於〇°C之含（R)-2-苯基甘胺醇（2·〇〇克，ΐ4·6毫莫耳）及三 乙胺（2.03毫升，14.6毫莫耳）之CH2C12(100毫升）溶液中緩 慢添加2_氯丁醯基氯（1.66毫升，14.6毫莫耳）。30分鐘後， 以飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）萃滅且以CH2C12(2x75毫升） 萃取。合併之有機萃取液以10%檸檬酸洗滌再以鹽水洗 滌，接著以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮。粗製產物經 矽膠層析，以己烷：EtOAc - 70:30至0·· 100之梯度溶離純 化，獲得標題化合物。MS: m/z = 242 (M + 1) 〇 步驟Β· (2R，5R)-2-乙基-5-苯基嗎啉-3-酮 於〇°C之含步驟A之2-氣-N-[(lR)-2-羥基-1-苯基乙基]丁 120773.doc -88 - 200813008 醯胺（2.75克，11·4毫莫耳）之THF(200毫升）溶液中添加 NaH(983毫克之60%油分散液，24·6毫莫耳）且使混合物在 周圍溫度下攪拌1 8 h。添加飽和NaHC03水溶液（20毫升）且 以EtOAc(3x40毫升）萃取混合物。合併之有機層以Na2S〇4 脫水’經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己 烷：EtOAc 75··25至0:1〇〇之梯度溶離純化，獲得標題化 合物。MS: m/z = 206 (Μ + 1)。 步驟C· (2R，5R)-2_乙基氧代_5_苯基嗎琳甲酸第三丁西旨 使含步驟B之（2P、，5R)-2-乙基-5-苯基嗎咻-3-酮（900毫 克，4.41毫莫耳）、二碳酸二第三丁酯（962毫克，4·41毫莫 耳）及4·二甲胺基吡啶（538毫克，4.41毫莫耳）之CH2C12(50 毫升）溶液在周圍溫度下攪拌4 h。混合物以1 〇%檸檬酸（3 5 毫升）洗滌’且再以NazSO4脫水，經過濾且真空濃縮。粗 製產物經石夕膠層析，以己烧：EtOAc - 95:5至60:40之梯度 溶離純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 250 (M - C4H7) 〇 步称D· (5R)_2,2·二乙基·3_氧代_5_苯基嗎琳甲酸第三丁醋 在-78°C下於-78°C之含1 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉之 THF溶液（1.64毫升，1.64毫莫耳）中滴加含步驟c之 (2R，5 R)-2 -乙基-3-氧代-5·苯基嗎琳-4-甲酸第三丁 s旨（500毫 克，1.64毫莫耳）之DME(25毫升）溶液。使所得混合物在_ 78C下擾拌10分鐘接著添加碘乙烧（〇131毫升，1.64毫莫 耳）。在-78°C下攪拌30分鐘後，接著在_3〇。(^下攪拌30分 鐘’使反應混合物冷卻至-78 °C且以飽和NH4C1水溶液（20 毫升）萃滅，再以EtOAc(2x40毫升）萃取。合併之有機層以 120773.doc -89- 200813008
NadCU脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層 析，以己烷：EtOAc - 95:5至70:30之梯度溶離純化，獲得 標題化合物。MS: w/z = 278 (M - C4H7) 〇 步驟Ε· [(5R)-2,2-二乙基氧代苯基嗎琳冬基】乙酸 基本上依循中間物10所述程序，但使用（5R)_2,2-二乙 基-3·氧代-5-苯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替（5R)-5-(3,5-二 氟苯基）-2,2-二甲基-3-氧代嗎啉-4-甲酸第三丁酯，製傷標 題化合物。MS: m/z = 292 (M + 1) 〇 中間物21
[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧代哌唆_ 基]乙酸 步驟Α· 6-(3,5-二氟苯基）-3,3-二甲基哌啶-2,4-二酮 於含3,3-二甲基吡啶-2,4(1H，3H)-二酮（978毫克，7.03毫 莫耳）[美國專利號2,525,231]之苯（10毫升）溶液中添加演化 3,5_二氟苯基鎂（50毫升之0.5 Μ於THF之溶液，25毫莫耳） 且使所得混合物加熱至回流1.5 h。使混合物冷卻，以丨Ν HC1水溶液（10毫升）萃滅，以飽和NaHC〇3溶液（loo毫升）成 為鹼性且以EtOAc(2xl50毫升）萃取。合併之有機層以 1^0(50¾升）洗滌，再以鹽水（5〇毫升）洗滌，且以Na2s〇4 120773.doc •90- 200813008 脫水’經過濾且真空、濃縮。粗製產物經石夕膠層析，以己 烷：EtOAc - 100:0至60:40之梯度溶離純化，獲得標題化 合物。MS: m/z = 254 (M + 1) 〇 步驟Β·順式-6-(3,5-二氟苯基）-4-經基·3,3-二甲基n底咬-2-酮 於〇°C之含步驟A之6-(3,5-二氟苯基）-3,3_二甲基哌啶_ 2,4-二酮（20.18 克，80毫莫耳）之 THF(600 毫升）及 CH3OH(25 毫升）溶液中添加NaBH4(4.57克，121毫莫耳）。2.5 h後， 以H2〇(200毫升）使反應混合物萃滅且真空濃縮。使殘留物 分溶於H2〇(600毫升）、飽和HaHC〇3水溶液（200毫升）及 EtOAc(l升）中。分離有機層且以EtOAc(600毫升）萃取水 層。合併之有機層以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮。使 粗製產物經石夕膠層析，以CH2C12:CH30H - 1〇〇:〇至88:12之 梯度溶離純化’獲得標題化合物，其中含有約2〇%之對應 反式-異構物。MS: m/z = 256 (M + 1)。 步驟 C· [(48,68)-6-(3,5-二氟苯基）-4-經基-3,3-二甲基_2-氧 代哌啶-1-基]乙酸乙酯 \ / 於〇°C之含步驟B之順式-6_(3,5-二氟苯基）-4-羥基-3,3-二 甲基旅啶-2-酮（17.1克，67.0毫莫耳）之THF(400毫升）溶液 中添加NaH(60%油分散液，4.91克，73·7毫莫耳）。30分鐘 後，添加溴乙酸乙酯（8.20毫升，73.7毫莫耳）。30分鐘 後’以飽和ΝΗβΙ水溶液（100毫升）萃滅反應混合物，以 H2〇(700毫升）及鹽水（100毫升）稀釋且#Et〇Ac(7〇〇毫升）萃 取。有機萃取液以Na2S04脫水，經過濾且真空濃縮。粗製 產物經矽膠層析，以己烷·· EtOAc - 1〇〇:〇至0:100之梯度 120773.doc -91- 200813008 溶離純化，獲得醇之四種異構物之混合物。以HPLC使用 管柱且以己烧：Et〇H:Et1 2 3NH · 90:10:0.1溶離進一步純化。 溶離之第一主峰為[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-羥基Ί 二甲基-2-氧代哌啶_1_基]乙酸乙酯及[(4S，5r)_6-(3,6_二氟 苯基：)-4-羥基-3,3-二曱基-2-氧代哌啶_1_基]乙酸乙酯（約 5:1)之混合物。第二主峰為|；(4尺，6幻_6-(3,5_二氟苯基）_4_羥 基-3,3-二甲基-2-氧代哌啶--基]乙酸乙酯及[(4R，6s)_6_ (3,5-二氟苯基）-4-羥基_3,3_二甲基-2_氧代哌啶_卜基]乙酸 乙醋（約3:1)之混合物。以使用chiralPak AD管柱且以 C02:MeOH:Et2NH - 90:10:0.1溶離之8尸(：進行第二主峰之進 一步純化，獲得先容離之[(4R，6R)-6-(3,5-二氟苯基）-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯及第二次溶離之 -92· 1 基]乙酸乙酯。以使用ChkalPak AD管柱且以 C02:Me0H:Et2NH - 90:10:0.1溶離之8?(：進行第一主峰之進 一步純化，獲得先溶離之[(4S，6R)-6-(3,5-二氟苯基）-4_羥 基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯及第二次溶離之 標題化合物[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-羥基-3,3-二甲基· 2 氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯。MS: m/z = 342 (M + 1) 〇 3 步驟 D· [(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧 4 代哌啶_1_基】乙酸 5 120773.doc 6 於含步驟C之[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-羥基-3,3-二甲 基_2·氧代哌啶_1_基]乙酸乙酯（64毫克，187毫莫耳）之 THF(1毫升）及Η2〇(0·5毫升）溶液中添加LiOH單水合物（14 200813008 毛克334毫莫耳）’且使所得混合物在周圍溫度下攪拌工
+ 1)0 中間物22
[(6S)-6-(3,5_二氟苯基）_3,3_二甲基-2,4-二氧代π底咬_1_基】 乙酸 步驟A· [(6S)-6_(3,5_二氟苯基）_3,3_二甲基-2,4-二氧代哌 啶-1-基]乙酸乙酯 於 0 C 之含[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-經基 _3,3 -二曱 基-2·氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯（470毫克，1.377毫莫耳，敘 述於中間物21中）之丙酮（24毫升）溶液中分三次於5分鐘内 添加含三氧化鉻(VI)(174毫克，1.740毫莫耳）之Η2Ο(0·5毫 升）及H2S〇4(0.147毫升，2.75毫莫耳）溶液，且使混合物在 〇 °C下攪拌30分鐘。以真空濃縮大部份丙酮，且以飽和 NaHC03水溶液（75毫升）使殘留物鹼化並以EtOAc(2xlOO毫 升）萃取。合併之有機層以鹽水（40毫升）洗滌且以Na2S04脫 水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以 CH2Cl2:CH3OH - 100:0至92:8之梯度溶離純化，獲得標題 120773.doc -93- 200813008 化合物。MS: m/z = 340 (Μ + 1)。 步驟Β· [(6S)_6_(3,5-二氟苯基）-3,3_二甲基_2斗二氧代哌 啶-1-基】己酸 於含步驟Α之[(6S)-6-(3,5-二氟苯基）_3,3-二甲基_2,4_二 氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯（170毫克，0·501毫莫耳）之thf(2 毫升）及HWG毫升）溶液中添加LiOH單水合物（36毫克， 0.858 ¾莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下攪拌a匕。反 應混合物以1 NHC1(1毫升，！毫莫耳）萃滅，經真空濃縮並 乾煉’獲得標題化合物。MS: m/z - 3 12 (M + 1) c 中間物2 5
氟苯基）-10_氧代-6,9-二氮雜螺[4,5】癸-9- [(8R)-8-(3,5 基]乙酸鋰 步称A· 1_胺基環戊烧甲酸曱酯鹽酸鹽 以HCl(g)使含丨·胺基環戊烷甲酸（2〇〇克，ΐ5·5毫莫耳）之
MeOH(30毫升）溶液飽和。使所得混合物在周圍溫度下老 化2 h且真空濃縮，獲得標題化合物。MS: m/z = 144 (Μ + 1)。 步称Β· 1-{[2_(3,5_二氣苯基）_2_氧代乙基】胺基}環戊烧甲酸 甲酯 120773.doc -94- 200813008 使含步驟A之1-胺基環戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽（15()克， 10.5¾莫耳）、3,5 -—氟本乙酸溴（3_2〇克，ΐ3·6毫莫耳）及 NaHC〇3(l.32克，15.7¾莫耳）之DMF(3〇毫升）混合物在周 圍溫度下攪拌6 h。添加1 N HC1水溶液（5〇毫升），且以 Et〇Ac(75毫升）萃取混合物，並丟棄該有機萃取液。添加 飽和Na2C〇3水溶液（150¾升）將水層調整至pH 且以 Et〇Ac(3X75毫升）萃取混合物。合併之有機層以鹽水洗 滌，以NaJCU脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經 HPLC ’ 使用逆相 C18 管柱且以 H2〇:CH3CN:CF3C〇2h _ 90:10:0.1至5:95:0.1之梯度溶離純化。合併含產物之溶離 份且濃縮，獲得標題化合物之TFA鹽。MS: m/z = 298 (M + 1)〇 步驟C· [(8R)-8-(3,5·二氟苯基）_10-氧代_6,9-二氮雜螺[45】 癸-9-基]乙酸乙酉旨 於含步驟B之1-{[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙基]胺基）環 戊烷甲酸甲酯，TFA鹽（1.10克，2·67毫莫耳）及甘胺酸乙酯 鹽酸鹽（560毫克，4.01毫莫耳）之MeOH(7.5毫升）擾拌混合 物中添加N，N- 一異丙基乙胺（1，17毫升，6.69毫莫耳），接 著添加AcOH(0.77毫升，13.4毫莫耳）。使所得混合物在周 圍溫度下攪拌10分鐘，接著添加NaCNBH3(252毫克，4.01 毫莫耳）。使反應混合物加熱至60°C歷時72 h，接著使之冷 卻。反應混合物以飽和NaHC〇3水溶液萃滅，且再以 EtOAc(3x50毫升）萃取。合併之有機萃取液以Na2S〇4脫 水，經過濾且真空濃縮。粗製產物經HPLC，使用逆相c 18 120773.doc -95- 200813008 管柱且以 H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 至 5:95:0.1 之梯 度溶離純化。合併含產物之溶離份，且以飽和NaHC03水 溶液洗條，並以EtOAc萃取。有機萃取液以Na2S04脫水， 經過濾且真空濃縮，獲得消旋產物。對映異構物以使用 ChiralPak AD管柱且以 c〇2:MeOH - 90:10溶離藉 SFC 分 離。溶離之第一主峰為[(8S)_8-(3,5-二氟苯基）_10_氧代_ 6,9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯，且溶離之第二主峰 為標題化合物之[(8R)-8-(3,5_二氟苯基）_10-氧代-6,9-二氮 雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙醋。]VfS: m/z = 353 (M + 1) 〇 步驟 D· [(8R)-8-(3,5-二氟苯基）-10-氧代 _6,9_二氮雜螺[4.5] 癸-9-基]乙酸鋰 於含步驟C之[(8R)-8-(3，5·二氟苯基）-1〇-氧代-6，9-二氮 雜螺[4·5]癸-9-基]乙酸乙酯（90毫克，〇·26毫莫耳）之thF(3 晕升）及H2〇(l耄升）溶液中添加1 n LiOH水溶液（〇·31毫 升’ 〇·3 1毫莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下攪拌丨h。 添加1 N HC1將混合物調整為pH 6，且真空濃縮至乾，獲 得標題化合物。MS: m/z = 325 (M + 1)。 中間物26
[(6S)_6-(3,5·二氟苯基）-3,3-二乙基_2_氧代哌啶-；1-基]乙酸 步驟A· (5S)_5-{[(S)_第三丁基亞磺醯基]胺基卜5_(3,5_二氣 120773.doc •96- 200813008 苯基）戊酸乙酯 於含5-(3,5-二氟苯基）_5_氧代戊酸乙酯（5〇〇克，19.5毫 莫耳）及（S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2.88克，23.8毫莫耳） 之THF(123毫升）溶液中添加四乙氧化鈦（818毫升，39.〇毫 莫耳）。將反應容器快速密封且置於60°c之浴中歷時丨6 h。 冷卻至周圍溫度後，接上隔膜及氮氣導入口，接著冷卻至 〇°C。接著添加硼氫化鈉（1.48克，39.0毫莫耳），且於1 h後 發現反應已完全。接著緩慢添加甲醇直到氣體停止釋出為 止。接著以鹽水（60毫升）稀釋反應混合物同時經歷快速攪 拌。所得漿料經矽藻土過濾，若需要以Et〇Ac洗滌。合併 之有機層再以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃 縮’獲得油狀物。使該油狀物經石夕膠層析，以Et〇Ac:己烧 -10:90至50:50之梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: m/z = 362 (Μ + 1)。 步驟Β· (6S)-6-(3,5-二氟苯基）-哌啶-2-酮 使含步驟A之（5S)-5-{[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基卜％ (3,5-二氟苯基）戊酸乙酯（4·42克，12.2毫莫耳）之MeOH(200 毫升）溶液冷卻至〇。(：。使氯化氫氣體（無水）通入該冷卻溶 液中歷時約1分鐘，隨後密封反應容器且使之置於冰浴中 歷時15分鐘。接著使無水氮氣通入溶液中歷時30分鐘，再 真空移除溶劑。添加更多的MeOH(約50毫升），且接著真 空移除。溶於第三次體積之MeOH(100毫升）之後，導入三 乙胺（6.78毫升，48.9毫莫耳）且使混合物加熱至65〇c歷時3 小時。冷卻至周圍溫度後，真空移除溶劑，且使殘留物分 120773.doc -97- 200813008 溶於二乙醚（100毫升）及i M Hcl(5〇毫升）中。有機層以額 外1 M HC1(50毫升）、水（5〇毫升）及飽和鹽水毫升）洗 滌。乙醚溶液以硫酸鈉脫水，經過濾再真空濃縮，獲得標 題化合物’其可未經進一步純化使用。MS: m/z = 212 (M + 1) 〇 步驟C· (2S)-2-(3,5-二氟苯基）-6-氧代哌啶-1-甲酸第三丁酯 使含步驟B之（6S)-6-(3,5-二氟苯基）-哌啶_2-酮（2·〇8克， 9.85毫莫耳）、二碳酸二第三丁酯（4·3〇克，19·7毫莫耳）及 4-二甲胺基吡啶（1·2〇免，9.85毫莫耳）之CH2C12(50毫升）溶 液在周圍溫度下擾拌20 h。添加額外部份之二碳酸二第三 丁酯（1.25克，5.73毫莫耳）且使溶液再攪拌16 h。減壓移除 溶劑，且使殘留物經矽膠層析，以己烷：Et〇Ac _ 1〇〇:〇至 0:100之梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS:所/z = 256 (M - C4H7) 〇 步驟D· (6S)-6_(3,5_二氟苯基）_3,3-二乙基旅咬-2-酮-1-甲酸 第三丁酯 在15分鐘内於-78°C之含步驟C之（2S)-2-(3,5_二氟苯基）_ 6-氧代旅啶-1-甲酸第三丁酯（1·53克，冬91毫莫耳）及碘乙 烷（〇·993毫升，12.3毫莫耳）之THF(15毫升）溶液中滴加含1 Μ雙（二甲基石夕烧基）醯胺鈉之Thf溶液（ι〇·8毫升，1〇·8毫 莫耳）。使所得混合物在-78°C下攪拌1〇分鐘且在下攪拌 2 h，接著以飽和NHWl水溶液（5〇毫升）萃滅且wEt〇Ac(3x 50毫升）萃取。合併之有機層以NadO4脫水，經過濾且真 空k縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烧·· Et〇Ac - 1〇〇:〇 120773.doc -98- 200813008 至50:50之梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: m/z = 312 (Μ - C4H7) 〇 步驟Ε· (6S)-6-(3,5_二氟苯基）-3,3-二乙基哌啶-2_酮 於周圍溫度之含步驟D之（6S)-6-(3,5-二氟苯基）-3,3-二乙 基旅啶甲酸第三丁酯（1.22克，3.32毫莫耳）之 CH2C12(7毫升）溶液中添加TFA(3毫升）。攪拌15 h後，真 空濃縮反應混合物。使殘留物分溶於Ch2C12(30毫升）及飽 和NaHC〇3(30毫升）中。使層分離且水層進而以ch2C12(2x 30宅升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，經過濾再經 真空濃縮，獲得標題化合物，其可未經進一步純化使用。 MS: m/z = 268 (M + 1)。 步驟F· [(6S)-6-(3,5_二氟苯基）-3,3_二乙基-2-氧代哌啶-1· 基]乙酸 於周圍溫度之含步驟E之（68)·6_(3,5_二氟苯基）-3,3_二乙 基哌啶-2-酮（850毫克，3.18毫莫耳）之THF(15毫升）攪拌溶 液中添加NaH( 178毫克之60%油分散液，4.45毫莫耳）。15 分鐘後。添加溴乙酸甲酯（〇·469毫升，5.09毫莫耳）且使混 合物擾拌1 h。添加氫氧化鈉（9·54毫升之1 Μ溶液，9.54毫 莫耳），且使混合物在5(TC下再攪拌16 h。將反應混合物倒 入1 M HC1(30毫升）中，且以EtOAc(3x3〇毫升）萃取。合併 之有機層以NazSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化 合物，其可未經進一步純化使用。MS: m/z = 326 (M + 1)〇 中間物28 120773.doc -99- 200813008
Ο [(8R)-10_氧代-8-苯基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]乙酸鹽酸鹽 步驟A. 1_[(2_氧代_2_苯基乙基）胺基]環戊烷甲酸甲酯 使含1-胺基環戊烷甲酸曱酯鹽酸鹽（2.00克，11.1毫莫 耳，敘述於中間物25中）、2-溴苯乙酮（2.44克，12.2毫莫 耳）及NaHC03(2.34克，27.9毫莫耳）之DMF(20毫升）混合物 在周圍溫度下攪拌5 h。添加H20(25毫升）且以EtOAc(2x75 毫升）萃取混合物。合併之有機層以Na2S04脫水，經過濾 且真空濃縮。使粗製產物經HPLC，使用逆相C18管柱且以 H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 至 5:95:0.1 之梯度溶離純 化。合併含產物之溶離份，添加飽和Na2C03水溶液調整至 pH 10且以EtOAc(2x75毫升）萃取。合併之有機層以Na2s〇4 脫水’經過慮且真空濃縮，獲得標題化合物。MS: m/z = 2 62 (Μ + 1) 〇 步驟Β· [(8R)-l〇_氧代-8_苯基_6 ^二氮雜螺丨4 5]癸_9基】乙 酸乙酯 於含步驟A之1-[(2-氧代-2-苯基乙基）胺基]環戊烷甲酸甲 酯（1.10克，2.67毫莫耳）及甘胺酸乙酯鹽酸鹽（881毫克， 6.31宅莫耳）之EtOH(l〇毫升）攪拌混合物中添加Ac〇h(〇72 耄升，12·6毫莫耳）。使所得混合物在周圍溫度下攪拌5分 鐘’接著添加NaCNBHW97毫克，6·31毫莫耳）。使反應混 120773.doc -100- 200813008 合物加熱至70°C歷時3 h，接著使之冷卻。反應混合物以 飽和NaHC〇3水溶液萃滅，且再以Et〇AC(3x5〇毫升）萃取。 合併之有機萃取液以NaJCU脫水，經過濾且真空濃縮。粗 製產物經HPLC使用逆相C18管柱且以h2〇:ch3CN. CF3C02H- 90··10··0·1至5··95··0·1之梯度溶離純化。合併含產 物之溶離液，以飽和NaHC〇3水溶液鹼化，且以扮〇八〇萃 取。有機萃取液以NaaSO4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得 , 消旋產物。以HPLC使用管柱且以己烷：Et〇H 6〇:4〇溶離 使對映異構物分離。溶離之第一主峰為[(83)_1〇氧代8苯 基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]乙酸乙酯，且溶離之第二主 峰為標題化合物[(8RH〇-氧代_8_苯基_6,9_二氮雜螺[4·5] 癸-9-基]乙酸乙酯。MS: m/z = 317 (Μ + 1) 〇 步驟C. [(8R)-l〇-氧代-8-苯基-6,9_二氮雜螺[45]癸_9基】乙 酸鹽酸鹽 於含步驟B之[(8R)-l〇-氧代苯基_6,9_二氮雜螺[4·5] ( 癸A —基]乙酸乙酯（407毫克，1·29毫莫耳）之THF(8毫升）及 H20(2毫升）溶液中添加i N Li〇K^溶液（154毫升，工μ毫
莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下攪拌4 h。添加丨n HO 將混合物調整為pH 4且真空濃縮至乾，獲得標題化合物。 MS: m/z = 289 (M + 1)。 中間物29 120773.doc • 101 - 200813008
[(6R)-6-(3,5-二氣苯基）-3,3-二乙基_2_氧代哌嗪_1·基]乙酸 鹽酸鹽 步驟Α· 2-胺基-2-乙基丁酸甲酯鹽酸鹽 以HCl(g)使含2_胺基-2-乙基丁酸（3·〇〇克，22·9毫莫耳） 之MeOH(200毫升）溶液飽和。使所得混合物回流加熱24 h，期間使之冷卻至周圍溫度且再度以HCl(g)使之飽和兩 次。回流24 h後，真空濃縮冷卻之混合物，獲得標題化合 物。MS: m/z = 146 (M + 1) 〇 步驟Β· 2-{[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙基]胺基卜2_乙基丁 酸甲酯 使含步驟A之2-胺基-2-乙基丁酸甲酯鹽酸鹽（21()克， 11.6毫莫耳）、3,5-二氟苯乙酿溴（2·99克，12·7毫莫耳）及 NaHC〇3(2.43克，28.9毫莫耳）之DMF(2〇毫升）混合物在45 C下攪拌1 h，且在周圍溫度攪拌2h。添加1 n HC1水溶液 (50毫升）且以EtOAc(75毫升）萃取混合物，並丟棄該有機萃 取憶。添加飽和NkCOdlSO毫升）將水層調整為pH 1〇且以 Et〇AC(3x75毫升）萃取混合物。合併之有機層以από# (1·5毫升）處理，以NhSQ4脫水，經過濾且真空濃縮。使粗 製產物經HPLC，使用逆相ci8管柱且以H2〇:CH3CN: CF3C02H- 90··10··0·1至5:95:(U2梯度溶離純化。合併含產 120773.doc -102- 200813008 物之溶離液，以飽和NaHCCh水溶液鹼化，且以EtOAc萃 取。有機萃取液以NaJO4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得 標題化合物。MS: m/z = 300 (M + 1) 〇 步驟C· [(6R)-6_(3,5-二氟苯基）-3,3-二乙基-2_氧代哌嗪-i· 基】乙酸甲酯 於含步驟B之2-{[2-(3,5-二氟苯基）-2-氧代乙基]胺基}_2一 乙基丁酸曱酯（475毫克，1.59毫莫耳）及甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (332毫克，2.38毫莫耳）之MeOH(5毫升）攪拌混合物中，添 加異丙氧化鈦（IV)(1.16毫升；3.97毫莫耳）及AeOH(0.273 毫升，4.76毫莫耳）。使所得混合物在周圍溫度下搅拌15分 鐘’接著添加NaCNBH3(150毫克，2·38毫莫耳）。使擾拌之 反應混合物在50°C下加熱18 h，接著在70。(：下加熱24 h， 且使之冷卻。混合物以飽和NaHC〇3水溶液萃滅且再以 EtOAc(2x30毫升）萃取。合併之有機萃取液以^2§〇4脫 水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經HPLC，使用逆相 C18 管柱且以 H20:CH3CN.CF3C02H - 90:10:0.1 至 5:95:〇1之 梯度溶離純化。合併含產物之溶離液，以飽和NaHC03水 溶液鹼化，且以EtOAc萃取。有機萃取液以Na2S〇4脫水， 經過濾且真空濃縮，獲得消旋產物。對映異構物以HPLC 使用Chiralcel OD管柱且以己烧：EtOH - 60:40溶離純化。 溶離之第一主峰為[(6S)-6-(3,5-二氟苯基）_3,3-二乙基_2_氧 代哌嗪· 1 -基]乙酸甲酯且第二主峰為標題化合物[(6Κ)-6-(3,5-«一亂本基）-3,3-一乙基_2-氧代旅嘻基]乙酸甲g旨。 MS: m/z = 341 (M + 1) 〇 120773.doc -103- 200813008 步驟D. K6R)-6-(3,5二氟苯基）_3,3_二乙基_2_氧代娘嗓小 基]乙酸鹽酸鹽
於含步驟C之_)-6-(3,5_二氟苯基）_3,3_二乙基_2_氧代 口底嗪]-基]乙酸甲醋（43毫克，〇.126毫莫耳）之thf(〇75毫 升）及邮（〇.25毫升）溶液中添加i N u〇H水溶液（〇 139毫 升’ 0.139¾莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下授摔^匕。 添加1 N HC1將混合物調整為pH 4且真空濃縮至乾，獲得 標題化合物。MS: m/z = 327 (M + 1) 〇 中間物32
[(8R)-6-(第三丁氧基羰基）_8_(3,5-二氟苯基）_1〇_氧代-6,9-一*氮雜螺[4 · 5】癸-9 -基】乙酸鐘
步驟Α· 1-{[2-(3,5-二氟苯基）·2-氧代乙基]胺基}環戊烷甲酸 甲酯 使含1-胺基環戍烷甲酸甲酯鹽酸鹽（1〇·〇克，55.7毫莫 耳’敘述於中間物25中）、3,5-二氟苯乙醯溴（14.4克，61.2 毫莫耳）及Na3P〇4(22.8克，139毫莫耳）之DMF(100毫升）混 合物在周圍溫度下攪拌3.5 h。以1 N HC1水溶液使反應混 合物酸化並以EtOAc(200毫升）萃取反應混合物，且丟棄該 有機萃取憶。水層中添加飽和NaHC03水溶液調整至pH 8- 120773.doc -104- 200813008 9且以EtOAc(3x250毫升）萃取混合物。合併之有機層以鹽 水洗務，以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮。粗製產物經 矽膠層析，以己烷：EtOAc - 90:10至50:50之梯度溶離純 化，獲得標題化合物。MS: m/z = 298 (M + 1)。 步驟Β· [8-(3,5-二氟苯基）-1〇·氧代-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基】乙酸乙6旨 使含步驟A之1-{[2-(3,5_二氟苯基）-2-氧代乙基]胺基}環 戊烧甲酸甲酯（10.0克，33·6毫莫耳）、甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (46.9克，336毫莫耳）及AcOH(5.78毫升，1〇1毫莫耳）之 MeOH(300毫升）混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘。添加 NaCNBH3(2.54克，40.4毫莫耳）並檢測混合物之pH且依需 要添加AcOH調整至pH約5。使反應混合物加熱至5〇°c歷時 1 8 h，接著使之冷卻。以飽和NaHC〇3水溶液（25〇毫升）使 反應混合物小心萃滅，再以CH2C12(3x200毫升）萃取。合併 之有機萃取液以NaaSO4脫水，過濾且真空濃縮。粗製產物 經經矽膠層析，以己烷：EtOAc - 100:0至〇:1〇〇溶離純 化，獲得標題化合物。MS: m/z = 3 53 (M + 1) 〇 步称C· (8R)-8-(3,5-二氟苯基）-9_(2·乙氧基-2_氧代乙基> 10-氧代_6,9·二氮雜螺[4·5】癸烷甲酸第三丁醋 使含步驟B之[8-(3,5-二氟苯基）-10-氧代〇二氮雜螺 [4.5]癸-9-基]乙酸乙酯（3.〇〇克，8.51毫莫耳）、队1^_二異丙 基乙胺（0.743毫升，4.26毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯（9.29 克，42.6毫莫耳）之乙腈（25毫升）溶液在6〇t：下攪拌6匕，接 著使之冷卻且減壓濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己 120773.doc -105- 200813008 烷：EtOAc _ 95:5至50:50之梯度溶離純化，獲得消旋產 物’對映異構物經HPLC，使用Chiralcel OD管柱且以己 烧：i_PrOH:Et2NH - 60:40:0.1溶離純化。溶離之第一主蜂 為（8S)_8-(3,5-二氟苯基）_9_(2_乙氧基_2_氧代乙基）_1〇-氧 代-6,9-二氮雜螺[4·5]癸烷_6_曱酸第三丁酯，且溶離之第 二主峰為標題化合物（8R)-8_(3,5-二氟苯基）-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基）-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-曱酸第三丁 酯。MS: m/z = 397 (M - C4H7)。 步驟D，[(8R)-6-(第三丁氧基羰基>^(3,5_二氟苯基）_1〇_氧 代-6,9-二氮雜螺[4·5]癸-9·基]乙酸鋰 於含步驟C之（8R)-8-(3,5-二氟苯基）-9-(2-乙氧基_2_氧代 乙基）-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸第三丁酯（50 耄克，〇·11毫莫耳）之THF(0.75毫升）及Η2Ο(0·25毫升）溶液 中添加1 N LiOH水溶液（〇·12毫升，〇·12毫莫耳）且使所得 混合物在周圍溫度下攪拌6 h。添加丨N HC1將混合物調整 至pH 7且真空濃縮至乾，獲得標題化合物。MS: m/z = 369 (Μ - C4H7) ο 中間物33
[(3R)-l-(第三丁氧基羰基）-3-(3,5_二氟苯基）_3_甲基_5_氧 120773.doc -106- 200813008 代-1，4-二氮雜螺[5·5】十一烷-4-基】乙酸鋰 步称Α· [1-(3,5-二氟苯基）乙基】醯亞胺基二碳酸二第三丁酯 於〇C之含[1-(3,5 -一鼠本基）乙基]胺（1〇〇克，636毫莫 耳）之CH2C12(200毫升）溶液中添加二碳酸二第三丁酯（13.9 克’ 63.6毫莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下攪拌18匕。 減壓移除溶劑。於殘留物中添加二碳酸二第三丁酯（2〇 8 克，95.4毫莫耳）及ΟΜΑΡ(7·78克，63·6毫莫耳）且使反混合 物在80 C下加熱2 h。使混合物冷卻且添加額外之二碳酸 一第二丁酯（69.4克，318毫莫耳）。使反應混合物在8〇(>c下 加熱2 h，使之冷卻且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層 析，以己烷：EtOAc _ 98:2至90:1〇之梯度溶離純化，獲得 標題化合物。MS: m/z = 421 (M + Na + CH3CN) 〇 步驟Β· 2·[(第三丁氧基羰基）胺基卜2-(3,5_二氟苯基）丙酸第 三丁酯 在45分鐘内，於_78cC之含第三丁氧化鉀之thf(3〇〇毫 升）攪拌溶液中滴加含步驟人之[1-(3,5_二氟苯基）乙基]醯亞 胺基二碳酸二第三丁酯（22.0克，61·6毫莫耳）之THF(2〇〇毫 升）溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度且持續攪拌3 h。 使反應混合物冷卻至-78。(：且以i N HC1水溶液（3〇〇毫升）萃 滅，升溫至(TC，且倒入价2〇(300毫升）中。萃取有機層且 以Et2〇(300毫升）進一步萃取水層。合併之有機萃取液以 Na2S〇4脫水，經過渡且真空濃縮。使粗製產物經石夕膠層 析’以己烧：Et0Ae - 95:5至8():2()之梯度溶離純化，獲得 標題化合物。MS: m/z = 421 (M + Na + CH3CN) 120773.doc -107- 200813008 步驟C. [1-(3,5_二氟苯基）“_曱基_2氧代乙基]胺基甲酸第 三丁酯 於-78 c之含步驟3之2_[(第三丁氧基羰基）胺基卜2_(3,5_ 二氟苯基）丙酸第三丁酯（2·〇〇克，5·6〇毫莫耳）之THF(2〇* 升）攪拌溶液中滴加LiAlH4(5.60毫升之1 μ於THF之溶液， 5·60毫莫耳）。使反應混合物在_78〇c下攪拌6 h，再以 EtOAc(5.6毫升），接著以η2〇(15·6毫升），接著再N NaOH水溶液（5.6毫升），又接著#Et〇Ac(17毫升）萃滅。使 反應混合物升溫至周圍溫度，攪拌1 h，過濾並以Et〇Ae(2 X40宅升）萃取。有機萃取液以Na2s〇4脫水，經過濾且真空 濃縮’獲得純度足以用於下一步驟中之標題化合物。MS: m/z = 186 (Μ - C02C4H7)。 步驟D· 1-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽 就基本上依循中間物25之針對1 -胺基環戊烷甲酸甲酯鹽 酸鹽所述之程序，但使用1_胺基環己烧曱酸替代胺基環 戊烧甲酸’獲得標題化合物。MS: m/z = 15 8 (M + 1) 〇 步称Ε· 1·{[2_[(第三丁氧基羰基）胺基卜2_(3,5_二氟苯基）丙 基】胺基}環己烷甲酸甲酯 使含步驟C之[1-(3,5-二氟苯基）-1-甲基-2-氧代乙基]胺基 甲酸第三丁酯（500毫克，1.75毫莫耳）、步驟D之1-胺基環 己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（1·38克，8.76毫莫耳）及AcOH(0.301 毫升，5·26毫莫耳）之MeOH(15毫升）混合物在周圍溫度下 攪拌30分鐘。添加NaCNBH3(165毫克，2·63毫莫耳），檢測 混合物之pH且若需要則添加AcOH調整至pH約5。使反應 120773.doc -108- 200813008 混合物在周圍溫度下攪拌1 h，接著以飽和NaHC〇3水溶液 (10毫升）卒滅且以CH^Cl2 (2x50宅升）萃取。合併之有機萃 取液以NaeCU脫水，經過濾且真空濃縮。粗製產物經矽膠 層析，以己烷：EtOAc - 100:0至80:20溶離純化，獲得標 題化合物。MS: m/z = 427 (M + 1)。 步驟F· 1-{[2-胺基-2-(3,5-二氟苯基）丙基】胺基}環己烷甲酸 甲酯 以HCl(g)使0°C之含步驟E之1-{[2_[(第三丁氧基羰基）胺 基]-2-(3,5-一鼠苯基）丙基]胺基}環己烧甲酸甲酯（28〇毫 克，0.657毫莫耳）之EtOAc(5毫升）溶液飽和。使反應混合 物在〇°C下熟化30分鐘，接著小心倒入飽和NaHC03水溶液 (10毫升）中。所得混合物以Et〇Ac(2xl5毫升）萃取。合併之 有機萃取液以NazSO4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題 化合物。MS: m/z = 327 (M + 1)。 步驟G· (3R)-3-(3,5·二氟苯基）-3-甲基-1，4-二氮雜螺[5.5】十 一炫-5-綱 使含步驟F之1-{[2-胺基-2_(3,5-二氟苯基）丙基]胺基}環 己烷甲酸甲酯（205毫克，0.628毫莫耳）及AcOH(0.36毫升， 6·28毫莫耳）之二甲苯（5毫升）溶液在8〇〇c下加熱3匕，使之 冷卻，再倒入飽和NaHC〇3水溶液（5毫升）中。所得混合物 以Et〇Ac(2Xl0毫升）萃取。合併之有機萃取液以Na2S〇4脫 水，經過濾且減壓濃縮。粗製產物經矽膠層析，以 EtOAc:MeOH - 1〇0:0至92:8之梯度溶離純化，獲得消旋產 物。對映異構物經HPLC，使用Chiralpak AD管柱且以己 120773.doc -109- 200813008 烷：EtOAc:Et2NH - 40:60:0.1溶離分離。溶離之第一主峰 為標題化合物（3R)-3-(3,5-二氟苯基）_3-甲基_丨，4_二氮雜螺 [5.5]十一烷-5-酮，且溶離之第二主峰為（3S)_3_(3,5•二氟 苯基）-3-甲基_1，4_二氮雜螺[5·5]十一烷_5_酮。Ms: = 295 (Μ + 1) 〇 步驟Η· (3R)_3-(3,5_二氟苯基）_夂甲基-5_氧代4,4_二氮雜 螺[5·5]十一烷-1_甲酸第三丁酯 使含步驟G之（3R)-3_(3,5-二氟苯基）-3-甲基-1，4_二氮雜 螺[5.5]十一烷-5-酮（90毫克，0·306毫莫耳）、N，N二異丙 基乙胺（0.027毫升，0.153毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯（667 毫克，3·06毫莫耳）之乙腈（2毫升）溶液在6〇它下擾拌8 h， 再經冷卻且減壓濃縮。粗製產物經矽膠層析，以己烷： EtOAc - 95:5至50:50之梯度溶離純化，獲得標題化合物。 MS: m/z = 339 (M - C4H7)。 步驟I. (3R)-3-(3,5-二氟苯基）-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基）-3_ 甲基-5-氧代-I，4·二氮雜螺[5· 5】·) 燒_1·甲酸第三丁酯 於〇°C之含步驟Η之（3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-甲基-5-氧 代- I，4-二氮雜螺[5·5；Η--烷-1-甲酸第三丁酯（60毫克， 0.152毫莫耳）之THF(0.5毫升）擾拌溶液中添加NaH(12毫克 之60%油分散液，〇.30毫莫耳）。5分鐘後，添加溴乙酸乙 酉旨（437¾克，2·62毫莫耳），使混合物升溫至周圍溫度且持 續攪拌1 h。添加飽和NaHC〇3水溶液（2毫升）且以EtOAc(2x 5毫升）萃取混合物。合併之有機層以Na2S04脫水，經過攄 且真空濃縮。使粗製產物經石夕膠層析，以己烧：EtOAc- 120773.doc -110- 200813008 95:5至60:40之梯度溶離純化 =425 (M _ C4H7) 〇 獲传標題化合物。MS: m/z 步驟J·[叫Η第三丁氧基叫3 (3，s•二氟苯基甲 基-5-氧代-α二氮雜螺[以】十一燒_4_基】乙酸鋰 / 於含步驟1之叫3_(3,5·二氟苯基）邻-乙氧基-2-氧代 乙基)3甲基5-氧代]，4_二氮雜螺[5。十一烷小甲酸第三 丁 Μ65$克0.135¾莫耳）之thfq 5毫升）及出〇(〇 5毫 升）溶液中添加i N Li〇H水溶液（G14毫升，q 14毫莫耳）且 使所得混合物在周圍溫度τ攪拌i h。添加ι n㈣將混合 物凋正至pH 7且真空浪縮至乾，獲得標題化合物。: m/z = 397 (Μ - C4H7) ° 中間物34
F
[(5’’11)-1?-(第三丁氧基羰基）-4"，6’’-二氟_3，-氧代_2，，，3"-二 氫-4’Η·二螺[環戊烷-1,2’-哌嗪_5，，1，，_茚卜4，_基]乙酸 步称 Α. 4’，6’_ 二氟-2’，3’ -一氮-211，511_螺[味嗤咬 茚]_ 2，5,二嗣 使含4,6-二氟茚滿-1-酮[Musso等人之^⑽”义从^ C/zem·，46，399-408](14.5克，86毫莫耳）、NaCN(12.9克， 262 毫莫耳）及（NH4)2C〇3(16.8 克，175 毫莫耳 ^η2〇(150 毫 120773.doc -111- 200813008 3 h。添加額外之 升）及EtOH(150毫升）混合物在7〇°c下加熱3
過濾分離沉澱物，以 175毫莫耳）且在7(rc下持續加熱4 h。 至乾。於殘留物中添加H2〇(2〇〇毫升）且 以H2〇洗滌且乾燥，獲得標題化合物。 MS: m/z = 280 (M + 1 + CH3CN)。 步称Β· 1-胺基-4,6-二氟茚滿_ι_甲酸鹽酸鹽 於高壓反應器中使含步驟A之4，，6，_二氧·2, 3，-二氮 2Η，5Η-螺[咪唑啶-4，1’-茚]-2,5-二酮（16·7克，7〇1毫莫耳） 及?辰HC1(90耄升）之混合物在1 8〇它下加熱5 h。使混合物冷 卻至0°C，小心抽氣且真空濃縮至乾，獲得標題化合物。 MS: w/z = 214 (M + 1)。 步驟C· 1-胺基-4,6 -二氟茚滿-1-甲酸甲醋鹽酸鹽 以HCl(g)使含1-胺基-4,6-二氟茚滿-丨·甲酸鹽酸鹽（2 〇〇 克’ 15.5¾莫耳）之MeOH( 100毫升）溶液飽和。使所得混合 物在回流下加熱20 h，且真空濃縮，獲得標題化合物。 MS: m/z = 228 (M + 1) 〇 步驟D· 1-[(第三丁氧基羰基）胺基卜4,6-二氟茚滿-1-甲酸甲酯 使含步驟C之1 -胺基-4,6-二氟茚滿-1 _甲酸甲酯鹽酸鹽 (3·82克，14.5毫莫耳）、N，N_二異丙基乙胺（5.62克，43·5 毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯（15.8克，72·5毫莫耳）之乙腈 (40毫升）溶液在60°C下攪拌3 h，接著冷卻且減壓濃縮。使 粗製產物經矽膠層析，以己烷：EtOAc 1〇〇:〇至40:60之 梯度溶離純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 228 (M -CO2C4H7) 〇 120773.doc -112- 200813008 步驟Ε· [4,6-二氟-1-(羥基甲基）-2,3-二氫qjjni基】胺基 曱酸第三丁酯 在30分鐘内於-78 C之含步驟D之1-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-4,6-二氟茚滿-1-曱酸曱酯（2.80克，8·55毫莫耳）之 THF(30毫升）攪拌溶液中滴加LiA1H4(18 〇毫升之i MkThf 之〉谷液，18 · 0宅莫耳）。使反應混合物在_ 7 §。〇下搅拌2匕， 接著以H2〇(l毫升），再以1 n NaOH水溶液（2毫升）、接著 以H2〇(2毫升），再以Et0Ac(2毫升）萃滅。使反應混合物升 溫至周圍溫度，添加飽和NaHC〇3水溶液（150毫升），且以 EtOAc(200毫升）萃取混合物。有機萃取液#Na2S〇4脫水， 經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烷： EtOAc - 100:0至50:50之梯度溶離純化，獲得標題化合 物。MS: m/z = 244 (M - C4H7)。 步称F· (4,6·二氟-1·甲醯基-2,3_二氫·1Η節小基）胺基甲酸 第三丁酯 在5分鐘内於-78°C之含草醯氣（〇·91毫升，1〇·4毫莫耳）之 CH2C12(40毫升）攪拌溶液中滴加1)]^8〇(148毫升，2〇·9毫 莫耳）。使反應混合物攪拌30分鐘，此期間升溫至_6〇〇c， 再於30分鐘内滴加含步驟Ei[4,6_二氟]_(羥基甲基）_2,3_ 二氫-1H-節-1-基]胺基甲酸第三丁酯（2〇8克，6·95毫莫耳） 之CH2C12(22毫升）溶液。添加期間，反應混合物上升至_45 °c，且使之在該溫度下再攪拌15分鐘。在2分鐘内於所得 混合物中滴加N，N-二異丙基乙胺（7 28毫升，417毫莫 耳）。使混合物升溫至(TC，攪拌15分鐘，再倒入冰（6〇毫 120773.doc -113- 200813008 升）及1 N HC1水溶液（30毫升）中。以CH2Cl2(2xlO〇毫升）萃 取所得混合物。合併之有機萃取液以H2〇(30毫升），再以 鹽水（50毫升）洗滌，接著以NajO4脫水，經過濾且真空濃 縮’獲得標題化合物。MS: m/z = 224 (M - OC4H9) 〇 步驟G· 1-[({1-[(第三丁氧基羰基）胺基卜4，“二氟_2,3_二氫-111_茚_1-基}甲基）胺基]環戊烧甲酸甲酯 使含步驟F之（4,6_二氟-1·甲醯基_2,3_二氫·1H_茚小基） 胺基甲酸第三丁酯（890毫克，2.99毫莫耳）、1-胺基環戊烧 甲酸甲知（4 ·2 5克’ 29 · 7毫莫耳，欽述於中間物25中）及 AcOH(2.10毫升，36.7毫莫耳）之MeOH(32毫升）混合物在周 圍溫度下攪拌20分鐘。添加NaCNBH3(405毫克，6.44毫莫 耳）並檢測混合物之pH且若需要則添加AcOH調整至pH約 5。使反應混合物在周圍溫度下攪拌23 h，接著以飽和 NaHC03水溶液（80毫升）終止反應且以Et〇Ac(200毫升）萃 取。有機％取液以Η:0(50毫升）洗務，以Na2S〇4脫水，經 過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烷：
EtOAc - 100:0至30:70溶離純化，獲得標題化合物。MS: m/z = 425 (Μ + 1) 〇 步驟Η· 1-{[(1-胺基_4,6·二氟-2,3-二氫-1Η·茚-1_基）甲基]胺 基}環戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽 以HCl(g)使0°C之含步驟G之1 -[({ 1-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-4,6 -一氟-2,3 -一鼠節- l- 基}曱基）胺基]環戊烧甲酸 甲酯（753毫克，1.77毫莫耳）之EtOAc(40毫升）溶液飽和。 使反應混合物在〇 °C下熟化4 5分鐘，再經真空濃縮，獲得 120773.doc -114- 200813008 標題化合物。MS: m/z = 325 (Μ + 1)。 步驟 Ι· 4’’，6’’·二氟 _2”，3”_ 二氫-3，Η-二螺[環戊烷-；ι，2，_哌 嗪-5’，1 茚]·3’-_ 使含步驟Η之胺基-4,6-二氟·2,3-二氫-1Η-茚-1-基） 甲基]胺基}環戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽（741毫克，2 〇5毫莫耳） 及AcOH(5.0毫升，6.28毫莫耳）之二曱苯（5〇毫升）溶液在 1 50°C下加熱24 h，使之冷卻且減壓濃縮至乾。使殘留物 分溶於飽和NaHCCh水溶液（80毫升）及EtOAc(100毫升）中。 、 有機萃取液以H2〇(60毫升）洗滌，以>ja2S04脫水，經過濾 且減壓濃縮，獲得標題化合物。MS: m/z = 293 (M + 1)。 步驟1(5’’11)-4’’，6’’_二氟-3’_氧代-2”，3”-二氫_1，11-二螺[環 戊烷-1，2’-哌嗪-5’，1”-茚】甲酸第三丁酯 使含步驟I之4”，6”_二氟-2，，，3”-二氫-3Ή-二螺[環戊烷- 1，2’_派嗓-5、1”-茚]-3’-酮（453毫克，1.55毫莫耳）、]^,1^-二 異丙基乙胺（0.135毫升，0.78毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯 , (3.45克，15.8毫莫耳）之乙腈（6毫升）溶液在50它下攪拌18 ν / h。使反應混合物分溶於飽和NaHCCh水溶液（4〇毫升）及 EtOAc(60毫升）中。有機萃取液以Na2S〇4脫水，經過滤且 減壓濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烷：EtOAc -10 0:0至5 0:5 0之梯度溶離純化’獲得消旋產物。對映異構 物經HPLC ，使用ChiralPak AD管柱且以己烧： EtOH:Et2NH - 40:60:0.1溶離分離。溶離之第一主峰為標題 化合物（5’’R)-4"，6n·二氟- 3’-氧代·2"，3"_二氫·ι’η_二螺[環戊 烷-1,2，-哌嗪-5，，1”-茚]-1，-甲酸第三丁酯，且第二主峰為 120773.doc -115- 200813008 (5”S)-4’’，6”-二氟-3’-氧代-2”，3，、二氫-1Ή-二螺[環戊烧」，2、 派嗪 _5’，1、節]_1，_ 甲酸第三 丁酯。MS: w/z = 337 (Μ _ C4H7) ο 步驟Κ· (5”R)-4’-(2-乙氧基_2_氧代乙基）-4，，，6，，_二氟_3，_氧 代-2，’，3’’-二氫-l’H-二螺[環戊烷哌嗪jy，，·節y、曱 酸第三丁酯 在周圍溫度下於含步驟j之（5，，r)_4”，6，，_二氟-3,_氧代_ 2'3”_二氫-1’11-二螺[環戊烷_1，2，-哌嗪_5，，1，，_節]_1，_曱酸第 三丁酯（217毫克，O.S53毫莫耳）之THF(4毫升）攪拌溶液中 添加NaH(44毫克之60%油分散液，毫莫耳）。15分鐘 後，添加溴乙酸乙酯（185毫克，M1毫莫耳）且使混合物升 溫至周圍溫度且持續攪拌3 h。添加飽和NaHC03水溶液（25 毫升）且以EtOAc(2x30毫升）萃取混合物。合併之有機層以 鹽水洗滌，以NaJO4脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產 物經矽膠層析，以己烷：EtOAc _ 1〇〇:〇至5〇:5〇之梯度溶 離純化，獲得標題化合物。MS·· m/z = 479 (M + 1) 〇 步驟L· [(5，，R)-1，_(第三丁氧基羰基）-4，，，6，，-二氟-3，_氧代· 2”，3”_二氫-4’H-二螺[環戊烷·1，2’“辰嗪-5，，1”-茚】_4，_基】乙酸 於含步驟Κ之（5”R)-4，-(2-乙氧基_2_氧代乙基）_4”，6,•·二 氟 _3，-氧代·2，，，3"_ 二氫 _1Ή-二螺[環戊烷 _i，2，_ 哌嗪 _5，，if，_ 茚Μ’-甲酸第三丁酯（258毫克，〇·539毫莫耳）之THF(3毫 升）溶液中添加1 N LiOH水溶液（0.65毫升，〇·65毫莫耳）且 使所得混合物在周圍溫度下攪拌20 h。於反應混合物中添 加™p(3毫升）、EtOH(0.2毫升）及1 N LiOH水溶液（0·2〇毫 120773.doc -116- 200813008 毫莫耳）且使所得混合物在周圍溫度下授拌16 h。 添加1曲N HC1水溶液（❹毫升，G9毫莫耳）使混合物酸化且 真空濃縮至乾，獲得標題化合物。MS: _ = 451 (M + 中間物3 5
⑴-[4，-(第三丁氧基幾基）·4,6二氣_5，，5，_二甲基_6，氧代· 2,3·二氮螺[節-1，2，.娘嗪】-1，-基】乙酸 基本上遵循中間物34所述程序，但使用α-胺基異丁酸 甲醋替代L胺基環錢甲酸甲自旨，獲得標題化合物。MS: m/z = 425 (Μ + 1) 〇
[4-(第三丁氧基羰基）_3,3_ [5,6]十一燒-1_基]乙酸 二甲基_2_氧代4,4-二氮雜螺 但使用α -胺基異丁酸 且使用1-胺基環庚烷曱 基本上遵循中間物34所述程序 甲酯替代1 -胺基環戊烷甲酸甲酯， 120773.doc -117- 200813008 酸甲酉旨鹽酸鹽替代1-胺基-4,6-二氟茚滿-1-甲酸甲酯鹽酸 鹽’獲得標題化合物。MS: m/z = 369 (M + 1) 〇 中間物37
[(3 S)_3_ (3，5-二氟苯基）-1-氧代-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一 燒-2-基】乙酸 基本上遵循中間物26所述程序，但使用2-碘乙醚替代峨 乙烷，獲得標題化合物。MS: m/z = 340 (M + 1) 〇 中間物38
^{[(38)-3-胺基_3_苯基丙基】胺基}環戊烧甲酸甲酯雙鹽酸鹽 步称A· (3S)-3-[(第二丁氧基幾基）胺基】·3_苯基丙酸乙醋 於含（S)-3-胺基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽（2·5〇克，1〇·9毫 莫耳）及Boc-酸酐（2.38克，10.9毫莫耳）之CH2C12(16.3毫升） 溶液中緩慢添加三乙胺（3 · 03毫升，21 ·8毫莫耳）。4·5小時 後，將反應加於矽膠管柱上，接著以EtOAc:己烷-5:95至 40:60梯度溶離，獲得標題化合物。MS: m/z = 294 (M + 120773.doc -118- 200813008 1)。 步称6.[(18)-3-氧代_1-苯基丙基]胺基甲酸第三丁醋 在30分鐘内於步驟a之（3S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]_ 3-苯基丙酸乙酯（loo克，3.41毫莫耳）之無水、冷卻（_78 °C)溶液中緩慢添加含DiBAl-H(6.82毫升，6.82毫莫耳，1 Μ於C^Ch)溶液。在-78°C下再攪拌3〇分鐘後，快速添加 飽和Rochelle’s鹽水溶液（32毫升）萃滅。接著移開冷卻浴且 使反應快速攪拌直到發現乳液之量明顯下降為止。使層分 離且以CH2C1—2(2x30毫升）萃取水層。合併之有機層以硫酸 鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得油狀物。使該油經矽膠 層析’以EtOAc:己烷5:95至40:60之梯度溶離純化，獲得標 題化合物。MS: m/z = 150 (M - C02C4H7) 〇 步驟C· l-({(3S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基卜3-苯基丙基}胺 基）環戊烷甲酸甲酯 於含步驟B之[(lS)-3-氧代-1·苯基丙基]胺基甲酸第三丁 S曰（0.820克’ 3.29毫莫耳）及1-胺基環戊烧甲酸甲酯鹽酸鹽 (0·591克，3.29毫莫耳）之氯仿（33毫升）溶液中添加11111^，8 驗（0.5 74毫升，3.29毫莫耳）。在周圍溫度攪拌20分鐘後， 添加NaHB(〇Ac)3(1.74克，8·22毫莫耳）之固體。反應完全 後’添加飽和NaHC03水溶液（3毫升）且使混合物攪拌至少2 h。接著添加水（5毫升）及額外之飽和NaHC03(3毫升），形 成二層。水層以氯仿（50毫升）萃取一次。合併之有機層以 硫酸納脫水，經過濾且真空濃縮，獲得油狀物。使該油狀 物經石夕膠層析，以Me〇H:DCM 1:99至6:94梯度溶離純化， 120773.doc -119- 200813008 獲得標題化合物。MS: w/z = 377 (Μ + 1)。 步驟D· 1_{[(3S)_3_胺基-3-苯基丙基】胺基}環戊烷甲酸甲酯 雙鹽酸鹽 於含步驟C之卜（{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基卜3•笨灵 丙基}胺基）環戊烷甲酸甲酯（0.920克，2.44毫莫耳）之 MeOH(49毫升）冷卻（0 C )溶液中添加過量之無水氣化氣氣 體。30分鐘後，以乾燥氮氣沖洗溶液歷時約4〇分鐘。接著 真空移除溶劑，獲得固體/油混合物。接著添加額外之 MeOH(50毫升）且隨後真空移除，獲得標題化合物s Ms. m/z = 277 (Μ + 1) 〇 中間物41
3-胺基-5,7_二氫螺[環戊并[b】η比咬-6,3’-哺洛并[2,3_b】吼
啶】-2·(1’Η)·酮，異構物A 步驟Α· (±)·Γ-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜311-螺[環 戊烷-1，3，-吡咯并[2,3-b]吡啶卜2，，3(1，Η)-二酮 於含1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基二氫 口各并[2,3-b]°比唆-2-_ (2.50克，9·46毫莫耳，敘述於中間物 7中）及碳酸鉋（6.78克，20.8毫莫耳）之DMF(45毫升）溶液中 滴加含 1，心二溴丁-2-酮[Meijere等人之（2001) J. C/^m· 20，3789-3795](1_59 克，12·3 毫莫耳）之 DMF(45 毫 120773.doc -120- 200813008 升）〉谷液。68 h後，使混合物分溶於Et20(200毫升）及 H2〇(200宅升）中。分離有機層且以Et20(2xl00毫升）進一步 萃取水層。合併之有機層以Na2S04脫水，經過濾且真空濃 縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烷：EtOAc - 100:0至 75:25之梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: = 333 (Μ + 1) 〇 步称Β· (±)-3-硝基(三曱基矽烷基）乙氧基】甲基 二氫螺[環戊并[b]吡啶_6,3，_吡咯并[2,3-b]吡啶-2，（ΓΗ)-酮 使含步驟Α之（±)-1，-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基卜 3H-螺[環戊烷 _1，3’_吡咯并[2,3-b]吡啶]-2，，3(1Ή)_二酮（230 毫克’ 0.692毫莫耳）及1-甲基_3,5·二硝基吡啶·2(1Η)·酮 [Tohda 專人之（1990) 5w//. C/zem· iSW· /ίφαπ 63，2820_ 2827](173毫克，〇·869毫莫耳）之含2 Μ氨之MeOH(3.5毫升） 混合物加熱至回流歷時1 8 h。真空濃縮混合物且經矽膠層 析，以己烷：EtOAc - 100:0至5 0:5 0梯度溶離純化，獲得 標題化合物。MS: m/z = 413 (M + 1)。 步驟C· (±)-3-胺基-1’-{[2·(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜 5,7_二氫螺[環戊并[b]吡啶_6,3，_吡咯并[2,3-b]吡啶-2’（ΓΗ)·酮 使含10% Pd/C(20毫克）及步驟Β之（±)_3·硝基-1，-{[2-(三 曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-5,7-二氫螺[環戊并[bp比啶-6,3，-吡咯并[2,3-b]吡啶-2’（1Ή)-酮（117毫克，0.284毫莫耳）之混 合物於MeOH(5毫升）中及在氫氣（約1 atm)下劇烈攪拌。4.5 120773.doc -121 - 200813008 h後，使混合物經Celite墊過濾，以MeOH持續洗滌，且真 空？辰細濾、液’獲得標題化合物。MS: m/z = 383 (M + 1) 〇 步驟D· 1_胺基·5，\二氫螺[環戊并[b】吡啶-6,3，_吡咯并[2,3_ b]吡啶】酮，異構物a 以HCl(g)使含步驟（：之（±)_3_胺基三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基}-5,7-二氫螺[環戊并[b],比啶-6,3，_„比咯并[2,3_ bp比啶-2’（1Ή)-酮（117毫克，0.306毫莫耳）之MeOH(5毫升） 溶液飽和。使混合物攪拌3〇分鐘且再真空濃縮。使殘留物 溶於MeOH(3毫升）中且以伸乙二胺（〇〇2〇毫升，〇·3〇6毫莫 耳）及10 Ν氫氧化鈉處理，調整混合物至pH 1 〇。1 h後，經 HPLC 使用逆相 C18 管柱且以 h20:CH3CN: CF3C02H -90:10:0.1至5··95:0·1之梯度溶離直接純化。經凍乾獲得消 旋標題化合物之TFA鹽。使該對映異構物經HPLC，使用 ChiralPak AD管柱且以EtOH溶離而解析。溶離之第一主峰 為標題化合物3-胺基-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3f-吡咯 并[2,3-b]吡啶·]-2，（1，H)-酮，異構物A;且第二主峰為3-胺 基—氣螺[壞戍弁[b]11比σ定_6,3’-π比洛并[2,3-b]0tb σ定]_ 2’（1Ή)-酮，異構物 Β。MS: m/z = 253 (Μ + 1) 0 中間物42
120773.doc -122- 1 -胺基_5,7_二氫螺[環戊并[e] n比咬_6,3，_啦洛并[2,1-b】口比 200813008
啶]-2’（1’H)_酮，異構物A 步驟Α· 4,5-雙（羥基曱基）吡啶-2-甲腈 於含6 -氣基η比π定_3,4-二曱酸*一甲酉旨[Hashimoto等人之 (1997) 46，581](2·00 克，9.08 毫莫耳）之
EtOH(50毫升）溶液中滴加硼氫化經（4.54毫升2 Μ於THF之 溶液，9.08毫莫耳）。使反應混合物在周圍溫度下攪拌3 h，再冷卻至〇°c。緩慢添加飽和NaHC03水溶液（20毫升）且 以EtOAc(9xl〇〇毫升）萃取冷卻之混合物。合併之有機萃取 液以NaaSC^脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠 層析，以CH2Cl2:MeOH - 100:0至85:15梯度溶離純化，獲 得標題化合物。MS: m/z = 165 (M + 1) 〇 步驟Β· 4,5-雙（溴甲基）吡啶-2-甲腈 於含步驟A之4,5-雙（羥基甲基）吡啶_2_甲腈（750毫克， 4.57毫莫耳）之THF(15毫升）溶液中滴加含三溴化磷〇61 克’ 5.94毫莫耳kTHF(5毫升）。使反應混合物在周圍溫度 下攪拌2 h，且再冷卻至〇它。緩慢添加飽和NaHC03水溶 液（5¾升）且以CHCl3(2x30毫升）萃取冷卻之混合物。合併 之有機萃取液以NaJO4脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製 產物經矽膠層析，以己烷·· EtOAc-100:0至25:75之梯度溶 離純化’獲得標題化合物。MS: w/z = 291 (M + 1) 〇 步驟C· 氧代_Γ，2’，5,7-四氫螺[環戊并[c]吡啶-6,3，-吡 咯并[2,3_b】吡啶]-3-甲腈 於含步驟B之4,5-雙（溴甲基）吡啶甲腈（2.56克，8.83 耄莫耳）及1，3-二氫—2H-吡咯并[2,3-b]吡啶_2_酮[Marfat & 120773.doc -123 - 200813008
Carta (1987) 办⑽ k"· 28，4027](1·18克，8.83 毫莫 耳）之THF(120宅升）及Η2〇(60毫升）溶液中添加氫氧化叙單 水合物（1 · 11克，26·5宅莫耳）。20分鐘後，將反應混合物 倒入水（100毫升）中且以Et0Ac(3x 100毫升）萃取。合併之有 機萃取液以NaJCU脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物 經矽膠層析，以 CH2Cl2:MeOH:NH4OH - 100:0:0至 95:5:1 梯 度溶離純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 263 (M + 1)。 步驟D· 2，-氧代-I，，2，，5，'四氫螺[環戊并[c】吡啶j，3匕吡咯 并[2,3-b】咄啶卜3-甲酸（±)_鈉 於含步驟C之（±)-2，_氧代四氫螺[環戊并[c] 口比 啶-6,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲腈（1.53克，5.83毫莫耳）之 EtOH(20^升）溶液中添加5 μ NaOH水溶液（3.50毫升）。使 混合物回流加熱72 h ’在6 h内添加額外之5 N NaOH水溶 液（2.00毫升）。使反應混合物冷卻且真空濃縮至乾，獲得 純度足以用於後續步驟中之標題化合物。MS: w/z = 282 (Μ + 1)。 步驟Ε· (2’_氧代-1’，2’，5,7-四氫螺[環戊并[(!】吡啶_6,3匕吡咯 并[2,3_b]0比咬】-3-基）胺基甲酸（土卜第三丁酯 於含步驟D之2’-氧代- i，，2，，5,7_四氫螺[環戊并比啶_ 6,3’·-比咯并[2,3-b]吡啶]-3_甲酸（±)_鈉（164克，5·83毫莫 耳）及三乙胺（1.62微升，1L7毫莫耳）之第三丁醇（5〇毫升） 懸浮液中添加二苯基磷醯基疊氮化物（189毫升，8·75毫莫 耳）且使混合物回流加熱72 h。24 h&56 h後添加額外之二 苯基填酿基疊氮化物。真空濃縮反應混合物且接著分溶於 120773.doc -124- 200813008
CH2C12(75毫升）及飽和NaHCCMIOO毫升）中。分離有機層 且以CH2C1：2(2x50^升）進一步萃取水層。合併之有機層以 NajO4脫水，經過濾、且真空濃縮。使粗製產物經石夕膠層 析，以CH2Cl2:MeOH:NH4OH- 100:0:0 至 95:5:1 梯度溶離純 化’獲得標題化合物。MS: m/z = 3 53 (M + 1) 〇 步驟F· 3_胺基_5,7_二氫螺[環戊并[e]吡啶-6,3，_吡咯并[2,3_ bp比啶卜2，（1，H)-酮，異構物A 使步驟E之（2，-氧代-1，，2，，5,7-四氫螺[環戊并[c]吡啶·6,3，_ 吼哈并[2,3-b]吼啶]-3-基）胺基甲酸（±)_第三丁酯（139克， 3.94毫莫耳）溶液在(^2(^12(1〇毫升）及丁17八(3毫升）中攪拌18 h且再經真空濃縮，獲得消旋標題化合物之TF a鹽。對映 異構物經HPLC，使用ChiralPak AD管柱且以MeOH溶離純 化。溶離之第一主峰為標題化合物3_胺基_5,7_二氫螺[環 戊并[c]吼啶_6,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2，（1Ή)-酮，異構物 A ’且溶離之第二主峰為3_胺基_5,7_二氫螺[環戊并⑷吡 口定-6,3’-n比洛并[2,3斗]吡啶]_2，（1，11)_酮，異構物]3。]^8:所/之 =253 (M + 1) 〇 中間物43
(±)_2_胺基-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶_6,3，_吡咯并[2,3-b] 吡啶卜2，（1，H)-酮 120773.doc -125- 200813008 步驟Α· 6_氦基吡啶_2,3_二甲酸二甲醋 於含吡啶-2,3_二甲酸二甲酯氧化物[Niiyami等 人，（2002) Med. C/ί ㈣· Le"· 12，3041](15·3 克，72.5 耄莫耳）及三甲基石夕烧基氰化物（15.7毫升，117毫莫耳）之 DME(161毫升）溶液中添加二甲基胺基甲醯氯（1〇 5毫升， 114¾莫耳）。使反應混合物回流加熱72 h，且接著冷卻至〇 C。緩慢添加飽和NaHC03水溶液（8〇〇毫升）且以EtOAc(2x 1升）萃取萃滅之混合物。合併之有機萃取液以鹽水（2〇〇毫 升）洗滌’以NaJO4脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產 物經矽膠層析，以己烷：Et〇Ac _ 1〇〇:〇至5〇:5〇梯度溶離 純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 221 + 1) 〇 步驟Β· 5,6_雙（經基甲基）ϋ比咬甲腈 於含步驟Α之6-氰基吡啶_2,3_二甲酸二甲酯（13·〇克， 59·0宅莫耳）之扮〇11(295毫升）溶液中添加硼氫化鋰（29·5毫 升之2 ]V[於THF之溶液，59.〇毫莫耳）。使反應混合物在周 圍溫度下攪拌4 h，且接著冷卻至〇艺。緩慢添加飽和 NaHC〇3水溶液（2〇〇毫升）且以Et〇Ac(9xl〇〇毫升）萃取萃滅 之混合物。合併之有機萃取液以Na2S〇4脫水，經過濾且真 空漢縮。使粗製產物經矽膠層析，以CH2ci2:MeOH - 1〇〇:〇 至85:15梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS:所/z = i65 (M + 1) 〇 步称C· 5,6_雙（溴甲基）0比咬•甲腈 於含步驟B之5,6-雙（羥基甲基）吡啶_2_甲腈（2·5〇克， 15.2耄莫耳）之THF(76毫升）溶液中滴加含三溴化磷（5·36 120773.doc -126- 200813008 克’ 19·8毫莫耳）之THF(20毫升）。使反應混合物在周圍溫 度下攪拌2 h，且接著冷卻至〇°C。緩慢添加飽和NaHC03 水溶液（2〇毫升）且以CH2Cl2(2 χ2〇〇毫升）萃取萃滅之混合 物。合併之有機萃取液以Na2S04脫水，經過濾且真空濃 縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烷·· EtOAc - 1〇〇:〇至 30:70梯度溶離純化，獲得標題化合物。ms: m/z = 291 (M + 1)。 步驛D· (±)-2，_氧代-i，-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜 Γ，2’，5,7-四氩螺[環戊并[b】吡啶_6,3，_吡咯并[2,3-b】吡啶卜 2-甲腈 在5分鐘内於含步驟c之5,6_雙（漠甲基）,比啶-2_甲腈（1·8〇 克’ 6·21毫莫耳）及三曱基矽烷基）乙氧基]甲基卜 1，3-二氫·2Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（1.64克，6.21毫莫 耳’敘述於中間物7中）之DMF(207毫升）溶液中滴加碳酸鉋 (6.07克，18.6毫莫耳）。18 11後，使混合物分溶於(：112〇12 (100宅升）、飽和NaHC03水溶液（1〇〇毫升）及鹽水（200毫升） 中。移除有機層且水層進一步以CH2C12(2x100毫升）萃取。 合併之有機萃取液以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮。使 粗製產物經石夕膠層析，以己烷·· Et〇Ac - 100:0至10:90梯 度溶離純化’獲得標題化合物。MS: m/z = 3 93 (M + 1)。 步称Ε· (±)_2、氧代]，，2，，5,7四氩螺[環戊并[b]吡啶_6,3匕 11比洛并[2,3-b] η比唆】_2_甲酸 於含步驟D之（±)_2，·氧代]，—{[2•(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基卜r，2’，5,7-四氫螺[環戊并[b]吼啶_6,3，_ 口比咯并[2,3_b] 120773.doc -127- 200813008 σ比啶]-2-甲腈（690毫克，1.76毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中 添加3 N HC 1(36毫升）水溶液。使混合物回流加熱18 h，使 之冷卻且真空濃縮至乾。使反應混合物溶於水（12毫升） 中’且經HPLC，使用逆相C18管柱且以H20:CH3CN:CF3C02H -95··5:〇·1至5:95··0·1梯度溶離純化。使含產物之溶離液凍 乾’獲得標題化合物。MS: m/z = 282 (Μ + 1) 〇 步驟F· (2’_氧代_1，，2’，5,7-四氫螺[環戊并[b】吡啶-6,3，_吡咯 并[2,3-b】吡啶卜2_基）胺基甲酸（±)_第三丁酯 於含步驟£之（±)_2,-氧代-1，，2，，5,7-四氫螺[環戊并[>]咣 咬-6,3’-啦咯并[2,3-b]吡啶]·2-曱酸（224毫克，0.796毫莫 耳）及二乙胺（0.333毫升，2.39毫莫耳）之第三丁醇（5毫升） 懸浮液中添加二苯基鱗醯基疊氮化物（0.258毫升，1.20毫 莫耳）且使混合物回流加熱i h。真空濃縮反應混合物，接 著分溶於CH2C12(20毫升）及飽和NaHCO3(20毫升）中。分離 有機層且以CH2C12(2x20毫升）進一步萃取水層。合併之有 機層以NazSO4脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽 膠層析，以CH2Cl2:MeOH:NH4OH - 1〇0:0:0 至 95:5:1 梯度溶 離純化’獲侍標題化合物。MS·· m/z = 3 53 (M + 1) 〇 步驟G· (±)-2_胺基_s，7_二氫螺[環戊并[b】吡啶_6,3，_吡咯并 [2,3-b]吡啶卜2，（1，H)-嗣 使步驟F之（2，-氧代-uy，、四氫螺[環戊并[b]吡啶_6,3,_ 吼咯并[2,3-b]-比啶]·2_基）胺基甲酸（±)_第三丁酯（147毫 克，0.417毫莫耳）溶液在CH2C12(6毫升）及灯八（1毫升）中攪 拌3 h且接著經真空濃縮，獲得標題化合物之tf a鹽。 120773.doc -128- 200813008 MS: m/z = 253 (Μ + 1)。 中間物44
[(5R，8S)-1-[(节基氧基）羰基】-M3,5-二氟苯基）_6-氧代17-二氮雜螺[4.5】癸-7-基]乙酸 f、 步驟A· (2R)-2-(3-氧代丙基）吡咯啶-1，2-二甲酸1-节g旨甲g旨 於_78°〇 之含 DMSO(5.11 毫升，72.1 毫莫耳）之 CH2Cl2(25 毫升）溶液中滴加含草醯氯（3.15毫升，36.0毫莫耳）之 CH2C12(25毫升）溶液。再擾拌1〇分鐘後，滴加_78它之含 (2R)-2-(3-羥基丙基）吡咯啶_ι，2·二甲酸1-苄酯2-甲酉旨[c〇x 及 Lectka (1998) J. dm· C/zem. 5W. 120，10660-10668](7·72 克，24·0毫莫耳）之CH2C12(50毫升）溶液。再攪拌1 h後，緩 慢添加三乙胺（16.7毫升，120毫莫耳）。使反應混合物在_ / v 78°c下攪拌1 h且在周圍溫度下攪拌2.5 h。緩慢加水（1〇〇 毫升）且以EtOAc(3xlOO毫升）萃取萃滅之混合物。合併之 有機萃取液以10% HC1(50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以 NajO4脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層 析，以己烷：EtOAc - 90:10至〇:ι〇0梯度溶離純化，獲得 標題化合物。MS: m/z = 320 (M + 1) 〇 步驟Β· (2R)-2_((3e)-3-{[(s)-第三丁基亞磺醯基]亞胺基}丙 基）吡咯啶-I，2-二甲酸1-苄酯2-甲醋 120773.doc -129- 200813008 於含步驟A之（2R)_2-(3-氧代丙基）σ比嘻唆_i，2_二甲酸 节醋2-曱酯（1·69克，5·29毫莫耳）及無水CuS〇4(2.36克， 10.6毫莫耳）之CHzCldIO毫升）混合物中添加（s)_2_甲基丙 烷-2-亞磺醯胺（0.641克，5.29毫莫耳）。使該混合物攪拌25 h後’經矽藻土墊過濾。使用額外之ch2c12洗滌該矽藻 土。真空濃縮合併之有機層，獲得殘留物，使之經矽膠層 析’以己烷·· EtOAc - 95:5至0:1 〇〇梯度溶離純化，獲得標 題化合物。MS: m/z = 423 (M + 1)。 步驟C，（2R)-2_[(3S)_3_{【(S)_第三丁基亞磺醯基】胺基卜3_ (3,5-二氟苯基）丙基】η比洛咬-ΐ，2·二甲酸节酯2_甲酯 於-78°C之含步驟Β之（2R)_2-((3E)-3_{[(S)-第三丁基亞磺 醯基]亞胺基}丙基）吡咯啶-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯（1.56 克’ 3.70毫莫耳）之甲苯（30毫升）擾拌溶液中滴加3,5-二氟 苯基鎂溴化物（14.8毫升之0.5 Μ於THF之溶液，7.41毫莫 耳）。使反應混合物在-78°C下攪拌30分鐘，在-lOt：下攪拌 3.5 h，且再於週圍溫度下攪拌ι·5 h。混合物以NH4C1水溶 液（50毫升）終止反應且以EtOAc(3x30毫升）萃取。合併之有 機層以鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且真空 濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以己烷：EtOAc - 95:5至 0:100梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: m/z = 537 (M + 1)0 步驟D· (5R，8S)-8-(3,5-二氟苯基）-6-氧代-1，7-二氮雜螺 [4.5】癸烷-1-甲酸苄酯 使 HCl(g)氣體通入 〇°C 之含步驟 C之（2R)-2-[(3S)-3-{[(S)- 120773.doc -130- 200813008 弟二丁基亞石頁酿基]胺基}-3-(3,5 -二敗苯基）丙基]0比0各咬_ 1，2-二曱酸1-苄酯2-甲酯（1·〇2克，1.90毫莫耳）之MeOH(25 毫升）溶液歷時1 h。攪拌1 h後，真空濃縮反應混合物至 乾。於懸浮於甲苯（25毫升）中之粗製產物中添加三乙胺 (2.12毫升’ 15.2毫莫耳）且使反應混合物加熱至回流歷時 66 h。真空濃縮反應混合物且使粗製產物經矽膠層析，以 CH2Cl2:MeOH:NH4OH · 100::0:0 至 95:5:1 梯度溶離純化， 獲得標題化合物。MS: m/z = 401 (M + 1)。 步驟Ε· [(5R，8S)4-[(苄基氧基）羰基卜8-(3,5-二氟苯基）-6-氧代-1，7-二氮雜螺μ·5]癸-7-基]乙酸 於周圍溫度之含步驟D之（5R，8S)-8-(3,5·二氟苯基）-6-氧 代-1，7-二氮雜螺[4·5]癸烷-卜甲酸苄酯（541毫克，135毫莫 耳）之THF(3毫升）攪拌溶液中添加NaH(81毫克之60%油分 散液’2.03毫莫耳）。3〇分鐘後，添加溴乙酸乙酯（〇196毫 升’ 1.76毫莫耳）且使混合物攪拌3〇分鐘。添加氫氧化鈉 (8.11¾升之1 M溶液，811毫莫耳）且使混合物攪拌16 h。 將反應混合物倒入i M HC1(20毫升）中且以CH2C12(3x20毫 升）萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，經過濾且真空濃 縮。使粗製產物經HPLC，使用逆相C18管柱且以 H20:CH3CN:CF3C02H _ 90:10:0.1 至 5:95:0.1梯度溶離純 化。獲得標題化合物。MS: w/z = 459 + 〇 〇 中間物45 120773.doc -131- 200813008
[(3S)-9-[(苄基氧基）羰基】-3_(3,5-二氟苯基）-1-氧代-2,9-二 氮雜螺[5.5]十一烷-2-基]乙酸 步驟A· 4-烯丙基哌啶-4-甲酸甲酯 使HCl(g)氣體通入含4_烯丙基-1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-甲酸[Jiang 等人之（2004) Med· jLe". 14, 3675-3678](6·50 克，24.1 毫莫耳）之 MeOH(200 毫升）溶液。 使溶液回流加熱16 h且再經真空濃縮，獲得標題化合物之 鹽酸鹽。MS: m/z = 1 84 (M + 1)。 步驟Β· 4-烯丙基哌啶-1，4-二曱酸1_苄酯4·甲酯 使含步驟A之4-烯丙基哌啶-4-甲酸甲酯（5.30克，24.2毫 莫耳）、N-(苄基氧基羰基氧基）玻珀醯亞胺（7.25克，29.1毫 莫耳）及Ν，Ν·二異丙基乙胺（12.7毫升，72.7毫莫耳）之 CH3CN(61毫升）混合物攪拌16 h。真空移除溶劑且使殘留 物分溶於EtOAc(100毫升）及飽和NaHC〇3(1〇〇毫升）中。分 離有機層且以EtOAc(2x 100毫升）進一步萃取水層。真農 縮合併之有機萃取液，獲得殘留物，使之經矽膠層析，以 己烷：Et〇Ac _ 100:0至4〇:60梯度溶離純化，獲得標題化 合物。MS: m/z = 318 (M + 1)。 步称C· 4-(2_氧代乙基）旅唆_1，4-二甲酸苄酯甲酶 120773.doc -132- 200813008 於〇°C之含步驟B之4-烯丙基哌啶-1，4-二甲酸ι_节醋4-甲 酯（4·45克，14.0毫莫耳）之THF(70毫升）溶液中添加硼烷·甲 基硫醚錯合物（28.0毫升之2.0 Μ於THF之溶液，56」毫莫 耳）。使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度且攪拌16 h，接著 以水萃滅且真空濃縮。使殘留物溶於CHzCIWUO毫升）中且 滴加於（TC之含PCC(6_65克，30.8毫莫耳）及4埃分子篩 (6.65克）之〇112(：12(50毫升）溶液中。使反應混合物升溫至周 圍溫度且攪拌16 h，接著以乙醚（2〇〇毫升）稀釋且經矽藻土 塾過滤。使詞外之乙料。真线縮合係之有 機層’獲得殘留物’使之經石夕膠層析’以CH2Ci2:Me〇H _ U)㈣至95:5梯度溶離純化，獲得標題化合物。._ = 356 (M + Na) 〇 氟术基）-1_氧代_2,9_二 [(3S)-9_[(节基氧基）叛基】_3-(35_二 氮雜螺[5.5】十一烷-2-基]乙酸 暴本上依循中間
所述程序，但使用4_(2_氧代乙3 哌啶-1，4·二甲酸1_苄酯4_甲酯^ ^ ^ ^ 一 咯啶二甲酸i•节酯2_甲酯， '内暴） -47^ nu 4- η 製備私題化合物。MS: η =473 (Μ + 1) 〇 實例1 〇
120773.doc •133- 200813008 ’（155 毫克，0.885
(149毫克，0.973毫莫耳）。4〇分鐘後， 步驟Α· (±)-(2-氧代-6-苯基哌啶-^基）乙酸 於冷卻至0°C之含（±)-6-苯基哌啶酮 l王用国度。在周圍 接著導入溴乙酸曱酯 ’移開冰浴且使反應 在氮氣中攪拌12 h。接著在LCMS*析之判斷下逐次添加 名頁外ϊ之NaH及溴乙酸甲酯使之幾乎耗盡内醯胺。耗盡足 夠之内醯後，添加1 Μ氫氧化納水溶液（1毫汁，1毫莫 耳）。主要之甲酯皂化後（約3 h)，以1 Μ鹽酸（5毫升）及 EtOAc(50毫升）萃滅。有機層以飽和鹽水洗滌（兩次），以硫 酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得殘留物，其可未經進
4,2’-茚卜5’-基}-2-((6±)-2-氧代-6·苯基哌啶基）乙醯胺 於含步驟A之（±)-(2 -氧代-6 -苯基旅咬-1-基）乙酸（1QQ毫 克 ’ 0.429¾ 莫耳）、HOAt(29.0 毫克，0.214 毫莫耳）及（4S)· 5’-胺基-3-甲基-1，，3，_二氫 _211，511_螺[咪唑啶_4,2，·茚]·2,5_ 二酮（109 毫克，〇·472 毫莫耳，依據 Bell，Ι· Μ·，# 乂，PCT Int· Appl·，WO 2004082605 A2製備）之DMF(5.0毫升）溶液 中添加EDCI(115毫克，0.600毫莫耳）。使該溶液在周圍溫 度下攪拌15 h。接著添加1 M HC1(10毫升）及EtOAc(50毫 升）使反應萃滅。有機層以額外份之1 M HC1(50毫升）洗 滌，再以飽和鹽水（20毫升χ2)洗滌，接著以硫酸鈉脫水。 120773.doc -134- 200813008 再過濾有機層，經真空濃縮且加於純化用矽膠管柱中，以 CH2Cl2:MeOH - 99.5:0.5至95:5梯度溶離。收集含乾淨產物 之〉谷離伤且真空》辰备目’獲得標題化合物。M S: m/z = 4 4 7 (Μ + 1)。HRMS: m/z = 447.2013 ;針對 C25H27N404計算之 m/z = 447.2027 實例2
2-[(511)-5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-3-氧代-4-硫嗎啉基卜 N-[(4S)-3_曱基-2,5-二氧代_ι，，3，_二氫螺[喷唑啶-4,2，_茚卜 5’-基]乙醯胺 依循製備實例1之類似程序，自（511)_5_(3,5-二氟苯基）· 2,2-二甲基硫嗎啉-3-酮（中間物2)起始，製備實例2之化合 物，獲得才示通化合物。MS: m/z = 551 (M + Na)。HRMS: m/z = 529·1734 ;針對 C26H26F2N4〇4S 計算之= 529.1716 ° 實例3
2-[(511)_5_(3,5-二氟苯基）-2,2_二甲基_1-氧撐基-3_氧代_4_ 硫嗎琳基]-N_[(4S)-3-甲基-2,5_二氧代_r，3，：氫螺[味唑 120773.doc -135- 200813008 啶-4,2’-茚]-5，-基]乙醯胺 步驟A.(5R)邻’5-二氟苯基）_2,2_二甲基硫嗎琳相 於η;之含2-[叫5-(3,5_二氣苯基）_2,2_二甲基_3_氧代_ 4-硫嗎啉基]-N-[(4S)-3-曱基·2,5-二氧代r 乳代·1，3、二氫螺[咪唑 啶-4,2’-茚]-5’-基]乙醯胺（實例2)之15毫升 0 ^ a ^ ^ 笔开虱仿溶液中添加 3-虱過氧基苯曱酸（21毫克，純度77〇/〇，〇 ΐ2ι毫莫 一
小時後反應混合物經LCMS顯示所有起始物質均已消耗。 於反應中添加氫氧化鈣（14毫克，〇 · 1 8 5毫莫耳彳 、卞）儿搜伴四十 分鍺。接著使混合物經濾紙真空過濾且以氣仿（3χΐ〇毫升） 洗蘇固體。真空濃縮驗，獲得殘“，使之經石夕膠層7 析，以Me〇H:CH2Cl2 - 1:99至5:95梯度溶離純化，獲得標 題化合物。MS: m/z = 545 (Μ + H)。HRMS: m/z = 545.1653 ;針對 C26h26F2N4〇5S 計算之 w/z = 545 i665。 實例4
2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基）-2,5,5-三甲基_6_氧代-ΐ·哌啶基】-N-[(4S)-3-甲基 _2,5-二氧代 _1，，3，_二氫螺[咪唑啶 _4,2，-茚] 5’-基]乙醯胺 步称Α· (5E)-5-[(第三丁基亞績醯基）亞胺基]-5_(3,5-二氟苯 基）-2,2-二甲基戊酸甲酯 於含中間物1步驟D之5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基-5-氧 120773.doc -136- 200813008 代戊I甲酯（500毫克，純度85%，1.85毫莫耳）及（s)-2-甲 基丙烷亞磺醯胺（336毫克，2.78毫莫耳）之THF(9.5毫升） 溶液中添加四乙氧化鈦（9〇4毫克，3.70毫莫耳）。快速密封 反應容器且置於⑼艺浴中2小時。冷卻至周圍溫度後，再 以飽和鹽水（9.5毫升）稀釋反應混合物同時經歷快速攪拌。 使所得漿料經⑪藻土過滤，#需要以EtQAe洗條。合併之 有機層再以鹽水洗條，以硫酸鋼脫水，經過渡且真空濃 縮，獲得油狀物。使該油狀物經矽膠層析，以 mwH.CHzCl2 - 0.5:99.5至3:97梯度溶離純化；獲得標題化 合物。MS: m/z = 374 (M + 1) 〇 步驟Β· (5S)-5-[(第三丁基亞磺醯基）胺基】_s_(3,5_二氟苯 基）-2,2-二曱基己酸曱酯 在五分鐘内於(TC之含（5E)_5_[(第三丁基亞磺醯基）亞胺 基]-5-(3,5-二氟苯基）-2,2-二曱基戊酸甲酯（342毫克，〇·920 毫莫耳）之CH2C12(6毫升）溶液中滴加3 Μ溴化甲基鎭之二乙 醚溶液（0.61毫升，丨.83毫莫耳）。15分鐘後，以LCMS分析 確定反應完全。滴加1 M HC1(5毫升），接著加入5毫升水 使反應萃滅。水層以CH2C12(10毫升）萃取並合併有機層， 且以鹽水（15毫升）洗滌一次。有機層以硫酸鈉脫水，經過 濾且真空濃縮，獲得殘留物，使之經矽膠層析，以Et〇Ac: 己烷_ 10:90至55:45梯度溶離純化，獲得標題化合物。 MS: m/z = 390 (M + 1) 〇 步驟C· (6S)_6-(3,5_二氟苯基）-3,3,6_三甲基旅咬嗣 於冷卻至0°C之含（5S)-5-[(第三丁基亞磺醯基）胺基]_5_ 120773.doc -137- 200813008 (3,5-二氟苯基）-2,2-二甲基己酸甲酯（114克，2.93毫莫耳） 之MeOH(60毫升）溶液中添加無水HC1氣體歷時丨分鐘。將 反應密封且使之在0°C下攪拌十五分鐘，此時以lCMS分析 確定反應完全。使氮氣通入反應中2〇分鐘。真空濃縮反 應。添加額外之MeOH(50毫升）且使之再度真空濃縮。另 添加MeOH及三乙胺（1.18克，11 ·7毫莫耳）重複該步驟。於 所得殘留物中添加甲苯（50毫升）及三乙胺（118克，π·7毫 莫耳）。接上回流冷凝器且使混合物在1丨〇下攪拌。回流 -授拌五天後，以LCMS判斷反應已完全。使混合勒冷卻至 周圍溫度且真空濃縮。殘留物以二乙醚（75毫升）稀釋且以 各30毫升之下列水溶液個別洗滌：1 μ HC1(兩次）、水' 飽和鹽水。接著有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃 縮’獲得殘留物，使之經矽膠層析，以MeOH:CH2Cl2 -1:99至5.5:94.5梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: w/z =254 (Μ + 1) 〇 步驟D· [(2S)-2_(3,5-二氟苯基）-2,5，s_三甲基氧代哌啶_ 1-基】乙酸甲酯 在固定氮氣流中，於冷卻至〇。〇之含（6S)-6-(3,5-二氟苯 基）-3,3,6_三甲基旅啶—2-酮（540毫克，2.13毫莫耳）之 THF(20毫升）溶液中添加氫化鉀（約86毫克，213毫莫耳之 30%油懸浮液）。使反應在〇°c攪拌3〇分鐘，此時添加漠乙 酸甲酯（391毫克，2.56毫莫耳）。一小時後經LCMS分析顯 示反應並未完全’因此在〇C下添加更多的氫化鉀（約43毫 克，1.06毫莫耳之30%油懸浮液）。將反應密封完全且再攪 120773.doc •138- 200813008 拌16 h，此期間使浴溫升溫至周圍溫度。以lcMS分析判 斷反應完成46%。使反應冷卻至〇°c且添加飽和氯化銨水 洛液（5毫升）使氫化鉀淬滅。於反應中添加1 μ HC1水溶液 (5毫升）且以乙酸乙酯稀釋反應。有機層以鹽水洗滌一次， 再以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得殘留物，使之 經矽膠層析，以EtOAc:己烷_ ：[⑴90至75:25梯度溶離純 化’獲得標題化合物。MS: m/z = 326 (M + 1)。 步驟Ε· [(2S)-2-(3,5-二氟苯基）_2,5,5_三甲基氧代哌啶_ 1 -基】乙酸卸 於周圍溫度之含步驟D之[(2S)-2-(3,5-二氟苯基）_2,5,5_ 二甲基-6-氧代哌啶-1-基]乙酸甲酯（298毫克，〇·916毫莫 耳）之THF(9毫升）溶液中添加三甲基矽烷酸鉀（147毫克， 1.14¾莫耳）。使反應攪拌24小時且#LCMS分析發現反應 並未完全。依需要添加額外量之三甲基矽烷酸鉀。真空濃 縮反應獲得不需進一步純化之殘留物。MS: w/z = 312 (對 原酸之Μ + 1)。 步驟F· 2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基）_2,5,5-三曱基氧代_1哌 咬基】-N-[(4S)-3-甲基-2,5-二氧代二氫螺[咪唑啶_ 4，2f-茚】- 5’-基]乙酿胺 依循與製備實例1步驟B類似之程序，自[(2§)_2_(3,5-二 氟苯基）-2,5,5-三曱基-6-氧代哌啶基]乙酸鉀（182毫克， 0.522宅莫耳）起始，製備實例4，獲得標題化合物。MS: m/z = 525 (M+1)。HRMS·· m/p 525·2326 ;針對C28H3〇F2n4〇4 計算之 m/z = 525.2308 〇 120773.doc •139- 200813008 實例6
笨基 …]-N调，-M^ [2,3_1)】σ比咬]-5_基】乙酿联 使含[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基）-4-經基-3,3_ 二 代終i基]乙酸⑽毫克，Q.415毫莫耳，敘述/中: 21中）、（R)-5-胺基H氫螺[節_2,3，_〇比d各并⑹♦比 咬]-2，（1Ή)-_(140毫克’ 〇·557毫莫耳，敘述於中間物9 中）、ΗΟΒΤ(82宅克’ 〇·535毫莫耳）及EDC(95毫克，〇桃 笔莫耳）之DMF(2^升）混合物在周圍溫度下攪拌6 h。使反 應混合物分溶於H2〇(50毫升）、飽和NaHC〇3水溶液（3〇亳 升）及EtOAc(l〇〇毫升）中。有機層以Na2s〇4脫水，經過濾 且真空濃縮。使粗製產物經石夕膠層析，以ch2ci2:ch3oh -100:0至90:10梯度溶離純化，獲得標題化合物。ms: m/z = 547 (Μ + 1)。HRMS: m/z = 547.2169 ;針對 C30H29F2N4O4 計算之m/z = 547.2151 〇 實例7 120773.doc -140- 200813008
2_[(6S)_6_(3,5-二氣苯基）从二甲基_2,4_二氧代Μ小 基】養[㈣-2，·氧代^，^四氩螺^心比嘻并叩-b]吡啶]-5-基I乙醯胺 甲基-2,4-二氧代哌啶-敘述於中間物22中）、
使含[(6S)-6-(3,5-二氟苯基）_3,3 1-基]乙酸（156毫克，〇·5〇1毫莫耳 (R)_5·胺基·U_二氫螺[節_2,3,鱗并[2,3帅时卜2,㈣_ 酮（145¾克’ 0.577宅莫耳，敘述於中間物9中卜h〇bt(95 毫克，0.620毫莫耳）及EDC(123毫克，〇 642毫莫耳）之 DMF(2毫升）混合物在關溫度下㈣16 h。使反應混合物 分溶於H2〇(6〇毫升）及Et〇Ac(1〇〇毫升）中。有機層以
Na2S〇4脫水’經過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層 析’以CH2C12:CH30H - 100:0至90:10梯度溶離純化，獲得 標題化合物。MS: m/z = 545 (M + 1)。HRMS: m/z = 545·2025 ;針對 C30H27F2N4O4 計算之 m/z = 545.1995 〇 實例8
120773.doc -141 - 200813008 2-[(4S，6S)-4-胺基-6-(3,5-二氟苯基）-3,3_二甲基-2-氧代哌 啶-1_基]_N_[(2R)_2，·氧代四氫螺[茚-2,3匕吡咯并 [2,3-b】吡啶卜5_基】乙醯胺 使含2-[(6S)-6-(3,5-二氟苯基）-3,3-二甲基_2,4_二氧代哌 啶-1-基]-N-[(2R)-2’-氧代-1，1、2，，3-四氫螺[茚-2,3，_吡咯并 [2,3-b]吡啶]-5·基]乙醯胺（380毫克，0.698毫莫耳，敘述於 實例75中）及NH4OAc(571毫克，7.41毫莫耳）之ch3〇H(2毫 /:
升）混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘。添加NaCNBH3(498 毫克，7.92毫莫耳）且在周圍溫度下持嬙撸棘1? h。斤座、;s X ’I — — -- /〆、/#\i^ 鬌费w 合物以H2〇(40毫升）及NaHC〇3水溶液（7〇毫升）稀釋且以 EtOAc(2xlO〇t升）萃取。合併之有機層以Na2S〇4脫水，經 過濾且真空濃縮。使粗製產物經矽膠層析，以 CI^ClyCHsOH - 100:0至80:20梯度溶離純化，獲得先溶離 之 2-[(4R，6S)-4-胺基-6-(3,5-二氟苯基）_3,3_二甲基 氧代 旅唆-1-基]善[(2奸2，-氧代十丨^%四氫螺[節_2,3。比咯 并[2,3-b]吼唆]_5·基]乙酿胺，及第二次溶離之標題化合物 2-[(4S，6S)-4_胺基-6-(3,5-二氟苯基）-3,3_二甲基冬氧代哌 咬小基]-N-[(2R)_2’氧代」，1，，2，，3-四氫螺[節-2,3,4洛并 [2,3-b]吡啶]-5-基]乙醯胺。Ms: m/z = 546 + ^。 HRMS: m/z = 546.2287 ； ^ TT - χτ ^ 、十 , 計對 C3GH3〇F2N503 計算之 w/z = 546.231 1 ° 實例10 120773.doc • 142 - 200813008
ο
NH
2-[(6R)_6-(3,5-二氟苯基）-3,3-二乙基 _2-氧代旅嗪 ^ 基]_Ν_ [(2R)-2，_氧代·1，1，，2，，3_四氫螺[茚-2,3，-吡咯并[2,3_b】吡 啶】-5-基]乙醯胺 使含[(6R)-6-(3,5-二氟苯基）-3,3-二甲基-2-氧代哌嗪_卜 基]乙酸鹽酸鹽（43毫克，〇·119毫莫耳，敘述於中間龄29 中）、（R)-5-胺基_1，3-二氫螺[茚-2,3’_ 口比咯并[2,3_b]吼咬卜 2’（1Ή)-酮（30毫克，0.119毫莫耳，敘述於中間物9中）、 ΗΟΒΤ(27毫克，0.179毫莫耳）及EDC(34毫克，〇·179毫莫 耳）之DMF(0.5毫升）混合物在周圍溫度下攪拌18 h。反應混 合物經HPLC，使用逆相C18管柱且以Η20:(^Η3Οί:ΟΡ3(^02Ιί _ 90:10:0.1至5:95:0.1梯度溶離純化。合併含純產物之溶離 份，以飽和NaHC〇3水溶液驗化，且以EtOAc萃取。有機萃 取液以NaaSO4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合 物。MS:所/z = 560 (M+1)。HRMS: w/z = 560.2469 ;針對 C31H32F2N503 計算之 m/z = 560.2468。 實例12
120773.doc -143 - 200813008 2_[(8#8-(3,5_二氟苯基）-10氧代_6,9·二氮雜螺[4 5】癸冬 基卜沢”^尺卜之’-氧代-^’^^^四氫螺丨茚^一匕吡咯并卩，％ b】《比啶卜5_基】乙醯胺 使含[(8R)-6-(第三丁氧基羰基）_8_(3,5_二氟苯基）-1〇-氧 代_6,9_二氮雜螺[(5]癸冬基]乙酸鐘（30毫克，0.070毫莫 耳’敘述於中間物32中）、（R)_5-胺基-1，3-二氫螺[茚_2,3,_ π比略并[2,3-b]吡啶]-2，（1Ή)-酮（20毫克，0.079毫莫耳，敘 述於中間物9中）、ΗΟΒΤ(14毫克，〇·〇92毫莫耳）及EDC(18 耄克，0.092毫莫耳）之DMF(0.5毫升）混合物在周圍溫度下 授拌18 h。反應混合物以EtOAc(5毫升）洗條且依序以1 〇% 檸檬酸（2毫升）、H20(2毫升）、飽和NaHC03水溶液（2毫升） 及鹽水（2耄升）洗滌。有機層以NadO4脫水，經過濾且真 空濃縮。使殘留物經矽膠層析，以CH2Cl2:EtOAc - 1〇〇:〇 至0:100溶離純化，獲得經3〇〇_保護之產物。使經3〇(>保護 之產物溶於EtOAc(3毫升）中，使溶液冷卻至ot，且通入 HCl(g)氣體1分鐘。使混合物在〇°c下熟化15分鐘且過濾分 離標題化合物。MS: m/z = 558 (M+1)。HRMS: w/z = 5 5 8.23 00 ;針對 C3iH30F2N5O3計算之 w/z = 558.23 1 1。 實例13
120773.doc -144- 200813008 K R> 6_(3,5_二氟苯基）_3,3-二甲基·2·氧代0底嗓-1_基]-N-[()2氣代_1，Γ，2’，3_四氫螺[茚_2,3’- °比洛并[2,3_b】0比 啶卜5_基]乙醯胺鹽酸鹽 於含[MR)]·(第三丁氧基羰基）_6-(3,5_二氟苯基）_3,3_二 甲基氧代哌嗪-1-基]乙酸鋰（1.12克，2.77毫莫耳，敘述 ;中間物13中）、（r)_5-胺基_ ι，3-二氫螺[茚-2,3，-«比洛并 [2,3-bp比唆]_2，（1Ή)-_(835毫克，3·32毫莫耳，敘述於中 間物9中）及HATU(1.26克，3.32毫莫耳）之DMF(12毫升）混 合物中添加N-甲基嗎咪（〇·61毫升，5·54毫莫耳）且使所得 混合物在周圍溫度攪拌90分鐘。反應混合物以Et〇Ac(5〇〇 宅升）稀釋且依序以10%檸檬酸（1〇〇毫升）、h2〇(100毫 升）、飽和NaHC〇3水溶液（100毫升）及鹽水（1〇0毫升）洗 務。有機層以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮。使殘留物 經矽膠層析，以CH2Cl2:EtOAc - 100:0至90:10溶離純化， 獲付經Boc-保護之產物。使經Boc-保護之產物溶於 EtOAc(75毫升）中，使溶液冷卻至〇°c，且通入HCl(g)氣體 2分鐘。15分鐘後，再通入HCl(g)氣體1分鐘。使混合物在 〇 C热化3 0分鐘且真空》辰縮獲得標題化合物。μ S: m / z = 532 (M+1)。HRMS: m/z = 532.2172 ;針對 C29H28F2N503計 算之 m/z = 53 2.2155 〇 實例15
120773.doc -145- 200813008 2-[(9S)-ll-氧代-9苯基-6，10-二氮雜螺[4 6】十一烷_10-基卜 N-[(2R)_2、氧代-1，Γ，2，，3-四氫螺[茚 _2,3，·吡咯并[2,3_b]吡 咬]-5-基]乙醜胺 步驟 A· l_({(3S)-3-[(2_ 氧代-2-{[(2R)_2，-氧代-1，Γ，2，，3-四 氫螺[茚-2,3，^比咯并[2,3-b]«比啶]基]胺基}乙基）胺基]-3-苯基丙基}胺基）環戊烷甲酸甲酯 於含（2R)_5-胺基-1，3-二氫螺[茚_2,3，-吡咯并[2,3-b]吡 啶]-2*(1|11)_酮（〇.1〇〇克，〇.398毫莫耳，中間物9)及三乙胺 (100微升，0.716毫莫耳）之THF(8毫升）冰冷（〇。(：）溶液中添 加溴乙醯溴（46.0微升，0.523毫莫耳）。使反應升溫至周圍 溫度後，添加三乙胺（0.230毫升，1.67毫莫耳）及1-{[(3S)-3 -胺基-3-苯基丙基]胺基}環戊烧甲酸甲酉旨雙鹽酸鹽（0.139 克，0.398毫莫耳，中間物38)，接著使反應加熱至5〇。〇歷 時17 h。冷卻至周圍溫度後，以氯仿及飽和碳酸鈉水溶液 稀釋反應混合物。水層以額外之氣仿萃取兩次。合併之有 機層以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得油狀物。使 該油狀物經石夕膠層析’以CH2Cl2:MeOH:NH4OH _ 99:1:0.1 至92:8:0.8梯度溶離純化，獲得標題化合物。MS: m/z = 568 (Μ + 1) 0 步驟 Β· l-({(3S)-3-[(2_ 氧代-2-{[(2R)-2’-氧代 _1，1，，2，，3_四氫 螺[茚_2,3’_〃比洛并[2,3_b]e比唆]-5_基]胺基}乙基）胺基卜3-苯 基丙基}胺基）環戊烧曱酸卸 於含步•驟A之卜（{(3S)-3-[(2-乳代_2_{[(2R)_2’_氧代_ 1，Γ，2，，3-四氫螺[茚_2,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]_5_基]胺基}乙 120773.doc -146- 200813008 基）胺基]_3-苯基丙基}胺基）環戊烧甲酸甲酉旨（0.141克， 0·249笔莫耳）之無水thf(5毫升）攪拌溶液中添加 KOTMS(64.Gcc克，〇 498毫莫耳）且使反應混合物加熱至利 c，此時開始沉殺出所需產物。在隨後之2 h内添加二次 名頁外ϊ之KOTMS(約60毫克x2)，使起始物質完全消耗。接 著使心a物冷卻至周圍溫度。接著使僅含微量產物之thf
自沉澱之產物傾析掉。接著以二次額外量之無水THF(5毫 升x2)洗;心該固體，獲得標題化合物。所a = (M + 步驟C· 2-[(9S)-ll-氧代+苯基_61(N二氮雜螺[4 6】十一烧· -2,3f-吡咯并 [2,3_1>】11比咬】_5-基]乙醯胺 於含步驟 B 之 1_({(3S)_3_[(2_ 氧代-2-{[(2R)_2，氧代一 1，1，2，3-四氫螺[茚_2,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]胺基}乙 基）胺基]-3-苯基丙基}胺基）環戊烷甲酸鉀（〇147克，〇·249 耄莫耳）之DMF(8.3毫升）攪拌溶液中添加EDCI(0.0720克， 0.374毫莫耳）及HOAt(0.0340克，0.249毫莫耳）。接著使反 應混合物加熱至40°C。1 h後，添加額外之EDCI(0.0350毫 克）且使反應溫度上升至5 0 °C歷時15 h。使反應冷卻至周圍 溫度後’以5%碳酸鈉水溶液（1〇〇毫升）及氣仿（1〇〇毫升）稀 釋。有機層依序以水（100毫升）及飽和鹽水（丨〇〇毫升）洗 滌。合併之有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲 得油狀物。使該油狀物經矽膠層析，以CH2Cl2:MeOH 9 9 · 1至9 1:9梯度溶離純化’獲得標題化合物。μ S: m/z = 120773.doc -147- 200813008 536 (Μ + 1)。HRMS: m/z = 536.2694 ;針對c32H34N503計 算之 m/z = 536.2656 〇 實例19
2-[(8S)-8-(3,5-二氟苯基）-6-氧代-7-氮雜螺[4·5】癸基卜& (2，_氧代-。。，^^-四氫螺丨環戊并丨…吡啶^一匕吡咯并卩，^ b】吡啶]-2-基）乙醯胺 使含[(8S)-8-(3，5-二氟苯基）-6-氧代-7-氮雜螺[4,5]癸_7_ 基]乙酸（21¾克’ 0.067毫莫耳，敘述於中間物86中）、（土）_ 2_胺基-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶_6,3，_吡咯并[2,34]吡 唆]-2’（1·Η)-酮（17毫克，0.067毫莫耳，敘述於中間物43 中）、PyClu(28毫克，〇·〇80毫莫耳）及Ν，Ν_二異丙基乙胺 (0.058毫升，0.33毫莫耳）之THF(1毫升）混合物在周圍溫度 下攪拌16 h。使反應混合物經HPLC，使用逆相C18管柱且 以 H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0_1 至 5:95:0.1 梯度溶離直 接純化。經涞乾獲得標題化合物之Tfa鹽。MS: m/z = 558 (M+l)。HRMS: m/z = 558·2313 ;針對 C3lH3〇F2N5〇3 計算之 w/z = 558.23 1 1 〇 實例20 120773.doc -148- 200813008
2-[(8S)_8-(3,5_二氣苯基）_6_氧代_7_氮雜螺[4 5】癸_7 (2, 氧代^^四氩則環戊并阶比唆^比洛 b】0比咬]-3-基）乙酿胺，異構物a 使含[(8S)-8-(3,5-二氟苯基）-6_氧代 乳代-7-虱雜螺[4 5]癸_7_
基J乙酸（5〇笔克，0.16¾莫耳，敘述於中間物％中）、弘胺 基-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶_6,3，_吡咯并ο"吡啶^ 2’（1Ή)-酮異構物A(39毫克，0.16毫莫耳，敘述於中間物“ 中）、HATU(88毫克，〇·23毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺 (0.135¾升’ 0.77¾莫耳）之DMF( 1毫升）混合物在周圍溢度 下授拌16 h。添加NH4OH( 10滴）且使反應混合物經hplc， 使用逆相 C18 管柱且以 H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 至 5 · 9 5 · 0 · 1梯度溶離直接純化。經；東乾獲得標題化合物之 TFA鹽 〇 MS: m/z = 558 (M+1) 0 HRMS: m/z = 558.2301 ; 針對 C31H30F2N5O3計算之 w/z = 558.23 1 1。 實例21
120773.doc -149- 200813008 2-[(8SHK3,5_二氟苯基）_6_氧代_7遗雜螺[4挪_7基】養 (2，·氧代-〜，，”-四請環戊并……〜比略并❿ b]吡啶]-3-基）乙醯胺，異構物a 使含[⑽-8-(3,5-二氟苯基）_6_氧代_7_氮雜螺[45]癸_7_ 基]乙酸（128毫克，0.395毫莫耳’敘述於中間物86中）、3_ 胺基-5,7二氫螺[環戊并[c]吼咬_6,3，_ntレ各并[2,3仲比唆]-2’（1’H)-酮異構物A(66.5毫克，0.264毫莫耳，敘述於中間 物42中）、HATU(160毫克，0.422毫莫耳）及沭甲基嗎啉 (0.087毫升，0.791毫莫耳）之〇]^17(1毫升）混合物在周圍溫 度下攪拌18 h。使反應混合物經HPLC，使用逆相C18管柱 且以 H2〇:CH3CN:CF3C〇2H - 90:10:(M 至 5:95:0」梯度溶離 直接純化。經康乾獲得標題化合物之TFa鹽。ms : m/z = 558 (M+1)。HRMS·· m/z = 558.2334 ;針對 C3lH3〇F2N5〇3 計 鼻之 w/z = 558.2311 〇 下表中出現之實例係經由如上述實例及中間物類似之方 法或經熟悉本技藝者已知之改質類似之轉化而製備。所需 之起始物質及中間物係敘述於本文中（見前文）、外購、文 獻中已知或可由熟悉本技藝者輕易的合成。某些情況下可 在主要之醯胺偶合後使用熟悉本技藝者習知之額外合成轉 化’以獲得其他期望之產物。明確之保護基方法係依某些 路徑進行。表中所述之某些實例係合成成立體異構物之混 合物且隨後純化獲得個別異構物。某些情況下，於表中說 明相關之實驗程序。 120773.doc -150- 200813008 表12
實例 R6 R7 R10 R11 氺 % LCMS (Μ+1) 22 Η H H 苯基 土 S 447 23 Me Me H 3,4-二氟苯基 土 S 511 24 Me Me H 3,4-二氟苯基 S S 511 25 Me Me H 3,4-二氟苯基 R S 511 26 Me Me H 3,5-二氟苯基 S S 511 27 Me Me H 3-甲基-2-σ塞吩基 R S 495 28 Me Me H 3-甲基-2-σ塞吩基 S S 495 29 Me Me Me 3,5-二1苯基 S S 525 30 H Ph H Η 土 S 447 31 H Ph H Η 士 R 447 32 Et Et H 3,5-二氟苯基 S S 539 表13
實例 R6 R7 R8 R9 Α1 R11 氺 LCMS (M+1) 33 Me Me Η Η 0 苯基 477 34 Η Η Η Η S 3,5-二氟苯基 501 35 Η Η Η Η S〇2 3,5-二氟苯基 533 36 Η Η Me Me S 苯基 493 37 Η Η Η Η so 3,5-二氟苯基 次要 517 38 Η Η Η Η so 3,5·二氟苯基 主要 517 39 Me Me Η Η so 3,5-二氟苯基 主要 545 40 Et Et Η Η ο 3,5-二氟苯基 541 120773.doc -151 - 200813008 表14
實例 R6 R7 R11 氺 % LCMS (M+1) 41 Η H 苯基 士 S 447 42 Η H 苯基 土 R 447 43 Cl Cl 苯基 土 S 515 44 Cl Cl 苯基 土 R 515 表15
實例 R6 R7 R R11 氺 % LCMS (M+1) 相關實 驗程序 45 Me Me OH 3,5-二氟苯基 S s 527 實例6 表16
實例 R6 R7 R10 R11 氺 LCMS (M+1) 相關實 驗程序 46 Me Me H 3,4-二氟苯基 土 531 實例10 47 Me Me H 3,4-二氟苯基 R 531 實例46 48 Me Me H 3,4-二氟苯基 S 531 實例46 49 Me Me H 3,5-二氣苯基 S 531 實例10 50 Me Me H 3-氣-4-氟苯基 S 547 實例10 120773.doc •152- 200813008 51 Me Me H 3-氟-4-曱基苯基 S 527 實例10 52 Me Me H 5-氟-2-曱基苯基 S 527 實例10 53 Me Me H 4-氟-2-曱基苯基 S 527 實例10 54 Me Me H 4-氟-3-曱基苯基 S 527 實例10 55 Me Me H 5-氣-2-甲氧基苯基 S 543 實例10 56 Me Me H 3-氟苯基 S 513 實例10 57 Me Me H 4-氯-3-氣苯基 S 547 實例10 58 Me Me H 3-氟-2-曱基苯基 S 527 實例10 59 Me Me H 2-曱氧基苯基 S 525 實例10 60 Me Me H 4-甲氧基苯基 S 525 實例10 61 Me Me H 3-曱氧基苯基 S 525 實例10 62 Me Me Me 3,5-二氟苯基 S 545 實例10 63 Me Me H 3,5-二氯苯基 S 563 實例10 64 Me Λ f ^ me H 3_ 口塞吩基 S 严，Λ Ί 丄 每 1 Λ 65 Me Me H 2-σ塞吩基 S 501 實例10 66 Me Me H 5-氯-2-噻吩基 S 535 實例10 67 Me Me H 1，3-苯并二氧雜環戊 烯-5-基 S 539 實例10 68 Me Me H 3-氣-4-甲氧基苯基 S 543 實例10 69 Me Me H 3-氯-5-氣苯基 S 547 實例10 70 Me Me H 苯基 S 495 實例10 71 Me Me H 2-三氟甲基苯基 S 563 實例10 72 Me Me H 4-氟苯基 S 513 實例10 73 Me Me H 2-(甲基硫基)苯基 S 541 實例10 74 Me Me H 環己基 S 501 實例10 75 Me Me H 環丙基 S 459 實例10 76 Me Me H 3-氣苯基 S 529 實例10 77 Me Me H 3,4_二氣苯基 S 563 實例10 78 Me Me H 3-曱基苯基 S 509 實例10 79 Me Me H 4-甲基苯基 S 509 實例10 80 Me Me H 4-(曱基硫基)苯基 S 541 實例10 81 Me Me H 4-氣-2-甲基苯基 S 543 實例10 82 Me Me H 苄基 S 509 實例10 83 Me Me H 4-氣苯基 S 529 實例10 84 Me Me H 異丙基 S 461 實例10 85 Me Me H 4-三氟甲基苯基 563 實例10 86 Me Me H 2_(甲基磺醯基)苯基 S 573 實例73 120773.doc -153- 200813008 87 Me Me H 4-(甲基磺醯基)苯基 S 573 實例80 88 Me Me H 3-二氟甲基苯基 士 563 實例10 89 Me Me H 6->臭-2,3,4-二氟苯基 627 實例10 90 Me Me H 2-甲基苯基 S 509 實例10 91 Me Me H 2,3,4-三氟苯基 549 實例10 92 Me Me H 3-氯-2,4-二氟苯基 565 實例10 93 Me H H 3,5-二氟苯基 S 517 實例10 94 Et Et H 3,5-二氟苯基 S 559 實例10 表17 η
實例 R6 R7 A1 R10 R11 氺 LCMS (Μ+1) 相關實 驗程序 95 Me Me 0 Η 苯基 R 497 實例6 96 Me H 0 Η 苯基 R 483 實例6 97 Η H 0 Η 苯基 R 469 實例6 98 Me Me 0 Η 3,5-二氟苯基 R 533 實例6 99 Et Et 0 Η 苯基 R 525 實例6 100 H Me 0 Η 苯基 R 483 實例6 101 Me Me 0 Η 3,5-二氟苯基 S 533 實例6 102 Me Me s Η 3,5-二氟苯基 R 549 實例2 103 H Et 0 Η 苯基 R 497 實例6 104 Et Et 0 Η 3,5-二氟苯基 R 561 實例6 105 Me Me cf2 Η 3,5-二氟苯基 S 567 實例7 106 Me Me 1，3-二氧雜環 戊烧-2-基 Η 3,5-二氟苯基 S 589 實例7 表18 120773.doc 154- 200813008
實例 R6 R7 R11 氺 LCMS (M+1) 相關實驗 程序 107 Me Me 3,5-二氟苯基 R 545 實例7 108 Et Et 3,5-二氟苯基 S 573 實例7 109 Et Et 3,5-二氟苯基 R 573 實例7 表19
實例 R6 R7 R 氺 R11 % LCMS (M+1) 相關實 驗程序 110 Me Me H R 3,5-二氟苯基 R 547 實例6 111 Me Me H R 3,5-二氟苯基 S 547 實例6 112 Me Me H S 3,5-二氟苯基 R 547 實例6 113 Me Me Me S 3,5-二氟苯基 S 561 實例6 114 Et Et H S 3,5-二氣苯基 S 575 實例6 115 Et Et H R 3,5-二氟苯基 R 575 實例6 116 Et Et H R 3,5-二氟苯基 S 575 實例8 117 Me Me Me R 3,5-二氟苯基 R 561 實例6 表20
120773.doc -155- 200813008 實例 R6 R7 R 氺 R11 % LCMS (M+1) 相關實 驗程序 118 Me Me 第三丁氧 基羰基 士 3,5-二氟苯基 S 646 實例8 119 Me Me Η 士 3,5-二氟苯基 S 546 實例8 120 Me Me Me S 3,5-二敗苯基 S 560 實例8 121 Me Me Η S 3,5-二氟苯基 S 546 實例8 122 Me Me Η R 3,5-二氟苯基 S 546 實例8 123 Et Et Η S 3,5-二氟苯基 S 574 實例8 124 Et Et Η R 3,5-二1苯基 S 574 實例8 表21
實例 R6 R7 R1 R11 氺 LCMS (M+1) 相關實 驗程序 125 Me Me 第三丁氧基羰基 苯基 土 596 實例12 126 Me Me Η 苯基 土 496 實例12 127 Me Me 第三丁氧基幾基 苯基 S 596 實例12 128 Me Me 第三丁氧基羰基 苯基 R 596 實例12 129 Me Me Η 苯基 R 496 實例12 130 Me Me 第三丁氧基羰基 3,5-二氣苯基 S 632 實例13 131 Me Me 第三丁氧基羰基 3,5_二氟苯基 R 632 實例13 132 Me Me Me 3,5-二氟苯基 R 546 實例13 133 Me Me 乙醯基 3,5-二氟苯基 R 574 實例13 134 Me Me 曱基磺醯基 3,5-二氟苯基 R 610 實例13 135 H Me Me 苯基 土 496 實例10 136 Me H Me 苯基 土 496 實例10 137 H Bn Me 苯基 S 572 實例10 138 H Bn Me 苯基 R 572 實例10 139 Et Et Me 苯基 土 524 實例10 140 Et Et H 苯基 土 538 實例10 120773.doc -156- 200813008 141 Et Et H 3,5-二氟^苯基 S 560 實例10 142 Η Ph Me 苯基 S 558 實例10 143 Η Ph Me 苯基 R 558 實例10 144 Η /-Pr Me 苯基 S 524 實例10 145 Η z-Pr Me 苯基 R 524 實例10 146 Η z-Bu Me 苯基 S 538 實例10 147 Η z-Bu Me 苯基 R 538 實例10 148 z-Bu H Me 苯基 S 538 實例10 149 /-Bu H Me 苯基 R 538 實例10 150 ch2cf3 H H 3,5-二氟苯基 R 586 實例10 151 ch2cf3 H H 3,5-二氟苯基 S 586 實例10 152 Η ch2cf3 H 3,5-二氟苯基 R 586 實例10 153 Me Me PhCH2 3,5-二氟苯基 R 622 實例13 1S4 Me IUp JL ▼丄 W CF3CH2 3 S -二翁笑其 P、 614 實例13 155 Me Me H 3,5-二氟苯基 S 532 實例13 表22
實例 R1 η R10 R11 氺 LCMS (M+1) 相關實 驗程序 156 Η 3 Η 苯基 R 522 實例10 157 Η 3 Η 苯基 S 522 實例10 158 Me 1 Η 苯基 土 508 實例10 159 Me 2 Η 苯基 士 522 實例10 160 第三丁氧基羰基 3 Η 3,5-二氟苯基 R 658 實例12 161 Η 3 Η 3,5-二氟苯基 S 558 實例12 162 Η 4 Η 3,5-二氟苯基 R 572 實例12 163 Η 4 Η 3,5-二氟苯基 S 572 實例12 164 Η 3 Η 2-溴-3,5-二氟苯基 R 636 實例10 165 Η 3 Η 4-溴-3,5-二氟苯基 R 636 實例10 166 Η 4 Me 3,5-二氟苯基 R 586 實例13 167 Η 4 Me 3,5-二氟苯基 S 586 實例13 120773.doc -157- 200813008 168 Η 5 Me 3,5-二氟苯基 R 600 實例13 169 Η 5 Me 3,5-二氟苯基 S 600 實例13 170 第三丁氧基羰基 3 Me 3,5-二氟苯基 R 672 實例12 171 第三丁氧基羰基 3 Me 3,5-二氟苯基 S 672 實例12 172 Η 3 Me 3,5-二氟苯基 R 572 實例12 173 Η 3 Me 3,5-二氟苯基 S 572 實例12 174 第三丁氧基羰基 3 H 3,5-二氟苯基 S 658 實例12 表23
實例 R6 # R11 氺 LCMS (M+1) 相關實 驗程序 175 Η S 苯基 R 508 實例10 176 Η S 苯基 S 508 實例10 177 Η R 苯基 R 508 實例10 178 Η R 苯基 S 508 實例10 179 Me S 苯基 R 522 實例10 180 Me S 苯基 S 522 實例10 181 Me S 3,5-二氟苯基 R 558 實例10 182 Me S 3,5-二氟苯基 S 558 實例10 表24
實例 R6 R7 R1 R2 # R11 * LCMS (M+1) 相關實 驗程序 183 Me Me Η Me R 苯基 R 510 實例10 120773.doc -158 - 200813008 184 Me Me H Me S 苯基 S 510 實例10 185 Me Me H Me R 3,5-二氟苯基 R 546 實例10 186 Me Me H Me S 3,5-二氟苯基 S 546 實例10 表25
實例 R1 X R10 R11 * LCMS (M+l) 相關實 驗程序 187 Η 0 Η 3,5-二氟苯基 R 574 實例10 188 Η 0 Η 3,5-二氟苯基 S 574 實例10 表26
實例 R1 η X 氺 LCMS (M+l) 相關實 驗程序 189 第三丁氧基羰基 3 F R 684 實例13 190 第三丁氧基羰基 3 F S 684 實例13 191 Η 3 F R 584 實例13 192 Η 3 F S 584 實例13 193 第三丁氧基羰基 3 H 士 648 實例13 194 Η 3 H 士 548 實例13 120773.doc -159- 200813008 表27
Me Me
實例 R1 η X 氺 LCMS (M+l) 相關實 驗程序 195 第三丁氧基羰基 3 F 土 658 實例13 196 Η ι 1 F 4- i ...r, ι 558 實例13 實例 R1 LCMS (M+l) 相關實驗程 序 197 第三丁氧基羰基 602 實例13 198 Η 502 實例13 表29 表28 κ vi/^ ιν yi^
Y—Z
120773.doc -160- 200813008 實例 X Y z n R11 氺 % LCMS (M+1) 相關實 驗程序 199 ch2 ch2 ch2 1 3,5-二氟苯基 S 537 實例10 200 ch2 ch2 0 2 3,5-二氟苯基 S 553 實例10 201 ch2 ch2 ch2 2 3,5-二氟苯基 S 551 實例10 202 NEt ch2 ch2 1 3,5-二氟苯基 S R 566 實例10 203 NH ch2 ch2 1 3,5-二氧苯基 S R 538 實例10 表30
Y—Z
實例 X Y z n R11 氺 % LCMS (Μ+1) 相關實 驗程序 204 ch2 ch2 ch2 1 3,5_ 二 氟苯基 S 557 實例10 205 ch2 ch2 NH 2 3,5·二 氟苯基 S 572 實例10 206 ch2 . ch2 NMe 2 3,5-二 氟苯基 S 586 實例10 207 ch2 鍵 鍵 1 苯基 士 493 實例10 208 ch2 ch2 0 2 3,5-二 氟苯基 S 573 實例10 209 NH ch2 ch2 1 3,5_ 二 氟苯基 S R 558 實例10 210 NC02CH2Ph ch2 ch2 1 3,5·二 氟苯基 S R 692 實例10 211 NMe ch2 ch2 1 3,5-二 氟苯基 S R 572 實例10 212 NCH2CF3 ch2 ch2 1 3,5-二 氟苯基 S R 640 實例10 213 ch2 ch2 NC02CH2Ph 2 3,5-二 1苯基 S 706 實例10 120773.doc -161 - 200813008 表31
實例 X Y z A1 n R10 R11 氺 % LCMS (M+1) 相關實 驗程序 214 ch2 ch2 ch2 ch2 1 H 3,5-二 氟苯基 S 士 558 實例20 215 ch2 ch2 ch2 ch2 1 H 3,5-二 氟苯基 S 異構 物B 558 實例20 216 ch2 ch2 ch2 NH 1 H 3,5-二 氟苯基 R 異構 物A 559 實例20 217 ch2 ch2 0 ch2 2 H 3,5-二 氟苯基 S 異構 物A 574 實例20 218 ch2 ch2 ch2 NH 1 Me 3,5-二 氟苯基 R 異構 物A 573 實例20 表32 \ Y-7
實例 X Y z A1 n R10 R11 * % LCMS (M+1) 相關實 驗程序 219 ch2 ch2 ch2 ch2 1 H 3,5-二 氟苯基 S 異構物 Β 558 實例21 220 ch2 ch2 ch2 NH 1 H 3,5·二 氟苯基 R 異構物 A 559 實例21 120773.doc -162- 200813008 221 ch2 ch2 丁 氟苯基 B NH R 559 實例21 222 CH2 ch2 ch2 NH 1 H 3,5-二 氟笨基 R ± 559 實例21 223 ch2 0 ch2 2 H 3,5二 氟苯基 S 異構物 A 574 實例21 224 CH2 ~CH^ ch2 NH 1 Me 3,5_ 二 鼠苯基 R 異構物 A 573 實例21 雖然上述實例及中間物中已經出現特定之對映異構物及 非對映異構物，但熟悉本技藝者應了解對反應條件及試劑 〇 之改良（例如（但不限於）：針對起始物質使用相反之對掌 性；不同觸媒；使用試劑之相反對掌性；選擇使用不同對 映異構物或非對映異構物，接著經對掌性解析）將獲得另 一種對映異構物及非對映異構物，所有均包含於本發明之 精神及範圍中。混合物中之所有可能之光學異構物及非對 映異構物及純的或部分純化之化合物均屬本發明之範圍。 本發明將包含此等化合物之所有該異構物形式。 雖然本發明已經參考某些特定具體例敘述及說明，但熟 悉本技藝者應了解各種變化、改變、改質、取代、消除、 I 或加入之私序及方法均不離本發明之精神及範圍。例如， 可使用除上述特定劑量以外之有效劑量，因欲以上述本發 明化合物治療任何適應症之哺乳類之反應性變化之故。同 樣的，所觀察之特定醫藥反應可依據且取決於選用之特殊 活性化合物或是否存在醫藥載劑，以及調配物之類型及所 用之投藥模式而變，且此期望結果的改變或差異將依據本 f明之目的及實務考量。因此期望以下列中請專利範圍之 範圍定義本發明，且該申請專利範圍將儘可能合理的廣泛 解釋。 120773.doc -163 -

Claims (1)

  1. 200813008 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物，
    其中： λ 1 /么、ee 4 · Λ，|尔运日· (1) -0-， ⑺-s(o)v-， (3) -SUOI^-Cm烷基·，其中烷基為未經取代或經1-5個i基取代， (4) -SUC^烷基）2，其中各烷基獨立為未經取代或經 1-5個i基取代， (5) -CR6R7-， (6) -N(R8)-， (7) -(〇0)-， (8) -C(R8)(R>， (9) -C(N(Rb)-S02Rd)(Ra)-， (10) -(N(Rb)(C = 0)Ra)(Ra)-， (11) -C(N(Rb)(C = 0)0Ra)(Ra)-， (12) -CR1GRn-，及 (13) -N(Rn)-; 120773.doc 200813008 A2係選自： (1) -CR6R7-， (2) -CR10Rn，及 (3) -(〇0)-; A3係選自： (1) -CR6R7-， (2) -N(R8)-， (3) -CR10Rn·，及 (4) -N(Rn)-； A4係選自： (1) -CR6R7-， (2) -(C = 0)-， (3) -N(R8)·， (4) -CR10Rn-， (5) -N(Rn)·，及 (6) A2及A3間之化學鍵； \ Ea係選自： (1) _C(R5a)=， (2) -N=，及 (3) -(N+-0')=； Eb係選自： (1) -C(R5b)=， (2) -N=，及 (3) -(Ν+-0·)=; 120773.doc -2- 200813008 Ee係選自： (1) -C(R5c)=， (2) -N=，及 (3) -(N+-〇-)=; Q係選自： (1) -(c = o)-， (2) -S02-， (3) -SO-，及 (4) -C(Ra)2-； R4係選自： (1) 氫， (2) -C^烷基，其為未經取代或經1-5個各獨立選自 下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) _03_6環烷基， (c) -CF3，及 (d) -0-Ra， (3) -C3-6環烷基， (4) 节基，及 (5) 苯基； R5a、R5b及R5e各獨立選自： ⑴氫， (2) 烷基，其為未經取代或經1-6個鹵基取代， (3) _ 基， 120773.doc 200813008 (4) -ORa，及 (5) -CN ； R6及R7各獨立選自： ⑴氫， (2) -C〗·6烷基，其為未經取代或 下列之取代基取代： 經1-5個各獨立選自 (a) _ 基， (b) -ORa， (C) -C3_6環坑基， (d)苯基或雜環，其中該雜環係選自。比唆基、嘴 唆基、対基、°荅《、^基、料基、吼洛 啶基、嗟吩基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、叫丨唑 基、苯并Μ基及㈣基，該苯基或雜環為未經 取代或經1_5個各獨立選自下列之取代基取代： ⑴鹵基，
    Ο) -Cw烧基，其為未經取代或經ι_5個鹵基 取代， (iii) -ORa， (iv) -NRbRc， (v) -CN，及 (vi) 氧代基·， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， 120773.doc 200813008 (h) -CN， (i) _NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) -cf3， (m) -0_C02Rd， (n) -0-(C=0)-NRbRc， (o) _NRb-(C=0)_NRbRc，及 (p) -C(=0)Ra， (3) -C3·8環烧基，其為未經取代或經卜5個獨立選自 下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -CN， (c) 烷基，其為未經取代或經^個鹵基取 代，及 (d) -ORa，
    基、噻吩基、嗎啉基、 苯基或雜環為未經取代或經i 吡啶基、嘧啶 列之取代基取代： 〇)鹵基， (b) -ORa， (C)弋3.6環烷基， 口辰σ定基、σ辰π秦基、比略淀 噻唑基及噁唑基，其中該 ‘或經1 - 5個各獨立選自 120773.doc 200813008 (d) 苯基，其為未經取代或經1-5個各獨立選自下 列之取代基取代 ⑴鹵基， (ii) -Ci-6烧基，其係未經取代或經1 -6個鹵基 取代，及 (iii) -ORa， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， (h) -CN， (i) _NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) -0-C02Rd， (m) -0-(C=0)-NRbRc， (n) -NRb-(C = 0)-NRbRc， (o) -C(=0)Ra， (P) -Ci-6烷基，其為未經取代或經1-6個鹵基取 代，及 (q)氧代基； (5) 鹵基， (6) -ORa， (7) -CN， (8) -C02Ra， 120773.doc 200813008 (9) -N(Rb)C(=〇)Ra， (10) -NRbRc， (11) -C(=0)NRbRc，及 (12) -0(C=〇)Ra ; 氮雜環丙基、氮雜環丁基、対咬基、㈣基、银嗓 基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吼喃基、四氫噻吡喃 基、氧雜環丁基、硫雜環丁基及四氫噻吩基，其中該 硫視情況氧化成砜或亞砜，該環為未經取代或經1_5個 獨立選自下列之取代基取代： 或碳原子或其所附接之原子形成選自下列之 環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環 辛基、％壬基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環 庚烯基、環辛烯基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、 (a) -C〗·6烧基，其為未經取代或經1-3個獨立選自 下列之取代基取代：
    ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (iii) -C3.6 環烷基， (iv) -C02Ra， (v) -NRbRc， (vi) -S(0)vRd， (vii) -C(=0)NRbRc，及 (viii) 苯基， (b) -C3_6環烷基，其中CM環烷基係視情況稠合至 120773.doc 200813008 該環’且該CM環烷基為未經取代或經1-3個 各獨立選自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (iii) -C3_6 環燒基， (iv) -C02Ra， (v) -NRbRc， (vi) -S(0)vRd， (vii) C(=〇)NRbRe，及 (viii) 苯基， (c)苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基 '嘧 啶基、吼嗪基、嗒嗪基、哌啶基、哌嗪基、 °比咯啶基、噻吩基、嗎啉基、咪唑基、呋喃 基、四氫呋喃基、噻唑基及噁唑基，其中該 苯基或雜環可視需要與環稠合且該苯基或雜 環為未經取代或經丨_5個各獨立選自下列之取 代基取代： ⑴ 鹵基， (η) -Cw烷基，其為未經取代或經卜5個鹵基 取代， (iii) -ORa， (iv) -C02Ra， (v) -0(C=0)Ra， (vi) -CN， 120773.doc 200813008 (vii) -NRbRc， (viii) 氧代基， (ix) -C(=0)NRbRc， (x) -N(Rb)C( = 0)Ra， (xi) -N(Rb)C02Ra， (xii) -0(C=0)NRbRc， (xiii) -S(0)vRd， (d) -ORa， / ^ (e) -C02Ra， (f) _C( = 0)NRbRc， (g) _S(0)vRd， (h) -CN， ⑴鹵基， (j) -NRbRc， (k) -N(Rb)C(=0)Ra， (l) -N(Rb)S02Rd， \ / (m) -0-C02Rd， (n) -0-(C = 0)-NRbRc， (o) -NRb-(C=0)-NRbRc， (p) -C(=0)Ra ’ 及 (q) 氧代基； R8係獨立選自： ⑴氫， (2) -C(=0)Ra， 120773.doc 200813008 (3) -C02Ra， (4) -S(=0)Rd， (5) _S02Rd， (6) -C(=0)NRbRc， (7) -C!-6烷基，其為未經取代或經1-5個獨立選自下 列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -ORa， (c) -(：3-6環烷基， (d) 苯基或雜環，其中該雜環係選自：吼啶基、 嘴咬基、°比嗪基、塔唤基、旅唆基、旅唤 基、吡咯啶基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基及 噁唑基，該苯基或雜環為未經取代或經1-5個 各獨立選自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -Cw烷基，其為未經取代或經1-5個鹵 基取代， (iii) -ORa， (iv) -NRbRc， (v) -C(=0)Ra， (vi) -C02Ra，及 (vii) 氧代基， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， 120773.doc •10- 200813008 (g) -S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc ’ (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， ⑴-CF3， (m) -0_C02Rd， (n) -0-(C=0)-NRbRc， (o) -NRb_(C = 0)-NP、bRc，及 (p) -C(=0)Ra ， (8) -Cw環烷基，其為未經取代或經u個獨立選自 下列之取代基取代： (a) 鹵基； (b) -CN， (c) -ORa，及 (d) Cm烧基，其為未經取代或經丨_6個鹵基取 代； 或R7與R與其所附接之原子一起形成4_、5_、6_或 員烷基-¾或視情況含有選自N、〇及8之額外雜原子之 雜烷基-環，其中該硫視情況氧化成砜或亞砜，該環為 未經取代或經1-4個獨立選自下列之取代基取代： (a) _ 基， (b) 苯基，其為未經取代或經1_3個獨立選自下列 之取代基取代：鹵基、0Ra、CN及-C(=〇)〇Ra， 120773.doc -11 - 200813008 (C) -〇Ra，及 代或經1-6個商基取 (d) -Cw烷基 代； 其為未經取 R1G係獨立選自： ⑴氫， (2) _C1-6烷基，其為未經取代 八及Ί 1 _5個各獨立選自 下列之取代基取代： η (a) 鹵基， (b) _〇Ra， (c) _CN， (d) 苯基，及 (e) -Cw環烷基，其係為未經取代或經個鹵基 取代， (3) -Cw環烷基，其係未經取代或經丨_6個鹵基取 代； \一./ R11係獨立選自由下列組成之群組： 苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、菲基、蒽 基、吖庚因基、全氫吖庚因基、氮雜環丁基、苯并咪 σ坐基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯 并π比喃基、苯并硫吼喃基、苯并吱喃基、1，3_苯并二 氧雜環戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并σ惡唑 基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色滿基、噌啉基、二 苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二 氫苯并硫吡喃基、二氫苯并硫吡喃基颯、呋喃基 120773.doc -12- 200813008 (furyl)、呋喃基（furanyi)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪 唑基、吲哚啉基、吲哚基、異色滿基、異吲,朵啉基、 異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、嗎啉基、萘啶 基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、4-氧代萘啶基、2_ 氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯啶基、2-氧 代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪 基、吼唑啶基、吼唑基、嗒嗪基、吡啶基 (pyridinyl)、吼啶基（pyridyl)、嘧啶基（pyrimidinyl)、 嘧啶基（pyrimidyl)、吡咯啶基、吡咯基、喹唑啉基、 喹啉基、喹噁啉基、四氫呋喃基（tetrahydrofuranyl)、 四氫呋喃基（tetrahydrofuryl)、四氫咪唾并ϋ比π定基、四 氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻嗎啉基、嗟嗎 琳基亞颯、嗔嗎琳基颯、售唾基、嗟σ坐琳基、嗟吩并 呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、異嚼嗤 基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、四氫〇塞 吡喃基、及硫雜環丁基，其中R11為未經取代或經i_5 個各獨立選自R12、R13、R14、R15a&Ri5b之取代基取 代； 1112、1113、1114、1115&及11151)係各獨立選自： (1) 烷基，其係未經取代或經1_5個各獨立選自 下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -0Ra， (c) -C3-6環烷基， 120773.doc -13- 200813008
    ••吡啶基、 噁唑基， 吼嗪基、嗒嗪基、哌啶基、哌嗪 啶基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基及 該苯基或雜環為未經取代或經1-5個 各獨立選自下列之取代基取代： (i)鹵基， (η) -Cw烷基，其為未經取代或經丨巧個鹵基 取代，及 (iii) -ORa， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) -S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) -CF3， (m) -0_C02Rd， (n) -0-(C=0)-NRbRc， (o) -NRb-(C=0)-NRbRc，及 (p) -C(=0)Ra， (2) -C3環烧基’其為未經取代或經i _5個獨立選自 下列之取代基取代： (a)鹵基， 120773.doc •14- 200813008 (b) -CN， ⑷-Cw烷基，其為未經取代或經卜5個鹵基取 代， (d) -ORa，及 0)笨基，其係未經取代或經卜5個取代基取代， 其中取代基各獨立選自下列： ⑴-ORa， (ii) 鹵基， ί ' \ / (iii) -CN，及 (^) 烷基，其係未經取代或經卜5個鹵基 取代 (3)苯基或雜環，其中該雜環係選自：吼咬基、喷咬 基…比嗓基、塔唤基、旅σ定基、旅嘻基、处洛唆 基、嗟吩基、嗎琳基、嘍唾基及嚼嗤基，該苯基 或雜％為未經取代或經^5個各獨立選自下列之 取代基取代： 〇)鹵基， (b) -〇Ra， (c) -C3-6環烷基， ⑷苯基’其係未經取代或經U個各獨立選自下 列之取代基取代·· ⑴鹵基， (11) 烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基 取代，及 120773.doc -15- 200813008 (iii) -ORa， (e) _C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) ，S(0)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， m -o-rmd， v / “ (m) -0-(C = 0)-NRbRc， (n) _NRb-(C = 0)-NRbRc， (o) -C( = 0)Ra，及 (p) -Cw烷基，其係未經取代或經1-6個鹵基取 代， (4) 函基， (5) 氧代基， (6) -ORa， ⑺-CN， (8) -C02Ra， (9) -C(=0)Ra， (10) -NRaRb， (11) -S(0)vRd， (12) -C(=0)NRbRc， (13) -0-C02Rd， 120773.doc -16- 200813008 (14) -N(Rb)C02Rd， (15) -0_(C = 0)-NRbR、 (16) -NRb-(C=0)-NRbRc 5 (17) -S02NRbRc， (18) -N(IT)S02Ra， 駐15，及其所附接之(諸)原子-起形成選自下列 ^環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、
    氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯 土 土 谷定基、哌啶基、哌嗪 土、嗎啉基、硫雜環丁基及四唉 、 u吞分基，其中該礙係 視f肖況氧化成碾或亞硬，該環為， 衣兩禾經取代或經1-5個獨 立選自下列之取代基取代： U) Α·6烧基，其為未經取代或經u個獨立選自 下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (iii) -(：3.6環烷基， (iv) -C02Ra， (v) -NRbRc， (vi) -S(0)vRd， (vii) -C(=〇)NRbRc，及 (viii)苯基， 選自··吡啶基、 、哌啶基、哌嗪 (b)本基或雜環’其中該雜環係 嘧啶基、吼嗪基、嗒嗪基 嗎琳基、嗟唆基及 基、吡咯啶基、噻吩基 120773.doc -17- 200813008 噁吐基’該苯基或雜環為未經取代或經1-5個 各獨立選自下列之取代基取代： (i) 鹵基， (ii) -Cw烷基，其為未經取代或經1-5個鹵基 取代，及 (iii) -ORa， (c)鹵基， (e) -C02Ra， (f) -C(=0)NRbRc， (g) _S(〇)vRd， (h) -CN， (i) -NRbRc， (j) -N(Rb)C(=0)Ra， (k) -N(Rb)S02Rd， (l) _0-C02Rd， (m) -0_(C=0)-NRbRc， (n) -NRb-(C=0)-NRbRc ^ A (o) -C(=0)Ra， rPG係獨立選自： (1) 氫， (2) - C i _ 6烧基，其係未經取代或經1 - 5個_基取代’ (3) -CH2ORa 5 (4) -CH2-0-CH2CH2Si(CH3)3， (5) -CH20P(=0)(0Rc)2， 120773.doc -18- 200813008 (6) e(CH2)k_苯基，其係未經取代或經1-3個各獨立選 自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (c) -CN，及 (d) -Ci·6烧基，其係未經取代或經1-6個齒基取 代； J係獨立選自： ⑴=C(R16a)_， ⑺.-CR17R18-， (3) -C(=〇)，及 ⑷-N(Rb)_ ; Y係獨立選自： (1) =C(R16b)-， (2) _CR17R18-， (3) ·〇(=〇)， ⑷ =N_，及 (5) _N(R16b)_， R17及R18各獨立選自： ⑴氫， (2) _ 基， (3) -〇Ra， (4) _Cle6烷基，其為未經取代或經1β4個獨立選自下 列之取代基取代： 120773.doc -19- 200813008 (a) 鹵基， (b) -ORa， ()苯土或雜％ ’纟中該雜環係選自吡啶基、噃 定基塞吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜錢丁 基哌秦基、σ比^定基m A 基四氫口比喃基及π比嘻基，該苯基或雜環為
    未經取代或經1-5個各獨立選自下列之取代基 取代： ⑴-0Ra， (ii) _ 基， (出）-CN， (iV) -Cy 烷基 取代， 其係未經取代或經1-6個鹵基 (5) 土、ϋ塞吩基、塔σ奉基、派咬其 奈*尤啶基氣雜環丁基、哌 嗪基、°比㈣基、嗎琳基、四氫〜、四氫吼 南基及吨嗪基’該苯基或雜環為未經取代或經卜$ ^ I獨立選自下列之取代基取代： (a) 自基， (b) -CN， (e) _0Ra， (d) 硝基， 其係未經取代或緩1、6個_基取 (e) -Cl-6 烷基 120773.doc 200813008 代； 'I 月 ％g 、。及S之雜原子之4_、5·、6-或7-員環，其中該硫 係視情況氧化錢或亞颯，該環為未絲代或經^個 各獨立選自下列之取代基取代： ⑷_基， (b) -ORa，
    或RA/與RA°與其 ⑷-Cl_6烧基，其係未經取代或經1-6個齒基取 代，及 (d)苯基； R16a及R16b各獨立選自： ⑴氫， ⑺〜烧基，其係未經取代或經卜5個各獨立選自 下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (c) -C3.6環烷基， (d) 苯基或雜環，其中該雜環係選自··咪唑基、 噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、：嗪 基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、噻唑基= 噻吩基、三嗤基、異σ惡唾基及嗎琳基H 基或雜環為未經取代或經U個各獨立選自 列之取代基取代： 、下 ⑴鹵基， 120773.doc -21 - 200813008 (ii) -0Ra， (出）-CN，及 (lv) -Cm烧基，其係未經取代或經i_6個鹵基 取代， (3) 苯基或雜環，其中該雜環係選自··咪唑基、噁唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、四氫呋 喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、氮雜環丁 基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異噁唑基及嗎啉 基，該笨基或雜環為未經取代或經丨_3個各獨立 選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -ORa， (c) -C3.6環烧基， (d) Cw烧基，其係未經取代或經丨_6個_基取 代，及 (e) 苯基，其係未經取代或經1-5個各獨立選自下 列之取代基取代： ⑴鹵基， (ii) -C^烷基，其係未經取代或經丨_6個齒基 取代，及 (iii) -ORa， (4) 鹵基， (5) -〇Ra， (6) -CN， 120773.doc -22- 200813008 (7) -C02Ra， (8) -NRbRc，及 (9) -C(=0)NRbRc ; 或R16a與R16b及其所附接之（諸）原子一起形成選自下列 之環：環戊烯基、環己烯基、苯基、吡啶基、喷啶 基、吡嗪基”荅嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡 喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑 基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基及二氫硫吡喃基， 该％為未經取代或經U5個獨立選自下列之取代基取 代： (a) Ci-6烧基，其係未經取代或經個各獨立選 自下列之取代基取代： ⑴ 鹵基， (ii) -ORa， (ϋ〇 <3_6環烷基， (iv)苯基或雜環，其中該雜環係選自π比啶 基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、哌啶 基、哌嗪基、吡咯啶基、噻吩基及嗎啉 基’該本基或雜環為未經取代或經5 個各獨立選自下列之取代基取代： (I) -ORa， (Π)鹵基， (III) -CN，及 (IV) -C!^烧基，其係未經取代或經^ 120773.doc -23- 200813008 個鹵基取代， (V) _C02Ra， (vi) -NRbRc， (vii) -S(0)vRd， (viii) -C(=〇)NRbRc , (ix) -N(Rb)C02Ra，及 (X) -N(Rb)S02Rd 5 (b) 苯基或雜環’ m該雜環係選自咬基、嘴 口定基、吡嗪基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁 基、哌嗪基、吡咯啶基、噻吩基及嗎啉基， 該苯基或雜環為未經取代或經i_5個各獨立選 自下列之取代基取代： ⑴鹵基， (ii) -ORa， (iii) -CN，及 (iv) -Cw烧基，其係未經取代或經1-6個鹵基 取代， (c) 鹵基， ⑷-S(0)vRd， (e) -ORa， (f) -CN， (g) -C(=〇)Ra， (h) -NRbRe， (i) -C( = 0)NRbRc， 120773.doc -24- 200813008 (j) -C02Ra， (k) -(NRb)C02Ra， (l) -〇一(C=0)-NRbRc， (m) -(NRb)-(C=0)-NRbRc , (n) 氧撐基， (〇)氧代基，及 (P) -(NRb)S02Rd， r \ Ra係獨立選自下列·· (1)氣， ⑺-Cm院基，其係未經取代或經卜7個各獨立 下列之取代基取代， 避自 Ο)鹵基， new基，其係未經取代或經^個南基取 代， (C)羥基， (d) -CN，及 ⑷苯基或雜環’其巾該雜環係選自_基、一 定基、嗟吩基、塔嗪基、派咬基、氮雜環丁 基呋喃基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基及吡嗪基，該笨義 或雜％為未經取代或經1-3個各獨立選自下 之取代基取代： (0鹵基， (11) -o-Cw烷基，其係未經取代或經u個鹵 120773.doc -25- 200813008 基取代， (iii) -CN， (iv) 硝基， (v) 羥基，及 ()Cl_6：^基，其係未經取代或經1·6個i基 取代， (3)
    其中該雜環係選自吡啶基、嘧咬 苯基或雜環 基、噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁基、呋 喃基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、四氮呋喃 基、四氫μ基及％嗪基，該苯基或雜環為未經 取代或經1-3個各獨立選自下列之取代基取代： (a)鹵基， (b) -CN， (c) -O-Cw烷基，其係未經取代或經丨_6個鹵基取 代， (d) 硝基， (e) 羥基，及 (f) -Cw烷基，其係未經取代或經u個鹵基取 代，及 (4) -C3·6環烷基，其係未經取代或經^個鹵基取 代； & Rb&Re係獨立選自： ⑴氫， (2) -Cw烷基’其係未經取代或經u個各獨立選自 120773.doc -26- 200813008 下列之取代基取代·· (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (c) -CN， (d) -C02Ra， (e) 苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基、嘧 啶基、噻吩基、嗒嗪基、哌啶基、氮雜環丁 基、呋喃基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、 四虱呋喃基、四氫吡喃基及吡嗪基， 或雜裱為未經取代或經1_3個各獨立選自下列 之取代基取代： ⑴鹵基， (Π) -ORa， (…）c1-0烧基，其係未經取代或經κ個鹵基 取代，及 Ο)硝基 (3)苯基或雜環，其中該雜環係選自吡啶基、嘧啶 基、嘆吩基、塔嗓基、派咬基、氣雜環丁基"夫 喃基、派嗪基…比㈣基、嗎琳基 基、四氣。比鳴基及°比嘻基，該苯基或雜環為未經 取代或經1 -3個各獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -ORa， (c) 烷基’其係未經取代或經卜6個鹵基取 120773.doc •27- 200813008 代， (d) -03-6¾烧基’其係未經取代或經1 -6個鹵基取 代， (e) -CN，及 (f) -C〇2Ra， (4) _C3_6環烧基’其係未經取代或經丨_6個鹵基取
    代，或Rb及R。與其所附接之氮一起形成視情況含 有選自N、0及S之額外雜原子之4—、5 -或6-員 環，其中該硫係視情況氧化成颯或亞颯，該環係 未經取代或經1-4個各獨立選自下列之取代基取 代： (a) 鹵基， (b) -ORa，及 (c) -Cu烷基’其係未經取代或經卜6個南基取 代，及
    (d)苯基 Rd係獨立選自： (1) -Cl-6烷基’其係未經取代或經個各獨 下列之取代基取代： 目 (a) 鹵基， (b) _ORa， (c) -C02Ra， ⑷-CN，及 (e)苯基或雜環 其中該雜環係選自σ比啶基 嘧 120773.doc -28- 200813008 :基η:噻吩基、嗒嗪基、娘啶基、氫雜環丁 二喃基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、 或：?:：、·四氨°比福基及-嘻基，該苯基 雜每為未經取代或、_各獨立選自下列 之取代基取代： ⑴南基， ⑴）-OR (0 Cl-6烧基，其係未經取代或經1-6個鹵基 取代，及 (iv)硝基， + 土或雜％ ’其中該雜環係選自吡啶基、嘧啶 土塞为S、啥嘻基、派咬基、氮雜環丁基、咬 南基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃 基四氫口比喃基及D比嗪基，該苯基或雜環為未經 取代或經卜3個各獨立選自下列之取代基取代： 0)鹵基， (b) -〇Ra， ⑷-Cw烷基，其係未經取代或經卜6個鹵基取 代， (d) -C3_6%烷基，其係未經取代或經丨_6個鹵基取 代， (e) -CN，及 (f) -C〇2Ra，及 (3)弋3·6環烷基，其係未經取代或經1-6個鹵基取 120773.doc -29- 200813008 代； Re及Rf係獨立選自·· ⑴氫， (2) -Cw燒基，其係未經取代或經ι_6個鹵基取代， (3) 苯基，及 (4) 苄基； 或其中116及Rf與其所附接之原子一起形成視情況含有 選自N、〇及S之雜原子之3·、4-、5-或6-員環，其中該 硫係視情況氡化成碾或亞碾，該環為未經取代或經 個各獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵基， (b) -〇Ra， (c) -Cw烧基，其係未經取代或經1_6個鹵基取 代，及 (d) 苯基； m為1、2或3 ; η為1、2或3 ; ν為0、1或2 ; k為〇、1或2 ; 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 物。 2·如請求項1之化合物，其具有式Ia: 120773.doc 200813008
    la 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 3. 如叫求項1之化合物，其具有式Ib :
    lb 及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 4.
    如印求項1之化合物，其具有式Ic :
    及其醫藥可接受性鹽及個別之對映異構物及非對映異構 物0 5. 如叫求項1之化合物，其中A1係獨立選自： 120773.doc -31 - 200813008 (1) -ο-， (2) _S(0)V-， (3) -CR6R7-， (4) -N(R8)-， (5) -C(N(Rb)(C = 〇)〇Ra)(Ra) (6) -(〇0)_，及 (7) 6·如請求項1之化合物，其中a2係獨立選自1 、_N(Ri 及-(〇0)_，或其中 A3係獨立選自 _cr6r7_、CR 〇RlL ，·或其中A4係獨立選自-CR6R7…_cr1〇ri及—N(RUV 、-N(R8)-及A2與A3間之化學鍵。 7·如請求項1之化合物，其中Ea係獨立選自 及-(N+_0> ;或其中Eb係獨立選自_c(RSb卜、^、七= 〇>;或其中Ee係獨立選自_c(r5> ν ) iN 〜及-(N+ 〇-、 8·如請求項1之化合物，其中（^為_((：：=：〇)_。 ）=。 9. 如請求項1之化合物，其中y係選自： 經Μ個氟取代之々6烧基。 飞及未經取代或 10. 如請求化合物，其中R5a、R5b 及_基。 及R係獨立選自氫 11.如靖求項1之化合物，其中R6及R7係獨立選自 ⑴氣， (2) -G·6烷基，其係未經取代或經1-5個取代基取 代，其中該取代基各獨立選自_基、苯基及-〇Ra， ^ 120773.doc -32 - 200813008 (3) 苯基或雜環，其係未經取代或經1-5個i基取 代， (4) 自基， (5) . -0Ra，及 (6) -NRbRc。 12. 〇 如明求項1之化合物，其中R6及R7與其所附接之碳原子 或原子一起形成選自下列之環：環丙基、環丁基、環戊 基、二氧雜環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己 烯基、四氫吡喃基、咄咯啶基及哌啶基，該環為未經取 代或經1-6個各獨立選自下列之取代基取代： (1) 烧基，其係未經取代或經1-3個取代基取 代’其中該取代基各獨立選自··鹵基及-〇Ra， (2) 苯基或。比咬基，其中該苯基或呢啶基視情況與該 %稠合’且該苯基或。比啶基係未經取代或經 個各獨立選自下列之取代基取代：鹵基、_〇Ra& 未經取代或以1_5個氟取代之_Cl-4烷基， (3) _基，及 ⑷ _C02Ra 〇 13·如請求項！之化合物，其中R8係選自··氫、-c(=〇)Ra、 -C02Ra、_S〇2Rd及未經取代或經^個氟取代之{Μ烷 基。 1-6疋 14·如請求項！之化合物，其中R8&R7與其所附接之原子— 起形成4-、5-、6-或7-員之烷基-環或視情況含選自N、〇 及S之額外雜原子之雜烷基-環，其中該硫係視情況氧化 120773.doc -33- 200813008 成風或亞硬，δ亥環為未經取代或經1 個各獨立選自下列 之取代基取代： (1) 鹵基， (2) 苯基，其係未經取代或經1-3個各獨立選自下列 之取代基取代··鹵基、0Ra、CN及_C(=〇)〇Ra， (3) -ORa，及 (4) 烷基，其係未經取代或經卜6個_基取代。 15. 如請求们之化合物’其中Rl0係選自··氫及未經取代或 經I取代之-C!_6烷基。 16. 如請求们之化合物，其中Rll係獨立選自由下列組成之 群組： ★ 夫南基、σ比σ秦基、°比σ定基（pyridinyl)、η比咬基 (pyndyl)、㈣基（pyHmidinyl)、哺咬基（pyHmidyl)、 四唾基、.塞吩基、三嗤基及㈣嗤基，其中rU係未經 取代或經1-5個各獨立選自、Rl3、Rl4、Rl5a&Ri5b 之取代基取代。 17·如請求項1之化合物，其中RPG係選自氫及未經取代或經 1-3個_基取代之^“烷基。 18·如明求項丄之化合物，其中】為=c(Ri6a)_、_cRi7汉' 或 N(R >，且其中 Y為=C(R16b)_、_CRi7Ri8_4_c(=〇)_。 19·如睛求項匕化合物，其中^“及汉⑽係獨立選自： (1)氫， -Cw烷基，其係未經取代或經卜3個氟取代，及 (3)笨基或雜環，其中雜環係選自K基、喷咬 120773.doc -34- 200813008 基、°比嘻基、售β坐基、°塞吩基、三α坐基、異σ惡咬 基及嗎淋基。 20·如請求項1之化合物，其中R16a及R16b與其所附接之（諸）原 子一起形成選自苯基、吡啶基及嘧啶基之環，該環係未 經取代或經1 -3個各獨立選自下列之取代基取代：鹵基、 0R及未經取代或經1-3個氟取代之-C!·4烷基。 21 · —種化合物，係選自·
    120773.doc -35- 200813008
    120773.doc -36- 200813008
    120773.doc -37- 200813008
    120773.doc -38- 200813008
    U 120773.doc 39- 200813008
    U 120773.doc 40- 200813008
    120773.doc -41 - 200813008
    120773.doc -42- 200813008
    120773.doc -43- 200813008
    包括惰性載劑及如請求項1之化合 22. —種醫藥組合物， 物0 23.
    種於甫乳類中拮抗CGRP受體活性之方法 予有效量之如請求項1之化合物。 其包括投 24. -種對有需要的哺乳類病患治療、控制 痛、偏頭痛或群聚型頭痛之危險性之方去、或降低頭 病患投予治療有效量之如請求項κ化合物：其包括對該 120773.doc -44- 200813008 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    120773.doc
TW096116294A 2006-05-09 2007-05-08 Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists TW200813008A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79907106P 2006-05-09 2006-05-09
US11/800,626 US7629338B2 (en) 2006-05-09 2007-05-07 Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200813008A true TW200813008A (en) 2008-03-16

Family

ID=38556368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096116294A TW200813008A (en) 2006-05-09 2007-05-08 Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7629338B2 (zh)
EP (2) EP2029575B1 (zh)
JP (2) JP4435288B2 (zh)
KR (1) KR20090018107A (zh)
CN (1) CN101443323A (zh)
AR (1) AR060872A1 (zh)
AU (1) AU2007284994B2 (zh)
BR (1) BRPI0711352A2 (zh)
CA (1) CA2650932C (zh)
CR (1) CR10415A (zh)
DO (1) DOP2007000093A (zh)
EA (1) EA200870521A1 (zh)
EC (1) ECSP088872A (zh)
GE (1) GEP20115140B (zh)
HN (1) HN2008001667A (zh)
IL (1) IL195110A0 (zh)
MA (1) MA30558B1 (zh)
MX (1) MX2008014353A (zh)
NO (1) NO20085110L (zh)
PE (1) PE20080253A1 (zh)
TW (1) TW200813008A (zh)
WO (2) WO2007133491A1 (zh)
ZA (1) ZA200809275B (zh)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2580020A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Ian M. Bell Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
EP1797073B1 (en) * 2004-09-13 2010-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
KR20090018107A (ko) * 2006-05-09 2009-02-19 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 스피로사이클릭 ｃｇｒｐ 수용체 길항제
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
US8148390B2 (en) 2007-03-12 2012-04-03 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
GB0706914D0 (en) 2007-04-10 2007-05-16 Isis Innovation Novel adenovirus vectors
AU2008239754A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
EP2146572B1 (en) 2007-04-16 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
CA2683757A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Aryl heterocyclic cgrp receptor antagonists
JP5511657B2 (ja) * 2007-06-05 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション カルボキサミドヘテロ環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
AU2008262406A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists
AU2008313733A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
WO2009065919A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
JP2011512410A (ja) * 2008-02-19 2011-04-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イミダゾベンゾアゼピンｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
EP2271346B1 (en) * 2008-03-28 2014-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic cgrp receptor antagonists
AU2009283085A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-amidic linkers with branched termini as CGRP receptor antagonists
AU2009288206A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic amide CGRP receptor antagonists
EP2339919B1 (en) * 2008-09-18 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic dihydroimidazolone cgrp receptor antagonists
WO2010039673A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
CA2739021A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
AU2009333427A1 (en) 2008-12-17 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolinone derivatives as CGRP receptor antagonists
JP5449540B2 (ja) * 2009-06-05 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
WO2011005731A2 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonist
US20120121508A1 (en) * 2009-07-27 2012-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled cgrp antagonists
WO2011141848A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
TWI501968B (zh) 2010-11-12 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
US8895572B2 (en) 2010-12-22 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heterocyclic indane carboxamide CGRP receptor antagonists
WO2012129014A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
EP2685826B1 (en) * 2011-03-18 2016-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinone carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
WO2013138418A2 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonists
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
US9174989B2 (en) 2012-05-09 2015-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
WO2013169574A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aliphatic spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2013169567A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam cgrp receptor antagonists
BR112016014760A2 (pt) * 2013-12-24 2017-12-12 Harvard College composto, composição farmacêutica, métodos para tratamento de uma condição, para inibir e validar atividade de cinase, para modular o trajeto de b-catenina e o trajeto de tgfb/bmp em uma célula, para modular a atividade de stat1 e de hif-1-alfa em uma célula, para aumentar a expressão de bim e para preparar um composto, mutante, e, proteína
AU2015214502B2 (en) 2014-02-05 2019-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Tablet formulation for CGRP-active compounds
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
US20180185360A1 (en) * 2015-06-29 2018-07-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
EP3737699A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Amgen Inc. Pac1 antibodies and uses thereof
WO2022140537A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
EP4301362A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 CGRP Diagnostics GmbH Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
WO2023208124A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 熙源安健医药（上海）有限公司 哌啶甲酰胺氮杂茚满类衍生物及其制备方法和用途
CN115947697A (zh) * 2022-12-28 2023-04-11 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JP2001294574A (ja) * 2000-04-11 2001-10-23 Suntory Ltd カルシトニン受容体作動物質
ATE516803T1 (de) * 2003-03-14 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Aryl-spirohydantoin-cgrp-rezeptor-antagonisten
US7192954B2 (en) * 2003-03-14 2007-03-20 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
CA2519515A1 (en) * 2003-03-14 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Benodiazepine spirohydantoin cgrp receptor antagonists
CA2519475A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
CA2522024A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7196079B2 (en) * 2003-06-26 2007-03-27 Merck & Co, Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
JP4705912B2 (ja) * 2003-06-26 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質
AU2004259675A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Hydroxypyridine CGRP receptor antagonists
AU2005208834B2 (en) * 2004-01-29 2009-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
JP2008512460A (ja) 2004-09-08 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 単環式アニリドスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
CA2580020A1 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Ian M. Bell Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
CN101014345A (zh) 2004-09-09 2007-08-08 默克公司 三环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂
US7390798B2 (en) * 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
AU2005285083B2 (en) 2004-09-13 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
EP1797073B1 (en) 2004-09-13 2010-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
CA2582593A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
KR20070062997A (ko) * 2004-10-13 2007-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｃｇｒｐ 수용체 길항제
ATE507880T1 (de) * 2004-10-14 2011-05-15 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
CA2584241A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CN101103020B (zh) * 2005-01-18 2011-04-27 默沙东公司 Cgrp受体拮抗剂
ATE537170T1 (de) * 2005-03-14 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
CA2615463A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic benzodiazepine cgrp receptor antagonists
AU2006316627A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
US7968540B2 (en) 2005-11-18 2011-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirohydantoin tricyclic CGRP receptor antagonists
EP1954268B1 (en) 2005-11-18 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
CA2629415A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam tricyclic cgrp receptor antagonists
WO2007067695A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 University Of Utah Research Foundation Dna methylation as a target for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (cll)
KR20090018107A (ko) 2006-05-09 2009-02-19 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 스피로사이클릭 ｃｇｒｐ 수용체 길항제
AU2007275577A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
US8148390B2 (en) 2007-03-12 2012-04-03 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
AU2008239754A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
EP2146572B1 (en) 2007-04-16 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200809275B (en) 2009-10-28
MA30558B1 (fr) 2009-07-01
CA2650932A1 (en) 2008-02-21
US7625901B2 (en) 2009-12-01
CN101443323A (zh) 2009-05-27
AU2007284994A1 (en) 2008-02-21
JP2009536645A (ja) 2009-10-15
AR060872A1 (es) 2008-07-16
US7629338B2 (en) 2009-12-08
EA200870521A1 (ru) 2009-04-28
CA2650932C (en) 2013-01-22
ECSP088872A (es) 2008-12-30
NO20085110L (no) 2009-02-06
HN2008001667A (es) 2011-07-22
MX2008014353A (es) 2008-11-24
KR20090018107A (ko) 2009-02-19
US20070265225A1 (en) 2007-11-15
US7893079B2 (en) 2011-02-22
WO2008020902A1 (en) 2008-02-21
BRPI0711352A2 (pt) 2011-09-27
WO2007133491A1 (en) 2007-11-22
US20080318927A1 (en) 2008-12-25
EP2029575A1 (en) 2009-03-04
AU2007284994B2 (en) 2010-04-22
IL195110A0 (en) 2009-09-22
EP2024358B1 (en) 2014-11-05
EP2029575B1 (en) 2014-10-22
DOP2007000093A (es) 2008-01-15
PE20080253A1 (es) 2008-04-05
GEP20115140B (en) 2011-01-10
CR10415A (es) 2009-01-27
US20100056498A1 (en) 2010-03-04
JP4435288B2 (ja) 2010-03-17
EP2024358A1 (en) 2009-02-18
JP2010013449A (ja) 2010-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200813008A (en) Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists
AU2010317501B2 (en) N1-pyrazolospiroketone acetyl-CoA carboxylase inhibitors
US9833448B2 (en) Piperidinone carboxamide azaindane CGRP receptor antagonists
JP3967766B2 (ja) Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
US20170022199A1 (en) Tetrahydro-Pyrido-Pyrimidine Derivatives
AU2018224488A1 (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
JP2009515972A (ja) スピロラクタムアリールｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
JP5382799B2 (ja) Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
JP2010521457A (ja) 単環式アニリドスピロラクタムｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
CN101232887A (zh) 杂环苯并二氮杂䓬cgrp受体拮抗剂
WO2016022644A1 (en) Heterocyclic cgrp receptor antagonists
JP2013542261A (ja) ピペリジノンカルボキサミドインダンｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
JP2021505598A (ja) 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ−３アドレナリン受容体のモジュレーター
JP2012512248A (ja) Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニストとしてのイミダゾリノン誘導体
CA2778316A1 (en) N-2 pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
EP2846799A1 (en) Spirolactam cgrp receptor antagonists
US8492398B2 (en) Spiroazaindoles
JP2012505217A (ja) Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
JP2012502036A (ja) 単環式アミドｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト