JP3257731B2 - 抗潰瘍活性を有するベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗潰瘍活性を有するベン
ゾジアゼピン誘導体およびそれを含有する潰瘍治療剤に
関する。更に詳しくは、本発明は、潰瘍治療後の再発率
の低いヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬に関する。

【０００２】

【従来技術と発明が解決すべき課題】現在、消化性潰瘍
治療薬として最も一般的なものはヒスタミンＨ₂受容体
拮抗薬(Ｈ₂Ｂ)である。代表的なＨ₂Ｂとして、シメチジ
ン（cimetidine）、ラニチジン（ranitidine）、ロキサ
チジン（roxatidine）、ファモチジン（famotidine)並
びにニザチジン(nizatidine)を挙げることができる。Ｈ
₂Ｂは極めて優れた抗潰瘍剤であるが、潰瘍治癒後の再
発率が高いという問題点を有する。したがって、潰瘍の
治療においては、痛みの軽減、潰瘍の消失と並んで治癒
後の再発を防止することが重要な課題である。

【０００３】Ｈ₂Ｂ治療後の潰瘍の再発には様々な因子
が関与すると考えられている。例えば、臨床において、
Ｈ₂Ｂ服用による胃酸分泌抑制に伴い、血中ガストリン
値が上昇することが知られているが、このことは次の２
つの潰瘍再発の原因を誘発すると考えられる。１）酸の
リバウンド現象（抗胃酸分泌薬の長期投与により血中ガ
ストリンが上昇し、その結果、ＥＣＬ細胞や壁細胞が増
加して酸分泌が増大すること）、および２）胃粘膜防御
能の低下（プロスタグランディンの産生が低下し、粘膜
内のプロスタグランディンが減少することによる）。こ
れら２つの主要な潰瘍再発原因の発現を防ぐ方法とし
て、ガストリンの作用を受容体レベルで遮断することが
考えられる。そのようなガストリンブロッカー作用を持
つ薬物としては、例えば特開昭６３−２３８０６９号公
報に記載されたものがある。しかしながら、現在のとこ
ろ、ガストリン受容体拮抗作用を利用して潰瘍治療後の
再発を軽減させた、臨床に適用可能なＨ₂Ｂは未だ提供
されていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはＨ₂Ｂの胃
酸分泌抑制作用を有し潰瘍治療に有効であると同時に、
該胃酸分泌抑制作用に伴う血中ガストリン上昇を受容体
レベルで遮断することにより治療後の再発を最小限に止
め得る効果をも有する抗潰瘍剤を提供することを目的と
して鋭意研究を重ねた結果、式Ｉ：

【化６】 ［式中、Ｒ¹およびＲ³はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、低級アルキルまたは低級アルキルオキシ；Ｒ²は水
素または低級アルキル；Ｒ⁴は単結合または−ＣＯ−；
Ｒ⁵は、脂肪族複素環または−ＮＨ−；Ｒ⁶は置換基を有
していてもよいＣ₁−Ｃ₁₅アルキレンまたは置換基を有
していてもよいＣ₂−Ｃ₁₅アルケニレン（ただし、該ア
ルキレンおよび該アルケニレンはそれらの基自体の中で
および／またはそれらの基と隣接する基との間に、Ｏ，
ＳおよびＮＨから選択される１またはそれ以上の基が介
在していてもよい）；Ｒ⁷は以下のいずれかの基：

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】 を表す］で示されるベンゾジアゼピン誘導体（以下、単
に化合物Ｉとも称する）またはその製薬上許容される塩
が、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用及びガストリン受容
体拮抗作用を有することを見い出し、本発明を完成し
た。

【０００５】即ち、本発明は、化合物Ｉおよびその塩、
並びにそれらを含有する抗潰瘍剤を提供するものであ
る。式Ｉで示される化合物はすべて本発明の目的にとっ
て有用であるが、式Ｉの定義が以下で示される化合物Ｉ
が好ましい。Ｒ¹が水素、Ｒ²およびＲ³が共に低級アル
キルである化合物；Ｒ⁵における脂肪族複素環が、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニルまたはジオキサニルであり、特にピ
ペリジニルである化合物；Ｒ⁶におけるアルキレンが−
（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁸）ｐ（ＣＨ₂）ｑＲ⁹（ＣＨ₂）ｒ−（但
し、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれ独立して単結合、Ｏ、Ｓ
またはＮＨ；ｐは０ないし５の整数；ｑは１ないし３の
整数；ｒは０ないし２の整数を表す）である化合物、中
でもＲ⁸がＯ、ｐが２または３、Ｒ⁹が単結合である化合
物；およびＲ⁶におけるアルケニレンが−（ＣＨ₂−Ｃ
（Ｒ¹⁰）＝ＣＨ）ｑ−（但し、Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキ
シ、メチル、またはハロゲン；ｑは１ないし３の整数を
表す）で示される基である化合物。

【０００６】以下、本発明を更に詳しく説明する。本明
細書中で用いる用語を以下のように定義する。低級アル
キルとは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖又は分技状の炭化水素基を意
味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が例示される。
低級アルキルオキシとは炭素数１〜６個の直鎖状または
分枝鎖状のアルキルオキシを意味し、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよ
びヘキシルオキシ等が例示される。ハロゲンとはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。脂肪族複素環
とは任意に選ばれる酸素、硫黄または窒素原子を環内に
１個以上含み、且つ炭素環もしくは他の複素環と縮合し
ていてもよい５〜７員の環を意味し、例えば、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニルまたはジオキサニル等が含まれる。Ｃ
₁−Ｃ₁₅アルキレンとは炭素数１〜１５個アルキレンを
意味し、具体的には例えばメチレン、エチレン、プロピ
レン、ブチレン、ペンチレン、アミレン、ヘキシレン、
ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデ
シレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレンお
よびペンタデシレン等が挙げられる。

【０００７】置換基を有していてもよいＣ₂−Ｃ₁₅アル
ケニレンにおけるアルケニレンとは炭素数２〜１５個の
アルケニレンを意味し、鎖中に１個以上の２重結合を有
する。そのようなアルケニレンの例として、ビニレン、
１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレ
ン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１,３−ブタジ
エニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−
ペンテニレン、４−ペンテニレン、１,３−ペンタジエ
ニレン、１,４−ペンタジエニレン、２,４−ペンタジエ
ニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘ
キセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン、
１,３−ヘキサジエニレン、１,４−ヘキサジエニレン、
１,５−ヘキサジエニレン、２,４−ヘキサジエニレン、
２,５−ヘキサジエニレン、３,４−ヘキサジエニレン、
３,５−ヘキサジエニレン、１,３,５−ヘキサトリエニ
レン、１−ヘプテニレン、２−ヘプテニレン、３−ヘプ
テニレン、４−ヘプテニレン、５−ヘプテニレン、６−
ヘプテニレン、１,３−ヘプタジエニレン、１,４−ヘプ
タジエニレン、１,５−ヘプタジエニレン、１,６−ヘプ
タジエニレン、２,４−ヘプタジエニレン、２,５−ヘプ
タジエニレン、２,６−ヘプタジエニレン、３,５−ヘプ
タジエニレン、３,６−ヘプタジエニレン、４,６−ヘプ
タジエニレン、１,３,５−ヘプタトリエニレン、２,４,
６−ヘプタトリエニレン、１−オクテニレン、２−オク
テニレン、３−オクテニレン、４−オクテニレン、５−
オクテニレン、６−オクテニレン、７−オクテニレン、
１,３−オクタジエニレン、１,４−オクタジエニレン、
１,５−オクタジエニレン、１,６−オクタジエニレン、
１,７−オクタジエニレン、２,４−オクタジエニレン、
２,５−オクタジエニレン、２,６−オクタジエニレン、
２,７−オクタジエニレン、３,５−オクタジエニレン、
３,６−オクタジエニレン、３,７−オクタジエニレン、
４,６−オクタジエニレン、４,７−オクタジエニレン、
５,７−オクタジエニレン、１,３,５−オクタトリエニ
レン、１,３,６−オクタトリエニレン、１,３,７−オク
タトリエニレン、１,４,６−オクタトリエニレン、１,
４,７−オクタトリエニレン、１,５,７−オクタトリエ
ニレン、２,４,６−オクタトリエニレン、２,４,７−オ
クタトリエニレン、２,５,７−オクタトリエニレン、
１,３,５,７−オクタテトラエニレン、１−ノネニレ
ン、２−ノネニレン、３−ノネニレン、４−ノネニレ
ン、５−ノネニレン、６−ノネニレン、７−ノネニレ
ン、８−ノネニレン、１,３−ノナジエニレン、１,４−
ノナジエニレン、１,５−ノナジエニレン、１,６−ノナ
ジエニレン、１,７−ノナジエニレン、１,８−ノナジエ
ニレン、２,４−ノナジエニレン、２,５−ノナジエニレ
ン、２,６−ノナジエニレン、２,７−ノナジエニレン、
２,８−ノナジエニレン、３,５−ノナジエニレン、３,
６−ノナジエニレン、３,７−ノナジエニレン、３,８−
ノナジエニレン、４,６−ノナジエニレン、４,７−ノナ
ジエニレン、４,８−ノナジエニレン、５,７−ノナジエ
ニレン、５,８−ノナジエニレン、６,８−ノナジエニレ
ン、１,３,５−ノナトリエニレン、１,３,６−ノナトリ
エニレン、１,３,７−ノナトリエニレン、１,３,８−ノ
ナトリエニレン、１,４,６−ノナトリエニレン、１,４,
７−ノナトリエニレン、１,４,８−ノナトリエニレン、
１,５,７−ノナトリエニレン、１,５,８−ノナトリエニ
レン、１,６,８−ノナトリエニレン、２,４,６−ノナト
リエニレン、２,４,７−ノナトリエニレン、２,４,８−
ノナトリエニレン、２,５,７−ノナトリエニレン、２,
５,８−ノナトリエニレン、２,６,８−ノナトリエニレ
ン、３,５,７−ノナトリエニレン、３,５,８−ノナトリ
エニレン、３,６,８−ノナトリエニレン、４,６,８−ノ
ナトリエニレン、１,３,５,７−ノナテトラエニレンお
よび２,４,６,８−ノナテトラエニレン等が挙げられ
る。該アルキレンおよびアルケニレンはハロゲン，低級
アルキル等から選択される１個以上の置換基で置換され
ていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲンである。更
に、該アルキレンまたはアルケニレン鎖中の任意の位置
にヘテロ原子が介在する場合、−ＣＨ₂−は−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＮＨ−に−ＣＨ＝または＝ＣＨ−は−Ｎ＝、＝
Ｎ−に変わる。

【０００８】本発明は、式Ｉで示される化合物と形成し
うる全ての塩を包含する。一般的には、有機または無機
酸や有機または無機塩基と塩を形成しうるが、例えば、
無機塩基としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウ
ムなど）などが挙げられ、有機塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチル
アミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸
としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
など、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などが挙げられ、塩基性または酸性アミノ酸と
しては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン、アス
パラギン酸、グルタミン酸などが用いられるが、特に無
機酸との塩、または無機塩基との塩が好ましい。また、
前記例示にとらわれることなく、本発明化合物は製薬
的、あるいは薬理学的に許容しうる他の誘導体であっ
て、実質的に温血動物に対して無毒であり、生体内で本
発明化合物に変換されうるものであれば、それらは全て
本発明の意図するところである。

【０００９】次に、化合物Ｉの代表的な製造法について
説明する。化合物Ｉは、式ＩＩ：

【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義と同意義であ
り、Ｒ¹¹は、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ又は−ＯＣ
Ｈ₂−Ｒ⁴−Ｒ⁵−Ｒ⁶−Ｒ⁸(式中、Ｒ⁴,Ｒ⁵,Ｒ⁶は前記と
同意義、Ｒ⁸は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₂ＮＨ₂)で示される
化合物またはその反応性誘導体と、下記の式：

【化１２】 で示される２−（２−グアニジノ）−１，３−チアゾー
ル−４−イルメチルチオ）エチルアミンもしくは１−メ
トキシ−３−（（２−グアニジノ−１,３−チアゾール
−４−イル）メチルチオ）プロピルイミノ

【化１３】 で示される３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
ノプロピルアミンまたはそれらの反応性誘導体とを、適
宜、公知の酸・塩基反応によりカップリングさせること
により得られる。上記の、本発明化合物Ｉの合成中間体
である化合物ＩＩも、ガストリン受容体に対する選択的
拮抗作用を有する。

【００１０】ガストリンはコレシストキニン（ＣＣＫ）
と共に、いわゆるガストリン群消化管ペプチドホルモン
に属する。ガストリン受容体は、上部消化管全体、すい
臓、肝臓および胆道系等にも存在するが、主に胃底腺壁
細胞に存在し、胃酸分泌を調節している。一方ＣＣＫ受
容体は消化管など抹消に存在するもの（ＣＣＫ−Ａ受容
体と呼ばれる）と、脳内に存在する中枢性のもの（ＣＣ
Ｋ−Ｂ受容体と呼ばれる）との２種類が知られ、それぞ
れ消化管運動、膵液分泌および中枢作用、食欲等の調節
に関与している。従って、これらの受容体に対する拮抗
薬は、ヒトを含む様々な動物の胃腸および中枢神経系に
おける、それぞれのペプチドホルモン関連疾患の治療、
例えば抗腫瘍薬、あるいは膵炎、胆嚢治療薬、胆石発作
の軽減、食欲改善、感応性腸症候群（irritable Bowel
Syndrome)等の治療に有用と考えられている。また、消
化管および中枢における受容体に関する研究から、これ
らのホルモンの生体活性物質としての重要性が明らかに
されている（「脳とペプチド」代謝、Vol.18, No.10、 33
−44 (1981)および特開昭６３−２３８０６９号公
報）。

【００１１】これらホルモンは、化学的に密接な関係に
ある。即ち、ガストリンとＣＣＫペプチドとはＣ末端５
アミノ酸残基が共通であり、ガストリン受容体とＣＣＫ
受容体、特にＣＣＫ−Ｂ受容体との間には高い相同性が
認められる。そのために、ガストリン受容体拮抗剤とＣ
ＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤との交差反応が問題となってい
る。例えば、胃腸潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、
洞Ｃ細胞過形成、およびガストリン活性低下等のガスト
リン関連疾患の治療にはガストリン受容体拮抗剤が有用
と考えられるが、ＣＣＫ−Ｂ受容体との交差反応のため
に中枢性副作用の恐れがあり、十分に治療目的を達成す
ることが困難であった。当然のことながら、ガストリン
関連疾患の治療には、中枢性副作用を避けるためにガス
トリン受容体を特異的に拮抗する物質を用いることが望
ましい。例えば胃潰瘍の治療におけるガストリン受容体
−特異的拮抗剤の有用性が指摘されている（代謝２９／
七、１９９２等）。ガストリン受容体拮抗作用を有する
抗胃潰瘍剤はすでに報告されているが（特開昭６３ー２
３８０６９号公報等）、上記のように、ＣＣＫ受容体と
の高い相同性により、ガストリン受容体のみに選択的に
作用する物質は未だ知られていない。

【００１２】よって、化合物ＩＩは、中枢性副作用のな
い、胃潰瘍等のガストリン関連疾患の治療剤としても有
用である。尚、化合物ＩＩは、例えば、特開昭６３−２
３８０６９号公報に記載の方法に準じて、下記の式で示
される公知化合物より、適宜、公知の方法を用いて合成
可能である。

【化１４】 式ＩＩにおいて、Ｒ¹が水素、Ｒ²がメチル、Ｒ³がメチ
ル（特にｍ位）、Ｒ¹¹が−ＯＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃である化
合物ＩＩが特に好ましい。また、化合物Ｉまたは化合物
ＩＩは、適宜公知の方法により、製薬上許容される塩に
変換されるが、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸等の無機酸塩、硝酸また
は酢酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュ
ウ酸、安息香酸等の有機酸塩が例示される。

【００１３】本発明のベンゾジアゼピン誘導体の抗潰瘍
剤としての有用性について説明する。本発明者らは、Ｈ₂
Ｂ治癒後の潰瘍再発を防止する方法を開発するために種
々検討した。その結果、潰瘍再発の原因となる（１）酸
のリバウンド現象および（２）胃粘膜防御機能の低下を
ガストリン受容体拮抗作用により防止し得るという新知
見を、代表的なＨ₂Ｂであるファモチジンとガストリン
受容体拮抗薬との合剤を用いて得た（実験例３参照）。
この知見は、当然ながら、Ｈ₂Ｂ治癒後の潰瘍再発防止
にガストリン受容体拮抗作用が有効であることを示唆す
るものである。

【００１４】次に、本発明者らは、種々の化合物につい
て、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用及びガストリン受容
体拮抗作用を調べた所、本発明のベンゾジアゼピン誘導
体が、これらの２種類の作用を有することを見出した
（後述の実験例１および２参照）。以上の結果は、本発
明のベンゾジアゼピン誘導体が、潰瘍再発率の低いＨ₂
Ｂとして有用であることを示すものである。本発明のベ
ンゾジアゼピン誘導体を潰瘍治療に用いる場合、該誘導
体は経口的または非経口的に投与することができる。経
口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水
剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル
剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができ
る。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性また
は油性懸濁注射剤として用いることができる。その調製
に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶
剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等のいずれも用いるこ
とができ、また他の添加剤、例えば保存剤、安定剤等を
含むものであってもよい。本発明化合物の投与量は、投
与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によ
っても異なるが、通常、成人１日当り、約２０〜３００
ｍｇ、好ましくは、約５０〜１００ｍｇを１〜５回に分
割して投与すればよい。以下に実施例を挙げて本発明を
詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。な
お、以下の実施例中、化合物（Ｉ）のＲ⁷の部分の基を
下記の如く、略号で表示する。

【００１５】ＦＡＡ：

【化１５】 ＦＡＢ：

【化１６】 ＴＺＡ

【化１７】 ＴＺＢ

【化１８】

【００１６】参考例１ 化合物ＩＶ−９の製造

【化１９】 １）ｍ−ホルミルフェノキシ酢酸エチル（ＩＶ−１） テトラヒドロフラン（１００ml）およびジメチルホルム
アミド（１００ml）中ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド
（３２．８７ｇ、０．２９６mol）溶液に、０℃におい
て、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウムを加えた。
混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をを酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（２５９ｇ）の
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル；１０：１ー４：１）に付し、酢酸塩５１.７６ｇ
（９２.３％）を得た。さらに精製することなく、溶出
液を次工程に用いた。

【００１７】２）３−（２−（Ｎ−メチル）アミノ）フ
ェニルヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸エチル（ＩＶ
−２） 窒素雰囲気下、１Ｍ三塩化ホウ素溶液（１８０ml）に、
氷冷しながらＮ−メチルアニリン（１５.９ｇ、０.１４
８mol）のベンゼン（９０ml）中溶液を滴下した。混合
物を３時間加熱還流した（塩化水素ガスが発生）。溶液
を０℃に冷却し、上記１）で得たアルデヒド（ＩＶ−
１；３０ｇ、０.１４４mol）とトリエチルアミン（３５
ｇ、０.３４６mol）のベンゼン（９０ml）中溶液を混合
した。混合物を室温で１時間撹拌した。氷冷した希塩酸
を加えた。水層を分離し、有機層を希塩酸で抽出した。
水層を合し、１０％炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエーテルから結晶化
しアルコール体（ＩＶ−２）３５．１３ｇ（７７．３
％）を得た。ｍｐ＝９４−９５℃

【００１８】３）２−（Ｎ−（クロロアセチル）−Ｎ−
メチルアミノ）−３’−（カルボエトキシメトキシ）ベ
ンゾフェノン（ＩＶ−３） 窒素雰囲気下、０℃で、クロロアセチルクロリド（７．
５６ｇ、６６．９mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶
液をアミノアルコール（ＩＶ−２；２０．８５ｇ、６
６．１１mmol）とピリジン（５．３０ｇ）のジクロロメ
タン（７０ml）溶液溶液に滴下し、混合物を０℃で１時
間撹拌した。酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣のアセトン（２０
０ml）溶液に、０℃でＪone's試薬を滴下した。混合物
を１時間撹拌し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をエーテルから結晶化しケトン体
（ＩＶ−３）２４．１７ｇ（９３．８％）を得た。ｍｐ
＝１３０−１３１℃

【００１９】４）１−メチル−５−（３−（カルボエト
キシメチルオキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−４） 上記３）で得たベンゾフェノン（ＩＶ−３；２３.０
ｇ、５９．０mmol）、ヨウ化ナトリウム（９．０ｇ、６
０．０mmol）、および炭酸アンモニウム（６０ｇ、０．
６２４mmol）のアセトニトリル（６５０ml）懸濁液を室
温で３日間撹拌した。不溶性物質を減圧下に留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
（２２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル；１：１）に付し、ベンゾフェノン２
０.３５ｇ（９７.９％）を得た。

【００２０】５）１−メチル−５−（３−（カルボキシ
メトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−５） 上記４）で得たエステル（ＩＶ−４；３３.９５ｇ、９
６．３mmol）のメタノール（１００ml）溶液に４．４％
水酸化ナトリウム水溶液１００mlを加えた。溶液を室温
で２０時間放置した。水を加え、混合物をエーテルで洗
浄し、１０％塩酸で酸性化し、３０時間、クロロホルム
で連続的に抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮し、粗カルボン酸３１.５ｇ（９９.５
％）を得た。生成物はさらに精製することなく次工程に
用いた。

【００２１】６）１−メチル−３−メトキシイミノ−５
−（３−（カルボメトキシメトキシ）フェニル）−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（ＩＶ−６） 上記５）で得た粗カルボン酸（ＩＶ−５；２２.５ｇ、
８０．２mmol）のジメチルホルムアミド（４００ml）溶
液に、窒素雰囲気下、−２０℃でポタシウムｔ−ブトキ
シド（２２.５ｇ、０.２０１mol）を加えた。混合物を
−２０℃で２０分間撹拌し、−２０℃でイソアミルニト
リル（９.８ｇ、８３.７mmol）のジメチルホルムアミド
（３０ml）溶液を加え、１時間撹拌した。ジメチルスル
フェート（２０ml、０.２１１mol）のジメチルホルムア
ミド（３０ml）溶液を−２０℃で加えた。混合物を−２
０℃で３０分間、室温で１５時間撹拌した。酢酸エチル
を加え、溶液を水、５％炭酸ナトリウム、５％塩酸溶
液、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（２５０ｇ）のフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン；１：
１および３：２）に付し、メトキシム（２０ｇ）異性体
の４：１混合物を得た。メタノール：エーテルからの再
結晶で主要な異性体の結晶１０.１ｇ（３２.９％）を得
た。ｍｐ＝９７−９９℃ 母液をシリカゲル（１３０ｇ）のフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１→３：２）で
精製し生成物の異性体比約３：２混合物７．４１ｇ（２
４.２％、収率５７.１％）を得た。

【００２２】７）１−メチル−３−アミノ−５−（３−
カルボメトキシメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ
−７） 上記６）で得たメトキシム（ＩＶ−６；２０.８ｇ、５
４.６mmol）および５％ルテニウム−炭素（５.３ｇ）の
メタノール（１５０ml）溶液を６５℃で２０時間、水素
（１７kg／ｃｍ²）で水素付加した。最終圧力は９kg／
ｃｍ²であった。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、５％塩酸水で抽出した。抽
出液を酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液で塩
基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣は精製せずに次工程に用いた。

【００２３】８）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）５−（３−カルボメトキシメトキシ）フ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（ＩＶ−８） 上記７）で得た粗アミン（ＩＶ−７；１３.５ｇ、３８.
２mmol）、トリエチルアミン（７ml）およびｍ−トリル
イソシアナート（４.９６ｇ、３７.３mmol）のジメチル
ホルムアミド（５０ml）混合物を室温で２０時間撹拌し
た。酢酸エチルを加え、混合物を水、５０％塩酸水、お
よび炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから
結晶化し、目的物質１０.８ｇを得た。母液をシリカゲ
ル（１００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン；１：１および酢酸エチル）にかけ、
エーテルから結晶化し、目的化合物２.６５ｇ（収率７
４.２％）を得た。ｍｐ＝２２７−２３１℃

【００２４】９）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）５−（３−カルボキシメトキシ）フェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（ＩＶ−９） 上記８）で得たエーテル（ＩＶ−８；１１.７８ｇ、２
４.２mmol）のメタノール懸濁液と０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム（１２０ml）とを６０℃で３０分間加温し、溶液を
室温で２時間放置した。水を加え、溶液をクロロホルム
で洗浄し、５００mlに濃縮し、希塩酸で酸性にし、クロ
ロホルム−メタノール（４：１）で抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエ
ーテルから結晶化し、目的のカルボン酸１０.８９ｇ
（９５.２％）を得た。ｍｐ＝１５４−１５７℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３７０，１７３４，１６４
４，１６００，１５５２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３１（３Ｈ，
ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），
５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．０
５−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅ ０.７Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．８
０ 計算値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．５
５

【００２５】参考例２ １−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイド）−
５−（３−アニシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−９６）の製造

【化２０】

【化４６】 １)２−Ｎ−メチルアニリノ−３−アニシルカルビノー
ル（ＩＶ−１９１） 参考例１記載の化合物（ＩＶ−２）の製法に準じて、ｍ
−アニスアルデヒドより合成した。収率８４．７％。 ｍｐ＝８４℃ ＩＲνｍａｘ（nujol）：３３２０，３１５０，１６１
３，１６０６，１５８３，１５００ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．７８（３Ｈ，ｓ），３．
７９（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．６８
（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９６（３
Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₂として） 実測値：Ｃ，７３．９７；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．９２ 計算値：Ｃ，７４．０５；Ｈ，７．０４；Ｎ，５．７６ ２)２−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロアセチルアミノ）−
３’−メトキシベンゾフェノン（ＩＶ−９２） 化合物ＩＶ−３の製造と同様にして化合物ＩＶ−１９１
をＩＶ−１９２に変換した。収率５４．９％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０９（３Ｈ，ｓ），３．
８６（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｍ），７．０１−
７．７（８Ｈ，ｍ） ３）１−メチル−５−（ｍ−アニシル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｉ
Ｖ−１９３） 化合物ＩＶ−４の製造と同様にして化合物ＩＶ−１９２
をＩＶ−１９３に変換した。収率８７．０％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４１（３Ｈ，ｓ），３．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ)，３．８４（３
Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），
６．９５−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ） ４)１−メチル−３−（ヒドロキシイミノ）−５−（３
−アニシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−１９４） 化合物ＩＶ−６の製造と同様にして化合物ＩＶ−１９３
を化合物１Ｖ−１９４に変換した。収率９１．８％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），３．
８５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．５（７Ｈ，ｍ），
７．５７（１Ｈ，ｍ） ５）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−アニシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−１９
６） 化合物ＩＶ−７の製造と同様にして化合物ＩＶ−１９４
をＩＶ−１９６に変換した。収率６９．６％（オキシム
から）。 ｍｐ＝２１６−２１７℃ ＩＲνｍａｘ（nujol）：３３００，１６７７，１６４
２，１５６５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，
ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０−７．５（１０Ｈ，
ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃として） 実測値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．６
９

【００２６】参考例３

【化２１】 １)２−（３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）
プロピルカルバモイル）エチルアミン（ＩＩＩ−３４）
の製造 Ｎ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１．８９
ｇ）、３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミン（２．３２ｇ）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（２．０６ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．１３５ｇ）のテトラヒドロフラン中混合物
を室温で３時間撹拌する。生じた結晶を濾過し、テトラ
ヒドロフランで洗浄する。濾液を減圧下に濃縮して得ら
れる残渣を酢酸エチルに溶解する。不溶物を濾別し濾液
を濃縮する。残渣をクロマトグラフィー［Ａ：シリカゲ
ル１５０ｇ、塩化メチレン／メタノール（９：１→４：
１）；次いでＢ：シリカゲル１５０ｇ、酢酸エチル／メ
タノール（９：１）］にかける。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．
４４（２Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｍ），１．９９
（２Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｍ），３．４２（４
Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．２
１（１Ｈ，ｍ） ＩＲνｍａｘ（フィルム）：３３２０，１６９２，１６
４６、１５２７，１１６９ｃｍ^-1

【００２７】 ２）化合物（ＩＩＩ−３１，３２，３３，３５）の製造 前記１）の反応に準じて、対応するＮ−ＢＯＣアミノ酸
をカップリングさせた後、脱保護することにより合成す
る。各化合物の保護体の物理定数を以下に示す。 ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（２−（２−クアニジノ−１，３−チ
アゾール−４−イルメチルチオ）エチルカルバモイルメ
チルアミン ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣｌ₃）:３４３０，１６７５，１６
２０，１５４０ｃｍ^-1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）
δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６
６（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．４７（１
Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｓ₂Ｏ₃Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，４１．７３；Ｈ，６．１８：Ｎ，２０．７
９；Ｓ，１５．７２ 計算値：Ｃ，４１．３６；Ｈ，６．４５；Ｎ，２０．６
７；Ｓ，１５．７７ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−２−（２−（２−
グアニジノ−１，３−チアゾリル−４−イルメチルチ
オ）エチルカルバモイル）エチルアミン ｍｐ＝１２４−１２５℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８０，３１１５，１７０
０，１６５８，１６０８，１５５０，１５１４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．７６（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．
３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，
ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃Ｓとして） 実測値：Ｃ，４６．０２；Ｈ，６．６５；Ｎ，１９．９
７；Ｓ，１５．４０ 計算値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，６．７８；Ｎ，２０．１
７；Ｓ，１５．４０ ｃ）Ｎ−ＢＯＣ−３−（３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ）プロピルカルバモイルメチルアミン ＩＲνｍａｘ（フィルム）：３３００，１７０５，１６
６２，１５２８ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．
４５（２Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｍ），２．００
（２Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｍ），３．４６（２
Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．７５−７．０（２Ｈ），７．１５−
７．２５（２Ｈ） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄として） 実測値：Ｃ，６４．８７；Ｈ，８．７１；Ｎ，１０．０
６ 計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，８．７０；Ｎ，１０．３
６

【００２８】ｄ）Ｎ−ＢＯＣ−３−（３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プ
ロピルアミン ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣｌ₃）：３４６５，３３２５，１
７０２，１６６４，１６０３，１５８８，１４９０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３８（９Ｈ，ｓ），
１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑｕｉ．Ｊ＝
７Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑｕｉ．Ｊ＝６Ｈｚ），
２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０（４Ｈ，
ｍ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４１−
３．５３（４Ｈ），４．８０（１Ｈ，ｍ），６．４２
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８６
−６．９７（２Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）

【００２９】実施例１ １−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−グアニ
ジノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチルチオ）エ
チルカルバモイルメチルカルバモイルメトキシ）フェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（ＩＶ−２１）、１−メチル−３−
（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−
（２−（２−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ）エチルカルバモイルエチルカルバモイ
ルメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２２）お
よび１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（３−（３−（２−グアニジノ−１，
３−チアゾール−４−イル）メチルチオ）エチルカルバ
モイルプロピルカルバモイルメトキシ）フェニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（ＩＶ−２３）の製造

【化２２】 カルボン酸（ＩＶ−９）とアミン（ＩＩＩ−３０）との
カップリングは以下の方法で行った。カルボン酸（ＩＶ
−９）（２３６mg、０．４９９mmol）、３−（２−（２
−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イルメチルチ
オ）エチルカルバモイル）メチルアミン・二塩酸塩（２
１７mg、０．６０１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１４０
mg、０．７３０mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１水和物（３０mg、０．１９７mmol）のジメチ
ルホルムアミド（７ml）およびトリエチルアミン（０．
２５ml）中溶液を室温で一夜撹拌し、１ｍｍＨｇで濃縮
する。水を加え、固形物を濾過して集め、水洗し、乾燥
し、クロロホルム／メタノール（９：１）中、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ；クロロホ
ルム／メタノール（９：１））にかける。溶出液をメタ
ノール／クロロホルム中で固形化し乾燥して、カップリ
ング生成物ＩＶ−２１（２００mg、５３．９％）を得
る。上記と同様にして、カルボン酸（ＩＶ−９）とアミ
ン（ＩＩＩ−３１）、およびカルボン酸（ＩＶ−９）と
アミン（ＩＩＩ−３２）をカップリングさせ、対応する
生成物（ＩＶ−２２）および（ＩＶ−２３）を収率８
７．０％および５７．７％で得た。

【００３０】化合物ＩＶ−２１ ｍｐ＝１４５−１４７℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３６０，１６５６，１６１
０，１５４１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），
３．６２（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．５
７（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１
Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．４６
（１０Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₈Ｈ₃₈Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂１.２Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５５．０６；Ｈ，５．３６；Ｎ，１８．
２０；Ｓ，８．１４ 計算値： Ｃ，５４．９９；Ｈ，５．３３；Ｎ，１８．
３２；Ｓ，８．３９化合物ＩＶ−２２ ｍｐ＝１４１−１４３℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３４０，１６４５，１６１
２，１５４５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３１（３
Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．４９（５Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．４６
（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１
Ｈ，ｍ），７．０２−７．４６（１４Ｈ，ｍ），７．６
３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂Ｈ₂Ｏ） 実測値： Ｃ，５５．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，１８．
１６；Ｓ，８．０４ 計算値： Ｃ，５５．８０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１８．
０８；Ｓ，８．２８化合物ＩＶ−２３ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３６０，１６４５，１６１
０，１５４３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．８４（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，
ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），
５．４８（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８
３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．４７（１０Ｈ，ｍ），
７．６３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₂Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂Ｏ．３Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．５５；Ｎ，１７．
８３；Ｓ，８．１０ 計算値： Ｃ，５７．２４；Ｈ，５．５３；Ｎ，１８．
０４；Ｓ，８．２６

【００３１】実施例２ １−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイルメチ
ルカルバモイルメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ
−２４）、１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウ
レイド）−５−（３−（２−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ）プロピルカルバモイルエチルカルバモ
イルメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２５）、
１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイド）−
５−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ）プロピルカルバモイルプロピルカルバモイルメトキ
シ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２６）および１−メ
チル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイド）−５−
（３−（５−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
プロピルカルバモイルペンチルカルバモイルメトキシ）
フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２７）の製造

【化２３】

【００３２】トリエチルアミン（０．４ml）をカルボン
酸ＩＶ−９（２３６mg、０．４９９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩
酸塩（１４５mg）、アミンＩＩＩ−３３二塩酸塩（３０
０mg、０．７５６mmol）および１ーヒドロキシペンズト
リアゾール一水和物（３０mg）のジメルルホルムアミド
（７ml）混合物に氷冷下に滴下する。混合物を室温で一
夜撹拌し１mmＨｇ、４０℃で濃縮する。水を加え固形物
を瀘過して集め、クロマトグラフィー（シリカゲル、２
５ｇ；クロロホルム／メタノール（５：１）にかけて精
製し、固形物ＩＶ−２４、１８６mg（４８．９％）を得
る。上記と同様にして、酸ＩＶ−９とアミンＩＩＩ−３
４、ＩＩＩ−３５、ＩＩＩ−３６とをカップリングさ
せ、対応する化合物ＩＶ−２５、ＩＶ−２６およびＩＶ
−２７を収率６０．９％、６０．９％および６２．２％
で得た。

【００３３】化合物ＩＶ−２４ 無晶形粉末 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２０，１６７０，１６４
３，１６１０，１６００，１５６５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（２Ｈ，ｍ），１．
６２（４Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｑｕｉ．，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｍ），４．００（４Ｈ，
ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．７２−６．９２（４Ｈ），７．０５−
７．４０（１１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６３（２Ｈ，
ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₄₃Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₆１.２Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．６６；Ｎ，１２．
７５ 計算値： Ｃ，６６．０９；Ｈ，６．６３；Ｎ，１２．
５５

【００３４】化合物ＩＶ−２５ 無晶形粉末 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２０，１６７０，１６４
２，１６１１，１６００，１５５５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．
６１（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２８
（３Ｈ，ｓ），２．４５（６Ｈ，ｍ），３．３２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５
０（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，
ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｍ），
６．８０−７．４０（１６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，
ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₄₄Ｈ₅₁Ｎ₇Ｏ₆Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６６．４８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１２．
６０ 計算値： Ｃ，６６．７３；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．
３８

【００３５】化合物ＩＶ−２６ 無晶形粉末 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３４００，３３２０，１６７
１，１６４２，１６１０，１５５４ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．
６１（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．０５（４Ｈ），２．
２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，
ｓ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ），
３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．９
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），
５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，
ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．７９−７．４２（１
６Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，
ｓ） 元素分析（Ｃ₄₅Ｈ₅₃Ｎ₇Ｏ₆Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６７．１３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１２．
３０ 計算値： Ｃ，６７．０６；Ｈ，６．８８；Ｎ，１２．
１７

【００３６】化合物ＩＶ−２７ 無晶形粉末（メタノール−水から） ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３００，１６７０，１６４
０，１６０８，１５５０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２０−１．７２（１２
Ｈ），１．９１（２Ｈ，ｑｕｉ．Ｊ＝６．０Ｈｚ），
２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８（３
Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（２
Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
４．４９（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６２−
７．４４（１７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₄₇Ｈ₅₇Ｏ₆Ｎ₇０．８Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．０４；Ｎ，１１．
９３ 計算値： Ｃ，６７．９８；Ｈ，７．１１；Ｎ，１１．
８１

【００３７】実施例３ １−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイ
ル）プロパ−３−エニルカルバモイルメトキシ）フェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（ＩＶ−２８）の製造

【化２４】 （１）４−アジド−ブタ−２−エン酸（化合物ＩＩＩ−
４７） ４−ブロモ−ブタ−２−エン酸（８２５mg、５.０mmo
l）およびアジ化ナトリウム（１.０ｇ、１５.３mmol）
のＨＭＰＡ（５ml）中混合物を室温で２時間撹拌する。
酢酸エチルを加え、混合物を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮する。 （２）３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルカルバモイル）プロパ−３−エニルアジド（化合
物ＩＩＩ−４８） ３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル
アミン（化合物ＩＩＩ−２８）（１.０ｇ）と上記
（１）の生成物（ＩＩＩ−４７）（０．６０ｇ）とを実
施例１と同様の方法でカップリングさせ、化合物ＩＩＩ
−４８（１．０６３ｇ、７３.９％）を得る。 （３）３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ）プロピルカルバモイル）プロパ−３−エニルアミン
（化合物ＩＩＩ−４９） 上記（２）で製造したアジド（ＩＩＩ−４８、１.３０
ｇ、３.６４mＭ）およびトリフェニルホスフィン（１.
０ｇ、３.８２mＭ）のテトラヒドロフラン（２０ml）中
溶液を室温で１夜撹拌する。水（３ml）を加え、溶液を
３０分間加熱還流する。揮発性物質を減圧留去し、残渣
を酢酸エチルに溶かし、溶液を希塩酸で抽出する。抽出
液を酢酸エチルで洗浄し、クロロホルムで抽出する。溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、固形物
８１０mg（７０.１％）を得る。 （４）カルボン酸（ＩＶ−９）（４７３mg、１．００１
mmol）とアミン（ＩＩＩ−４９）（３６０mg、１．０８
６mmol）とを実施例２と同様にカップリングさせ、化合
物（ＩＶ−２８）４４４mg（５６．５％）を得た。

【００３８】化合物ＩＶ−２８ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８０，３３１０，１６７
０，１６４１，１６１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（２Ｈ，ｍ），１．
６３（４Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４８（４
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４３（５Ｈ，ｓ），３．５３（２
Ｈ，ｓ），３．８８−４．１２（４Ｈ，ｍ），４．５１
（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．
６５−７．４６（１９Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，
ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₄₅Ｈ₅₁Ｎ₇Ｏ₆１.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６６．３１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１２．
２３ 計算値： Ｃ，６６．４８；Ｈ，６．７０；Ｎ，１２．
０６

【００３９】実施例４ １−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイ
ル）−２−クロロ−プロパ−３−エニルカルバモイルメ
トキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−３３）の製造

【化２５】 １）Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（ＩＶ−２９） ジーt−ブチルジカーボナート（７.０ｇ、３２ｍＭ）の
アセトン（６mｌ）溶液をプロパルギルアミン（１.６５
３ｇ、３０ｍＭ）のアセトン（８mｌ）および水（１m
ｌ）溶液に氷冷下、滴下した。溶液を室温で１時間撹拌
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（１１５ｇ）、ヘ
キサン：酢酸エチル（０−３５％）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、無色固体４.１１８ｇ（収率８８.４
％）を得た。

【００４０】２）４−（Ｂｏｃ−アミノ）ブタ−２−イ
ン酸（ＩＶ−３０） エチルマグネシウムブロミドのエーテル中３Ｍ溶液（８
ml、２４mＭ）を化合物（ＩＶ−２９）（１.５５２ｇ、
１０mＭ）のテトラヒドロフラン（１０ml）中溶液に、
０℃で窒素雰囲気下、滴下した。混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物に、０℃で５分間、室温で３０分間、
乾燥二酸化炭素ガスを導入した。水を加えた。混合物を
エーテルで洗浄し、１０％クエン酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して、粗製の酸１.６８２ｇ（８４.
４％）を得た。これは精製することなく、次工程に用い
た。 ３）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロパ−イニ
ルアミン（ＩＶ−３１） 上記の方法と同様にしてカップリングを行い、収率５
６.０％で目的の化合物を得た。

【００４１】４）３−（３−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）−２−クロロ
−プロパ−エニルアミン（ＩＶ−３２） 化合物（ＩＶ−３１）（７１９mg、１.６７mＭ）の酢酸
エチル（８ml）中撹拌溶液に４Ｎ−ＨＣlの酢酸エチル
（４ml）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し
た。沈殿物質をデカンテーションして集め、水（２０m
l）に溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩
基性にし酢酸エチルで抽出した。溶液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して油状物質５４９mg
（８９.６％）を得た。

【００４２】５）化合物（ＩＶ−３３） 上記実施例２と同様にしてカップリングを行い、標題の
化合物を収率６０.４％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８０，１６７６，１６１
０，１５５４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．
６２（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４５（４
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２６−３．６０（４Ｈ，ｍ），
３．４４（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，
ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２
０（１Ｈ，ｓ），６．６６−７．００（７Ｈ，ｍ），
７．０４−７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．４８−７．６
９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） 元素分析（Ｃ₄₅Ｈ₅₀Ｎ₇Ｏ₆Ｃｌ ０.３Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１２．０
７；Ｃｌ，４．５１ 計算値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，６．１８；Ｎ，１１．８
７；Ｃｌ，４．２９

【００４３】実施例５ １−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（２−（２−
グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチルチ
オ）エチルカルバモイル）プロピル）−ピペラジノカル
ボメトキシ）フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−４４）および
その塩酸塩

【化２６】 １）１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（３−カルボエトキシプロピルピペラ
ジノ）カルボメトキシ）フェニル−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−３
７） カルボン酸（ＩＶ−９）（９４５mg，２．０００mmol）
とＮ−（３−エトキシカルボニル）プロピルピペラジン
（４０１mg，２．００１mmol）とを実施例２と同様にカ
ップリングさせ、化合物（ＩＶ−３７）を収率６５．６
％で得た。残渣をメタノール−エーテルから再結晶し
た。 ｍｐ＝１７９−１８２℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３６０，１７２１，１６７
８，１６３１，１６０８，１５５１ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），２．４１（６Ｈ，ｍ），３．４６（３
Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７
０（２Ｈ，ｓ，），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３−７．４２
（１１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₄₂Ｏ₆Ｎ₆ ０.２Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６５．５７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１３．
１０ 計算値： Ｃ，６５．６８；Ｈ，６．４９；Ｎ，１２．
７７

【００４４】２）化合物（ＩＶ−４４） 上記１）で得たエステル（８１４ｍｇ，１．２４３ｍ
Ｍ）を加温してメタノール（２２ml）に溶解した。溶液
を室温まで冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム（３ml）を
加えた。溶液を室温で１８時間放置し、減圧濃縮した。
希塩酸を加えた。溶液を室温で１８時間放置し、減圧濃
縮した。希塩酸を加え、沈殿をろ取しベンゼンを加え
た。水を除去するために揮発性物質を蒸留して除き、
０.１ｍｍＨｇで乾燥して、塩酸塩８０９ｍｇ（９８．
２％）を得た。これを精製することなく次工程に用い
た。常法に従ってカップリングを行い、収率５９.６％
で標題の化合物を得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３３５，１６４０，１６０
７，１５４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．７７（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３４（２
Ｈ．ｔ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２（４Ｈ，ｍ），
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），
３．４５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．６２（（２Ｈ，
ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０
０−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ） 元素分析（塩酸塩、Ｃ₄₁Ｈ₄₉Ｏ₅Ｎ₁₁Ｓ₂ ３ＨＣｌ ０.
５Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，５１．２４；Ｈ，５．６２；Ｃｌ，１０．
９１；Ｎ，１６．２１；Ｓ，６．５３ 計算値：Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．５７；Ｃｌ，１１．
１１；Ｎ，１６．０８；Ｓ，６．６９

【００４５】実施例６ １−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイ
ル）エチルピペラジノカルボメトキシ）フェニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（ＩＶ−４６）

【化２７】 １）１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（２−カルボエトキシエチルピペラジ
ノ）カルボメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−３
６） カルボン酸（ＩＶ−９）（６３４mg，１．３４２mmol）
とＮ−（２−エトキシカルボニル）エチルピペラジン
（２５９mg，１．３９１mmol）とを実施例２と同様にカ
ップリングさせ化合物（ＩＶ−３６）を収率６２．９％
で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３４５，１７３０，１６６
０，１６０８，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５７
（６Ｈ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４
６（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２
Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７
０（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３−７．４２（１１Ｈ，
ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₆ ０.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，６．２７；Ｎ，１２．８
１ 計算値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，６．３６；Ｎ，１２．９
３

【００４６】２）化合物（ＩＶ−４６） 上記実施例１と同様にカップリングを行い、標題の化合
物（ＩＶ−４６）を収率６６．５％で得た。 無晶形粉末 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３３０，１６４３，１５９
９，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（２Ｈ，ｍ），１．
６１（４Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４２（１０Ｈ，
ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４４
（５Ｈ，ｓ），３．５０（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７−６．９２（３
Ｈ，ｍ），６．９５−７．４２（１３Ｈ，ｍ），７．４
６−７．６３（３Ｈ） 元素分析（Ｃ₄₈Ｈ₅₈Ｎ₈Ｏ₆ ０.９Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６７．０５；Ｈ，７．０１；Ｎ，１３．１
５ 計算値：Ｃ，６７．１０；Ｈ，７．０２；Ｎ，１３．０
４

【００４７】３）化合物（ＩＶ−４７） 収率６０．７％ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２５，１６６５，１６４
０，１６０８，１５９８，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（２Ｈ，ｍ），１．
６３（４Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９
（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２０−２．５
５（１２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３３−
３．７２（８Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．０
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
６．７３−６．９２（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．４２
（１３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ） 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₆₀Ｎ₈Ｏ₆Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６７．００；Ｈ，７．０８；Ｎ，１２．９
９ 計算値：Ｃ，６７．２６；Ｈ，７．１４；Ｎ，１２．８
１

【００４８】実施例７ １−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）カルバモイルメチル
チオ）エチルカルバモイルメトキシ）フェニル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（ＩＶ−５０）

【化２８】 Ｎ−ＢＯＣ−エタンチオールからウエダら［Ｉ．Ｕｅｄ
ａ，Ｋ．Ｉｓｈｉ，Ｋ．Ｓｈｉｎｏｚａｋｉ，Ｍ．Ｓｅ
ｉｋｉ，Ｈ．Ａｒａｉ ａｎｄ Ｍ．Ｈａｔａｎａｋ
ａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３８，３０３５
（１９９０）］の方法と類似の方法で合成したＩＶ−４
９と実施例２と同様にカップリングを行い、標題の化合
物（ＩＶ−５０）を収率８５．２％で得た。 無晶形粉末（メタノール−水から） ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３１０，１６７０，１６４
２，１６１０，１５５２ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（２Ｈ，ｍ），１．
９８（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．２８（３
Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．４
５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５９（６Ｈ），４．０
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，
ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７
５−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．４０（１５
Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ） 元素分析（Ｃ₄₅Ｈ₅₃Ｎ₇Ｏ₆Ｓ ０.３Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，６．５０；Ｎ，１２．１
１；Ｓ，３．６３ 計算値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，６．５５；Ｎ，１１．８
８；Ｓ，３．８８

【００４９】実施例８ １−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（１−アミノ
−３−（２−グアニジノー１，３−チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ）プロピルイミノスルホニル）プロピ
ル）カルバモイル）メトキシ）フェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（ＩＶ−５５）およびその３Ｒ−異性体（ＩＶ−５６）
および３Ｓ−異性体（ＩＶ−５７）

【化２９】 １）１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（３−スルファモイルプロピルカルバ
モイルメトキシ）フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−５２） ３−アミノプロパンスルホンアミド（ＩＶ−５１）と化
合物（ＩＶ−９）とを常法に従ってカップリングさせ、
化合物（ＩＶ−５２）を収率８８.８％で得た。同様
に、３−アミノプロパンスルホンアミドと化合物（ＩＶ
−９）の３Ｒ−体（ＩＶ−１６）または３Ｓ体（ＩＶ−
１８）を反応させ、対応する化合物（ＩＶ−５２）の３
Ｒ体（ＩＶ−５３）または３Ｓ体（ＩＶ−５４）をそれ
ぞれ、収率８９．３％および８１．０％で得た。

【００５０】化合物ＩＶ−５２ ｍｐ＝１４５−１４７℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２５，１６４７，１６１
０，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２
４（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２４（２
Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，
ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７
−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．２６（６Ｈ，
ｍ），７．３１−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．６３−
７．８１（２Ｈ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．９９
（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｏ₆Ｎ₆Ｓ １.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．７
２；Ｓ，４．８１ 計算値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１３．５
６；Ｓ，５．１７

【００５１】化合物ＩＶ−５３（３Ｒ−異性体） ［α］_D ＋４５．７（２４℃、ｃ ０．９４５，ＤＭ
Ｆ） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₆Ｓ Ｏ.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．６６；Ｎ，１３．
８３；Ｓ，５．２２ 計算値： Ｃ，５７．８９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．
９７；Ｓ，５．３３化合物ＩＶ−５４（３Ｓ−異性体） ［α］_D −４８．３ （２４℃、ｃ １．００３，Ｄ
ＭＦ） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₆Ｓ ０.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５７．８４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１３．
８２；Ｓ，５．２１ 計算値： Ｃ，５７．８９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．
９７；Ｓ，５．３３

【００５２】 ２）化合物ＩＶ−５５、ＩＶ−５６およびＩＶ−５７ イミダート（ＩＩＩ−１０６，３５０ｍｇ，１．２８ｍ
Ｍ）のメタノール（６．５ｍｌ）溶液をスルホンアミド
（ＩＶ−５２、３７５ｍｇ、０．６３３ｍＭ）のジメチ
ルホルムアミド（５ ｍｌ）溶液に加えた。溶液を室温
で１５日間放置した。水を加え、固形物をろ取し、シリ
カゲルとクロロホルム：メタノール（９：１）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。固形物をメタ
ノールに溶かし、水を加えた。固形物をろ取し、乾燥し
て粉末２３９mg（４５．３％）を得、スルホンアミド１
２６mg（３３．６％）を回収した。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３７５，１６５０，１６１
０，１５４８，１３２３，１１６３，１１１２ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．０６（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．４
８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），７．０１−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．６４
（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₁₁Ｏ₆Ｓ₃として） 実測値：Ｃ，５３．０６；Ｈ，５．３０；Ｎ，１８．３
６；Ｓ，１１．２８ 計算値：Ｃ，５３．２８，Ｈ，５．２０；Ｎ，１８．４
９；Ｓ，１１．５３ 同様にしてイミダート（ＩＩＩ−１０８）とスルホンア
ミド（ＩＶ−５４）とをメタノール中、７日間カップリ
ングさせ、３Ｓ−異性体（ＩＶ−５７）を収率６５．１
％で得た。また、スルホンアミド（ＩＶ−５３）との反
応で３Ｒ−異性体（ＩＶ−５６）を得た。

【００５３】化合物ＩＶ−５７（３Ｓ−異性体） ［α］_D −１９．２（２４℃、ｃ １．０３２，ＤＭ
Ｆ） 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₁₁Ｏ₆Ｓ₃ Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５２．２４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１８．
１６；Ｓ，１１．１７ 計算値： Ｃ，５２．１６；Ｈ，５．３２；Ｎ，１８．
０８；Ｓ，１１．２９化合物ＩＶ−５６（３Ｒ異性体） ［α］_D ＋３１．９（２４℃、ｃ １．１５４，ＤＭ
Ｆ） 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₁₁Ｏ₆Ｓ₃ ０.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５２．７５；Ｈ，５．３３；Ｎ，１８．
４５；Ｓ，１１．６６ 計算値： Ｃ，５２．７１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１８．
２８；Ｓ，１１．４１

【００５４】実施例９ １−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ
−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（１−アミノ
−３−（２−グアニジノー１，３−チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ）プロピルイミノスルホニルアミノ）プ
ロピルカルバモイル）メトキシ）フェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（ＩＶ−６０）

【化３０】 １）３−アミノプロパンアミノスルホンアミド（ＩＶ−
５８） ＨＭＰＡ（３０ ｍｌ）中の臭化物（ＩＩＩ−１１３，
１．８０ｇ，８．２９ｍＭ）およびアジ化ナトリウム
（１．２ｇ，１８．４６ｍＭ）を５０℃で２時間撹拌
し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 ＩＲνｍａｘ（ｆｉｌｍ）：２０９２ ｃｍ^-1 残渣のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液にトリフェニ
ルホスフィン（２．１８ｇ，８．３１ｍＭ）を加えた。
溶液を室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を加え、
溶液を３０分間加熱還流し、減圧濃縮した。水を加え、
不溶性物質をろ過して除き、ろ液を酢酸エチルで洗浄し
た。溶液を減圧濃縮し、アミン７５０ｍｇ（５９．１
％）を得た。これを精製することなく、次工程に用い
た。

【００５５】２）１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）−５−（３−（３−アミノスルホニルア
ミノプロピル）カルバモイルメトキシ）フェニル−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（ＩＶ−５９） 実施例８（１）と同様にして、アミン（ＩＶ−５８）と
化合物（ＩＶ−９）とを反応させ、スルホンアミド（Ｉ
Ｖ−５９）を収率９５．６％で得た。 ｍｐ＝１３６−１３８℃ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３１５，１６４６，１６１
１，１５５４，１３２０，１１５３ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．６１（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４７（２
Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４７（２
Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
７．０６−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．３１−７．５３
（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．８０（２Ｈ），８．１３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₆Ｓとして） 実測値： Ｃ，５７．５６；Ｈ，５．６８；Ｎ，１６．
２６；Ｓ，５．００ 計算値： Ｃ，５７．３２；Ｈ，５．４３；Ｎ，１６．
１３；Ｓ，５．２８

【００５６】３）化合物（ＩＶ−６０） 実施例８と同様に、スルホンアミド（ＩＶ−５９）と化
合物（ＩＩＩ−１０８）とをカップリングさせ、化合物
（ＩＩＩ−６０）を収率２９．９％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３６０，１６５０，１６０
８，１５４５，１３２２，１１２２ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．７３（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９８２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），
４．５２（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．３
８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９７−
７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₂Ｎ₁₂Ｏ₆Ｓ₃として） 実測値：Ｃ，５２．１２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１９．７
４；Ｓ，１１．１７ 計算値：Ｃ，５２．３４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１９．８
０；Ｓ，１１．３３

【００５７】実施例１０ １−メチル−３−（Ｎ´−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（Ｎ−Ｂ
ｏｃ−Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ）プロピルカルバモイルメチル）アミノ）エチルカル
バモイルメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−６
１）および１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリル）ウ
レイド）−５−（３−（２−（Ｎ−（３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイルメチ
ル）アミノ）エチルカルバモイルメトキシ）フェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（ＩＶ−６２）

【化３１】

【００５８】アミン（ＩＩＩ−１３５）と酸（ＩＶ−
９）とを実施例２と同様にカップリングさせて、標題の
化合物（ＩＶ−６１）を収率４２．４％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３５０，１６６５，１６１
０，１６０１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３７（１１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３
Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４８（１
１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０１
（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．５０
（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．
０５−７．４６（１１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₅₀Ｈ₆₂Ｎ₈Ｏ₈ ０.８Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．５
６ 計算値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，６．９９；Ｎ，１２．２
１

【００５９】化合物（ＩＶ−６１）（２８０ｍｇ，０．
３１ｍＭ）の酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、酢
酸エチル（２ml）中、Ｎ−塩化水素を加えた。懸濁液を
室温で２０時間撹拌した。固形物（２７２ｍｇ）をろ取
した。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３６０，１６７０，１５９
８ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３５−２．００（６Ｈ，
ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５０（６Ｈ，
ｍ），３．５０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５８（３
Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．６４
（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９９−７．５７（１３Ｈ，
ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０
（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｎ₈Ｏ₆ ２.５ＨＣｌ ０.３Ｈ₂Ｏと
して） 実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，６．４５；Ｃｌ，９．７
１；Ｎ，１２．４４ 計算値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，６．４０；Ｃｌ，９．８
５；Ｎ，１２．４６

【００６０】実施例１１ １−メチル−３−（Ｎ´−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（３，６−ジオ
キサ−７−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ）プロピルカルバモイル）ヘプチルカルバモイルメト
キシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−６６）およびその
塩酸塩、並びに１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−（３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイ
ルメトキシ）エトキシ）エトキシ）カルバモイルメトキ
シ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−６７）およびその塩
酸塩

【化３２】

【００６１】アミン（ＩＩＩ−１４９）と酸（ＩＶ−
９）とを実施例２と同様にカップリングさせて、標題の
化合物（ＩＶ−６６）または（ＩＶ−６７）を、それぞ
れ、収率６９．０％および６６．２％で得た。化合物ＩＶ−６６ ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２５，６６２，１６０８
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．
５９（４Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｍ），
３．４３（５Ｈ，ｓ），３．４５−３．７０（１０Ｈ，
ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０９
（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９−７．４２（１７Ｈ，
ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），
７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） 元素分析（Ｃ₄₇Ｈ₅₇Ｎ₇Ｏ₈ １.３Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６４．７０；Ｈ，６．７５；Ｎ，１１．
４４ 計算値： Ｃ，６４．７８；Ｈ，６．８９；Ｎ，１１．
２５塩酸塩 （Ｃ₄₇Ｈ₅₇Ｎ₇Ｏ₈ １.１ＨＣｌ ０.５Ｈ₂Ｏとし
て） 実測値： Ｃ，６２．８３；Ｈ，６．７１；Ｃｌ，４．
２７；Ｎ，１１．０５ 計算値： Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．６４；Ｃｌ，４．
３５；Ｎ，１０．９３

【００６２】化合物ＩＶ−６７塩酸塩 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３４００，３３００，３０６
０，１６６８，１６３９，１６０８，１５５２ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．３５−１．９０（６Ｈ，
ｍ），１．９８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），
３．３０−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），３．５７（４Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｓ），
３．９４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，
ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｍ），
６．９８−７．２４（８Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３
（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₆₁Ｎ₇Ｏ₉ 1．２ＨＣｌ Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．９１；Ｎ，１０．
５０；Ｃｌ，４．３６ 計算値： Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．７８；Ｎ，１０．
２８；Ｃｌ，４．４６

【００６３】実施例１２ １−メチル−３−（Ｎ´−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−
（２−（２−（２−グアニジノー１，３−チアゾール−
４−イル）メチルチオ）エチルカルバモイルメトキシ）
エトキシ）エトキシカルバモイルメトキシ）フェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（ＩＶ−６８）

【化３３】 アミン（ＩＩＩ−１５４）と酸（ＩＶ−９）とを実施例
１と同様にカップリングさせて、標題の化合物（ＩＶ−
６８）を収率６９．５％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３００，１６５５，１６０
５，１５４１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３
６−３．７０（１６Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），
３．９８（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．４
８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１
Ｈ，ｍ），７．０１−７．４７（１０Ｈ，ｍ），７．６
３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｎ₁₀Ｏ₈Ｓ₂ ２Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，６．００；Ｎ，１５．４
３；Ｓ，６．９５ 計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．３
７；Ｓ，７．０４

【００６４】塩酸塩 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３００，１６７０，１６３
８，１６１０，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ＤＮＡ ：２．２８（３Ｈ，
ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３
４−３．６６（１４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），
３．７３（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．５
４（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．８１（１
Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２３
（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｍ） 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｎ₁₀Ｏ₈Ｓ₂ ＨＣｌ ０.５Ｈ₂Ｏとし
て） 実測値：Ｃ，５３．６８；Ｈ，５．７７；Ｎ，１５．３
３；Ｓ，６．７５，Ｃｌ，３．５０ 計算値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．２
２；Ｓ，６．９７；Ｃｌ，３．８５

【００６５】実施例１３ １−メチル−３−（Ｎ´−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−
（３−（２−（２−グアニジノー１，３−チアゾール−
４−イル）メチルチオ）エチルカルバモイルプロピルオ
キシ）エトキシ）エチルカルバモイルメトキシ）フェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（ＩＶ−７１）およびその塩酸塩

【化３４】 １）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（２−（２−（３−（カルボメトキ
シ）プロピルオキシ）エトキシ）エチルカルバモイルメ
トキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−６９） アミン（ＩＩＩ−１６３）と酸（ＩＶ−９）とを上記と
同様にカップリングさせ、化合物ＩＶ−６９を収率６
７.４％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣｌ₃）：３４４０，１７３２，１
６７８，１６０２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９０（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５０−３．６２（８
Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，
ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５
（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．４３（１３Ｈ，ｍ），
７．６０（１Ｈ，ｍ） ．元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₈ ０.７Ｈ₂Ｏとして) 実測値： Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．１８；Ｎ，１０．
６７ 計算値： Ｃ，６２．５２；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．
４２

【００６６】２）１−メチル−３−（Ｎ´−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）−５−（３−（２−（３−カルボキシプ
ロピルオキシ）エトキシ）エチルカルバモイルメトキ
シ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−７０） エステル（ＩＶ−６９）（９４０ｍｇ，１．４２５ｍ
Ｍ）をメタノール（２５ｍｌ）およびジクロロメタン
（５ml）に溶かした。ジクロロメタンを留去し、１０％
水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えた。溶液を室
温で３時間撹拌した。氷水を加え、混合物を半量まで濃
縮した。１０％塩酸（６ｍｌ）を加え、固形物をろ取
し、乾燥し８４５ｍｇ（９１．８％）を得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２０，１６７５，１６４
０，１６１１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．８６（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５７（８Ｈ，
ｂｒ．ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，
ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．５０（１
０Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₈ ０.８Ｈ₂Ｏとして) 実測値： Ｃ，６１．８６；Ｈ，６．１６；Ｎ，１０．
６９ 計算値： Ｃ，６１．８６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１０．
６１

【００６７】３）化合物（ＩＶ−７１） 実施例１と同様にカップリングをし、化合物（ＩＶ−７
１）を収率８１．４％で得た。 ｍｐ＝１１９−１２２℃（ＭｅＯＨ） ＩＲνｍａｘ（ｋＢｒ）：３３２０，１６５０，１６１
０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．８６（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．３０−３．６５（１２Ｈ，ｍ），３．
４８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．５２
（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．５５（１
Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．４７
（１０Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｎ₁₀Ｏ₇Ｓ₂ Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５６．２１；Ｈ，５．９７；Ｎ，１６．
１８；Ｓ，７．０７ 計算値： Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．９８；Ｎ，１５．
９７；Ｓ，７．３１塩酸塩 （Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｎ₁₀Ｏ₇Ｓ₂ １.３ ＨＣｌ Ｈ₂Ｏとし
て) 実測値： Ｃ，５３．１０；Ｈ，５．９４；Ｃｌ，５．
０４；Ｎ，１５．１７；Ｓ，７．０７ 計算値： Ｃ，５３．２７；Ｈ，５．８１；Ｃｌ，４．
９９；Ｎ，１５．１５；Ｓ，６．９１

【００６８】実施例１４ １−メチル−３−（Ｎ´−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−
（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピ
ルカルバモイル）プロピルオキシ）エトキシ）エチルメ
トキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−７２）およびそ
の塩酸塩

【化３５】 実施例２と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−７
２）を収率８５．１％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３００，１６７０，１６４
０，１６１０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．
６０（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０６（４Ｈ，ｍ），
２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），２．４２（４Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），
３．４７（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５５（２Ｈ，
ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４９
（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．５４（１Ｈ，ｍ），６．６８−７．４８（１７Ｈ，
ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₆₁Ｎ₇Ｏ₈ ０．８Ｈ₂Ｏとして) 実測値： Ｃ，６６．１３；Ｈ，７．０１；Ｎ，１１．
０７ 計算値： Ｃ，６６．０９；Ｈ，７．０９；Ｎ，１１．
０１塩酸塩 （Ｃ₄₉Ｈ₆₁Ｎ₇Ｏ₈ ＨＣｌ Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６３．１０；Ｈ，６．８４；Ｃｌ，３．
７４；Ｎ，１０．６２ 計算値： Ｃ，６３．２５；Ｈ，６．９３；Ｃｌ，３．
８１；Ｎ， ０．５４

【００６９】実施例１５ １−メチル−３−（Ｎ´−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−
（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピ
ルカルバモイル）メトキシ）エトキシ）エチルピペラジ
ノカルボメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−７
３）

【化３６】 実施例２と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−７
３）を収率７２．７％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３４５，１６６０，１６１
０，１５９９ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．
５９（４Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．６４（１
０Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，
ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．４９−３．７５（１
２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．
０３（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０−６．９４（４
Ｈ，ｍ），６．９８−７．４１（１３Ｈ，ｍ），７．５
８（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₅₁Ｈ₆₄Ｎ₈Ｏ₈Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．１７；Ｎ，１２．
３０ 計算値： Ｃ，６５．５１；Ｈ，７．１１；Ｎ，１１．
９８塩酸塩 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３４００，３３００，１６６
７，１６４０，１６０８，１５９９ ｃｍ^-1 元素分析（Ｃ₅₁Ｈ₆₄Ｎ₈Ｏ₈ ２．１ＨＣｌ・１．８Ｈ₂
Ｏとして） 実測値： Ｃ，５９．５５；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．
１１；Ｃｌ，７．２０ 計算値： Ｃ，５９．７０；Ｈ，６．８５；Ｎ，１０．
９２；Ｃｌ，７．２６

【００７０】実施例１６ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−
（２−（２−（グアニジノ−１，３−チアゾール−４−
イル）メチルチオ）エチルカルバモイル）メトキシ）エ
トキシ）エチルピペラジノカルボメトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（ＩＶ−７４）

【化３７】 実施例１と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−７
４）を収率６５．３％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２０，１６５０，１６０
０ ｃｍ^-1 NMR(CDCl₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．４９（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３７−
３．６６（１２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．
６２（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．７３
（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．４６（１
Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．４８
（１０Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₄₃Ｈ₅₃Ｎ₁₁Ｏ₇Ｓ ０．７Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，５６．６１；Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．
８４；Ｓ，６．８９ 計算値： Ｃ，５６．５９；Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．
８８；Ｓ，７．０３塩酸塩 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３００，１６６０，１６０
０ ｃｍ^-1 元素分析（Ｃ₄₃Ｈ₅₃Ｎ₁₁Ｏ₇Ｓ₂ ２．２ＨＣｌ １．８
Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，５１．１４；Ｈ，５．９２；Ｃｌ，７．５
２；Ｎ，１５．１４；Ｓ，６．３９ 計算値：Ｃ，５１．００；Ｈ，５．８５；Ｃｌ，７．７
０；Ｎ，１５．２１；Ｓ，６．３３

【００７１】実施例１７ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（２−
（２−（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（３−（３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ）プロピル）グアニジノ）エトキ
シ）エトキシ）エチルカルバモイルメトキシ）フェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン塩酸塩（ＩＶ−７９）

【化３８】 実施例２と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−７
９）を収率６９．６％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３１０，２１６０，１６７
０，１６４２，１５８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（２Ｈ，ｍ），１．
７４（４Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６５（４
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３０−
３．８５（１４Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．
９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，
ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），６．７５−５．９０（３Ｈ，ｍ），６．９２
−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．４２（１１
Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₆０Ｎ₁₀Ｏ₇ １．５Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，６．８６；Ｎ，１５．２
５ 計算値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，６．８７；Ｎ，１５．０
９

【００７２】実施例１８ １−メチルｌ−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（Ｎ’−
シアノ−Ｎ”−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ）プロピル）グアニジノ）エチルカルバモイルメ
トキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−８０）

【化３９】 実施例２と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−８
０）を収率６２．１％で得た。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２０，２１６０，１６７
５，１５８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４９（２Ｈ，
ｍ），１．６７（４Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｑｕ
ｉ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５５
（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２０−３．４５（６Ｈ，
ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５０
（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．
９５（３Ｈ，ｍ），６．９９−７．４７（１２Ｈ，
ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₄₅Ｈ₅₂Ｎ₁₀Ｏ₅ １．５Ｈ₂Ｏとして） 実測値： Ｃ，６４．１２；Ｈ，６．４６；Ｎ，１６．
８２ 計算値： Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．６０；Ｎ，１６．
６８

【００７３】実施例１９ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（４−（３−
（２−（２−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イ
ルメチルチオ）エチルカルバモイル）プロパ−３−エニ
ル）ピペラジノカルボメトキシ）フェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（ＩＶ−１７７）

【化４０】 １）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−（３−（２−（２−グアニジノ
−１，３−チアゾール−４−イルメチルチオ）エチルカ
ルバモイル）プロパ−３−エニル）ピペラジン（ＩＶ−
１７５） 上記と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−１７５）
を収率４５．４％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．
３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），３．４３（６Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，
ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．
４４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．
２，６．２Ｈｚ）

【００７４】２）化合物（ＩＶ−１７７） １）で得たＢｏｃ−保護化合物（ＩＶ−１７５）を酢酸
エチル中で４Ｎ塩酸で処理し、アミン塩酸塩（ＩＶ−１
７６）を得た。次いで、上記と同様にカップリングを行
い、化合物（ＩＶ−１７７）を収率３７．６％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．２８（３Ｈ，
ｓ），２．３−２．５（８Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４
−３．７（６Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６
４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．５０（１
Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），
６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
５．２，６．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９
５−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ）２塩酸塩 ＩＲνｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）：３２８０，１６７２，１
６３８，１６１０，１５５５ ｃｍ^-1 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₄₉Ｎ₁₁Ｏ₅Ｓ₂Ｃｌ₂ １．４Ｈ₂Ｏとし
て） 実測値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．２
９；Ｓ，６．５４；Ｃｌ，７．９４ 計算値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，５．５８；Ｎ．１６．４
６；Ｓ，６．８５；Ｃｌ，７．５７

【００７５】実施例２０ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（３−
（２−（２−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イ
ルメチルチオ）エチルカルバモイル）プロパ−２−エニ
ルピペラジノ）エトキシ）フェニル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ
−２０３）

【化４１】 １）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｉ
Ｖ−１９７） ｍ−アニスアルデヒドを出発物質として、スガサワら
［Ｔ．Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｍ．Ａｄａｃｈｉ ａｎｄ
Ｋ．Ｓａｓａｋａｒａ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ． Ｃｈｅｍ．，１６，４４５（１９７９）］の方法
で製造したベンゾジアゼピン骨格を作り，ボックら
［Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ，Ｒ．Ｍ．Ｄｉ Ｐａｒｄｏ，Ｂ．
Ｅ．Ｅｊａｎｓ．Ｋ．Ｅ．Ｒｉｔｔｌｅ，Ｄ．Ｆ．Ｖｅ
ｂｅｒ，Ｒ．Ｍ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｈｉｒｓ
ｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｊ．Ｐ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３２３２（１９８７）］
の方法と類似の方法で１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−
トリル）ウレイド）−５−（３−アニシル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（ＩＶ−１９６）（４２８mg）のジクロロメタン（２５
ml）中の懸濁液に、窒素雰囲気下、３臭化ホウ素（０.
３ml）のジクロロメタン（５ml）溶液を−２０℃で滴下
した。混合物を−２０℃で８時間撹拌し、氷ー水に注い
だ。混合物をジクロロメタン−メタノールで抽出した。
抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲル（３０ｇ）とクロロホルム：
メタノール（２０：１）とを用いるクロマトグラフィー
にかけ酢酸エチルから再結晶し、化合物（ＩＶ−１９
７）２８２mg（６８.１％）を得た。

【００７６】２）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）−５−（３−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）エトキシフェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−１９
８） 化合物（ＩＶ−１９７）（３.０ｇ）、２−テトラヒド
ロキシエチルブロミド（３.０２ｇ）および炭酸カリウ
ム（５.０３ｇ）のアセトニトリル（５０ml）中混合物
を１８時間加熱還流した。水を加え、固形物をろ取し、
水洗し、乾燥し酢酸エチルから再結晶し、化合物（ＩＶ
−１９８）２.０ｇ（５０.９％）を得た。 ｍｐ＝１１８−１２２℃ ３）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（２−ヒドロキシ）エトキシフェニル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（ＩＶ−１９９） 化合物（ＩＶ−１９８）（２.００ｇ）およびｐ−トル
エンスルホン酸（０.１５ｇ）のメタノール（２０ml）
溶液を４時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、固形物をろ取し、水洗し、乾燥し酢酸エチルか
ら再結晶し、化合物（ＩＶ−１９９）１.５０ｇ（８８.
８％）を得た。ｍｐ＝１５６−１５８℃

【００７７】４）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）−５−（３−（２−メタンスルホニルオ
キシ）エトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２００） メタンスルホニルクロリド（６０３mg）のジクロロメタ
ン（１０ml）溶液を化合物（ＩＶ−１９９）（１.２０
８ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ml）、トリエチル
アミン（４ml）およびジクロロメタン（２０ml）中の溶
液に−２０℃で滴下した。溶液を−２０℃で１時間撹拌
し、希塩酸に注ぎ、ジクロロメタン：メタノールで抽出
した。抽出物を水洗し、減圧濃縮した。水を加え、固形
物をろ取し、水洗し、ジクロロメタン：メタノールに溶
かした。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。結晶性残渣をベンゼンで洗浄し、乾燥して化合物
（ＩＶ−２００）１.２７ｇ（８９.８％）を得た。

【００７８】５）化合物（ＩＶ−２０３） 化合物（ＩＶ−２００）（２２５mg）、実施例１９で得
た化合物（ＩＶ−１７６）（２３０ｍｇ）および炭酸カ
リウム（２．５ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中混合
物を２０時間加熱還流した。ジクロロメタン：メタノー
ルを加え、不溶性物質をろ過して除いた。ろ液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲル（３０ｇ）、クロロホルム：メ
タノール：水酸化アンモニウム（５：１：０.１２５）
を用いるクロマトグラフィーにかけ、化合物（ＩＶ−２
０３）１２０mg（３４．７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．６２（６Ｈ，
ｂｒ．ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
５．５０（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．７−６．９
（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５
（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ） 残渣に０．１−Ｎ塩酸（４．２ｍｌ）を加えた。固形物
が溶けるまでメタノールを加え、減圧下に、揮発性物質
を蒸留して除いた。 ＩＲνｍａｘ（nujol）：３２８０，１６７６，１６０
５，１５５４ｃｍ^-1 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₄₉Ｎ₁₁Ｓ₂Ｏ₄ ３ＨＣｌ １．１Ｈ₂
Ｏとして） 実測値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．７０；Ｎ，１６．２
２；Ｃｌ，１１．４４；Ｓ，６．８９ 計算値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，５．７３；Ｎ，１６．１
６；Ｃｌ，１１．１６；Ｓ，６．７３

【００７９】実施例２１ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（２−（３−
（２−（２−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イ
ルメチルチオ）エチルカルバモイル）プロピルピペラジ
ノ）エトキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２０４）

【化４２】 上記実施例２０と同様にして化合物（ＩＶ−２０４）を
収率１１．１％で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０（２Ｈ，ｍ），２．
２６（３Ｈ，ｓ），２．２−２．９（１６Ｈ，ｍ），
３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４３（３
Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，
ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３
８（１Ｈ，ｓ），６．８−７．７（１２Ｈ，ｍ）塩酸塩 ＩＲνｍａｘ（nujol）：３２８０，１６７９０，１６
０５，１５５４ｃｍ^-1元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₅₁Ｎ₁₁Ｏ₄Ｓ₂
３．３ＨＣｌ ０．９Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，６．００；Ｎ，１５．８
９；Ｃｌ，１２．１０；Ｓ，６．６５ 計算値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，５．８７；Ｎ，１６．０
１；Ｃｌ，１２．１５；Ｓ，６．６６

【００８０】実施例２２ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（３−（２−
（２−（グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イルメ
チルチオ）エチルカルバモイル）プロピルカルバモイル
オキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２２６）

【化４３】 １）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリル）ウレイ
ド）−５−（３−（３−ベンジルオキシカルボニル）プ
ロピルカルバモイルオキシ）フェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｉ
Ｖ−２２３） ジクロロメタン（３０ml）中の、フェニル誘導体（ＩＶ
−１９７）（７０８mg）、３−（ベンジルオキシカルボ
ニル）プロピルイソシアナート（９０５mg）およびトリ
エチルアミン数滴の混合物を室温で２日間撹拌した。揮
発性物質を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル（５０
ｇ）およびクロロホルム：メタノール（２０：１）を用
いるクロマトグラフィーにかけ、化合物（ＩＶ−２２
３）１.１９ｇ（定量的）を得た。再度酢酸エチル：ヘ
キサン（２：１）シリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。

【００８１】２）１−メチル−３−（Ｎ’−（ｍ−トリ
ル）ウレイド）−５−（３−（３−カルボキシプロピル
カルバモイルオキシ）フェニル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ−２
２４） エステル（ＩＶ−２２３）（０.９８ｇ）および５％パ
ラジウム／Ｃ（２３０mg）のメタノール（２０ml）およ
び酢酸エチル（１０ml）中混合物を水素の存在下、３０
分間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。
ろ液を減圧濃縮し、化合物（ＩＶ−２２４）０.７２ｇ
（８５.７％）を得た。 ３）化合物（ＩＶ−２２６） 上記実施例２と同様にカップリングし、化合物（ＩＶ−
２２６）４０mg（２４.９％）を得た。 ＩＲνｍａｘ（nujol）：３３３０，１６９６，１６５
０，１６０３，１５４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．８２（２Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２−３．４（４Ｈ，
ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），
５．３２（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８
５−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（９Ｈ，
ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₄₀Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ₂ １．２Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，５．５１；Ｎ，１７．９
３；Ｓ，８．１３ 計算値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，５．４９；Ｎ，１７．９
９；Ｓ，８．２４

【００８２】実施例２３ １−メチル−３−（Ｎ’−
（ｍ−トリル）ウレイド）−５−（３−（５−（５−
（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピ
ルアミノ）チア−３，４−ジアゾール−５−イル）ペン
チルカルバモイルメトキシ）フェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｉ
Ｖ−２３０）

【化４４】 １）２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ）プロピルアミノ）−５−（３−カルボメトキシ）プ
ロピルアミド）チア−３，４−ジアゾール（ＩＶ−２２
７） ４−カルボメトキシ酪酸クロリド（３５０mg、２．１３
mＭ）のジクロロメタン（５ml）溶液をアミン（ＩＶ−
２１９）（５１３mg、１.４７６mＭ）およびトリエチル
アミン（１ml）のジクロロメタン（２０ml）溶液に加え
た。溶液を室温で５時間撹拌し、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４
０ｇ）とクロロホルム：メタノール（１０：１）を用い
るクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：エーテ
ルから折出させ、固形物として化合物（ＩＶ−２２７）
５５０mg（７８.３％）を得た。

【００８３】２）２−（３−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ）プロピルアミノ）−５−（５−ヒドロ
キシペンチルアミノ）チア−３，４−ジアゾール（ＩＶ
−２２８） アミド（ＩＶ−２２７）（５２７mg、１.１０８mＭ）お
よび水素化リチウムアルミニウム（８５mg、２.２３９m
Ｍ）のテトラヒドロフラン（２０ml）中混合物を室温で
２時間撹拌し、３時間加熱還流した。氷冷下、酢酸エチ
ル、次いでブラインを加えた。不溶性物質をろ過し、ク
ロロホルム：メタノール（９：１）で抽出した。ろ液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（２０ｇ）、クロロホル
ム：メタノール（１０：１から７：１）を用いるクロマ
トグラフィーにかけ、化合物（ＩＶ−２２８）３９２mg
（８３.９％）を得た。

【００８４】３）２−（３−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ）プロピルアミノ）−５−（５−アジド
ペンチルアミノ）チア−３，４−ジアゾール（ＩＶ−２
２９） 上記アルコール（ＩＶ−２２８）（３９２mg、０.９３
０mＭ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液に、ベンゼ
ン（２ml）中の０.５Ｍヒドラゾン酸およびトリフェニ
ルホスフィン（２７０mg、１.０３mＭ）の溶液を加え
た。アゾジカルボン酸二エチル（１８０mg、１.０３m
Ｍ）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を氷冷下、加え
た。混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を減
圧下、留去した。残渣をシリカゲル（４０ｇ）、クロロ
ホルム：メタノール（１０：１）を用いるクロマトグラ
フィーにかけ、化合物（ＩＶ−２２９）２２２mg（５
２.２％）を油状物質として得た。 ４）化合物（ＩＶ−２３０） アジド（ＩＶ−２２９）（２２２mg、０.４８６mＭ）お
よび５％パラジウム／Ｃ（１００mg）のメタノール
（２.５ml）中混合物を水素の存在下、２０時間撹拌し
た。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧
濃縮し、残渣（１８６mg、８９.０％）およびカルボン
酸（ＩＶ−９）（２５０mg、０.５２９mＭ）を上記と同
様に処理し、化合物（ＩＶ−２３０）１６０mg（４１.
８％）を得た。 ＩＲνｍａｘ：３３７４，３３４３，１６７０，１６０
１，１５５５，１５１６ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｍ），１．６２（４
Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｍ），
３．１０（２Ｈ，ｑ，６．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，
ｍ），３．４３（５Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），
４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｍ），５．５８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７１−７．４３（５Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ） 元素分析（Ｃ₄₈Ｈ₅₈Ｎ₁₀Ｏ₅Ｓ ０．９Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，６．７１；Ｎ，１５．３
８；Ｓ，３．５６ 計算値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，６．６７；Ｎ，１５．５
１；Ｓ，３．５５

【００８５】実験例１ 上記実施例で製造した化合物の薬理効果を、モルモット
胃粘膜を用いたガストリン受容体に対する拮抗作用、お
よびマウスの大脳皮質ＣＣＫ受容体（ＣＣＫ−Ｂ受容
体）および膵臓を用いたＣＣＫ受容体（ＣＣＫ−Ａ）に
対する拮抗作用の２項目に関し、インビトロで検討し
た。

【００８６】実験動物：雄性Ｓprague Ｄawley系ラット
（体重２２０〜２７０ｇ）、雄性Ｈartley系モルモット
（体重４５０〜６００ｇ）あるいは雄性ddＹマウス（体
重２４〜３０ｇ）を用いた。 薬物：ガストリン受容体拮抗薬としてＬ−３６５,２６
０（特開昭６３−２３８０６９号の実施例２８１に記載
の化合物）を、その他は市販のものを用いた。

【００８７】 （１） インビトロガストリン受容体拮抗作用 胃腺の調製： １．雄性Ｈartley系モルモット（体重４５０〜６００
ｇ）を脱血屠殺後、直ちに胃を取り出し、大弯部を切開
し内容物を冷水中にて洗浄する。 ２．クレブス液（クレブス炭酸水素溶液；Krebs Bicarb
onate Solution）（氷冷）で洗浄後、１Ｍ ＮaＣl（氷
冷）を浸した脱脂綿で粘液を軽くふき取り、クレブス液
で洗浄する。 ３．クレブス液を浸した脱脂綿で粘膜面を軽くふき、ス
ライドグラスを用いて粘膜を剥離し、０.１％ＢＳＡを
含むハンク液（Ｈank's Balanced Solt Solution）に加
え、洗浄する。

【００８８】４．剥離粘膜にハンク液に溶解した０.１
％コラゲナーゼ液を加え３７℃で２０分間、間歇的に軽
く振盪しながらインキュベーションする。上清をデカン
テーションし、新たに０.１％コラゲナーゼ液を加え、
さらに２０分間インキュベーションする。 ５．２０mlの注射筒を用いて吸引排出を３〜４回繰り返
し、細胞を分離し（単離細胞にはならず、５〜１０個が
接着した胃腺である）、濾過（２００ナイロンメッシ
ュ）する。 ６．２７０×ｇ（１０００rpm）で３分間遠心後上清を
捨て、ハンク液に溶解した０.２％ 中性プロテアーゼ
（ＥＣ３．４．２４．）液を加え３７℃で１５分間イン
キュベーションする。 ７．２７０×ｇ（１０００rpm）で３分間遠心後上清を
捨て、０.１％ＢＳＡおよび２５mg／１００mlバシトラ
シンを含むクレブス液を加え、同様にピペッティングし
て細胞を洗浄する。３回繰り返す。以上の操作は、全て
９５％ＣＯ₂−５％Ｏ₂通気下で行う。 ８．生細胞数をカウントする。細胞液５０μｌに等量の
０.４％トリパンブルー（trypan blue）を加え、軽く振
盪して死細胞を染色後、生細胞数をカウントする。イン
キュベーション培地で１０⁶細胞／mlに希釈し、密閉し
て使用時まで氷冷しておく。

【００８９】バインディングアッセイ ａ）被験化合物の調製 ２０mlのガラスバイアル瓶にそれぞれ約２mgを秤量し、
ＤＭＳＯ液に溶解し、１mＭ濃度を作成する。次いでチ
ューブを用い、５０％ＤＭＳＯ液にて２５０μＭ（最終
濃度１０μＭ）を希釈作成する。さらに１／１０濃度毎
に２５nＭ（最終濃度１nＭ）まで希釈作成する。チュー
ブに被験化合物１０μl、［¹²⁵Ｉ］ガストリン（５ｎ
Ｍ）１０μl及び細胞（１０⁶細胞／ml）２３０μlを添
加する。２５℃で３０分間インキュベーションした後、
３０００rpmで５分間遠心し、上清を吸引除去する。氷
冷したクレブス液０.５mlを加え、軽く混合後、直ちに
遠心して上清を吸引除去する。放射能をガンマーカウン
ターにより計測する。総結合数の測定は、被験化合物の
代りに５０％ＤＭＳＯ液１０μlを用い、また非特異的結
合数の測定には、ヒトガストリンI(５０μＭ）１０μlを
用い、同様に行った。 ｅ）ＩＣ₅₀の算出：ＩＣ₅₀；被験化合物の特異的な結合
数（総結合数（ｃｐｍ）一非特異的結合数（ｃｐｍ））
を算出して求めた。

【００９０】 （２） インビトロＣＣＫ−Ａ及び−Ｂ受容体拮抗作用 ＣＣＫ受容体標品の作製：雄性ddＹマウス（体重２４〜
３０ｇ）を断頭屠殺後、大脳皮質（ＣＣＫ−Ｂ）及び膵
臓（ＣＣＫ−Ａ）を速やかに摘出した。 受容体標本（粗膜分画）の調製： １．マウスを断頭屠殺し、直ちに大脳及び膵臓を取り出
し、あらかじめ冷却しておいたＰＢＳ液で洗浄し、大脳
は皮質を分離する。 ２．大脳皮質及び膵臓は５０ｍＭトリスバッファー（p
Ｈ７.４、冷却）で再度洗浄する。 ３．それぞれを１.５〜２.０ｇ／vialに秤量し、使用時
まで−８０℃に保存する。

【００９１】４．１０倍量の５０ｍＭトリスバッファー
を加え、テフロン−ガラスホモジナイザーにてホモジナ
イズ（７ストローク）し、さらにポリトロンホモジナイ
ザーにて２０秒間ホモジナイズする。 ５．１５分間４０,０００×ｇにて遠心し、ペレットを
得る。 ６．１０倍量の５０ｍＭトリスバッファーを加え、ポリ
トロンホモジナイザーにて２０秒間ホモジナイズし、同
様に遠心し、ペレットを得る（２回繰り返す、蛋白量を
測定する）。 ７．１０倍量のインキュベーションバッファー１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ ＮaＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣ
ｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、
５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ及び０.２５ｍｇ／ｍｌバシトロシ
ンを含む）を加え、ポリトロンホモジナイザーにて２０
秒間ホモジナイズ後、同バッファーにて大脳皮質は最終
的に４０倍、膵臓は２００倍希釈し、それぞれＣＣＫ−
Ｂ及びＣＣＫ−Ａ受容体標本とする。

【００９２】置換アッセイ ａ）被験化合物の調製 ２０mlのガラスバイアル瓶にそれぞれ約２mgを秤量し、
ＤＭＳＯ液に溶解し１mＭ濃度を作成する。次いでシオ
ノギチューブを用い、５０％ＤＭＳＯ液にて２５０μＭ
（最終濃度１０μＭ）を希釈作成する。更に、１／１０
濃度毎に２５nＭ（最終濃度１nＭ）まで希釈作成する。
チューブに被験化合物２０μl、［^３Ｈ］ＣＣＫ−８
（５０ｎＭ）１０μl及び受容体標本４７０μlを添加す
る。２５℃で９０分間インキュベーションした後、吸引
濾過し（Ｗhatman glass microfilter，ＧＦ／Ｃ）、冷
却した５０ｍＭトリスバッファーにて３回洗浄する。５
mlのアクアゾル−２カクティルを加え、振盪後数時間放
置し、放射能を５分間計数する。総結合数の測定は、被
験化合物の代わりに５０％ＤＭＳＯ液２０μlを用い、
また非特異的結合数の測定には、セルレイン(cerulein)
（２５ｎＭ）２０μlを用い、同様に行った。 e)IC₅₀ ＩＣ₅₀：被験化合物の特異的な結合数（総結合数(dpm)
一非特異的結合数(dpm))を算出して求めた。結果を下記
の表１および表２にまとめて示す。

【００９３】実験例２ 以下の方法で、ＰＡ₂を求め、インビトロにおけるヒス
タミンＨ₂受容体拮抗作用を調べた。雄性Ｈartley系モ
ルモット(体重４５０〜６００ｇ）を放血致死後、右心房
を摘出し、マグヌス装置（９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂を
通気したクレブスビカーボネートバッファー、３０℃）
に懸垂した。この装置ヒスタミンを累積投与して変時性
作用を検討した。ヒスタミンＨ_２受容体拮抗作用のバラ
メーターであるｐＡ₂の算出はヒスタミンの用量反応曲
線を２倍だけ高濃度側に平行移動させるのに必要な拮抗
薬の負対数（negative logarithm）として求めた［高柳
一成 医薬品開発基礎講座Ｖ（津田恭介、野上寿編集、
地人館）p731ー776、東京（1974）およびVan Rossum J.
M.,Arch.Int.Pharmacodyn. Ther. 143:299-330(196
3)］。結果を表２に示す。

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【化４５】

【００９８】実験例３ 本実験例では、本発明のベンゾジアゼピン誘導体の有用
性を示すために、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬(Ｈ₂Ｂ)と
ガストリン受容体拮抗作用を有する化合物との合剤の潰
瘍再発の軽減または防止効果を、連続投与して休薬後に
潰瘍の再発につながると言われる胃酸分泌の亢進(リバ
ウンド作用)さらに休薬後の胃粘膜の抵抗性に基づいて
検討した。

【００９９】実験材料 実験動物として雄性Ｓprague Ｄawley系ラット(体重２
４０−２８０g)を使用した。Ｈ₂Ｂとしてファモチジン
を、ガストリン受容体拮抗薬としてＬ−３６５,２６０
を用いた。また、合剤はファモチジン(分子量３３７.
４)とＬ−３６５,２６０(分子量３９８.４４)とがほぼ
同じ分子量であるので１:１の混合比で調製した。投与
のためにファモチジンおよびＬ−３６５，２６０は、１
０mgをベヒクル（Ｖehicle：０.５％メチルセルロース
溶液）１mlに懸濁して用いた。合剤は、各懸濁液の等量
の混合物である。

【０１００】投与方法 各被検物質の投与量(１.０mlまたは３.０ml／kg)を注射
筒に入れ、これを装着したステンレス製経口ゾンデ針
(φ１.２×Ｌ８０mm)をラットの口から胃内に直接挿入
して強制投与を行った。実験方法 Ａ．単回投与実験 （１） 水浸拘束ストレス胃傷害 (単回投与実験) ２４時間絶食(但し、摂水は自由)したラット(体重２７
０−２９０g)に被験化合物を経口投与し、３０分後に以
下の方法でストレス負荷した。即ち、ラットを東大薬作
型ストレス・ケージ(夏目製作所製)に入れ、２３℃の水
槽内に胸部劒状突起の高さまで浸し、ストレスを負荷し
た［タカギら(Ｔakagi）Ｃhem．Ｐharm．Ｂull(Ｔokyo)
１２ ４６５−４７２(１９６４)］。７時間後にラット
を水槽内より引き上げてエーテル致死せしめ、胃を摘出
した。摘出胃は１％ホルマリン液１３mlを胃内に注入
し、同濃度ホルマリン液中に１０分間浸し固定した。胃
を大弯に沿って切開し、ガラス板上に伸展した(以下ホ
ルマリン処理と略す)。解剖顕微鏡(×１０倍)下にて腺
胃部に発生した各損傷(出血性びらん)の長径(mm)を測定
した。

【０１０１】Ｂ．連続投与実験: (Ａ) Ｖehicle(０.５％メチルセルロース溶液)投与群
（１ml／kg） (Ｂ) ファモチジン１０mg／kg／day連続投与群（ファ
モチジン１０mgを０.５％メチルセルロース１mlに懸
濁）、またはファモチジン３０mg／kg／day投与群 (Ｃ) Ｌ−３６５,２６０ １０mg／kg／day連続投与群 (Ｄ) (ファモチジン＋Ｌ−３６５,２６０)各１０mg／k
g／dayの合剤投与群

【０１０２】 (２)ファモチジン連続投与による休薬後の基礎酸分泌 正常飼育したラットにファモチジン１０あるいは３０mg
／kgを１日１回１週間連続経口投与した。最終投与後、
休薬時における基礎胃酸分泌(総酸排出量)は、１０mg／
kg／day連続投与群については最終投与直後、２４時間
後及び４８時間(２日)後に、３０mg／kg／day連続投与
群については最終投与直後、３日後及び４日後に、各
々、幽門結紮法(４時間法)［シャイら（Ｓhay Ｈ．）
Ｇastroenterology、５ ４３−６１(１９４５)］で測
定した。即ち、ラットをエーテル麻酔下で開腹し、幽門
を結紮した。４時間後に再びエーテル麻酔下に胃を摘出
し、貯留した胃液を採取した。胃液は、遠心分離(３０
００rpm．１０分間)した後、pＨ及び酸度を測定した。
酸度はＮ／１０ＮaＯＨでpＨ７.０まで滴定した。それ
ぞれの酸度と液量との積で総酸分泌量(μＥq／４時間)
を算出した。

【０１０３】(３)ファモチジン連続投与後の胃粘膜に対
するアスピリン誘発胃粘膜傷害 ファモチジン連続投与して休薬２日目のラットにアスピ
リン２００mg／kgを経口投与した。７時間後にエーテル
麻酔下で胃を摘出し、１％ホルマリン液処理後、腺胃部
に発生した胃粘膜傷害の長さ(mm)を測定し、その合計を
傷害係数とした。尚、ラットはアスピリン投与前２４時
間絶食(但し、摂水は自由)した。

【０１０４】実験結果 (１)水浸拘束ストレスの胃傷害

【表５】 Ｌ−３６５,２６０のいずれの用量(１または３mg／kg)
もストレス胃傷害の発生を抑制しなかった。ファモチジ
ンの３mg／kgの用量は有意に抑制した。合剤群はいずれ
の用量でも単剤よりも強い抑制効果が認められた（表３
参照）。

【０１０５】 (２)ファモチジン連続投与による休薬後の基礎酸分泌

【表６】

【０１０６】

【表７】

【０１０７】

【表８】

【０１０８】ファモチジン(１０mg／kg／day)連続投与
群において、基礎胃酸分泌は休薬直後に有意(Ｐ＜０.０
５)に抑制され、休薬４８時間後には有意(Ｐ＜０.０５)
な亢進が認められた。これに対し、ファモチジン(３０m
g／kg／day)連続投与群では、休薬直後の基礎胃酸分泌
は有意(Ｐ＜０.０５)に抑制されたが、休薬４日後に有
意(Ｐ＜０.０５)な亢進が認められた(表４、５、６参
照)。

【０１０９】

【表９】 一方、血中ガストリン値は、連続投与終了直後では酸排
出量の抑制に伴って血中ガストリン値が対照群に比べて
有意(Ｐ＜０.０５)に上昇したが、休薬１日後から３日
後まで対照群とほとんど差が認められなかった。ファモ
チジン１０mg／kg／day連続投与による休薬後の酸排出
量の亢進は、ファモチジン(１０mg／kg)とＬ−３６５,
２６０(１０mg／kg)との合剤にすることによって酸排出
量の亢進が抑制される傾向を示した。尚、酸排出量にお
いてＬ−３６５,２６０単独の１週間連続投与群では対
照群と差がなかった(表７参照)。

【０１１０】(３)ファモチジン連続投与後の胃粘膜に対
するアスピリン誘発胃粘膜傷害

【表１０】 胃体部にアスピリンによる線状形の障害が多数発生し
た。表から明らかなようにファモチジン連続投与群は、
対照群に比べて有意(Ｐ＜０.０５)な悪化を示し、ファ
モチジンとＬ−３６５,２６０との合剤投与群は、これ
を有意(Ｐ＜０.０５)に抑制した。尚、Ｌ−３６５,２６
０連続投与群は、悪化傾向を示したが、有意でなかっ
た。

【０１１１】ファモチジンを連続投与して休薬後(２日
目)に基礎酸分泌の亢進(酸リバウンド)が認められた。
これはＨ₂Ｂの共通の現象であると考える。また、アス
ピリン胃粘膜傷害に対するファモチジン連続投与群の胃
粘膜の反応性を検討したところ、休薬２日目に潰瘍係数
が有意に悪化した。これは上記の酸リバウンドが認めら
れたポイントと一致する。このことから、ファモチジン
処置の胃粘膜の防御機構が弱体化していることが示唆さ
れた。更に、ファモチジンによる酸リバウンド並びにア
スピリン胃粘膜傷害の増悪作用が、Ｌ−３６５,２６０
との合剤にすることにより抑制できることが明らかにさ
れた。これらの結果は、Ｈ₂Ｂによる潰瘍治療後の胃障
害の発生をガストリン受容体拮抗薬との併用により防止
し得ることを一般的に示すものである（表８参照）。以
上の結果は本発明のベンゾジアゼピン誘導体が、治療後
の潰瘍の再発を伴わない、または再発が軽減された抗潰
瘍治療剤として有用であることを強く示唆するものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石原 安信 京都府京都市南区西九条針小路町61

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ³はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
   ン、低級アルキルまたは低級アルキルオキシ；Ｒ²は水
   素または低級アルキル；Ｒ⁴は単結合または−ＣＯ−；
   Ｒ⁵は、脂肪族複素環または−ＮＨ−；Ｒ⁶は置換基を有
   していてもよいＣ₁−Ｃ₁₅アルキレンまたは置換基を有
   していてもよいＣ₂−Ｃ₁₅アルケニレン（ただし、該ア
   ルキレンおよび該アルケニレンはそれらの基自体の中で
   および／またはそれらの基と隣接する基との間に、Ｏ，
   ＳおよびＮＨから選択される１またはそれ以上の基が介
   在していてもよい）；Ｒ⁷は以下のいずれかの基： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 を表す］で示されるベンゾジアゼピン誘導体またはその
   製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素、Ｒ²およびＲ³が共に低級ア
   ルキルである請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 該脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペ
   リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
   ニルまたはジオキサニルである請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 該アルキレンが−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁸）ｐ
   （ＣＨ₂）ｑＲ⁹（ＣＨ₂）ｒ−（式中、Ｒ⁸およびＲ
   ⁹は、それぞれ独立して単結合、Ｏ、ＳまたはＮＨ；ｐ
   は０ないし５の整数；ｑは１ないし３の整数；ｒは０な
   いし２の整数を表す）である請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁸がＯ、ｐが２または３、Ｒ⁹が単結合
   である請求項４の化合物。
6. 【請求項６】 該アルケニレンが−（ＣＨ₂−Ｃ
   （Ｒ¹⁰）＝ＣＨ）ｑ−（式中、Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキ
   シ、メチル、またはハロゲン；ｑは１ないし３の整数を
   表す）で示される基である請求項１の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含有する抗潰瘍
   剤。