CN1035508C - 双氢吡啶类药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种双氢吡啶类药物的合成方法，本发明的特征是化合物(I)和(II)闭环反应中使用脂环烃作溶剂或者二者直接反应不使用溶剂，且使反应生成的水及时从反应系统中分离。化合物(III)产率高，质量好，反应周期短。
Description
本发明涉及有机化合物制造方法，特别涉及一种化学合成药物有关的工艺方法。
制取双氢吡啶类(Dihydropyrimidines)钙通道拮抗剂的方法，该化合物具有如下结构：※式中，-NO2的位置可以是邻位、间位或对位，反应过程是：
已有技术是西德拜耳药厂工艺：
化合物(I)和(Ⅱ)在乙醇中回流24h，闭环反应过程中不分离反应生成的水。反应毕滤集化合物(III)粗品，在异丙醇-石油醚(80～100℃)中重结晶，产率81％，mp125～6℃。
该工艺的缺点是：
1、由于溶剂乙醇沸点低，所以反应时间长(24h)。
2、本反应为脱水闭环，反应过程中生成的水未曾分离，致使酯水解，杂质增加，板层检查，对称甲氧乙基双氢吡啶化合物(mp130～2℃)数量较多。
3、闭环反应和精制过程中使用的溶剂为乙醇、异丙醇和石油醚(80～100℃)沸点相近，给工业化带来一定困难。
本发明的目的就是克服上述已有技术的缺点。
本发明提供的工艺，其特点是：
1、化合物(I)和(II)闭环反应中使用脂环烃作溶剂或者二者直接反应不使用溶剂。
2、闭环反应过程中，使反应生成的水及时从反应系统中分离。
使用的脂环烃是环己烷，共沸蒸馏后，环己烷可以倾出或蒸出。由于化合物(III)不溶于环己烷中，分离容易。
若不加任何溶剂，使化合物(I)与(II)直接反应，可以采取多种形式，如：
向化合物(I)中加化合物(II)；
也可以是向化合物(II)中加化合物(I)。
其加料方式可以是分次加，也可以是滴加。
此时使反应生成的水及时从反应系统中分离的方法，可以是常压蒸馏法，也可以是减压蒸馏法。(通常真空度≥40Kpa即可)。
此时，反应温度范围较宽，可以在75～125℃范围内任意选择。由于提高了反应温度，反应时间远较已有技术为短，反应时间在0.5～1h左右，因选择的不同反应温度而有差异。
本发明提供的方法由于：
1、使用共沸带水、减压蒸水或常压蒸水等措施，使闭环反应过程中生成的水及时从反应系统中分离，避免了 酯的水解和产生副产物，促使化合物(III)产率提高。
2、可采用直接反应，不使用溶剂，从而使反应温度可以较已有技术大幅度提高，使化合物(III)的产率提高到82～88％，反应时间缩短为0.5～1h。
因而有利于工业化生产采用。
〔实施例一〕
将25克化合物(I)，搅拌下加热至熔，滴加14克化合物(II)，同时减压蒸馏，蒸出反应生成的水，真空度≥40Kpa，控制反应内温105～115℃，总反应时间1h，反应毕，加入异丙醇-石油醚(1∶1)，20℃搅拌1h，析出结晶，少量异丙醇洗，得化合物(III)干品31.6克，产率88.59％，mp125～6℃。
〔实施例二〕
烧瓶中加入环己烷100毫升和化合物(I)40克，加入化合物(II)，加热至回流，行共沸带水，带水毕，继续回流3h，降至室温，倾出上层环己烷，下层剩余物料加40毫升异丙醇，加热溶解，热滤，再加等量石油醚，滤洗，干燥，得化合物(III)46，79克，产率82％，mp124～6℃。
〔实施例三〕
向28克化合物(II)中分次加入化合物(I)50克，加料时，内温75℃，约15min加完后，温度升至125℃，敞口蒸水，维持120～125℃，反应30min，同例一后处理，得化合物(III)57.78克，产率81％，mp125～6℃。
Claims (1)
1、一种由化合物(I)和(II)在溶剂中闭环反应，制取双氢吡啶类药物(III)的合成方法，即：
※式中，-NO2的位置可以是邻位、间位或对位，
本发明的特征在于：
a、化合物(I)和(II)闭环反应中使用环己烷作溶剂或者二者直接反应不使用溶剂，反应温度75～125℃，反应时间0.5～1h，
b、闭环反应过程中，可用共沸蒸馏法、常压蒸馏法、减压蒸留法，使反应生成的水及时从反应系统中分离。
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| CN1037146A CN1037146A (zh) | 1989-11-15 |
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