JP2006516647A - 新規置換2,3−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、出願番号10/358,053(2003年2月4日出願)の一部継続出願である。
本発明は、複素環によって置換された新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、その酸付加塩、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、AMPA受容体アンタゴニストとしての前記化合物の使用にも関する。
グルタメート受容体の過剰活性化は、中枢神経系(CNS)の幾つかの急性及び慢性疾患に関連していた。種々のグルタメート受容体アンタゴニストは、治療モダリティ(modality:撮画手段)として研究されてきた(たとえば、Parsonsら、Drug News Perspect.11巻:523頁(1998年)及びBrauner-Osborneら、J.Med.Chem.43巻:2609頁(2000年)を参照されたい)。
本発明は、以下の式(I):
R3は、少なくとも2個のヘテロ原子を含有する、置換または非置換の、5-または6-員の、芳香族の飽和または部分飽和の複素環式環を表し、ここで前記ヘテロ原子は、酸素-、硫黄-または窒素原子であってもよく、前記複素環式環が2個のヘテロ原子を含むとき、そのうちの一つは窒素とは異なる;
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基(ここで、前記アミノ基は、互いに独立して一つまたは二つのC1-C3アルキル基、C2-C5アシル基、若しくはC2-C5アルコキシカルボニル基で置換することができる)、またはアミノカルボニル基、若しくはC2-C5アルキルアミノカルボニル基を表す;
R9は、C1-C3アルコキシ基またはハロゲン原子を表す;
R10は、水素若しくはハロゲン原子を表すか;または
R9とR10は一緒になって、C1-C3アルキレンジオキシ基であってもよい。
熟練者の一人は、AMPA型受容体アンタゴニストの拡大する治療的価値に関連している多くの刊行物に照らして、本発明の化合物が非常に多くの無関係の症状で有用であることを理解するだろう。
本明細書中で参照した特許、発行された出願及び科学的文献は当業者の知識を構築し、そのそれぞれが具体的且つ個別に参照として含まれることが示される場合には、同一程度にその全体が参照として含まれる。本明細書中に参照された全ての参考文献と、本明細書の具体的な教示との間の全ての矛盾は、本明細書を優先することによって解決するだろう。同様に、用語または句の当業界で理解された定義と、本明細書で具体的に教示された用語または句の定義のとの間の全ての矛盾は、本明細書を優先することによって解決するだろう。
R3は、少なくとも2個のヘテロ原子を含有する、置換または非置換の、5-または6-員の、芳香族、飽和または部分飽和の複素環式環を表し、ここで前記ヘテロ原子は、酸素-、硫黄-または窒素原子であってもよく、R3が5-員環であるとき、前記ヘテロ原子は窒素とは異なり;
R4、R5、R6、R7及びR8は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ニトロ基またはアミノ基(ここで、前記アミノ基は、互いに独立して一つまたは二つのC1-C3アルキル基、C2-C5アシル基、若しくはC2-C5アルコキシカルボニル基で置換することができる)、またはアミノカルボニル基、若しくはC2-C5アルキルアミノカルボニル基を表す;
R9は、C1-C3アルコキシ基またはハロゲン原子を表す;
R10は、水素またはハロゲン原子を表すか;または
R9とR10は一緒になって、C1-C3アルキレンジオキシ基であってもよい。
式(VII)または(VIII)の化合物のヒドロキシル基は、スルホン酸エステルに転換され、この後者の中間体は、強塩基を適用することにより環を閉鎖して、式(I)、(II)または(IX):
式(I)または(II)の化合物の幾つかは、たとえば、ベンゾジアゼピン環の位置3でチオカルバモイル基で置換された4,5-ジヒドロ-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体から合成することができる。後者の化合物は、たとえば酢酸媒体中、カリウムチオシアネートと、式(III)の4,5-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体から得ることができる。かく得られた4,5-ジヒドロ-3-チオカルバモイル-3H-2,3-ベンゾジアゼピンをα-ハロケトンまたはα-ハロアルデヒドアセタールと反応させて、置換または非置換の2-チアゾリル環をもつ2,3-ベンゾジアゼピン誘導体を得る。同様の反応で、2-ハロカルボン酸エステルを、このα-ハロオキソ化合物の代わりに使用すると、3-チアゾリノン環を含有する好適な化合物が形成する。
二つの実験モデルを、式(I)または(II)の化合物のAMPA受容体活性化の阻害の実証用に使用した。第一のモデルでは、グルタメートアゴニスト(すなわち、AMPAまたはカイネート:kainate)によって生じた拡延性抑圧(spreading depression)を研究し、第二のモデルでは、AMPA/カイネート受容体の活性化によって誘導された膜貫通型イオン電流を直接測定した。
式(I)または(II)の化合物のAMPA受容体作用を、in-vivo「拡延性抑圧」モデル(Sheardown,Brain Res.607巻:189頁(1993年))で研究した。このAMPAアンタゴニストは、AMPA(5μM)により生じた「拡延性抑圧」の進行の潜伏期を延期した。
本発明の化合物の活性は、たとえばBleakmanら(Neuropharmacology,12巻:1689頁(1996年))により記載の方法に従って、5μMのAMPAによって誘発させた全細胞電流を測定することによって、正確に単離した小脳プルキンエ細胞(Purkinje cell)で研究した。得られたIC50値に従って、本発明の化合物は、そのIC50値がそれぞれ8.8μM及び1.57μMである、国際的に認められた参照化合物GYKI52466(5-(4-アミノフェニル)-9H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]-ベンゾジアゼピン,ハンガリー特許第191698号)、またはGYKI53773((R)-7-アセチル-5-(4-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-8-メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン,米国特許第5,536,832号)よりも1桁から2桁高くAMPA-誘発イオン電流を阻害した(表2参照)。
癲癇の治療で種々の活性スペクトルを持つ種々の薬剤が用いられるが、これらは深刻な副作用を示す。さらに癲癇の患者の約30%は、これらの薬剤に対して不応性(refractory)である。従って、現在使用されているこれらのものとは異なったメカニズムによって作用する、そのような新規抗癲癇作用薬に対する要求がある。中枢神経系のグルタメートに誘発された過剰活性化を弱めることによってこれらの活性を示す化合物は非常に期待されている(TIPS,15巻:456頁(1994年))。
骨格筋の安静時の状態(resting tone of the skeletal musle)が脳外傷の結果、または慢性的神経変性疾患によって強まって、筋肉の硬直または振戦を引き起こしたとき、中枢性筋弛緩薬をそのような臨床状態で使用する。筋痙攣は痛みを伴うことが多く、正常な動きを妨害する。
本発明の式(I)または(II)の局所抗-虚血活性は、「中間大脳動脈閉塞:middle cerebral artery occlusion(MCAO)」試験(Bartus Stroke,11巻:2265頁(1994年)及びSydserffら,Brit.J.Pharmacol,114巻:1631頁(1995年))によって測定した。麻酔をかけたラットの左中間大脳動脈の血液の供給を開頭術を使用せずに、ハロタン麻酔後に動脈内に導入した栓子によって一時的に遮断(60分)し、その後、栓子を除去することによって潅流を回復させて、ヒト「発作様:stroke-like」状態を実験動物モデルで引き起こさせた。24時間後の組織学的プロセス(TTC染色)後、梗塞領域をコンピューター補助スキャナプログラムにより測定し、ビヒクルで処理した対照群で得られた結果と比較した。非限定的な、代表的な結果を表5にまとめる。
多発性硬化症は、刺激伝達を保証している軸索ミエリンコートが損傷を受けている中枢神経系の慢性自己免疫性炎症である。このミエリンコートを形成する希突起膠細胞(oligodendrocyte)は、主にAMPA/カイネート受容体を表す。かくして、この神経変性プロセスは、さらにグルタメート、刺激的な神経伝達物質によってさらに促進され、これはAMPA/カイネート受容体のその活性を表し、それによってミエリン希突起膠細胞及びニューロンの軸索に損傷を与える、大量に活性化免疫細胞によって放出される(Steinman,Nature Medicine 6巻:15頁(2000年)及びWernerら、J.Neurol.Transmiss.補遺,60巻:375頁(2000年))。これらのプロセスの結果として、最初は穏和な神経症状、たとえば視覚、感覚、動作及び泌尿問題(urogenital problem)が進行して、これはますます深刻になる。多発性硬化症の治療は、この分野での研究が注力されているにもかかわらず、いまだ未解決の問題である(Bjartmarら、Drugs of Today,38巻:17頁(2002年))。
マウスモデルにおけるAMPAアンタゴニスト特徴をもつ、本発明の2,3-ベンゾジアゼピン誘導体の抗振戦効果は、オキソトレモリン(oxotremorine)(Rathbunら、Psychopharmacology,4巻:114頁(1963年))、GYKI20039(3-(2,6-ジクロロフェニル)-2-イミノ-チアゾリジン(Andrasiら,Acta Physiol,Acad.Sci..Hung.37巻:183頁(1970年))及びハルマリン(harmaline)などの種々の作用メカニズムの三種類のトリモリゲン(tremorigen)剤を使用して検討した。動物の数:5匹/群。動物の体重:20〜25g(CD1マウス、雄)。調査した化合物の活性は、対照群のものと比較してそのスコア値で決定した。ED50値は、Litchfield-Wilcoxon法に従って測定し、表8に列記する。
対応する受容体を遮断することによるグルタメートの有害作用を補償する、AMPAアンタゴニスト特性をもつこの2,3-ベンゾジアゼピン誘導体は、治療的に重要である。これらの組み合わさった神経防護的、筋肉緩和性、振戦抑制性の特性は、それぞれ、病的な神経疾患の進行に有利な影響を与え、病的な神経兆候を減弱させる。
気管支の過剰反応性(bronchial hyperresponsiveness:BHR)及び気管好酸球増加(症)(airway eosinophilia:AEP)は、気管支喘息の特徴である。BHRは、気管中の空気の流れに対して高い抵抗を誘発し得る広範囲の刺激に対する過剰応答に類型化される。AEPは、気管における長期の好酸球浸入、肥満細胞及びT細胞活性化の結果である。活性な(たとえばオボアルブミン)免疫付与ラット(たとえば、Brown Norway[BN]株)では、抗原投与(antigenic challenge)後の繰り返し感作(sensitization)により、肺好酸球増加症及び種々の平滑筋収縮薬(たとえば、アセチルコリン)に対する気管支の過剰応答を引き起こす。これは、新規化学物質(chemical entity)の潜在的な抗-喘息作用を研究する最も頻繁に用いられるモデルである。
本発明の一側面では、哺乳類において一種以上の興奮性アミノ酸受容体の活性化を遮断する方法を提供する。本方法は、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の医薬的有効量を投与することを含む。
本発明の化合物及びその製造プロセスは、以下の実施例により詳細に説明する。
本実施例の出発物質は、以下のようにして合成した。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(I)
カリウムチオシアネート0.90g(9.26mmol)、(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン2.00g(6.15mmol)及び酢酸40mlの混合物を、100〜110℃で6時間撹拌した。冷却した後、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物が得られた。収率:1.80g(76%)。Mp:242〜243℃。
Mp:213〜215℃。収率:73%。[α]D:−251°(c=0.5;CHCl3)。
Mp:213〜214℃。収率:76%。[α]D:+252°(c=1;CHCl3)。
Mp:230〜236℃。収率:86%。
Mp:261〜265℃。収率:72%。
Mp:アモルファス。収率:59%。
Mp:225〜235℃。収率:86%。
Mp:235〜238℃。収率:62%。
Mp:201〜202℃。収率:84%。
Mp:250〜253℃。収率:94%。
(±)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン3.25g(10.0mmol)を温めることによって乾燥トルエン90mlに溶解し、トリエチルアミン2.17ml(15.5mmol)を添加した後、約28〜30℃でトリメチルシリルクロリド1.90ml(15.0mmol)と反応させた。室温で16時間撹拌した後、この反応混合物を乾燥トルエン30ml中のチオホスゲン1.38g(12.0mmol)の溶液に、約2時間で滴下添加した。この混合物を室温で5時間撹拌し、次いでトルエン30mlで希釈した。次いで水30mlを添加して分解させた。分離した後、トルエン相を水30mlで2回、次いで10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで処理すると、粗な生成物が得られた。収率:3.27g(81%)。
収率:3.05g。Mp:約185℃で再結晶化し、210℃で融解した。
このカルボチオイルクロリド型化合物XII〜XVIIは、ラセミまたは光学活性なジヒドロ-[2,3]ベンゾジアゼピン誘導体から同様の方法により合成した。
Mp:187〜188℃。収率:80%。[α]D:−610°(c=0.5;CHCl3)。
Mp:198〜199℃。収率:79%。
Mp:210〜215℃。収率:79%。
Mp:201〜202℃。収率:84%。
Mp:210〜214℃(DMF)。収率:70%。
Mp:199〜204℃。収率:82%。
カルボチオイルクロリドXI1.0g(2.47mmol)を、テトラヒドロフラン15ml中のヒドラジン水和物0.37g(7.42mmol)撹拌溶液に5〜10℃で約0.5時間で添加し、1時間撹拌した後、この混合物を水中に注いで、沈殿した生成物を濾過すると、粗な生成物0.89g(90%)が得られた。乾燥させた後、これをさらなる反応段階で使用した。エタノールから再結晶させた後の生成物の融点は、196℃であった。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド(XIX)
Mp:140〜142℃。収率:99%,[α]D:−201°(c=0.5;CHCl3)。
Mp:210〜211℃。収率:61%。
Mp:196〜201℃。収率:98%。
Mp:188〜190℃。収率:98%。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン3.25g(10mmol)、ジメチルホルムアミド20ml、塩化カリウム2.76g(20mmol)及び臭化シアノゲン1.80g(17mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。水中に注いだ後、沈殿した結晶を濾別し、水洗すると、表記化合物3.34g(95%)が得られた。Mp:172〜176℃。
化合物XXIII2.80g(8.0mmol)、2-メトキシエタノール30ml、酢酸ナトリウム0.84g(10mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩0.60g(8.8mmol)の混合物を0.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水で処理し、沈殿した結晶を濾別し、水洗すると、表記化合物3.05g(100%)が得られた。Mp:138〜145℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン1.0g(3.07mmol)、乾燥ジクロロメタン25ml及び2-クロロエチルイソシアネート0.62g(5.88mmol)の混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をエタノール中で還流させることによって精製すると、表記化合物1.25g(94%)が得られた。Mp:222〜223℃。
カリウムチオシアネート0.37g(3.80mmol)を、アセトン8ml中に溶解し、次いでフェニルクロロホーメート0.48ml(3.80mmol)をこの混合物に室温で滴下添加した。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで40℃で0.25時間撹拌した。次いでこの混合物を氷浴中で冷却し、アセトン15ml中の(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン1.04g(3.20mmol)の溶液を0.5時間で滴下添加した。0.5時間撹拌した後、溶媒の容積を蒸発させて、残渣を水で処理し、結晶を濾過し、水洗すると、表記化合物1.73g(90%)が得られた。Mp:160℃。
ジメチルホルムアミド8ml中に化合物XXVI1.57g(3.11mmol)を溶解させて40%メチルアミン水溶液0.35ml(4.04mmol)を、氷冷し、撹拌した溶液に滴下添加した。2時間撹拌した後、この混合物を水に注ぎ、沈殿した結晶を濾別し、水洗すると、粗な生成物1.56gが得られた。これをエタノールから再結晶した。収率:1.01g(73%)。Mp:192〜193℃。
(±)-1-シクロプロピル-3-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-ウレア(XXVIII)
Mp:281〜283℃(酢酸エチル)。収率:80%。
Mp:176〜177℃(メタノール)。収率:73%。
クロロホルム15ml中の化合物XVIII0.40g(1.0mmol)の撹拌溶液に、メチルイソシアネート0.07ml(1.2mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、濃縮した後、得られた固体物質をエタノール中で還流させて精製した。所望の生成物は、0.36gであった。収率:88%。Mp:200℃。
表記化合物は、文献(Lingら、J.Chem Soc.Perkin Trans.1巻:1423頁(1995年))及び英国特許明細書第2,311,779号に記載の手順をベースとして製造した。
Mp:159〜160℃(エタノール)。[α]D:+172°(c=1;CHCl3)。
tert-ブチルカルバゼート(carbazate)を酢酸ヒドラジドの代わりに使用した以外には、文献(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.117巻:12358頁(1995年))に記載の合成法に従って、本化合物を製造した。
Mp:168〜169℃(イソプロパノール)。[α]D:−444°(c=0.6;CHCl3)。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.00g(2.60mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール2.54g(12.89mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を80℃で40分間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、得られた粗な生成物をエタノールから再結晶させると、表記化合物0.85g(80%)が得られた。Mp:145〜150℃。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質IIから表記化合物を得た。Mp:108〜110℃,収率:89%,[α]D:+514°(c=0.5;CHCl3)。
(S)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質IIIから表記化合物を得た。Mp:114〜116℃,収率:83%,[α]D:−522°(c=0.6;CHCl3)。
(±)-8-メチル-7-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I0.76g(1.98mmol)、クロロアセトン1.10g(11.88mmol)及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を80〜90℃で40分間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、沈殿した結晶を濾別し、乾燥し、エタノール中で還流させて精製すると、表記化合物0.69g(82%)が得られた。Mp:188〜189℃。
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.50g(3.90mmol)、2-ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール3.57g(19.50mmol)及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を90℃で1.5時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、得られた粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー(MN Kieselgel 60;Macherey-Nagel,Duren,ドイツ)で、溶離液としてトルエン−酢酸エチルの混合物(16:1)で精製すると、表記化合物1.08g(66%)が得られた。Mp:193〜195℃。
(±)-7-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、0.60g(1.56mmol)、3-クロロ-2-ブタノン1.02g(9.57mmol)及びジメチルホルムアミド8mlの混合物を90℃で3時間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドと水から再結晶させると、表記化合物0.49g(76%)が得られた。Mp:>260℃(分解)。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、0.45g(1.17mmol)、フェナシルブロミド0.35g(1.76mmol)及びジメチルホルムアミド7mlの混合物を80℃で30分間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、エタノール洗し、乾燥すると、表記化合物0.50g(88%)が得られた。Mp:>260℃(分解)。
(±)-7-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、0.45g(1.17mmol)、エチルブロモピルベート0.46g(2.36mmol)及びジメチルホルムアミド7mlの混合物を80℃で30分間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、エタノール洗し、乾燥すると、表記化合物0.41g(85%)が得られた。Mp:242〜243℃。
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.00g(2.6mmol)、2-ブロモエチルアミン臭化水素塩2.13g(10.40mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、90〜100℃で4時間撹拌した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、数回、10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥した後、生成物を吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルの混合物(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた0.80g(75%)。Mp:185〜187℃。
(R)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例9に記載の方法に従って、出発物質IIから表記化合物を得た。
Mp:118〜124℃。収率:73%、[α]D:+575°(c=0.4;CHCl3)。
(S)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例9に記載の方法に従って、出発物質IIIから表記化合物を得た。
Mp:120〜125℃。収率:71%。[α]D:−594°(c=0.4;CHCl3)。
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.00g(2.6mmol)、メチルブロモアセテート1.19g(7.78mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、80〜90℃で1時間撹拌した。水で希釈した後、得られた粗な生成物をメタノール中で還流することによって精製すると、表記化合物が得られた1.00g(91%)。Mp:218〜220℃。
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2.3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.00g(2.60mmol)、エチル2-ブロモプロピオネート0.94g(5.19mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、80〜90℃で2時間撹拌した。水で希釈した後、得られた粗な生成物をエタノール15ml中で還流して精製すると、表記化合物1.08g(95%)が得られた。Mp:213〜214℃。
(±)-7-(5,6-ジヒドロ-4-オキソ-4H-1,3-チアジン-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、2.00g(5.20mmol)、エチル3-ブロモプロピオネート1.89g(10.44mmol)及びジメチルホルムアミド20mlの混合物を、80〜90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を25%塩化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥し、濃縮した後、粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液として酢酸エチル−メタノール(2:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.34g(59%)が得られた。Mp:220〜221℃。
5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
表記化合物は、実施例1に記載の方法に従って、出発物質VIIIとブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから得られた。Mp:203〜215℃。収率:77%。
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質IVから表記化合物を得た。Mp:171〜175℃。収率:46%。
(±)-8-メチル-5-フェニル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質VIIから表記化合物を得た。Mp:180〜184℃。収率:51%。
(±)-7-ブロモ-4-メチル-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)-3-(2-チアゾリル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質Xから表記化合物を得た。Mp:184〜190℃。収率:54%。
(±)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-3-(2-チアゾリル-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質Vから表記化合物を得た。Mp:213〜216℃。収率:67%。
(±)-8-クロロ-4-メチル-3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]べンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、出発物質Vから表記化合物を得た。Mp:209〜216℃。収率:94%。
(±)-3-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例9に記載の方法に従って、出発物質Vから表記化合物を得た。Mp:225〜227℃。収率:69%。
(±)-3-(4,5-ジヒドロ-3-オキソ-チアゾール-2-イル)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例12に記載の方法に従って、出発物質Vから表記化合物を得た。Mp:226〜228℃。収率:96%。
(±)-7,8-ジクロロ-4-メチル-3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例4に記載の方法に従って、出発物質VIから表記化合物を得た。Mp:240〜242℃。収率:77%。
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXV1.43g(3.32mmol)、無水炭酸カリウム1.38g(9.98mmol)、ヨウ化ナトリウム0.24g(1.60mmol)及びジメチルホルムアミド24mlの混合物を100〜110℃で4時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、沈殿した粗な生成物をエタノールから再結晶させると、表記化合物1.00g(76%)が得られた。Mp:194〜196℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII0.57g(1.43mmol)、トリエチルオルトホーメート6ml及び触媒量の塩酸との混合物を80℃で1時間撹拌した。冷却した後、沈殿した結晶を濾別し、エタノール洗し、乾燥させると、表記化合物0.45g(77%)が得られた。Mp:212〜213℃。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例25に記載の方法に従って、出発物質XIXから表記化合物を得た。Mp:144〜147℃(エタノール−水)。収率:88%、[α]D:+428°(c=0.2;CHCl3)。
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII1.0g(2.50mmol)の氷冷撹拌混合物に、ジクロロメタン35ml、トリエチルアミン0.40ml(2.75mmol)及び塩化アセチル0.22ml(2.80mmol)を添加した。得られた溶液を室温に16時間放置し、次いでp-トルエンスルホン酸0.6gを添加し、混合物を40℃で2時間撹拌した。次いでこの反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と水とで中性になるまで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗な生成物をメタノールで処理し、次いでエタノールから再結晶させると、表記化合物0.99g(91%)が得られた。Mp:213〜215℃。
(R)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
方法A:
実施例27に記載の方法に従って、無水酢酸でアシル化を実施することにより、出発物質XIXから表記化合物を得た。得られた粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表記化合物を含有する画分を濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテルで処理すると、固体泡状のもの0.95gが得られた。収率:89%。
出発物質XII、4.04g(10.0mmol)、ジメチルホルムアミド3ml、トリエチルアミン1.40ml及び4-ジメチルアミノピリジン0.06g(0.5mmol)の溶液に、酢酸ヒドラジド1.48g(20.0mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で5時間撹拌し、次いで水で希釈し、沈殿した結晶を濾別し、水洗した。このようにして得られた(R)-N'-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-酢酸ヒドラジド4.5gは、その1H-NMRスペクトルに従い回転異性体の混合物であった。(分析したサンプルは、溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(1:1)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル0.5molで結晶化した。Mp:118℃。)。
(±)-7-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:142〜145℃。収率:49%。
(±)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:163〜164℃。収率:84%。
(R)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:105°C。収率:63%。[α]D:+418°(c=0.5;CHCl3)。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:184〜185℃。収率:67%。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:210〜212℃。収率:56%。
(±)-7-(5-クロロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:210〜211℃。収率:64%。
(±)-7-(5-シクロプロピルアミノメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド5ml、(±)-7-(5-クロロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例34)0.44g(0.96mmol)とシクロプロピルアミン0.37ml(5.31mmol)の混合物を70〜80℃で1時間撹拌した。次いでこの反応混合物を20%塩化ナトリウム溶液に注ぎ、沈殿した粗な生成物を酢酸エチル中に抽出した。この溶液を水洗し、乾燥し、蒸発させた後に、表記化合物が個体泡状で得られた0.39g(85%)。
(±)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-3-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例25に記載の方法に従って、出発物質XXから表記化合物を得た。Mp:188℃。収率:86%。
(±)-8-クロロ-4-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例27に記載の方法に従って、出発物質XXから表記化合物を得た。Mp:162〜164℃。収率:52%。
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例28の方法Aに記載のプロセスに従って、出発物質XXIIから表記化合物を得た。Mp:228〜240℃。収率:74%。
(±)-8-メチル-5-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例28の方法Bに記載のプロセスに従って、出発物質XVから表記化合物を得た。Mp:220℃(エタノール)。収率:57%。
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(3-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例28の方法Bに記載のプロセスに従って、出発物質XIIIから表記化合物を得た。Mp:118〜119℃。収率:67%。
(±)-7-ブロモ-4-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例28の方法Aに記載のプロセスに従って、出発物質XXIから表記化合物を得た。Mp:229〜233℃。収率:76%。
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-6H-1,3,4-チアジアジン-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII1.00g(2.50mmol)、ジメチルホルムアミド20ml及びクロロアセトン0.57g(6.16mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチル中で還流させて精製すると、表記化合物0.73g(67%)が得られた。Mp:203〜204℃。
(±)-7-(5,6-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,3,4-チアジアジン-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII1.00g(2.50mmol)、ジメチルホルムアミド20ml及びメチルブロモアセテート0.94g(6.14mmol)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチル中で還流させて精製すると、表記化合物0.41g(37%)が得られた。Mp:294〜295℃(分解)。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXX2.14g(4.69mmol)、濃塩酸122mlの混合物を80℃で撹拌した。固体物質が出発溶液から沈殿した。この反応混合物をその半分の容積まで濃縮し、水40mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にした。沈殿した生成物を濾別し、水洗すると、表記化合物1.40g(70%)が得られた。Mp:288℃。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
(R)-N'-(8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル)-酢酸ヒドラジド(実施例28の方法Bの中間体)2.2g(5.15mmol)、エタノール44ml及び酢酸水銀(II)1.72g(5.39mmol)の混合物を2時間還流した。濃縮して得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、中性酸化アルミニウムカラムで濾過した。カラムを洗浄した後、濾液を濃縮し、残渣を吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)及び溶離液としてn-ヘキサン-酢酸エチル(1:2.5)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.07g(51%)が得られた。Mp:202〜204℃。エタノールから再結晶後。[α]D:−249°(c=0.22;CHCl3)。
(±)-8-メチル-7-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXVII0.44g(1.0mmol)のクロロホルム8ml中の氷冷溶液に、クロロホルム3ml中の臭素0.19g(1.2mmol)の溶液を添加した。0.5時間後、この反応混合物をクロロホルム15mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。濃縮して得られた残渣をメタノールで撹拌し、濾過すると、表記化合物0.36g(82%)が得られた。Mp:296℃。酢酸メチルから再結晶後。
(±)-7-(2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:246〜247℃(酢酸エチル)。収率:64%。
(±)-7-(2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:250〜256℃。収率:60%。
(±)-7-(4-カルボキシチアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
エタノール9ml、(±)-7-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例8)0.85g(1.89mmol)及び1N水酸化ナトリウム溶液7mlの混合物を、90℃で撹拌した。冷却後、酢酸で酸性化し、水で希釈し、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物0.78g(98%)が得られた。Mp:>260℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-テトラゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXIII0.60g(1.70mmol)、ジメチルホルムアミド3ml、アジ化ナトリウム0.12g(1.87mmol)及び塩化アンモニウム0.10g(1.87mmol)の混合物を、140℃で30分間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、沈殿した結晶を濾別した。このようにして得られた結晶を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてクロロホルム−メタノール(99:1)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた0.68g(54%)。Mp:263〜264℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXIV1.50g(3.91mmol)及びトリエチルオルトホーメート15mlの混合物を、36%塩酸0.05mlの存在下で、110℃で30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水で撹拌し、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、2-メトキシエタノールから再結晶すると、表記化合物が得られた1.15g(75%)。Mp:190〜196℃。
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXIV3.0g(7.82mmol)と無水酢酸15mlとの混合物を110℃で1時間撹拌し、次いで冷却後、これを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(2:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.58g(50%)が得られた。Mp:191〜200℃。
(±)-8-メチル-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-hl[2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(±)-7-ブロモアセチル-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I4.80g(14.7mmol)、ジメチルホルムアミド24ml、ブロモ酢酸2.16g(15.5mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド4.56g(22mmol)の混合物を20時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水洗し、濃縮し、エタノールから再結晶すると、表記化合物4.83g(73%)が得られた。183〜186℃。
段階Aで得られた生成物を、ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、チオアセトアミド4.96g(65mmol)を添加した後、80℃で1時間撹拌し、次いで冷却し、水に注いだ。沈殿した粗な生成物を濾別し、水洗し、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)及び溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(9:1)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.67g(37%)が得られた。Mp:178〜190℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-ピリミジニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
1-{6-[(4-ニトロフェニル)-(ピリミジン-2-イル-ヒドラゾノ)-メチル]-ベンゾ-1,3-ジオキソル-5-イル}-プロパン-2-オール
(±)-7-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロマン-5-オール3.29g(9.99mmol)、酢酸エチル40ml及び過塩素酸1.0ml(1.15mmol)の撹拌混合物を1時間還流した。冷却した後、沈殿した(±)-7-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-6-イリウム過塩素酸塩を濾別し、これをイソプロパノール50ml中の2-ヒドラジノピリミジン1.6g(14.55mmol)と共に還流温度で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、数回水洗した。乾燥及び蒸発後、粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてトルエン−酢酸エチル(0.1:4)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物2.71g(64%)が得られた。Mp:125〜127℃。
1-{6-[(4-ニトロフェニル)-(ピリミジン-2-イル-ヒドラゾノ)-メチル]-ベンゾ-1,3-ジオキソル-5-イル}-プロパン-2-オールメシラート
段階Aで製造した化合物2.35g(5.58mmol)を乾燥ジクロロメタン50mlに溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン2.1ml(15.07mmol)とメタンスルホニルクロリド0.87ml(11.22mmol)を20分で添加し、次いでこの混合物を室温で3時間撹拌した。水洗した後、乾燥し、濃縮すると、中間体として表記化合物2.69g(54%)が得られた。Mp:122〜124℃。
段階Bで得られた化合物3.13g(6.27mmol)、ジクロロメタン−メタノールの1:1混合物60ml及び50%水酸化ナトリウム溶液0.52ml(6.90mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。濾過後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、10%水を含有するジメチルホルムアミドで3回再結晶すると、表記化合物1.96g(77%)が得られた。Mp:261〜263℃。
(±)-7-(3-クロロピリダジン-6-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
1-{6-[(6-クロロピリダジン-3-イル)-ヒドラゾノ-(4-ニトロフェニル)-メチル]-(ベンゾ-1,3-ジオキソル-5-イル)}-プロパン-2-オール
(±)-7-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロマン-5-オール2.00g(6.07mmol)、イソプロパノール32ml、塩酸0.3ml及び4-ヒドラジノ-6-クロロピリダジン1.04g(7.28mmol)の撹拌混合物を3時間還流した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、乾燥し、最初に酢酸エチルから、次いで10%水を含有するジメチルホルムアミドから再結晶すると、表記化合物1.53g(55%)が得られた。Mp:135〜137℃。
段階Aで製造した化合物0.3g(0.66mmol)、ジメチルホルムアミド10ml及びトリフェニルホスフィン0.34g(1.30mmol)の混合物を室温で撹拌し、次いでジエチルアゾジカルボキシレート0.20ml(1.27mmol)を添加し、撹拌を24時間継続した。塩化ナトリウム溶液で希釈した後、沈殿した生成物を濾別し、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてクロロホルム−メタノール(99:1)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮して得られた残渣をエタノール中での還流により再結晶させると、表記化合物0.12g(42%)が得られた。Mp:254〜255℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1H(2H)-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-S-メチル-チオカルボキシイミデート
表記化合物は、室温で、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化メチルでジメチルホルムアミド中の出発物質Iから得られた。Mp:191〜192℃。収率:94%。
段階Aから得られた化合物3.0g(7.53mmol)、2-メトキシエタノール110ml及び蟻酸ヒドラジド(formic hydrazide)4.50g(74.93mmol)の混合物を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で110℃で16時間撹拌した。濃縮して得られた残渣を10%炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた粗な生成物を濾過し、乾燥し、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:2)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.86g(63%)が得られた。Mp:154〜156℃。
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-2(1)H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
2-メトキシエタノール15ml、(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-S-メチル-チオカルボキシイミデート(実施例56の段階A)0.41g(1.03mmol)及び酢酸ヒドラジド0.35g(4.68mmol)の混合物を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下、110℃で16時間撹拌した。濃縮して得られた残渣を10%炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた粗な生成物を濾過し、乾燥し、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:2)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.32g(78%)が得られた。Mp:144〜147℃(固体泡)。
(±)-7-(1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,2]ベンゾジアゼピン(異性体I)及び(±)-7-(2,5-ジメチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(異性体II)
カリウムtert-ブトキシド0.57g(5.08mmol)、(±)-8-メチル-7-(5-メチル-2(1)H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例57)2.05g(5.04mmol)、テトラヒドロフラン40ml及びヨウ化メチル0.32ml(5.14mmol)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いでこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。反応中に形成した二種類の生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)と溶離液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより分離した。RF:0.55をもつ異性体IIが最初に得られ、これをエタノール中で還流すると、0.30g(14%)が得られた。Mp:185〜187℃。次いで、RF:0.26をもつ異性体Iを集め、エタノール中で還流させたあとに秤量した0.67g(32%)。Mp:193〜195℃。
(±)-8-メチル-7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(異性体I)及び(±)-8-メチル-7-(2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(異性体II)
カリウムtert-ブトキシド0.41g(3.65mmol)、(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1H(2H)-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例56)1.4g(3.57mmol)、テトラヒドロフラン35ml及びヨウ化メチル0.23ml(3.69mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。この反応で形成した二つの生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN Kieselgel 60)及び溶離液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。RF:0.22をもつ異性体Iは0.37gであった。収率:26%。Mp:115〜117℃。RF:0.63をもつ異性体IIは0.35gであった。収率:24%。Mp:92〜94℃。
上記実施例で得られた化合物のニトロ基の還元のための一般的手順
方法A:
ニトロ化合物2.0mmolをメタノール−ジクロロメタンの混合物中に溶解し、85〜98%ヒドラジン水和物6〜10mmolと0.1〜2gのRaNi触媒を添加した後、混合物を20〜40℃で1〜5時間撹拌した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、生成物を濾別した。
RaNi触媒5.5gを、メタノール−ジクロロメタンの2:1混合物250ml中で予備水素化し、次いでニトロ化合物20.0mmolを上記溶媒混合物250mlに添加し、このようにして得られた混合物を周囲気圧で水素化した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、生成物を濾過し、洗浄し、乾燥した。
ニトロ化合物1.82mmol、エタノール30ml及び塩化錫(II)二水和物2.46g(10.91mmol)の撹拌混合物を3時間還流した。この反応混合物を濃縮し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルをこの残渣に添加した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。必要により、残渣をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。
ニトロ化合物3.4mmolを、メタノール−ジクロロメタンの混合物(1:1)35ml、活性炭上10%パラジウム0.4gの混合物に溶解し、炭酸カリウム0.47gを添加し、このようにして得られた混合物を水1mlの存在下で水素化した。反応完了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、濾過した。
ニトロ化合物4.0mmolを、水5%を含有するメタノール48mlに溶解し、次いで活性炭上10%パラジウムの触媒0.20gを添加した後、3.5当量の蟻酸カリウム濃水溶液を室温で滴下添加し、この混合物を上記温度で撹拌した。反応完了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、濾過した。
アセチルアミノ−フェニル基を含有する2,3-ベンゾジアゼピン類の合成の一般手順
アミノフェニル基を含有する2,3-ベンゾジアゼピン類をジクロロメタンに溶解し、過剰量の無水酢酸と共に室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-7,8-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
この化合物は、出発物質Iに関して記載されたプロセスに従って、出発化合物XXXIから製造した。Mp:123〜125℃。収率:70%。
実施例9に記載の手順に従って、段階Aの生成物を表記化合物に転換した。Mp:130〜135℃。収率:81%。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例1に記載の方法に従って、実施例132の段階Aで記載された中間体から、表記化合物を得た。Mp:138〜142℃。収率:55%。
(R)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
出発化合物XIに関して記載された方法に従って、出発化合物XXXIから表記化合物を得た。Mp:193〜196℃。収率:85%。[α]D:−500.0°(c=0.5;CHCl3)。
段階Aで得られた化合物2.50g(6.0mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中のプロピオニルヒドラジド1.28g(21.3mmol)と70℃で2時間反応させた。冷却した反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により集めた。この濡れた物質をエタノール24ml中、濃塩酸0.5mlと沸点で1時間さらに反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液と水で抽出した。溶媒を蒸発させると、粗な表記生成物が得られ、これを溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物1.15g(収率:49%)が得られた。Mp:129〜130℃。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
酪酸ヒドラジド(butyric hydrazide)を使用した以外には、実施例134に記載の方法に従って表記化合物を得た。Mp:143〜145℃。収率:73%。[α]D:+343.3°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド
実施例134の段階Aの中間体を、出発物質XVIIIに関して記載の方法に従って、カルボチオヒドラジドに転換した。Mp:109〜115℃。収率:91%。[α]D:−276.5°(c=0.5;CHCl3)。
実施例25に記載の方法と同様に、段階Aの化合物をトリエチルオルトホーメート及び触媒量の塩酸と反応させると、表記生成物が得られた。Mp:182〜189℃。収率:92%。[α]D:+356.0°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例136の段階Aの化合物(2.07g,5.0mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中、ペンタクロロフェノールメトキシアセテート1.86g(5.5mmol)と50℃で2時間反応させた。この反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾別単離した。この濡れた中間体をエタノール(24ml)中に取り出し、濃塩酸0.50mlを添加し、1時間沸騰させた。溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これを塩化メチレン中に溶解し、溶液を5%炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄した。溶媒を蒸発させると粗な表記生成物が残り、これを溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(2:1)の混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物2.21gが得られた。Mp:153〜155℃。収率:91%。[α]D:+317.5°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:130〜133℃。収率:90%。
(R)-7-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:126〜130℃。収率:93%。
(R)-7-(5-ヒドロキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:142〜145℃。収率:67%。
(R)-7-(5-アセトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:110〜115℃。収率:97%。
(R)-7-(5-シアノメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:118〜122℃。収率:98%。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-メチルチオメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:132〜134℃。収率:96%。
(R)-7-(5-エトキシカルボニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:115〜118℃。収率:80%。[α]D:+140.3°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-7-(5-ベンジルオキシカルボニル-アミノメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:240〜243℃。収率:95%。
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:232〜237℃。収率:28%。[α]D:−359.2°(c=0.4;CHCl3)。
(R)-7-(5-ヘキシル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp:217〜224℃。収率:66%。
(R)-7-(5,6-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,3,4-チアジアジン-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例43に記載の方法を適用して実施例136段階Aで得られた化合物から表記化合物を合成したが、アルキル化剤としてペンタクロロフェノールクロロアセテートを使用した。Mp:207〜211℃。収率:70%。[α]D:+378.5°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例45に記載の方法に従って、表記化合物を(R)-N'-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-蟻酸ヒドラジドから得た。Mp:145〜147℃。収率:35%。[α]D:−604.0°(c=0.5;CHCl3)。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,2,3,4-チアトリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
ホルムアミド10ml中の出発物質XVIII1.00g(2.5mmol)、トリフルオロ酢酸0.37ml(4.6mmol)の溶液を25℃で5分間撹拌した。水0.30ml中の硝酸ナトリウム0.16g(2.5mmol)の溶液を滴下添加した。0.5時間後、反応混合物を水で希釈し、形成した沈殿を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物0.92g(90%)が得られた。Mp:109〜110℃。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(±)-N'-{2-[8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-イル]-2-オキソエチル}-アセトアミド
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン1.5g(4.6mmol)、N-アセチルグリシン0.5g(4.6mmol)及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.0g(5.0mmol)の溶液を、ジクロロメタン15ml中、25℃で3時間撹拌した。沈殿した1,3-ジシクロヘキシルウレアを濾別し、濾液を蒸発乾涸させた。粗な生成物を溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(1:1)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.1g(58%)が得られた。
トリフェニルホスフィン0.74g(2.8mmol)をジクロロメタン10ml中に溶解し、ジクロロメタン1ml中のヨウ素0.2ml(2.8mmol)の溶液を添加した。30分後、段階Aで製造した化合物1.0g(2.4mmol)の溶液とジクロロメタン5ml中のトリエチルアミン1.0ml(7.1mmol)を添加し、混合物を窒素下で3時間沸騰させた。得られた溶液を水洗し、乾燥し、蒸発乾涸させた。粗な生成物を溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(1:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.6g(62%)が得られた。Mp:203〜205℃。
(±)-7-(2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
表記化合物は、中間体として(±)-N-{2-[8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-アセトアミドを使用して、実施例151に記載の方法に従って得た。Mp:76〜78℃。収率:68%。
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
本化合物は、重要な試薬として3-クロロ-4-ヒドロベンズアルデヒド及びtert-ブチルカルバゼート(carbazate)を使用する文献記載の合成法に従って製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.,117巻:12358頁(1995年))。Mp:160〜162℃。
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Aで得られた化合物(8.2g;18.2mmol)を、12%塩酸を含有する酢酸エチル(82ml)に溶解した。この溶液を室温で3時間保持した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。蒸発させると、表記生成物5.3g(81%)が得られた。Mp:165〜170℃。[α]D:+65.0°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
出発物質XIに関して記載された方法に従って、この化合物は段階Bで得た中間体から製造した。Mp:132〜134℃。収率:88%。[α]D:−533.0°(c=0.5;CHCl3)。
実施例28の方法Bに記載の方法に従って、表記化合物は段階Cで製造した化合物から得た。Mp:151〜152℃。収率:89%。[α]D:+284.1°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド
出発物質XVIIIに関して記載の方法に従って、実施例153の段階Cで得られた化合物を表記化合物に転換した。126〜127℃。収率:85%。
実施例137に記載の方法にしたがって、段階Aで得られた化合物を使用して表記化合物を製造した。Mp:208〜210℃。収率:65%。[α]D:+470.6°(c=0.5;CHCl3)。
(±)-8-メチル-7-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(±)-1-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h]ベンゾジアゼピン-7-イル}-ブタン-1,3-ジオン
トルエン80ml中の(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン4.0g(12.3mmol)、ジケテン0.52ml(13.5mmol)の溶液を80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルですりつぶすと、表記化合物4.0g(80%)が得られた。Mp:169〜171℃。
(±)-4-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-イル}-4-チオキソ-ブタン-2-オン
トルエン500ml中の段階Aの化合物3.0g(7.2mmol)、Lawesson試薬2.4g(5mmol)の溶液を還流温度で4時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗な生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(1:3)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物2.1g(70%)が得られた。Mp:178〜185℃。
段階Bで得られた化合物1.9g(4.5mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩0.6g(9.0mmol)の溶液をエタノール20ml中で撹拌し、3時間還流下で加熱した。この反応混合物を水で希釈し、形成した沈殿を濾別した。粗な生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(1:3)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.60g(32%)が得られた。Mp:179〜182℃。
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
この化合物は、文献記載の合成法に従って製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.117巻:12358頁(1995年))。しかし、重要な試薬として3,5-ジメチル-4-ニトロベンズアルデヒドとtert-ブチルカルバゼートを使用した。Mp:222〜223℃。[α]D:−443.0°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Bのもと、実施例153で記載された方法に従って、段階Aで得られた化合物を加水分解にかけた。Mp:193℃。収率:88%。[α]D:+181°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
段階Bで得られた化合物は、出発物質XIに関して記載された方法に従って、表記カルボチオイル誘導体に転換した。Mp:216℃。収率:82%。[α]D:−389°(c=0.5;CHCl3)。
この実施例の表記化合物は、実施例28に記載の方法Bに従って段階Cで得られた化合物から製造した。Mp:235℃。収率:86%。[α]D:+221°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例45に記載の手順に従って、実施例156の段階Dのチオセミカルバジド型中間体を酢酸銀(II)で16時間処理した。Mp:132〜133℃。収率:90%。[α]D:−436°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
この中間体は、出発物質Iに関して記載された方法により、実施例156の段階Bで得られた化合物から得たが、反応の間、表記生成物の対応するウレア誘導体への顕著な加水分解が同様に注目された。表記化合物は、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより単離した。Mp:228〜230℃。収率:18%。
段階Aで得られた中間体化合物を、実施例1に記載の如くブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させた。Mp:167℃。収率:46%。
(R)-8-メチル-7-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-フェニル-(8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオイル)-カルバメート
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンからであったが、出発化合物XXVIに関して記載された手順に従って、製造した。粗な生成物はさらに精製することなく使用した。
(R)-1-メチル-3-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-ウレア
ラセミ出発化合物XXVIIに関して記載された方法に従って、段階Aの中間体をメチルアミンと反応させた。Mp:164℃。収率:63%。[α]D:−526°(c=0.5;CHCl3)。
実施例46に記載の手順に従って、段階Bの化合物をヨウ素と反応させると、表記生成物が得られた。Mp:177〜180℃。収率:98%。[α]D:+438°(c=0.5;CHCl3)。
(±)-7-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド10ml中の出発物質I1.20g(2.86mmol)の懸濁液に、エチル-α-ブロモイソブチレート1.67g(8.58mmol)を添加した。この混合物を80℃で1時間、110〜110℃で23時間撹拌した。溶液を水で希釈し、分離した油性物質をジクロロメタンで抽出した。洗浄及び乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。主生成物を含有する画分を蒸発させると、ガム状の表記化合物0.8gが得られた。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,2,3-チアジアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
大過剰のジアゾメタンを含有するエーテル性溶液に、テトラヒドロフラン40ml中の出発物質XII2.42g(3.0mmol)の溶液を、15℃で滴下添加した。この溶液を室温に5日間保持し、このときTLCは完全な転換を示した。蒸発させると残渣が得られ、これを溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物2.13gが得られた。Mp:175〜176℃。[α]D:−96°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
文献で発行された方法に従って、2-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒド及びtert-ブチルカルバゼートを使用して、本化合物を製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.,117巻:12358頁(1995年))。
CI:[M+H]+:518/520。
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例153に記載の方法に従って、段階Aで得られた化合物を加水分解した。
CI:[M+H]+:418/420,[M]+:417/419。
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロライド
出発物質XIに関して記載の方法に従って、段階Bで得られた化合物を表記化合物に転換した。
CI:[M+H]+:496/498/500,m/z:460/462。
実施例28に記載の方法に従って、段階Cで得られた表記化合物を酢酸ヒドラジドとさらに反応させると、泡状の表記化合物が得られた。
CI:[M+H]+:516/518。
(R)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
tert-ブチルカルバゼートと4-クロロベンズアルデヒドを、それぞれ酢酸ヒドラジドと4-ニトロベンズアルデヒドの代わりに使用した以外には、文献に記載の合成法従って化合物を製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.,117巻:12358頁(1995年))。表記生成物を泡状として単離し、次段階に使用した。
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Aで得られた生成物11.0g(28.2mmol)を、10%塩酸を含有する酢酸エチル120ml中に溶解し、3時間撹拌し、次いで溶液を炭酸ナトリウムと水とで洗浄した。乾燥及び蒸発後、粗な生成物を酢酸エチルから再結晶させると、表記化合物5.07g(57%)が得られた。Mp:185〜187℃。[α]D:+241.0°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Bで得られた生成物1.57g(5.0mmol)、カリウムチオシアネート0.73g(7.5mmol)及び酢酸16mlを含有する混合物を、110℃で3時間撹拌した。冷却した後、水を添加し、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物1.73g(92%)が得られた。Mp:208〜212℃。
段階Cで得られた化合物(1.0g,2.66mM)を、実施例9に記載の方法に従って、ジメチルホルムアミド5ml中の2-ブロモエチルアミン臭化水素塩2.20g(10.7mmol)と反応させた。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、酢酸エチルからさらに再結晶させると、表記化合物0.26g(25%)が得られた。Mp:216〜219℃。[α]D:+326.7°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例194の段階Cで得られた化合物(0.55g,1.47mmol)を、実施例1に記載の方法に従って、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール0.22ml(1.47mmol)と反応させた。粗な生成物を、n-ヘキサン−酢酸エチル(2:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表記化合物を含有する画分を濃縮した後、残渣を水で処理すると、表記化合物0.40g(68%)が得られた。Mp:116〜117℃。[α]D:+118.6°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A:
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
実施例194の段階Bで得られた化合物(2.20g,7.0mmol)を、出発化合物XIに関して記載の方法に従って反応させた。粗な生成物を、溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(4:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体泡状の表記化合物1.38g(49%)が得られた。
段階Aで得られた生成物1.0g(2.48mmol)を使用して、実施例28、方法Bに記載の方法に従って、表記化合物を製造した、カラムクロマトグラフィーにより単離した生成物を水によって固化させると0.42g(52%)が得られた。Mp:105〜108℃。[α]D:+103.2°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-5-(4-アセチルアミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8, 9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例120〜131に関して記載された一般的な方法に従って、実施例119の化合物をアセチル化した。Mp:267〜269℃。収率:67%。[α]D:−121.0°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-1-メチル-3{2-メチル-4-[8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-5-イル]}フェニルウレア
実施例119で得られた物質(1.03g,2.53mmol)を、ジクロロメタン20ml中のメチルイソシアネート0.75ml(12.6mmol)と室温で6日間反応させた。溶媒を蒸発させると、粗な生成物が得られ、これを溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.67g(57%)が得られた。Mp:237〜242℃。[α]D:−140.0°(c=0.5;CHCl3)。
(R)-2-メチル-4-[8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-5-イル]-フェニルカルバミン酸エチルエステル
実施例119で得られた物質(0.90g,2.21mmol)を、トリエチルアミン0.40ml(2.88mmol)の存在下、ジクロロメタン中のエチルクロロホーメート(0.30ml,3.15mmol)と、室温で6時間反応させた。この溶液を希塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、乾燥し、蒸発乾涸させた。残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.45g(42%)が得られた。Mp:241〜244℃。[α]D:−180.0°(c=0.5;CHCl3)。
請求してきた本発明は、詳細に及びその具体的な態様に関して説明してきたが、当業者には、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、請求された発明に対し種々の変更及び変形ができることは明らかであろう。かくして、たとえば当業者は、日常的な実験操作を使用して、本明細書に記載された具体的な物質及び手順に対する多くの等価物を認識または確認することができよう。そのような等価物は、本発明の範囲内であるとみなすべきであり、且つ付記請求の範囲により網羅される。
Claims (24)
- 式(I):
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ニトロ基、アミノ基(ここで、前記アミノ基は、互いに独立して一つまたは二つのC1-C3アルキル基、C2-C5アシル基、またはC2-C5アルコキシカルボニル基で置換することができる)、またはアミノカルボニル基、若しくはC2-C5アルキルアミノカルボニル基を表す;
R9は、C1-C3アルコキシ基またはハロゲン原子を表す;
R10は、水素またはハロゲン原子を表すか;または
R9とR10は一緒になって、C1-C3アルキレンジオキシ基であってもよい}の化合物、立体異性体及び前記化合物の酸付加塩。 - 式中、R3の前記複素環式環がさらに、一つ以上のC1-C5アルキル基、C2-C3アルケニル基、C3-C7シクロアルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシまたはフェニル基、オキソ、ホルミル、カルボキシルまたはC2-C4アルコキシカルボニル基、C1-C3アルコキシメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシメチル基(ここで、前記ヒドロキシル基は、アルキル化またはアシル化されていてもよい)、C1-C3アルキルチオメチル基、シアノメチル基またはアミノメチル基(ここで、前記アミノ基は、アルキル化またはアシル化されていてもよい)で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R3が、置換及び非置換のイソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアゾリン、4-チアゾリノン、オキサゾール、オキサゾリン、1,2,3-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾリン-2-オン、1,2,4-チアジアゾリン-3-オン、1,4,2-オキサチアゾリン、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3,4-チアトリアゾール、テトラゾール、1,3-チアジン-4-オン及び1,3,4-チアジアジン-4-オン環の基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R3が、置換または非置換の1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル、2-チアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリル基であり、R5は水素原子若しくはメチル基であり、R6置換基はアミノ基であり、R9とR10は一緒になってメチレンジオキシ基を表すか、またはR9は塩素原子若しくはメトキシ基であり、及びR10は水素若しくは塩素原子である、請求項1に記載の化合物。
- (R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及び(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシ-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一つに記載の式(I)の化合物または立体異性体またはその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 急性または慢性神経変性疾患の処置の必要な患者に、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、急性または慢性神経変性疾患に関連するグルタメート機能不全の処置方法。
- 前記神経変性疾患が、脳虚血(発作)、脳損傷及び脊髄損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS-誘発性痴呆、本態性振戦、パーキンソン病、多発性硬化症、及び尿失禁からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 癲癇を処置するのが必要な患者に、請求項1に記載の化合物の治療的に有効な抗癲癇作用量を投与することを含む、癲癇の処置方法。
- 筋肉の痙攣の処置の必要な患者に、請求項1に記載の化合物の治療的に有効な筋肉緩和量を投与することを含む、筋肉の痙攣を軽減させる方法。
- 急性及び慢性炎症性疾患の処置の必要な哺乳類に、請求項1に記載の化合物の治療的に有効な抗炎症性量を投与することを含む、急性及び慢性炎症性疾患の処置方法。
- 処置された前記炎症性疾患が、気道のアレルギー性炎症性疾患である、請求項19に記載の方法。
- 気道の前記アレルギー性炎症性疾患が、アレルギー性鼻炎、内因性または外因性気管支喘息、急性または慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患及び肺線維症からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 病的な痛みの緩和処置が必要な患者に、請求項1に記載の化合物の痛みを緩和する治療的有効量を投与することを含む、病的な痛みの緩和方法。
- グルタメート機能不全に関連する目の急性または慢性疾患の処置の必要な患者に、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、グルタメート機能不全に関連する目の急性または慢性疾患におけるグルタメート機能不全の処置方法。
- 治療された前記疾患が、緑内障または糖尿病性網膜症から選択される、請求項23に記載の方法。
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